ES2210060T3 - Farmacos que aumentan las respuestas sinapticas mediadas por receptores ampa. - Google Patents

Farmacos que aumentan las respuestas sinapticas mediadas por receptores ampa.

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ES2210060T3 ES01111268T ES01111268T ES2210060T3 ES 2210060 T3 ES2210060 T3 ES 2210060T3 ES 01111268 T ES01111268 T ES 01111268T ES 01111268 T ES01111268 T ES 01111268T ES 2210060 T3 ES2210060 T3 ES 2210060T3
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Abstract

Uso de un fármaco que mejora el funcionamiento del receptor de AMPA en el cerebro de un humano tras la administración periférica para la fabricación de un medicamento para potenciar el funcionamiento de dicho receptor al unirse a los receptores de AMPA para aumentar la respuesta de los receptores a la actividad sináptica y por lo tanto potenciar el rendimiento intelectual o la codificación de la memoria.

Description

Fármacos que aumentan las respuestas sinápticas mediadas por receptores AMPA.
Agradecimientos
Esta invención se llevó a cabo en colaboración con el gobierno de los Estados Unidos bajo la subvención No. AFOSR 89-0383, concedida por la Oficina de Investigación Científica de las Fuerzas Aéreas. El gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos sobre la invención en los Estados Unidos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al uso de compuestos que potencian el receptor que actúa en la sinapsis en aquellas redes cerebrales responsables de las funciones superiores en la fabricación de un medicamento para la prevención de la insuficiencia cerebral.
Antecedentes de la invención
Las corrientes sinápticas de excitación en muchos (probablemente la mayoría) de los sitios del telencéfalo (corteza, sistema límbico, estriado; aproximadamente el 90% del cerebro humano) y en el cerebelo se producen cuando el transmisor glutamato se libera por axones de entrada sobre los que normalmente son denominados receptores del ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol-4-propiónico (AMPA), o AMPA/quisqualato. Los fármacos que potencian estas corrientes del receptor facilitarán la comunicación en las redes cerebrales responsables de la integración perceptual-motora y las funciones superiores. También se conoce por la literatura (véase Arai y Lynch en Brain Research, en prensa) que tales fármacos promoverán la formación de la potenciación a largo plazo, un efecto fisiológico ampliamente sostenido para codificar la memoria.
Por ejemplo, Ito y col., J. Physiol. Vol. 424: 533-543 (1990), descubrieron que el aniracetam, N-anisoil-2-pirrolidinona, potencia las corrientes mediadas por el receptor de AMPA sin afectar a las corrientes generadas por otra clase de receptores. Desafortunadamente, sin embargo, el fármaco es efectivo solamente a altas concentraciones (\sim1,0 mM) aplicadas directamente sobre el cerebro. La baja potencia, la limitada solubilidad, y el metabolismo periférico del aniracetam limitan su utilidad como herramienta experimental y su valor potencial como agente terapéutico. Por tanto, hay una necesidad de diseñar y sintetizar nuevos fármacos que sean más potentes, más solubles y que se metabolicen más lentamente que el aniracetam. Tales compuestos proporcionarían nuevas herramientas para la manipulación de las propiedades del receptor de AMPA y constituirían un paso importante hacia la disponibilidad de un fármaco que podría potenciar la función del receptor de AMPA en el cerebro tras la administración periférica.
Breve descripción de la invención
Hemos descubierto nuevos compuestos que son varias veces más potentes que el aniracetam en la potenciación de las respuestas sinápticas (es decir, producen mayores efectos que el aniracetam a menores concentraciones). Los compuestos aumentan la intensidad de la potenciación a largo plazo y aumentan las respuestas sinápticas en el cerebro tras la administración periférica. Estos compuestos pueden usarse, por ejemplo, para facilitar conductas dependientes del receptor de AMPA, como agentes terapéuticos en estados en los que los receptores o las sinapsis que los utilizan están reducidos en número, y similares.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra que el Compuesto I (1-(1,4-benzodioxan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina; también denominado N-(3,4-etilendioxi) benzoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) aumenta la amplitud y la duración (medida como anchura media) de las respuestas sinápticas en la región CA1 en cortes in vitro preparados a parir de hipocampo de rata. Se sabe que estas respuestas están mediadas por receptores de AMPA (Muller y col., Science Vol. 242: 1694-1697 (1988)). Nótese que el Compuesto I a 750 \muM tiene un efecto mucho mayor del que tiene el aniracetam a una concentración doble (1500 \muM). Nótese también que los efectos ocurren rápidamente tras infusión (barra horizontal) y revierten con el aclaramiento.
La figura 2 compara los efectos de tres compuestos útiles de acuerdo con la invención, es decir, el Compuesto I de la invención (es decir, 1-(1,4-benzodioxan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina), el Compuesto II de la invención (es decir, 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-piperidina); también denominada (N-3,4-metilendioxibenzoil)piperidina, y el Compuesto III de la invención (es decir, 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina; también denominada N-(3,4-metilendioxibenzoil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina) con aniracetam en un intervalo de dosis en dos medidas de magnitud de respuesta. Los compuestos de la invención muestran ser más potentes que el aniracetam; por ejemplo, a 750 \muM, el Compuesto I de la invención produce un incremento nueve veces mayor en el área de respuesta que el que produce el aniracetam.
La figura 3 muestra que el Compuesto I de la invención aumenta la magnitud de la potenciación a largo plazo (inducida por un paradigma de inducción fisiológica estándar) respecto a la obtenida en ausencia del compuesto.
La figura 4 muestra que el Compuesto I de la invención disminuye la tasa de decaimiento de las respuestas sinápticas (una medida de la duración de la respuesta) registrada en la región CA1 del hipocampo de ratas intactas tras la administración periférica del compuesto. Se comparan los datos de ocho ratas inyectadas intraperitonealmente con el Compuesto I de la invención con los de siete ratas inyectadas con el vehículo de transporte.
La figura 5 muestra la distribución medida por TEP del Compuesto II de la invención marcado con ^{11}C en un portador apropiado en una rata de 200 gramos tras inyección ip. La captación en el cerebro se hace constante en 5-10 minutos en una distribución que es aproximadamente un cuarto de la del hígado, dos tercios de la del corazón y aproximadamente igual a la de la cabeza excluyendo la cavidad craneal.
Descripción detallada de la invención
La liberación de glutamato en las sinapsis de muchos sitios del cerebro anterior de mamíferos estimula dos clases de receptores postsinápticos normalmente denominados receptores de AMPA/quisqualato y del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). El primero de ellos media una corriente postsináptica de excitación rápida independiente de voltaje (la epsc rápida) mientras que el receptor NMDA genera una corriente de excitación lenta, dependiente de voltaje. Los estudios que se han llevado a cabo sobre cortes de hipocampo o corteza indican que la epsc rápida mediada por el receptor de AMPA es con diferencia el componente dominante en la mayoría de las sinapsis glutaminérgicas en la mayoría de las circunstancias. Los receptores de AMPA no están homogéneamente distribuidos por el cerebro sino que están restringidos en su mayor parte al telencéfalo y al cerebelo. Se encuentran a altas concentraciones en las capas superficiales del neocórtex, en cada una de las zonas sinápticas mayoritarias del hipocampo, y en el complejo estriado (véase, por ejemplo, Monaghan y col., en Brain Research 324: 160-164 (1984)). Estudios en animales y en humanos indican que estas estructuras dirigen procesos perceptuales-motores complejos y proporcionan los sustratos para conductas de orden superior. Así, los receptores de AMPA median la transmisión en las redes cerebrales responsables de una multitud de actividades cognitivas.
Por las razones expuestas anteriormente, los fármacos que potencian el funcionamiento del receptor de AMPA podrían tener beneficios significativos en el rendimiento intelectual. Tales fármacos también facilitarían la codificación de la memoria. Estudios experimentales (véase, por ejemplo, Arai y Lynch, Brain Research, en prensa) indican que aumentando la magnitud de la(s) respuesta(s) sináptica(s) mediada(s) por receptores de AMPA se potencia la inducción de la potenciación a largo plazo (LTP). La LTP es un incremento estable en la intensidad de los contactos sinápticos que sigue a una actividad fisiológica repetitiva como la que ocurre en el cerebro durante el aprendizaje.
Hay un conjunto de evidencias considerable que muestra que la LTP es la base de la memoria; por ejemplo, los compuestos que bloquean la LTP interfieren en la formación de la memoria en animales, y ciertos fármacos que alteran el aprendizaje en humanos antagonizan la estabilización de la LTP (véase, por ejemplo, del Cerro y Lynch, Neuroscience 49: 1-6 (1992)). Recientemente, Ito y col., (1990) antes citado, han descubierto un posible prototipo de un compuesto que favorece selectivamente el receptor de AMPA. Estos autores encontraron que el fármaco nootrópico aniracetam (N-anisoil-2-pirrolidinona) incrementa las corrientes mediadas por los receptores de AMPA del cerebro expresados en oocitos de Xenopus sin afectar las respuestas mediadas por receptores del ácido \gamma-aminobutírico (GABA), del ácido caínico (KA), o del NMDA. La infusión de aniracetam en cortes de hipocampo mostró también un incremento substancial en la magnitud de los potenciales sinápticos rápidos sin alterar el resto de las propiedades de la membrana. Se confirmó entonces que el aniracetam potencia las respuestas sinápticas en varios sitios del hipocampo, y que no tiene efectos en los potenciales mediados por el receptor NMDA (véase, por ejemplo, Staubli y col., en Psychobiology 18: 377-381 (1990) y Xiao y col., en Hippocampus 1: 373-380 (1991)). Se ha encontrado que el aniracetam también tiene un inicio y aclaramiento extremadamente rápido, y puede aplicarse repetidamente sin efectos duraderos aparentes; esto son valiosas características para fármacos relevantes en la conducta.
Sin querer vincularse a ninguna teoría de acción concreta, actualmente se cree que es probable que el efecto mayoritario del aniracetam sea disminuir la tasa inusualmente rápida a la que se desensibilizan los receptores de AMPA. El compuesto también prolonga en gran medida las respuestas sinápticas. Esto se esperaría si incrementara el tiempo medio de apertura de los canales del receptor de AMPA retrasando la desensibilización. Incluso, se ha encontrado que el aniracetam prolonga el tiempo de apertura de las respuestas del receptor de AMPA y bloquea su desensibilización en parches de membrana escindidos de neuronas del hipocampo en cultivo; la magnitud del efecto corresponde estrechamente al incremento en la duración de las respuestas sinápticas (registradas en cultivo o en cortes) producido por el fármaco (Tang y col., Science 254: 288-290 (1991)). El aniracetam también puede producir otros cambios en las propiedades del receptor; causa una pequeña pero segura disminución en la unión de agonistas (pero no antagonistas) al receptor (Xiao y col., 1991, antes citado) y puede también potenciar ligeramente la conductancia del canal del receptor (Tang y col., antes citado).
El aniracetam se clasifica como fármaco nootrópico. Se ha propuesto que los nootrópicos son "potenciadores cognitivos" (véase Fröstl y Maitre, Pharmacopsychiatry Vol. 22: 54-100 (Suplemento) (1989)) pero su eficacia al respecto resulta altamente controvertida. Se han ensayado varios nootrópicos sobre cortes (véase, por ejemplo, Olpe y col., Life Sci. Vol. 31: 1947-1953 (1982); Olpe y col., Europ. J. Pharmacol. Vol. 80: 415-419 (1982); Xiao y col., 1991, antes citado) y solo el aniracetam y su pariente cercano (R)-1-p-anisoil-3-hidroxi-2-pirrolidinona (AHP) favorecen las respuestas mediadas por el receptor de AMPA. Por tanto, cualquiera que sean los efectos de los nootrópicos, no están mediados por un efecto favorecedor de la epsc rápida. También se da el caso de que la administración periférica del aniracetam probablemente no influye en los receptores del cerebro. El fármaco actúa sólo a altas concentraciones (\sim1,0 mM) y aproximadamente el 80% es convertido en anisoil-GABA tras la administración periférica en humanos (Guenzi y Zanetti, J. Chromatogr. Vol. 530: 397-406 (1990)). El metabolito, anisoil-GABA, no tiene efectos del tipo de los del aniracetam.
La conversión de aniracetam en anisoil-GABA conlleva una ruptura en el anillo pirrolidinona entre el nitrógeno y el grupo carbonilo adyacente, como se ilustra a continuación:
1
Con el fin de superar los problemas de estabilidad del aniracetam, y haciendo esfuerzos para proporcionar compuestos con una mejor actividad fisiológica, hemos desarrollado una serie de compuestos que presentan esas propiedades mejoradas.
La presente invención puede usar compuestos que tienen la estructura:
2
en la que:
-Y- se selecciona de entre:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---(CH_{2})_{y}---, en donde y es 3, 4, ó 5; o
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---C_{y}R_{(2y-2)}---; cuando -J- se selecciona de entre:
---
\uelm{CH}{\uelm{\para}{}}
--- 
\hskip1cm
ó 
\hskip1cm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
---; 
\hskip1cm
ó
-(CR_{2})_{x}-, en donde x es 4, 5, ó 6;
-C_{x}R_{(2x-2)}-, cuando -J- es:
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--- 
\hskip1cm
ó 
\hskip1cm
---
\uelm{CH}{\uelm{\para}{}}
---;
-R es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono;
cada -M- es independientemente seleccionado de entre:
-C(H)-, o
-C(Z)-, en donde Z es seleccionado de entre:
-R o
-OR;
en donde M puede estar unido opcionalmente a Y por un resto de unión seleccionado de entre -C_{n}H_{2n}-, -C_{n}H_{(2n-1)}-, -O- o -NR-, en donde n es 0 ó 1; cada -Y'- es seleccionado independientemente de entre:
-O-,
-NR- y
-N=; y
-Z'- es seleccionado de entre:
-(CR_{2})_{z}-, en donde z es 1, 2, ó 3, y
-C_{z'}R_{(2z'-1)}=, en donde z' es 1 ó 2, cuando un -Y'- es
-N=, o
-C_{2}R_{2}- cuando ambos -Y'- son -N= o los dos -Y'- son
-O-;
con la condición de que cuando cada M es -C(H)-, cada Y' es -O- y Z' es -CH_{2}-, entonces Y no es -(CH_{2})_{4,5}-; o
3
en donde:
-Y-, ---
\uelm{J}{\uelm{\para}{}}
--- y -M- son como se definen anteriormente, o
4
en donde:
-Y-, y -M- son como se definen anteriormente, o
En una forma de realización actualmente preferida de la presente invención, -Y- se selecciona de entre:
-(CH_{2})_{x}-, en donde x es 4 ó 5,
-C_{x}H_{(2x-2)}-, en donde x es 4 ó 5, o
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---(CH_{2})_{y}---, en donde y es 3 ó 4
En otra forma de realización actualmente preferida de la presente invención, Z' se selecciona de entre -CR_{2}-, -CR_{2}-CH_{2}-, -CR=, o -CR=CH-, en donde cada R es independientemente H o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono, como se define anteriormente.
En otra forma más de realización preferida de la presente invención, ---
\uelm{J}{\uelm{\para}{}}
--- es ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
---
En otra forma más de la presente invención también preferida, cada Y' es -O-, y Z' es -CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-. Este patrón de sustitución se prefiere especialmente cuando -Y- es seleccionado de entre uno de los grupos preferidos expuestos anteriormente.
Cuando el anillo aromático no está sustituido además con un anillo heterocíclico condensado, el sustituyente preferido -NR_{2} (es decir, donde el anillo soporta un sustituyente en para) es =NH(CH_{3}) o -N(CH_{3})_{2}, mientras que el sustituyente preferido -OR (es decir, donde el anillo soporta un sustituyente en meta) es -OCH_{3}.
Los compuestos especialmente preferidos usados en la presente invención tienen las siguientes estructuras:
5
---
\uelm{J}{\uelm{\para}{}}
--- es ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
---, ---
\uelm{CH}{\uelm{\para}{}}
---C(O)--- ó ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
---C(O)---, Y' es O, N o NR', Y'', cuando está presente, es O, N o NR', R' es H o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-4 átomos de carbono, a = 3, 4, 5 ó 6, b = un número par entre 6-12, inclusive, dependiendo del valor de ''a'', c = 1 ó 2, d = 0, 1 ó 3, o la combinación de Y' y C_{c}H_{d}-R' produce un derivado alquilamino de éste (en donde un grupo dialquilamino sustituye el anillo heterocíclico condensado al anillo aromático del núcleo).
Un ejemplo específico de un compuesto actualmente preferido es 1-(1,4-benzodioxan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (denominado en lo sucesivo Compuesto I de la invención), y se muestra más abajo:
6
Otro ejemplo de un compuesto actualmente preferido es la 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-piperidina (denominado en lo sucesivo Compuesto II de la invención), y se muestra más abajo:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Se espera que una variante de los Compuestos I y II de la invención, en los que el heterociclo que contiene nitrógeno se reemplaza con un anillo de ciclopentanona o ciclohexanona, sea especialmente estable metabólicamente, y puede ser sintetizada como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Al compuesto anterior se le denominará en lo sucesivo Compuesto IV de la invención. Los datos de CE_{50} para este y una serie de compuestos descritos en este documento se han determinado y se muestran en los Ejemplos. Entre otros compuestos preferidos de la invención se incluyen el Compuesto V de la invención (es decir, (R,S)-1-(2-metil-1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-piperidina), el Compuesto XIV de la invención (es decir, 1-(quinoxalin-6-ilcarbonil)-piperidina), el Compuesto XV de la invención (es decir, N-(4-dimetilamino)benzoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), y similares.
Proporcionamos aquí métodos para la preparación de los compuestos antes descritos. Uno de tales métodos comprende:
(a) el contacto de un derivado del ácido benzoico en condiciones que favorezcan la activación de su grupo carboxilo para la formación de su amida. Esto se lleva a cabo, por ejemplo, activando el ácido con carbonil diimidazol, con la producción del correspondiente derivado de cloruro de benzoílo, y similares. El derivado del ácido benzoico empleado para la preparación de los compuestos descritos anteriormente tiene normalmente la estructura:
9
en la que -M-, -Y'-, y Z' son como se ha definido anteriormente; o
10
en la que -M-, y R son como se ha definido anteriormente; o
11
en la que -Y-, -M-, y A' son como se ha definido anteriormente; y
(b) el contacto del derivado activado del ácido benzoico producido en la etapa (a) con un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno de estructura:
12
en la que Y es como se ha definido anteriormente, en donde dicho contacto se lleva a cabo en las condiciones adecuadas para producir las imidas o amidas deseadas (es decir, compuestos tipo aniracetam).
Las condiciones adecuadas para la activación del grupo carboxilo del ácido benzoico (es decir, para la formación de su amida) pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede poner en contacto al ácido benzoico con carbonil diimidazol (véase, por ejemplo, Paul y Anderson en J. Am. Chem. Soc. 82: 4596 (1960)), un agente clorante (tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo), o similares, en las condiciones adecuadas para producir un ácido activado, tal como el correspondiente derivado cloruro de benzoílo. Véase, por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, McGraw-Hill, Inc. 1968.
Las condiciones adecuadas de reacción usadas para llevar a cabo la condensación de la etapa (b) son bien conocidas para los expertos en la técnica. El profesional también entenderá que generalmente se tiene la precaución de llevar a cabo esas reacciones bajo condiciones substancialmente anhidras.
Otro método para la preparación de estos compuestos comprende:
(a) el contacto del derivado del ácido benzoico (como se ha descrito anteriormente) con al menos dos equivalentes de una base adecuada en un disolvente apropiado, poniendo en contacto después el derivado de ácido benzoico ionizado resultante con cloruro de pivaloílo o un anhídrido de ácido carboxílico reactivo bajo condiciones adecuadas para producir un anhídrido mixto que contiene dicho ácido benzoico; y
(b) el contacto de dicho anhídrido mixto producido en la etapa (a) con un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno (como se ha descrito anteriormente), llevándose a cabo dicho contacto en condiciones adecuadas para producir las imidas o amidas deseadas (es decir, compuestos tipo aniracetam).
Entre las bases adecuadas que se contemplan para uso en esta forma de realización se incluyen bases de amina terciaria como la trietilamina, y similares. Entre los disolventes adecuados que se contemplan para el uso en la práctica de ésta se incluyen disolventes inertes como CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3} que carezca de alcohol, y similares. Entre los anhídridos de ácido carboxílico reactivas contemplados para el uso en la práctica de ésta se incluyen el anhídrido trifluoroacético, el anhídrido tricloroacético, y similares.
Las condiciones de reacción adecuadas usadas para llevar a cabo la reacción anteriormente descrita son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. El profesional también entenderá que generalmente se tiene la precaución de llevar a cabo esas reacciones bajo condiciones substancialmente anhídras.
Todavía otro método adecuado para la preparación de estos compuestos comprende:
(a) el contacto de 3,4-(alquilendihetero)-benzaldehído con amoniaco bajo condiciones adecuadas para formar su derivado imina,
(b) el contacto de la imina producida en la etapa (a) con:
Cl---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---O---CH_{2}---C_{6}H_{5}
bajo condiciones adecuadas para formar una benciloxicarbonilimina (BOC),
(c) el contacto del producto de la etapa (b) con un dieno conjugado simple como el butadieno bajo condiciones de reacción de cicloadición; y
(d) el contacto del producto de reacción de la etapa (c) con un ácido de Lewis bajo condiciones adecuadas para que se produzca una acilación de Friedel-Crafts.
Entre los 3,4-(alquilendihetero) benzaldehídos contemplados para uso en la práctica de ésta se incluyen el 3,4-(metilendioxi) benzaldehído, el 3,4-(etilendioxi) benzaldehído, el 3,4-(propilendioxi) benzaldehído, el 3,4-(etilideno-
dioxi) benzaldehído, el 3,4-(propilenditio) benzaldehído, el 3,4-(etilidenotioxi) benzaldehído, el 4-benzimidazol carboxialdehído, el 4-quinoxalinacarboxialdehído, y similares.
Entre los dienos conjugados simples contemplados para el uso en la práctica de ésta se incluyen el butadieno, el 1,3-pentadieno, el isopreno, y similares.
Los ácidos de Lewis contemplados para uso en la práctica de ésta son bien conocidos en la técnica e incluyen AlCl_{3}, ZnCl_{2}, y similares. Véase, por ejemplo, March, antes citado.
Otro método adecuado para la preparación de estos compuestos comprende:
(a) el contacto de 2,3-dihidroxinaftaleno con 1,2-dibromoetano en presencia de una base bajo condiciones adecuadas para producir un derivado etilendioxi de naftaleno,
(b) el contacto del derivado etilendioxi de naftaleno producido en la etapa (a) con un agente oxidante adecuado en las condiciones apropiadas para producir ácido 4,5-etilendioxiftaldehídico,
(c) el contacto del producto de la etapa (b) con amoniaco anhidro bajo condiciones adecuadas para formar una imina, que después es tratada con un agente activador de carbonilo adecuado (por ejemplo, una carbodiimida como la diciclohexilcarbodiimida) bajo condiciones de ciclación adecuadas para formar una acilimina, y
(d) el contacto del producto de la etapa (c) con un dieno conjugado simple bajo condiciones adecuadas para que se de la cicloadición.
Entre los agentes oxidantes adecuados que se contemplan para uso en la práctica de ésta se incluyen el permanganato de potasio, y similares. Las condiciones oxidantes adecuadas para producir el ácido 4,5-etilendioxiftaldehídico se describen, por ejemplo, en Organic Synthesis, Collective Volume 2, en la página 523 (1943).
El tratamiento del ácido 4,5-etilendioxiftaldehídico con amoniaco anhidro forma inicialmente una imina, que luego se trata con un agente activador de carbonilo adecuado que, bajo condiciones de reacción apropiadas, promueve la ciclación del intermedio imina para producir una acilimina.
Las condiciones de reacción adecuadas usadas para llevar a cabo las reacciones descritas anteriormente son bien conocidas por los expertos en la técnica. El profesional también comprenderá que en general se tiene la precaución de llevar a cabo estas reacciones bajo condiciones substancialmente anhídras.
Proporcionamos métodos para potenciar las respuestas sinápticas mediadas por receptores de AMPA. El método comprende la administración a un individuo de una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura:
13
en la que:
-Y- se selecciona entre:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---(CH_{2})_{y}---, en donde y es 3, 4, ó 5; o
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---C_{y}R_{(2_{y}-2)}---; cuando -J- se selecciona de entre:
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--- 
\hskip1cm
ó 
\hskip1cm
---
\uelm{CH}{\uelm{\para}{}}
---;
-(CR_{2})_{x}-, en donde x es 4, 5, ó 6;
-C_{x}R_{(2x-2)}-, cuando -J- es:
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--- 
\hskip1cm
ó 
\hskip1cm
---
\uelm{CH}{\uelm{\para}{}}
---;
-R es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1-6 átomos de carbono;
cada -M- es independientemente seleccionado de entre:
-C(H)-, o
-C(Z)-, en donde Z es seleccionado de entre
-R, o
-OR;
en donde M puede opcionalmente estar unido a Y por un resto de unión seleccionado de entre
-C_{n}H_{2n}-, -C_{n}H_{(2n-1)}-, -O- o -NR-, en donde n' es 0 ó 1; cada -Y'- es independientemente seleccionado de entre:
-O-,
-NR- o
-N=; y
-Z'- es seleccionado de entre:
-(CR_{2})_{z}-, en donde z es 1, 2, ó 3, y
-C_{z},R_{(2z'-1)}=, en donde z' es 1 ó 2, cuando un -Y'- es -N=, o
-C_{2}R_{2}- cuando ambos -Y'- son -N= o ambos -Y'- son -O-, o
14
en donde:
-Y- y -M- son como se ha definido anteriormente, o
15
en donde:
-Y- y -M- son como se ha definido anteriormente.
En los siguientes ejemplos se demuestra que los compuestos útiles en la invención son substancialmente más potentes que el aniracetam en la potenciación del funcionamiento de los receptores de AMPA en cortes de hipocampo. Por ejemplo, el Compuesto I de la invención muestra un efecto favorecedor en la inducción de la potenciación a largo plazo in vitro, y prolonga reversiblemente las respuestas sinápticas en el hipocampo tras inyecciones periféricas (es decir, intraperitoneales) en ratas anestesiadas.
Los compuestos descritos anteriormente pueden incorporarse en diferentes formulaciones (por ejemplo, cápsulas, comprimidos, jarabes, supositorios, formas inyectables, etc.) para la administración a un sujeto. De igual manera, se pueden emplear varias vías de administración (por ejemplo, la oral, la rectal, la parenteral, la intraperitoneal, etc.). Los niveles de dosis empleadas pueden variar ampliamente, y se pueden determinar fácilmente por aquellos expertos en la técnica. Normalmente, se emplean cantidades del orden de miligramos a gramos. Entre los sujetos que se pueden tratar con los compuestos de la invención se incluyen los humanos, los animales domésticos, los animales de laboratorio, y similares.
Estos compuestos se pueden usar, por ejemplo, como herramienta de investigación para el estudio de las propiedades biofísicas y bioquímicas del receptor de AMPA y las consecuencias de potenciar selectivamente la transmisión de excitación en el funcionamiento del circuito neuronal. Ya que estos compuestos alcanzan las sinapsis centrales, permitirán el ensayo de los efectos conductuales de la potenciación de las corrientes de los receptores de AMPA.
Las variantes metabólicamente estables del aniracetam tienen muchas aplicaciones potenciales en humanos. Por ejemplo, el aumento de la intensidad de las sinapsis de excitación podría compensar las pérdidas de sinapsis o de receptores asociados con el envejecimiento y enfermedades cerebrales (por ejemplo, la de Alzheimer). La potenciación de los receptores de AMPA podría causar un procesado más rápido por los circuitos multisinápticos encontrados en regiones cerebrales superiores y así podría producir un aumento en el rendimiento perceptual-motor e intelectual. Otro ejemplo es que, ya que el aumento de las respuestas mediadas por el receptor de AMPA favorece los cambios sinápticos del tipo que se cree que codifican la memoria, se puede esperar que las variantes metabólicamente estables del aniracetam sean funcionales como potenciadores de la memoria.
Entre otras aplicaciones adicionales contempladas para estos compuestos se incluye la mejora del rendimiento en sujetos con problemas sensitivo-motores dependientes de las redes cerebrales que usan receptores de AMPA; la mejora del rendimiento en sujetos con deterioro de la capacidad de realizar tareas cognitivas dependientes de redes cerebrales que utilizan receptores de AMPA; la mejora del rendimiento en sujetos con deficiencias en la memoria; y similares.
Por consiguiente, estos compuestos, en formulaciones adecuadas, pueden emplearse para disminuir el tiempo necesario para aprender una tarea cognitiva, motora o perceptual. De manera alternativa, estos compuestos, en formulaciones adecuadas, pueden emplearse para aumentar el tiempo de retención de las tareas cognitivas, motoras y perceptuales. Como otra alternativa, estos compuestos, en formulaciones adecuadas, pueden emplearse para disminuir la cantidad y/o gravedad de los errores cometidos en la evocación de una tarea cognitiva, motora o perceptual. Tal tratamiento puede ser especialmente ventajoso para individuos que han sufrido un daño en el sistema nervioso, o que tienen una enfermedad resistente del sistema nervioso, especialmente un daño o una enfermedad que afecte al número de receptores de AMPA en el sistema nervioso. Estos compuestos se administran al individuo afectado, y tiempo después, el individuo se somete a una tarea cognitiva, motora o perceptual.
La invención se describe a continuación con más detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos Ejemplo I Preparación de (R,S)-1-(2-metil-1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-piperidina (V)
La síntesis de 2-metil-1,3-benzodioxol se lleva a cabo por el método de Nichols y Kostuba (J. Med. Chem 22: 1264 (1979)). Una solución de 10,3 g (76 mmol) de 2-metil-1,3-benzodioxol y 21 ml de anhídrido acético se trata con 3,5 ml de eterato de BF_{3} a 0ºC durante 24 h y a -20ºC durante tres días. La solución de reacción se vierte sobre 250 ml de Na_{2}CO_{3} 1M y se extrae con éter. El éter se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y luego se elimina a presión reducida. La purificación y la destilación bajo presión reducida conduce a la obtención de la cetona, 5-acetyl-2-metil-1,3-benzodioxol.
La cetona anteriormente descrita se oxida al ácido por disolución en dioxano/NaOH acuoso y tratamiento con Br_{2} y reactivo yodoformo (KI/I_{2} en NaOH acuoso). El exceso de halógeno se elimina con Na_{2}SO_{3} y la solución acuosa es extraída con CH_{2}Cl_{2} y luego con éter. La acidificación de la solución acuosa con HCl concentrado produce ácido 2-metil-1,3-benzo-dioxol-5-ilcarboxílico, que puede cristalizarse en CHCl_{3}/CCl_{4}/éter de petróleo. ^{1}H RMN \delta 1,71 (d, 3, J= 5 Hz), 6,36 (q, l, J= 5 Hz), 6,81 (d, 1, J= 8,2 Hz), 7,46 (d, 1, J= 1,6 Hz), y 7,71 ppm (dd, 1, J= 1,6, 8,2 Hz).
El ácido anteriormente descrito se une a piperidina activando primero el ácido con un reactivo adecuado. En concreto, se suspende el ácido en CH_{2}Cl_{2} y se agita con un equivalente de carbonil diimidazol (CDI). Tras 30 min, se añade un exceso de 10% de piperidina. Cuando la reacción se ha completado (normalmente en menos de 1 h), la solución se extrae con HCl acuoso, agua, y NaHCO_{3} acuoso. La solución orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el CH_{2}Cl_{2} se elimina bajo presión reducida. La cristalización del aceite resultante por métodos conocidos en la técnica produce (R,S)-1-(2-metil-1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-piperidina (V) en forma de sólido blanco.^{1}H RMN \delta 1,5-1,7 (m a, 6), 1,68 (d, 3, J= 5,0 Hz), 6,29 (q, l, J= 4,9 Hz), 6,75 (d, 1, J= 7,9 Hz), 6,84 (d, 1, J= 0,93 Hz), y 6,88 ppm (dd, 1, J= 8,0, 1,0 Hz).
Ejemplo II Síntesis alternativa de (R,S)-1-(2-metil-1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-piperidina (V)
Se disuelve catecol (11,0 g; 0,100 mol) en 50 ml de éter y se añade lentamente 29 g de dibromuro de dioxano recién preparado (Yanovskaya, Terent'ev y Belsn'kii, J. Gen. Chem. Vol. 22: 1594 (1952)) como solución en 50 ml de éter. La solución orgánica se lava con agua (3 veces) y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se elimina bajo presión reducida para producir 4-bromocatecol en forma de aceite marrón rojizo. ^{1}H RMN \delta 5,52 (s, 1), 5,70 (s, 1), 6,74 (d, l, J= 8,74 Hz), 6,92 (dd, 1, J= 8,3, 2,3 Hz), y 7,01 ppm (d, 1, J= 2,6 Hz).
El 4-bromocatecol (18,9 g, 0,100 mol) se disuelve en 200 ml de tolueno seco e inmediatamente se añade 20 ml de acetato de vinilo, seguido de 0,20 g de óxido mercúrico y 0,4 ml de eterato de BF_{3}. Tras un tiempo de reposo de 10 h, se extrae la solución con NaOH 0,5 M hasta que la capa acuosa se vuelve fuertemente básica (pH > 12). La solución orgánica se seca sobre K_{2}CO_{3} y se filtra para eliminar el agente secante. La eliminación del tolueno bajo presión reducida y el tratamiento del aceite resultante con gel de sílice en éter de petróleo (ebullición baja) produce 18 g de (R,S)-5-bromo-2-metil-1,3-benzodioxol en forma de aceite amarillo, ^{1}H RMN \delta 1,67 (d, 1, J=4,78 Hz), 6,27 (q, l, J= 4,72 Hz), 6,63 (d, 1, J= 8,11 Hz), y 6,88-6,93 ppm (m, 2).
La conversión del derivado bromoaromático en ácido benzoico sustituido se lleva a cabo por la bien conocida reacción de Grignard (u otro método adecuado conocido en la técnica). De manera específica, el bromoderivado se disuelve en tetrahidrofurano seco y se combina con magnesio. El reactivo de Grignard resultante se trata con dióxido de carbono gaseoso. La solución de reacción se apagó con HCl acuoso y el producto ácido se extrae con éter. La solución de éter se extrae con bicarbonato acuoso y la solución de bicarbonato se lava después con éter u otro disolvente orgánico adecuado. La solución de bicarbonato se neutraliza con HCl concentrado para producir ácido 2-metil-1,3-benzodioxol-5-ilcarboxílico, que puede ser cristalizado en CHCl_{3}/CCl_{4}/éter de petróleo, como se describe anteriormente. El ácido se une luego a piperidina, para obtener el producto deseado.
Ejemplo III Síntesis de 1-(1,4-benzodioxan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (I)
El ácido 1,4-benzodioxan-6-carboxílico (también conocido como ácido 3,4-etilendioxibenzoico) se sintetizó por la oxidación del 3,4-etilendioxibenzaldehído disponible comercialmente con permanganato de potasio, como se describe en Org. Syn. 2: 538 (1943).
El ácido 1,4-benzodioxan-6-carboxílico (3,0 g; 16,7 mmol) se suspendió en 40 ml de diclorometano. El ácido se disolvió por adición de 3,7 g (2,2 equivalentes) de trietilamina. La adición de 2,0 g de cloruro de pivaloílo fue exotérmica, y produjo un precipitado denso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos, y luego se añadieron lentamente 1,52 g de 1,2,3, 6-tetrahidropiridina.
El producto se purificó por dilución de la mezcla de reacción con un volumen igual de éter dietílico, seguido de extracciones secuenciales con 1) HCl 1M, 2) bicarbonato sódico acuoso, y 3) carbonato sódico acuoso. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y carbonato de potasio. La eliminación del disolvente en un evaporador rotatorio produjo 4,07 g de un aceite viscoso de color amarillo pálido. La espectroscopía de masas por impacto electrónico (EMIE) mostró el ión precursor a un valor m/z de 245, y un pico base a 163 para el ión acilio. La espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) a 500 MHz reveló resonancias a 6,97 (1H, d, J=1,81 Hz); 6,93 (1H, dd, J=8,23, 1,86 Hz); 6,87 (1H, d, J=8,23 Hz); 5,5-5,9 (2H, m); 4,27 (4H, s); 3,4-4,3 (4H, m); y 2,2 ppm (2H, s a) con relación a TMS.
Ejemplo IV Síntesis alternativa de 1-(1,4-benzodioxan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (I)
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que la descrita para la preparación del Compuesto VIII de la invención sustituyendo la 1,2,3, 6-tetrahidropiridina por 3-pirrolina. EMIE m/z= 245 (precursor), 163 (base), 35, y 107. ^{1}H RMN \delta 2,2 (s a, 2), 3,4-4,3 (m, 4), 4,27 (s, 4), 5,5-5,9 (m, 2), 6,87 (d, 1, J= 8,23 Hz), 6,93 (dd, 1, J= 8,23, 1,86 Hz), y 6,97 ppm (d, 1, 1,81 Hz). ^{13}C RMN \delta 64,27 y 64,44 (-OCH_{2}CH_{2}O-) y 170,07 ppm (carbonilo).
Ejemplo V Preparación de 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (III)
El producto amida se elabora por el método empleado para la preparación del Compuesto V de la invención, que usa carbonil diimidazol con el fin de activar el ácido piperonílico, o se puede combinar cloruro de piperoniloílo (disponible de Aldrich) con 1,2,3,6-tetrahidropiridina bien en un disolvente anhidro adecuado o bien sin disolvente. En cualquier caso, el aislamiento del producto se lleva a cabo de la misma forma que se hizo con el Compuesto V de la invención para dar el Compuesto III de la invención en forma de sólido blanco. EMIE m/z= 231 (precursor), 149 (base), y 121.^{1}H RMN \delta 2,21 (s a, 2), 3,4-4,3 (m a, 4), 5,87 (m, 2), 6,00 (s, 2), 6,83 (d, 1, J= 7,84 Hz), y 6,92-6,96 (dd y d, 2). ^{13}C RMN \delta 101.3 (-OCH_{2}O-) y 169,9 ppm (carbonilo).
Ejemplo VI Preparación de 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-hexametilenimina (VII)
El producto amida se elabora siguiendo el mismo método que el empleado para la preparación del Compuesto V de la invención, que usa carbonil diimidazol con el fin de activar ácido piperonílico, o se puede combinar cloruro de piperoniloílo con hexametilenimina en un disolvente anhidro adecuado o sin disolvente. En cualquier caso, el aislamiento del producto se lleva a cabo de la misma manera que se hizo con el Compuesto V de la invención para producir el Compuesto VII de la invención en forma de aceite incoloro. ^{1}H RMN \delta 1,6 (m a, 6), 1,83 (m a, 2), 3,4 (m a, 2), 3,63 (m a, 2), 5,98 (s, 2), y 6,78-6,9 (m, 3).
Ejemplo VII Preparación de 1-(1,4-benzodioxan-5-ilcarbonil)-3-pirrolina (VIII)
El 1,4-benzodioxan-6-carboxaldehído se oxida al correspondiente ácido por el método de Shriner y Kleiderer en Organic Syntheses, Coll. Vol. 2: 538 (1943). La unión del ácido con 3-pirrolina se realiza siguiendo el mismo método que el empleado para la preparación del Compuesto V de la invención, que usa carbonil diimidazol con el fin de activar el ácido carboxílico, o cualquier otro método conocido en la técnica, como por ejemplo, la activación por reacción de la sal trietilamonio con cloruro de trimetilacetilo. El producto se cristaliza en CCl_{4}/Et_{2}O/hexanos. EMIE m/z= 231 (precursor), 163 (base), 135, y 107.^{1}H RMN \delta 4,25-4,30 (m, 6), 4,43 (br, 2), 5,75 (m, 1), 5,85 (m, 1), 6,88 (d, 1, J= 8,42 Hz), 7,06 (dd, 1, J= 8,38, 2,03 Hz), y 7,09 (d, 1, J= 2,05 Hz).
Ejemplo VIII Preparación de 1-(1,3-benzoxazol-6-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (IX)
Se suspende el ácido 3-amino-4-hidroxibenzoico (1,0 g; 6,5 mmol) en 3 ml de acetato de dietoximetilo y se calienta a reflujo durante 45 min. La solución enfriada se diluye con éter y por filtración se recogen 1,02 g de ácido 1,3-benzoxazol-6-carboxílico. EMIE m/z= 163 (precursor), 146 (base), y 118.
La unión del ácido 1,3-benzoxazol-6-carboxílico con 1,2,3,6-tetrahidropiridina se lleva a cabo de la misma manera que la descrita para la preparación del Compuesto V de la invención a través de la activación con carbonil diimidazol o por activación con otros reactivos adecuados como el cloruro de oxalilo. El producto puede aislarse por los mismos métodos que los descritos para el aislamiento del Compuesto V de la invención y se purifica por cromatografía en gel de sílice. EMIE m/z= 228 (precursor), 146 (base), y 118.^{1}H RMN \delta 2,2 (br, 2), 3,4-4,3 (m a, 4), 5,7-5,95 (m a, 2), 7,52 (dd, 1, J= 8,39, 1,49 Hz), 7,64 (d, 1, J= 8,41 Hz), 7,87 (d, 1, J= 1,32 Hz), y 8,16 ppm (s, 1).
Ejemplo IX Preparación de 1-(1,3-benzoxazol-6-ilcarbonil)-piperidina (X)
La amida se prepara por unión del ácido 1,3-benzoxazol-6-carboxílico con piperidina por activación del ácido con carbonil diimidazol como se describe para la preparación del Compuesto V de la invención. La solución de reacción se diluye con más CH_{2}Cl_{2}, que hace que el producto precipite. Se consigue la purificación por cromatografía en gel de sílice. EMIE m/z= 230 (precursor), 229, 146 (base), y 118. ^{1}H RMN \delta 1,55 (m a, 4), 1,70 (br, 2), 3,4 (br, 2), 3,75 (br, 2), 7,48 (dd, 1, J= 8,29, 1,22 Hz), 7,62 (d, 1, J= 8,44 Hz), 7,84 (d, 1, J= 1,00 Hz), y 8,15 ppm (s, 1).
Ejemplo X Preparación de 1-(1,3-benzoxazol-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (XI)
El ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico se convierte en ácido 1,3-benzoxazol-5-carboxílico por tratamiento con acetato de dietoximetilo como se describe para la preparación del Compuesto IX de la invención. EMIE m/z= 163 (precursor), 146 (base), 118, 90, y 63. La unión del ácido con 1,2,3,6- tetrahidropiridina se lleva a cabo de la misma manera que la descrita para la preparación del Compuesto IX isomérico de la invención. ^{1}H RMN \delta 2,1-2,4 (br, 4), 3,4-4,3 (m a, 4), 5,5-5,95 (m a, 2), 7,45 (dd, 1, J= 8,17, 1,41 Hz), 7,70 (d, 1, J= 0,96 Hz), 7,83 (d, 1, J= 8,16 Hz), y 8,18 ppm (s, 1).
Ejemplo XI Preparación de 1-(1,3-benzimidazol-5-ilcarbonil)-piperidina (XII)
El ácido 5-benzimidazolcarboxílico se une a la 1,2,3,6-tetrahidropiridina por activación del ácido con carbonil diimidazol en CH_{2}Cl_{2} más dimetil formamida 10% (v/v). La purificación se consigue por cromatografía en gel de sílice. EMBAR m/z 455 (dímero precursor + 1), 228 (precursor + 1), y 145.
Ejemplo XII Preparación de 1-(quinoxalin-6-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (XIII)
El ácido 3,4-diaminobenzoico (2,0 g; 13 mmol) se dispersa en 50 ml de etanol absoluto. A la pasta de color marrón-chocolate se añade 2,2 g (15 mmol) de glioxal (40% en agua) que se ha disuelto en 10 ml de etanol. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 h. El ácido 6-quinoxalinocarboxílico de color arena-marrón claro se recoge por filtración y se lava con etanol y éter dietílico. EMIE m/z= 174 (base), 157, 147, 129, y 120.
El ácido 6-quinoxalinocarboxílico (320 mg; 1,8 mmol) se suspende en 10 ml de cloruro de metileno. Mientras se agita la suspensión, se añaden 2 equivalentes de trietilamina, seguido de 0,22 ml (1,8 mmol) de cloruro de trimetilacetilo. Tras 15 min, se añade 164 \mul (1,8 mmol) de 1,2,3,6-tetrahidropiridina y se agita la solución durante toda la noche. Se diluye la solución con 20 ml de éter dietílico y se lava con 10 ml de agua seguido de 10 ml de NaCO_{3} 10%. La solución orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}/K_{2}CO_{3} y se concentra hasta obtener un aceite marrón rojizo. Por purificación por cromatografía en gel de sílice (eluído con CCl_{4}/CHCl_{3} 1:1) se obtiene un aceite amarillo pálido que solidifica eventualmente. El sólido se estratificó con hexano y finalmente fue dispersado por compresión mecánica para producir XIII amarillo pálido. EMIE m/z= 239 (precursor), 157 (base), y 129. ^{1}H RMN \delta 2,22 y 2,34 (br, 2), 3,54, 3,94, 3,97 y 4,29 (br, 4), 5,5-6,0 (br, 2), 7,85 (dd, 1, J= 8,7, 1,3 Hz), 8,15 (d, 1, J= 1,6 Hz), 8,18 (d a, 1, J= 8,5 Hz), y 8,90 ppm (s, 1).
Ejemplo XIII Preparación de 1-(quinoxalin-6-ilcarbonil)-piperidina (XIV)
La unión del ácido 6-quinoxalinocarboxílico con piperidina se lleva a cabo de una manera similar a la seguida para la preparación del Compuesto XIII de la invención, o por cualquier otro método conocido en la técnica para la activación de ácidos carboxílicos aromáticos, tales como, por ejemplo, la activación por carbonil diimidazol. ^{1}H RMN \delta 1,56 y 1,73 (br, 6), 3,40 (s a, 2), 3,79 (s a, 2), 7,82 (dd, 1, J= 8,8, 1,9 Hz), 8,13 (d, 1, J= 1,6 Hz), 8,17 (d a, 1, J= 8,6 Hz), y 8,9 ppm (m, 2).
Ejemplo XIV Ensayo fisiológico in vitro
Los efectos fisiológicos de estos compuestos pueden ensayarse in vitro en cortes de hipocampo de rata como sigue. Las respuestas excitatorias (región de PEPSs) se miden en cortes de hipocampo que se mantienen en una cámara de registro continuamente perfundida con líquido cefalorraquídeo artificial (LCRA). Durante el intervalo de 15 minutos indicado por la barra horizontal en la Figura 1, el medio de perfusión se cambió por otro que contiene o aniracetam 1,5 mM (panel de la izquierda) o el Compuesto I de la invención 750 \muM (panel de la derecha). Las respuestas recogidas inmediatamente antes (1) y al final de la perfusión del fármaco (2) se muestran como insertos superpuestos en la Figura 1 (barras de calibrado: horizontal 10 milisegundos, vertical 0,5 mV). El eje Y de la gráfica principal muestra el área de la respuesta antes, durante y tras la perfusión del fármaco, expresado como porcentaje del valor de la referencia; y cada dato representa una única respuesta.
Para llevar a cabo estos ensayos, el hipocampo se extrajo de ratas anestesiadas Sprague-Dawley de 2 meses de edad y los cortes in vitro (400 micrómetros de grosor) se prepararon y mantuvieron en una cámara interfacial a 35ºC usando técnicas convencionales (véase, por ejemplo, Dunwiddie y Lynch, J. Physiol. Vol. 276: 353-367 (1978)). La cámara fue constantemente perfundida a 0,5 ml/min con LCRA que contenía (en mM): NaCl 124, KCl 3, KH_{2}PO_{4} 1,25, MgSO_{4} 2,5, CaCl_{2} 3,4, NaHCO_{3} 26, glucosa 10 y L-ascorbato 2. Un electrodo de estimulación bipolar de nicromio se colocó en la capa dendrítica (estrato radiado) de la subregión hipocámpica CA1 cercana al límite con la subregión CA3.
Los pulsos de corriente (0,1 ms) a través del electrodo de estimulación activaron una población de fibras colaterales de Schaffer (SC) que provienen de neuronas en la subdivisión CA3 y terminan en sinapsis sobre las dendritas de las neuronas CA1. La activación de estas sinapsis hace que liberen el transmisor glutamato. El glutamato se une a los receptores de AMPA postsinápticos que luego abren transitoriamente una canal asociado a iones y permite que una corriente de sodio entre en la célula postsináptica. Esta corriente resulta en un voltaje en el espacio extracelular (la región de potencial de excitación postsináptico o región "PEPS") que es registrado por un electrodo de registro de alta impedancia situado en medio del estrato radiado de CA1.
Para los experimentos resumidos en la Figura 1, la intensidad de la corriente de estimulación se ajustó para producir PEPSs semimáximos (normalmente sobre 1,5-2,0 mV). Cada 40 s se dieron pares de pulsos de estimulación con un intervalo entre pulsos de 200 ms (véase más abajo). La región PEPSs de la segunda respuesta se digitalizó y analizó para determinar la amplitud, la anchura media, y el área de respuesta. Si las respuestas eran estables durante 15-30 minutos (referencia), los compuestos de ensayo se añadían a las líneas de perfusión durante un periodo de unos 15 minutos. La perfusión era entonces vuelta a cambiar al LCRA normal.
Se usó la estimulación por pares de pulsos, ya que la estimulación de las fibras SC, en parte, activa las interneuronas que generan un potencial inhibitorio postsináptico (PPSI) en las células piramidales de CA1. Esta señal de generación del PPSI normalmente se establece después de que el PEPS alcance su pico. Acelera la repolarización y disminuye la fase de decaimiento del PEPS, y así podría enmascarar parcialmente los efectos de los compuestos del ensayo. Una de las características relevantes de la señal de generación del PPSI es que no puede ser reactivado durante varios cientos de milisegundos tras un pulso de estimulación. Este fenómeno se puede emplear ventajosamente para eliminar el PPSI mediante el desarrollo de pares de pulsos separados por 200 milisegundos y usando la segunda ("convertida en primera") respuesta para el análisis de los datos.
Se conoce que en la región del PEPS registrado en la región CA1 tras la estimulación de los axones CA3 median los receptores de AMPA: los receptores están presentes en las sinapsis (Kessler y col., Brain Res. Vol. 560: 337-341 (1991)) y los fármacos que bloquean el receptor selectivamente bloquean la región PEPS (Muller y col., Science, antes citado). El aniracetam aumenta el tiempo medio de apertura del canal del receptor de AMPA y, como se espera de ello, aumenta la amplitud de la corriente sináptica y prolonga su duración (Tang y col., Science, antes citado). Estos efectos se reflejan en la región PEPS, como se ha reportado en la literatura (véase, por ejemplo, Staubli y col., Psychobiology, antes citado; Xiao y col., Hippocampus, antes citado; Staubli y col., Hippocampus Vol. 2: 49-58 (1992)). Se puede observar lo mismo en los trazos del PEPS superpuestos en la Figura 1 (panel de la izquierda) que se recogieron antes (1) a inmediatamente después (2) de la infusión de aniracetam 1,5 mM. El fármaco aceleró la amplitud de la respuesta y prolongó la duración de la respuesta. El efecto último es responsable en su mayoría del aumento en el área (corriente neta) de la respuesta que se representa en la gráfica principal en función del tiempo antes, durante y después de la infusión del fármaco. En estos ensayos, como en la literatura publicada, el aniracetam tiene un inicio rápido tras la infusión, y revierte rápidamente con el aclaramiento.
El panel derecho de la Figura 1 resume un experimento típico con el Compuesto I de la invención usado a 750 \muM (es decir, la mitad de la concentración del aniracetam). El compuesto de la invención produjo los mismos efectos cualitativos que el aniracetam, como se muestra para las regiones de los PEPSs recogidos inmediatamente antes a inmediatamente después de una infusión de 15 minutos. Al observar los datos de la Figura 1, es evidente que la magnitud de los efectos fue mucho mayor incluso aunque la concentración del compuesto de la invención usada fue sólo el 50% de la de aniracetam. Se puede ver lo mismo en la gráfica principal (Figura 1, panel de la derecha), que muestra los efectos del Compuesto I de la invención en el área de la región de los PEPSs en función del tiempo. El compuesto de la invención es similar al aniracetam en que presenta un rápido inicio de acción y es totalmente reversible con el aclaramiento. La comparación de los dos paneles en la Figura 1 ilustra el grado en el que el Compuesto I de la invención 750 \muM fue más potente que el aniracetam 1,5 mM.
Ejemplo XV Generación de las curvas de dosis-respuesta y valores de CE_{50} derivados para los compuestos de la invención y aniracetam
Los Compuestos de la invención I (1-(1,4-benzodioxan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina), II (1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-piperidina), III (1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina), y el aniracetam se ensayaron en el sistema de ensayo fisiológico descrito para la generación de los datos presentados en la Figura 1. El panel de la izquierda de la Figura 2 muestra el efecto de cada compuesto del ensayo en la amplitud, mientras que el panel de la derecha muestra el efecto de cada compuesto del ensayo en el área de las respuestas sinápticas. Cada punto es la media de 2-10 determinaciones independientes. Las curvas de regresión se calcularon asumiendo una función de saturación hiperbólica estándar.
Los compuestos útiles en la invención produjeron aumentos dependientes de la dosis en ambas medidas (es decir, en la amplitud máxima y en el área de respuesta) y fueron efectivos a concentraciones tan bajas como 100 \muM. El Compuesto I de la invención a esta dosis potenció el área de la región PEPS en un 46 \pm 16% (media y D.S. de 4 experimentos). Como se puede ver fácilmente al examinar la Figura 2, cada una de los tres compuestos útiles en la invención fue significativamente más potente que el aniracetam a todas las dosis ensayadas. Por ejemplo, el Compuesto I de la invención (ensayado a dosis en el intervalo de 750 \muM a 1,5 mM) produjo un efecto en el área de respuesta 6-9 veces mayor que el aniracetam a las mismas concentraciones.
El porcentaje de incremento en la amplitud de la región PEPS se determinó para una serie de compuestos útiles en la invención, y el aniracetam, como se describe anteriormente, y se usó para construir curvas logarítmicas dosis/ respuesta con el fin de estimar los valores de CE_{50} para cada compuesto. Los valores de CE_{50} se presentan en la siguiente tabla. En los casos en los que no se pudieron obtener respuestas máximas debido a la solubilidad limitada de algunos de los compuestos, se asumió una respuesta máxima correspondiente a un aumento del 85%. Las variables establecidas en la tabla se refieren a la siguiente estructura genérica:
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Ejemplo XVI Promoción de la potenciación a largo plazo por los compuestos útiles en la invención
La potenciación a largo plazo (LTP; un incremento estable en la magnitud del PEPS de respuestas únicas tras breves periodos de estimulación de alta frecuencia) se puso de manifiesto en la región CA1 de cortes de hipocampo en ausencia (véase Figura 3, barras punteadas, N= 6) y en presencia del Compuesto I de la invención 1,5 mM (véase Figura 3, barras rayadas, N= 5). En el último caso, el grado de potenciación fue determinado tras la eliminación del compuesto del ensayo y comparando la magnitud de la respuesta con la que había antes de la infusión del compuesto del ensayo. Los datos representados en la Figura 3 muestran el incremento en porcentaje en la amplitud del PEPS (media y D.S.) tras 40, 60 y 90 minutos de la inducción de la LTP.
Para llevar a cabo estos estudios, se pusieron de manifiesto regiones PEPSs en cortes de hipocampo por pulsos de estimulación únicos y se registraron con electrodos extracelulares como se describe en el Ejemplo II. Tras recoger las respuestas cada 40 segundos durante 20-30 minutos para establecer la referencia, se indujo la LTP con diez sucesiones cortas de pulsos separados por 10 milisegundos; el intervalo entre las sucesiones fue de 200 milisegundos. Este patrón de estimulación del axón mimetiza el ritmo de descarga observado en el hipocampo en animales comprometidos en el aprendizaje y se denomina "paradigma de estimulación por sucesión de ondas theta" (véase, por ejemplo, Larson y Lynch en Science Vol. 232: 985-988 (1986)). El ensayo con pulsos únicos (uno cada 40 segundos) se lleva a cabo después durante otros 60-90 minutos para determinar la magnitud de la potenciación estable en la amplitud del PEPS. Como se muestra en la Figura 3, el periodo largo de dos segundos para la estimulación por pulsos sucesivos (es decir, 10 sucesiones separadas por 200 milisegundos) aumentó el tamaño de la región de los PEPSs en los cortes de control (barras punteadas) en aproximadamente un 25%. El aumento en la magnitud del PEPS fue estable a lo largo de todo el registro (90 minutos en los experimentos mostrados en la Figura 3). Experimentos equivalentes en ratas con electrodos implantados crónicamente muestran que el aumento en la magnitud del PEPS dura mientras que los registros estables se puedan mantener, normalmente en el orden de semanas (véase Staubli y Lynch, en Brain Research 435: 227-234 (1987)). Este fenómeno se denomina en la literatura potenciación a largo plazo (LTP).
Para determinar el efecto del compuesto del ensayo en la inducción de la LTP, se infundió el Compuesto I de la invención 1,5 mM durante 15 minutos antes de la aplicación de una estimulación por sucesión de ondas theta. El compuesto del ensayo se lavó luego hasta que la anchura media del PEPS (que cambia con el compuesto del ensayo, pero no por la LTP) volvió al nivel de antes del tratamiento. La amplitud de la región PEPSs se comparó después con la observada antes de la infusión del compuesto del ensayo y la estimulación por sucesión de pulsos para determinar la magnitud de la LTP. Las barras rayadas en la Figura 3 resumen los resultados (media y D.S.) de cinco experimentos. Como se hace evidente al examinar la Figura 3, el grado de potenciación a largo plazo estable producido por la estimulación por sucesión de pulsos aplicada en presencia del Compuesto I de la invención fue de casi dos veces la inducida por la misma estimulación aplicada en ausencia del fármaco (p<0,02).
Hay muchas evidencias que relacionan la potenciación a largo plazo con la codificación de la memoria. Por tanto, los datos resumidos en la Figura 3 proporcionan bases para predecir que el Compuesto I de la invención será efectivo en animales intactos como potenciador de la memoria.
Ejemplo XVII Efecto del compuesto I de la invención inyectado intraperitonealmente sobre las respuestas PEPS monosinápticas en el hipocampo de rata
Se colocaron electrodos estimulantes y de registro en el hipocampo de ratas anestesiadas para activar y monitorizar las mismas respuestas sinápticas que en los estudios sobre corte descritos en el Ejemplo XV. La Figura 4 muestra la magnitud de la constante del tiempo de decaimiento normalizado de la respuesta (media \pm S.E.M.) antes y después de una única inyección intraperitoneal (flecha) del Compuesto I de la invención (círculos, n= 8) o de un vehículo ciclodextrina/salino (rombos, n= 7). La constante de tiempo de decaimiento del PEPS es una medida de la duración de la respuesta.
En estos experimentos, ratas Sprague-Dawley macho fueron anestesiadas con uretano (1,7 g/kg) y la temperatura corporal se mantuvo a 37ºC usando una lámpara térmica. Un electrodo de estimulación (dos alambres de acero inoxidable retorcidos, de 150 \mum de diámetro, aislado con teflón) se colocó estereotáxicamente en la trayectoria de la vía colateral de Schaffer (SC) de CA3 a CA1 del hipocampo (coordenadas con relación al Bregma: 3,5 mm P., 3,5 mm L., y 3,0-3,7 mm V.). Un electrodo de registro (acero inoxidable, de 150 \mum de diámetro, aislado con teflón) se colocó en la región ipsilateral CA1 (coordenadas con relación al Bregma: 3,8 mm P., 2,9 mm L., y 2,2-2,8 mm V.), 100-200 \mum ventral al estrato piramidal CA1 electrofisiológicamente identificado (es decir, en el estrato radiado).
Los potenciales de campo negativos que reflejaban PEPSs dendríticos producidos por estimulación de las SC (pulsos de 0,1 ms, 10-100 \muA) con pares de pulsos (intervalo entre pulsos de 200 ms; véase la metodología descrita en el Ejemplo XV) fueron amplificados 500 veces y digitalizados por ordenador a intervalos de 20 s a lo largo de cada experimento. Se inyectaron el compuesto del ensayo (120-180 mg/kg del Compuesto I de la invención en 20% p/v de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina en vehículo salino al 50%) o el vehículo (1,5-2,1 g/kg) por vía intraperitoneal. Se obtuvieron respuestas sinápticas estables durante 10-60 minutos antes y 60-180 minutos después de la inyección en todos los animales usados en el análisis mostrado en la Figura 4. Se representó la evolución de la constante de tiempo de decaimiento, puesto que la prolongación del PEPS era el efecto más prominente del Compuesto I de la invención en los cortes de hipocampo. Las constantes de tiempo de decaimiento se determinaron por ajustes exponenciales únicos de la fase de decaimiento de la respuesta sináptica y se expresaron como el porcentaje del valor obtenido durante el periodo control previo a la inyección.
Como resulta evidente al examinar la Figura 4, el compuesto del ensayo produjo un rápido incremento en la duración de la respuesta sináptica, y este efecto revirtió en 60-120 minutos tras la inyección. El efecto del Compuesto I de la invención fue algo mayor para la segunda (convertida en primera) respuesta de la estimulación por pares. El efecto sobre la duración de la respuesta es típico de este grupo de compuestos (consúltese también las respuestas 1 y 2 en el panel derecho de la Figura 1). Otras manipulaciones que se han usado en cortes para modular las respuestas sinápticas tuvieron en general poco efecto en la constante del tiempo de decaimiento (véase, por ejemplo, Xiao y col. (1991) antes citado). Estos resultados indican que cantidades suficientes de los compuestos del ensayo atraviesan la barrera hematoencefálica para acelerar el funcionamiento del receptor de AMPA in situ, y que el compuesto del ensayo influye en la respuesta como mucho de la misma manera que dosis bajas del Compuesto I de la invención directamente aplicado a cortes de hipocampo. El electroencefalograma del hipocampo en funcionamiento se monitorizó de forma continua en estos experimentos y en ningún caso las inyecciones del Compuesto I de la invención produjeron alteraciones electrográficas.
Ejemplo XVIII Distribución del compuesto II de la invención tras la inyección intraperitoneal
Para ser efectivos, los fármacos nootrópicos, o sus metabolitos activos, deben atravesar la barrera hematoencefálica o ser introducidos directamente a través de la barrera hematoencefálica. Para ensayar la capacidad de los compuestos de la invención para atravesar la barrera hematoencefálica, el Compuesto II de la invención se marcó con carbono-11.
El Compuesto II de la invención marcado radiactivamente (véase la tabla anterior) se sintetiza siguiendo el esquema que aparece a continuación (en donde los números entre paréntesis se refieren a la cantidad de reactivo usado en milimoles):
18
en donde Ar es arilo (como metilendioxibenceno), Im es imidazol (así, ImHCl es hidrocloruro de imidazol), y R es un radical alquilo o alquileno (de manera que R_{2}NH es, por ejemplo, piperidina). Por radiación ciclotrónica se produce CO_{2} marcado con ^{11}C que seguidamente se usa en el esquema sintético antes descrito. El tiempo para completar la síntesis es de aproximadamente 22 minutos (2 veces la vida media del carbono-11). Tras la purificación de [^{11}C]II en cartuchos Sep-Pak C18, se diluyeron 260 \muCi con 20 mg de II no radiactivo como portador en una solución de 1 ml de propilenglicol al 23% y etanol al 10% en medio salino tamponado fisiológicamente con el fin de simular la dosis de 100 mg/kg que se usó en los estudios de comportamiento. La solución final de 1 ml fue administrada a una rata de 200 g bajo anestesia de halotano (1,4-1,7% en oxígeno) por inyección intraperitoneal (i.p.).
La biodistribución del indicador radiactivo en el cuerpo de la rata se monitorizó con una cámara positrónica (Scanditronix PC2048-15B) y las curvas de actividad-tiempo, que se muestran en la Figura 5, se construyeron usando una Vax 3500 (Digital Equipment Corporation). Se seleccionaron cuatro regiones de interés: a) hígado, curva superior (\boxempty); b) corazón, segunda curva desde arriba (\blacklozenge); c) "liso" o tejido muscular, tercera curva desde arriba a 30 minutos (\lozenge); d) cerebro, curva inferior (
\sqpt
).
Los resultados presentados en la Figura 5 indican que la captación en el hígado se hace máxima aproximadamente 3 minutos tras la inyección, la captación en corazón y cerebro se hace máxima aproximadamente a los 5 minutos de la inyección y la captación en los tejidos blandos alcanza el máximo tras 17 minutos de la inyección aproximadamente. Los niveles en el hígado disminuyen marcadamente durante los 5 minutos siguientes el máximo y luego más gradualmente. Los niveles en los otros tres tejidos disminuyen muy gradualmente tras alcanzar el máximo.
Como era de esperar, el hígado mostró la captación máxima, seguido del corazón. De particular importancia es el hecho de que la captación en el cerebro fue casi tan efectiva como la del corazón, y como mucho un cuarto de la del hígado. Esto demuestra que el Compuesto II de la invención atraviesa libremente la barrera hematoencefálica.
Además, la entrada del Compuesto II de la invención en su tejido diana fue relativamente rápida y permaneció en el cerebro durante un largo periodo de tiempo. Estas propiedades indican que estos compuestos pueden administrarse poco antes de que sean necesarios, y que puede no ser necesaria la readministración frecuente.

Claims (12)

1. Uso de un fármaco que mejora el funcionamiento del receptor de AMPA en el cerebro de un humano tras la administración periférica para la fabricación de un medicamento para potenciar el funcionamiento de dicho receptor al unirse a los receptores de AMPA para aumentar la respuesta de los receptores a la actividad sináptica y por lo tanto potenciar el rendimiento intelectual o la codificación de la memoria.
2. Uso según la reivindicación 1 en donde el medicamento para disminuir la cantidad de tiempo necesario para que un individuo aprenda una tarea cognitiva, motora o perceptual.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2 en donde el medicamento es para aumentar el tiempo para que el individuo recuerde tareas cognitivas, motoras o perceptuales.
4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el medicamento es para disminuir la cantidad y/o gravedad de los errores cometidos por un individuo al recordar una tarea cognitiva, motora o perceptual.
5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en las que el fármaco que potencia el funcionamiento del receptor de AMPA es de la fórmula (A):
19
en donde:
---
\uelm{J}{\uelm{\para}{}}
--- se selecciona de entre:
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--- 
\hskip1cm
y 
\hskip1cm
---
\uelm{CH}{\uelm{\para}{}}
---;
-Y- se selecciona de entre:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---(CH_{2})_{y}--- y ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---C_{y} R_{(2y-2)} en donde y es 3, 4, ó 5; y
-(CR_{2})_{x}- y -C_{x}R_{(2x-2)}-, en donde x es 4, 5, ó 6;
-R es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono;
cada -M- es independientemente seleccionado de entre:
-C(H)- y
-C(Z)-, en donde Z es seleccionado de entre -R y -OR;
en donde M puede estar unido opcionalmente a Y por un resto de unión seleccionado de entre
-C_{n}H_{2n}-, -C_{n}H_{(2n-1)}-, -O- y -NR-, en donde n es 0 ó 1; cada -Y'- es seleccionado independientemente de entre:
-O-,
-NR- y
-N=; y
-Z'- es seleccionado de entre:
-(CR_{2})_{z}-, en donde z es 1, 2, ó 3, y
-C_{z'}R_{(2z'-1)}=, en donde z' es 1 ó 2, cuando un -Y'- es
-N=, o
-C_{2}R_{2}- cuando ambos -Y'- son -N= o los dos -Y'- son
-O-.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que -Y- es
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---(CH_{2})_{y}---,
e y se selecciona de entre 3 ó 4.
7. Uso según la reivindicación 5 ó 6 en las que cada Y' es -O- y Z' es -CH_{2}-.
8. Uso según la reivindicación 5 en el que Y es -C_{x}R_{(2x-2)}- y x es 4 ó 5.
9. Uso según la reivindicación 5 en el que Z' se selecciona de entre -CR_{2}-, -CR_{2}-CH_{2}-, -CR=, y -CR=CH- en donde cada R es independientemente H o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono.
10. Uso según la reivindicación 5 en el que
---
\uelm{J}{\uelm{\para}{}}
--- 
\hskip1cm
es 
\hskip1cm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
---,
-Y- es -C_{2}H_{4}-CH=CH-CH_{2}-,
cada M es -C(H)-,
cada Y' es -N=,
y Z' es -C_{2}H_{2}-.
11. Uso según la reivindicación 5 en el que
---
\uelm{J}{\uelm{\para}{}}
--- 
\hskip1cm
es 
\hskip1cm
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
---,
-Y- es -C_{5}H_{10},
cada M es -C(H)-,
cada Y' es -N=,
y Z' es -C_{2}H_{2}-.
12. Un compuesto de la fórmula:
20
en la que Y es -C_{2}H_{4}-CH=CH-CH_{2}- o -C_{5}H_{10}
cada M es -C(H)-,
cada Y' es -N=,
y Z' es -C_{2}H_{2}-.
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WO (1) WO1994002475A1 (es)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2450801C (en) 1992-07-24 2009-11-17 The Regent Of The University Of California Drugs that enhance synaptic responses mediated by ampa receptors
US6274600B1 (en) * 1995-06-05 2001-08-14 The Regents Of The University Of California Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic responses mediated by AMPA receptors
US5650409A (en) * 1995-06-02 1997-07-22 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response
US5773434A (en) * 1995-08-30 1998-06-30 Gary A. Rogers Facilitation of AMPA receptor-mediated synaptic transmission in brain as a treatment for schizophrenia
DE69739970D1 (de) * 1996-01-29 2010-10-07 Univ California Methode zur behandlung sexueller fehlfunktionen
US5736543A (en) * 1996-04-03 1998-04-07 The Regents Of The University Of California Benzoxazines for enhancing synaptic response
WO1997039750A1 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 The Regents Of The University Of California Treatment of mood/affective disorders by glutamatergic upmodulators
AU4416197A (en) * 1996-09-17 1998-04-14 Regents Of The University Of California, The Positive ampa receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression
US6110935A (en) * 1997-02-13 2000-08-29 The Regents Of The University Of California Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
US5985871A (en) * 1997-12-24 1999-11-16 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response
US6124278A (en) * 1998-04-03 2000-09-26 The Regents Of The University Of California Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response
PE20000942A1 (es) * 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
US6011991A (en) * 1998-12-07 2000-01-04 Technology Patents, Llc Communication system and method including brain wave analysis and/or use of brain activity
TWI232863B (en) 2001-06-11 2005-05-21 Akzo Nobel Nv Benzoxazepine derivatives
IL158928A0 (en) 2001-06-14 2004-05-12 Akzo Nobel Nv (PYRIDO/THIENO)-[f]-OXAZEPIN-5-ONE DERIVATIVES
US6562972B1 (en) * 2001-07-19 2003-05-13 Air Products And Chemicals, Inc. Method for preparing heterocyclic-carboxylic acids
PL371722A1 (en) * 2001-11-26 2005-06-27 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Carbonylbenzoxazine compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
US20060276462A1 (en) 2003-01-13 2006-12-07 Deadwyler Sam A Method of treating cognitive decline due to sleep deprivation and stress
JP2007519733A (ja) * 2004-01-26 2007-07-19 コーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド アンパカインにより誘導されるシナプス応答促通のコリンエステラーゼ阻害剤による増強方法
WO2006034196A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Lifelike Biomatic Inc. Compositions for enhancing memory and methods therefor
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
US20090286797A1 (en) 2005-11-22 2009-11-19 Dan Peters Novel Quinoxaline Derivatives and Their Medical Use
WO2008027648A2 (en) * 2006-06-26 2008-03-06 Case Western Reserve University Methods and compositions for treating pathologies associated with bdnf signaling
CN101600436A (zh) 2006-08-31 2009-12-09 艾伯塔大学校董 使用正变构ampa受体调节剂抑制呼吸抑制的方法
US20100234349A1 (en) 2006-09-04 2010-09-16 Olsen Gunnar M Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
WO2008060375A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-22 The Regents Of The University Of Californina Upregulating bdnf levels to mitigate mental retardation
PT2144506E (pt) * 2007-01-03 2011-12-21 Servier Lab Composto de [1,2,3]-benzotriazinona substituída em posição 3 para aumentar as respostas glutamatérgicas nas sinapses
MX2009007209A (es) * 2007-01-03 2009-10-12 Cortex Pharma Inc Compuestos de [1, 2, 3]-benzotriazinona-sustituidos en la posicion 3 para mejorar las respuestas sinapticas glutamatergicas.
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
KR101599661B1 (ko) 2007-05-17 2016-03-03 코텍스 파마슈티칼스, 인크. 글루타메이트에 의한 시냅스 반응을 향상시키기 위한 이치환된 아미드 화합물
US8119632B2 (en) 2007-08-10 2012-02-21 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses
US8263591B2 (en) 2007-08-10 2012-09-11 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
US8071914B2 (en) 2007-12-26 2011-12-06 Noboru Oshima Heating apparatus
US20110218190A1 (en) * 2008-11-10 2011-09-08 The Regents Of The University Of California Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction
WO2010087980A2 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic amide derivatives for the treatment of respiratory depression
PT105083A (pt) 2009-04-28 2011-07-25 Univ De Coimbra Processo para cultura de células estaminais neurais baseado nas ampacinas e/ou outros moduladores de receptores glutamatérgicos ionotrópicos, composições e seu uso em condições do sistema nervoso central
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
US9700596B2 (en) 2011-03-04 2017-07-11 The Regents Of The University Of California Locally released growth factors to mediate motor recovery after stroke
EP2948135B1 (en) 2013-01-25 2019-01-02 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of pervasive development disorders
CN105579575A (zh) 2013-06-13 2016-05-11 维罗技术有限责任公司 用于治疗代谢失调的组合物和方法
CN107286114B (zh) 2016-04-13 2020-08-18 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 Ampa受体增效剂的脑靶向前药及其医药用途
EP3684463A4 (en) 2017-09-19 2021-06-23 Neuroenhancement Lab, LLC NEURO-ACTIVATION PROCESS AND APPARATUS
US11717686B2 (en) 2017-12-04 2023-08-08 Neuroenhancement Lab, LLC Method and apparatus for neuroenhancement to facilitate learning and performance
US11273283B2 (en) 2017-12-31 2022-03-15 Neuroenhancement Lab, LLC Method and apparatus for neuroenhancement to enhance emotional response
US11364361B2 (en) 2018-04-20 2022-06-21 Neuroenhancement Lab, LLC System and method for inducing sleep by transplanting mental states
US11452839B2 (en) 2018-09-14 2022-09-27 Neuroenhancement Lab, LLC System and method of improving sleep
US11786694B2 (en) 2019-05-24 2023-10-17 NeuroLight, Inc. Device, method, and app for facilitating sleep

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2456991A (en) * 1946-01-16 1948-12-21 Thompson Boyce Plant Res 3, 4-methylenedioxyphenyl-propylene compound
US2487179A (en) * 1946-08-23 1949-11-08 Thompson Boyce Plant Res Organic compounds
US2773062A (en) * 1953-10-06 1956-12-04 Thompson Boyce Plant Res Organic compounds and insecticidal compositions
FR1534547A (fr) * 1966-08-23 1968-07-26 May & Baker Ltd Nouveaux sels d'ammonium quaternaires de semicarbazones et thiosemicarbazones et leur préparation
US3869431A (en) * 1973-03-12 1975-03-04 Firestone Tire & Rubber Co Polyamides and their production
US4083853A (en) * 1973-09-08 1978-04-11 Eisai Co., Ltd. 1,3-Benzodioxol derivatives
US3981864A (en) * 1973-09-08 1976-09-21 Eisai Co., Ltd. 1,3-Benzodioxol derivatives
CH583730A5 (es) * 1973-09-25 1977-01-14 Wander Ag Dr A
US4025629A (en) * 1974-01-07 1977-05-24 The Upjohn Company P-(trifluoromethylquinolylamino)benzamides, pharmaceutical dosage forms and method of treatment
DE2757506C2 (de) * 1977-12-22 1980-02-14 Haarmann & Reimer Gmbh, 3450 Holzminden Verfahren zur Herstellung von Piperonylidencrotonsaureamiden
DE2757483C2 (de) * 1977-12-22 1980-02-28 Haarmann & Leimer Gmbh, 3450 Holzminden Verfahren zur Herstellung von Il-peronylidencrotonsäureamiden
CU21107A3 (es) * 1978-02-10 1988-02-01 Hoffmann La Roche Pyrrolidines derivatives
US4209517A (en) * 1978-07-17 1980-06-24 Unicler α-Ethylenic alcohols and ketones, their preparation, and their use as medicaments
FR2461710A1 (fr) * 1979-07-16 1981-02-06 Sarget Sa Labo Nouvelles imines derivees de l'amino-5 benzodioxole-1,3 utiles comme medicaments
DE3009542A1 (de) * 1980-03-13 1981-09-24 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Desodorierende kosmetische zusammensetzungen
CH646149A5 (de) * 1981-02-05 1984-11-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidin-derivat.
US4431662A (en) * 1981-03-06 1984-02-14 Hodgson Gordon L Jun 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinone and its medicinal use
ES502470A0 (es) * 1981-05-13 1982-04-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos aminoderivados en posi-cion 1, del 1-(3',4'-metilendioxifenil)propan-2-ol
US4438142A (en) * 1982-03-05 1984-03-20 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical combination
US4543361A (en) * 1983-08-29 1985-09-24 Muchowski Joseph M ±2-[Phenethyl]-5-[(3,4-methylenedioxy)-α-hydroxybenzyl]pyrrolidine antihypertensives and use thereas
US4548949A (en) * 1983-01-24 1985-10-22 Syntex (U.S.A.) Inc. +2-[(3,4-Methylenedioxy)phenethyl]-5-[(3-carboxamido-4-hydroxy)-α-hydroxybenzyl]pyrrolidines
US4499100A (en) * 1983-05-18 1985-02-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzodioxanyl-hydroxyethyleneamino-piperidinyl acetanilides, ketones, esters and carbamates which effect immunity and calcium entry and β-blockade
US4582909A (en) * 1984-02-02 1986-04-15 Warner-Lambert Company Benzobicyclic lactam acids and derivatives as cognition activators
JPS60163812A (ja) * 1984-02-03 1985-08-26 Zenyaku Kogyo Kk 抗アレルギ−剤
IT1215587B (it) * 1987-06-26 1990-02-14 Roussel Maestretti Spa Derivati della 1-benzoil2-oxo 5-alcossi pirrolidina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale.
US5284876A (en) * 1988-02-26 1994-02-08 Neuromedica, Inc. Method of treating tardive dyskinesia using dopaminergic agents of prodrugs of therapeutic agents
JPH02124884A (ja) * 1988-07-08 1990-05-14 Zhongguo Yixuekexueyuan Yaowo Yanjiusuo Ｎ―置換アミド誘導体
JP2842888B2 (ja) * 1989-05-19 1999-01-06 森永製菓株式会社 リボヌクレアーゼインヒビターを有効成分とする癌細胞転移抑制剤
IT1231921B (it) * 1989-06-12 1992-01-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti 1-acil-2-pirrolidoni quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
US5132119A (en) * 1989-07-31 1992-07-21 Massachusetts Institute Of Technology Treatment of hypertrophic wound healing disorders with calcium channel blockers
SE464275B (sv) * 1989-07-31 1991-04-08 Aagerup Bengt Ny anvaendning av beta-receptorblockerare foer beredning av ett preparat verksamt mot menieres sjukdom
IE910939A1 (en) * 1990-04-13 1991-10-23 Neurosearch As Use of benzodiazepine compounds
FR2669029B1 (fr) * 1990-11-14 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP3531944B2 (ja) * 1991-02-07 2004-05-31 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規のベンジル基で置換された窒素系二環式誘導体及びその製造方法
US5070101A (en) * 1991-02-14 1991-12-03 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Method and pharmaceutical composition for the treatment of schizophrenia
US5104877A (en) * 1991-02-25 1992-04-14 Abbott Laboratories Psoriasis treatment
US5336675A (en) * 1991-05-14 1994-08-09 Ernir Snorrason Method of treating mania in humans
EP0515301A3 (en) * 1991-05-14 1993-06-16 Ernir Snorrason Improvements in benzodiazepine treatment by cholinesterterase inhibitors
DE4119146C2 (de) * 1991-06-11 2001-01-11 Rehau Ag & Co Polymer-Mischungen Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5298506A (en) * 1992-05-08 1994-03-29 Brigham And Women's Hospital Use of guanylate cyclase inhibitors in the treatment of shock
US6406868B1 (en) * 1992-06-10 2002-06-18 Nps Allelix Corporation AMPA-binding human GluR1 receptors
CA2450801C (en) 1992-07-24 2009-11-17 The Regent Of The University Of California Drugs that enhance synaptic responses mediated by ampa receptors
US5385940A (en) * 1992-11-05 1995-01-31 The General Hospital Corporation Treatment of stroke with nitric-oxide releasing compounds
US5488049A (en) * 1993-12-10 1996-01-30 Fidia - Georgetown Institute For The Neuro-Sciences Method of treating learning and memory disorders using benzothiadiazide derivatives as nootropic agents
US6288057B1 (en) * 1994-08-31 2001-09-11 Eli Lilly And Company Physical form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative
US5852008A (en) 1995-01-24 1998-12-22 The Regents Of The University Of California Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic response mediated by receptors
US5773434A (en) 1995-08-30 1998-06-30 Gary A. Rogers Facilitation of AMPA receptor-mediated synaptic transmission in brain as a treatment for schizophrenia
WO1999021422A1 (en) 1997-10-27 1999-05-06 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of schizophrenia with ampakines and neuroleptics

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