ES2208636T3 - Derivados biciclicos de aminas. - Google Patents
Derivados biciclicos de aminas.Info
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Abstract
SE PRESENTA UN COMPUESTO REPRESENTADO POR LA FORMULA (I) DONDE X1 Y X2 REPRESENTAN CADA UNO UN ATOMO DE HALOGENO; R1 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN SUSTITUYENTE, R2 REPRESENTA UN SUSTITUYENTE HETEROCICLICO BICICLICO SUSTITUIDO O INSUSTITUIDO; A REPRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO O UN ATOMO DE CARBONO SUSTITUIDO; Y R REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN SUSTITUYENTE, O UNA SAL DE ESTE. EL COMPUESTO EXHIBE UNA POTENTE ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA Y TAMBIEN UNA GRAN SEGURIDAD DEBIDO A LA ACTIVIDAD LIPOFILICA REDUCIDA.
Description
Derivados bicíclicos de amina.
La invención se refiere a un compuesto
antimicrobiano útil como un medicamento para seres humanos,
animales y peces y un conservante antimicrobiano, y un agente
antimicrobiano que contiene al mismo.
Los derivados de quinolona se conocen como
agentes sintéticos antimicrobianos con un esqueleto fusionado de
ácido piridonacarboxílico. Se sabe que aquellos con un grupo
ciclopropilo en la posición 1 muestran una potente actividad
antimicrobiana.
Los documentos
EP-A-350 733, EP-A
391 132, EP-A 550 903, EP-A 424 850
así como Bremm et al., Chemotherapy 1992, 38(6)
376-386 describen derivados de ácido
piridinocarboxílico con un resto bicíclico amina en la posición 7.
Por ejemplo, algunos sustituyentes adecuados de acuerdo con los
documentos EP-A 391 132 y EP-A 350
733, incluyen:
3-Metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
4-Metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
5-Metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
3,5-Dimetil-2,
7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
1,5-Dimetil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
2-Oxa-4,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
3,3-Dimetil-2-oxa-4,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
3,-Oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
1,2-Dimetil-3-oxa-2,7-diazabicilo[3.3.0]octano,
2,5-Dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
2,8-Dimetil-34-oxa-2-7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
5-Metil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
2-Oxa-4,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-3-eno,
3-Metil-2-Oxa-4,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-3-eno,
3-Fenil-2-oxa-4,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-3-eno,
6-Metil-2-oxa-4,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-3-eno,
8-Metil-2-oxa-4,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-3-eno,
3-Metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
4-Metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
5-Metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
6-Metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
3-Metil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
4-Metil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
1-Metil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
3,5-Dimetil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
2-Tia-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
5-Metil-2-tia-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
3,5-Dimetil-2-tia-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
3-Oxa-2,7-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
2-Metil-9-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
4-Metil-3-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
2,5-Dimetil-3-oxa-2,8-diaxabiciclo[4.3.0]nonano,
3-Oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
5-Metil-3-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
1,5-Dimetil-3-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
4,4-Dimetil-3-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano.
De acuerdo con el documento EP-A
550 903 el sustituyente en la posición 7 es un resto de fórmula
donde R^{3} es oxoalquilo
C_{2}-C_{5},
CH_{2}-CO-C_{6}H_{5},
CH_{2}CH_{2}-CO-CH_{3},
CH_{2}CH_{2}CO_{2}R',
R'O_{2}C-CH=
\delm{C}{\delm{\para}{}}-CO_{2}R',-CH=CH-CO_{2}R' o CH_{2}CH_{2}-CN,
donde R^{'}representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3},
R^{4} representa H, alquilo
C_{1}-C_{3}, oxoalquilo
C_{2}-C_{5},
CH_{2}-CO-C_{6}H_{5},
CH_{2}CH_{2}CO_{2}R';
R'O_{2}C-CH=
\delm{C}{\delm{\para}{}}-CO_{2}R',-CH=CH-CO_{2}R' o CH_{2}CH-2-CN o 5-metil-2-oxo-1,3-dioxo-4-il-,etilo, donde
R' representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3}.
De acuerdo con el documento EP 0 424 850 el
sustituyente en la posición 7 tiene la fórmula
donde R_{3} representa hidrógeno, alquilo
inferior o formilo, m es un número entero de 1 a 3 y n es 1 ó
2.
Además, los derivados de quinolona con un átomo
de flúor introducido en la posición 2 del grupo ciclopropilo en
configuración cis con respecto al resto fusionado de ácido
piridonacarboxílico muestran también una potente actividad
antimicrobiana. Se considera que estos derivados de quinolona no
sólo tiene una alta actividad antimicrobiana sino también una alta
seguridad (Véanse los documentos EP-A 0 191 185,
EP-A 0 341 493, WO 92/21659 y Atarashi et al., J.
Med. Chem. 1993, 36, 3444-3448).
Además de la actividad antimicrobiana, el
comportamiento in vivo de los derivados de quinolona es
importante para la seguridad y eficacia. El comportamiento in
vivo de los derivados de quinolona, tal como absorbilidad oral,
distribución y excreción, está relacionado en gran medida con la
lipofilia y solubilidad en agua de las moléculas de quinolona. La
actividad antimicrobiana de los derivados de quinolona está
influenciada en gran parte por la estructura de un sustituyente
cíclico de amina en la posición 7 (o una posición que corresponde a
la posición 7) del esqueleto quinolina. Sin embargo, los compuestos
de quinolona con un sustituyente cíclico amina que se ha demostrado
experimentalmente que muestran una potente actividad antimicrobiana
no puede demostrar clínicamente su superioridad. Los presentes
inventores consideraron que una de las razones de tal fenómeno
consta de la lipofilia de las moléculas de quinolona y descubrieron
que los derivados de quinolona con un grupo halogenociclopropilo,
especialmente un grupo fluorociclopropilo, en la posición 1 (o una
posición que corresponde a la posición 1) del mismo tiene una
lipofilia bien equilibrada y por lo tanto muestra alta seguridad y
alta eficacia así como una excelente actividad antimicrobiana.
Por otro lado, los derivados de quinolona con un
grupo cis-halogenociclopropilo en la posición 1
tienen excelentes propiedades en términos de actividad
antimicrobiana y seguridad. Estos derivados de quinolona contienen
un par de enantiómeros debido al resto de anillo
halogenociclopropano independientemente de su estereoisomerismo en
la otra posición, lo que se atribuye a la relación estereoquímica
entre el resto de ácido piridonacarboxílico y el átomo halógeno en
el anillo ciclopropano. Es posible aplicar un compuesto racémico del
derivado de quinolona, una mezcla de enantiómeros como medicamento
como tal.
Cuando existe estereoisomerismo en una posición
distinta del resto halogenociclopropano, particularmente en la
posición del sustituyente 7, tales derivados de quinolona contienen
diastereómeros, es decir, al menos cuatro tipo de esteroisómeros.
Una mezcla de diastereómeros es una mezcla de isómeros con
distintas propiedades físicas y es difícil de aplicar como
medicamento.
Los presentes inventores han realizado
investigaciones exhaustivas con el propósito de obtener un derivado
de quinolona sustituido con
1-(1,2-cis-2-fluorociclopropilo)
que consta de un único estereoisómero incluso aunque contenga
diastereómeros.
Como resultado, los inventores han obtenido
satisfactoriamente por separado cada estereoisómero de
cis-2-fluorociclopropilamina como
isómero puro. Comenzando con esta
cis-fluorociclopropilamina, los inventores
obtuvieron por separado cada antípoda de un derivado de quinolona
atribuido solamente a la configuración estérica del anillo
fluorociclopropano del mismo.
Ahora que se ha obtenido el derivado de quinolona
útil como intermedio mencionado anteriormente, es posible
sintetizar un derivado de quinolona ópticamente activo que consista
solamente en un único diasterómero haciendo reaccionar el derivado
de quinolona intermedio con un compuesto heterocíclico que contiene
nitrógeno que consiste exclusivamente en un único isómero
introduciendo un sustituyente heterocíclico que contiene nitrógeno
en la posición 7 del primero.
Los inventores han descubierto que cada uno de
los diastereómeros resultantes muestra una potente actividad
antimicrobiana y también tienen una alta seguridad con una
toxicidad selectiva notablemente mejorada y por de esta forma han
completado la invención.
La presente invención se refiere a un compuesto
representado por la fórmula (I):
donde X^{1} representa un átomo halógeno;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un
grupo tiol, un grupo halogenometilo, un grupo alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a átomos de
carbono o un grupo amino que esta sustituido o no sustituido con un
grupo sustituyente seleccionado entre formilo o acilo que tienen de
2 a 5 átomos de carbono o con uno o dos grupos alquilo que tienen
de 1 a 6 átomos de carbono; R^{2} representa un sustituyente
bicíclico heterocíclico que consta de un grupo
2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-ilo,
un grupo
3,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-1(5)-en-3-ilo
y un grupo
2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-ilo;
A representa un átomo de nitrógeno o un grupo de
fórmula:
donde X^{3} representa un átomo de hidrógeno,
un átomo halógeno, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo
amino;
o un éster del mismo que se escinde fácilmente
in vivo para dar un ácido carboxílico libre, y que se
selecciona entre el grupo compuesto por ésteres de acetoximetilo,
ésteres de pivaloiloximetilo, ésteres de etoxicarbonilo, ésteres de
colina, ésteres de dimetilaminoetilo, ésteres de
5-indanilo, ésteres de ftalidinilo, ésteres de
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il-metilo
y ésteres de
3-acetoxi-2-oxobutilo
o una sal de los mismos.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula (I) en el que R^{2} es un sustituyente heterocíclico
con un único esteroisomerismo o una sal del mismo.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula (I) en el que el grupo
1,2-cis-halogenociclopropilo es un
sustituyente con una única estereoisomería o una sal del mismo.
La presente invención se refiere a una compuesto
de fórmula (I) en el que el grupo
1,2-cis-halogenociclopropilo es un
grupo (1R,2S)-2-halogenociclopropilo
o una sal del mismo.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula (I) en el que R^{2} es un sustituyente que se
selecciona entre el grupo compuesto por
2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-ilo,
un grupo
3,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-1(5)-en-3-ilo
y un grupo
2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-ilo.
La presente invención se refiere a un compuesto
seleccionado entre el grupo compuesto por ácido
8-cloro-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
ácido
5-amino-7-[(S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-6,8-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
ácido
7-[(S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
ácido
7-[(S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-6,8-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
ácido
8-cloro-7-[3,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-1(5)-en-3-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
ácido
(+)-8-cloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-7-[trans-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
(- -8-cloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-7-[trans-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
ácido
5-amino-6,8-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-7-(trans-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
ácido
(-)-5-amino-7-[cis-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-6,8-difluoro-1-[(1R,2S)-3-fluorociclopropilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
y ácido
8-cloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-3-fluorociclopropil]-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico
o una sal de los mismos.
La presente invención se refiere a un agente
antimicrobiana que contiene el compuesto mencionado anteriormente
como ingrediente activo.
A continuación se describe una explicación
detallada de la presente invención. En primer lugar, se describe
una explicación de los sustituyentes.
En lo que se refiere al sustituyente X^{1} y
X^{3}, en el caso de que éstos sean átomos halógenos, X^{1} y
X^{3} son preferiblemente átomos de flúor.
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halogenometilo, un grupo alquilo
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de
1 a átomos de carbono o un grupo amino que esta sustituido o no
sustituido. El grupo alquilo representado por R^{1} puede ser un
grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono e incluye preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo,
un grupo n-propilo y un grupo isopropilo. El átomo
de flúor es una especie preferible para el grupo halogenoalquilo, y
el grupo halogenoalquilo incluye preferiblemente de 1 a 3 átomos de
flúor. El grupo halogenometilo R^{1} incluye preferiblemente de 1
hasta 3 átomos de flúor. Los ejemplos preferibles de grupos
halogenometilo incluyen un grupo fluorometilo y un grupo
difluorometilo. Lo sustituyentes que pueden estar en el grupo amino
como R^{1} incluyen un grupo formilo, un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo que tiene de 2 a
5 átomos de carbono. En el caso de grupo amino sustituido con
alquilo, el grupo amino puede tener dos grupos alquilo. El grupo
amino, grupo hidroxilo o grupo tiol como R^{1} puede estar
protegido por un grupo protector empleado comúnmente, tal como un
grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo
t-butoxicarbonilo y un grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; un grupo
aralquiloxicarbonilo, por ejemplo, un grupo benziloxicarbonilo, un
grupo p-metoxibenziloxicarbonilo y un grupo
p-nitrobenziloxicarbonilo; un grupo acilo, por
ejemplo, un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo
trifluoroacetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloilo, un
grupo formilo y un grupo benzoilo; un grupo alquilo o un grupo
aralquilo, por ejemplo, un grupo t-butilo, un grupo
benzilo, un grupo p-nitrobenzilo, un grupo
p-metoxibenzilo y un grupo trifenilmetilo; un grupo
éter, por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo
t-butoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo y un
grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo; y un grupo sililo,
por ejemplo un grupo trimetilsililo, un grupo
isopropildimetilsililo, un grupo
t-butildimetilsililo, un grupo tribenzilsililo y
un grupo t-butildifenilsililo.
El sustituyente R^{2} es un sustituyente
bicíclico que contiene nitrógeno heterocíclico. El sustituyente que
contiene nitrógeno heterocíclico es un sustituyente derivado de un
compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno. Los sustituyentes
heterocíclicos preferibles son los saturados, y en otras palabras,
un sustituyente derivado de un compuesto alicíclico con el átomo de
carbono que constituye la estructura cíclica del mismo sustituido
con un átomo de nitrógeno.
El sistema de anillo de los sustituyentes
bicíclicos es un sistema biciclo[3.3.0] o [4.3.0]. Uno de
los dos anillos es un anillo de 5 miembros que contiene un átomo de
nitrógeno, mediante el cual el sustituyente heterocíclico R^{2}
se une a la posición 7 del anillo quinolina o del anillo
naftilidina. Este anillo que contiene nitrógeno se fusiona con un
segundo anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por un átomo de
nitrógeno y un átomo de oxígeno.
Los dos átomos de carbono compartidos por los dos
anillos que constituyen R^{2} pueden estar unidos a un átomo de
hidrógeno. Los átomos de hidrógeno pueden estar en el mismo lado
(configuración cis) o en distintos lados (configuración trans) del
plano formado por los anillos. El enlace entre los átomos de
carbono compartidos por los dos anillos puede ser un enlace sencillo
o un enlace doble.
Los sustituyentes bicíclicos que contienen
nitrógeno heterocíclicos son: grupo
2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-ilo,
grupo
3,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-1(5)-en-3-ilo,
grupo
2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]-nonan-8-ilo.
El sustituyente heterocíclico que contiene nitrógeno R^{2} está
unido a la posición 7 del núcleo quinolona mediante el átomo de
nitrógeno del mismo.
En los casos en los que el compuesto bicíclico
que contiene nitrógeno heterocíclico que se usa para introducir el
sustituyente bicíclico que contiene nitrógeno heterocíclico R^{2}
incluye un esteroisomerismo, la reacción entre una mezcla de
estereoisómeros y un compuesto de quinolona tiene como resultado la
formación de una mezcal de diastereómeros de un derivado de
quinolona debido a la relación estereoquímica entre el sustituyente
bicíclico que contiene nitrógeno heterocíclico introducido y el
grupo
1,2-cis-2-halogenociclopropilo
en la posición 1.
Por lo tanto, en estos casos, es preferible usar
un único esteroisómero del compuesto heterocíclico que contiene
nitrógeno como material de partida.
Al realizar la reacción para introducir el
sustituyente heterocíclico en la posición 7 de un núcleo
quinolona, el átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico puede
estar protegido con un grupo protector de los que se emplean
normalmente, tal como un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un
grupo t-butoxicabronilo y un grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; un grupo
aralquiloxicarbonilo, por ejemplo, un grupo benziloxicarbonilo, un
grupo p-metoxibenziloxicarbonilo y un grupo
p-nitrobenziloxicarbonilo; un grupo acilo, por
ejemplo, un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo
trifluoroacetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloilo, un
grupo formilo y un grupo benzoilo; un grupo alquilo o un grupo
aralquilo, por ejemplo, un grupo t-butilo, un grupo
benzilo, un grupo p-nitrobenzilo, un grupo
p-metoxibenzilo y un grupo trifenilmetilo; un grupo
éter, por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo
t-butoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo y un
grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo; y un grupo sililo,
por ejemplo un grupo trimetilsililo, un grupo
isopropildimetilsililo, un grupo
t-butildimetilsililo, un grupo tribenzilsililo y un
grupo t-butildifenilsililo.
A continuación se describe el grupo
1,2-cis-2-halogenociclopropilo.
El grupo ciclopropilo en la posición N_{1} del
compuesto de la presente invención se sustituye con un átomo de
flúor, que produce un efecto de reducción de lipofilia de toda la
molécula. Los presentes inventores han pensado que la distribución
de un medicamento al sistema nervioso central y la excreción en la
bilis se aceleraría según aumenta la lipofilia del compuesto y que
el derivado de ácido carboxílico sustituido
N_{1}-(1,2-cis-2-halogenociclopropilo)
de la presente invención sería, por consiguiente, menos tóxico.
El átomo halógeno y el resto de ácido
piridinocarboxílico están preferiblemente en configuración cis con
respecto al anillo ciclopropano. Independientemente del
estereoisomerismo del sustituyente bicíclico que contiene nitrógeno
heterocíclico en la posición 7, el resto
cis-2-halogenociclopropilo de la
posición 1 da un par de antípodas. Se observó que cada una de las
antípodas mostraba una potente actividad antimicrobiana y alta
seguridad.
Cuando puedan existir diastereómeros en el
compuesto de fórmula (I), es necesario administrar a seres humanos o
animales un compuesto que comprende un único diasterómero. La
terminología "único diastereómero", como se usa en este
documento, incluye no sólo un compuesto que no contiene ningún otro
diastereómero sino un compuesto que contiene otros diastereómeros
hasta el punto de que se reconoce que toda la estructura es
químicamente pura. En otras palabras, pretende significar que
pueden existir otros diastereómeros hasta cierto punto siempre que
tal existencia no produzca una influencia sustancial en las
actividades fisiológicas o en las constantes fisicoquímicas. Además,
si un compuesto está presente en un estado isoméricamente puro, es
seguro decir que tal compuesto "tiene un único
esteroisomerismo".
El derivado de ácido piridinocarboxílico de la
presente invención puede estar en forma libre o en forma de una sal
de adición ácida o una sal en el grupo carboxilo. Las sales de
adición ácida incluyen sales ácidas inorgánicas, tales como
clorhidratos, sulfatos, nitratos, bromhidratos, yodhidratos y
fosfatos; y sales ácidas orgánicas, tales como acetatos,
metanosulfonatos, benzenosulfonatos, toluenosulfonatos, citratos,
maleatos, fumaratos y lactatos.
Las sales en el grupo carboxilo incluyen sales
orgánicas y sales inorgánicas, tales como sales de metales
alcalinos, por ejemplo, sales de litio, sales de sodio y sales de
potasio; sales de metales alcalino térreo, por ejemplo, sales de
magnesio y sales de calcio; sales de amonio; sales de trietilamina,;
sales de N-metilglucamina; y sales de
tris-(hidroximetil)aminometano.
Los derivados libres de ácido
piridinocarboxílico, las sales de adición de los mismos y las sales
de los mismos en el grupo carboxilo pueden estar presentes en forma
hidrato.
Por otro lado, cuando el resto de ácido
carboxíclico de los derivados de quinolona es un resto éster, son
útiles como intermedio sintético o como pro-fármaco
(un precursor de un fármaco). Por ejemplo, los ésteres de alquilo,
ésteres de benzilo, ésteres de alquiloxialquilo, ésteres de
fenilalquilo y ésteres de fenilo son útiles como intermedios
sintéticos.
Los ésteres que se pueden usar como profármacos
son ésteres que se escinden fácilmente in vivo para dar un
ácido carboxílico libre, e incluyen ésteres de acetoximetilo,
ésteres de pivaloiloximetilo, ésteres de etoxicarbonilo, ésteres de
colina, ésteres de dimetilaminoetilo, ésteres de
5-indanilo, ésteres de ftalifinilo, ésteres de
5-alquilo-2-oxo-1,3-dioxol-4-il-metilo
y ésteres de oxoalquilo, tales como ésteres de
3-acetoxi-2-oxobutilo.
A continuación se describe un proceso para
preparar compuestos de acuerdo con la presente invención por medio
de un ejemplo ilustrativo de un compuesto con un esqueleto de
quinolina.
(Esquema pasa a página
siguiente)
En el esquema anterior, R^{22} representa el
mismo sustituyente bicíclico que contiene nitrógeno heterocíclico
que R^{2} o un grupo protegido del mismo.
Se hidroliza un éster etílico del ácido
1-(1,2-cis-2-fluorociclopropil)-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
ópticamente activo, estereoisoméricamente puro 1a o 1b en
condiciones ácidas o alcalinas para dar un derivado de ácido
carboxílico libre 2a o 2b. Después, el compuesto 2a o 2b se hace
reaccionar con un compuesto bicíclico que contiene nitrógeno
heterocíclico R^{22}-H para producir un compuesto
deseado IIIa o IIIb. Si se desea, se retira un grupo protector
R^{22} en condiciones seleccionadas de acuerdo con el grupo
protector para dar el compuesto deseado Ia o Ib. La reacción de
sustitución entre el compuesto de quinolina y el compuesto bicíclico
que contiene nitrógeno heterocíclico se puede realizar en un
disolvente, tal como dimetilsulfóxido, piridina, acetonitrilo o
3-metoxibutano, a una temperatura de
aproximadamente 40ºC a aproximadamente 120ºC. El tiempo de reacción
varía de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas y el
tiempo de reacción de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente
2 horas completa normalmente la reacción.
Alternativamente, el compuesto 1a o 1b se hace
reaccionar con el compuesto bicíclico que contiene nitrógeno
heterocíclico en condiciones similares a las descritas
anteriormente, y el compuesto resultante IIa o IIb se hidroliza en
condiciones ácidas o alcalinas sin aislarse ni purificarse y, si es
necesario, se trata para escindir el grupo protector de R^{22}
para dar el compuesto deseado IIIa o IIIb o Ia o Ib.
Se puede sintetizar un a
cis-2-fluorociclopropilamina
estereoisoméricamente pura para sintetizar el compuesto Ia o Ib
como se indica a continuación.
Se hace reaccionar ácido
2-fluorociclopropanocarboxílico con
(R)-(+)-\alpha-metilbenzilamina
para dar
N-[1-(R)-feniletil]-1,2-cis-2-fluorociclopropanocarboxamida.
Esta reacción se puede realizar en tetrahidrofurano en presencia de
N,N'-carbonildiimidazol o de acuerdo con un método
de anhídrido mixto. En el método de anhídrido mixto, el ácido
carboxílico se disuelve en un disolvente aprótico y reacciona con
un éster halogenofórmico en presencia de una base a baja
temperatura. Después, el producto de reacción se hace reaccionar
con la benzilamina mencionada anteriormente, y la mezcla de
reacción se trata por un método conocido para dar una carboxamida.
La carboxamida resultante se separa cromatográficamente en cada uno
de los enantiómeros de la
N-[1-(R)-fenietil]-1,2-cis-2-fluorociclopropanocarboxamida.
El disolvente que se usa en el método de
anhídrido mixto incluye preferiblemente disolventes apróticos,
tales como éteres, por ejemplo, éter dietílico, éter de
diisopropilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y
1,2-dimetoxietano; hidrocarburos halogenados, por
ejemplo, diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano y
1,1,2,2-tetracloroetano; hidrocarburos aromáticos,
por ejemplo benzeno, tolueno y xileno; e hidrocarburos alifáticos,
por ejemplo, pentano, hexano, heptano y ciclohexano. De estos
disolventes, se emplean generalmente tetrahidrofurano, cloroformo,
etc. En la realización de la invención, el agua contenida en el
disolvente se retira normalmente de antemano.
El átomo halógeno en el éster halogenofórmico es
normalmente un átomo de cloro. Los ésteres incluyen aquellos de
metilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, fenilo,
p-nitrofenilo, benzilo, etc.
La base a usar puede ser inorgánica u orgánica.
Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o
hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, tales como hidróxido de
litio, hidróxido sódico, hidróxido de potasio, carbonato de litio,
carbonato sódico, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato sódico e
hidrogenocarbonato de potasio.
Los ejemplos de bases orgánicas incluyen
trialquilaminas, por ejemplo trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, y N,N-diisopropiletilamina;
dialquilanilinas, por ejemplo, dietilanilina y dimetilanilina; y
compuestos heterocíclicos saturados o aromáticos, por ejemplo,
N-metilmorfolina, piridina y
N,N-dimetilaminopiridina.
La separación de la carboxamida producida en
isómeros ópticos se puede realizar de una forma convencional en una
columna de cromatografía en gel de sílice, cromatografía en columna
de gel de sílice a presión, TLC preparativa, cromatografía líquida
de alto rendimiento y similares. También es posible separar los
isómeros ópticos con técnicas de separación empleadas normalmente
distintas de cromatografía, tales como recristalización,
reprecipitación y similares.
El compuesto de carboxamida ópticamente activo
separado de esta manera se transforma en un ácido
cis-2-fluorociclopropanocarboxílico
ópticamente activo calentando en condiciones ácidas. El
calentamiento se efectúa, por ejemplo, disolvente la carboxamida en
ácido clorhídrico concentrado seguido de calentamiento. También se
pueden usar ácido sulfúrico, nítrico, etc. La reacción también se
puede realizar en presencia de un disolvente, tal como ácido
acético, un alcohol inferior, etc.
El compuesto de ácido carboxílico resultante se
somete a una reacción Curtius en presencia de
t-butano para convertirse directamente en
cis-1-(t-butoxicarbonilamino)-2-fluorociclopropano
protegido. Aunque esta reacción se realice prácticamente usando
azida de difenilfosforilo, la síntesis del compuesto azida
intermedio no se limita al uso del mismo, y se pueden aplicar
procesos sintéticos convencionales.
Comenzando con el derivado de
cis-2-fluorociclopropilamina
esteroisoméricamente puro obtenido de esta manera, se puede obtener
un derivado de quinolona con un grupo
cis-fluorociclopropilo en la posición 1 como una
única antípoda que después se hace reaccionar con un compuesto
bicíclico que contiene nitrógeno heterocíclico como se ha descrito
anteriormente para producir un derivado de quinolona de la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención tienen
una potente actividad antimicrobiana y por tanto son útiles como
medicamentos para seres humano, animales o peces, productos químicos
de uso en la agricultura o conservantes de la comida.
Para usar en medicamentos para seres humanos, la
dosis del compuesto está generalmente en el intervalo de 50 mg a 1
g, y preferiblemente de 100 mg a 300 mg por día en adultos.
Para el uso veterinario, la dosis está
generalmente en el intervalo de 1 a 200 mg, y preferiblemente de 5 a
100 mg, por kg de peso corporal por día aunque varía dependiendo del
propósito de la administración (terapia o prevención), el tipo y
tamaño del animal, el tipo de organismos patógenos y los
síntomas.
La dosis diaria mencionada anteriormente se
administra una vez al día en dosis divididas de 2 a 4. Si es
necesario, una dosis diaria puede sobrepasar el intervalo
especificado anteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención son activos en un intervalo muy amplio de microorganismos
que causan distintas enfermedades infecciosas y son eficaces para
prevenir, aliviar o curar enfermedades causadas por estos
patógenos.
Los ejemplos de bacterias o microorganismos
similares a bacterias en los que los compuestos de la invención son
eficaces incluyen staphylococci, Streptococcus
pyogenes, Streptococcus haemolyticus,
enterococci, Streptococcus pneumoniae,
peptostreptococci, Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella
sp., Kelbsiella pneumoniae, Enterobacter
sp., Serratia sp., Proteus sp.,
Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus
influenzae, Acinetobacter sp., Campylobacter
sp. y Chalmydozoon trachomatis.
Las enfermedades que están causadas por estos
patógenos incluyen foliculitis, furúnculo, carbúúnculo, erisipelas,
flemones, linfangitis/linfadenitis, felon, abscesos subcutáneos,
espiradenitis, acne conglobata, ateroma infeccioso, abscesos
perianal, mastsadenitis, infecciones secundarias infecciosas después
de traumas, quemaduras o trauma por cirugía, faringolaringitis,
bronquitis aguda, tonsilitis, bronquitis crónica, bronquiectasia,
panbronquiolitis difusa, infecciones secundarias de enfermedades
respiratorias crónicas, neumonía, pielonefritis, cistitis,
prostatitis, epididimitis, uretritis gonocócica, uretritis no
gonocócica, colecistitis, colangitis, disentería bacilar,
enteritis, anexitis, infecciones intrauterinas, bartolinitis,
blefaritis, hordeolum, dacriocistitis, tarsadenitis,
queratohelcosis, otitis media, sinusitis, paradentosis,
pericoronitis, gnatitis, peritonitis, endocaritis, sépsis,
meningitis e infecciones de la piel.
Los compuestos de la presente invención también
son eficaces en distintos microorganismos que causan enfermedades
veterinarias, tales como aquellos que pertenecen a los géneros
Escherichia, Salmonella, Pasteurella,
Haeomphillus, Bordetella, Staphylococcus y
Mycoplasma. Algunos ejemplos ilustrativos de las
enfermedades veterinarias incluyen aquellas de aves de corral,
tales como colibacilosis, enfermedad de pullorum, paratifoide aviar,
cólera del pollo, coriza infecciosa, estafilomicosis y
micoplasmosis; las de los cerdos, tales como colibacilosis,
salmonelosis, pasteurelosis, infecciones por hemófilos, rinitis
atrófica, epidermitis exudativa y micoplasmosis; las del ganado,
tales como colibacilosis, salmonelosis, septicemia hemorrágica,
micoplasmosis; las de perros, tales como colisépsis, salmonelosis,
septicemia hemorrágica, piómetra y cistitis; las de gatos, tales
como pleurisia exudativa, cistitis, rinitis crónica e infecciones
hemófilas; y las de gatitos, tales como diarrea bacteriana y
micoplasmosis.
Las formas de dosificación de las preparaciones
farmacéuticas antimicrobianas que contienen el compuesto de la
presente invención se seleccionan apropiadamente de acuerdo con la
vía de administración y se pueden preparar con métodos de
preparación convencionales. Los ejemplos de formas de dosificación
para administración oral incluyen comprimidos, polvos, gránulos,
cápsulas, soluciones, siropes, elixires y suspensiones acuosas u
oleosas.
Las preparaciones inyectables pueden contener
adyuvantes, tales como estabilizantes, antisépticos y solublizantes.
La solución inyectable que puede contener estos adyuvantes puede
introducirse en un recipiente y solidificarse, por ejemplo, por
liofilización para preparar una preparación sólida que se disuelve
al usarse. El recipiente puede contener una única dosis o múltiples
dosis.
Las preparaciones para aplicación externa
incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, pomadas, geles,
cremas, lociones y nebulizadores.
Las preparaciones sólidas pueden contener, además
del compuesto activo, aditivos farmacéuticamente aceptables. Por
ejemplo, el compuesto activo se mezcla con aditivos seleccionados
de acuerdo con la necesidad entre cargas, agentes de volumen,
aglutinantes, disgregantes, aceleradores de absorción, humectantes y
lubricantes y se formula en preparaciones sólidas.
Las preparaciones líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones. Pueden contener adyuvantes, tales como
agentes de suspensión, emulsionantes y similares.
El compuesto se puede administrar a animales por
vía oral directamente o mezclándolo con pienso, o en forma disuelta
que se suministra directamente a los animales o mezclándola con
agua o pienso o de forma no oral por inyección.
Para el uso veterinario, el compuesto se puede
formular en polvos, gránulos finos, polvos solubles, siropes,
soluciones e inyecciones de acuerdo con los métodos convencionales
de la técnica.
A continuación se ilustrará la presente invención
por medio de Ejemplos de Formulación, Ejemplos de Referencia y
Ejemplos, pero no se debe interpretar que la presente invención
está limitada por los mismos. Todos los porcentajes se dan en peso
a menos que se indique de otra manera. Los ensayos de actividad
antibacteriana se realizaron con el método especificado en Japan
Society of Chemotherapy (Chemotherapy 28(1), 76
(1981) y los resultados se resumen en la Tabla 1 en términos de
concentración mínima inhibidora (MIC).
Ejemplo de formulación
1
| Compuesto del Ejemplo 2 | 100,0 mg |
| Almidón de maíz | 23,0 mg |
| CMC\cdotCa | 22,5 mg |
| Hidroximetil celulosa | 3,0 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
| Total: 150,0 mg |
\newpage
Ejemplo de formulación
2
| Compuesto del Ejemplo 2 | 1-10 g |
| Ácido acético o hidróxido sódico | 0,5-2 g |
| p-hidroxibenzoato de etilo | 0,1 g |
| Agua purificada | 88,9-98,4 g |
| Total: 100 g |
Ejemplo de formulación
3
| Compuesto del Ejemplo 2 | 1-10 g |
| Almidón de maíz | 98,5-89,5 g |
| Ácido silícico ligero anhidro | 0,5 g |
| Total: 100 g |
Ejemplo de referencia
1
Se disolvió 1 g de ácido
cis-2-fluorociclopropanocarboxílico
en 30 ml de tetrahidrofurano (en lo sucesivo abreviado como THF), y
se añadió 1,78 g de N,N'-carbonildiimizadol,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hhora A la
mezcla se le añadieron 1,45 g de
(R)-(+)-\alpha-metilbenzilamina, y
la mezcla se agitó durante 2 horas más. El disolvente se retiró a
presión reducida, y se extrajo un residuo con cloroformo. El
extracto se lavó sucesivamente con una solución de ácido cítrico al
10% y agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente
se retiró a presión reducida. La sustancia oleosa viscosa residual
se sometió a cromatografía líquida de alto rendimiento para la
separación en cada estereisómero. Cada estereoisómero recristalizó
en éter de diisopropilo para dar los compuestos 4a y 4b.
| Columna: | Nucleosil 50-5 (20 mm (ID) x 250 mm (L)), fabricada por Senshu Scientific Co., Ltd.; |
| sílice Senshu Pack SSC, 782-IN) | |
| Disolvente: | Acetato de etilo/THF (9:1 en volumen) |
| Velocidad de flujo: | 9,0 ml/min |
| Tiempo de retención: | 11 min. para el compuesto 4a |
| 13 min. para el compuesto 4b |
Punto de fusión: 108ºC
Análisis de elementos, para
C_{12}H_{14}FNO:
\hskip1cmCalculado: C 69,55; H, 6,81; N, 6,76
\hskip1cmEncontrado: C 69,31; H, 7,01; N, 6,65
[\alpha]_{D}: +61,96º (c=0,965;
cloroformo)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,92-1,34 (2H, m), 1,50 (3H, d, J
= 7 Hz), 1,50-1,96 (1H, m), 4,68 (1H, dm, J = 64
Hz), 5,14 (1H, m), 7,4 (5H, s)
Punto de fusión: 102ºC
Análisis de elementos, para
C_{12}H_{14}FNO:
\hskip1cmCalculado: C 69,55; H, 6,81; N, 6,76
\hskip1cmEncontrado: C 69,45; H, 6,87; N, 6,70
[\alpha]_{D}: +143,61º (c=0,830;
cloroformo)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,98-1,34 (2H, m), 1,52 (3H, d, J
= 7 Hz), 1,64-1,96 (1H, m), 4,58 (1H, dm, J = 66
Hz), 5,24 (1H, m), 7,40 (5H, m)
Se disolvieron 4,19 g de ácido
2-fluorociclopropanocarboxílico (una mezcla
cis-trans) y 4,07 g de trietilamina en 50 ml de THF,
y la solución se enfrió a -10ºC. A la solución se le
añadió gota a gota una solución de 4,73 g de cloroformato de etilo
en 20 ml de THF y, después de agitar durante 10 minutos, se añadió
gota a gota a la misma una solución de 4,88 g de
(R)-(+)-\alpha-metilbenzilamina en
30 ml de THF a esa temperatura, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante 15 horas. El disolvente se retiró a presión
reducida, y se extrajo un residuo con benzeno. El extracto se lavó
sucesivamente con una solución de ácido cítrico al 10%, una solución
acuosa de hidróxido sódico 1N y agua y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y la sustancia
oleosa amarilla pálida residual se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice usando una mezcla de benzeno y acetato de
etilo como eluyente para dar los compuestos 4a y 4b.
Ejemplo de referencia
2
Se disolvieron 530 mg de compuesto de amida 4a en
15 ml de ácido clorhídrico concentrado y la solución se calentó a
100ºC a 110ºC con agitación durante 5 horas. A la mezcla de
reacción se le añadieron 20 ml de agua, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se extrajo con una solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico y se lavó con acetato de etilo. La capa
acuosa se ajustó a pH 5 con ácido clorhídrico concentrado y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato
sódico anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida para
producir el compuesto del título en forma de sustancia oleosa
amarilla pálida.
[\alpha]_{D}: -23,13º
(c=1,020, cloroformo)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,0-1,42 (1H, m),
1,60-2,10 (2H, m), 4,82 (1H, dm, J = 65 Hz), 12,0
(1H, s)
Ejemplo de referencia
3
Se disolvieron 1,65 g de compuesto de amida 4b en
30 ml de ácido clorhídrico concentrado y la solución se calentó a
100ºC a 110ºC con agitación durante 5 horas. La mezcla de reacción
se ajustó a pH 8-9 con hidrogenocarbonato sódico y
se lavó con cloroformo. La capa acuosa se ajustó a pH 4 con ácido
clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se
retiró a presión reducida para producir el compuesto del título en
forma de sustancia oleosa amarilla pálida.
[\alpha]_{D}: +21,56º (c=1,113,
cloroformo)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,0-1,42 (1H, m),
1,56-1,98 (2H, m), 4,76 (1H, dm, J = 66 Hz), 11,32
(1H, s)
Ejemplo de referencia
4
Se disolvieron 200 mg de compuesto de ácido
carboxílico 5a obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, 603 mg de
difenilfosforil azida y 203 mg de trietilamina en 5 ml de
t-butanol, y la solución se calentó a reflujo
durante 4,5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y se
extrajo un residuo con cloroformo. El extracto se lavó con una
solución acuosa de ácido cítrico al 10%, una solución acuosa de
hidróxido sódico al 2% y agua y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo
se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando
cloroformo como eluyente para producir el compuesto del título en
forma de cristal incoloro.
Punto de fusión: 73ºC
[\alpha]_{D}: +65,67º (c=0,600,
cloroformo)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
0,6-1,3 (2H, m), 1,46 (9H, s),
2,50-2,76 (1H, m), 4,62 (1H, dm, J = 65 Hz),
4,5-5,0 (1H, broad)
Ejemplo de referencia
5
Se disolvieron 265 mg de compuesto de ácido
carboxílico 5b obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, 800 mg de
difenilfosforil azida y 270 mg de trietilamina en 6 ml de
t-butanol. La solución se preparó de la misma forma
que en el Ejemplo de Referencia 4 para producir el compuesto del
título en forma de cristal incoloro
Punto de fusión: 63ºC
[\alpha]_{D}: -60,27º
(c=0,740, cloroformo)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
0,6-1,3 (2H, m), 1,46 (9H, s),
2,48-2,74 (1H, m), 4,58 (1H, dm, J = 65 Hz),
4,6-5,1 (1H, broad)
El producto se identificó como
(1R,2S)-1-(t-butoxicarbonilamino)-2-fluorociclopropano
con análisis de rayos X del derivado de quinolona derivado del
mismo.
Ejemplo de referencia
a
Una mezcla de 1,5 g de
3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato
de etilo, 6 ml de ortoformato de etilo y 10 ml de anhídrido acético
se calentó a 110ºC a 120ºC con agitación durante1,5 horas. La
mezcla de reacción se concentró a sequedad a presión reducida y se
disolvió un residuo en 10 ml de diclorometano.
Se enfriaron 10 ml de ácido trifluoroacético con
hielo y se disolvieron 1,12 g de
(-)-cis-1-(t-butoxicarbonilamino)-2-fluorociclopropano
6b en el mismo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante
20 minutos, seguido de concentración a sequedad a presión reducida.
Se suspendió un residuo en 20 ml de diclorometano y se enfrió con
hielo y se añadieron 2,0 g de trietilamina al mismo, seguido de
agitación durante 20 minutos. La mezcla se añadió al mismo y se
agitó todo durante 1 hora. La mezcla se lavó con agua, se secó sobre
sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a presión
reducida. Se sometió un residuo a una columna ultrarápida y se
eluyó con una mezcla de benzeno y acetato de etilo (4:1 en
volumen). En una fracción que contenía el producto, el disolvente
se retiró a presión reducida y el residuo se lavó con éter
diisopropílico-n-hexano para
producir 1,74 g del compuesto del título en forma de cristal.
Punto de fusión: 99-100ºC
[\alpha]_{D}: +6,70º (c=0,895,
cloroformo)
Análisis de elementos, para
C_{15}H_{12-}F_{4}NO_{3}:
\hskip1cmCalculado (%): C 49,26; H, 3,31; N, 3,83
\hskip1cmEncontrado (%): C 49,41; H, 3,60; N, 4,06
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,95 y 10,8 (3H, 1:2,5, cada t, J = 7 Hz),
1,0-1,5 (2H, m), 2,8-3,15 (1H, m),
4,03 y 4,07 (2H, 1:2,5, cada q, J = 7 Hz), 4,78 (1H, dm, J = 65
Hz), 7,13 (1H, ddd, J = 5,9, 8,6, 9,5 Hz), 8,20 y 8,25 (1H, 1:2,5,
cada d, J = 14 Hz).
Ejemplo de referencia
b
Se lavaron 560 mg de hidruro sódico al 60% dos
veces con n-hexano anhidro y se suspendieron en 10
ml de dioxano anhidro. La suspensión se añadió a una solución de
1,70 g de
(+)-2-[[(1,2-cis-2-fluoro-1-ciclopropil)amino]metileno]-3-oxo-3-(3-cloro-2,4,5-trifluorofenil)propionato
de etilo en 20 ml de dioxano anhidro; seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a
presión reducida, y se añadió ácido clorhídrico 0,1N a un residuo.
El cristal formado de esta manera se recogió por filtración, se
lavó con agua y éter dietílico y se secó a presión reducida para
dar 1,44 g del compuesto del título en forma de cristal incoloro.
Este compuesto se identificó como
8-cloro-6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato
de etilo por análisis de rayos X.
Punto de fusión: 174ºC
[\alpha]_{D}: -45,3º
(c=1,05, cloroformo)
Análisis de elementos, para
C_{15}H_{11}ClF_{3}NO_{3}:
\hskip1cmCalculado (%): C 52,12; H, 3,21; N, 4,05
\hskip1cmEncontrado (%): C 51,80; H, 3,45; N, 4,15
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,4-1,9
(2H, m), 4,08 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 7 Hz), 4,90 (1H, dm, J = 65
Hz), 8,24 (1H, dd, J =10, 11 Hz).
IR (KBr): V_{max}cm^{-1}: 3100, 2998, 1731,
1638, 1614, 1470, 1317.
Ejemplo de referencia
c
Una mezcla de 1,40 g de
(-)-8-Cloro-6,7-difluoro-1-(1,2-cis-2-fluoro-1-ciclopropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato
de etilo y 10 ml de ácido clorhídrico concentrado se calentó a
110ºC con agitación durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción se
le añadieron 50 ml de agua, y el cristal precipitado se recogió por
filtración, se lavó con agua y éter dietílico y se secó a presión
reducida para dar 1,16 g del compuesto del título en formal de
cristal incoloro.
Punto de fusión: 177-182ºC
[\alpha]_{D}: -26,8º
(c=0,90, cloroformo)
Análisis de elementos, para
C_{13}H_{7}ClF_{3}NO_{3}:
\hskip1cmCalculado (%): C 49,16; H, 2,22; N, 4,41
\hskip1cmEncontrado (%): C 49,28; H, 2,40; N, 4,66
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,3-2,0 (2H, m),
4,12-4,34 (1H, m), 4,95 (1H, dm, J = 63 Hz), 8,27
(1H, dd, J = 8, 8 Hz), 8,87 y 8,89 (1H, cada s, dividida, 1:1)
Ejemplo de referencia
6
A 100 g de ácido
2,3-piridindicarboxílico se le añadió gota a gota
170 ml de anhídrido acético a temperatura ambiente, y la mezcla se
calentó a 110ºC y se agitó durante 4 horas. Después de completar la
reacción, el disolvente se retiró a presión reducida. A un residuo
se le añadieron 200 ml de éter dietílico y el cristal precipitado
se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico (100 ml x 4)
para producir 86 g de un compuesto de anhídrido ácido. Al producto
se le añadieron gota a gota 76 ml de benzilamina con refrigeración
con hielo, y la mezcla se agitó a 180ºC durante 30 minutos. A la
mezcla de reacción se le añadió gota a gota 170 ml de anhídrido
acético mientras se refrigeraba con hielo, seguido de agitación a
110ºC durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla
de reacción se dejó enfriar y se añadieron a la misma 500 ml de
etanol. El cristal formado de esta manera se recogió por filtración
y se lavó con etanol (100 ml x 3) para producir 89,4 g del
compuesto del título.
Punto de fusión: 163-165ºC
(recristalizado en etanol)
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
4,28 (2H, s), 7,26-7,34 (5H, m),
7,80 (1H, dd, J = 7,8, 5,4 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,99
(1H, dd, J = 5,4, 1,5 Hz).
Ejemplo de referencia
7
A 10 g de
6-benzil-5,7-dihidro-5,7-dioxopirrolo[3.4-b]piridina
se le añadieron 84 ml de 2-metoxietanol y 1,5 g de
un catalizador de rutenio en carbono y se realizó una hidrogenación
en una atmósfera de gas hidrógeno presurizado a 4,5 kg/cm^{2}
durante 22 horas. El catalizador se retiró por filtración, y el
filtrado se concentró. Al concentrado se le añadieron 84 ml de
2-metoxietanol y 2 g de un catalizador de paladio
en carbono, y se realizó una hidrogenación en una atmósfera de gas
hidrógeno presurizado a 4,5 kg/cm^{2} durante 7 horas. El
catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró
para producir 10,4 g del compuesto del título. Durante la
hidrogenación, el recipiente de la reacción se calentó con una
lámpara de tungsteno.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,52 (2H, dt, J = 11,8, 5,9 Hz), 1,65 (1H, dt, J
= 6,8, 13,4 Hz), 1,97 (1H, dt, J = 5,9, 13,4 Hz), 2,68 (1H, dt, J =
11,8, 5,9 Hz), 2,79 (1H, dt, J = 11,8, 5,9 Hz), 2,86 (1H, dd, J =
6,8, 7,3 Hz), 3,85 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,65 (2H, s),
7,26-7,34 (5H, m).
Ejemplo de referencia
8
Se suspendieron 4,9 g de hidruro de aluminio
litio en 50 ml de THF anhidro, y se añadió gota a gota a la misma
una solución de 3 g de
6-benzil-5,7-dioxo-octahidropirrolo[3.4-b]piridina
en 50 ml de THF anhidro con agitación mientras se refrigeraba con
hielo. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 6 horas. Después de completar la reacción, se
añadieron 4,9 ml de agua, 4,9 ml de amoniaco acuoso y 15 ml de agua
a la mezcla de reacción, seguido de agitación durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, y la torta del
filtro se lavó con THF (100 ml x 4). El filtrado combinado y los
lavados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron
para dar 2,49 g del compuesto del título en forma de sustancia
oleosa.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,31-1,4 (2H, m),
1,46-1,65 (2H, m), 2,02 (1H, br, s),
2,12-2,20 (1H, m), 2,47-2,54 (2H,
m), 2,56 y 2,69 (cada 1H, cada t, J = 8,8 Hz), 2,78 (1H, dd, J =
5,4, 10,3 Hz), 2,91 (1H, dt, J = 12,7, 3,9 Hz), 3,15 (1H, dt, J =
5,4, 2,0 Hz), 3,63 y 3,69 (cada 1H, cada d, J = 12,7 Hz),
7,14-7,28 (5H, m).
Ejemplo de referencia
9
Se disolvieron 2,49 g de
6-benzil-octahidropirrolo[3.4-b]piridina
en 25 ml de acetonitrilo, y se añadió gota a gota a la misma una
solución de 3,75 g de BoC_{2}O en 25 ml de acetonitrilo a
temperatura ambiente, seguido de agitación a esa temperatura
durante 14 horas. Después de completar la reacción, se añadieron
200 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción y la mezcla se
lavó con 100 ml de solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y se
secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró al
vacío, y el residuo se sometió a cromatografía en columna en
Florisil® usando una mezcla 4:1 (en volumen) de
n-hexano y acetato de etilo como eluyente para
producir 2,86 g del compuesto del título en forma de sustancia
oleosa.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,44 (9H, s), 1,38-1,56 (2H, m),
1,59-1,73 (2H, m), 2,11-2,18 (1H,
m), 2,45-2,55 (1H, m),
2,55-2,70 (1H, m), 2,70-2,85 (3H,
m), 3,63 y 3,70 (cada 1H, cada d, J = 13,2 Hz), 3,88 y 4,60 (cada
1H, cada br s), 7,23-7,32 (5H, m).
Ejemplo de referencia
10
Se disolvieron 2,86 g de
6-benzil-1-t-butoxicarboniloctahidropirrolo[3.4-b]piridina
en 50 ml de etanol, y se añadieron 500 mg de paladio en carbono.
Mientras el recipiente de reacción se calentaba con una lámpara de
tungsteno, se realizó una hidrogenación en una atmósfera de gas
hidrógeno presurizado a 4 kg/cm^{2} durante 1,5 horas. Después de
completar la reacción, el catalizador se retiró por filtración y el
filtrado se concentró para dar 1,98 g del compuesto del título en
forma de sustancia oleosa.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,46 (9H, s), 1,40-1,52 (2H, m),
1,66-1,71 (2H, m), 2,07-2,10 (1H,
m), 2,71-2,80 (3H, m), 3,09-3,19
(2H, m), 3,91 y 4,50 (cada 1H, cada br s).
Ejemplo de referencia
11
Se disolvieron 16,4 g de
6-benzil-octahidropirrolo[3.4-b]piridina
y 11,3 g de ácido D-(-)-tartárico en etanol
caliente y se añadió acetona a la solución. El cristal precipitado
se recogió por filtración y recristalizó tres veces en una mezcla
de etanol y acetonitrilo para producir 7,1 g de un tartrato. El
tartrato se disolvió en 100 ml de una solución acuosa de hidróxido
sódico 1N y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 ml x 3). El
extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se
retiró al vacío a presión reducida para dar 3,49 g del compuesto
del título.
Ejemplo de referencia
12
Se disolvieron 3,49 g de la (4aS,
7aS)-6-Benziloctahidropirrolo[3.4-b]piridina
ópticamente activa obtenida en el Ejemplo de Referencia 11, y se
añadió gota a gota a la misma una solución de 4,27 g de BoC_{2}O
en 30 ml de acetonitrilo con refrigeración en hielo, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de
completar la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida y
el residuo se sometió a cromatografía en Florisil® usando una mezcla
4:1 (en volumen ) de n-hexano y acetato de etilo
como eluyente para dar 4,0 g del compuesto del título en forma de
sustancia oleosa del eluato. Se descubrió que el producto tenía una
pureza óptica del 99,6%ee por cromatografía líquida de alto
rendimiento realizada en las siguientes condiciones.
Columna: Daicel Chiralcel OD, 25 cm x 0,46
cm.
Fase móvil: n-hexano:alcohol de
isopropilo = 99:1 en volumen
Velocidad de flujo: 0,2 ml/min.
Temperatura: temperatura ambiente
Detección: UV (254 nm)
| Tiempo de retención: | 23,49 mins. para el compuesto (R,R) |
| 26,59 mins. para el compuesto (S,S). |
Ejemplo de referencia
13
Se disolvieron 3,86 g de
(4aS,7aS)-6-benzil-1-t-butoxicarboniloctahidropirrolo[3.4-b]piridina
en 130 ml de etanol y se añadió 1 g de paladio en carbono al 5%.
Mientras se calentaba el recipiente de reacción con una lámpara de
tungsteno, se realizó una hidrogenación en una atmósfera de gas
hidrógeno presurizado a 4 kg/cm^{2} durante 4 horas. Después de
completar la reacción, el catalizador se retiró por filtración y el
filtrado se concentró para dar 2,75 g del compuesto del título.
Se disolvieron 344 mg de ácido
8-cloro-6,7-difluoro-1-[(1R2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
490 mg de
(S,S)-1-t-butoxicarboniloctahidropirrolo[3.4-b]piridina
(también denominada
"(S,S)-2-t-butoxicarbonil-2,8-azabiciclo[4.3.0]nonano")
y 1 ml de trietilamina en 20 ml de acetonitrilo y la solución se
calentó a reflujo durante 5 horas. Después de completar la
reacción, el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo se
le añadió 30 ml de agua, seguido de extracción con cloroformo (30 ml
x 4). La capa orgánica combinada se lavó con 100 ml de una solución
acuosa de ácido cítrico al 10% y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo
recristalizó en acetonitrilo para producir 317 mg del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,49 (9H, s), 1,46-1,57 (4H, m),
1,70-1,85 (2H, m), 2,23-2,29 (1H,
m), 3,14-3,18 (1H, m), 3,35-3,45
(1H, m), 3,90-3,97 (1H, m),
4,08-4,18 (2H, m), 4,23-4,32 (1H,
m), 4,73-4,95 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 13,2 Hz),
8,78 (1H, s), 14,51 (1H, br s).
Una mezcla de 314 mg de ácido
7-([S,S]-2-t-butoxicarbonil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-8-cloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico
y 10 ml de ácido trifluoroacético se agitaron a temperatura
ambiente durante 4 horas. Después de completar la reacción, el
ácido trifluoroacético se retiró a presión reducida y el residuo se
disolvió en una solución acuosa de hidróxido sódico 1N para tener un
pH de 12. La solución se ajustó a pH 7,4 con ácido clorhídrico y se
extrajo con cloroformo (30 ml x 4). La capa orgánica combinada se
secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a
presión reducida. El residuo se recristalizó en una mezcla de
etanol y cloroformo para producir 173 mg del compuesto del título en
forma de cristal con forma de aguja.
Punto de fusión: 240-241ºC (con
descomposición)
[\alpha]_{D}^{25}:
-270,0º (c=0,50, NaOH 1N)
Análisis de elementos, para
C_{20}H_{20}ClF_{2}N_{3}O_{3}:
\hskip1cmCalculado (%): C, 56,68; H, 4,76; N, 9,91
\hskip1cmEncontrado (%): C, 56,69; H, 4,75; N, 9.87
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1N)
\delta ppm:
1,23-1,40 (1H, m),
1,50-1,80 (3H, m), 1,70-1,85 (2H,
m), 2,35-2,47 (1H, m), 2,52-2,63
(1H, m), 2,90-3,00 (1H, m),
3,25-3,35 (1H, m), 3,36-3,43 (2H,
m), 4,10-4,25 (3H, m), 4,93-5,18
(1H, m), 7,78 (1H, d, J = 13,6 Hz), 8,43 (1H, s).
Al analizarse por cromatografía en gel de sílice
de capa fina (solución de revelado: cloroformo:metanol:agua = 7:3:1
en volumen), el compuesto de la presente invención tenía un valor
Rf de 0,26. Por otro lado, un compuesto con un único grupo
ciclopropilo sin átomo de flúor en la posición N_{1} del mismo (es
decir, el compuesto del documento
JP-A-2-69474, el
término "JP-A" significa "Solicitud de
Patente Japonesa publicada no examinada") tenía un valor Rf de
0,38. La comparación demuestra que el compuesto de la presente
invención es menos lipófilo y por lo tanto superior al último.
Una solución de 158 mg de ácido
5-amino-6,7,8-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico
(documento EP-A-0 341 493), 226 mg
de
2-terc-butoxicarbonil-(S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
1 ml de trietilamina en 5 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo
durante 22 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el
residuo se disolvió en 50 ml de cloroformo. La solución se lavó con
una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (200 ml, una vez) y una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml, una vez). La
solución se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se
retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en 10 ml de ácido
trifluoroacético y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas. El ácido trifluoroacético se retiró a presión
reducida y al residuo se le añadió NaOH 1N hasta que el pH era 12.
A la solución se le añadió ácido clorhídrico hasta alcanzar un pH
7,4. La solución se extrajo con cuatro porciones de 50 ml de
cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió
en etanol. La solución se introdujo en un congelador. El producto
cristalino resultante se recogió y se secó para producir 118 mg del
compuesto del título.
Punto de fusión: 145-149ºC
[\alpha]_{D}^{25}:
-271,30º (c=0,12, MeOH)
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1N)
\delta ppm:
1,45-1,79 (6H, m),
2,26-2,38 (1H, m), 2,54-2,63 (1H,
m), 2,88-2,94 (1H, m), 3,29-3,58
(3H, m), 3,79-4,02 (3H, m),
4,85-5,08 (1H, m), 8,18 (1H, s).
Análisis de elementos, para
C_{20}H_{20}F_{3}N_{4}O_{3}\cdot1/4H_{2}O:
\hskip1cmCalculado (%): C, 56,27; H, 5,08; N, 13,12
\hskip1cmEncontrado (%): C, 56,66; H, 5,10; N, 12,88
Una solución de 590 mg de quelato BF2 del ácido
6,7,8-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico
(obtenido por reacción de ácido
6,7,8-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico
(documento EP-A-0 341 493) y
etearato de trifluoruro de boro, 798 mg de
2-terc-butoxicarbonil-(S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
0,49 ml de trietilamina en 6 ml de sulfolano se agitó a temperatura
ambiente durante 10 días. A la solución se le añadieron 50 ml de
solución acuosa de ácido cítrico al 10% y el cristal resultante se
recogió por filtración. El cristal se disolvió en 100 ml de
metanol al 90% y 2 ml de trietilamina. La mezcla se calentó a
reflujo durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida
y el residuo se disolvió en 6 ml de ácido trifluoroacético. La
solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El
disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadió 50
ml de ácido clorhídrico 1N y la mezcla se lavó con 50 ml de
cloroformo. A la capa acuosa se le añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico 1N hasta conseguir un pH de 12. Después, a esto se
le añadió ácido clorhídrico y el pH se reajustó a 7,4. La mezcla
se extrajo con cuatro porciones de 100 ml de cloroformo. El
extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se
retiró a presión reducida. El residuo recristalizó en una mezcla de
cloroformo y etanol dos veces para producir 133 mg del compuesto
del título.
Punto de fusión: 244-245ºC
[\alpha]_{D}^{25}:
-343,48º (c=0,545, NaOH 1N)
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1N)
\delta ppm:
1,21-1,83 (6H, m),
2,39-2,65 (5H, m), 2,92-3,00 (1H,
m), 3,18-3,42 (3H, m), 3,88-4,15
(3H, m), 4,95-5,15 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 14,6
Hz), 8,44 (1H, s).
Análisis de elementos, para
C_{21}H_{23}F_{2}N_{3}O_{3}:
\hskip1cmCalculado (%): C, 62,52; H, 5,75; N, 10,42
\hskip1cmEncontrado (%): C, 62,50; H, 5,59; N, 10,24
Una solución de 301 mg de ácido
6,7,8-trifluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico
(JP-A-5 163244), 463 mg de
(S,S-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
1 ml de trietilamina en 10 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo
durante 15 horas. A la mezcla se le añadieron 50 ml de agua y el
disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla se extrajo con
tres porciones de 50 ml de cloroformo, y el extracto se secó sobre
sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida.
El residuo se disolvió en 10 ml de ácido trifluoroacético y la
solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El ácido
trifluoroacético se retiró a presión reducida y al residuo se le
añadió una solución acuosa de hidróxido sódico hasta conseguir un
pH de 12. A la solución se le añadió ácido clorhídrico hasta
conseguir un pH de 7,4. La solución se extrajo con seis porciones de
50 ml de cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato sódico
anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo
recristalizó en etanol para producir 320 mg del compuesto del
título.
Punto de fusión: 271-273ºC
[\alpha]_{D}^{25}:
-130,90º (c=0,99, NaOH 1N)
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1N)
\delta ppm:
1,45-1,80 (6H, m),
2,29-2,39 (1H, m), 2,55-2,65 (1H,
m), 2,88-2,95 (1H, m), 3,31-3,38
(1H, m), 3,43-3,60 (2H, m),
3,90-4,04 (3H, m), 4,92-5,14 (1H,
m), 7,64 (1H, d, J = 14,7 Hz), 8,39 (1H, s).
Análisis de elementos, para
C_{20}H_{20}F_{3}N_{3}O_{3}:
\hskip1cmCalculado (%): C, 58,97; H, 4,95; N, 10,31
\hskip1cmEncontrado (%): C, 58,72; H, 4,91; N, 10,22
Ejemplo de referencia
14
Una solución de 29,7 g de
1-terc-butoxicarbonil-3,4-epoxipirrolidina
y 41 ml de
(R)-(+)-\alpha-metilbenzilamina en
250 ml de metanol se calentó a reflujo durante 16 horas. El
disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice. Con un eluyente de una
mezcla de cloroformo y metanol (98:2 en volumen), se obtuvieron 15,3
g en peso del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,30-1,50 (12H, m),
2,84-4,10 (7H, m), 7,22-7,35 (5H,
m).
Ejemplo de referencia
15
A una solución de 7,56 g de
trans-1-terc-butoxi-carbonil-4-hidroxi-3-[(1R)-1-feniletilamino]pirrolidina
en 50 ml de diclorometano se le añadieron 2,4 ml de cloruro de
cloroacetilo a -20ºC y la mezcla se agitó a esa
temperatura durante 2 horas. A la mezcla se le añadió 50 ml de agua
y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con ácido
clorhídrico 1N (50 ml, una vez), solución acuosa saturada de
cloruro sódico (50 ml, una vez). La capa orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida.
El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice.
Con una fracción de una mezcla de hexano y acetato de etilo (4:1 en
volumen) se obtuvieron 3,14 g del diastereómero polar inferior del
compuesto del título. Y adicionalmente, con una fracción de una
mezcla de hexano y acetato de etilo (1:1), se obtuvieron 3,85 g del
otro diastereómero polar superior (8b) del compuesto del
título.
Diastereómero
8a:
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,43 (9H, s), 1,68 (3H, d, J = 6,8 Hz),
3,10-3,87 (5H, m), 4,20 y 4,25 (cada 1H, cada d, J
= 12,7 Hz), 4,64 (1H, brs), 5,17 (1H, brs).
Diastererómero
8b:
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,37 (9H, s), 1,75 (3H, d, J = 6,8 Hz),
2,80-2,90 (1H, m), 3,05-3,13 (1H,
m), 3,26-3,35 (1H, m), 3,40-3,49
(1H, m), 3,79-3,84 (1H, m), 4,23 (2H, s),
4,89-4,95 (1H, m), 5,12-5,19 (1H,
m).
Ejemplo de referencia
16
A una solución de 3,14 g de
trans-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-3-[(1R)-1-feniletilamino]pirrolidina
8a en 200 ml de tetrahidrofurano se le añadió 1 g de
terc-butóxido de potasio. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se retiró a
presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice. Con un eluyente mezcla de hexano y acetato de
etilo (1:1 en volumen), se obtuvieron 2,45 g del compuesto del
título en forma de aceite.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,31 (9H, 2), 1,56-1,62 (3H, m),
2,95-3,73 (5H, m), 3,97-4,05 (1H,
m), 4,43, 4,49 (cada 1H, cada d, J = 16,6 Hz),
5,85-6,01 (1H, m), 7,30-7,43 (5H,
m).
Ejemplo de referencia
17
A una solución de 3,85 g de
trans-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-3-[(1R)-1-feniletilamino]pirrolidina
8b en 200 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 1,23 g de
terc-butóxido de potasio. De acuerdo con el mismo
procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 16, se
obtuvieron 2,31 g del compuesto del título 9b en forma de
aceite.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,34, 1,40 (9H, s), 1,66 (3H, d, J = 7,3 Hz),
2,10-2,29 (1H, m), 3,05-4,00 (5H,
m), 4,48 (2H, s), 6,02 (1H, q, J = 7,3 Hz9,
7,25-7,33 (5H, m).
Ejemplo de referencia
18
A una solución de 2,45 g de
trans-8-terc-butoxicarbonil-5-[(1R)-1-feniletil]-4-oxo-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
9a en 50 ml de tetrahidrofurano se le añadieron gota a gota 7,1 ml
de complejo diborano tetrahidrofurano en solución 1M a 0ºC. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después,
se añadieron 12 ml de complejo diborano tetrahidrofurano a la
solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. A una mezcla refrigerada en hielo, se le añadieron 10 ml de
agua y después, 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1h hora. La mezcla se extrajo con 100 ml de
acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con dos
porciones de 100 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico y
se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró a
presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice. Con un eluyente mezcla de hexano y acetato de
etilo (2:1), se obtuvieron 1,85 del compuesto del título 10a en
forma de aceite.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,31-1,45 (12H, m),
2,37-3,95 (11H, m), 7,20-7,45 (5H,
m).
Ejemplo de referencia
19
Partiendo de 2,31 g de
trans-8-terc-Butoxicarbonil-5-[(1R)-1-feniletil]-4-oxo-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
9b, se obtuvieron 1,88 g del compuesto del título 10b con el mismo
procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 18.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,41-1,47 (12H, m),
2,15-2,25 (2H, m), 2,73-2,83 (1H,
m), 2,96-3,05 (2H, m), 3,50-3,95
(6H, m), 7,20-7,38 (5H, m).
Ejemplo de referencia
20
Una mezcla de
trans-8-terc-Butoxicarbonil-5-[(1R)-1-feniletil]-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
10a y 500 mg de paladio en carbono en 100 ml de etanol se agitó en
una atmósfera de hidrógeno presurizada a 4 kg/cm^{2} durante 6
horas. Durante la reacción, el recipiente de la reacción se calentó
por irradiación con una lámpara de tungsteno. El catalizador se
retiró por filtración, y el disolvente del filtrado se retiró a
presión reducida. El residuo se disolvió en 13 ml de ácido
trifluoroacético y a esto se le añadieron 13 ml de ácido
trifluoroacético a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y al
residuo se le añadió éter diisopropílico. El cristal resultante se
recogió y secó para producir 1,64 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O)
\delta ppm:
3,16-3,42 (3H, m),
3,53-3,64 (2H, m), 3,72-3,79 (2H,
m), 3,83-4,02 (1H, m), 4,10-4,17
(1H, m), 4,27-4,32 (1H, m).
Ejemplo de referencia
21
Partiendo de 1,88 g de
trans-8-terc-Butoxicarbonil-5-[(1R)-1-feniletil]-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
10b, se obtuvieron 1,69 g del compuesto del título 11b con el mismo
procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 20.
El espectro ^{1}H-RMN fue
idéntico al del otro enantiómero 11a.
Una solución de 318 mg de ácido
8-cloro-6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
544 mg de dibromhidrato de
3,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-1(5)-eno
(JP-A-3-193779) y 2
ml de DBU en 20 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo durante 15
horas. A la mezcla se le añadió hidróxido sódico 1N y el material
insoluble se retiró por filtración. Al filtrado se le añadió ácido
clorhídrico hasta obtener un pH 7,4 y la mezcla se extrajo con
cinco porciones de 50 ml de cloroformo. La capa orgánica combinada
se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a
presión reducida. El residuo recristalizó en una mezcla de etanol y
agua de amoniaco para producir 43,7 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 2221-223ºC
[\alpha]_{D}^{25}:
-66,31º (c=0,19, NaOH 1N)
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1N)
\delta ppm:
1,37-1,4 (1H, m),
1,62-1,73 (1H, m), 3,68 (4H, s),
4,14-4,20 (4,25-4,37 (5H, cada m),
4,95-4,99 y 5,11-5,14 (1H, m), 7,95
(1H, d, J = 12,7 Hz), 8,54 (1H, s).
Análisis de elementos, para
C_{19}H_{16}ClF_{2}N_{3}O_{3}\cdotH_{2}O:
\hskip1cmCalculado (%): C, 53,59; H, 4,26; N, 9,87
\hskip1cmEncontrado (%): C, 53,60; H, 4,06; N, 9.76
Una solución de 159 mg de ácido
8-cloro-6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
356 mg de ditrifluoroacetato de
trans-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
11a y 1 ml de trietilamina en 5 ml de acetonitrilo se calentó a
reflujo durante 6 horas. El disolvente se retiró a presión reducida
y al residuo se le añadió hidróxido sódico 1N hasta obtener un pH
de 12. El pH de la mezcla se reajustó a 7,4 añadiendo ácido
clorhídrico. El material cristalino resultante se recogió por
filtración y se lavó con etanol. Después, el material cristalino
recristalizó en una mezcla de etanol y cloroformo para producir
40,5 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 141-145ºC
[\alpha]_{D}^{25}: 179,38º (c=0,485,
NaOH 1N)
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1N)
\delta ppm:
1,44-1,75 (2H, m),
3,00-3,17 /3H, m), 3,55-3,85 (5H,
m), 4,06-4,12 (1H, m), 4,29-4,35
(1H, m), 4,95-5,09 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 13,2
Hz), 8,54 (1H, s).
Análisis de elementos, para
C_{19}H_{18}ClF_{2}N_{3}O_{4}:
\hskip1cmCalculado (%): C, 53,59; H, 4,26; N, 9,87
\hskip1cmEncontrado (%): C, 53,33; H, 4,54; N, 9.63
Una solución de 159 mg de ácido
8-cloro-6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
356 mg de ditrifluoroacetato de
trans-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
11b y 1 ml de trietilamina en 5 ml de acetonitrilo se calentó a
reflujo durante 6 horas. El disolvente se retiró a presión reducida
y el cristal resultante se lavó sucesivamente con acetonitrilo,
agua y etanol. El cristal recristalizó en una mezcla de etanol,
cloroformo y agua de amoniaco para producir 40,5 mg del compuesto
del título.
Punto de fusión: 267-270ºC
(descomp.)
[\alpha]_{D}^{25}:
-295,38º (c=0,715, NaOH 1N)
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1N)
\delta ppm:
1,21-1,35,
1,53-1,66 (cada 1H, cada m),
3,00-3,15 (3H, m), 3,45-4,55 (2H,
m), 3,8-4,02 (4H, m), 4,07-4,13
(1H, m), 4,17-4,23 (1H, m),
4,97-5,15 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 13,7 Hz), 8,44
(1H, s).
Análisis de elementos, para
C_{19}H_{18}ClF_{2}N_{3}O_{4}\cdot1/4H_{2}O:
\hskip1cmCalculado (%): C, 53,03; H, 4,33; N, 9,76
\hskip1cmEncontrado (%): C, 53,08; H, 4,36; N, 9.60
Una solución de 158 mg de ácido
5-amino- -6,7,8-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
356 mg de ditrifluoroacetato de
trans-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
11b y 1 ml de trietilamina en 5 ml de acetonitrilo se calentó a
reflujo durante 22 horas. El disolvente se retiró a presión reducida
y el cristal resultante se recogió y se lavó con acetonitrilo, agua
y etanol. El cristal recristalizó en una mezcla de etanol,
cloroformo y agua de amoniaco para producir 147 mg del compuesto del
título.
Punto de fusión: 292-294ºC
[\alpha]_{D}^{25}:
-297,14º (c=0,595, NaOH 1N)
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1N)
\delta ppm:
1,41-1,59 (2H, m),
2,82-2,97 (3H, m), 3,51-3,79 (7H,
m), 4,01-4,04 (1H, m), 4,82-5,03
(1H, m), 8,18 (1H, s).
Análisis de elementos, para
C_{19}H_{19}F_{3}N_{4}O_{4}:
\hskip1cmCalculado (%): C, 53,77; H, 4,51; N, 13,30
\hskip1cmEncontrado (%): C, 54,03; H, 4,34; N, 13.29
Ejemplo de referencia
22
A una solución de 1,13 g de cromato de piridinio
cloro en 5 ml de diclorometano se le añadió una solución de
trans-1-terc-butoxicarbonil-3-[N-cloroacetil-(1R)-feniletilamino]-4-hidroxipirrolidina
8a en 10 ml de clorometano y la mezcla se agitó durante 2 horas. A
la mezcla se le añadió 0,565 g de cromato de piridinio cloro y la
mezcla se agitó durante una noche. El sobrenadante de la mezcla se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice. Con un eluyente
mezcla de hexano y acetato de etilo (1:1 en volumen), se obtuvieron
995 mg del compuesto del título 12a.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
1,42 (9H, 2s), 1,67-1,75 (3H, m),
3,31-4,26 (8H, m), 5,17-5,24 (1H,
m), 7,31-7,53 (5H, m).
Ejemplo de referencia
23
A una solución de 19,77 g de cromato de piridinio
cloro en 50 ml de diclorometano se le añadió una solución de
trans-1-terc-butoxicarbonil-3-[N-cloroacetil-(1R)-feniletilamino]-4-hidroxipirrolidina
8b en 100 ml de clorometano y la mezcla se agitó durante una noche.
El sobrenadante de la mezcla se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice. Con un eluyente mezcla de hexano y acetato de
etilo (1:1 en volumen), se obtuvieron 9,25 g del compuesto del
título 12b.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
1,39 (9H, s), 1,74 (3H, d, J = 10,25 Hz),
3,31-3,43 (3H, m), 3,73-3,97 (2H,
m), 4,21 (2H, 2d, J = 12,21 Hz), 5,23 (1H, dd, J = 6,84, 13,67 Hz),
7,29-7,41 (5H, m).
Ejemplo de referencia
24
A una solución de 5 g de
1-terc-butoxicarbonil-3-[N-cloroacetil-N-(1R)-1-feniletilamino]-4-oxopirrolidina
12a en 100 ml de alcohol isopropílico se le añadieron lentamente 198
mg de borohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida y el
residuo se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con una
solución acuosa de ácido cítrico al 10% y se secó sobre sulfato
sódico anhidro. El residuo se sometió a cromatografía en columna de
gel de sílice. Con un eluyente mezcla de hexano y acetato de etilo
(3:1 en volumen) se obtuvieron 560 mg del compuesto del título
13a:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
1,43 (9H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,32 Hz),
3,20-3,48 (4H, m), 3,72-3,91 (1H,
m), 3,99-4,00 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J = 6,61,
63,96 Hz), 6,10 (1H, dd, J = 7,32, 14,65 Hz),
7,31-7,39 (5H, m).
Ejemplo de referencia
25
A una solución de 191mg de
cis-8-terc-butoxicarbonil-5-[(1R)-1-feniletilamino]-4-oxo-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
13a en 6 ml de tetrahidrofurano se le añadió gota a gota 1 ml de un
complejo de diborano tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a 5ºC
durante 3 días. A una mezcla de reacción refrigerada en hielo se le
añadieron 15 ml de agua y 10 ml de solución acuosa saturada de
carbonato de potasio y la mezcla se agitó. La mezcla se extrajo con
cloroformo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó
con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. El disolvente
se retiró a presión reducida y el residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice. Con un eluyente mezcla de
hexano y acetato de etilo (3:1 en volumen) se obtuvieron 103 mg del
compuesto del título 14a.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
1,46-1,58 (12H, m),
2,21-2,26 (1H, m), 2,49 (1H, brs),
3,31-3,74 (8H, m), 4,05 (1H, brs), 7,30 (5H,
brs).
Ejemplo de referencia
26
Una mezcla de 417 mg de
cis-8-terc-Butoxicarbonil-5-[(1R)-1-feniletilamino]-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
14a y 200 mg de paladio en carbono al 10% en 50 ml de etanol se
agitó en una atmósfera de gas hidrógeno presurizado a 4,5
kg/cm^{2} durante 4 horas. Después se añadieron 100 mg más de
paladio en carbono al 10% y se realizó una hidrogenación en las
condiciones mencionadas anteriormente. Durante la reacción, el
recipiente de la reacción se calentó por irradiación con una
lámpara de tungsteno. El catalizador se retiró por filtración y el
disolvente del filtrado se retiró a presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice. Con un eluyente
de cloroformo que contenía metanol al 10%, se obtuvieron 286 mg del
compuesto del título 15a.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
1,45 (9H, s), 2,41 (1H, brs),
2,71-2,72 (1H, m), 3,10-3,16 (1H,
m), 3,39-3,61 (6H, m), 3,83-3,86
(1H, m), 3,98-3,99 (1H, m).
Ejemplo de referencia
27
A una solución de 268 mg de
cis-8-terc-Butoxicarbonil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
15a en 4 ml de diclorometano se le añadieron 3 ml de ácido
trifluoroacético en refrigeración en hielo con agitación. La
solución se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El
disolvente se retiró a presión reducida y al residuo se le añadió
éter diisopropílico. El sólido resultante se lavó con éter
diisopropílico y se secó para producir 366 mg del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta
ppm:
3,11-3,49 (4H, m),
3,57-3,77 (3H, m), 3,99 (1H, dd, J = 3,42, 13,19
Hz), 4,07 (1H, td, J = 9,76 Hz), 4,40 (1H, t, J = 3,42 Hz).
Ejemplo de referencia
28
A una solución de 3,2 g de
1-terc-butoxicarbonil-3-[N-cloroacetil-N-(1R)-1-feniletilamino]-4-oxopirrolidina
12b en 60 ml de metanol se le añadieron 127 mg de borohidruro
sódico en porciones pequeñas y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiró a presión
reducida y el residuo se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó
con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y se secó sobre
sulfato sódico anhidro. El residuo se disolvió en 15 ml de
tetrahidrofurano y a esto se le añadió 442 mg de
terc-butóxido de potasio y la mezcla se agitó
durante 20 minutos. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de
ácido cítrico al 10% y la mezcla se agitó. La mezcla se extrajo con
cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y el
disolvente se retiró a presión reducida para dar 2,79 g del
producto en bruto del compuesto del título.
Ejemplo de referencia
29
A una solución de 3,32 g de
cis-8-terc-butoxicarbonil-5-[(1R)-1-feniletilamino]-4-oxo-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
13b en 6 ml de tetrahidrofurano se le añadieron gota a gota 19,2 ml
de un complejo de diborano tetrahidrofurano en refrigeración con
hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
A la mezcla se le añadieron 5 ml de la solución de diborano
mencionada anteriormente y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción refrigerada en
hielo se le añadió agua y una solución acuosa saturada de carbonato
de potasio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico.
La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el
disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice. Con un eluyente mezcla
de hexano y acetato de etilo (3:1 en volumen) se obtuvieron 2,17 g
del compuesto del título 14b.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
1,27-1,30 (3H, m),
1,39-1,48 (10H, m), 2,68-2,73 (1H,
m), 2,79-2,82 (1H, m), 3,02-3,71
(6H, m), 3,84-3,86 (1H, m),
3,90-3,93 (1H, m), 7,23-7,37 (5H,
m).
Ejemplo de referencia
30
Una mezcla de 2,46 g de
cis-8-terc-Butoxicarbonil-5-[(1R)-1-feniletilamino]-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
14b y 1 g de paladio en carbono al 10% en 50 ml de etanol se agitó
en una atmósfera de gas hidrógeno presurizado a 4,5 kg/cm^{2}
durante 4 horas. Durante la reacción, el recipiente de la reacción
se calentó por irradiación con una lámpara de tungsteno. El
catalizador se retiró por filtración y el disolvente del filtrado
se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadieron 40 ml de
diclorometano y a esto se le añadieron 20 ml de ácido
trifluoroacético en refrigeración con hielo con agitación. La
solución se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. El
disolvente se retiró a presión reducida y al residuo se le añadió
éter diisopropílico. El sólido resultante se lavó con éter
diisopropílico y se secó para producir 2,17 g del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta
ppm:
3,14-3,50 (3H, m),
3,57-3,79 (3H, m), 3,99 (1H, dd, J = 3,42, 13,19
Hz), 4,08 (1H, td, J = 9,76 Hz), 4,40 (1H, t, J = 2,93 Hz).
\newpage
Una solución de 300 mg de ácido
5-amino- -6,7,8-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
534 mg de ditrifluoroacetato de
cis-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
16b y 1,4 ml de trietilamina en 15 ml de acetonitrilo se calentó a
reflujo durante 7,5 horas. El disolvente se retiró a presión
reducida y el cristal resultante se recogió y recristalizó en una
mezcla de etanol y cloroformo para producir 221 mg del compuesto
del título.
Punto de fusión: 228-231ºC
[\alpha]_{D}^{25}:
-133,33º (c=0,708, NaOH 1N)
^{1}H-RMN (NaOD 1N) \delta
ppm:
1,52-1,71 (2H, m), 2,78 (1H, d, J
= 3,67 Hz), 3,12-3,19 (1H, m),
3,57-3,69 (3H, m), 3,73 (1H, dd, J = 2,44, 11,72
Hz), 3,82-3,87 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 11,72 Hz),
4,06-4,11 (2H, m), 4,19 (1H, s),
4,96-5,14 (1H, m), 8,25 (1H, d, J = 1,47 Hz).
Una solución de 213 mg de ácido
8-cloro-6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
356 mg de ditrifluoroacetato de
cis-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
16b y 1 ml de trietilamina en 10 ml de acetonitrilo se calentó a
reflujo durante 8 horas. El disolvente se retiró a presión reducida
y al residuo se le añadió hidróxido sódico 1N. La mezcla se lavó
con cloroformo y la capa acuosa se neutralizó añadiendo ácido
clorhídrico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro.
El disolvente se retiró a presión reducida y al residuo se le
añadieron 460 \mul de ácido clorhídrico concentrado y 6,5 ml de
ácido clorhídrico 1N. El cristal resultante se recogió para
producir 6 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 191-196ºC
^{1}H-RMN (NaOD 1N) \delta
ppm:
0,73-0,75 (1H, m),
0,88-0,93 (1H, m), 1,02-1,10 (1H,
m), 1,17-1,25 (1H, m), 2,67 (1H, d, J = 13,6 Hz),
3,05-3,12 (1H, m), 3,32-3,37 (2H,
m), 3,57-3,64 (2H, m), 3,85 (1H, d, J = 11,7 Hz),
4,09-4,23 (4H, m), 7,71 (1H, d, J = 13,6 Hz), 8,40
(1H, s).
Análisis de elementos, para
C_{19}H_{19}Cl_{2}F_{2}N_{3}O_{4}\cdot3/2H_{2}O:
\hskip1cmCalculado (%): C, 46,64; H, 4,53; N, 8,59
\hskip1cmEncontrado (%): C, 46,56; H, 4,26; N, 8,48
El coeficiente de partición en el sistema
disolvente de cloroformo y tampón fosfato (pH 7,4) de los
compuestos de la presente invención y compuestos relacionados se
determinó de acuerdo con el método descrito en Journal of
Medicinal Chemistry, 1993, 36, 3444-3448 y a
continuación se resumen los resultados.
| Compuesto (Nº.Ej.) | Coeficiente de Partición |
| Ej. 2 | p' = 6,69 |
| Ej. 4 | p' = 3,73 |
| Ej. 5 | p' = 5,84 |
| Bay y 3118 | p' = 35,8 |
| Ej. 7 | p' = 26,9 |
| Ej. 8 | p' = 24,8 |
| Compuesto A* | p' = 112 |
Ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(trans-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-4-oxo-3-quinolina-3-carboxílico
(racémico,
JP-A-5-271229).
Aunque la invención se ha descrito en detalle con
referencia a los ejemplos específicos de la misma, será evidente
para los especialistas en la técnica que se pueden realizar
diversos cambios y modificaciones a la misma sin desviarse del
espíritu y alcance de la misma.
Claims (8)
1. Un compuesto representado por la fórmula
(I):
donde X^{1} representa un átomo halógeno;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un
grupo tiol, un grupo halogenometilo, un grupo alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a átomos de
carbono o un grupo amino que esta sustituido o no sustituido con un
grupo sustituyente seleccionado entre formilo o acilo que tienen
de 2 a 5 átomos de carbono o con uno o dos grupos alquilo que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono; R^{2} representa un
sustituyente bicíclico heterocíclico que consta de un grupo
2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-ilo,
un grupo
3,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-1(5)-en-3-ilo
y un grupo
2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-ilo;
A representa un átomo de nitrógeno o un grupo de
fórmula:
donde X^{3} representa un átomo de hidrógeno,
un átomo halógeno, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo
amino;
o un éster del mismo que se escinde fácilmente
in vivo para dar un ácido carboxílico libre, y que se
selecciona entre el grupo compuesto por ésteres de acetoximetilo,
ésteres de pivaloiloximetilo, ésteres de etoxicarbonilo, ésteres de
colina, ésteres de dimetilaminoetilo, ésteres de
5-indanilo, ésteres de ftalidinilo, ésteres de
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il-metilo
y ésteres de
3-acetoxi-2-oxobutilo
o una sal de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} tiene una única estereoisomería, o una sal del
mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{2} es un grupo
2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-ilo
o una sal del mismo o un grupo cis o
trans-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-ilo,
o una sal del mismo.
4. Un compuesto como el reivindicado en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el
compuestos consta de un único diastereómero, o una sal del
mismo.
5. Un compuesto seleccionado entre el grupo
compuesto por ácido
8-cloro-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
ácido
5-amino-7-[(S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-6,8-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
ácido
7-[(S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
ácido
7-[(S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-6,8-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
ácido
8-cloro-7-[3,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-1(5)-en-3-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
ácido
(+)-8-cloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-7-[trans-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
(- -8-cloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-7-[trans-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
ácido
5-amino-6,8-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-7-(trans-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
ácido
(-)-5-amino-7-[cis-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-6,8-difluoro-1-[(1R,2S)-3-fluorociclopropilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,y
ácido
8-cloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-3-fluorociclopropil]-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico
o una sal de los mismos.
6. Un compuesto seleccionado entre
Ácido
8-cloro-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
o una sal del mismo;
Ácido
5-amino-7-[(S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-6,8-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
o una sal del mismo;
Ácido
7-[(S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
o una sal del mismo;
Ácido
7-[(S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-6,8-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
o una sal del mismo; Ácido
8-cloro-7-[3,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-1(5)-en-3-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
o una sal del mismo;
Ácido
(+)-8-cloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-7-[trans-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
o una sal del mismo;
Ácido
(-)-8-cloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-7-[trans-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
o una sal del mismo;
Ácido
5-amino-6,8-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-7-(trans-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
o una sal del mismo;
Ácido
(-)-5-amino-7-[cis-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-6,8-difluoro-1-[(1R,2S)-3-fluorociclopropilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
o una sal del mismo;
Ácido
8-cloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-3-fluorociclopropil]-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
o una sal del mismo;
7. Un agente antibacteriano que comprende un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal del
mismo y un vehículo.
8. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 para preparar un medicamento para
tratamiento antibacteriano.
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