ES2208434T3 - Uso de la ubiquinona q10 para un tratamiento local y para la prevencion de las patologias oftamologicas posquirurgicas. - Google Patents
Uso de la ubiquinona q10 para un tratamiento local y para la prevencion de las patologias oftamologicas posquirurgicas.Info
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Abstract
Uso del coenzima ubiquinona Q10 para la producción de un fármaco para uso tópico oftálmico para la prevención y el tratamiento de patologías, o bien traumas fortuitos o posquirúrgicos, de la cámara anterior del ojo.
Description
Uso de la ubiquinona Q10 para un tratamiento
local y para la prevención de las patologías oftalmológicas
posquirúrgicas.
posquirúrgicas.
La presente invención hace referencia al uso de
quinona Q10 (ubiquinona) como principio activo que se va a emplear
en una composición farmacéutica para el uso tópico ocular en el
tratamiento de patologías oftalmológicas y para la prevención de los
efectos secundarios no deseados en la córnea, que siguen a un
tratamiento de cirugía refractiva con láser de excímeros y a la
exposición a la radiación ultravioleta de la luz solar y de otras
fuentes. Como ejemplo, por cirugía refractiva se entiende la
queratectomía fotorefractiva (PRK) y la queratomileusis in
situ (LASIK) asistida por láser.
En los últimos años, se ha extendido y ha llegado
a ser popular un nuevo tipo de técnica quirúrgica, la queratectomía
fotorefractiva (PRK), que corrige los vicios refractivos, como la
miopía, hipermetropía y el astigmatismo mediante el uso de un láser
de excímeros. Este procedimiento quirúrgico proporciona una primera
etapa de disepitelización de la córnea, que permite, incluso con
diferentes técnicas, la extracción de la primera capa de la córnea
que está en el epitelio y la exposición del estroma de la córnea
situado debajo.
El láser de excímeros actúa a través de un
proceso de fotoablación exactamente al nivel de la superficie
frontal del estroma causando la remodelación del mismo. Esto implica
en el último análisis una remodelación de la superficie frontal de
la córnea puesto que el epitelio que se vuelve a formar durante los
primeros días después de la operación sigue el perfil de la
superficie del estroma frontal que ha sufrido la fotoablación.
Los problemas relacionado con la PRK se
representan mediante los posibles efectos secundarios no deseados,
reduciendo la posible regresión de los resultados refractivos, y, o
bien, la formación de una pequeña neblina en la córnea que, si se
presenta en gran cantidad, causa una reducción seria cuantitativa y
cualitativa de la funcionalidad de la visión, que en este caso no se
corrige ni con gafas. La regresión y la neblina tienen ambas una
etiología debida a una pluralidad de factores.
Los primeros factores son de carácter individual
(predisposición genética) y como tal no son influenciables. El tipo
de mecanismo de la fotoablación y el tamaño de la zona afectada son
pues importantes; de hecho, parece que zonas de ablación más anchas
y más regulares incrementan la estabilidad de los resultados
refractivos. No obstante, la mejora en la técnica fotoablativa, se
relaciona con la técnica de láser de encímeros.
El último factor etiológico importante está
relacionado con el papel de la apoptosis. (Wilson SE, y cols., Exp.
Eye Res., 1996,62;325-328; Helena BC, Inv.
Opthtal.& Visual Science, 1988, 39;
276-283).
La apoptosis es una muerte celular programada
que, contrariamente a los procesos necróticos habituales, va
acompañada de una respuesta inflamatoria pobre y de un fallo en la
liberación de los componentes de degradación celular que de lo
contrario dañaría el tejido adyacente. En la córnea, se ha observado
una apoptosis de los queratocitos estromales que sigue a las
infecciones por herpes simplex, y como respuesta a un insulto
epitelial como el que tiene lugar en una operación de queratectomía
fotorefractiva durante la primera etapa de disepitelización de la
córnea. Esta disepitelización, tanto si se produce por una acción
mecánica, como por otra técnica, implica la liberación de las
citoquinas (por ejemplo, la interleukina-1) por las
células epiteliales dañadas, que se unen a los queratocitos
estromales situados debajo y luego intervienen en la apoptosis. La
muerte celular programada de estos queratocitos estromales implica
una activación de los queratocitos adyacentes con el objetivo de
repoblar el estroma frontal y se asocia a una deposición
incrementada de colágeno y a una desorganización del mismo,
considerados ambos fenómenos responsables de la aparición de una
neblina y de la regresión después de una operación de queratectomía
fotorefractiva (para una revisión ver Wilson SE, J. Refractive
Surgery, 1997, 13: 171-175). El papel de la
apoptosis en una amplia gama de patologías oculares se ha demostrado
ampliamente (ver Capaccioli S y cols, en Bisantis C y Carella G.
"Sistemas vasculares del nervio óptico y del área perióptica".
I.N.C.Editor, Roma, Italia, 1998)
Como se sabe, los agentes que estimulan la
apoptosis son diversos y pueden ser químicos (por ejemplo, fármacos
genotóxicos), físicos (radiaciones, insulto mecánico) o bien de
naturaleza biológica, por ejemplo, virus) (Capaccioli y cols., en:
"Monografie della sSocietá Italiana di Oftalmología",
Publishing House I.N.C., Roma 1998).
En lo que hace referencia a la radiación
ultravioleta, se ha averiguado hasta el momento que, en los
pacientes operados mediante queratectomía refractiva, inducen al
nivel de la córnea unos procesos de oxidación que dan lugar a la
formación de una "neblina" e inducen regresión. De hecho, en
los pacientes operados mediante PRK y LASIK, se detecta a menudo una
mayor incidencia de neblina al final de la estación de verano, es
decir al final de ese periodo del año donde la exposición a la
radiación solar es máxima. Estos procesos oxidantes implican la
liberación de radicales libres, que ya se ha verificado en
preparados en el laboratorio del epitelio de animales de ensayo
tratados con láser de encímeros, radicales libres que son
potencialmente capaces de estimular el proceso de apoptosis y
ordenar la destrucción celular.
La quinona Q10 juega un papel esencial en la
naturaleza ya que pertenece a la cadena de transporte mitocondrial
de electrones y se conoce como un antioxidante eficaz.
El problema de la presente invención se basa en
conseguir un fármaco que se oponga a la apoptosis de los
queratocitos del estroma de la córnea en la queratectomía
fotorefractiva (PRK y LASIK), y además reduzca los procesos
oxidantes inducidos por la exposición y la radiación ultravioleta de
la luz solar.
Por lo tanto, un objetivo de la presente
invención será el uso del coenzima de ubiquinona Q10, en forma de
colirio para el uso oftálmico tópico, para fabricar un fármaco para
el tratamiento de las patologías oculares en general, y, en
particular, eficaz en la prevención y el tratamiento de la neblina
de la córnea que sigue al trauma de la córnea, la cirugía general y
la cirugía refractiva; para prevenir la regresión de los efectos
correctores después de la cirugía refractiva realizada mediante
cirugía convencional o por láser; para proteger el ojo de los daños
ocasionados por la radiación de la luz solar y por la radiación
ultravioleta.
Además, el uso oftálmico tópico de la ubiquinona
Q10 para la prevención y el tratamiento de patologías, o bien para
el trauma posquirúrgico de los bulbos frontales de la cámara, que
incluye el iris y el cristalino, se incluye en el objetivo de la
invención.
Más particularmente, otro objetivo de la presente
invención es una formulación en forma de colirio y un proceso para
la preparación del mismo para la administración oftálmica de
ubiquinona, para la protección de la córnea frente a la apoptosis de
queratocitos del estroma de la córnea, que estimularía el
tratamiento posterior de la cirugía refractiva y/o de la cirugía por
láser de encímeros y la exposición a la radiación ultravioleta
solar.
Se sabe que la apoptosis es un fenómeno de muerte
celular programada y que como tal, se caracteriza por unas vías de
señalización muy precisas dentro de la célula. A pesar de que hasta
el momento los acontecimientos fundamentales se han detectado y
agrupado en espacios de funcionamiento virtual (iniciador,
modulador, efector), los mecanismos moleculares que son realmente la
base son extremadamente complicados, y su comprensión por el momento
está llena de incertidumbres. Lo que es seguro es que mientras que
el espacio o compartimiento modulador y efector pueden estar unidos
a un número limitado de vías de señalización alternativas, el
compartimiento iniciador responde a una pluralidad de estímulos
bastante distintos entre ellos, incluso cuando todos ellos son de
naturaleza potencialmente apoptótica. Entre ellos, se han detectado
agentes biológicos, que incluyen los virus, la hipoxia y una
variedad de agentes químicos y físicos como son los agentes
genotóxicos, oxidantes, las radiaciones excitantes, ionizantes y
electromagnéticas, los insultos mecánicos, estímulos por las
quitocinas, defectos en los factores tróficos, etc..
Aunque las propiedades antioxidantes de la Q10 se
conocen bien desde hace tiempo, la caracterización del mismo como
agente que tiene influencia en la apoptosis de los queratocitos del
estroma de la córnea en la queratectomía fotorefractiva no se
conoce. De hecho, existe exclusivamente una evidencia indirecta
acerca de una implicación de la Q10 en el mecanismo de la apoptosis.
Por ejemplo, al introducirse en el suero, la Q10 ha resultado ser
beneficiosa en la terapia del insulto por isquemia de reperfusión,
una patología donde la apoptosis está realmente implicada (Sharov y
cols., Am J. Pathol. 148(1):141-9, 1996). Sin
embargo, en esta patología se cree que el papel de la Q10 consiste
en mantener íntegra la cadena de transporte de los electrones para
producir una cantidad de ATP suficiente para una actividad cardiaca
óptima. Por lo tanto, el papel de la Q10 se consideraría en general
no únicamente como una molécula antioxidante sino que también como
un componente clave de la cadena respiratoria, donde este coenzima
participa como componente de incluso tres complejos
multienzimáticos, proceso que se refleja en la producción de energía
química en la forma de ATP.
Un tercer papel que la ubiquinona ha conseguido
tener recientemente es el de regular los llamados microporos de
transición de la permeabilidad mitocondrial (Poro de Transición de
la Permeabilidad, PTP) presentes en la membrana interna
mitocondrial, donde la Q10 se introduce enlazándose a un lugar
específico de enlace. El estado funcional del microporo
anteriormente mencionado se regula mediante el complejo I de la
cadena respiratoria de la cual la Q10 forma parte. A este nivel, la
Q10 actúa inhibiendo la abertura del microporo, un hecho prematuro
del programa apoptótico ya que facilita la emisión del citocromo en
el citoplasma y el enlace del mismo al APAFI, que estimula el
proceso de activación de la caspasa (Fontaine E y cols. J. Biol..
Chem. 271:6746-6751, 1998).
Lo que se ha descrito con anterioridad no permite
afirmar que lo que se ha observado en el modelo cardíaco puede
extenderse en su totalidad al modelo de la córnea.
A continuación, se informa del único trabajo
donde la Q10 está relacionada directamente con una molécula
implicada en la vía de señalización del proceso apoptótico (Barroso
M.P. y cols, J. Bionerg. Biomembr., 1997,
29:259-67). De hecho, parece que la Q10 presente en
la membrana plasmática disminuye los niveles de ceramida, el
producto de degradación de la esfingomielina y conocido transductor
de la señal apoptótica.
Haciendo referencia al PRK, incluso si se ha
averiguado que los efectos no deseados de la técnica se deben
mayoritariamente a la muerte apoptótica de las células, se
desconocen los efectos inmediatos del láser de encímeros en los
mecanismos de citotoxicidad.
Se ha demostrado que otros antioxidantes como el
ácido ascórbico, el pirrolidinditiocarbamato (PDTC), la vitamina E y
similares, tienen unos efectos contrastantes en la apoptosis
inducida por diversos estímulos. Por ejemplo, se ha demostrado que
el ácido ascórbico es eficaz en la inhibición de la apoptosis
inducida por el estrés oxidante con concentraciones bastante
elevadas (Witenberg B y cols., Biochem. Pharmacol., 1999,
57:823-32) pero sus derivados han resultado ser
tóxicos en presencia de H_{2}O_{2} (Iwasaka K., Biochem.
Anticancer Res., 1998, 18:4333-7).
El PDTC es capaz de proteger contra la apoptosis
inducida por el Factor de Necrosis Tumoral (TNF)(Higuchi M., y cols.
Oncogene, 1998, 17:2515-2524), pero, como la
vitamina E, es capaz de inducir apoptosis en una línea celular del
cáncer del recto (CRC)(Chinery R y cols., Nat. Med. 1997,
11:1233-41).
Por lo tanto, basándose en las características
antioxidantes del mismo, no se ha podido prever que el uso de la Q10
como agente preventivo y terapéutico en la cirugía refractiva de la
córnea pueda tener un efecto ventajoso en la prevención y el
tratamiento de los efectos secundarios no deseados en la cirugía
fotorefractiva (PRK y LASIK) y en la exposición a la radiación
ultravioleta.
Del mismo modo, no se ha podido prever hasta que
punto el uso de la Q10 puede proteger las células contra la
apoptosis en aquellas enfermedades oftalmológicas donde este proceso
de muerte celular parece tener un papel clave en los mecanismos
patogenéticos.
Por otro lado, el hecho de que para la Q10 no
existen datos acerca de los efectos citotóxicos de las
concentraciones utilizadas hasta ahora en las investigaciones in
vitro, favorece el carácter inofensivo del fármaco con respecto
a los efectos tóxicos.
Se ha experimentado en el laboratorio el efecto
protector de la Q10 contra la apoptosis y la necrosis inducida por
la radiación ultravioleta (ambas con láser de encímeros ArF a 193 nm
y con una radiación a 254 nm) en los cultivos de queratocitos en la
córnea del conejo. Se ha evaluado la apoptosis por medio de unos
marcadores tempranos y tardíos como el análisis del estado redox del
citoplasma (ensayo del malonaldehido), niveles de ATP, microscopía
confocal y electrónica de transmisión, expresión del gen p53,
análisis cualitativo/cuantitativo de los cambios morfológicos
celulares por medio de la vídeo microscopia a intervalos.
Las dosis que se van a utilizar deberían
encontrarse en el intervalo entre 2 \muM y 500 \muM,
preferiblemente 10 \muM.
Además, se ha ideado una preparación aceptable
desde el punto de vista farmacéutico para la administración tópica
como colirio de Q10.
En los dibujos:
La Figura 1a es un diagrama que ilustra los
niveles de malonaldehido de acuerdo con el ejemplo 2, tras el
tratamiento con radiación UV a 254 nm y en comparación directa con o
sin la utilización de vitaminas, Q10 o ambos;
La Figura 1b es un diagrama que ilustra los
niveles de malonaldehido de acuerdo con el ejemplo 2 tras el
tratamiento con láser de excímeros a 193 nm y en comparación directa
con o sin el uso de la Q10;
Las figuras 2a y 2b son diagramas que ilustran
los niveles de ATP de acuerdo con el ejemplo 3 tras el tratamiento
con láser de excímeros y con UV, respectivamente;
La figura 3 muestra tres fotogramas A, B y C
tomados 24 horas después del tratamiento de las células expuestas a
la dosis anteriormente mencionada de radiación láser a 193 nm, que
hace referencia al ejemplo 5;
La figura 4 es un diagrama de la curva de la
dosis de UV/respuesta de las células vitales que hace referencia al
ejemplo 4;
Las figuras 5a y 5b ilustran los efectos
protectores de la Q10 de acuerdo con el ejemplo 4, con respecto al
tratamiento con radiación UV a 25 nm y con láser de excímeros,
respectivamente; y
Las figuras 6a y 6b son diagramas que ilustran el
recuento de las células vitales de acuerdo con lo descrito en el
ejemplo 4, tras el tratamiento con radiación UV y con láser de
excímeros, respectivamente.
En una formulación de colirio para la
administración de la Q10, una etapa esencial es la de idear un
vehículo, ya que la molécula es altamente hidrofóbica. Con esta
finalidad, se ha preparado una solución madre de Q10, 2316 \muM
(0,2%) en Lutrol F127™ al 10% en agua, agitando. La solución se ha
dividido luego en partes de 500 \mul cada una y las partes se han
saturado burbujeando nitrógeno gas en ellas y se han mantenido a
4ºC. Con el uso, la solución madre se ha diluido luego en un medio
de cultivo hasta obtener una solución hija 100X (1000 \mum). Esta
solución se ha utilizado para tratar los cultivos celulares en placa
con la concentración final de Q10 10 \muM. De esta forma, la
concentración final del vehículo (Lutrol F127™) en el medio de
cultivo es de aproximadamente un 0,04%.
El malondialdehido es un producto de la
peroxidación lipídica que se produce tras la exposición a radicales
libres de los ácidos grasos poliinsaturados. La producción de
malondialdehido se interpreta luego de forma rutinaria como un
índice de producción de los propios radicales por medio de un
tratamiento con radiaciones electromagnéticas o bien sustancias
oxidantes. La Q10, como antioxidante, disminuye la producción del
malondialdehido ya que presenta una acción que inhibe la formación
de radicales libres. Para realizar el ensayo del malondialdehido,
las células de RCE (Células epiteliales de córnea de conejo que son
queratocitos de córnea de conejo inmortalizados con SV40) se colocan
en placas a una densidad de 5x10^{5} células/placa en 10 placas de
Petri con un diámetro de 10 cm y se incuban durante la noche en una
atmósfera de CO_{2} al 5%, a 37ºC. Luego, las placas se preincuban
durante 2 horas con Q10 10 \muM, vitamina E, vitamina C disueltas
en Lutrol F127™, solos o en combinación y con Lutrol F127™
únicamente, tal como se muestra en la figura 1. Posteriormente, las
células se han lavado con 8 ml de solución salina fisiológica
tamponada con fosfato estéril (PBS), se han añadido iones de
Ca^{++} y Mg^{++} para evitar que las células se separen del
soporte, y las placas, una vez secas, se han sometido a un
tratamiento con láser de excímeros (\lambda = 194 nm) con diversas
dosis (tal como se muestra en la figura 1a) o con radiación
ultravioleta a 254 nm (15.000 \muJ/cm^{2}), tal como muestra la
figura 1b. A continuación, el PBS ha sido sustituido por un medio de
cultivo reciente al que se han añadido los reactivos anteriores y
las placas se han incubado durante otras 2 horas. En el momento del
ensayo, las células se han separado con tripsina de acuerdo con unos
procedimientos estándar y se han contado por medio de una cámara de
recuento celular. Posteriormente, las células de diversas muestras
se han destruido añadiendo ácido tricloroacético (TCA) y se han
centrifugado durante 20 minutos a 12.000 RPM con el fin de fabricar
proteínas que precipiten.
A 300 \mul de capa leucocítica de cada muestra,
se han añadido 300 \mul de ácido tiobarbitúrico (TBA) al 1%. Las
mezclas se han incubado a 95ºC durante 30 minutos, se han
centrifugado durante 20 minutos a 12.000 RPM y se ha evaluado la
absorción óptica de la capa leucocítica resultante del análisis
espectrofotométrico a \lambda = 532 nm.
Los valores obtenidos se han comparado con una
curva estándar de calibración y se han normalizado para el número de
células.
En la figura 1a se muestra el efecto protector de
la Q10 solamente o en combinación con otros antioxidantes tras el
tratamiento con radiación UV.
Los valores obtenidos que se muestran en la
gráfica de la Figura 1b muestran el efecto reductor de la Q10 frente
a la producción de malondialdehido tras el tratamiento con diversas
dosis de radiación láser de excímeros a 193 nm.
La experimentación demuestra por comparación
directa con otros medios conocidos, la reducción llevada a cabo por
la Q10 en el nivel de peroxidación de los ácidos grasos por los
radicales libres, e indirectamente el efecto protector contra los
propios radicales libres producidos por el tratamiento láser.
Los niveles de ATP se correlacionan estrictamente
con el modelo de muerte celular que tiene lugar tras la lesión
bioquímica. Por ejemplo, un nivel de ATP inferior al 20% comparado
con un valor normal, es responsable de la necrosis, mientras que
niveles superiores todavía son capaces de producir la apoptosis que
es realmente un proceso que requiere energía.
Mientras que se ha comprobado que los niveles de
ATP van a ser reducidos drásticamente tras el tratamiento con la
radiación, ha resultado que, de acuerdo con la presente invención,
la Q10 es capaz de impedir esta reducción.
Para llevar a cabo la prueba de ATP, las células
de RCE se han colocado en placas a una densidad de 5x10^{5}
células/placa en 10 placas de Petri con un diámetro de 10 cm y se
incuban durante la noche en una atmósfera del CO_{2} al 5%, a
37ºC. Luego, las placas se han preincubado durante 2 horas con Q10
10 \muM, disueltas en la solución de Lutrol F127™, o con Lutrol
F127™ meramente. El medio de cultivo se ha sustituido luego por 8 ml
de PBS estéril, se han añadido iones de Ca^{++} y Mg^{++} para
evitar la retirada de las células del soporte, y las placas se han
sometido a un tratamiento con láser de excímeros (\lambda = 193
nm) tal como muestran la Fig. 2a o bien con láser ultravioleta a 254
nm, tal como muestra la Fig. 2b. Posteriormente el PBS se ha
sustituido por un medio de cultivo libre al que se han añadido los
reactivos anteriormente mencionados y las placas se han incubado
durante más de 2 horas. En el momento de la valoración, las células
se han separado con tripsina de acuerdo con un procedimiento
estándar y se han contado por medio de una cámara de recuento
celular. Las células se han vuelto a suspender en H_{2}O destilada
hasta una concentración de 6x10^{4} células/1000 ml, se han
hervido inmediatamente durante 5 minutos y se han congelado a -20ºC
para el análisis siguiente. La cuantificación del ATP en los
extractos se ha realizado mediante el "estuche de determinación
del ATP" (Molecular Probes, USA), basado en la luciérnaga
luciferasa de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Para
detectar la fluorescencia, se ha utilizado un analizador para
escintilación líquida (Camberra Packard, USA) prefijado para el
análisis de bioluminiscencia.
El experimento demuestra cuantitativamente el
efecto protector de la Q10, opuesto a la reducción en el nivel de
ATP producido por la radiación UV, con respecto a una muerte celular
del modelo necrótico. Esto confirma el hecho de que el modelo de
muerte celular en presencia de la Q10 se desplaza hacia unas
etiologías diferentes de las manifestadas en la ausencia de la
misma.
El recuento de las células vitales que sigue a un
cierto periodo de tratamiento es un parámetro esencial en la
evaluación de los efectos de la radiación incluso si son
preliminares ya que no revela nada acerca del destino de las células
(bloque de ciclo celular, apoptosis, necrosis). Sin embargo, el
hecho de que la Q10 tiene un efecto general de protección contra la
muerte por radiación es un dato importante a la hora de prevenir los
efectos colaterales del PDK. Para realizar la prueba del azul de
triptano, las células de RCE se colocan en placas a una densidad de
5x10^{5} células/placa con un diámetro de 10 cm y se incuban
durante la noche en una atmósfera del CO_{2} al 19%, a 37ºC.
Luego, las placas se preincuban durante 2 horas con Q10 10 \muM,
disuelta en la solución de Lutrol F127™, o con Lutrol F127™
meramente. El medio de cultivo se ha sustituido luego por 8 ml de
PBS estéril, se han añadido iones de Ca^{++} y Mg^{++} para
evitar la retirada de las células del soporte, y las placas se han
sometido a un tratamiento con láser de excímeros y a una radiación
UV de \lambda = 254 nm, en un aparato Stratalinker, modelo 1800
(Stratagene). Posteriormente el PBS se ha sustituido por un medio de
cultivo libre al que se han añadido los reactivos anteriores. Las
placas se han incubado durante el tiempo que se indica en la Fig. 6a
y en la Fig. 6b y posteriormente se han separado mediante tripsina
de acuerdo con el procedimiento estándar y se han vuelto a suspender
en PBS. A la suspensión celular se ha añadido una solución de azul
de triptano en PBS de una concentración del 1%, inmediatamente antes
del recuento realizado por medio de una cámara de recuento celular.
El número de células vivas se muestra en las figuras 4, 5a y 5b en
el porcentaje de muestra no tratado.
La figura 4 muestra la curva de dosis de
UV/respuesta según la cual se ha elegido una dosis de 15.000
\muJ/cm^{2} para posteriores tratamientos UV con el fin de
obtener los mejores efectos apoptóticos sin salirse del margen de
linealidad. Para el láser de excímeros, se ha utilizado una dosis
comparable a la que in vivo alcanza las capas de la córnea
implicadas por los fenómenos anteriormente descritos, perjudicial
para los ojos. En las figuras 5a y 5b, se muestran respectivamente,
los efectos protectores de la Q10 frente a las lesiones por
radiación UV a 254 nm y por el láser de excímeros.
El experimento del ejemplo 4 demuestra de forma
cuantitativa directa el efecto protector de la Q10 en la vitalidad
de las células tratadas con láser de excímeros y radiación UV de 254
nm.
Las células de RCE se tratan tal como se ha
descrito en el ejemplo 6 siguiente.
Las figuras 3A, 3B y 3C muestran fotogramas
tomados 24 horas después del tratamiento de las células expuestas a
la dosis mencionada antes de radiación láser de 193 nm. Las células
de refracción de forma redondeada son células colapsadas que se
separan mediante la típica morfología apoptótica.
La vídeo microscopía a intervalos de tiempo es
hasta el momento una de las pocas técnicas, si no la única, que
permite tener, aparte de la caracterización tipo de muerte celular,
la cuantificación exacta de la misma. De hecho, considerando de
forma continuada la población celular, es posible calcular el número
de muertes sin perder ningún episodio de muerte debido a la
desintegración del cuerpo celular que típicamente se produce durante
la apoptosis.
Para realizar el experimento, se han colocado las
células de RCE en placas a una densidad de 5x10^{5} células/placa
con un diámetro de 10 cm y se han incubado durante la noche en una
atmósfera de CO_{2} al 10%, a 37ºC. Luego, las placas se han
preincubado durante 2 horas con Q10 10 \muM, disueltas en la
solución de Lutrol F127™, o con Lutrol F127™ meramente. El medio de
cultivo se ha sustituido luego por 8 ml de PBS estéril, se han
añadido iones de Ca^{++} y Mg^{++} para evitar la retirada de
las células del soporte, y las placas se han sometido a un
tratamiento con láser de excímeros y a una radiación UV de \lambda
= 254 nm, en un aparato Stratalinker, modelo 1800 (Stratagene). El
recuento de los episodios individuales apoptóticos, basado en la
peculiar morfología de la célula apoptótica, se ha realizado de
forma continuada por medio de la vídeo microscopía a intervalos de
tiempo utilizando un aparato donde se han utilizado microscopios
Zeiss, modelo Televal 31, registradores de imágenes tipo Panasonic
BR90300 y una cámara de vídeo Panasonic en un intervalo de
24-72 horas después del tratamiento con radiación.
Los recuentos de las muertes apoptóticas acumulativas se han
efectuado siempre por el mismo operador y se muestran en gráficas
frente al tiempo (Fig. 6).
El ejemplo 6 demuestra de un modo cuantitativo y
por referencia directa al modelo de muerte apoptótica, el efecto
protector de la Q10 en las células tratadas con láser de excímeros
de 193 nm y radiación UV de 254 nm. Los cambios bioquímicos
detectados en los extractos de queratocitos tratados con Q10
(niveles de ATP y malonaldehido), así como los efectos fenotípicos,
demuestran bona fide la captación que se produce de la
molécula por parte de las células.
Como es sabido, la pobre solubilidad en agua que
se advierte en varias sustancias activas farmacológicamente a
menudo conduce a considerables dificultades formulativas,
especialmente cuando se desean soluciones acuosas fácilmente
administrables. Esto ocurre especialmente en el campo de los
preparados líquidos para uso oftálmico tópico y para el uso en la
mucosa oral.
Considerando de forma específica el campo
oftálmico, un principio activo, que ha de ser eficaz desde el punto
de vista terapéutico, tiene que ser capaz de penetrar a través de la
córnea y de alcanzar los lugares de acción colocados dentro del ojo.
La córnea es una estructura tipo hidrófilo, que contiene
aproximadamente un 78% de agua, colágeno (12-15%) y
proteoglucanos (1-3%), proteínas solubles,
glucoproteínas y una pequeña parte de lípidos. Resulta pues
comprensible que un principio activo, si se administra en un
vehículo acuoso, más similar a la estructura de la córnea, penetra
más rápidamente y en mayor cantidad dentro del ojo, produciendo una
actividad terapéutica más rápida y de mayor duración.
Por otro lado, existen algunos principios activos
pobremente hidrosolubles que, por el contrario, serían
extremadamente ventajosos y eficaces si se administraran por vía
tópica en la forma de colirios. Como ejemplos, pueden mencionarse
los agentes antiglaucoma (dapiprazol, forskolin), agentes
antiinflamatorios (piroxicam, indometacina), agentes antioxidantes
(ubiquinona, tocoferol), agentes antibacterianos (anfotericina B,
rufloxacina). En todos estos casos, la solubilidad en el agua del
principio activo es tan pobre que es imposible o no recomendable la
comercialización de la misma en forma de colirio, o bien se ha de
limitar drásticamente su concentración para conseguir preparados
fabricables.
Se han estudiado diversos métodos para
incrementar la solubilidad y como consecuencia de ello, también la
biodisponibilidad de los fármacos pobremente hidrosolubles. Estos
métodos comprenden cambios químicos de moléculas insolubles, la
solubilización por medio de tensioactivos (soluciones micelares), la
introducción en vesículas de liposomas, la formación de complejos
por medio de polímeros.
La transformación del principio activo en un
derivado iónico o ionizable (por ejemplo un éster) es un método de
solubilización muy frecuente. Innumerables publicaciones científicas
han tenido como tema la solubilización micelar de los fármacos por
medio de tensioactivos. Las micelas, por sus propiedades
lipófilas-hidrófilas, son capaces de mantener
productos lipofílicos englobados en una solución acuosa. Un
mecanismo similar ocurre con el uso de los liposomas, que son
vesículas capaces de encapsular y contener dentro de los mismos
varios tipos y cantidades de moléculas, incluso especialmente
lipofílicas. La cubierta externa de los liposomas muestra fuertes
rasgos hidrofílicos, de forma que es fácilmente dispersable en una
solución acuosa. La formación de complejos, soluciones y
dispersiones sólidas utilizando los polímeros apropiados es otro
método de incrementar la solubilidad en el agua de sustancias
farmacéuticamente activas.
Se sabe que el coenzima Q10 es una sustancia no
hidrosoluble y por lo tanto, su aplicación tópica a la córnea en
forma de colirio acuoso no se ha aplicado hasta el momento en una
técnica convencional.
El agente activo la ubiquinona Q10 puede ser, por
ejemplo, conducida por medio de una solución de polivinilpirrolidona
o por medio de un lípido catiónico en la forma de liposoma.
De acuerdo con la presente invención, se ha
introducido de forma sorprendente una forma farmacéutica con
carácter innovador para la conducción de la ubiquinona, tanto desde
el punto de vista de la administración, vía como composición. Hasta
el momento no se ha formulado ninguna preparación a base de
ubiquinona para el uso tópico oftálmico, pero las vías de
administración se limitan al tópico cutáneo (en preparados
cosméticos) o los sistemas orales.
La formulación ideada permite la administración
en la forma de colirio, como una solución acuosa estéril y no
viscosa, que será isotónica por el fluido lagrimal. En la
formulación se ha introducido incluso una vitamina liposoluble
(tocoferol o vitamina E en particular) con actividad antioxidante,
que puede incrementar la estabilidad del principio activo
ubiquinona.
Para la solubilización del principio activo, de
acuerdo con la presente invención, se ha utilizado una composición
que contiene tensioactivos no iónicos.
Esta composición comprende: ubiquinona Q10 en un
0,01 hasta un 2,0% p/p; tocoferol en un 0,005 hasta un 0,1% p/p; y
una mezcla que incluye un aceite de ricino modificado y un
copolímero de bloque de óxido de etileno hidrofílico y óxido de
propileno lipofílico que tiene una proporción que prevalece de
polioxietileno, un peso molecular medio entre 10.000 y 13.000 Dalton
y un valor de HLB (equilibrio hidrófilo/lipófilo) superior a 15, en
una cantidad suficiente para solubilizar dichos componentes en
solución acuosa, en general entre un 10 y un 15% p/p.
La mezcla de estos dos tensioactivos
(polioxietileno-polioxipropileno) y un aceite de
ricino modificado (triricinoleato de polietilenglicolglicerilo),
produce la solubilización micelar completa de los componentes de la
forma farmacéutica.
Un ejemplo particular del copolímero de bloque
anteriormente mencionado es un producto comercial llamado Lutrol
F127.
Las concentraciones de ubiquinona que pueden
utilizarse para la formulación de soluciones oftálmicas se
encuentran entre 0,01 y 0,02 partes por peso (p/p); más
preferiblemente entre 0,1 y 1,0% p/p, siendo la concentración ideal
como "antineblina" de la córnea del orden del 0,2% p/p. Las
concentraciones de tocoferol en estas preparaciones se encuentran
generalmente entre un 0,005 y un 0,1% p/p; más preferiblemente entre
un 0,01 y un 0,5% p/p.
En una forma más particular, una composición
preferida comprende: ubiquinona Q10 del orden del 0,2% p/p;
tocoferol entre un 0,02 y hasta un 0,04% p/p; y la mezcla que
incluye gliceril-triricinoleato de polietilenglicol
y un copolímero de bloque de óxido de etileno/óxido de propileno que
tiene una proporción de polioxietileno de un 70%, un peso molecular
medio de aproximadamente 12.000 Dalton y un valor HLB de 22.
El ingrediente que necesariamente debe añadirse a
las formulaciones es un producto que hace que la solución tenga el
valor de osmolalidad correcto. La solución que contiene el principio
activo únicamente, resulta ser hipotónica en comparación con la
secreción lagrimal. Otros ingredientes que pueden añadirse son los
correctores del pH (que comprenden sales que forman un tampón en la
solución), productos con propiedades antisépticas, complejantes y
conservantes, antioxidantes y sinergizantes.
El proceso para la producción de colirio
comprende un proceso para la solubilización en agua y en vehículos
acuosos de ubiquinona (coenzima Q10). En particular, por medio del
proceso, es posible incrementar enormemente la solubilidad en agua
de este compuesto para obtener unas soluciones acuosas que tendrán
unas concentraciones útiles desde los puntos de vista terapéutico y
comercial.
Incluso en más detalles, el proceso permite
introducir en la misma solución acuosa una vitamina liposoluble, que
tiene de por sí una solubilidad casi nula en el agua.
De acuerdo con este proceso, la ubiquinona, el
tocoferol, el copolímero de bloque, el aceite de ricino modificado
se funden a una temperatura entre 40 y 80ºC, preferiblemente 60ºC. A
la masa fundida se añade agua a la misma temperatura agitando. La
dispersión se agita hasta la completa solubilización de los
componentes y luego se añaden otros aditivos.
Por ejemplo aparecen las siguientes
formulaciones:
Formulación
1
Ingredientes | Concentración % p/p |
Ubiquinona | 0,20 |
Tocoferol | 0,04 |
Copolímero | 10,00 |
Aceite de ricino modificado | 5,00 |
NaCl | 0,45 |
Cloruro de benzalconio | 0,01 |
Agua bidestilada | q.s. hasta 100,00 |
Formulación
2
Ingredientes | Concentración % p/p |
Ubiquinona | 0,10 |
Tocoferol | 0,02 |
Copolímero | 15,00 |
Manitol | 2,50 |
Cloruro de benzalconio | 0,01 |
Agua bidestilada | q.s. hasta 100,00 |
Formulación
3
Ingredientes | Concentración % p/p |
Ubiquinona | 0,20 |
Copolímero | 10,00 |
NaCl | 4,50 |
Cloruro de benzalconio | 0,01 |
Agua bidestilada | q.s. hasta 100,00 |
Tampón fosfato Sorensen pH 7,4 quantum sufficit
to 100,00
A pesar de que la presente invención se ha
descrito con todos los detalles, pueden aparecer variaciones y
cambios derivados de la misma dentro del objetivo y espíritu de la
propia invención.
Claims (22)
1. Uso del coenzima ubiquinona Q10 para la
producción de un fármaco para uso tópico oftálmico para la
prevención y el tratamiento de patologías, o bien traumas fortuitos
o posquirúrgicos, de la cámara anterior del ojo.
2. Uso de la ubiquinona Q10 de acuerdo con la
reivindicación 1, donde dicho tratamiento comprende la prevención y
el tratamiento de la neblina de la córnea tras un trauma, cirugía
general y cirugía refractiva; prevención de la regresión de los
efectos correctores tras una operación de cirugía refractiva
realizada mediante cirugía convencional o bien por radiación láser;
y protección del ojo contra lesiones producidas por la luz solar y
la radiación ultravioleta.
3. Uso de la ubiquinona Q10 de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, donde dicho tratamiento se dirige para
proteger las células visuales contra las lesiones reversibles o
irreversibles inducidas por dicha operación quirúrgica y, o por
láser y por la exposición a la radiación solar y ultravioleta.
4. Uso de la ubiquinona Q10 de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha lesión
irreversible de dichas células es la apoptosis.
5. Uso de la ubiquinona Q10 de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dichas células
son queratocitos del estroma de la córnea.
6. Uso de la ubiquinona Q10 de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha cirugía
de la cornea es la queratectomía fotorefractiva (PRK) y la
queratomileusis in situ (LASIK).
7. Uso de la ubiquinona Q10 de acuerdo con la
reivindicación 6, donde dicha queratectomía fotorefractiva (PRK) y
dicha queratomileusis in situ asistida por láser (LASIK) son
realizadas por fuentes de láser.
8. Uso de la ubiquinona Q10 de acuerdo con la
reivindicación 7, donde dichas fuentes de láser son el láser de
excímeros.
9. Uso de la ubiquinona Q10 de acuerdo con la
reivindicación 8, donde dicha fuente de láser es un láser de
excímeros ArF de 193 nm.
10. Una composición de colirio para la aplicación
tópica oftálmica para la prevención y el tratamiento de las
patologías, o bien el trauma fortuito o posquirúrgico de la parte
anterior del ojo, que comprende:
El coenzima ubiquinona Q10 en una cantidad eficaz
para dicho tratamiento, en una solución acuosa de una mezcla que
incluye:
- a)
- un copolímero de bloque de óxido de etileno hidrofílico y óxido de propileno lipofílico, y
- b)
- un aceite de ricino modificado,
y vehículos compatibles farmacéuticamente, donde
dicho copolímero de bloque tiene una proporción predominante de
polioxietileno, un peso molecular medio entre 10.000 y 13.000 Dalton
y un valor de HLB superior a 15.
11. Una composición de colirio de acuerdo con la
reivindicación 10, donde dicho copolímero comprende aproximadamente
un 70% de polioxietileno y tiene un valor de HLB de aproximadamente
22,0.
12. Una composición de colirio de acuerdo con la
reivindicación 11, donde dicho aceite de ricino modificado es el
gliceriltriricinoleato de polietilenglicol.
13. Una composición de colirio de acuerdo con las
reivindicaciones 10-12, que comprende como
componentes: ubiquinona Q10 en un 0,01 hasta 2,0% p/p; tocoferol en
un 0,005 hasta 0,1% p/p; y una mezcla que incluye el aceite de
ricino modificado y un copolímero de bloque de óxido de etileno
hidrofílico y óxido de propileno lipofílico que tienen una
proporción predominante de polioxietileno, un peso molecular medio
entre 10.000 y 13.000 Dalton y un valor de HLB superior a 15, en una
cantidad suficiente para solubilizar dichos componentes en una
solución acuosa.
14. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 13, que comprende la ubiquinona en un porcentaje del
0,1 hasta del 1,0% p/p.
15. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 13, que comprende la ubiquinona en un porcentaje del
0,2% p/p.
16. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 13, que comprende el tocoferol en una cantidad del
0,01 hasta del 0,05% p/p.
\newpage
17. Una composición de acuerdo con las
reivindicaciones 13 a 16, donde dicho aceite de ricino modificado
es el gliceriltriricinoleato de polietilenglicol.
18. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 13 a 17, que comprende en una solución acuosa
los componentes siguientes: ubiquinona Q10 en un 0,2% p/p; tocoferol
en un 0,02 hasta 0,04% p/p; y una mezcla que incluye el
gliceriltriricinoleato de polietilenglicol y un copolímero de bloque
de óxido de etileno y óxido de propileno que tiene una proporción de
polioxietileno de aproximadamente un 70%, un peso molecular medio de
aproximadamente 12.000 Dalton y un valor HLB de 10 hasta un 15%.
19. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 13 a 19, que comprende además como ingredientes
auxiliares, correctores del pH, sales tampón, antisépticos,
complejantes, antioxidantes, agentes sinergizantes y
conservantes.
20. Un proceso para fabricar una composición tal
como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19,
que comprende las etapas de: fusión de la ubiquinona, el tocoferol,
el copolímero de bloque y el aceite de ricino modificado, a una
temperatura de 40 hasta 80ºC hasta obtener una masa fundida;
añadiendo agua a la masa fundida a la misma temperatura hasta
obtener una dispersión; solubilizar completamente dichos componentes
agitando.
21. Un proceso conforme a la reivindicación 20,
donde dicha temperatura es de 60ºC.
22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
20 ó 21, donde dichos ingredientes auxiliares se añaden después de
la solubilización.
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