ES2210573T3 - Intermediarios que permiten la produccion de inhibidores de la vih-proteasa y procedimientos de produccion de inhibidores de la vih-proteasa. - Google Patents
Intermediarios que permiten la produccion de inhibidores de la vih-proteasa y procedimientos de produccion de inhibidores de la vih-proteasa.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A INHIBIDORES DE LA VIH - PROTEASA QUE INHIBEN O BLOQUEAN LA ACTIVIDAD BIOLOGICA DE LA ENZIMA VIH - PROTEASA, HACIENDO QUE SE TERMINE LA REPLICACION DEL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA. SE PUEDEN PREPARAR ESTOS COMPUESTOS GRACIAS A LOS NUEVOS PROCEDIMIENTOS SEGUN LA PRESENTE INVENCION, UTILIZANDO LOS NUEVOS COMPUESTOS E INTERMEDIARIOS DE LA INVENCION.
Description
Intermediarios que permiten la producción de
inhibidores de la VIH-proteasa y procedimientos de
producción de inhibidores de la VIH-proteasa
El tratamiento de individuos afectados por VIH
constituye uno de los problemas biomédicos más acuciantes del
momento actual. Ha surgido una nueva terapia prometedora que
constituye un importante método para prevenir o inhibir la rápida
proliferación del virus en el tejido humano. Los inhibidores de
HIV-proteasa bloquean una ruta enzimática clave en
el virus con el resultado de una sustancial disminución de cargas
virales, lo que ralentiza el constante deterioro del sistema inmune
y los consiguientes efectos negativos sobre la salud humana. Se ha
demostrado que el inhibidor de HIV-proteasa mesilato
de nelfinavir de fórmula 7
constituye un tratamiento eficaz para individuos
infectados con VIH. Mesilato de nelfinavir se describe en
US-A-5.484.926.
Los autores de la presente invención han
descubierto útiles métodos para la obtención de compuestos
intermedios que se pueden utilizar en diversos esquemas de reacción
para obtener mesilato de nelfanavir. Los autores de la invención han
descubierto también nuevos métodos para la obtención de mesilato de
nelfinavir a partir de la base libre de nelfanavir de fórmula 4:
La base libre de nelfanavir se describe también
en US-A-5.484.926.
El objeto de la presente invención consiste en
proporcionar métodos para obtener compuestos y compuestos
intermedios útiles para la obtención de inhibidores de
VIH-proteasa y métodos para obtener inhibidores de
VIH proteasa. Dichos inhibidores son útiles para el tratamiento de
individuos infectados con VIH.
La presente invención proporciona métodos tal
como se definen en las reivindicaciones:
(1) un método para la obtención de un compuesto
de fórmula 3:
que consiste en la adición de un grupo acetilo y
un grupo saliente que es cloro a un compuesto de fórmula
1:
para formar un compuesto de fórmula
3:
(2) Un método para la obtención de un compuesto
de fórmula 3:
que consiste en la adición de un grupo saliente
que es cloro a un compuesto de fórmula
2:
para formar un compuesto de fórmula
3:
(3) Un método para la obtención de un compuesto
de fórmula 4:
que consiste en la desprotección de un compuesto
de fórmula
5:
por tratamiento con una solución acuosa o
alcohólica de una base inorgánica, una solución acuosa o alcohólica
de un ácido, una solución de un ácido orgánico prótico y un ácido
inorgánico, o por hidrogenólisis con paladio o un catalizador de
platino;
y
adición del compuesto desprotegido de fórmula 5 a
un compuesto de fórmula 3:
en un disolvente orgánico para formar el
compuesto de fórmula
4;
(4) Un método para la obtención de un compuesto
de fórmula 4 :
que consiste en la combinación de un compuesto de
fórmula
3:
en un disolvente orgánico con un compuesto de
fórmula
6:
para obtener el compuesto de fórmula
4:
(5) Un método para obtener un compuesto de
fórmula 7:
que consiste en la desprotección de un compuesto
de fórmula
5:
por tratamiento con una solución acuosa o
alcohólica de una base inorgánica, una solución acuosa o alcohólica
de un ácido, una solución de un ácido orgánico prótico y un ácido
inorgánico, o por hidrogenólisis con un catalizador de paladio o
platino;
y
adición del compuesto desprotegido de fórmula 5 a
un compuesto de fórmula 3:
en un disolvente orgánico para formar un
compuesto de fórmula
4:
y conversión del compuesto de fórmula 4 al
compuesto de fórmula 7 por tratamiento con ácido metanosulfónico en
un disolvente orgánico;
y
(6) Un método de obtención de un compuesto de
fórmula 7:
que consiste en la combinación de un compuesto de
fórmula
3:
en un disolvente orgánico con un compuesto de
fórmula
6:
para formar un compuesto de fórmula
4:
y la conversión del compuesto de fórmula 4 al
compuesto de fórmula 7 por tratamiento con ácido metanosulfónico en
un disolvente
orgánico.
La conversión del compuesto de fórmula 4 al
compuesto de fórmula 7 tiene lugar por:
(a) contacto del compuesto de fórmula 4 con un
disolvente orgánico,
(b) contacto del compuesto de fórmula 4 con ácido
metanosulfónico para formar un compuesto de fórmula 7; y
(c) secado por aspersión del compuesto de fórmula
7. En un modo de realización más específico de este método, el
disolvente orgánico es etanol.
En otro método para la obtención del compuesto de
fórmula 7 a partir del compuesto de fórmula 4, se sigue el
procedimiento indicado a continuación:
(a) se combinan el compuesto de fórmula 4, un
disolvente adecuado y un ácido metanosulfónico para formar el
compuesto de fórmula 7, disolviéndose el compuesto de fórmula 7 en
solución;
(b) se añade un primer antidisolvente a la
solución que contiene el compuesto de fórmula 7;
(c) se agitan el compuesto de fórmula 7 y el
primer antidisolvente en combinación para formar un producto que
tiene una fase sólida y una fase líquida; y
(d) se filtra y se lava el producto con un
segundo antidisolvente, siendo el segundo disolvente el mismo o
diferente al primer antidisolvente, para obtener un producto final
sólido según la fórmula 7. Después de lavar el producto final
sólido, se puede secar a través de un método o medio adecuado. Se
puede utilizar tetrahidrofurano como disolvente, y éter dietílico
como al menos uno de los antidisolventes, preferiblemente, al menos
como el primer antidisolvente.
La presente invención se refiere a métodos para
la obtención de compuestos y compuestos intermedios útiles para la
obtención de inhibidores de VIH-proteasa, así como
métodos para la obtención de inhibidores de
VIH-proteasa.
La presente invención se refiere además a
diversos métodos para la obtención de compuestos de las fórmulas 3,
4 (base libre de nelfinavir) y 7 (melsilato de nelfinavir) tal como
se ha descrito anteriormente.
El término "DABCO", tal como se utiliza
aquí, se refiere a un reactivo
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano.
El término "DBN" tal como se utiliza aquí,
se refiere al reactivo
1,5-diazabiciclo[4.3.0]
non-5-eno.
El término "DBU" tal como se utiliza aquí,
se refiere al reactivo
1,8-diazabiciclo[5.4.0]
undec-7-eno.
El término "DMF", tal como se describe aquí
se refiere al disolvente N,N-dimetilformamida.
El término "NMP" tal como se utiliza aquí se
refiere al disolvente
N-metil-2-pirrolidinona.
El término "THF", tal como se utiliza aquí
se refiere al disolvente tetrahidrofurano.
El término "hidrogenólisis", tal como se
utiliza aquí se refiere a una reacción en la que se rompe un enlace
simple y los hidrógenos se unen a los átomos que estaban antes
unidos.
Los compuestos que contienen al menos un centro
quiral pueden existir como estereoisómeros simples, racematos, y/o
mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Preferiblemente, los
compuestos, se utilizan en una forma que contiene al menos un 90% de
un isómero simple (80% de exceso enantiomérico o diastereomérico),
más preferiblemente, al menos un 95% (90% e.e. o d.e.) incluso más
preferiblemente al menos 97,5% (95 e.e o d.e.), siendo sobre todo
preferible al menos 99% (98 e.e o d.e). Se pretende que los
compuestos aquí identificados como estereoisómeros simples describan
los compuestos utilizados en una forma que contiene al menos un 90%
de un isómero simple.
El compuesto 3 se puede preparar a través de los
nuevos métodos de la presente invención, que se describirán con más
detalle a continuación. Por otra parte, el compuesto 3 se puede
utilizar para preparar la base libre de nelfinavir y mesilato de
nelfinavir con arreglo a los métodos de la invención que se
describen a continuación.
A continuación, se expone un esquema de reacción
para la conversión de ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
en la base libre de nelfinavir:
El ácido 1 está comercializado por Lancaster Labs
y Sugai Chemical Industries, Ltd. en Japón. El ácido 1 también se
puede obtener con arreglo al procedimiento descrito en
US-A-5.484.926 para la preparación
de 9C.
R_{1} se puede instalar en ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
(etapa 1) utilizando el haluro o anhídrido de acilo correspondiente
en disolventes orgánicos típicos para este tipo de reacciones como
por ejemplo disolventes halogenados, éteres e hidrocarburos
acompañados de una base. Dichas bases son típicamente bases
inorgánicas como por ejemplo hidróxidos, bicarbonatos y carbonatos
de metal o bases orgánicas, tales como aminas como trietilamina,
dietilamina, dietil isopropilamina, DABCO, y di- o trialquilaminas
relacionadas, así como bases de amidina como DBU y DBN. Estas
reacciones se llevan a cabo típicamente a una temperatura
comprendida entre por debajo de la temperatura ambiente y
aproximadamente 100ºC. Alternativamente, se puede catalizar la
esterificación mediante ácidos como, por ejemplo, ácido sulfúrico,
cuando se utilizan en combinación con un anhídrido.
Se instala el grupo X (cloro) en la etapa 2 por
reacción del derivado de ácido carboxílico 2. Se pueden preparar los
haluros de acilo de fórmula 3 utilizando agentes halogenantes
inorgánicos como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo,
pentacloruro de fósforo o agentes orgánicos como cloruro de oxalilo
o ácido tricloroisocianúrico. Este proceso puede ser catalizado con
DMF o una alquil amida relacionada.
La copulación del compuesto 3 con la amina 6
(etapa 3) se puede llevar a cabo de varias formas. La copulación se
puede llevar a cabo en disolventes orgánicos comunes como THF; éter
dietílico, dioxano, éter metil t-butílico u otros
éteres; acetona, ciclohexanona, metil isobutil cetona y otras
cetonas; ésteres como acetato de etilo, metilo o isopropilo;
disolventes halogenados como metanos y etanos halogenados;
clorobenceno y otros bencenos halogenados; nitrilos como
acetonitrilo y propionitrilo; alcoholes inferiores como etanol,
isopropanol, t-butanol y alcoholes relacionados; y
disolventes orgánicos polares como dimetilformamida,
dimetilsulfóxido,
N-metil-2-pirrolidinona
y disolventes que contienen amida relacionados. Frecuentemente, se
utiliza una base y puede ser cualquier base inorgánica adecuada
(como por ejemplo hidróxidos, bicarbonatos y carbonatos de metal) o
bases orgánicas (como aminas, tales como trietilamina, dietilamina,
dietil isopropilamina, DABCO, o dio trialquilaminas relacionadas,
así como bases de amidina como DBU y DBN).
La eliminación del grupo de protección se lleva a
cabo aplicando métodos convencionales para la desprotección de una
clase particular de grupo protector. Normalmente, se eliminan los
ésteres y carbonatos con soluciones acuosas o alcohólicas de bases
inorgánicas como, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos
de metal, a una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y 100ºC. Los éteres se desprotegen utilizando compuestos
ácidos de Lewis a base de boro tales como BBr_{3} y BCl_{3},
tiolatos de alquilo o haluros de trialquilsililo. Los grupos
protectores de éter o carbonato que contienen grupos bencilo unidos
a los heteroátomos se pueden eliminar por hidrogenólisis con un
catalizador de paladio y platino. Los grupos protectores a base de
acetal se pueden eliminar en condiciones ácidas acuosas o
alcohólicas, favorecidas por ácidos de Lewis, como por ejemplo
haluros de metales de transición o haluros de metales del Grupo 3, o
mediante ácidos orgánicos próticos (como ácidos
p-toluensulfónico y alquil y arilsulfonicos
relacionados, ácido trifluoroacético y ácidos carboxílicos orgánicos
relacionados con un pK inferior a 2) y ácidos inorgánicos (como
ácidos sulfúrico, clorhídrico, fosfórico y nítrico). La eliminación
del grupo protector éter silílico se puede llevar a cabo mediante un
ácido o base alcohólico o acuoso o por destilación promovida con ion
fluoruro mediante el uso de fuentes de fluoruro inorgánico como
fluoruro potásico o de cesio o con sales de tetraalquilamonio.
El mesilato de nelfinavir se puede preparar a
partir de cloruro de
3-acetoxi-2-metilbenzoílo
(cloruro ácido). El cloruro ácido se puede preparar a partir del
ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
correspondiente siguiendo el procedimiento en dos etapas que se
indica a continuación:
En la producción del cloruro de ácido, se
convierte el ácido 1 al ácido acetoxi (un compuesto de fórmula 2),
que se trata con cloruro de tionilo para dar cloruro de
3-acetoxi-2-metilbenzoílo
en un buen rendimiento.
A continuación, se puede copular el cloruro de
ácido con la amina 6 en las condiciones clásicas con el resultado de
la producción de la base libre de nelfinavir del siguiente modo:
Se trata el cloruro ácido con la amina 6 en
presencia de trietilamina en THF a temperatura ambiente durante 30
minutos seguido de una hidrólisis básica acuosa del grupo acetato
para dar la base libre de nelfinavir. La base libre se puede
convertir a mesilato de nelfinavir a través de métodos descritos con
mayor detalle a continuación.
Para obtener cloruro de
3-acetoxi-2-metilbenzoílo,
se formó una suspensión espesa de ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
en ácido acético con anhídrido acético y ácido sulfúrico catalítico.
Se completó la acetilación del grupo hidroxi en dos horas a
temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se vertió la
suspensión espesa resultante en agua y se aisló el producto por
filtración. Se volvió a formar una suspensión espesa de la torta
húmeda en agua, se aisló por filtración y se secó al vacío. Se
obtuvo el producto en un rendimiento de 80 a 90% con una pureza
aparente de 89-92% por HPLC. Se disolvió ácido
3-acetoxi-2-metilbenzoico
seco en bruto en cuatro volúmenes de acetato de etilo con reflujo.
Se enfrió la solución resultante a <70ºC y se añadieron cinco
volúmenes de hexanos. Se retornó la mezcla a reflujo y después se
enfrió a <10ºC durante 1 hora. Se filtró la suspensión espesa,
enjuagando el reactor con el filtrato. Se secó el producto al vacío.
La recristalización mejoró la pureza aparente de HPLC UV de 89 a 92%
a >98%. La impureza mayor única descendió de 4-5%
a \sim0,5%. El producto fue ácido
3-acetoxi-2-metilbenzoico.
Se formó una suspensión espesa de ácido
3-acetoxi-2-metilbenzoico
en éter metil-t-butílico (MTBE) y se
trató con 1,2 equivalentes de cloruro de tionilo y dimetilformamida
catalítica. Al cabo de tres horas a temperatura ambiente, se
completó la reacción dando una solución marrón. Se eliminó el
disolvente (MTBE) por destilación al vacío. Se eliminó el cloruro de
tionilo residual por adición de tolueno seguido de destilación al
vacío. Se aisló el cloruro de
3-acetoxi-2-metilbenzoílo
resultante o bien directamente con aceite o bien por cristalización
en dos volúmenes de heptano a >10ºC. Se obtuvo el producto en un
rendimiento de >100% cuando se aisló como un aceite y un
rendimiento de 82-85% cuando se cristalizó en
heptano.
Para obtener el compuesto 6 para la copulación,
se sometió a reflujo un compuesto de fórmula 5 (obtenido tal como se
describe a continuación) en una mezcla de etanol y NaOH acuoso para
segmentar el grupo protector CBZ formando el compuesto de fórmula 6.
Se añadieron agua y HCl para disolver el Na_{2}CO_{3} y
neutralizar el exceso de NaOH, para dar una mezcla bifásica. Se
enfrió la mezcla y se eliminó la capa acuosa inferior. Se añadió
trietilamina seguido de una solución de cloruro de
3-acetoxi-2-metilbenzoílo
en tetrahidrofurano para dar un acetato del compuesto de fórmula 4.
Se añadió NaOH acuoso y se calentó la mezcla a reflujo para dar un
compuesto de fórmula 4. Se concentró la mezcla a la presión
atmosférica para eliminar el tetrahidrofurano, trietilamina y la
mayor parte del etanol. Se añadió la mezcla a una solución calentada
de agua y ácido acético glaciar para hacer precipitar el producto.
Se ajustó el pH con ácido adicional y se eliminaron los sólidos por
filtración mientras estaban calientes. Se enjuagó la torta húmeda
con agua caliente y se secó para dar la base libre de nelfinavir en
bruto.
Este método se describe con mayor detalle a
continuación.
| Materiales: | |||
| ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico | FW 152,15 | 3500 g | 1,0 equiv |
| ácido acético | 8750 mL | ||
| ácido sulfúrico | 70 mL | ||
| anhídrico acético | FW 102,1 d 1,082 | 2390 mL | 1,1 equiv |
| agua purificada | 28000 mL |
Se introdujeron en un reactor de 22 litros ácido
acético (8750 mL), ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
(3500 g) y ácido sulfúrico (70 mL). Se agitó el contenido del
reactor para dar una mezcla homogénea. La mezcla desprendió calor a
36ºC. Se añadió anhídrido acético (2390 mL) a la mezcla en el
reactor de 22 L. El desprendimiento de calor calentó el contenido de
reactor de 36 a 44ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante dos horas (se dejó enfriar el contenido del reactor
lentamente). Se sometió a ensayo la reacción para determinar si se
había completado la conversión del material de partida por TLC. La
mezcla de reacción fue por lo general una suspensión espesa tostada
una vez completada la reacción.
Se añadió agua purificada (17500 mL) a un
extractor de 50 L, y se añadió la mezcla de reacción del reactor de
22 L a este agua. Se enjuagó el reactor de 22 L en el extractor de
50 L con agua purificada (3500 mL). Se filtró al vacío la mezcla de
reacción, lavando el reactor y la torta de filtro con agua
purificada (3500 mL). Se transfirió la torta de filtro húmeda a un
extractor de 50 L y se añadió agua purificada (14000 mL), con
agitación, para obtener una suspensión espesa homogénea. Se filtró
al vacío la mezcla sometida a suspensión espesa otra vez y se
enjuagaron el reactor y la torta de filtro con agua purificada (3500
mL). Se prensó la torta de filtro para secarla lo más posible y
después se transfirió a una bandeja de secado. Se secó el producto
en un horno de vacío a 60-80ºC y \geq 28 mm Hg
durante 12 a 72 horas. Rendimiento teórico: 4466 g. Peso producido
real: 3910 g (87,6%). Ensayo de HPLC: 89,4% o 87,7%.
Se llevó a cabo la purificación del siguiente
modo. Se introdujeron ácido
3-acetoxi-2-metilbenzoico
en bruto (3910 g del paso anterior anterior) y acetato de etilo
(16,0 L) en un reactor de 50 L. Se calentó el contenido del reactor
a reflujo (77ºC) hasta que todos los sólidos entraron en solución.
Se enfrió el contenido del reactor a <70ºC. Se añadieron hexanos
(19,5 L) al reactor. Se volvió a calentar a reflujo el contenido del
reactor (69ºC), y después se enfrió la mezcla a <10ºC durante 1
hora. Se filtró al vacío la suspensión espesa enfriada de esta etapa
al vacío, y se enjuagó el reactor con licores madre fríos. Se prensó
la torta de filtró lo más posible y después se transfirió a bandejas
de secado. Se secó el producto en un horno de vacío a
60-70ºC y \geq28 mm Hg durante 12 a 72 horas.
Rendimiento teórico: 3910 g. Peso real producido: 3128 g (80%). Este
procedimiento mejora la pureza aparente por HPLC UV de
89-92% a >98%. La impureza mayor simple desciende
de 4-6% a <1%. El producto aislado es un sólido
tostado.
^{1}H RMN \delta 8,0 (d, 1H), 7,3 (m
superpuesto, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
| Materiales | pm | d | peso | equiv |
| ácido 3-acetoxi-2-metilbenzoico | 194,19 | 3000 g | 1,0 | |
| éter metil t-butílico | 12000 ml | |||
| cloruro de tionilo | 118,97 | 1,638 | 1350 ml | 1,2 |
| dimetilformamida | 73,09 | 0,944 | 60 ml | 0,05 |
| tolueno | 7500 ml | |||
| heptano | 7500 ml |
Se purgó un reactor de 22 L con nitrógeno y se
introdujo ácido
3-acetoxi-2-metilbenzoico
recristalizado (3000 g), MTBE (12000 ml) y dimetilformamida (60 m
l). Se agitó el contenido del reactor para dar una mezcla homogénea.
Se añadió cloruro de tionilo (1350 ml) al reactor. Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 19 horas.
(Generalmente, no se requieren más de 3 horas para completar la
reacción, pero la mezcla se puede mantener durante más tiempo por
conveniencia). Se transfirió la solución de reacción a un rotovapor
Büchi, y se enjuagó el reactor con tolueno (1500 ml). Se concentró
la solución lo más posible manteniendo la temperatura del baño a
40-50ºC. Se añadió tolueno (6000 ml) a esta solución
concentrada. Se destiló el tolueno con el rotovapor para eliminar el
exceso de cloruro de tionilo. Se volvió a transferir el concentrado
a un reactor de 22 L, y se enjuagó el matraz de Büchi con heptano
(6000 ml). Se enfrió la mezcla de heptano a <5ºC bajo nitrógeno.
Después de mantener la mezcla de cristalización a <5ºC durante
>30 minutos, se filtró la mezcla y se lavó la torta de filtro con
heptano enfriado (1500 ml, <5ºC). Se secó la torta de filtro en
un horno de vacío a 15-20ºC y \geq28 mm Hg durante
24 horas, para dar un sólido granulado tostado. Rendimiento teórico:
3285 g. Peso producido real: 2704 g (82,3%). Ensayo HPLC 97,51%;
^{1}H RMN \delta 8,1 (d, 1H), 7,4 (m
superpuesto, 2H), 2,4 (s, 6H).
Esquema de
reacción
Se introdujeron en un matraz de fondo redondo de
3 bocas de 22 litros ("RBF"), equipado con un condensador,
sonda de temperatura y mecanismo de agitación mecánico un compuesto
de fórmula 5 (1 kg, 97,7%, 1,72 moles, 1,00 equivalentes) (que se
puede preparar tal como se describe a continuación), etanol (5 l,
95%), NaOH (280 ml, 50%, 5,33 moles, 3,1 equivalentes) y agua ( 2 l,
DI). Se agitó la mezcla y se calentó a reflujo
(80-82ºC). Se disolvieron todos los sólidos a 50ºC
para dar una solución amarilla transparente. La mezcla se hizo
turbulenta con precipitación de Na_{2}CO_{3} a medida que
transcurría la reacción (vol = 8280 ml). Se llevó un seguimiento de
la desprotección por HPLC. El análisis a 210 minutos demostró un
consumo completo del compuesto de fórmula 5, 0,95% de oxazolidinona,
36% de alcohol bencílico y 62,5% de un compuesto de fórmula 6. El
análisis a 300 minutos presentó un 0,34% de oxazolidinona, 36% de
alcohol bencílico y 62,6% del compuesto de fórmula 6. Se añadió agua
(1260 ml) a la mezcla para disolver todos los sólidos y se enfrió la
mezcla a 67ºC (volumen = 9540 ml). A continuación, se añadió HCl
(344 ml, 6N, 2,06 moles, 1,2 equivalentes) a la mezcla. Se agitó la
mezcla durante 10 minutos y después se dejó reposar durante 20
minutos para dar dos capas (vol = 9884 ml). Se eliminó la capa de
Na_{2}CO_{3} acuosa inferior a 60ºC. El volumen del corte acuoso
fue 365 ml, pH = 14. El pH de la capa superior amarilla transparente
fue 10-10,5. Se utilizó la capa superior
directamente en la siguiente etapa.
| Sustancia química | Fuente | Ensayo | kg | L | d | pm | moles | equiv |
| compuesto 6 /EtOH | 1040-090 | (0,746) | 433,65 | (1,72) | 1,00 | |||
| trietilamina | Fisher | 0,26 | 0,36 | 0,726 | 101,19 | 2,58 | 1,50 | |
| tetrahidrofurano | Fisher | 0,40 | 0,45 | 0,889 | 72,11 | |||
| cloruro 3-acetoxi-2-metilbenzoílo | AC1322 | 98,9% | 0,39 | 212,63 | 1,81 | 1,05 | ||
| Referencia | 1040-092 |
Se enfrió la solución de la etapa A a 25ºC, se
añadió trietilamina (360 ml, 2,58 moles, 1,50 eq) a la solución y se
enfrió la mezcla a 7ºC (pH = 11,5 - 12,0). La mezcla se puso
turbulenta a 23ºC (vol = 9879 ml). Se introdujo esta mezcla en una
mezcla de cloruro de
3-acetoxi-2-metilbenzoílo
(388,5 g, 98,8%, 1,81 moles, 1,05 eq) y tetrahidrofurano (440 ml)
durante 5 minutos. Se utilizó THF (10 ml) para completar la
transferencia. A 7,4ºC se observó desprendimiento de calor. La
mezcla al final de la adición fue de un tono blanco lechoso. (Vol =
10,717 ml). El análisis por HPLC al cabo de 30 minutos presentó
<0,2% de un compuesto de fórmula 6, 77% del acetato del compuesto
de fórmula 4, 18,2% de alcohol bencílico y la ausencia de éster. La
mezcla lechosa fue utilizada directamente en la siguiente etapa.
| Sustancia química | fuente | Ensayo | Kg | L | d | pm | moles | equiv. |
| Acetato del compuesto 4/PA | 1040-092 | (1,05) | 609,83 | (1,72) | 1,00 | |||
| NaOH | Fisher | 50% | 0,55 | 0,36 | 1,515 | 40,00 | 6,88 | 4,00 |
| Agua | DI | 15,0 | 15 | 1,000 | 18,02 | |||
| HOAc, glaciar | Fisher | 17,4N | 0,25 | 0,23 | 1,049 | 60,05 | 4,07 | 2,37 |
| Etanol (metanol 5%) | McCormick | 95% | 0,04 | 0,05 | 0,785 | 46,07 |
Se añadió NaOH (50%, 364 ml, 6,88 moles, 4,0 eq)
a la mezcla de la etapa B. La mezcla lechosa se puso transparente,
después turbia, de color pardo claro. Se agitó la mezcla a 20ºC
durante 35 minutos. La HPLC mostró un 15,9% de alcohol bencílico,
78,6% del compuesto 4, y ausencia de acetato (vol = 11,081 ml). Se
calentó la mezcla a reflujo y se concentró parcialmente por
destilación atmosférica hasta que la temperatura de cabezas alcanzó
82ºC. El volumen del destilado fue 4275 ml. El pH de la mezcla fue
14. Se midió el volumen en bruto (vol = 6000 ml).
Se introdujo agua (5 L) y HOAc (100 mL) en un
matraz de fondo redondo de 3 bocas de 12 L de capacidad equipado con
una sonda de temperatura y un mecanismo de agitación mecánico. Se
calentó la solución a 54ºC (pH = 2-2,5) (vol = 5100
ml). Se añadió la mitad de la mezcla del compuesto 4 antes producida
(3 L) a esta solución de ácido acético acuosa templada para hacer
precipitar sólidos blancos finos. A continuación, se ajustó el pH a
7-7,5 con HOAc (19 ml) y la temperatura fue 53ºC
(vol = 8119 ml). Se eliminaron por filtración los sólidos a 53ºC por
aislamiento al vacío. La filtración resultó sencilla y rápida. Se
enjuagaron el reactor y la torta húmeda con agua templada (35ºC)
(2,5 L) y se combinaron los filtrados. Se prensó la torta húmeda
para secarla durante 15-20 minutos.
Se introdujo agua (5 L) y HOAc (100 mL) de nuevo
en el matraz de fondo redondo de 3 bocas de 12 L. Se calentó la
solución a 41ºC (vol = 5100 ml). Se añadió la mitad restante de la
mezcla de reacción del compuesto 4 (3 L) a la nueva solución de
ácido acético acuosa templada para hacer precipitar sólidos blancos
finos. A continuación, se ajustó el pH a 7-7,5 con
HOAc (15 ml). La temperatura fue 44ºC (vol = 8115 ml). Se eliminaron
los sólidos por filtración a 53ºC por aislamiento al vacío. La
filtración fue rápida y sencilla. Se enjuagaron el reactor y la
torta húmeda con agua templada (35ºC) (2,5 mL) y se combinaron los
filtrados. Se prensó la torta húmeda para secarla durante
15-20 minutos.
Se secaron las dos tortas húmedas (3587 g) al
vacío a 60ºC durante 90 horas para dar un peso en seco de 1075,38 g
del compuesto 4 bruto. El rendimiento teórico es 977 g.
| Sustancia química | Fuente | Ensayo | peso | ml | d | pm | mmoles | equiv |
| Compuesto 4 bruto | 895-131 | 91,82% | 290 g | 567,79 | 469 | 1,00 | ||
| Acetona | Fisher | 4038 g | 5105 | 0,791 | 58,08 | |||
| Agua | DI | 1070 g | 1070 | 1,000 | 18,02 | |||
| Celite | Aldrich | 29 g | ||||||
| Carbono activo Darco G-60 | Fisher | 44 g | 12,01 |
Se introdujo en un RBF de tres bocas de 12
litros, equipado con un condensador, una sonda de temperatura y un
mecanismo de agitación mecánico, el compuesto bruto 4 (290 g, 92%,
469 mmoles); carbono activo (Darco G-60, 44 g),
acetona (4305 ml) y agua (870 ml, DI). Se calentó la mezcla a
reflujo (60-64ºC) y se mantuvo 45 minutos (vol =
5509 ml). Se filtró la suspensión espesa caliente a través de celite
(29 g) por aislamiento al vacío. Se enjuagaron el reactor y la torta
de filtro con acetona (200 ml), y se combinaron los filtrados
amarillo claro, transparentes. Se dejó enfriar la mezcla lentamente
a 25ºC durante 2,5 horas con agitación para hacer precipitar un
sólido blanco fino (vol = 5665 ml). Se enfrió la suspensión espesa
blanca a 0-10 y se mantuvo durante 1 hora. Se
filtraron los sólidos por aislamiento al vacío, y se redujo el nivel
de líquido a través de la superficie de la torta. Se enjuagaron el
reactor y la torta húmeda con una mezcla fría
(0-10ºC) de acetona/agua (2:1, 300 ml). Se redujo el
nivel de líquido a través de la superficie de la torta húmeda y se
volvieron a enjuagar el reactor y la torta húmeda con una mezcla
fría (0-10ºC) de acetona/agua (2:1, 300 ml). Se
prensó la torta húmeda para secarla lo más posible por aislamiento
al vacío y represamiento de caucho para dar un peso húmedo de 581 g.
Se secó el producto al vacío a 65ºC durante 16 horas para dar un
peso seco de 221,61 g del compuesto 4. El rendimiento teórico fue
266,28 g. La HPLC y el análisis ROI presentó un 99% y 0,14%
respectivamente. El rendimiento ajustado fue 82%.
La presente invención se refiere también a nuevos
métodos de conversión de la base libre de nelfinavir, compuesto 4, a
mesilato de nelfinavir, compuesto 7. Estos métodos se describen con
mayor detalle a continuación, incluyendo un método para preparar el
compuesto 4 a partir del compuesto 5 y un método para preparar el
compuesto 5.
Se agita un equivalente
2S,3R-N-Cbz-3-amino-1-clorofenilsulfanilbutan-2-ol
(que se puede obtener de Kaneka Corporation o preparar tal como se
describe en US-A-5.484.926) en un
volumen suficiente de metanol, etanol, isopropanol u otro disolvente
alcohólico de bajo punto de ebullición a 20ºC-45ºC.
Isopropanol es el disolvente preferible. Se añade una ligera
cantidad de base alcalina, como por ejemplo hidróxido sódico o
hidróxido potásico, o bien como una solución acuosa o bien como un
sólido, a la mezcla con agitación. Hidróxido sódico 10N es la base
preferible. Se agita la mezcla durante 30 minutos durante 24 horas
hasta que se completa la formación de epóxido. Una vez completado el
periodo de agitación, se ajusta el pH a 6-7 con un
ácido de protón como HCl, neto o disuelto en el disolvente de
reacción.
Se añade un ligero exceso de
3S,4aR,8aR-3-N-t-butilcarboxamidodecahidroisoquinoleína
(que se puede preparar tal como se describe en
US-A-5.256.783) como un sólido seco
o como una suspensión espesa a la mezcla de reacción y se calienta
la mezcla de reacción a 40ºC a reflujo durante 12-24
horas o hasta que se juzga completada la reacción. Alternativamente,
se puede introducir
3S,4aR,8aR-3-N-t-butilcarboxamidodecahidroisoquinoleína
en la mezcla de reacción al mismo tiempo que se introduce en el
reactor
2S,3R-N-Cbz-3-amino-1-clorofenilsulfanilbutan-2-ol.
Se deja que transcurra la formación de epóxido tal como se ha
descrito. En este caso, la reacción no se neutraliza a un pH
6-7 pero se añade una cantidad fija de ácido de
protón para neutralizar el exceso de la base restante. En cada caso,
se concentra parcialmente la reacción al vacío. Se diluye la mezcla
con un volumen equivalente de agua y se calienta a reflujo.
Alternativamente, se concentra completamente la reacción y se añaden
acetona u otro disolvente cetónico. Se puede filtrar la mezcla en
este punto, y después se añade una cantidad equivalente de agua, y
se calienta la mezcla. Se enfría la mezcla resultante con agitación.
Se filtra la suspensión resultante, se lava con disolvente acuoso y
se seca para producir el compuesto 5.
Además del procedimiento antes descrito, se puede
aplicar el siguiente procedimiento para convertir el compuesto 5 en
la base libre de nelfinavir (compuesto 4):
Se combinan un equivalente del compuesto 5, un
exceso de base de álcali (como por ejemplo hidróxido sódico o
hidróxido potásico) y un disolvente alcohólico (como por ejemplo
metanol, etanol o isopropanol) y se calienta la mezcla a reflujo con
agitación. Sosa cáustica al 50% es la base preferible e isopropanol
es el disolvente preferible. Se puede añadir agua para facilitar la
solubilidad de la base. Cuando se juzga completada la reacción, se
enfría la mezcla a 30ºC a 35ºC y se puede eliminar la capa acuosa
inferior, si la hay. Se enfría la mezcla por debajo de 25ºC y se
añade una cantidad en exceso de base orgánica (como por ejemplo
diisopropiletil amina o trietilamina). Trietilamina es la base
seleccionada.
Se añade lentamente una solución de un exceso de
cloruro de
3-acetoxi-2-metilbenzoílo
en metanol, etanol, isopropanol, THF, u otros disolventes solubles
en alcohol a la mezcla fría con agitación. THF es el disolvente
preferible.
Se añade un exceso de base de álcali, como por
ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, y se calienta la
mezcla a 40ºC a reflujo con agitación. Sosa cáustica al 50% es la
base preferible. Cuando se juzga completada la reacción, se enfría
la mezcla y se elimina la capa acuosa inferior.
Se concentra la mezcla de reacción parcialmente
al vacío. Si se considera necesario, se puede diluir la mezcla con
un disolvente alcohólico para facilitar la agitación. Metanol es el
disolvente preferible. Se añade a la mezcla ácido acuoso para formar
una suspensión espesa. HCl es el ácido preferible. Se ajusta el pH a
7-8 con ácido acuoso. Se filtra la suspensión espesa
y se lava con agua. Se puede volver a formar una suspensión espesa
de la torta húmeda en agua. Se seca el producto bruto (parcial o
completamente) o se puede introducir en la siguiente etapa
húmedo.
Se disuelve el producto bruto húmedo o seco en
acetona acuosa a reflujo en presencia de carbono activo. Se filtra
la mezcla caliente, se añade agua y se enfría toda la mezcla con
agitación para formar una suspensión espesa. Se filtra la suspensión
espesa, se lava con acetona acuosa, y se seca para dar la base libre
de nefinavir.
En US-A-5.484.926
se describen otros métodos para la preparación de la base libre de
nelfinavir.
Generalmente, se puede convertir la base libre de
nelfinavir en mesilato de nelfinavir aplicando el siguiente nuevo
procedimiento de secado por aspersión.
Se mezclan la base libre de nelfinavir y un
disolvente orgánico (como metanol, etanol, isopropanol, THF,
acetona, o MIBK) en un recipiente adecuado y se añade una cantidad
equivalente de ácido metanosulfónico. Etanol es el disolvente
preferible. Se agita la mezcla hasta formar mesilato de nefilnavir.
Se bombea la suspensión espesa o solución resultante en la secadora
por aspersión donde se controlan los siguientes ajustes:
| Temperatura de entrada: | 100-190ºC |
| Temperatura de salida: | 60-120ºC |
| Tipo de atomizador: | paleta, flujo concurrente, o flujo contracorriente |
| Velocidad de gas de secado: | depende de la escala del equipo. |
Las temperaturas de entrada y de salida, la
velocidad de alimentación y el tipo de atomizador se pueden ajustar
para optimizar la producción y la distribución del tamaño de
partícula. Se recoge el mesilato de nelfinavir secado por aspersión
en el punto de recogida de la salida de la secadora por
aspersión.
Específicamente, se realizó esta conversión tal
como se describe a continuación.
Se añadieron 19,4 kg \pm 5% de Alcohol (USP,
prueba 190) y 6,00 kg \pm 1% de base libre de nelfinavir a un
contenedor de acero inoxidable de 20-40 L seco
limpio. Se agitó la mezcla hasta que quedó homogénea, a
continuación, se añadieron 1,04 \pm1% de ácido metanosulfónico
99%. Se agitó la mezcla hasta que se disolvieron todos los sólidos.
Se conectó el cartucho de filtro de 0,2 \mu a la entrada de bomba
se bombeó la solución alcohólica a través del filtro en la secadora
por aspersión con los siguientes ajustes iniciales.
| Temperatura de entrada: | 160ºC |
| Temperatura de salida: | 90ºC |
| Tipo de rueda: | rueda de paleta de 50 mm |
| Velocidad de la rueda: | 27000 rpm |
| Velocidad de gas de secado: | 75 kg/hora |
Las temperaturas de entrada y de salida, la
velocidad de alimentación, la velocidad de la rueda se pueden
ajustar para optimizar la producción y la distribución del tamaño de
partícula. Se utilizó la secadora por aspersión específica, Niro
Atomizer Portable Spray Dryer, tipo HT (equipada con un gas inerte)
conectada a un filtro de carbono activo para la eliminación de los
residuos del disolvente orgánico. Una vez secado el volumen de la
solución por aspersión, se enjuagó el tanque de mezclado en la
secadora por aspersión con 1,0 kg \pm5% Alcohol, USP, prueba 190.
Se recogió el mesilato de nelfinavir secado por aspersión en un
rendimiento de 80-100% teórico.
Alternativamente, se puede convertir la base
libre de nelfinavir en mesilato de nelfinavir aplicando el siguiente
nuevo procedimiento de precipitación.
Se formó una suspensión espesa de la base libre
de nelfinavir o se disolvió en un disolvente adecuado (como THF,
metanol o etanol). THF es el disolvente preferible. Se añade una
cantidad equivalente molar de ácido metanosulfónico y se agita la
mezcla hasta que se disuelven todos los sólidos. Se añade la
solución a varios volúmenes de un antidisolvente (como por ejemplo
éter metil t-butílico, éter dietílico, hexanos, o
heptanos) en rápida agitación. Éter dietílico es el antidisolvente
preferible. Después de la agitación, se filtra la mezcla y se lava
con antidisolvente. Se seca el sólido en un horno de vacío para
producir mesilato de nefinavir.
Específicamente, se realiza esta conversión tal
como se describe a continuación.
Se añadieron la base libre de nelfinavir (10,2
kg, 18,0 moles) y 24 L de tetrahidrofurano a un reactor de 100 L. Se
añadió también ácido metanosulfónico (1,8 kg, 18,48 moles) al
reactor. Se agitó el reactor hasta disolver todos los sólidos y
después se filtró la solución en un tanque de polipropileno de 380
litros (100 galones) que contenía 306 L de éter metil
t-butílico o éter dietílico que se agitó
rápidamente. Después de agitar durante 2 horas, se filtró el
contenido del tanque de 380 litros (100 galones), se lavó con 17 L
de éter metil t-butílico o éter dietílico y se
prensó para secarlo lo más posible. Se transfirió el sólido con una
secadora de rotocono y se secó en un horno de vacío a
60-65ºC (al menos 26 in. Hg o vacío superior)
durante 12-72 horas o hasta que el contenido de éter
metil t-butílico o éter dietílico del sóildo secado
fue inferior a 1%. Si fuera necesario, se podría triturar el
contenido de la secadora en una trituradora Fitzmill para acelerar
el secado. Los rendimientos típicos de mesilato de nelfinavir
oscilan entre 9 y 11 kg (76% - 92% teórico).
Claims (6)
1. Un método para la obtención de un compuesto de
fórmula 3:
que consiste en la adición de un grupo acetilo y
un grupo saliente que es cloro a un compuesto de fórmula
1:
para formar el compuesto de fórmula
3.
2. Un método para la obtención de un compuesto de
fórmula 3:
que consiste en la adición de un grupo saliente
que es cloro a un compuesto de fórmula
2:
para formar el compuesto de fórmula
3.
3. Un método para la obtención de un compuesto de
fórmula 4:
que consiste en la desprotección de un compuesto
de fórmula
5:
por tratamiento con una solución acuosa o
alcohólica de una base inorgánica, una solución acuosa o alcohólica
de un ácido, una solución de un ácido orgánico prótico y un ácido
inorgánico, o por hidrogenólisis con un catalizador de paladio o de
platino;
y
adición del compuesto desprotegido de fórmula 5 a
un compuesto de fórmula 3:
en un disolvente orgánico para formar el
compuesto de fórmula 4, en el que el grupo protetor a base de acetal
se elimina en condiciones acuosas o alcohólicas, favorecidas por
ácidos de Lewis como haluros de metal de transición o haluros de
metales del grupo 3, o a través de ácidos orgánicos próticos como
ácido p-toluensyulfónico y alquil y arilsulfonicos
relacionados, ácido trifluoroacético y ácidos orgánicos carboxílicos
relacionados con un pK inferior a 2, y ácidos inorgánicos, como
ácidos sulfúrico, clorhidrico, fosfórico y
nítrico.
4. Un método para la obtención de un compuesto de
fórmula 4:
que consiste en la combinación de un compuesto de
fórmula
3:
en un disolvente orgánico con un compuesto de
fórmula
6:
para obtener un compuesto de fórmula
4,
en el que se elimina el grupo protector a base de
acetal en condiciones acuosas o alcohólicas, favorecidas por ácidos
de Lewis, como por ejemplo haluros de metal de transición o haluros
de metales del grupo 3, o mediante ácidos orgánicos próticos, tales
como ácidos p-toluensulfónico y ácidos alquil y aril
sulfónicos relacionados, ácido trifluoroacético y ácidos
carboxílicos orgánicos relacionados con un pK inferior a 2, y ácidos
inorgánicos, como ácidos sulfúrico, clorhídrico, fosfórico y
nítrico.
5. Un método para la obtención de un compuesto de
fórmula 7:
que consiste en la desprotección de un compuesto
de fórmula
5:
por tratamiento con una solución acuosa o
alcohólica de una base inorgánica, una solución acuosa o alcohólica
de un ácido, una solución de un ácido orgánico prótico y un ácido
inorgánico, o por hidrogenólisis con un catalizador de paladio o
platino; y la adición del compuesto desprotegido de fórmula 5: a un
compuesto de fórmula
3:
en un disolvente orgánico para formar un
compuesto de fórmula
4:
y conversión del compuesto de fórmula 4 en el
compuesto de fórmula 7 por tratamiento con ácido metanosulfónico en
un disolvente
orgánico,
eliminándose el grupo protector a base de acetal
en condiciones acuosas o alcohólicas favorecidas por ácidos de
Lewis, como por ejemplo haluros de metal de transición o haluros de
metales del grupos 3, o mediante ácidos orgánicos próticos como por
ejemplo ácido p-toluensulfónico y ácidos alquil y
aril sulfónicos relacionados, ácido trifluoroacético y ácidos
carboxílicos orgánicos relacionados con un pK inferior a 2, y ácidos
inorgánicos como ácidos sulfúrico, clorhídrico, fosfórico y
nítrico.
6. Un método de obtención de un compuesto de
fórmula 7:
que consiste en la combinación de un compuesto de
fórmula
3:
en un disolvente orgánico con un compuesto de
fórmula
6:
para formar un compuesto de fórmula
4:
y conversión del compuesto de fórmula 4 en el
compuesto de fórmula 7 por tratamiento con ácido metanosulfónico en
un disolvente
orgánico,
eliminándose los grupos protectores a base de
acetal en condiciones acuosas o alcohólicas, favorecidas por ácidos
de Lewis como por ejemplo haluros de metal de transición o haluros
de metales del grupo 3, o mediante ácidos orgánicos próticos, como
ácido p-toluensulfónico y ácidos alquil y aril
sulfónicos relacionados, ácido trifluoroacético y ácidos
carboxílicos orgánicos relacionados con un pK inferior a 2, y ácidos
inorgánicos como ácidos sulfúrico, clorhídrico, fosfórico y
nítrico.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| ES03013275T Expired - Lifetime ES2252586T3 (es) | 1996-09-05 | 1997-09-04 | Procedimiento de produccion de un inhibidor de la proteasa del vih. |
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