SK285278B6

SK285278B6 - Spôsob výroby inhibítora HIV-proteázy

Info

Publication number: SK285278B6
Application number: SK90-2005A
Authority: SK
Inventors: Kathleen R. Whitten; Michael E. Deason
Original assignee: Agouron Pharmaceuticals, Inc.; Japan Tobacco Inc.
Priority date: 1996-09-05
Filing date: 1997-09-04
Publication date: 2006-10-05
Also published as: AP9901497A0; JP2008056693A; SI1361216T1; EP0927165B1; IL128567A; EE04465B1; NO991072D0; AU1473602A; PL201758B1; EA002051B1; ES2252586T3; IS2030B; EP0927165A2; CZ71699A3; PL198408B1; CN1232455A; GEP20022799B; PL331801A1; WO1998009951A3; EP1361216B1

Abstract

Opísaný je spôsob výroby inhibítora HIV-proteázy mezylátu nelfinaviru vzorca (VII).

Description

Oblasť techniky

Predložená prihláška sa týka medziproduktov na výrobu inhibitorov HlV-proteázy a spôsobov výroby inhibítorov HlV-proteázy.

Táto prihláška si nárokuje prioritu na základe USA patentovej prihlášky č. 08/708 411, podanej 5. septembra 1996. Táto prihláška je tu celá zahrnutá ako odkaz. Ďalej sa táto prihláška týka nasledujúcich USA patentových prihlášok: USA patentovej prihlášky č. 08/133 543, dátum podania Ί. októbra 1993, USA patentovej prihlášky č. 08/133 696, dátum podania 7. októbra 1993, USA patentovej prihlášky č. 08/190 764, dátum podania 2. februára 1994, USA patentovej prihlášky č. 08/481 833, dátum podania 7. júna 1995, a USA patentovej prihlášky č. 60/025 517, dátum podania 5. septembra 1996. Každá z týchto USA patentových prihlášok je tu tiež celá zahrnutá ako odkaz.

Doterajší stav techniky

Liečenie jednotlivcov infikovaných HIV je jedným z najťažších biomedicinálnych problémov nedávnej doby. Sľubné nové liečenie je dôležitý spôsob predchádzania alebo inhibovania rýchlej proliferácie vírusu v ľudskom tkanive. Inhibítory HlV-proteázy blokujú kľúčovú cnzymatickú cestu vo víruse, čo vedie k podstatne zníženej vírusovej náplni, a to spomaľuje stály rozklad imunitného systému a výsledné škodlivé účinky na zdravie ľudí. Ukázalo sa, že inhibítor HlV-proteázy mezylát nelfinaviru vzorca (VII)

predstavuje účinné liečenie jednotlivcov infikovaných HIV. Mezylát nelfinaviru sa opisuje v USA patente č. 5 484 926, vydanom 16. januára 1996. Tento patent je v tejto patentovej prihláške celý zahrnutý ako odkaz.

Podstata vynálezu

Tento vynález sa týka spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (VII). V jednom uskutočnení sa zlúčenina vzorca (VII)

vyrobí tak, že sa zlúčenina vzorca (IV)

premení za dostatočných a vhodných podmienok na zlúčeninu vzorca (VII). Podľa tohto spôsobu sa premena zlúčeniny vzorca (IV) na zlúčeninu VII uskutoční:

a) uvedením zlúčeniny vzorca (IV) do kontaktu s organickým rozpúšťadlom,

b) uvedením zlúčeniny vzorca (IV) do kontaktu s metánsulfónovou kyselinou za takých podmienok, ktoré sú dostatočné na vznik zlúčeniny vzorca (VII), a

c) vysušením rozprašovaním zlúčeniny vzorca (VII). V špecifickom uskutočnení tohto spôsobu sa ako organické rozpúšťadlo používa etanol.

Podľa iného spôsobu sa zlúčenina vzorca (VII) vyrobí zo zlúčeniny vzorca (IV) podľa nasledujúceho postupu:

a) spojí sa zlúčenina vzorca (IV), vhodné rozpúšťadlo a metánsulfónová kyselina za vzniku zlúčeniny vzorca (VII), pričom zlúčenina vzorca (Vil) je rozpustená v roztoku,

b) pridá sa prvé antirozpúšťadlo k roztoku, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca (VII),

c) mieša sa spolu zlúčenina vzorca (VII) a prvé antirozpúšťadlo za vzniku produktu, ktorý má pevnú fázu a kvapalnú fázu, a

d) produkt sa sfiltruje a premyje sa druhým antirozpúšťadlom; toto druhé antirozpúšťadlo je rovnaké ako prvé antirozpúšťadlo alebo je iné ako prvé antirozpúšťadlo, takže sa získa pevná látka konečného produktu vzorca (VII). Po premytí konečného pevného produktu sa produkt môže vysušiť akýmkoľvek príslušným spôsobom alebo akýmikoľvek prostriedkami. Ako rozpúšťadlo sa môže použiť tetrahydrofurán. Ako aspoň jedno antirozpúšťadlo, výhodne aspoň prvé antirozpúšťadlo, sa môže použiť dietyléter.

Tento vynález sa týka tiež spôsobu výroby zlúčeniny vzorca (IV) (skôr uvedeného) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Podľa tohto spôsobu sa za dostatočných a vhodných podmienok nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) za vzniku zlúčeniny vzorca (IV). V tomto prípade táto zlúčenina znamená zlúčeninu nasledujúceho všeobecného vzorca (II)

v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca

(VIII), v ktorom R² znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu O—R⁶, kde R⁶ znamená alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, alebo ďalej, v ktorom R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca (IX)

R³

v ktorom každá R³ nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca (X)

v ktorom R⁴ i každá R⁵ nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu.

Iné uskutočnenie tohto vynálezu sa týka spôsobu výroby zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (VII). Podľa tohto spôsobu sa odstráni chrániaca skupina zlúčeniny vzorca (V)

Potom sa za vhodných a dostatočných podmienok uvoľnená zlúčenina vzorca (V) nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III). Táto zlúčenina v tomto prípade znamená zlúčeninu nasledujúceho všeobecného

vzorca (III)
^r'°v\A<	(III),
u
v ktorom R¹ znamená alkylovú, cykloalkylovú, heterocykloalkylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (VIII)
0 _RJU	(VIII),

v ktorom R² znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu

O—R⁶, kde R⁶ znamená alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca (IX)

R³

v ktorom každá R³ nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo ďalej, v ktorom R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca (X)

v ktorom R⁴ i každá R⁵ nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, a

X znamená skupinu OH; skupinu OR⁷, v ktorej R⁷ znamená alkylovú alebo arylovú skupinu; atóm halogénu; pseudohalogén; skupinu OSO₂R⁸, v ktorej R⁸ znamená alkylovú alebo arylovú skupinu; heteroarylovú skupinu viazanú heteroatómom; alebo N-hydroxyheterocyklickú skupinu viazanú atómom kyslíka. Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (III) a vzorca (V) poskytuje zlúčeninu uvedeného vzorca (IV) . Zlúčenina vzorca (IV) sa potom premení na zlúčeninu vzorca (VII) napríklad jedným z opísaných spôsobov.

Tento vynález sa týka zlúčenín a medziproduktov užitočných na výrobu inhibítorov HlV-proteáz, spôsobov výroby zlúčenín a medziproduktov a spôsobov výroby inhibítorov HlV-proteáz.

Ak R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca (VIII), v ktorom R² znamená alkylovú skupinu, R¹ môže znamenať napríklad acetát, propanoát, butanoát, pivaloát alebo akýkoľvek príbuzný alkylester alebo zmesový uhličitan so skupinou, ako je benzylová skupina. Medzi iné príklady skupín R¹, ak R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca (VIII), patria estery aromatických a heteroaromatických kyselín, ako je benzoát, substituovaný benzoát, 1- alebo 2-naftoát, substituovaný 1 - alebo 2-naftoát, alebo substituovaný 5- alebo 6-článkový heteroaromatický ester. Medzi príklady skupín R¹, kde R¹ znamená alkylovú skupinu, patria metylová, substituovaná metylová, etylová, propylová a butylová skupina. Medzi príklady R¹, ak R¹ znamená silyléter všeobecného vzorca (X), patria trimetylsilyl, terc.butyldimetylsilyl, triizopropylsilyl, trifenylsilyl a silylétery, kde alkylové skupiny R³ znamenajú nejakú kombináciu jednoduchých alkylových a arylových skupín. Medzi príklady R¹, kde R¹ znamená časť acetálu alebo ketálu všeobecného vzorca (X), patria acetonid, cyklohexylidénketál, benzylidén-acetál, 2-metoxyetoxyctylacctál a príbuzné acetály a ketály, kde R⁴ a R⁵ znamenajú alkylovú, cykloalkylovú, heterocykloalkylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu. V niektorých výhodných zlúčeninách všeobecných vzorcov (II) a (III) a v ich farmaceutický prijateľných soliach a solvátoch R¹ znamená skupinu —C(O)CII3; ináč vyjadrené, R² v skupine všeobecného vzorca (VIII) znamená skupinu CH3.

Predložený vynález sa ďalej týka rôznych opísaných spôsobov výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) (mezylát nelfmaviru). Ďalšie spôsoby výroby voľnej zásady nelfinaviru použitím zlúčenín všeobecných vzorcov (II) a (III) sa opisujú v USA patentovej prihláške č. 08/708 607, podanej 5. septembra 1996, ktorá je tu celá zahrnutá ako odkaz. Ďalšie spôsoby použitia zlúčenín všeobecných vzorcov (II) a (III) sa opisujú v japonskom patente 95-248 183 a v japonskom patente 95-248 184, každý z nich je tu zahrnutý celý ako odkaz.

Pojmy, ako sa v predloženej prihláške používajú, sa používajú v nasledujúcich definíciách:

Pojem „alkylová skupina“, ako sa tu používa, znamená substituované alebo nesubstituované skupiny s rovnými alebo rozvetvenými reťazcami, výhodne s jedným až ôsmimi, výhodnejšie s jedným až šiestimi a najvýhodnejšie s jedným až štyrmi atómami uhlíka. Pojem „alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ znamená rovný alebo rozvetvený reťazec s jedným až šiestimi atómami uhlíka. Medzi príklady alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka patria metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek. butylová, terc.butylová, pentylová, neopentylová, hexylová, izohexylová a podobné skupiny. Pojem „alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ vo svojej definícii zahrnuje pojem „alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka“.

Pojem „cykloalkylová skupina“ znamená substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo čiastočne nasýtený, mono- alebo poly-karbocyklický kruh, výhodne kruh s 5 až 14 atómami uhlíka. Medzi príklady cykloalkylových skupín patria monocyklické kruhy s 3 až 7, výhodne s 3 až 6 atómami uhlíka, ako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a podobné skupiny. Príkladom cykloalkylových skupín sú cykloalkylové skupiny s 5 až 7 atómami uhlíka, ktoré znamenajú štruktúry nasýteného uhľovodíkového kruhu s piatimi až siedmimi atómami uhlíka.

Pojem „arylová skupina“, ako sa tu používa, znamená aromatickú, jednomocnú, monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú skupinu so 6, 10, 14 alebo 18 atómami uhlíka v kruhu, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný a na ktorý môže byť nadviazaná jedna alebo viacej cykloalkylových skupín, heterocykloalkylových skupín alebo heteroarylových skupín, ktoré samy môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými vhodnými substituentmi. Medzi ilustračné príklady arylových skupín patria, ale bez obmedzenia na ne, fenylová, naftylová, antrylová, fenantrylová, fluoren-2-ylová, indan-5-ylová a podobné skupiny.

Pojem „atóm halogénu“ znamená atóm chlóru, fluóru, brómu alebo jódu. Pojem „halogén“ znamená chlór, fluór, bróm alebo jód.

Pojem „karbocyklická skupina“ znamená substituovaný alebo nesubstituovaný, aromatický alebo nasýtený alebo čiastočne nasýtený, päť- až štmásťčlánkový, monocyklický alebo polycyklický kruh, ktorý je substituovaný alebo ktorý nie je substituovaný, ako je 5- až 7-článkový monocyklický alebo 7- až 10-článkový bicyklický kruh, v ktorom všetky členy kruhu znamenajú atóm uhlíka.

Pojem „heterocykloalkylová skupina“ sa rozumie tak, že znamená nearomatickú, jednomocnú, monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú skupinu, ktorá je nasýtená alebo nenasýtená, ktorá obsahuje 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 alebo 18 atómov v kruhu a ktorá obsahuje 1, 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómov vybraných z atómu dusíka, kyslíka a síry, pričom táto skupina je nesubstituované alebo je substituovaná a na ktorú môže byť nadviazaná jedna alebo viacej cykloalkylových skupín, arylových skupín alebo heteroarylových skupín, ktoré samy môžu byť nesubstituované alebo substituované. Medzi ilustračné príklady heterocykloalkylových skupín patria, ale bez obmedzenia na ne, azetidinylová, pyrolidylová, piperidylová, piperazinylová, morfolinylová, tetrahydro-2H-l ,4-tiazinylová, tetrahydrofurylová, dihydrofurylová, tetrahydropyranylová, dihydropyranylová, 1,3-dioxolanylová, 1,3-dioxanylová, 1,4-dioxanylová, 1,3-oxatiolanylová, 1,3-oxa-tianylová, 1,3-ditianylová, azabicyklo[3.2.1]oktylová, azabicyklo[3.3.1 jnonylová, azabicyklo[4.3.0]nonylová, oxabicyklo[2.2.1 jheptylová, 1,5,9-triazacyklododecylová a podobné skupiny.

„Heteroarylová skupina“ tu znamená aromatickú, jednomocnú, monocyklickú bicyklickú alebo tricyklickú skupinu s 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,'17 alebo 18 atómami v kruhu vrátane 1, 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómov vybraných z atómu dusíka, kyslíka a síry, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná a na ktorú môže byť nadviazaná jedna alebo viacej cykloalkylových skupín, heterocykloalkylových skupín alebo arylových skupín, ktoré samy môžu byť nesubstituované alebo substituované. Medzi ilustračné príklady heteroarylových skupín patria, ale bez obmedzenia na ne, tienylová, pyrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, furylová, izotiazolylová, furazanylová, izoxazolylová, tiazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, triazinylová, benzo[b]tienylová, nafto[2,3-b]tiantrenylová, izobenzofuranylová, chromenylová, xantenylová, fenoxatienylová, indolizinylová, izoindolylová, indolylová, indazolylová, purinylová, izochinolylová, chinolylová, ftalazinylová, naftyridinylová, chino-xyalinylová, chinozilynová, benzotiazolylová, benzimidazolylová, tetrahydro-chinolinylová, cinolinylová, pteridinylová, karbazolylová, beta-karbolinylová, fenantridinylová, akridinylová, permidinylová, fenantrolinylová, fenazinylová, izotiazolylová, fenotiazinylová a fenoxazinylová skupina.

Pojem „acylová skupina“ znamená skupinu všeobecného vzorca L⁶C(O)L⁴, v ktorom L⁶ znamená jednoduchú väzbu, skupinu —O alebo —N a L⁴ znamená výhodne alkylovú, amínovú, hydroxylovú alebo alkoxylovú skupinu alebo atóm vodíka. Alkylová, atnínová a alkoxylová skupina môže byť pripadne substituovaná. Príkladom acylovej skupiny je alkoxy(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbonylová skupina, ktorá znamená rovný alebo rozvetvený alkoxylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka nadviazanými na karbonylovú časť. Medzi príklady (s 1 až 4 atómami uhlíka) alkoxykarbonylových skupín patria metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, propoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová a podobné skupiny. Iným príkladom acylovej skupiny je karboxyskupina, pričom L⁶znamená jednoduchú väzbu a L⁴ znamená alkoxylovú skupinu, atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu. Ďalším príkladom acylovej skupiny je N-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)-karbamoylová skupina (L⁶ znamená jednoduchú väzbu a L⁴ znamená aminovú skupinu), ktorá znamená rovný alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka nadviazanými na atóm dusíka karbamoylovej časti. Medzi príklady N-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbamoylových skupín patria N-metylkarbamoylová, N-etylkarbamoyiová, N-propylkarbamoylová, N-izopropylkarbamoylová, N-butyl-karbamoylová, N-terc. butylkarbamoylová a podobné skupiny. Ešte ďalším príkladom acylovej skupiny je N,N-dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarba moylová skupina, ktorá má dva rovné alebo rozvetvené alkylové reťazce, každý s jedným až štyrmi atómami uhlíka, nadviazané na atóm dusíka karbamoylovej skupiny. Medzi príklady N,N-di-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbamoylovej skupiny patria N,N-dimetylkarbamoylová, Ν,Ν-etylmetyl-karbamoylová, N,N-metylpropylkarbamoylová, Ν,Ν-etylizopropylkarbamoylová, N,N-butylmetylkarbamoylová, Ν,Ν-sek. butyletylkarbamoylová a podobné skupiny.

Vhodné chrániace skupiny sú schopní rozpoznať odborníci z oblasti techniky. Príklady vhodných chrániacich skupín je možné nájsť v T. Green & P. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis (druhé vydanie, 1991), ktorá je tu zahrnutá ako odkaz.

Pojem „aralkylová skupina“, ako sa tu používa, znamená akúkoľvek substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu, ktorá má v mieste pripojenia sp³ hybridizáciu a ktorá obsahuje tiež aromatický kruh alebo kruhy.

Pojem „pseudohalogén“, ako sa tu používa, znamená azidy, kyanidy, izokyanatany a izotiokyanatany.

Pojem „N-hydroxyheterocyklická skupina“, ako sa tu používa, označuje substituované alebo nesubstituované skupiny, ktoré majú atóm kyslíka v mieste pripojenia, ktorá je tiež nadviazaná na atóm dusíka dusíkového heterocyklického kruhu alebo kruhového systému. Medzi príklady takýchto skupín patrí skupina:

Pojem „alkylesterová skupina“, ako sa tu používa, označuje esterové skupiny, v ktorých skupina pripojená na esterifikujúci atóm kyslíka znamená alkylovú skupinu.

Pojem „zmesový uhličitan“, ako sa tu používa, označuje zlúčeniny obsahujúce funkčnú skupinu všeobecného vzorca

v ktorom R^a a R^b nezávisle znamenajú alkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu.

Pojem „ester aromatickej alebo heteroaromatickej kyseliny“, ako sa tu používa, označuje karboxylové kyseliny, v ktorých je karboxylová skupina pripojená priamo na substituovaný alebo nesubstituovaný aromatický alebo heteroaromatický kruh, ako je kyselina benzoová alebo kyselina 2-furová.

Pojem „DABCO“, ako sa tu používa, znamená reakčné činidlo l,4-diaza-bicyklo[2.2.2]oktán.

Pojem „DBN“, ako sa tu používa, znamená reakčné činidlo l,5-diaza-bicyklo[4.3.0]non-5-én.

Pojem „DBU“, ako sa tu používa, znamená reakčné činidlo 1,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undec-7-én.

Pojem „silyléterová skupina“, ako sa tu používa, znamená skupinu všeobecného vzorca

R^c

v ktorom R^c, R^d a R^e nezávisle znamenajú alkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu.

Pojem „perfluóralkánsulfonát“, ako sa tu používa, znamená alkánsulfónové estery, v ktorých je jeden alebo viacej atómov vodíka nahradené atómom (atómami) fluóru.

Pojem „vinylalkyléterová skupina“, ako sa tu používa, znamená éterové skupiny, v ktorých alkylová skupina a substituovaná alebo nesubstituovanú skupina obsahujúca olefín je nadviazaná na éterový atóm kyslíka a skupina obsahujúca olefín je nadviazaná na éterový atóm kyslíka v mieste jedného dvojitou väzbou nadviazaných atómov uhlíka.

Pojem „arylsulfónová kyselina“, ako sa tu používa, znamená skupinu vzorca

O

II

Ar—S—OH ,

II o

v ktorom Ar znamená substituovaný alebo nesubstituovaný aromatický kruh.

Pojem „odchádzajúca skupina“, ako sa tu používa, znamená akúkoľvek skupinu, ktorá odchádza z molekuly pri substitučnej reakcii rozštiepením väzby. Medzi príklady odchádzajúcich skupín patria, ale bez obmedzenia na ne, halogenidy, arén-sulfonáty, alkylsulfonáty a trifláty.

Pojem „arénsulfonát“, ako sa tu používa, znamená akúkoľvek substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu, akou je ester arylsuliónovej kyseliny.

Pojem „alkyl alebo arylkarbodiimidy“, ako sa tu používa, znamená akékoľvek reakčné činidlo všeobecného vzorca R—N=C=N—R⁹, v ktorom R^f a R⁹ nezávisle znamenajú arylovú, alkylovú alebo aralkylovú skupinu.

Pojem „DMF“, ako sa tu používa, znamená rozpúšťadlo Ν,Ν-dimetylformamid. Pojem „NMP“, ako sa tu používa, znamená rozpúšťadlo N-metyl-2-pyrolidón. Pojem „THF“, ako sa tu používa, znamená rozpúšťadlo tetrahydrofurán.

Pojem „alkyltioláty“, ako sa tu používa, znamená substituované alebo nesubstituované zlúčeniny, ktoré sú soľami kovov alkántiolov.

Pojem „trialkylsilylhalogenidy“, ako sa tu používa, znamená zlúčeniny silikónu, ktoré majú 3 alkylové skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne.

Pojem „hydrogenolýza“, ako sa tu používa, znamená reakciu, pri ktorej sa štiepi jednoduchá väzba a atóm vodíka sa nadviaže na tie atómy, ktoré boli pôvodne spojené väzbou, ktorá sa rozštiepila.

Medzi príklady substituentov alkylovej a arylovej skupiny patria merkaptoskupina, tioéterová skupina, nitroskupina (NO₂), amínová skupina, aryloxylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina a acylová skupina rovnako ako arylová skupina, cykloalkylová skupina a nasýtená alebo čiastočne nasýtené heterocyklické skupiny. Medzi príklady substituentov cykloalkylovej skupiny patria tie substituenty, ktorých zoznam sa uvádza skôr pre alkylové a arylové skupiny, a tiež arylová a alkylová skupina.

Medzi príklady substituovaných arylových skupín patria fenylový a naftylový kruh substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, výhodne jedným až tromi substituentmi nezávisle od seba vybranými z atómov halogénu, hydroxylovej skupiny, morfolínalkoxy(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbonylovej skupiny, pyridylalkoxy(s 1 až 4 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny, halogénalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupiny, alkoxy(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbonylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, N-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)karbamoylovej skupiny, amínovcj skupiny, alkylamínovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajamínovej skupiny alebo skupiny všeobecného vzorca —(CH₂)_a— R⁷, v ktorom a znamená číslo 1,2,3 alebo 4 a R⁷ znamená hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu s I až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxy(s 1 až 4 atómami uhlíka)karbonylovú skupinu, amínovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)amínovú skupinu alebo dialkylfs 1 až 4 atómami uhlíka)amínovú skupinu.

Inou substituovanou alkylovou skupinou je halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá znamená rovný alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka napojenými s 1 až 3 atómami halogénu. Medzi príklady halogénalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka patria chlórmetylová, 2-bróm-etylová, 1-chlórizopropylová, 3-fluórpropylová, 2,3-dibrómbutylová, 3-chlórizobutylová, jód-terc.butylová, trifluórmetylová a podobné skupiny.

Ďalšou substituovanou alkylovou skupinou je hydroxy(s 1 až 4 atómami uhlíkajalkylová skupina, ktorá znamená rovný alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka s napojenou hydroxylovou skupinou. Medzi príklady hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka patria hydroxymetylová, 2-hydroxyetylová, 3-hydroxypropylová, 2-hydroxyizopropylová, 2-hydroxybutylová a podobné skupiny.

Ešte inou substituovanou alkylovou skupinou je alkyljs 1 až 4 atómami uhlíka)tioalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajová skupina, ktorá znamená rovnú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka s napojenou alkyltio-skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka. Medzi príklady alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)tio-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajovej skupiny patria metyltiometylová, etyltiometyiová, propyltiopropylová, sek. butyltiometylová a podobné skupiny.

Ešte iným príkladom substituovanej alkylovej skupiny je heterocyklo-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajová skupina, ktorá znamená alkylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom s jedným až štyrmi atómami uhlíka a s napojenou heterocyklickou skupinou. Medzi príklady heterocyklo-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajovej skupiny patria pyrolylmetylová, chinolylmetylová, 1-indolyletylová, 2-furyletylová, 3-tien-2-ylpropylová, 1-imidazolylizopropylová, 4-tiazolylbutylová a podobné skupiny.

Ešte inou substituovanou alkylovou skupinou je arylalkyl(s I až 4 atómami uhlíkajová skupina, ktorá znamená alkylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom s jedným až štyrmi atómami uhlíka a s napojenou arylovou skupinou. Medzi príklady arylalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajovej skupiny patria fenylmetylová, 2-fenyletylová, 3-naftylpropylová, 10-naftylizopropylová, 4-fenylbutylová a podobné skupiny.

Heterocykloalkylové skupiny a heteroarylové skupiny môžu byť napríklad substituované 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z atómu halogénu, halogénalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s I až 4 atómami uhlíka, karboxyskupiny, alkoxy(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbonylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, N-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbamoylovej skupiny, amí novej skupiny, alkylamínovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl(s I až 4 atómami uhlíkajamínovej skupiny alebo skupiny všeobecného vzorca —CH₂)_a-R⁷, v ktorom a znamená číslo 1,2,3 alebo 4 a R⁷ znamená hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxy(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbonylovú skupinu, amínovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajamínovú skupinu alebo dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajamínovú skupinu.

Medzi príklady subsituovaných heterocykloalkylových skupín patria, ale bez obmedzenia na ne, 3-N-terc.butylkarboxamid-dekahydroizochinolinylová a 6-N-terc-butylkarboxamid-oktahydro-tieno[3,2-c]pyridinylová skupina. Medzi príklady substituovaných heteroarylových skupín patria, ale bez obmedzenia na ne, 3-metyl-imidazolylová, 3-metoxypyridylová, 4-chlórchinolinylová, 4-amínotiazolylová, 8-metyl-chinolinylová, 6-chlórchinoxalinylová, 3-etylpyridylová, 6-metoxybenzimídazolylová, 4-hydroxyfurylová, 4-metylizochinolinylová, 6,8-dibrómchinolinylová, 4,8-di-metyl-naftylová, 2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová, N-metyl-chinolin-2-ylová, 2-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-izochinolin-7-ylová a podobné skupiny.

„Farmaceutický prijateľný solvát“ znamená taký solvát, ktorý si zachováva svoju biologickú účinnosť a vlastnosti biologicky účinných zložiek zlúčenín všeobecných vzorcov (H) a (III).

Medzi príklady farmaceutický prijateľných solvátov patria, ale bez obmedzenia na ne, zlúčeniny vyrobené pomocou vody, izopropanolu, etanolu, metanolu, DMSO, etylacetátu, kyseliny octovej alebo etanolamínu.

V prípade pevných prostriedkov je tomu treba rozumieť tak, žc zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v rôznych formách, ako sú stabilné a metastabilné kryštalické formy a izotropné a amorfné formy, ktoré sa všetky považujú za formy v rozsahu predloženého vynálezu.

„Farmaceutický prijateľnou soľou“ sa rozumejú také soli, ktoré si zachovávajú biologické účinnosti a vlastnosti voľných kyselín a zásad a ktoré nie sú biologicky alebo ináč nežiaduce.

Medzi príklady farmaceutický prijateľných solí patria, ale bez obmedzenia na ne, sírany, dvojsírany, hydrogensírany, siričitany, hydrogensiričitany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, dvoj-fosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, octany, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, mravenčany, izomaselnany, kaproáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, jantarany, korkany, sebakáty, fumaráty, maleináty, butin-1,4-dioáty, hexín-l,6-dioáty, benzoáty, chlórbenzoáty, metylbenzoáty, dinítrobenzoáty, hydroxybenzoáty, mctoxybcnzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylénsulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, gama-hydroxybutyráty, glykoláty, vínany, metánsulfonáty, propánsulfonáty, naftalén-1-sulfonáty, naftalén-2-sulfonáty a fenylglykoláty.

Ak je zlúčeninou podľa vynálezu zásada, požadovaná soľ sa môže vyrábať akýmkoľvek vhodným spôsobom známym z oblasti techniky, medzi ktoré patrí reakcia voľnej zásady s anorganickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné, alebo s organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina jantárová, kyselina mandľová, kyselina fumarová, kyselina malonová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveľová, kyselina glykolová, kyselina salicylová, pyránosidylové kyseliny, ako je kyselina glukurónová a ky selina galakturónová, α-hydroxykyseliny, ako je kyselina citrónová a kyselina vínna, aminokyseliny, ako je kyselina asparágová a kyselina glutamová, aromatické kyseliny, ako je kyselina benzoová a kyselina škoricová, sulfónové kyseliny, ako je p-toluénsulfónová kyselina alebo etánsulfónová kyselina, alebo podobné kyseliny.

Ak je zlúčeninou podľa vynálezu kyselina, požadovaná soľ sa môže vyrobiť akýmkoľvek vhodným spôsobom známym v oblasti techniky, medzi ktoré patrí reakcia voľnej kyseliny s anorganickou alebo organickou zásadou, ako je amín (primárny, sekundárny alebo terciámy), hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo podobné. Medzi ilustračné príklady vhodných solí patria organické soli odvodené od aminokyselín, ako je glycín a arginín, amoniak, primáme, sekundárne a terciáme aminy, a cyklické aminy, ako je piperidín, morfolín a piperazín, a anorganické soli odvodené od sodíka, vápnika, draslíka, horčíka, mangánu, železa, medi, zinku, hliníka a lítia.

Všetky zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú aspoň jedno chirálne centrum, môžu existovať ako jednotlivé stereoméry, racemáty a/alebo zmesi enantiomérov a/alebo diastereomérov. Všetky takéto jednotlivé stereoméry, racemáty a ich zmesi sa považujú za zlúčeniny v rozsahu predloženého vynálezu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa výhodne používajú vo forme, ktorá obsahuje aspoň 90 % jediného izoméru (80 % enantiomémy alebo diastereomémy nadbytok), výhodnejšie aspoň 95 % (90 % e. e. alebo d. e.), ešte výhodnejšie aspoň 97,5 % (95% e. e. alebo d. e.) a najvýhodnejšie aspoň 99 % (98 % e. e. alebo d. e.). Zlúčeniny, ktoré sa v tomto vynáleze identifikujú ako jediné stereoizoméry, sa rozumejú tak, že opisujú zlúčeniny používané v takej forme, ktorá obsahuje aspoň 90 % jediného izoméru.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyrábať novými spôsobmi podľa predloženého vynálezu, ktoré sa podrobne opisujú neskôr. Navyše sa tieto zlúčeniny môžu používať na výrobu voľnej zásady nelfinaviru a mezylátu nelfmaviru opísanými spôsobmi podľa vynálezu.

Reakčná schéma konverzie derivátov 3-hydroxy-2-metylbenzoovej kyseliny na voľnú zásadu nelfinaviru je nasledovná:

(O (II) (III)

Kyselina vzorca (I) je komerčne dostupná od Lancaster Labs a od Sugai Chemical Industries, Ltd., Japonsko. Kyselina vzorca (I) sa môže získať tiež podľa postupu opísaného v USA patente č. 5 484 926 na výrobu 9C.

Ak R¹ znamená acylovú skupinu alebo ester aromatickej alebo heteroaromatickej kyseliny, R¹ sa môže zaviesť do 3-hydroxy-2-metylbenzoovej kyseliny (1. stupeň) použitím zodpovedajúcich acylhalogenidov alebo anhydridov v typických organických rozpúšťadlách pre tieto typy reakcií, ako sú halogenované rozpúšťadlá, ctcry a uhľovodíky, sprevádzané zásadami. Týmito zásadami sú typicky anorganické zásady, ako sú hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovov, alebo organické zásady, ako sú aminy, ako je trietylamín, dietylamín, dietylizopropylamín, DABCO alebo podobné di- alebo tri-alkylamíny, rovnako ako amidínové zásady, ako DBU a DBN. Tieto reakcie sa uskutočňujú typicky od teploty, ktorá je nižšia ako teplota miestnosti, do približne 100 °C. Esterifikácia sa môže katalyzovať tiež kyselinami, ako je kyselina sírová, ak sa použije spolu s anhydridmi.

Ak R¹ je v éterovej skupine, môže sa R¹ zaviesť za podmienok, ktoré využívajú zodpovedajúcu skupinu R¹nadviazanú na odchádzajúcu skupinu, ktorá sa potom substituuje. Tieto reakcie sa zvyčajne uskutočňujú v najobvyklejších organických rozpúšťadlách, ako je THF, dietyléter, dioxán, metyl-terc.butyléter alebo v iných éteroch, esteroch, ako je etyl, metyl a izopropylacetát, halogenovaných rozpúšťadlách, ako sú halogenované metány a etány, chlórbenzén a ďalšie halogenované benzény, nitriloch, ako je acetonitril a propionitril, nižších alkoholoch, ako je etanol, izopropanol, terc.butanol a príbuzné alkoholy, a polárnych organických rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid, N-metyl-2-pyrolidinón a v rozpúšťadlách obsahujúcich príbuzné amidy. Tento spôsob sa zvyčajne doprevádza zásadami. Zásadami sú typicky anorganické zásady, ako sú hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovov, alebo organické zásady, ako sú aminy, ako trietylamín, dietylamín, dietylizopropylamín, DABCO alebo podobné di- alebo tri-alkylamíny, rovnako ako amidínové zásady, ako je DBU a DBN. Tieto reakcie sa typicky uskutočňujú pri akejkoľvek teplote nižšej ako teplota miestnosti do približne 100 °C.

Ak R¹ znamená silyléter, môže sa zaviesť pomocou zodpovedajúcich silyl-halogenidov alebo perfluóralkánsulfonátov v najobvyklejších organických rozpúšťadlách, ako jc THF, dictylcter, dioxán, metyl-terc.butyléter alebo v iných éteroch, esteroch, ako je etyl, metyl a izopropylacetát, halogenovaných rozpúšťadlách, ako sú halogenované metány a etány, chlórbenzén a ďalšie halogenované benzény, nitriloch, ako je acetonitril a propionitril, a v polárnych organických rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, N-metyl-2-pyrolidinón a v rozpúšťadlách obsahujúcich príbuzné amidy. Tento spôsob sa zvyčajne sprevádza zásadami. Zásadami sú typicky anorganické zásady, ako sú hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovov, alebo organické zásady, ako sú aminy, ako trietylamín, dietylamín, dietylizopropylamín, DABCO alebo podobné di- alebo tri-alkylamíny, rovnako ako amidínové zásady, ako je DBU a DBN.

Ak je R¹ časťou acetálovej alebo ketálovej skupiny, môže sa zaviesť alkyláciou zodpovedajúcim a-halogénéterom spôsobom podobným iným uvedeným alkylhalogenidom. Tiež sa môže použiť kyselinou podporená adícia 3-hydroxy-2-metylbenzoovej kyseliny na zodpovedajúci vinylalkyléter. Tieto reakcie sú podporované tak organickými kyselinami (ako je kyselina p-toluénsulfónová a príbuzné alkyl a arylsulfónové kyseliny, trifluóroctová kyselina a príbuzné organické karboxylové kyseliny s pK menším ako 2), ako aj anorganickými kyselinami (ako je kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná a dusičná).

Skupina X sa zavedie v 2. stupni reakciou derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II). Acylhalogenidy všeobecného vzorca (III) sa môžu vyrábať pomocou anorganických halogenačných činidiel, ako je tionylchlorid alebo bromid, chlorid alebo bromid fosforitý, chlorid alebo bromid fosforečný, alebo organických činidiel, ako je oxa7 lylchlorid alebo trichlórizokyanúrová kyselina. Tento spôsob sa môže katalyzovať DMF alebo príbuzným alkylamidom.

Estery všeobecného vzorca (III) sa môžu vyrábať rôznymi spôsobmi, ktoré vychádzajú z chloridu kyseliny (zlúčeniny všeobecného vzorca (III)) spojením s požadovaným alkoholom v prítomnosti uvedenej organickej alebo anorganickej zásady. Ester sa môže vyrobiť tiež kyslo podporovanou esterifíkáciou v prítomnosti požadovaného alkoholu. Sulfonáty sa zvyčajne vyrábajú reakciou derivátov karboxylovej kyseliny (zlúčenín všeobecného vzorca (II)) s alkyl alebo arylsulfbnylchloridmi v prítomnosti zásady organického aminu, ako je trietylamín, v nepolámom rozpúšťadle pri teplotách pod 0 °C. Pseudohalogcnovc deriváty sa zvyčajne vyrábajú z chloridov kyselín (zlúčeniny všeobecného vzorca (III)) reakciou s anorganickým pseudohalogenidom v prítomnosti zásady. Heteroarylové deriváty (zlúčeniny všeobecného vzorca (II)) sa vyrábajú tiež z halogenidov kyselín všeobecného vzorca (III) použitím špecifickej heteroarylovej zlúčeniny v prítomnosti amínovej zásady v nepolámom rozpúšťadle. N-Hydroxyheterocyklické deriváty sa môžu vyrábať z uvedených halogenidov kyselín všeobecného vzorca (III). Môžu sa vyrábať tiež použitím alkyl- alebo aryl-karbodiimidov a amínovej zásady ako kondenzačných činidiel.

Kondenzácia zlúčeniny všeobecného vzorca (III) s amínom vzorca (VI) (3. stupeň) sa môže uskutočňovať rôznymi spôsobmi, ktoré závisia od povahy skupiny X. Ak sa používa voľná kyselina (X znamená skupinu OH), kondenzácia sa môže uskutočniť použitím spôsobov na báze karbodiimidu používajúcich akékoľvek zo zvyčajných reakčných činidiel tejto skupiny, medzi ktorc patria dicyklohexylkarbodiimid alebo príbuzné díalkylkarbodiimidy, EDC (soli l-(3-di-metylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu) alebo príbuzné reakčné činidlá rozpustné vo vode spolu so zásadou organického aminu v polárnych organických rozpúšťadlách, ako je dioxán, DMF, NMP a acetonitril, v prítomnosti N-hydroxyheterocyklickej skupiny zahrnujúcej hydroxysukcínimid alebo N-hydroxybenzotriazolový ester. Ak X znamená atóm halogénu alebo pseudohalogén, kondenzácia sa môže uskutočňovať zvyčajne v najobvyklejších organických rozpúšťadlách, ako je THF, dietyléter, dioxán, metyl-terc.butyléter alebo v iných éteroch, v acetóne, cyklohexanóne, metylizobutylketóne a v ďalších ketónoch, v csteroch, ako je etyl, metyl a izopropylacetát, halogenovaných rozpúšťadlách, ako sú halogenované metány a etány, chlórbenzén a ďalšie halogenované benzény, nitriloch, ako je acetonitril a propionitril, nižších alkoholoch, ako je etanol, izopropanol, terc.butanol a príbuzné alkoholy, a v polárnych organických rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, dímetylsulfoxid, N-metyl-2-pyrolidinón a v rozpúšťadlách obsahujúcich príbuzné amidy. Tento spôsob sa zvyčajne sprevádza zásadami. Zásadami môžu byť akékoľvek z početných anorganických zásad (ako sú hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovov), alebo organických zásad (ako sú amíny, ako trietylamín, dietylamín, dietylizopropylamín, DABCO alebo príbuzné di- alebo tri-alkylamíny, rovnako ako amidinové zásady, ako je DBU a DBN).

Odstránenie chrániacej skupiny sa uskutočňuje použitím akýchkoľvek štandardných spôsobov odstraňovania príslušnej triedy chrániacej skupiny. Estery a uhličitany sa zvyčajne odstránia vodnými alebo alkoholickými roztokmi anorganických zásad, ako sú hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovov, pri teplote miestnosti až do teplôt do

100 °C. Étery sa odstránia použitím zlúčenín typu Lewisových kyselín na báze boru, ako je BBr₃ a BCI₃, alkyltiolátov alebo trialkylsilylhalogenidov. Éterové alebo uhličitanové chrániace skupiny, ktoré obsahujú benzylové skupiny nadviazané na heteroatóm, sa môžu odstrániť hydrogenolýzou s paládiovým alebo platinovým katalyzátorom. Chrániace skupiny na báze acetálov sa môžu odstrániť za vodných alebo alkoholických kyslých podmienok s podporou Lewisových kyselín, ako sú halogenidy prechodných kovov alebo halogenidy kovov 3. skupiny alebo protickými organickými kyselinami (ako je kyselina p-toluénsulfónová a príbuzné alkyl a arylsulfónové kyseliny, kyselina trifluóroctová a príbuzné organické karboxylové kyseliny s pH menším ako 2) a anorganickými kyselinami (ako je kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná a dusičná). Odstránenie silyléterovej chrániacej skupiny sa môže uskutočniť vodnou alebo alkoholickou kyselinou alebo zásadou alebo desilyláciou podporovanou fluoridovým iónom použitím zdrojov anorganického fluóru, ako je fluorid draselný alebo fluorid cézny, alebo tetraalkylamóniovými fluoridovými soľami.

Mezylát nelfinaviru sa môže vyrobiť z 3-acetoxy-2-mctylbcnzoylchloridu (chloridu kyseliny). Tento chlorid kyseliny sa môže vyrobiť zo zodpovedajúcej 3-hydroxy-2-metylbenzoovej kyseliny nasledujúcim dvojstupňovým spôsobom:

(I)

3-acetoxy-2-ínety!berzoová kyselina

3-flcetoxy-2-metylbenzoylcblorid

Pri výrobe chloridu kyseliny sa kyselina vzorca (I) premení na acetoxykyselinu (zlúčenina vzorca (II)), ktorá sa nechá zreagovať s tionylchloridom za vzniku 3-acetoxy-2-metylbenzoylchloridu v dobrom výťažku.

Chlorid kyseliny sa potom môže skondenzovať s atninom vzorca (VI) za klasických podmienok, ktoré vedú k výrobe voľnej zásady nelfinaviru podľa nasledujúcej rovnice:

Chlorid kyseliny sa nechá reagovať 30 minút s amínom vzorca (VI) v prítomnosti trietylamínu v THF pri teplote miestnosti. Nasledujúcou vodnou zásaditou hydrolýzou acetátovej skupiny sa získa voľná zásada nelfinaviru. Táto voľná zásada sa môže premeniť na mezylát nelfinaviru spôsobmi podrobnejšie opísanými neskôr.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predložený vynález sa týka tiež nových spôsobov premeny voľnej zásady nelfinaviru, zlúčeniny vzorca (IV), na mezylát nelfinaviru, zlúčeninu vzorca (VII). Tieto spôsoby sa opisujú podrobnejšie neskôr, vrátane spôsobu výroby zlúčeniny vzorca (IV) zo zlúčeniny vzorca (V) a spôsobu výroby zlúčeniny vzorca (V).

Spôsob výroby zlúčeniny vzorca (V)

1) 50% NaOH alebo 10N NaOH/ izopropanol/25-45 ’Cl Cl 1 až 2 h

2S-3R-N-Cbz-3-amíro1 -chlór-fenylsulfanylbutén-2-ol m«l. hmoln. 365,88

2) HCI/l2opropanol/pH 6-7

3) izopropanoVzahr/4-24 h

(V) mol. hmotn. 587,78

O^NH

3S.4eR,8eR-3-N-terc.butylkarboxamldodetahydrolzochinolín, mol. hmotn. 238,34

Jeden ekvivalent 2S,3R-N-Cbz-3-amino-l-chlórfenylsulfanylbutan-2-olu (ktorý je možné získať od Kaneka Corporation alebo sa môže vyrobiť tak, ako sa opisuje v USA patente č. 5 484 926) sa mieša v dostatočnom objeme metanolu, etanolu, izopropanolu alebo iného nízkovriaceho alkoholického rozpúšťadla pri 20 °C až 45 °C. Výhodným rozpúšťadlom je izopropanol. K tejto zmesi sa za miešania pridá nepatrný nadbytok alkalickej zásady, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, buď ako vodný roztok, alebo ako pevná látka. Výhodnou zásadou je 10N hydroxid sodný. Zmes sa mieša 30 minút až 24 hodín, pokiaľ tvorba komplexu nie je skončená. Akonáhle sa čas miešania skončí, hodnota pH sa upraví na 6 až 7 protónovou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, buď čistá, alebo rozpustená v reakčnom rozpúšťadle.

K reakčnej zmesi sa pridá mierny prebytok 3S,4aR,8aR-3-N-terc. butylkarboxamidodekahydroizochinolínu (ktorý sa môže vyrobiť tak, ako sa to opisuje v USA patente č. 5 256 783, ktorý je tu celý zahrnutý ako odkaz), buď ako suchá pevná látka, alebo ako suspenzia. Zmes sa zohrieva 12 až 24 hodín na 40 °C alebo tak dlho, pokiaľ sa nezistí, že sa reakcia skončila. 3S,4aR,8aR-3-N-terc. butylkarboxamidodekahydroizochinolín sa môže do reakcie zaviesť v rovnakom čase vtedy, keď sa do reaktora plní 2S,3R-N-Cbz-3-amino-l-chlór-fenylsulfanylbutan-2-ol. Tvorba epoxidu sa nechá uskutočňovať tak, ako sa opisuje. V tomto prípade reakcia neneutralizuje na pH 6 až 7, ale sa pridá stanovené množstvo protónovej kyseliny na zneutralizovanie prebytku zvyšujúcej zásady. V každom prípade sa reakcia čiastočne vákuovo zahustí. Zmes sa zriedi rovnakým objemom vody a zahreje sa k varu pod spätným chladičom. Reakcia sa môže tiež úplne zahustiť a pridá sa acetón alebo iné ketónové rozpúšťadlo. Zmes sa v tomto okamihu môže sfiltrovať, potom sa pridá rovnaké množstvo vody a zmes sa zahreje. Výsledná zmes sa ochladí za miešania. Výsledná suspenzia sa sfiltruje, premyje sa vodným rozpúšťadlom a vysuší. Získa sa zlúčenina vzorca (V).

Vedľa opísaného postupu sa na premenu zlúčeniny vzorca (V) na voľnú zásadu nelftnaviru (zlúčenina vzorca (IV)) môže použiť nasledujúci postup.

Spojí sa jeden ekvivalent zlúčeniny vzorca (V), nadbytok alkalickej zásady (ako je hydroxid sodný alebo draselný) a alkoholické rozpúšťadlo (ako je metanol, etanol alebo izopropanol). Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom za miešania. Výhodná zásada je 50 % hydroxid sodný a výhodné rozpúšťadlo izopropanol. Na uľahčenie rozpustnosti zásady sa pridá voda. Keď sa reakcia považuje za skončenú, zmes sa ochladí na 30 až 35 °C. Spodná vodná vrstva, ak nejaká existuje, sa odstráni. Zmes sa ochladí pod 25 “C a pridá sa nadbytok organickej zásady (ako je diizopropyletylamín alebo trietylamín). Ako výhodný sa používa trietylamín.

K ochladenej zmesi sa za miešania pomaly pridá nadbytok 3-acetoxy-2-metylbenzoylchloridu v metanole, etanole, izopropanole, THF alebo iných v alkohole rozpustných rozpúšťadlách. Výhodné rozpúšťadlo je THF.

Pridá sa nadbytok alkalickej zásady, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný a zmes sa za miešania zahrieva pri 40 °C pod spätným chladičom. Výhodnou fázou je 50 % hydroxid sodný. Keď sa reakcia považuje za skončenú, zmes sa ochladí a spodná vodná vrstva sa odstráni.

Reakčná zmes sa čiastočne zahustí vákuovo. Ak sa to považuje za nutné, zmes sa môže riediť alkoholovým rozpúšťadlom, aby sa uľahčilo miešanie. Výhodné rozpúšťadlo je metanol. Táto zmes sa pridá k vodnej kyseline. Vytvorí sa suspenzia. Výhodná kyselina je HCI. Vodnou kyselinou sa upraví pH na 7 až 8. Suspenzia sa sfiltruje a premyje sa vodou. Vlhký koláč sa vodou opäť privedie do suspenzie. Surový produkt sa vysuší (čiastočne alebo úplne) alebo sa môže použiť s ďalšom stupni vlhký.

Buď suchý alebo surový vlhký produkt sa rozpustí vo vodnom acetóne za varu pod spätným chladičom v prítomnosti aktívneho uhlia. Horúca zmes sa sfiltruje, pridá sa voda a celá zmes sa ochladí za miešania. Vytvorí sa suspenzia. Táto suspenzia sa sfiltruje, premyje sa vodným acetónom a vysuší sa. Získa sa tak voľná zásada nelfinaviru.

Iné spôsoby výroby voľnej zásady nelfinaviru sa opisujú v USA patente č. 5 484 926 a v sprevádzajúcej USA patentovej prihláške vynálezcov S. Babu, B. Borera, T. Remarchuka, R. Szendroiho, K. Whittena, J. Buša a K. Albizatihb nazývanej „Methods of Making HlV-Protease lnhibitors and Intermediates for Making HlV-Protease Inhibitors“, USA patentová prihláška číslo 08/708 607, podaná 5. septembra 1996, ktorá je tu zahrnutá ako odkaz.

Spôsob sušenia voľnej zásady nelfinaviru rozprašovaním za vzniku mezylátu nelfinaviru

Spôsob výroby voľnej zásady nelfinaviru (zlúčenina IV)

M mol. hmotn. 557,79

1) izopropnol/voda/50% NaOH zahrievanie 10 až 24 h

2) izopropanol/EtjN/THF 0 až 10’C, 3-acetoxy· 2-metylbenzoylchlorid

(IV)

3) izopropanoi/50% NaOH zahrievanie/10 až 24 h HCĽvoda/MeOH

4) acetón/voda'aMivre uniie/zehrietie/fiit rôcia voľná zásada nelfinaviru mol. hmotn. 587,79

Všeobecne sa voľná zásada nelfinaviru môže premeniť na mezylát nelfinaviru použitím nasledujúceho nového spôsobu sušenia rozprašovaním.

Voľná zásada nelfinaviru a organické rozpúšťadlo (ako je metanol, etanol, izopropanol, THF, acetón alebo MIBK) sa zmiešajú vo vhodnej nádobe. Pridá sa ekvivalentné množstvo metánsulfónovej kyseliny. Výhodné rozpúšťadlo je etanol. Táto zmes sa mieša, pokiaľ sa nevytvorí mezylát nelfinaviru. Výsledná suspenzia alebo roztok sa prečerpajú do sušiča rozprašovaním, ktorý má nastavené nasledujúce údaje:

teplota na prívode: teplota na výstupe: typ atomizéra:

100 až 190 °C až 120 °C vaňa, súbežný tok alebo protiprúdový tok rýchlosť sušiaceho plynu: závisí od stupnice zariadenia

Teploty na prívode a na výstupe, rýchlosť napájania a typ atomizéra je možné upraviť tak, aby sa výťažok a distribúcia veľkosti častíc optimalizovali. Mezylát nelfínaviru vysušený rozprašovaním sa zhromažďuje v mieste zhromažďovania pri výstupe zo sušičky rozprašovaním.

Táto konverzia sa špecificky uskutočňuje tak, ako sa opisuje.

Do čistej, suchej 20 1 až 40 1 nádoby z nehrdzavejúcej ocele sa pridá 19,4 kg ± 5 % akoholu (USP, typ (proof) 190) a 6,00 kg ± 1 % voľnej zásady nelfínaviru. Táto zmes sa mieša tak dlho, pokiaľ je nie homogénna. Potom sa pridá 1,04 g ± 1 % 99 % metánsulfónovej kyseliny. Táto zmes sa mieša, pokiaľ sa všetky pevné látky nerozpustia. Na výstup čerpadla sa pridá 0,2 pm filtračná kazeta a alkoholický roztok sa týmto filtrom čerpá do sušiča rozprašovaním, ktorý má nastavené nasledujúce hodnoty:

pridá tiež metánsulfónová kyselina (1,8 kg, 18,48 mólu). Reaktor sa mieša, pokiaľ sa všetky pevné látky nerozpustia. Potom sa tento roztok sfiltruje do polypropylénovej nádrži s objemom 450 1, ktorá obsahuje 306 litrov metylterc.butyl-éteru alebo dietyléteru, ktorý sa rýchlo mieša. Po dvojhodinovom miešaní sa obsah 450 1 nádrže sfiltruje, premyje sa 17 litrami metyl-terc.butyléteru alebo dietyléteru a čo najviac sa vysuší. Pevná látka sa prenesie do rotačnej kužeľovej sušiarne a suší sa vo vákuovej sušiarni pri 60 až 65 °C (aspoň 3,46 kPa alebo vyššie vákuum) 12 až 72 hodín, pokiaľ obsah metyl-terc.butyléteru alebo dietyléteru vysušenej pevnej látky nie je menej ako 1 %. Ak je to nutné, obsah sušiča sa môže rozomlieť vo Fitzovom mlyne, aby sa sušenie urýchlilo. Typické výťažky mezylátu nelfinaviru sú v rozmedzí od 9 do 11 kg (76 % až 92 % teórie).

V tejto prihláške prihlasovatelia opísali niektoré teórie a reakčné mechanizmy preto, aby vysvetlili to, ako a prečo tento vynález pracuje spôsobom, akým pracuje. Tieto teórie a mechanizmy sa tu uvádzajú iba na informačné účely. Prihlasovatelia nie sú viazaní akoukoľvek zvláštnou chemickou, fyzikálnou alebo mechanickou teóriou operácie.

Hoci sa vynález opisuje v pojmoch rôznych výhodných uskutočnení použitím špecifických príkladov, zruční odborníci z oblasti techniky rozpoznajú, že sa môžu uskutočniť rôzne zmeny a modifikácie bez toho, aby sa tým odchýlili od ducha a rozsahu vynálezu, ako sa definuje v pripojených nárokoch.

160 °C, °C, mm vaňové koliesko,

000 obrátok za minútu a

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca (VII) prívodná teplota: teplota na výstupe: typ kolieska: rýchlosť kolieska: rýchlosť sušiaceho plynu: 75 kg/hodinu.

Teploty na prívode a na výstupe, napájacia rýchlosť a rýchlosť kolieska sa upravili tak, aby sa výťažok a distribúcia veľkostí častíc optimalizovali. Špecificky používaným sušičom rozprašovaním bol rozprašovač Niro Atomizer Portable Spray Dryer, typ HT (zariadený na inertný plyn), napojený na filter s aktívnym uhlím na odstránenie zvyškov organických rozpúšťadiel. Po vysušení rozprašovaním väčšiny rozpúšťadla sa miešací tank opláchne do sušiča rozprašovaním 1,0 kg ± 5 % alkoholu (USP, typ (proof) 190). Mezylát nelfínaviru vysušený rozprašovaním sa izoloval vo výťažku 80 až 100 % teórie.

. CH,SO,I1 (Vil).

vyznačujúci sa tým, že sa premení zlúčenina vzorca (IV)

Spôsob zrážania voľnej zásady nelfínaviru za vzniku mezylátu nelfínaviru

Voľná zásada nelfínaviru sa môže premieňať na mezylát nelfínaviru podľa nasledujúceho nového postupu zrážania.

Voľná zásada nelfínaviru sa rozmieša na suspenziu alebo sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle (ako je THF, metanol alebo etanol). Výhodné rozpúšťadlo je THF. Pridá sa množstvo zodpovedajúce molámemu ekvivalentu metánsulfónovcj kyseliny a zmes sa mieša, pokiaľ sa všetky pevné látky nerozpustia. Tento roztok sa pridá k niekoľkým objemom antirozpúšťadla (ako je metyl-terc.butyléter, dietyléter, hexány alebo heptány), ktoré sa rýchlo mieša. Výhodné antirozpúšťadlo je dietyléter. Po skončení miešania sa zmes sfiltrujc a premyje sa antirozpúšťadlom. Pevná látka sa vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa mezylát nelfinaviru.

Táto konverzia sa špecificky uskutoční tak, ako sa opisuje.

Do 100 1 reaktora sa dá voľná zásada nelfínaviru (10,2 kg, 18,0 mólu) a 24 1 tetrahydrofuránu. Do reaktora sa na zlúčeninu vzorca (VII):

a) uvedením zlúčeniny vzorca (IV) do kontaktu s organickým rozpúšťadlom,

b) uvedením zlúčeniny vzorca (IV) do kontaktu s metánsulfónovou kyselinou za vzniku zlúčeniny vzorca (VII), a

c) vysušením rozprašovaním zlúčeniny vzorca (VII).
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa ako organické rozpúšťadlo použije etanol.