ES2221152T3 - Compuestos a base de benzofurazan0 que refuerzan la actividad del receptor del ampa. - Google Patents
Compuestos a base de benzofurazan0 que refuerzan la actividad del receptor del ampa.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA ESTRUCTURAL GENERAL (I), QUE PRESENTAN PROPIEDADES INCREMENTADORAS DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR AMPA. DICHOS COMPUESTOS SON UTILES PARA FINES TERAPEUTICOS COMO FACILITAR EL APRENDIZAJE DE LOS COMPORTAMIENTOS DEPENDIENTES DE LOS RECEPTORES AMPA, Y PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS COMO LAS DEFICIENCIAS DE LA MEMORIA, EN LOS CUALES LOS RECEPTORES AMPA O LAS SINAPSIS QUE EMPLEAN DICHOS RECEPTORES, ESTAN PRESENTES EN NUMERO REDUCIDO O TIENEN UNA EFICIENCIA MENOR. ASIMISMO, DICHOS COMPUESTOS SE PUEDEN UTILIZAR PARA INCREMENTAR LA ACTIVIDAD SINAPTICA EXCITATORIA, A FIN DE RESTABLECER EL DESEQUILIBRIO ENTRE LAS SUBREGIONES CEREBRALES, COMO EN EL TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA O EN COMPORTAMIENTO DE TIPO ESQUIZOFRENICO.
Description
Compuestos a base de benzofurazano que refuerzan
la actividad del receptor del AMPA.
Esta invención se refiere a la prevención y el
tratamiento de la insuficiencia cerebral, incluyendo la
intensificación del funcionamiento de los receptores en las sinapsis
en las redes cerebrales responsables de comportamientos de orden
superior. Estas redes cerebrales están implicadas en las capacidades
cognitivas relacionadas con el deterioro de la memoria, tal como se
observa en una variedad de demencias, y en los desequilibrios de la
actividad neuronal entre diferentes regiones cerebrales, como se
sugiere en las alteraciones tales como la esquizofrenia. En un
aspecto concreto, la invención se refiere a compuestos útiles para
el tratamiento de tales afecciones, y a los métodos para utilizar
estos compuestos para semejante tratamiento.
La liberación de glutamato en las sinapsis en
muchos sitios del prosencéfalo de mamíferos estimula dos clases de
receptores post-sinápticos. Estas clases son
referidas normalmente como receptores de AMPA/quiscualato y ácido
N-metil-D-aspártico
(NMDA). Los receptores de AMPA/quiscualato median una corriente
post-sináptica excitatoria rápida independiente del
voltaje (la EPSC rápida), mientras los receptores de NMDA generan
una corriente excitatoria lenta, dependiente del voltaje. Los
estudios llevados a cabo en porciones de hipocampo o córtex indican
que la EPSC rápida mediada por el receptor de AMPA es generalmente
el componente dominante de lejos en la mayor parte de las sinapsis
glutamatérgicas.
Los receptores de AMPA no están uniformemente
distribuidos a través del cerebro si no que más bien están
enormemente restringidos al telencéfalo y el cerebelo. Estos
receptores se encuentran a elevadas concentraciones en las capas
superficiales del neocórtex, en cada una de las zonas sinápticas
principales del hipocampo, y en el complejo estriatal, como informan
Monaghan y col. en Brain Research
324:160-164 (1.984). Los estudios en animales
y humanos indican que estas estructuras organizan procesos
perceptuales-motores complejos y proporcionan los
sustratos para los comportamientos de orden superior. Así, los
receptores de AMPA median la transmisión en aquellas redes del
cerebro responsables de una multitud de actividades cognitivas.
Por estas razones, los fármacos que intensifican
el funcionamiento de los receptores de AMPA podrían tener beneficios
significativos para el ejercicio intelectual. Tales fármacos también
deberían facilitar la codificación de la memoria. Los estudios
experimentales, tales como los referidos por Arai y Lynch, Brain
Research 598:173-184 (1.992), indican que
el aumento del tamaño de la respuesta o las respuestas sinápticas
mediadas por los receptores de AMPA intensifica la inducción de la
potenciación a largo plazo (LTP en sus siglas en inglés). La LTP es
un incremento estable de la fuerza de los contactos sinápticos que
sigue a la actividad fisiológica repetitiva de un tipo que se sabe
que se produce en el cerebro durante el aprendizaje.
Los compuestos que intensifican el funcionamiento
de la forma AMPA de los receptores de glutamato facilitan la
inducción de LTP y la adquisición de tareas aprendidas, como se mide
mediante numerosos paradigmas. Ver, por ejemplo, Granger y col.,
Synapse 15:326-329 (1.993); Staubli y
col., PNAS 91:777-781 (1994); Arai y
col., Brain Res., 638:343-346 (1.994);
Staubli y col., PNAS 91:11158-11162
(1.994); Shors y col., Neurosci. Let.
186:153-156 (1.995); Larson y col., J.
Neurosci. 15:8023-8030 (1.995); Granger y
col., Synapse 22:332-337 (1.996); Arai
y col., JPET 278:627-638 (1.996);
Lynch y col., Internat. Clin. Psychopharm.
11:13-19 (1.996); y Lynch y Rogers,
Publicación PCT Núm. WO 94/02475. Existe una colección considerable
de datos que muestran que la LTP es el sustrato de la memoria. Por
ejemplo, los compuestos que bloquean la LTP interfieren en la
formación de la memoria en animales, y ciertos fármacos que pueden
interrumpir el aprendizaje en humanos tienen un efecto antagónico de
la estabilización de la LTP, como informan del Cerro y Lynch,
Neuroscience 49:1-6 (1.992).
Un posible prototipo para un compuesto que
facilita selectivamente el receptor de AMPA ha sido descrito por Ito
y col., J. Physiol. 424:533-543
(1.990). Estos autores encontraron que el fármaco nootrópico
aniracetam
(N-anisoil-2-pirrolidinona)
aumenta las corrientes mediadas los receptores de AMPA del cerebro
expresados en oocitos de Xenopus sin afectar a las respuestas por
los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA),
ácido caínico (KA) o NMDA. También se había mostrado que la infusión
de aniracetam en porciones de hipocampo aumentaba el tamaño de los
potenciales sinápticos rápidos sin alterar las propiedades de la
membrana en reposo. Por tanto se ha confirmado que el aniracetam
intensifica las respuestas sinápticas en diversos sitios del
hipocampo, y que no tiene efecto sobre los potenciales mediados por
los receptores de NMDA. Ver, por ejemplo, Staubli y col.,
Psychobiology 18:377-381 (1.990) y
Xiao y col., Hippocampus 1:373-380
(1.991).
Se ha descubierto que el aniracetam tiene un
rápido comienzo y lavado, y puede ser aplicado repetidamente sin
efectos duraderos aparentes, que son rasgos deseables para los
fármacos relevantes desde el punto de vista del comportamiento. Sin
embargo, el aniracetam presenta numerosas desventajas. No es
probable que la administración periférica de aniracetam influya en
los receptores del cerebro. El fármaco funciona sólo a elevadas
concentraciones (aprox. 1,0 mM), y aproximadamente el 80% del
fármaco se convierte en anisoil-GABA tras la
administración periférica en humanos (Guenzi y Zanetti, J.
Chromatogr. 530:397-406 (1.990)). Se ha
encontrado que el metabolito, anisoil-GABA tiene
menos actividad que el aniracetam.
Se ha descrito una clase de compuestos
intensificadores del receptor de AMPA que no despliega las
características de baja potencia e inestabilidad característica
inherente característica del aniracetam (Lynch y Rogers, Publicación
PCT Núm. WO 94/02475). Estos compuestos, denominados
"AMPAKINES"®, son benzamidas sustituidas que incluyen, por
ejemplo,
1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)piperidina.
Estas son químicamente más estables que el aniracetam y muestran una
biodisponibilidad mejorada a juzgar por los experimentos realizados
mediante Tomografía de Emisión de Positrones (PET) (ver, por
ejemplo, Staubli y col., in PNAS
91:11158-11162 (1.994).
Recientemente se ha descubierto que otra clase de
Ampakines, las benzoxazinas, tiene una actividad muy elevada en
modelos in vitro e in vivo para evaluar la
probabilidad de producir una intensificación de la cognición, como
se describe en la Publicación PCT Núm. WO 97/36907, "Benzoxazines
for Enhancing Synaptic Response", de Rogers y Lynch. Algunos de
estos compuestos, pero no todos, muestran actividad en el modelo de
rata para la enfermedad humana, esquizofrenia (Larson y col.,
Brain Res. 728:353-356 (1.996)).
Se ha descubierto que ciertos compuestos de
benzofurano y benzotiadiazol sustituidos son significativamente y
sorprendentemente más potentes en el modelo animal de esquizofrenia
que los compuestos referidos previamente, y también son eficaces en
la intensificación de la cognición. Estos compuestos se describen
aquí.
En la presente invención se incluyen, en un
aspecto, compuestos como los mostrados y descritos en la Sección II
de la Descripción Detallada, más adelante. Los compuestos son
eficaces para incrementar las respuestas mediadas por el receptor de
AMPA y por tanto son útiles para una variedad de propósitos. Entre
estos se incluyen facilitar el aprendizaje de los comportamientos
dependientes de los receptores de AMPA, tratar las afecciones en las
que los receptores de AMPA, o las sinapsis que utilizan estos
receptores, se han reducido en número o eficacia, e intensificar la
actividad sináptica excitatoria con el fin de restaurar un
desequilibrio entre las subregiones del cerebro. La invención
proporciona de ese modo un método para el tratamiento de un sujeto
mamífero que padezca una afección hipoglutamatérgica, o una
deficiencia en el número o la fuerza de las sinapsis excitatorias, o
en el número de los receptores de AMPA, de manera que las memoria u
otras funciones cognitivas estén deterioradas. Tales afecciones
también pueden causar un desequilibrio cortical/estriatal,
conduciendo a la esquizofrenia o a un comportamiento
esquizofreniforme.
Según el método, el sujeto es tratado con una
cantidad eficaz de un compuesto como se muestra y describe en la
Sección II de la Descripción Detallada, más adelante, en un portador
farmacéuticamente aceptable. Como se demuestra más abajo, los
compuestos son significativamente más potentes que los compuestos
descritos previamente al incrementar la función del receptor de AMPA
en porciones de hipocampo de rata, en modelos animales de
esquizofrenia y depresión, y al intensificar el funcionamiento
cognitivo, tal como el funcionamiento en un laberinto radial de 8
brazos.
Estos y otros objetos y características de la
invención se harán más evidentes cuando se lea la siguiente
descripción detallada de la invención junto con los dibujos
adjuntos.
La Figura 1 muestra un método para preparar un
compuesto preferido de la invención.
Las Figuras 2A-2D muestran
métodos para preparar compuestos tetracíclicos que forman una
realización de la invención; y
La Figura 3 representa una selección de
compuestos útiles para poner en práctica el método de la
invención.
Los términos de más abajo tienen los siguientes
significados a menos que se indique de otro modo.
"Alquilo" hace referencia a un radical
monovalente completamente saturado que contiene carbono e hidrógeno,
y que puede ser de cadena cíclica, ramificada o lineal. Los ejemplos
de los grupos alquilo son metilo, etilo, n-butilo,
n-heptilo, isopropilo,
2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentiletilo, y ciclohexilo.
"Arilo" hace referencia a un radical
aromático monovalente sustituido o no sustituido que tiene un único
anillo (v.g., benceno) o múltiples anillos condensados (v.g.,
naftilo). Entre otros ejemplos se incluyen sistemas anulares
aromáticos heterocíclicos que tienen uno o más átomos de nitrógeno,
oxígeno, o azufre en el anillo, tal como imidazol, furilo, pirrol,
piridilo, e indol.
El término "cantidad eficaz" hace referencia
a la cantidad de un compuesto seleccionado de fórmula I que es
necesaria para intensificar la respuesta sináptica glutamatérgica
incrementado la actividad del receptor de AMPA. La cantidad precisa
requerida variará dependiendo del compuesto concreto seleccionado,
de la edad y el peso del sujeto, de la ruta de administración,
etcétera, pero puede ser fácilmente determinada mediante la
experimentación de rutina.
El término "portador farmacéuticamente
aceptable" hace referencia a un portador o excipiente que no es
inaceptablemente tóxico para el sujeto al cual se administra. Los
excipientes farmacéuticamente aceptables se describen finalmente en
"Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin.
La presente invención está dirigida, en un
aspecto, a compuestos que tienen propiedades intensificadoras de los
receptores de AMPA. Estos son compuestos que tienen la estructura I,
de más abajo:
donde:
R^{1} es oxígeno o azufre;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo formado por -CR=, y -CX=;
M es =CR^{4}-, donde R^{4} y R^{8} son
independientemente R o forman juntos un radical conector individual
que conecta M al vértice 2' del anillo, seleccionándose el radical
conector del grupo formado por un enlace sencillo,
-CRR'-, -CR=CR'-, -C(O)-, -O-,
-S(O)_{y}- -NR-, y -N=; y
R^{5} y R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo formado por -(CRR')_{n}-,
-C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-,
-CRX-, -CXX'-, -S-, y -O-, y
-CRX-, -CXX'-, -S-, y -O-, y
R^{6} se selecciona del grupo formado por
-(CRR')_{m}-,
-C(O)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S-, y
-O-;
donde
X y X' se seleccionan independientemente entre
-Br, -Cl, -F, -CN, -NO_{2}, -OR, -SR, -NRR', -C(O)R,
-CO_{2}R- o
-CONRR', donde dos grupos R o R' de grupos X
individuales o separados pueden formar juntos un anillo;
R y R' se seleccionan independientemente entre
(i) hidrógeno, (ii) alquilo ramificado o no ramificado
C_{1}-C_{7}, o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, que pueden estar no sustituidos o
sustituidos con una o más funcionalidades seleccionadas entre
halógeno, nitro, alcoxi, hidroxi, alquiltio, amino, ceto, aldehído,
ácido carboxílico, éster carboxílico, o amida carboxílica, y donde
dos de tales grupos alquilo de un único carbono o de carbonos
adyacentes pueden formar juntos un anillo, y (iii) arilo, que puede
estar no sustituido o sustituido con una o más funcionalidades
seleccionadas entre halógeno, nitro, alcoxi, hidroxi, ariloxi,
alquiltio, amino, ceto, aldehído, ácido carboxílico, éster
carboxílico, o amida carboxílica;
m y p son, independientemente, 0 ó 1; y
n es, independientemente, 1 ó 2; e y es
independientemente 0, 1 ó 2.
Entre los subgrupos preferidos de los compuestos
abarcados por la fórmula I se incluyen aquellos en los que p es 0,
aquellos en los que R^{2} y R^{3} son -CR= y M es =CR^{4},
concretamente donde R^{4} es hidrógeno, y aquellos en los que
R^{1} es oxígeno. Un subgrupo particularmente preferido es uno en
el que se aplican todas las calificaciones anteriores, y más
preferiblemente en el que R^{5} y R^{7} son -(CRR')_{n}- y
R^{6} es -(CRR')_{m}-; esto es, ciertos derivados de
5-carboxamido-benzofurazano que
contienen anillos heterocíclicos saturados de diferentes tamaños
conectados al grupo carbonilo. Los compuestos preferidos de este
subgrupo son aquello en los que R y R' se seleccionan entre (i)
hidrógeno o (ii) alquilo, como se ha definido antes. Un compuesto de
este grupo particularmente preferido es la
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)piperidina,
denominada aquí compuesto 2. También se prefiere el correspondiente
compuesto en el que R^{1} es azufre; esto es, la
1-(benzo-2,1,3-tiadiazol-5-ilcarbonil)piperidina,
denominada compuesto 1. Entre otros ejemplos, que tienen anillos de
diferentes tamaños (en los que n es 1 y m es 0 ó 2, respectivamente)
se incluyen la
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)pirrolidina
(11) y la
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)hexametilenimina
(14).
Un segundo subgrupo preferido de los compuestos
de fórmula I es aquél en el que p es 0, R^{4} y R^{8} son ambos
hidrógeno, R^{6} es -(CRR')_{m}-, R^{7} es -(CRR')_{n}-, y
R^{5} es -CR=CX- o -CR=CR'-, esto es, el anillo heterocíclico
incluye un doble enlace. Una clase adicionalmente preferida de este
segundo subgrupo es aquella en la que m es 0. Los ejemplos
particularmente preferidos de esta clase son aquellos compuestos en
los que R^{1} es oxígeno, n es 1, y R y R' son hidrógeno, esto es,
la
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
denominada aquí compuesto 3, y la
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fluoropiridina,
denominada aquí compuesto 6. Un ejemplo adicional, que tiene un
anillo de 5 miembros (m y n son ambos cero), es la
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-pirrolina
(12).
En un tercer subgrupo preferido de fórmula I se
incluyen aquellos compuestos en los que p es 0, R^{1} es oxígeno,
R^{4} y R^{8} son ambos hidrógeno, R^{5} y R^{7} son
-(CRR')_{n}-, y R^{6} es -C(O)-,
-CRX-, -CXX'-, -O-, o -S-. Una clase preferida adicional de este
tercer subgrupo es aquella en la que R^{6} es -CRX- o -CXX'-,
donde R y X se selecciona cada uno entre los grupos definidos antes,
y n es 1. Dos ejemplos particularmente preferidos de esta clase son
la
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4'-ciano-piperidina
(compuesto 8) y la
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4'-hidroxipiperidina
(compuesto 9). También son preferidos aquellos en los que X es flúor
y R y R' son hidrógeno; esto es, la
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4'-fluoropiperidina
y la
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4',4'-difluoropiperidina,
denominadas aquí compuestos 4 y 5, respectivamente. Entre otros
ejemplos se incluyen los correspondientes derivados de
4-metilpiperidina y
4-metoxipiperidina (13 y 17, respectivamente).
Cuando cualquiera de R^{5}, R^{6}, y R^{7}
es CXX', dos grupos X y X' del mismo carbono o de carbonos
adyacentes pueden formar un anillo, como se ha observado antes. Un
ejemplo es el
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
(15).
Otra clase preferida de este tercer subgrupo es
aquella en la que n es 1, R y R' son hidrógeno, y R^{6} es oxígeno
o azufre. En esta clase se incluyen las morfolino y tiomorfolino
amidas de benzofurazano, es decir, la
N-(benzofurazan-5-ilcarbonil)morfolina
(7) y la
N-(benzofurazan-5-ilcarbonil)tiomorfolina
(10). En el compuesto 16, derivado de 4-piridinona,
R^{6} es -C(O)-.
Un cuarto subgrupo preferido de los compuestos de
fórmula I es aquél en el que M es =CR^{4}-, donde R^{4} y
R^{8} forman juntos un radical conector individual que conecta M
al vértice 2' del anillo. Este radical conector se selecciona del
grupo formado por un enlace sencillo, -CRR'-, -CR=CR'-,
-C(O)-, -O-, -S-, -NR-, y -N=. Entre los compuestos
preferidos de este cuarto subgrupo se incluyen aquellos en los que p
es 0, aquellos en los que R^{1} es oxígeno, y aquellos en los que
R^{2} y R^{3} son -CR=, donde R se define como antes. Los
compuestos particularmente preferidos son aquellos en los que se
aplican todas las calificaciones anteriores; esto es, ciertas
benzofurazanamidas tetracíclicas, tales como las representadas en la
Fig. 2. En un grupo preferido de estos compuestos se incluyen
aquellos en los que el radical conector se selecciona entre -CRR'-,
-O-, -S-, y -N=. Preferiblemente, R^{5} y R^{7} son
-(CRR')_{n}-, y R^{6} es -(CRR')_{m}-. Más preferiblemente, en
este caso, n es 1, y m es 0 ó 1, dando como resultado un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros, respectivamente, como anillo
fusionado más a la derecha. De los radicales conectores preferidos,
-CRR'-, oxígeno, azufre, y -N=, oxígeno e imino (-N=) son
particularmente preferidos, siendo el más preferido el oxígeno.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser sintetizados de una variedad de modos, utilizando los mecanismos
de la química sintética convencional. Entre los métodos para la
preparación de los compuestos de la presente invención se incluyen
los siguientes.
Los compuestos de la invención en los que R^{4}
y R^{8} no forman un radical conector se preparan
convenientemente, como se muestra en la Fig. 1, mediante activación
del grupo carboxilo de un ácido benzóico apropiadamente sustituido,
o alternativamente, un ácido nicotínico, pirazinóico,
piridizincarboxílico, o pirimidincarboxílico, con carbonildiimidazol
u otro grupo activador, v.g., cloruro de tionilo, en un disolvente
anhidro tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, o
acetato de etilo. Después se hace reaccionar una amina cíclica con
el grupo carboxilo activado. Entre las aminas cíclicas se incluyen
preferiblemente, según las estructuras preferidas descritas antes,
un derivado de piperidina opcionalmente sustituido. El anillo
también puede incluir insaturación o un átomo anular de oxígeno o
azufre, y también se contemplan tamaños de anillo más grandes o más
pequeños. Se encuentra asequible comercialmente una gran selección
de tales aminas; alternativamente, pueden ser preparadas utilizando
métodos sintéticos bien establecidos.
En los ejemplos 1-20 se describe
la preparación de los compuestos representativos de la invención,
denominados aquí compuestos 1 a 18, según los métodos descritos
antes.
Los compuestos de la invención en los que R^{4}
y R^{8} forman un radical conector pueden ser preparados según
métodos como los mostrados en las Figs. 2A-2D.
Aunque en las preparaciones ilustradas se emplea un núcleo de
benzofurazano, se pueden utilizar métodos similares para preparar
otros compuestos de la invención, v.g., los correspondientes
benzotiadiazoles y otros sistemas heteroaromáticos que contienen
nitrógeno.
Como se muestra en la Fig. 2A, la activación del
grupo carboxilo de un ácido salicílico apropiadamente sustituido con
carbonildiimidazol, en un disolvente anhidro tal como diclorometano,
cloroformo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, o similares, está
seguida de la adición de un aminoalquilacetal adecuado. El acetal de
la amida resultante se trata con un ácido fuerte, tal como un ácido
alquil o arilsulfónico, o ácido trifluoroacético en un disolvente de
baja alcalinidad, tal como diclorometano, para efectuar la escisión
del acetal y la ciclación hasta una benzoxazina sustituida
tetracíclica, como se muestra, en la cual el radical conector
formado por R^{4} y R^{8} es oxígeno. En un método de
preparación alternativo, mostrado en las Fig. 2B, se hace reaccionar
el salicilato activado con una imina cíclica, tal como
1-pirrolina o
2,3,4,5-tetrahidropiridina.
En la Fig. 2C se muestra la reacción de un éster
de antranilato adecuadamente sustituido con una haloimina cíclica,
tal como 2-cloro- o 2-bromoimidato,
para rendir un compuesto tetracíclico en el cual el radical de unión
formado por R^{4} y R^{8} es un grupo imino. Este grupo puede
ser reducido con posterioridad, por ejemplo, mediante hidrogenación
catalítica, para dar un radical conector amínico.
En la Fig. 2D se muestra la reacción de un
anhídrido homoftálico adecuadamente sustituido con una imina
cíclica, tal como 1-pirrolina o
2,3,4,5-tetrahidropiridina, seguido de
descarboxilación, para rendir un compuesto tetracíclico en el que el
radical conector formado por R^{4} y R^{8} es un grupo
-CH_{2}- o -CRR'-. (Ver, por ejemplo, Cushman y col. J. Org.
Chem. 45:5067-5073 (1.980), y Smith y
col., J. Heterocyclic Chem.
28:1813-1815 (1.991)).
Según un aspecto adicional de la invención, las
composiciones sujeto son útiles para el tratamiento de la
esquizofrenia o el comportamiento esquizofreniforme en un sujeto
mamífero, o para el tratamiento del deterioro de la memoria u otras
funciones cognitivas. Tales malignidades son sintomáticas de una
afección hipoglutamatérgica; o de deficiencias en el número o la
fuerza de sinapsis excitatorias, o en el número de receptores de
AMPA. Debido a que el tratamiento de un individuo con las
composiciones sujeto intensifica la actividad del receptor de AMPA,
semejante tratamiento también puede ser utilizado para facilitar el
aprendizaje de comportamientos dependientes de los receptores de
AMPA. El método de tratamiento comprende administrar a un sujeto, en
un portador farmacéuticamente aceptable, una cantidad eficaz de un
compuesto que tiene la fórmula:
donde
R^{1} es oxígeno o azufre;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo formado por -CR=, y -CX=;
M es =CR^{4} donde R^{4} y R^{8} son
independientemente R o forman juntos un radical conector individual
que conecta M al vértice 2' del anillo, seleccionándose el radical
conector del grupo formado por un enlace sencillo, -CRR'-, -CR=CR'-,
-C(O)-, -O-, -S(O)_{y}-, -NR-, y -N=;
R^{5} y R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo formado por -(CRR')_{n}-,
-C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-,
-CRX-, -CXX'-, -S-, y -O-, y R^{6} se selecciona del grupo formado por -(CRR')_{m}-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S-, y -O-;
-CRX-, -CXX'-, -S-, y -O-, y R^{6} se selecciona del grupo formado por -(CRR')_{m}-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S-, y -O-;
donde
X y X' se selecciona independientemente entre
-Br, -Cl, -F, -CN, -NO_{2}, -OR, -SR, -NRR', -C(O)R,
-CO_{2}R, o -CONRR', donde dos grupos R o R' de un grupo X
individual, o de dos grupos X adyacentes, pueden formar juntos un
anillo; y
R y R' se selecciona independientemente entre (i)
hidrógeno, (ii) alquilo ramificado o no ramificado
C_{1}-C_{7}, o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, que pueden estar no sustituidos o
sustituidos con una o más funcionalidades seleccionadas entre
halógeno, nitro, alcoxi, hidroxi, alquiltio, amino, ceto, aldehído,
ácido carboxílico, éster carboxílico, o amida carboxílica, y donde
dos de tales grupos alquilo del carbono individual o de carbonos
adyacentes pueden formar juntos un anillo, y (iii) arilo, que puede
estar no sustituido o sustituido con una o más funcionalidades
seleccionadas entre halógeno, nitro, alcoxi, hidroxi, ariloxi,
alquiltio, amino, ceto, aldehído, ácido carboxílico, éster
carboxílico, o amida carboxílica;
m y p son, independientemente, 0 ó 1; y
n es, independientemente, 1 ó 2; e y es
independientemente 0, 1, ó 2.
De los compuestos administrados según el método,
entre los grupos preferidos se incluyen aquellos descritos en la
Sección II, anterior. Son particularmente preferidos aquellos
compuestos denominados compuestos 1 a 9, siendo los más preferidos
los compuestos 2, 7, 8 y 9.
Se ha descubierto que los compuestos
administrados según el método son más eficaces que los compuestos
descritos previamente en la intensificación de la actividad de los
receptores de AMPA, como se muestra en los ensayos in vitro e
in vivo descritos más abajo.
Las respuestas sinápticas mediadas por los
receptores de AMPA son incrementadas según el método de la
invención, utilizando los compuestos descritos aquí. Se ha
demostrado que estos compuestos, en los siguientes Ejemplos, son
sustancialmente más potentes que los compuestos descritos
previamente al incrementar la función de los receptores de AMPA en
porciones de hipocampo de rata. Este análisis in vitro se
describe como sigue, y en el Ejemplo 21, más abajo.
Se sabe que el EPSP de campo (potencial
post-sináptico excitatorio en sus siglas en
inglés) registrado en el campo CA1 tras la estimulación de los
axones CA3 está mediado por los receptores de AMPA, que están
presentes en las sinapsis (Kessler y col., Brain Res.
560:337-341 (1.991)). Los fármacos que
bloquean selectivamente el receptor bloquean selectivamente el EPSP
de campo (Muller y col. Science, supra). El
aniracetam, que se ha demostrado que incrementa el tiempo medio de
apertura del canal receptor de AMPA aumenta la amplitud de la
corriente sináptica y prolonga su duración (Tang y col.,
Science, supra). Estos efectos se reflejan en el EPSP
de campo (ver, por ejemplo, Staubli y col., Psychobiology,
supra; Xiao y col., Hippocampus, supra; Staubli y col.,
Hippocampus 2:4958 (1.992)). Se ha informado de
resultados similares para los análogos benzamida del aniracetam
estables descritos previamente (Lynch y Rogers, Publicación PCT Núm.
WO 94/02475).
Para obtener los datos mostrados en la Tabla I,
se colocó un electrodo estimulador de níquel-cromo
bipolar en la capa dendrítica (stratum radiatum) del subcampo
CA1 del hipocampo CA1 cerca de la frontera del subcampo CA3, como se
describe en el Ejemplo 21. Los pulsos de corriente (0,1 mseg.) a
través del electrodo estimulador activan una población de las fibras
de comisura de Schaffer (SC), que surgen de las neuronas en la
subdivisión CA3 y terminan en las sinapsis de las dendritas de las
neuronas CA1. La activación de estas sinapsis hace que liberen el
glutamato transmisor. El glutamato se une a los receptores de AMPA
post-sinápticos que abren transitoriamente después
un canal iónico asociado y permite que entre una corriente de sodio
en la célula post-sináptica. Esta corriente da como
resultado un voltaje en el espacio extracelular (el EPSP de campo),
que es registrado por un electrodo de registro de alta impedancia
colocado en el medio del stratum radiatum de CA1.
La intensidad de la corriente de estimulación fue
ajustada para producir un EPSP semi-máximo
(típicamente de aproximadamente 1,5 - 2,0 mV). Se proporcionaron
pulsos de estimulación acoplados cada 40 seg. con un intervalo entre
pulsos de 200 mseg., como se describe adicionalmente en el Ejemplo
21.
Se mantuvieron porciones de hipocampo en una
cámara de registro perfundida continuamente con fluido
cerebroespinal artificial (ACSF). Durante intervalos de 15 - 30
minutos, el medio de perfusión fue cambiado por uno que contenía
diversas concentraciones de los compuestos de ensayo. Las respuestas
recogidas inmediatamente antes y al final de la perfusión del
fármaco fueron sobrepuestas con el fin de calcular el porcentaje de
incremento en la amplitud de EPSP.
Los compuestos de la invención 1 - 9, como se
muestra en la Fig. 3 más abajo, y el compuesto de referencia CX516
(1-(quinoxalin-6-ilcarbonil)piperidina,
descrito en la Publicación PCT Núm. WO 94/02475, fueron analizados
en el sistema de ensayo fisiológico descrito antes. La primera
columna de datos de la Tabla I muestra la estimación de la
concentración de cada compuesto de ensayo que sería requerida para
incrementar la amplitud del EPSP de campo a un valor del 10% por
encima del nivel de la línea base.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
^{1} \+ \begin{minipage}[t]{130mm}Concentración de
compuesto que ocasiona un incremento del 10% en la amplitud de EPSP
de campo en el Campo CA1 de la porción de hipocampo de rata.
\end{minipage} \cr ^{2} \+ \begin{minipage}[t]{130mm}
Dosis Mínima Eficaz que produce una mejora estadísticamente
significativa en el comportamiento en el modelo animal de
esquizofrenia. \end{minipage} \cr ^{3} \+
\begin{minipage}[t]{130mm} Dosis Mínima Eficaz que produce una
mejora estadísticamente significativa en el comportamiento en la
tarea del laberinto radial de ocho brazos para la intensificación de
la cognición/memoria. \end{minipage} \cr ^{4} \+
\begin{minipage}[t]{130mm} Dosis Mínima Eficaz que produce una
mejora estadísticamente significativa en el comportamiento en un
modelo animal de depresión. \end{minipage} \cr NE = \+ No
sometido a Ensayo; ND = No
Determinado\cr}
Como muestran los datos de la Tabla I, los
presentes compuestos producían un incremento dependiente de la dosis
en la amplitud del EPSP y eran eficaces a concentraciones tan bajas
como 3 \muM. La mayoría de los compuestos sometidos a ensayo eran
tan eficaces o más, hasta un factor de aproximadamente 50, que el
compuesto de referencia, CX516, al aumentar la función del receptor
de AMPA. Los compuestos 2, 4, y 6-9 eran
particularmente eficaces.
Los estudios que comparaban los efectos de los
moduladores de AMPA en las respuestas monosinápticas (como se ha
informado aquí) y polisinápticas demostraban que un incremento del
10% en la amplitud del EPSP de campo monosináptico era amplificada
hasta un incremento del 300% en una respuesta trisináptica (Servio y
col., Neuroscience 74:1025-1035
(1.996)). Además, se demostró que la concentración del modulador que
evocaba estas respuestas existía en plasma a partir de dosis
relevantes desde el punto de vista del comportamiento (Granger y
col., Synpase, supra). Así, es probable que un incremento del
10% en la amplitud del EPSP de campo monosináptico, como se refiere
en la tabla, represente una concentración en plasma relevante desde
el punto de vista del comportamiento.
Los compuestos de la invención también son
eficaces en modelos animales de enfermedad relevantes, tales como la
esquizofrenia y la depresión, y en modelos de funcionamiento
cognitivo, tales como el funcionamiento en un laberinto radial de 8
brazos.
La segunda columna de datos de la Tabla 1 muestra
la Dosis Mínima Eficaz (DME_{S}) para la eficacia en el modelo de
metanfetamina/rata, que se ha demostrado que es útil al evaluar la
eficacia de los fármacos neurolépticos para el tratamiento de la
esquizofrenia (Larson y col., Brain Res., supra). La dosis
registrada es aquella que reduce la hiperactividad y/o la actividad
estereotípica inducida por la administración aguda de 2 mg/kg de
metamfetamina en ratas, como se describe en el Ejemplo 22.
Todos los compuestos sometidos a ensayo eran
significativamente más eficaces que el compuesto de referencia, como
se muestra en la Tabla, ya que una reducción de la dosis de diez
veces o mayor producía un efecto equivalente. El compuesto 2 era
igualmente eficaz con una reducción de la dosis de cien veces.
La tercera columna de datos muestra la DME para
la eficacia para mejorar el funcionamiento en la tarea del laberinto
radial de ocho brazos, que somete a ensayo la mejora de la memoria y
la cognición (DME_{c}). Esta tarea ha sido descrito previamente
(Staubli y col., PNAS 91:777-781
(1.994)) y Lynch y Rogers, Publicación PCT Núm. WO 94/02475). De
nuevo, todos los compuestos sometidos a ensayo (2 y
7-9) eran varias veces más potentes que CX516 en
este ensayo.
La cuarta columna de datos de la Tabla muestra la
DME que produce una mejora estadísticamente significativa en el
comportamiento en un modelo animal de depresión (DME_{D}), como
describen Malatynska y Kostowski, Pol. J. Pharmacol.
40, 357-364 (1.984). Los compuestos 2 y 9
fueron sometidos a ensayo y, de nuevo, fueron mucho más potentes
(aproximadamente 500 veces) que el compuesto de referencia.
Como se ha observado antes, los compuestos y el
método de la invención incrementan las respuestas mediadas por los
receptores de AMPA, y son útiles para el tratamiento de las
afecciones hipoglutamatérgicas. Asimismo son útiles para el
tratamiento de afecciones tales como el deterioro de la memoria u
otras funciones cognitivas, favorecidas por una deficiencia en el
número o la fuerza de las sinapsis excitatorias, o en el número de
receptores de AMPA. También pueden ser utilizados para el
tratamiento de la esquizofrenia o el comportamiento
esquizofreniforme resultante de un desequilibrio cortical/estriatal,
y en la facilitación del aprendizaje de comportamientos dependientes
de los receptores de AMPA.
Generalmente, las dosificaciones y las rutas de
administración del compuesto serán determinadas según el tamaño y el
estado del sujeto, según las prácticas farmacéuticas normalizadas.
Los niveles de dosificación empleados pueden variar ampliamente, y
pueden ser fácilmente determinados por los expertos en la técnica.
Típicamente, se emplean cantidades en medidas de miligramos hasta
gramos. La composición puede ser administrada a un sujeto mediante
diversas rutas, v.g. oralmente, transdérmicamente, perineuralmente o
parenteralmente, esto es, mediante inyección intravenosa,
subcutánea, intraperitoneal, o intramuscular. Entre los sujetos
contemplados para el tratamiento según el método de la invención se
incluyen humanos, animales domésticos, animales de laboratorio, y
similares.
Las formulaciones que contienen los compuestos de
la invención pueden tomar la forma de un sólido, un
semi-sólido, un polvo liofilizado, o formas de
dosificación líquidas, tales como, por ejemplo, tabletas, cápsulas,
polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones,
suspensiones, emulsiones, supositorios, cremas, pomadas, lociones,
aerosoles o similares, preferiblemente en formas de dosificación
unitarias adecuadas para la administración simple de las
dosificaciones precisas.
Las composiciones pueden incluir típicamente un
portador o excipiente farmacéutico convencional y pueden incluir
adicionalmente otros agentes medicinales, portadores, coadyuvantes,
y similares. Preferiblemente, la composición tendrá aproximadamente
del 0,5% al 75% en peso de un compuesto o compuestos de la
invención, constando el resto de excipientes farmacéuticos
adecuados. Para la administración oral, entre tales excipientes se
incluyen calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón,
estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa,
gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio, y similares. Si se desea,
las composiciones también pueden contener cantidades minoritarias de
sustancias coadyuvantes no tóxicas tales como agentes humectantes,
agentes emulsionantes, o tampones.
Las composiciones líquidas pueden ser preparadas
disolviendo o dispersando los compuestos (de aproximadamente el 0,5%
a aproximadamente el 20%), y coadyuvantes farmacéuticos opcionales,
en un portador, tal como, por ejemplo, solución salina acuosa,
dextrosa acuosa, glicerol, o etanol, para formar una solución o
suspensión. Para su uso en preparaciones líquidas orales, la
composición puede ser preparada en forma de una solución,
suspensión, emulsión, o jarabe, siendo suministradas o bien en forma
líquida o bien el forma seca adecuada para la hidratación en agua o
solución salina normal.
Cuando la composición se emplea en forma de
preparaciones sólidas para la administración oral, las preparaciones
pueden ser tabletas, gránulos, polvos, cápsulas o similares. En una
formulación en tabletas, la composición se formula típicamente con
aditivos, v.g., un excipiente tal como un sacárido o una preparación
de celulosa, un aglutinante tal como pasta de almidón o
metilcelulosa, una carga, un disgregante, y otros aditivos
típicamente utilizados en la fabricación de preparaciones
médicas.
Una composición inyectable para la administración
parenteral contendrá típicamente el compuesto en una solución i.v.
adecuada, tal como solución salina fisiológica estéril. La
composición también puede ser formulada en forma de una suspensión
en un lípido o fosfolípido, en una suspensión liposomal, o en una
emulsión acuosa.
Los métodos para preparar tales formas de
dosificación son conocidos o serán evidentes para los expertos en la
técnica; por ejemplo, ver "Remington's Pharmaceutical Sciences"
(17a Ed., Mack Pub. Co., 1.985). La composición que se va a
administrar contendrá una cantidad del compuesto seleccionado en una
cantidad farmacéuticamente eficaz para producir corrientes de
receptores de AMPA incrementadas en un sujeto.
A menos que se establezca de otro modo, todas las
temperaturas se dan en grados Celsius. Todos los espectros de RMN
H^{1} se obtuvieron en deuterocloroformo como disolvente
utilizando tetrametilsilano como patrón interno. Los espectros de
infrarrojos (IR) fueron registrados en forma de películas finas
sobre un cristal Fresnel en FTIR serie ATI Mattson Gemini.
Nota: La destilación de cualquiera de los
siguientes compuestos debe ser realizada con extremo cuidado. El
peligro de la liberación de los productos de descomposición gaseosa
es exacerbado por el incremento a escala de la reacción. En el
Ejemplo 2, Método B, más abajo, se describe un método de
purificación alternativo, utilizando carbón activado.
Se diluyó trimetilaluminio (2M en tolueno; 3,0
ml, 6,0 mmoles) en 30 ml de diclorometano al que se añadían
piperidina (0,55 g, 6,5 mmoles) y
benzo-2,1,3-tiadiazol-5-carboxilato
de metilo (1,16 g, 6,00 mmoles). La reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a la mitad del
volumen mediante evaporación giratoria. Se añadió tolueno seco (25
ml) y la solución de reacción se calentó a 80ºC durante 1 hora. Se
añadió piperidina adicional (aproximadamente 0,2 g) y la temperatura
se incrementó hasta 100ºC durante una hora. La solución se dejó
enfriar a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche, en
cuyo momento se sofocó con ácido cítrico y ácido clorhídrico al 10%.
La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente
con ácido cítrico al 10%, hidrogenofosfato de sodio saturado y
cloruro de sodio saturado, y con posterioridad se secó sobre sulfato
de sodio anhidro. La solución se concentró sobre sílice y el
producto se hizo eluir con hexano/acetato de etilo (3:1). La
purificación por destilación en un Kugelrohr a 180ºC y 0,5 mmm Hg
rindió
1-(benzo-2,1,3-tiadiazol-5-ilcarbonil)piperidina,
1 (1,29 g, 87%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. IR:
2920, 2855, 1633, 1478, 1439, 1280, 1223, 1001, 816, y 748
cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 8,06 (1H, d, J=9,1 Hz);
8,02 (1H, s); 7,63 (1H, t, J=9,0 y 1,5 Hz); 3,77 (2H, s ancho); 3,40
(2H, s ancho); 1,72 (4H, s ancho); y 1,57 ppm (2H, s ancho).
Método
A
Se suspendió ácido
benzofurazan-5-carboxílico (2,0 g,
12,2 mmoles) en 10 ml de diclorometano. Se añadió carbonildiimidazol
(2,0 g, 12,3 mmoles), lo que ocasionó la disolución con evolución de
gas. La solución de color amarillo resultante se agitó durante 40
minutos a la temperatura ambiente, después de lo cual se añadió
piperidina (1,2 g, 14,1 mmoles). La solución se agitó durante la
noche y después se concentró sobre sílice. El producto se hizo eluir
con hexano/acetato de etilo (2:1) y se purificó mediante destilación
en un Kugelrohr a 155-170ºC y 0,5 mmHg. Al enfriar
cristalizó
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)piperidina,
2 (2,78 g, 99%), inicialmente un aceite de color amarillo pálido.
P.f. 88,5-90,5ºC. IR: 2938, 2857, 1630, 1519, 1439,
1266, 1223, 996, 881, 816, y 740 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz):
\delta 7,90 (1H, d, J=9,7 Hz); 7,84 (1H, s); 7,44 (1H, dd, J=9,4 y
1,4 Hz); 3,74 (2H, s ancho); 3,39 (2H, s ancho); 1,72 (4H, s ancho);
y 1,57 ppm (2H, s ancho).
Método
B
Se cargó un matraz de 5 litros con acetato de
etilo (2,3 litros) y carbonildiimidazol (500,0 g, 2,48 moles) a lo
que se añadió ácido
4-cloro-3-nitrobenzóico
(402,5 g, 2,48 moles) en porciones a lo largo de 1 hora. La solución
se agitó durante 1,5 horas más. Se añadió gota a gota piperidina
(222,2 g, 2,60 moles) a lo largo de 2 horas y la solución resultante
se agitó durante 4 horas más. La mezcla de reacción se lavó
sucesivamente, dos veces con solución de HCl 6N (600 ml), dos veces
con NaHCO_{3} saturado (250 ml), y finalmente con NaCl saturado
(250 ml). La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
filtró, y el disolvente se separó a vacío para rendir 646 g (97%) de
4-cloro-3-nitrobenzoil-piperidina
en forma de un sólido cristalino de color amarillo con p.f. =
76-78ºC. IR: 1633, 1535, y 1440 cm^{-1}. RMN
H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,92 (1H, d, J=1,5 Hz); 7,60
(1H, d, J=8,1 Hz); 7,56 (1H, dd, J=8,1 y 1,5 Hz), 3,70 (2H, s
ancho); 3,35 (2H, s ancho); 1,70 (4H, s), y 1,56 ppm (2H, s
ancho).
Se disolvió
4-cloro-3-nitro-benzoilpiperidina
(539,2 g, 2,00 moles) en 2,93 litros de etilenglicol en un matraz de
5 litros con agitación y se calentó a 50ºC. A esta solución, se
añadió azida de sodio (137,0 g, 2,10 moles) en porciones a lo largo
de 40 minutos. Cuando la adición se hubo completado, la temperatura
se incrementó a 120ºC durante 2,5 horas y se mantuvo a esta
temperatura durante 3 horas. La solución se dejó enfriar a 50ºC,
momento en el cual se añadió azida de sodio adicional (65,3 g, 1,00
moles) a lo largo de 5 minutos. La temperatura se incrementó a 120ºC
durante 2,5 horas y se mantuvo a esta temperatura durante 4,5 horas
hasta que la evolución de gas hubo cesado. La solución se dejó
enfriar a la temperatura ambiente, momento en el cual se repartió
entre agua y acetato de etilo (1,5 litros de cada uno). La fase
acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (300 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con 30 ml de agua, dos veces
con NaCl saturado (200 ml), y finalmente se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. La solución filtrada se evaporó para
rendir 345,5 g de
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)piperidina
bruta.
Se disolvió
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)piperidina
bruta (22 g) en 200 ml de acetato de etilo con agitación. Se añadió
carbón activado (11,0 g) a la solución y la suspensión resultante se
calentó a reflujo, se dejó enfriar a 60ºC, y finalmente se filtró
con la ayuda de Celite®. El carbón filtrado se
re-suspendió en 200 ml de acetato de etilo, se
calentó a reflujo y de nuevo se filtró con la ayuda de Celite®. La
torta del filtro se lavó dos veces con acetato de etilo (50 ml) y el
producto filtrado se concentró en un evaporador giratorio para
rendir 19,0 g de un aceite de color naranja, que solidificó al
dejarlo reposar. El producto decolorado se lavó con 20 ml de etanol
enfriado con hielo para rendir 13,1 g de cristales de color amarillo
pálido (2) con p.f. = 91,0-93,0ºC.
Se suspendió ácido
benzofuroxan-5-carboxílico (1 g, 5,6
mmoles) con agitación en 15 ml de diclorometano a lo cual se añadió
carbonildiimidazol (0,90 g, 5,6 mmoles). Se desprendió gas y la
solución resultante se agitó durante 40 minutos momento en el cual
se añadió piperidina (0,5 g, 5,9 mmoles) con agitación. La solución
de reacción se concentró sobre sílice y el producto se hizo eluir
con hexano/acetato de etilo (3:1). La recristalización en
2-propanol/hexano (1:10) rindió
1-(benzofuroxan-5-ilcarbonil)piperidina
(0,94 g, 69%) en forma de un sólido de color amarillo con un p.f.
94,5-96,5ºC. IR: 2938, 2855, 1620, 1612, 1528, 1487,
1435, 1257, 1233, 1018, 1000, 852, 811, y 747 cm^{-1}. RMN H^{1}
(500 MHz): 7,10-7,80 (3H, s ancho); 3,72 (2H, s
ancho); 3,39 (2H, s ancho); 1,72 (4H, s ancho); y 1,54 (2H, s
ancho).
Se suspendió
N-trifluoroacetil-4-hidroxipiperidina
(7,92 g, 40 mmoles) en 10 ml de diclorometano y se enfrió a -78ºC.
Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (6,8 g, 42 mmoles) y se
dejó que la suspensión se templara a la temperatura ambiente durante
la noche. La mezcla de reacción se diluyó después con 125 ml de
diclorometano y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de
sodio, lo que dio como resultado un burbujeo vigoroso. La solución
en diclorometano se secó después lavando con una solución saturada
de cloruro de sodio seguido de tratamiento con sulfato de sodio
anhidro. El disolvente se separó a vacío y el aceite de color
naranja resultante se agitó con una solución de KOH 7,5 M durante 1
hora a la temperatura ambiente. El producto se extrajo en éter y se
secó con sulfato de magnesio anhidro. La solución se filtró y el
éter se separó mediante destilación atmosférica. Las aminas fueron
destiladas a 95ºC para rendir 0,7 g de aceite incoloro, que constaba
de una mezcla de
4-fluoropiperidina/1,2,3,6-tetrahidropiridina.
IR: 3317, 3293, 2968, 2955, 2943, 2929, 1451, 1427, 1418, 1377,
1279, y 1023 cm^{-1}.
Se suspendió ácido
benzofurazan-5-carboxílico (0,75 g,
4,6 mmoles) en 15 ml de diclorometano. Se añadió carbonildiimidazol
(0,75 g, 4,6 mmoles) a esta suspensión, lo que hizo que la mezcla de
reacción se volviera de color amarillo a medida que producía gas. La
solución se agitó durante 30 minutos, en cuyo momento se añadió una
mezcla de 4-fluoropiperidina y
1,2,3,6-tetrahidropiridina (0,7 g, aproximadamente 7
mmoles), preparada como se describe en el Ejemplo 4. La solución se
agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente, en cuyo momento la
mezcla de reacción se concentró sobre sílice y los productos se
hicieron eluir con hexano/acetato de etilo (3:1). Se aislaron tres
componentes con rendimientos de 100 mg, 200 mg y 300 mg. El segundo
compuesto eluido solidificaba al dejarlo reposar y fue identificado
como
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
3 mediante el RMN. P.f. 68,5-70ºC: IR: 1630, 1516,
1438, 1245, 1009, 881, 816, 741, y 629 cm^{-1}. RMN H^{1} (500
MHz): \delta 7,92 (1H, d, J=9,0 Hz); 7,88 (1H, s); 7,47 (1H, d,
J=9,0 Hz); 5,57-5,95 (2H, m); 4,23 (1H, s ancho);
3,90-3,97 (2H, m); 3,53 (1H, s ancho); 2,33 (1H, s
ancho); y 2,22 ppm (1H, s ancho).
El tercer componente eluido fue recristalizado en
acetato de etilo/hexano (1:10) para rendir 200 mg de cristales de
color blanco con un p.f. 124-125ºC y fue
identificado como
1-(benzofuroxan-5-ilcarbonil)-4'-fluoropiperidina,
4 mediante el RMN. IR: 1633, 1439, 1274, 1231, 1034, 923, 881, y 742
cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,93 (1H, d, J=9,0 Hz);
7,87 (1H, s); 7,44 (1H, d, J=9,0 Hz); 4,9-5,1 (1H,
m); 4,0-4,2 (1H, s ancho); 3,5-3,7
(2H, m); 3,4-3,5 (1H, s ancho);
1,7-2,1 ppm (4H, m).
Una ruta de síntesis de
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(3) más directa también se realizó de una manera similar a la del
Ejemplo 2, Método A, anterior, partiendo de tetrahidropiridina pura.
El producto bruto (rendimiento 94%) se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo; 1:3), lo
que produjo un rendimiento del 74% de cristales de color amarillo
pálido con un p.f. 82-83,5ºC; presumiblemente una
isoforma cristalina diferente de la obtenida antes.
Se suspendió
N-trifluoroacetil-4-piperidona
(10 g, 52 mmoles) en 10 ml de diclorometano. A esta suspensión, se
añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (9,1 g, 56,5 mmoles). La
reacción continuó lentamente al principio pero llevó la mezcla a un
hervor continuo en unos pocos minutos. Se aplicó refrigeración para
moderar la reacción. La mezcla se agitó durante la noche, se diluyó
con 125 ml de diclorometano y se lavó con una solución saturada de
bicarbonato de sodio, después de lo cual se observó un burbujeo
vigoroso. El diclorometano se secó después con una solución saturada
de cloruro de sodio seguido de sulfato de magnesio anhidro. El
disolvente se separó a vacío y el aceite de color naranja resultante
se agitó con una solución de KOH 7,5 M durante 1 hora a la
temperatura ambiente. El producto se extrajo en éter, y la solución
se secó con sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El producto se
extrajo en éter, y la solución se secó con sulfato de magnesio
anhidro y se filtró. El éter se separó mediante destilación
atmosférica, y el producto se destiló a 105-125ºC
para rendir 4,5 g de un aceite de color amarillo pálido, que
constaba de
4,4-difluoro-piperidina/1,2,3,6-tetrahidro-4-fluoro-piperidina.
IR: 2960, 1357, 1265, 1146, 1117, 987, 952, 814, y 792
cm^{-1}.
Se activó ácido
benzofurazan-5-carboxílico (0,75 g,
4,6 mmoles) en 15 ml de diclorometano con carbonildiimidazol como
antes en el Ejemplo 4. A la solución se añadió una mezcla de
4,4-difluoropiperidina y
1,2,3,6-tetrahidro-4-fluoropiridina
(0,7 g), preparada como se describe en el Ejemplo 7, que después se
agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró sobre
sílice y el producto se hizo eluir con hexano/acetato de etilo (3:1)
rindiendo dos componentes. El primer componente eluido se
recristalizó en acetato de etilo/hexano (1:5) rindiendo 480 mg de un
sólido con p.f. 148-149ºC y fue identificado como
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4,4'-difluoropiperidina,
5, IR: 1642, 1440, 1365, 1266, 1123, 1086, 936, 822, 817, 737, 607
cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,96 (1H, d, J=9,5 Hz);
7,90 (1H, s); 7,45 (1H, t, J=8,8 y 1,1 Hz); 3,8-4,1
(2H, s ancho); 3,5-3,7 (2H, s ancho); y
1,9-2,2 ppm (4H, d ancho).
El segundo componente eluido se recristalizó en
acetato de etilo/hexano (1:10) rindiendo 180 mg de sólido con un
p.f. 102-105ºC y fue identificado como
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fluoropiridina,
6. IR: 1639, 1436, 1361, 1241, 1146, 1007, 828, 817, 742, 605
cm^{-1}; RMN H^{1} (500 MHz):\delta 7,94 (1H, d, J=9,0 Hz);
7,90 (1H, s); 7,46 (1H, d, J=9,0 Hz); 5,1-5,4 (1H,
m); 4,3 (1H, s ancho); 4,0 (2H, s ancho); 3,65 (1H, s ancho); y
2,30-2,55 ppm (2H, d ancho).
Se preparó
4-(benzofurazan-5-ilcarbonil)morfolina
como se ha descrito antes en el Ejemplo 2(Método A),
utilizando morfolina en lugar de piperidina. El producto se obtuvo
con un rendimiento del 65% en forma de un sólido cristalino pálido
con un p.f. = 148-150ºC. IR: 1638, 1522, 1439, 1276,
1108, 1003, y 614 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz):\delta 7,94
(1H, d, J=9,2 Hz); 7,88 (1H, s); 7,45 (1H, d, J=9,2 Hz); y
3,50-3,90 ppm (8H, m).
Método
A
Se preparó
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-carboxamidopiperidina
como antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando
4-cianopiperidina en lugar de piperidina. El
producto se obtuvo con un rendimiento del 74% con un p.f. =
190-192ºC tras la purificación mediante
cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/metanol (95:5).
IR: 1675, 1611, 1431, 1261, y 1226 cm^{-1}. RMN H^{1} (200
MHz):\delta 7,93 (1H, d, J=9,2 Hz); 7,88 (1H, s); 7,46 (1H, d,
J=9,1 Hz); 5,30-5,50 (2H, m);
4,60-4,70 (1H, m); 3,75-3,85 (1H,
m); 2,90-3,25 (2H, m); 2,40-2,50
(1H, m); y 1,60-2,10 ppm (4H, m).
\newpage
Método
B
Se disolvió
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-carboxamidopiperidina
(2,50 g, 9,11 mmoles) en CHCl_{3} (90 ml) y se trató con cloruro
de tionilo (1,65 g, 13,8 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 30 minutos, en cuyo momento la solución aparecía
turbia. Se añadió cloruro de tionilo adicional (1,52 g, 12,8 mmoles)
y la mezcla de reacción se calentó durante 1,5 horas más. Una vez
que la solución se hubo enfriado a la temperatura ambiente, se
diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado, y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto se concentró sobre gel de
sílice y se hizo eluir con hexano/acetato de etilo (1:1). El
compuesto resultante se decoloró con carbón en acetato de etilo para
rendir
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-cianopiperidina
(0,570 g, 24%) (51% basándose en la sustancia de partida recuperada)
en forma de un aceite, que cristalizó al dejarlo en reposo en forma
de un sólido pálido con un p.f. = 104-107ºC. IR:
2240, 1735, 1633, 1435, 1271, y 1236 cm^{-1}. RMN H^{1} (500
MHz):\delta 7,96 (1H, dd, J=9,0 y 1,2 Hz); 7,88 (1H, dd, J=1,7 y
0,7 Hz); 7,44 (1H, dd, J=9,1 y 1,6 Hz); 3,60-4,0
(4H, m); 2,95-3,05 (1H, m); y
1,80-2,15 (4H, m).
Se preparó
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-hidroxipiperidina
como se ha descrito antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando
4-hidroxipiperidina en lugar de piperidina. El
producto se obtuvo con un rendimiento del 45% con un p.f.=
132-136ºC tras la purificación mediante
cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo. IR: 1614 y 1446
cm^{-1}. RMN H^{1} (200 MHz): \delta 7,95 (1H, d, J=9,3 Hz);
7,86 (1H, s); 7,44 (1H, dd, J=9,1 y 1,3 Hz);
4,0-4,25 (2H, m); 3,1-4,0 (3H, m);
1,8-2,1 (2H, m); 7 1,5-1,8 (3H, m).
RMN C^{13} (125 MHz): \delta 6,34, 39,3, 44,6, 66,5, 114,6,
117,5, 130,6, 139,1, 148,5, 148,6, y 167,5 ppm.
Se preparó
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)tiomorfolina
como se ha descrito antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando
tiomorfolina en lugar de piperidina. El producto se obtuvo con un
rendimiento del 58% en forma de un sólido cristalino pálido con un
p.f. = 144-146ºC. IR: 2912, 1632, 1557, 1434, 1292,
1231, 1208, 957, 941, y 616 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz):
\delta 7,94 (1H, d, J=9,6 Hz); 7,86 (1H, s); 7,41 (1H, d, J=9,2
Hz); 4,06 (2H, s ancho); 3,73 (2H, s ancho), 2,78 (2H, s ancho), y
2,62 ppm (2H, s ancho).
Se preparó
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-pirrolidina
como se ha descrito antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando
pirrolidina en lugar de piperidina. El producto se obtuvo con un
rendimiento del 61% en forma de un sólido cristalino pálido con un
p.f. = 97,8-99,3ºC. IR: 2957, 2878, 1632, 1619,
1514, 1471, 1432, 1194, 1009, 882, 822, 786, y 742 cm^{-1}. RMN
H^{1} (500 MHz): \delta 7,96 (1H, s); 7,91 (1H, d, J=9,0 Hz);
7,58 (1H, d, J=9,5 Hz); 3,69 (2H, t, J=6,6 Hz); 3,50 (2H, t, J=6,5
Hz); 2,01 (2H, c, J=6,6 Hz); y 1,96 ppm (2H, t, J=6,5 Hz).
Se preparó
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-3-pirrolina
como se ha descrito antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando
3-pirrolina en lugar de piperidina. El producto se
obtuvo con un rendimiento del 65% en forma de un sólido cristalino
pálido con un p.f. = 117-118ºC. IR: 3072, 2862,
1633, 1609, 1562, 1535, 1512, 1471, 1460, 1432, 1408, 1360, 1304,
1192, 1156, 1012, 882, 834, 822, 769, 744, 695, 684 cm^{-1}. RMN
H^{1} (500 MHz): \delta 8,00 (1H, s); 7,93 (1H, d, J=9,7 Hz);
7,58 (1H, d, J=9,3 Hz); 5,97 (1H, m); 5,80 (1H, m); 4,50 (2H, s); y
ppm (2H, s).
Se preparó
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-metilpiperidina
como se ha descrito antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando
4-metilpiperidina en lugar de piperidina. El
producto se obtuvo con un rendimiento del 67% con un p.f. =
86-87ºC. IR: 1633, 1441, y 1239 cm^{-1}. RMN
H^{1} (500 MHz): \delta 7,92 (1H, d, J=9,5 Hz); 7,90 (1H, s);
7,44 (1H, d, J=9,0 Hz); 4,50-4,70 (1H, m);
3,65-3,80 (1H, m); 3,05-3,15 (1H,
m); 2,80-2,90 (1H, m); 1,75-1,85
(1H, m); 1,60-1,75 (2H, m);
1,20-1,30 (1H, m); 1,05-1,20 (1H,
m); y 1,00 ppm (3H, d, J=6 Hz).
Se preparó
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-hexametilenimina
como se ha descrito antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando
hexametilenimina en lugar de piperidina. El producto se obtuvo con
un rendimiento del 67% con un p.f. = 86-87ºC tras la
purificación mediante cromatografía en gel de sílice con
hexano/acetato de etilo (1:1). IR: 1631, 1428, 1273, y 743
cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,91 (1H, dd, J=8,6, 0,6
Hz); 7,82 (1H, s); 7,44 (1H, dd, J=9,2, 0,8 Hz); 3,72 (2H, t, J=3,9
Hz); 3,43 (2H, t, J=3,9 Hz); 1,88 (2H, t, J=3,9 Hz); y
1,60-1,70 ppm (6H, m).
Se preparó
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
como se ha descrito antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando
1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
(el etilencetal de 4-piridona) en lugar de
piperidina. El producto se obtuvo con un rendimiento del 54% con un
p.f. = 88-90ºC. IR: 1638, 1440, 1268, 1120, 1081, y
742 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,91 (1H, dd, J=9,0,
1,0 Hz); 7,87 (1H, dd, J=1,6, 0,9 Hz); 7,45 (1H, dd, J=9,2, 1,2 Hz);
4,00 (4H, s); 3,80-3,95 (2H, s ancho);
2,45-2,65 (2H, s ancho); 1,75-1,90
(2H, s ancho); y 1,65-1,75 ppm (2H, s ancho).
Se preparó
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-piperidona)
como se ha descrito antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando
4-piperidona en lugar de piperidina. El producto se
obtuvo con un rendimiento del 30% con un p.f. =
136-139ºC. IR: 1715, 1637, 1433, 1270, y 1238
cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,96 (1H, dd, J=9,6, 1,0
Hz); 7,94 (1H, s); 7,49 (1H, s); 7,49 (1H, d, J=9,6 Hz);
3,70-4,20 (4H, s); y 2,30-2,80 ppm
(4H, s ancho).
Se disolvió
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-metoxipiperidina
(840 mg, 3,40 mmoles) en dimetilformamida (12 ml) y se trató con
hidruro de sodio al 60% (150 mg, 3,75 mmoles) durante 30 minutos. Se
añadió yoduro de metilo (650 mg, 4,54 mmoles), y, después de 3 horas
a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató
adicionalmente con las mismas cantidades de hidruro de sodio y
yoduro de metilo como antes y se dejó estar durante 16 horas. La
solución de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo en
acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua y cloruro de
sodio saturado y se secó sobre MgSO_{4}. El producto bruto se
purificó mediante decoloración con carbón en etanol, se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice dos veces mediante elución con
hexano/acetato de etilo (2:1), y finalmente mediante destilación en
un kugelrohr a 125-140ºC para rendir
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-metoxipiperidina
(269 mg, 30%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. IR:
1639, 1440, 1274, 1101, y 1089 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz):
\delta 7,91 (1H, dm, J=9,2 Hz); 7,85 (1H, t, J=1,1 Hz); 7,43 (1H,
dd, J=9,2 y 1,2 Hz); 3,90-4,05 (1H, m);
3,55-3,72 (2H, m); 3,53 (1H, sept, J=3,5 Hz); 3,38
(3H, s), 3,20-3,35 (1H, m);
1,90-2,02 (1H, m); 1,65-1,85 (2H,
m); y -1,65 ppm (1H, m).
Se suspendió ácido
benzofurazan-5-carboxílico (0,9070
g, 5,526 mmoles) en 15 ml de cloruro de metileno. A esta solución,
se añadió carbonildiimidazol (0,9027 g, 5,567 mmoles). La mezcla de
reacción se volvió oscura a media que se desprendía gas. La solución
se agitó durante 30 minutos, en cuyo momento se añadió
piperidina-d^{11} (0,5125 g, 5,437 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó durante dos horas a la temperatura
ambiente, se concentró sobre gel de sílice, y se hizo eluir con
hexano/acetato de etilo (2:1) para rendir
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)decautero-piperidina
(911,1 mg, 69%) en forma de un sólido cristalino con p.f. =
88-89ºC. IR: 2213, 2113, 1624, 1517, 1416, 1233,
1103, 970, 930, 897, 881, 872, 772, 740, y 605 cm^{-1}. RMN
H^{1} (500 MHz): \delta 7,91 (1H, d, J=9,8 Hz); 7,84 (1H, s); y
7,44 ppm (1H, dd, J=9,4 y 1,4 Hz).
Los efectos fisiológicos de los compuestos de la
invención fueron sometidos a ensayo in vitro con porciones de
hipocampo de rata según el siguiente procedimiento. Se midieron las
respuestas excitatorias (EPSP de campo) en porciones de hipocampo,
que se mantuvieron en una cámara de registro perfundida
continuamente con fluido cerebroespinal artificial (ACSF). Durante
un intervalo de 15 - 30 minutos, el medio de perfusión fue conectado
a otro que contenía diversas concentraciones de los compuestos de
ensayo. Las respuestas recogidas inmediatamente antes y al final de
la perfusión con el fármaco fueron superpuestas con el fin de
calcular el porcentaje de incremento en la amplitud de EPSP.
Para realizar estos ensayos, se separó el
hipocampo de ratas Sprague-Dawley de 2 meses de
edad, anestesiadas y se prepararon porciones in vitro(400
micrómetros de espesor) y se mantuvieron en una cámara de interfase
a 35ºC utilizando mecanismos convencionales [ver, por ejemplo,
Dunwiddie y Lynch, J. Physiol. 276:
353-367 (1.978)]. La cámara fue perfundida
constantemente a 0,5 ml/min. con ACSF conteniendo (en mM): NaCl 124,
KCl 3, KH_{2}PO_{4} 1,25, MgSO_{4} 2,5, CaCl_{2} 3,4,
NaHCO_{3} 26, glucosa 10 y L-ascorbato 2. Se
colocó un electrodo estimulador de níquel-cromo
bipolar en la capa dendrítica (stratum radiatum) del subcampo
del hipocampo CA1 cerca de la frontera del subcampo CA3.
Los pulsos de corriente (0,1 mseg.) a través del
electrodo estimulador activan una población de fibras de la comisura
de Schaffer (SC) que se originan en las neuronas en la subdivisión
CA3 y terminan en sinapsis en las dendritas de las neuronas de CA1.
La activación de estas sinapsis hace que liberen el glutamato
transmisor. El glutamato se une a los receptores de AMPA
post-sinápticos que después abren transitoriamente
un canal iónico asociado y permiten que entre una corriente de sodio
en la célula post-sináptica. Esta corriente da como
resultado un voltaje en el espacio extracelular (el EPSP de campo)
que es registrado mediante un electrodo de registro de alta
impedancia situado en el medio del stratum radiatum de
CA1.
Para los experimentos resumidos en la tabla, la
intensidad de la corriente de estimulación fue ajustada para
producir un EPSP semi-máximo (típicamente
aproximadamente 1,5 - 2,0 mV). Los pulsos de estimulación acoplados
fueron suministrados cada 40 segundos con un intervalo entre pulsos
de 200 mseg. (ver más abajo). Los EPSP de campo de la segunda
respuesta fueron digitalizados y analizados para determinar la
amplitud. Si las respuestas eran estables durante
15-30 minutos (línea base), los compuestos de ensayo
eran añadidos a las líneas de perfusión durante un período de
aproximadamente 15 minutos. La perfusión se volvió a cambiar a un
ACSF regular.
Se utilizó la estimulación de pulso acoplado
puesto que la estimulación de las fibras de SC, en parte, activa las
interneuronas que generan un potencial
post-sináptico inhibidor (IPSP en sus siglas en
inglés) en las células piramidales del CA1. Este IPSP de
alimentación progresiva se afianza típicamente después de que el
EPSP alcance su pico. Esto acelera la repolarización y acorta la
fase de debilitamiento del EPSP, y por tanto podría enmascarar
parcialmente los efectos de los compuestos de ensayo. Uno de los
rasgos relevantes del IPSP de alimentación progresiva es que no
puede ser reactivado durante varios cientos de milisegundos después
de un pulso de estimulación. Este fenómeno puede ser empleado para
sacar partido de la eliminación de IPSP mediante la liberación de
pulsos acoplados separados 200 milisegundos y utilizando la segunda
respuesta ("cebada") para el análisis de los datos.
La primera columna de datos de la Tabla 1 muestra
la estimación de la concentración de cada compuesto de ensayo que se
requeriría para incrementar la amplitud del EPSP de campo a un 10%
del valor por encima del nivel de la línea base. Los valores fueron
estimados mediante interpolación en la mayoría de los casos, pero
mediante extrapolación a partir de valores determinados para
otros.
La segunda columna de datos de la Tabla 1 muestra
la Dosis Mínima Eficaz (DME_{S}) para la actividad en un modelo de
metamfetamina/rata para evaluar la eficacia probable de los fármacos
neurolépticos para el tratamiento de la esquizofrenia (Larson y
col., Brain Res., supra). La dosis registrada es aquella que
reducía la hiperactividad y/o la actividad estereotípica inducida
por la administración aguda de 2 mg/kg de metamfetamina en ratas
Sprague Dawley de 2-4 meses de edad. La actividad
fue controlada durante 90 minutos utilizando dos filas de diodos
detectores de infrarrojos acoplados, múltiples de manera que la fila
inferior detectaba la locomoción y la fila superior detectaba el
comportamiento de empinamiento. Los datos fueron recogidos y
almacenados en un ordenador personal para su posterior análisis.
Claims (31)
1. Un compuesto que tiene la estructura:
donde:
R^{1} es oxígeno o azufre;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo formado por -CR=, y -CX=;
M es =CR^{4}-, donde R^{4} y R^{8} son
independientemente R o forman juntos un radical conector individual
que conecta M al vértice 2' del anillo, seleccionándose el radical
conector del grupo formado por un enlace sencillo, -CRR'-, -CR=CR'-,
-C(O)-, -O-, -S(O)_{y}- -NR-, y -N=; y
R^{5} y R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo formado por -(CRR')_{n}-,
-C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-,
-CRX-, -CXX'-, -S-, y -O-, y
-CRX-, -CXX'-, -S-, y -O-, y
R^{6} se selecciona del grupo formado por
-(CRR')_{m}-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S-, y
-O-;
donde
X y X' se seleccionan independientemente entre
-Br, -Cl, -F, -CN, -NO_{2}, -OR, -SR, -NRR', -C(O)R,
-CO_{2}R, o -CONRR', donde dos grupos R o R' de grupos X
individuales o separados pueden formar juntos un anillo; y
R y R' se seleccionan independientemente entre
(i) hidrógeno, (ii) alquilo ramificado o no ramificado
C_{1}-C_{7}, o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, que pueden estar no sustituidos o
sustituidos con una o más funcionalidades seleccionadas entre
halógeno, nitro, alcoxi, hidroxi, alquiltio, amino, ceto, aldehído,
ácido carboxílico, éster carboxílico, o amida carboxílica, y donde
dos de tales grupos alquilo de un único carbono o de carbonos
adyacentes pueden formar juntos un anillo, y (iii) arilo, que puede
estar sustituido o sustituido con una o más funcionalidades
seleccionadas entre halógeno, nitro, alcoxi, hidroxi, ariloxi,
alquiltio, amino, ceto, aldehído, ácido carboxílico, éster
carboxílico, o amida carboxílica;
m y p son, independientemente, 0 ó 1; y
n es, independientemente, 1 ó 2; e y es
independientemente 0, 1 ó 2.
donde "alcoxi" hace referencia a éter
alquílico y "alquiltio" hace referencia tioéter alquílico, en
el que "alquilo" incluye de uno a siete carbonos; "arilo"
hace referencia a un radical aromático monovalente, que tiene un
único anillo o múltiples anillo condensados, incluyendo sistemas de
anillos aromáticos heterocíclicos que tienen uno o más átomos de
nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo; y "ariloxi" hace
referencia a éter arílico.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R y R' se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno,
(ii) alquilo C_{1}-C_{7} ramificado o no
ramificado, o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que
puede no estar sustituido o estar sustituido con una o más
funcionalidades seleccionadas entre halógeno, nitro, alcoxi,
hidroxi, alquiltio, amino, ceto, aldehído, ácido carboxílico, éster
carboxílico, o amida carboxílica, y donde dos de tales grupos
alquilo de un único carbono o de carbonos adyacentes pueden formar
juntos un anillo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} y R^{3} son -CR- y M es =CR^{4}-.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que p es 0, R^{1} es oxígeno, y R^{4} y R^{8} son
hidrógeno.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{5} y R^{7} son -(CRR')_{n}- y R^{6} es
-(CRR')_{m}-.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que R y R' son hidrógeno y m=n=1, siendo dicho compuesto
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)piperidina.
7. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que p es 0, R^{1} es azufre, R^{4}, R^{8}, R, y R' son
hidrógeno, y m=n=1, siendo dicho compuesto
1-(benzo-2,1,3-tiadiazol-5-ilcarbonil)-piperidina.
8. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{5} es -CR=CX-, R^{6} es -(CRR')_{m}-, R^{7} es
-(CRR')_{n}-, y m es 0.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que R y R' son hidrógeno.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el
que X es flúor y n es 1, siendo dicho compuesto
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-fluoro-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
11. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{5} es -CR=CR'-, R^{6} es -(CRR')_{m}-, R^{7} es
-(CRR')_{n}-, y m es 0.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que R y R' son hidrógeno.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que n es 1, siendo dicho compuesto
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
14. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{5} y R^{7} son -(CRR')_{n}-, y R^{6} es
-C(O)-, -CRX-, -CXX'-, -O-, o -S-.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en
el que R^{6} es -CXX'-, R y R' son hidrógeno, n es 1, y X es
flúor, siendo dicho compuesto
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4,4'-difluoropiperidina.
16. Un compuesto según la reivindicación 14, en
el que R^{6} es -CRX'-, y R y R' son hidrógeno, y n es 1.
17. Un compuesto según la reivindicación 16,
donde dicho compuesto se selecciona entre
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4'-fluoropiperidina,
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4'-cianopiperidina,
y
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4'-hidroxipiperidina.
18. Un compuesto según la reivindicación 14, en
el que R^{6} es -O-, -S-, o -C(O)-, n es 1, y R y R' son
hidrógeno, seleccionándose dicho compuesto entre
4-(benzofurazan-5-ilcarbonil)morfolina,
4-(benzofurazan-5-ilcarbonil)tiomorfolina,
y
4-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-piperidona.
19. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que M es =CR^{4}-, donde R^{4} y R^{8} forman juntos un
radical conector individual que conecta M al vértice 2' del anillo,
siendo el radical conector un enlace sencillo, -CRR'-, -CR=CR'-,
-C(O)-, -O-, -S(O)_{y}-, -NR-, o -N=.
20. Un compuesto según la reivindicación 19, en
el que R^{2} y R^{3} son -CR=.
21. Un compuesto según la reivindicación 20, en
el que p es 0, R^{1} es oxígeno, R^{5} y R^{7} son
-(CRR')_{n}-, y R^{6} es -(CRR')_{m}-.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, en
el que n = 1.
23. Un compuesto según la reivindicación 21, en
el que el radical conector es -CRR'-, -O-, -S-, o -N=.
24. Un compuesto según la reivindicación 23, en
el que el radical conector es -O-.
25. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 24, en un portador farmacéuticamente
aceptable, en la fabricación de un medicamento para intensificar la
función del receptor de AMPA en un sujeto mamífero.
26. El uso de un compuesto según la
reivindicación 25, donde dicha intensificación es eficaz para
aliviar el deterioro de la memoria u otras funciones cognitivas,
tales como la causada por un estado hipoglutamatérgico o por una
deficiencia en el número o la fuerza de las sinapsis excitatorias o
en el número de receptores de AMPA.
27. El uso de un compuesto según la
reivindicación 25, donde dicha intensificación es eficaz para tratar
la esquizofrenia o el comportamiento esquizofreniforme resultante de
un desequilibrio cortical/estriatal, tal como el causado por un
estado hipoglutamatérgico o por la deficiencia en el número o la
fuerza de las sinapsis excitatorias o en el número de receptores de
AMPA.
28. El uso de un compuesto según la
reivindicación 25, donde dicha intensificación es eficaz para
facilitar el aprendizaje de comportamientos dependientes del
funcionamiento de los receptores de AMPA.
29. El uso de un compuesto según la
reivindicación 25, en el que dicho compuesto es según cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 18.
30. El uso de un compuesto según la
reivindicación 26, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo
formado por:
a.
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)piperidina,
b.
1-(benzo-2,1,3-tiadiazol-5-ilcarbonil)piperidina,
c.
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-fluoro-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
d.
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4'-fluoro-piperidina,
e.
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4',4'-difluoro-piperidina,
f.
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4'-cianopiperidina,
g.
1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4'-hidroxi-piperidina,
h.
4-(benzofurazan-5-ilcarbonil)morfolina,
i.
4-(benzofurazan-5-ilcarbonil)tiomorfolina,
j.
4-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-piperidona.
31. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 24 y un
portador farmacéuticamente aceptable.
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|---|---|---|---|
| US800108 | 1997-02-13 | ||
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