ES2208434T3 - Uso de la ubiquinona q10 para un tratamiento local y para la prevencion de las patologias oftamologicas posquirurgicas. - Google Patents

Uso de la ubiquinona q10 para un tratamiento local y para la prevencion de las patologias oftamologicas posquirurgicas.

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ES2208434T3 ES00974804T ES00974804T ES2208434T3 ES 2208434 T3 ES2208434 T3 ES 2208434T3 ES 00974804 T ES00974804 T ES 00974804T ES 00974804 T ES00974804 T ES 00974804T ES 2208434 T3 ES2208434 T3 ES 2208434T3
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Abstract

Uso del coenzima ubiquinona Q10 para la producción de un fármaco para uso tópico oftálmico para la prevención y el tratamiento de patologías, o bien traumas fortuitos o posquirúrgicos, de la cámara anterior del ojo.

Description

Uso de la ubiquinona Q10 para un tratamiento local y para la prevención de las patologías oftalmológicas
posquirúrgicas.
Campo de la invención
La presente invención hace referencia al uso de quinona Q10 (ubiquinona) como principio activo que se va a emplear en una composición farmacéutica para el uso tópico ocular en el tratamiento de patologías oftalmológicas y para la prevención de los efectos secundarios no deseados en la córnea, que siguen a un tratamiento de cirugía refractiva con láser de excímeros y a la exposición a la radiación ultravioleta de la luz solar y de otras fuentes. Como ejemplo, por cirugía refractiva se entiende la queratectomía fotorefractiva (PRK) y la queratomileusis in situ (LASIK) asistida por láser.
Fundamento de la invención
En los últimos años, se ha extendido y ha llegado a ser popular un nuevo tipo de técnica quirúrgica, la queratectomía fotorefractiva (PRK), que corrige los vicios refractivos, como la miopía, hipermetropía y el astigmatismo mediante el uso de un láser de excímeros. Este procedimiento quirúrgico proporciona una primera etapa de disepitelización de la córnea, que permite, incluso con diferentes técnicas, la extracción de la primera capa de la córnea que está en el epitelio y la exposición del estroma de la córnea situado debajo.
El láser de excímeros actúa a través de un proceso de fotoablación exactamente al nivel de la superficie frontal del estroma causando la remodelación del mismo. Esto implica en el último análisis una remodelación de la superficie frontal de la córnea puesto que el epitelio que se vuelve a formar durante los primeros días después de la operación sigue el perfil de la superficie del estroma frontal que ha sufrido la fotoablación.
Los problemas relacionado con la PRK se representan mediante los posibles efectos secundarios no deseados, reduciendo la posible regresión de los resultados refractivos, y, o bien, la formación de una pequeña neblina en la córnea que, si se presenta en gran cantidad, causa una reducción seria cuantitativa y cualitativa de la funcionalidad de la visión, que en este caso no se corrige ni con gafas. La regresión y la neblina tienen ambas una etiología debida a una pluralidad de factores.
Los primeros factores son de carácter individual (predisposición genética) y como tal no son influenciables. El tipo de mecanismo de la fotoablación y el tamaño de la zona afectada son pues importantes; de hecho, parece que zonas de ablación más anchas y más regulares incrementan la estabilidad de los resultados refractivos. No obstante, la mejora en la técnica fotoablativa, se relaciona con la técnica de láser de encímeros.
El último factor etiológico importante está relacionado con el papel de la apoptosis. (Wilson SE, y cols., Exp. Eye Res., 1996,62;325-328; Helena BC, Inv. Opthtal.& Visual Science, 1988, 39; 276-283).
La apoptosis es una muerte celular programada que, contrariamente a los procesos necróticos habituales, va acompañada de una respuesta inflamatoria pobre y de un fallo en la liberación de los componentes de degradación celular que de lo contrario dañaría el tejido adyacente. En la córnea, se ha observado una apoptosis de los queratocitos estromales que sigue a las infecciones por herpes simplex, y como respuesta a un insulto epitelial como el que tiene lugar en una operación de queratectomía fotorefractiva durante la primera etapa de disepitelización de la córnea. Esta disepitelización, tanto si se produce por una acción mecánica, como por otra técnica, implica la liberación de las citoquinas (por ejemplo, la interleukina-1) por las células epiteliales dañadas, que se unen a los queratocitos estromales situados debajo y luego intervienen en la apoptosis. La muerte celular programada de estos queratocitos estromales implica una activación de los queratocitos adyacentes con el objetivo de repoblar el estroma frontal y se asocia a una deposición incrementada de colágeno y a una desorganización del mismo, considerados ambos fenómenos responsables de la aparición de una neblina y de la regresión después de una operación de queratectomía fotorefractiva (para una revisión ver Wilson SE, J. Refractive Surgery, 1997, 13: 171-175). El papel de la apoptosis en una amplia gama de patologías oculares se ha demostrado ampliamente (ver Capaccioli S y cols, en Bisantis C y Carella G. "Sistemas vasculares del nervio óptico y del área perióptica". I.N.C.Editor, Roma, Italia, 1998)
Como se sabe, los agentes que estimulan la apoptosis son diversos y pueden ser químicos (por ejemplo, fármacos genotóxicos), físicos (radiaciones, insulto mecánico) o bien de naturaleza biológica, por ejemplo, virus) (Capaccioli y cols., en: "Monografie della sSocietá Italiana di Oftalmología", Publishing House I.N.C., Roma 1998).
En lo que hace referencia a la radiación ultravioleta, se ha averiguado hasta el momento que, en los pacientes operados mediante queratectomía refractiva, inducen al nivel de la córnea unos procesos de oxidación que dan lugar a la formación de una "neblina" e inducen regresión. De hecho, en los pacientes operados mediante PRK y LASIK, se detecta a menudo una mayor incidencia de neblina al final de la estación de verano, es decir al final de ese periodo del año donde la exposición a la radiación solar es máxima. Estos procesos oxidantes implican la liberación de radicales libres, que ya se ha verificado en preparados en el laboratorio del epitelio de animales de ensayo tratados con láser de encímeros, radicales libres que son potencialmente capaces de estimular el proceso de apoptosis y ordenar la destrucción celular.
La quinona Q10 juega un papel esencial en la naturaleza ya que pertenece a la cadena de transporte mitocondrial de electrones y se conoce como un antioxidante eficaz.
Resumen de la invención
El problema de la presente invención se basa en conseguir un fármaco que se oponga a la apoptosis de los queratocitos del estroma de la córnea en la queratectomía fotorefractiva (PRK y LASIK), y además reduzca los procesos oxidantes inducidos por la exposición y la radiación ultravioleta de la luz solar.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención será el uso del coenzima de ubiquinona Q10, en forma de colirio para el uso oftálmico tópico, para fabricar un fármaco para el tratamiento de las patologías oculares en general, y, en particular, eficaz en la prevención y el tratamiento de la neblina de la córnea que sigue al trauma de la córnea, la cirugía general y la cirugía refractiva; para prevenir la regresión de los efectos correctores después de la cirugía refractiva realizada mediante cirugía convencional o por láser; para proteger el ojo de los daños ocasionados por la radiación de la luz solar y por la radiación ultravioleta.
Además, el uso oftálmico tópico de la ubiquinona Q10 para la prevención y el tratamiento de patologías, o bien para el trauma posquirúrgico de los bulbos frontales de la cámara, que incluye el iris y el cristalino, se incluye en el objetivo de la invención.
Más particularmente, otro objetivo de la presente invención es una formulación en forma de colirio y un proceso para la preparación del mismo para la administración oftálmica de ubiquinona, para la protección de la córnea frente a la apoptosis de queratocitos del estroma de la córnea, que estimularía el tratamiento posterior de la cirugía refractiva y/o de la cirugía por láser de encímeros y la exposición a la radiación ultravioleta solar.
Se sabe que la apoptosis es un fenómeno de muerte celular programada y que como tal, se caracteriza por unas vías de señalización muy precisas dentro de la célula. A pesar de que hasta el momento los acontecimientos fundamentales se han detectado y agrupado en espacios de funcionamiento virtual (iniciador, modulador, efector), los mecanismos moleculares que son realmente la base son extremadamente complicados, y su comprensión por el momento está llena de incertidumbres. Lo que es seguro es que mientras que el espacio o compartimiento modulador y efector pueden estar unidos a un número limitado de vías de señalización alternativas, el compartimiento iniciador responde a una pluralidad de estímulos bastante distintos entre ellos, incluso cuando todos ellos son de naturaleza potencialmente apoptótica. Entre ellos, se han detectado agentes biológicos, que incluyen los virus, la hipoxia y una variedad de agentes químicos y físicos como son los agentes genotóxicos, oxidantes, las radiaciones excitantes, ionizantes y electromagnéticas, los insultos mecánicos, estímulos por las quitocinas, defectos en los factores tróficos, etc..
Aunque las propiedades antioxidantes de la Q10 se conocen bien desde hace tiempo, la caracterización del mismo como agente que tiene influencia en la apoptosis de los queratocitos del estroma de la córnea en la queratectomía fotorefractiva no se conoce. De hecho, existe exclusivamente una evidencia indirecta acerca de una implicación de la Q10 en el mecanismo de la apoptosis. Por ejemplo, al introducirse en el suero, la Q10 ha resultado ser beneficiosa en la terapia del insulto por isquemia de reperfusión, una patología donde la apoptosis está realmente implicada (Sharov y cols., Am J. Pathol. 148(1):141-9, 1996). Sin embargo, en esta patología se cree que el papel de la Q10 consiste en mantener íntegra la cadena de transporte de los electrones para producir una cantidad de ATP suficiente para una actividad cardiaca óptima. Por lo tanto, el papel de la Q10 se consideraría en general no únicamente como una molécula antioxidante sino que también como un componente clave de la cadena respiratoria, donde este coenzima participa como componente de incluso tres complejos multienzimáticos, proceso que se refleja en la producción de energía química en la forma de ATP.
Un tercer papel que la ubiquinona ha conseguido tener recientemente es el de regular los llamados microporos de transición de la permeabilidad mitocondrial (Poro de Transición de la Permeabilidad, PTP) presentes en la membrana interna mitocondrial, donde la Q10 se introduce enlazándose a un lugar específico de enlace. El estado funcional del microporo anteriormente mencionado se regula mediante el complejo I de la cadena respiratoria de la cual la Q10 forma parte. A este nivel, la Q10 actúa inhibiendo la abertura del microporo, un hecho prematuro del programa apoptótico ya que facilita la emisión del citocromo en el citoplasma y el enlace del mismo al APAFI, que estimula el proceso de activación de la caspasa (Fontaine E y cols. J. Biol.. Chem. 271:6746-6751, 1998).
Lo que se ha descrito con anterioridad no permite afirmar que lo que se ha observado en el modelo cardíaco puede extenderse en su totalidad al modelo de la córnea.
A continuación, se informa del único trabajo donde la Q10 está relacionada directamente con una molécula implicada en la vía de señalización del proceso apoptótico (Barroso M.P. y cols, J. Bionerg. Biomembr., 1997, 29:259-67). De hecho, parece que la Q10 presente en la membrana plasmática disminuye los niveles de ceramida, el producto de degradación de la esfingomielina y conocido transductor de la señal apoptótica.
Haciendo referencia al PRK, incluso si se ha averiguado que los efectos no deseados de la técnica se deben mayoritariamente a la muerte apoptótica de las células, se desconocen los efectos inmediatos del láser de encímeros en los mecanismos de citotoxicidad.
Se ha demostrado que otros antioxidantes como el ácido ascórbico, el pirrolidinditiocarbamato (PDTC), la vitamina E y similares, tienen unos efectos contrastantes en la apoptosis inducida por diversos estímulos. Por ejemplo, se ha demostrado que el ácido ascórbico es eficaz en la inhibición de la apoptosis inducida por el estrés oxidante con concentraciones bastante elevadas (Witenberg B y cols., Biochem. Pharmacol., 1999, 57:823-32) pero sus derivados han resultado ser tóxicos en presencia de H_{2}O_{2} (Iwasaka K., Biochem. Anticancer Res., 1998, 18:4333-7).
El PDTC es capaz de proteger contra la apoptosis inducida por el Factor de Necrosis Tumoral (TNF)(Higuchi M., y cols. Oncogene, 1998, 17:2515-2524), pero, como la vitamina E, es capaz de inducir apoptosis en una línea celular del cáncer del recto (CRC)(Chinery R y cols., Nat. Med. 1997, 11:1233-41).
Por lo tanto, basándose en las características antioxidantes del mismo, no se ha podido prever que el uso de la Q10 como agente preventivo y terapéutico en la cirugía refractiva de la córnea pueda tener un efecto ventajoso en la prevención y el tratamiento de los efectos secundarios no deseados en la cirugía fotorefractiva (PRK y LASIK) y en la exposición a la radiación ultravioleta.
Del mismo modo, no se ha podido prever hasta que punto el uso de la Q10 puede proteger las células contra la apoptosis en aquellas enfermedades oftalmológicas donde este proceso de muerte celular parece tener un papel clave en los mecanismos patogenéticos.
Por otro lado, el hecho de que para la Q10 no existen datos acerca de los efectos citotóxicos de las concentraciones utilizadas hasta ahora en las investigaciones in vitro, favorece el carácter inofensivo del fármaco con respecto a los efectos tóxicos.
Informe experimental
Se ha experimentado en el laboratorio el efecto protector de la Q10 contra la apoptosis y la necrosis inducida por la radiación ultravioleta (ambas con láser de encímeros ArF a 193 nm y con una radiación a 254 nm) en los cultivos de queratocitos en la córnea del conejo. Se ha evaluado la apoptosis por medio de unos marcadores tempranos y tardíos como el análisis del estado redox del citoplasma (ensayo del malonaldehido), niveles de ATP, microscopía confocal y electrónica de transmisión, expresión del gen p53, análisis cualitativo/cuantitativo de los cambios morfológicos celulares por medio de la vídeo microscopia a intervalos.
Las dosis que se van a utilizar deberían encontrarse en el intervalo entre 2 \muM y 500 \muM, preferiblemente 10 \muM.
Además, se ha ideado una preparación aceptable desde el punto de vista farmacéutico para la administración tópica como colirio de Q10.
En los dibujos:
La Figura 1a es un diagrama que ilustra los niveles de malonaldehido de acuerdo con el ejemplo 2, tras el tratamiento con radiación UV a 254 nm y en comparación directa con o sin la utilización de vitaminas, Q10 o ambos;
La Figura 1b es un diagrama que ilustra los niveles de malonaldehido de acuerdo con el ejemplo 2 tras el tratamiento con láser de excímeros a 193 nm y en comparación directa con o sin el uso de la Q10;
Las figuras 2a y 2b son diagramas que ilustran los niveles de ATP de acuerdo con el ejemplo 3 tras el tratamiento con láser de excímeros y con UV, respectivamente;
La figura 3 muestra tres fotogramas A, B y C tomados 24 horas después del tratamiento de las células expuestas a la dosis anteriormente mencionada de radiación láser a 193 nm, que hace referencia al ejemplo 5;
La figura 4 es un diagrama de la curva de la dosis de UV/respuesta de las células vitales que hace referencia al ejemplo 4;
Las figuras 5a y 5b ilustran los efectos protectores de la Q10 de acuerdo con el ejemplo 4, con respecto al tratamiento con radiación UV a 25 nm y con láser de excímeros, respectivamente; y
Las figuras 6a y 6b son diagramas que ilustran el recuento de las células vitales de acuerdo con lo descrito en el ejemplo 4, tras el tratamiento con radiación UV y con láser de excímeros, respectivamente.
Ejemplo 1 Solubilización de la Q10 en un disolvente adecuado para la administración en un medio de cultivo
En una formulación de colirio para la administración de la Q10, una etapa esencial es la de idear un vehículo, ya que la molécula es altamente hidrofóbica. Con esta finalidad, se ha preparado una solución madre de Q10, 2316 \muM (0,2%) en Lutrol F127™ al 10% en agua, agitando. La solución se ha dividido luego en partes de 500 \mul cada una y las partes se han saturado burbujeando nitrógeno gas en ellas y se han mantenido a 4ºC. Con el uso, la solución madre se ha diluido luego en un medio de cultivo hasta obtener una solución hija 100X (1000 \mum). Esta solución se ha utilizado para tratar los cultivos celulares en placa con la concentración final de Q10 10 \muM. De esta forma, la concentración final del vehículo (Lutrol F127™) en el medio de cultivo es de aproximadamente un 0,04%.
Ejemplo 2 Evaluación indirecta en la producción de radicales libres tras el tratamiento con láser de excímeros y radiación ultravioleta a 254 nm, midiendo los niveles de malondialdehido y la eficacia de la Q10 para prevenirlos
El malondialdehido es un producto de la peroxidación lipídica que se produce tras la exposición a radicales libres de los ácidos grasos poliinsaturados. La producción de malondialdehido se interpreta luego de forma rutinaria como un índice de producción de los propios radicales por medio de un tratamiento con radiaciones electromagnéticas o bien sustancias oxidantes. La Q10, como antioxidante, disminuye la producción del malondialdehido ya que presenta una acción que inhibe la formación de radicales libres. Para realizar el ensayo del malondialdehido, las células de RCE (Células epiteliales de córnea de conejo que son queratocitos de córnea de conejo inmortalizados con SV40) se colocan en placas a una densidad de 5x10^{5} células/placa en 10 placas de Petri con un diámetro de 10 cm y se incuban durante la noche en una atmósfera de CO_{2} al 5%, a 37ºC. Luego, las placas se preincuban durante 2 horas con Q10 10 \muM, vitamina E, vitamina C disueltas en Lutrol F127™, solos o en combinación y con Lutrol F127™ únicamente, tal como se muestra en la figura 1. Posteriormente, las células se han lavado con 8 ml de solución salina fisiológica tamponada con fosfato estéril (PBS), se han añadido iones de Ca^{++} y Mg^{++} para evitar que las células se separen del soporte, y las placas, una vez secas, se han sometido a un tratamiento con láser de excímeros (\lambda = 194 nm) con diversas dosis (tal como se muestra en la figura 1a) o con radiación ultravioleta a 254 nm (15.000 \muJ/cm^{2}), tal como muestra la figura 1b. A continuación, el PBS ha sido sustituido por un medio de cultivo reciente al que se han añadido los reactivos anteriores y las placas se han incubado durante otras 2 horas. En el momento del ensayo, las células se han separado con tripsina de acuerdo con unos procedimientos estándar y se han contado por medio de una cámara de recuento celular. Posteriormente, las células de diversas muestras se han destruido añadiendo ácido tricloroacético (TCA) y se han centrifugado durante 20 minutos a 12.000 RPM con el fin de fabricar proteínas que precipiten.
A 300 \mul de capa leucocítica de cada muestra, se han añadido 300 \mul de ácido tiobarbitúrico (TBA) al 1%. Las mezclas se han incubado a 95ºC durante 30 minutos, se han centrifugado durante 20 minutos a 12.000 RPM y se ha evaluado la absorción óptica de la capa leucocítica resultante del análisis espectrofotométrico a \lambda = 532 nm.
Los valores obtenidos se han comparado con una curva estándar de calibración y se han normalizado para el número de células.
En la figura 1a se muestra el efecto protector de la Q10 solamente o en combinación con otros antioxidantes tras el tratamiento con radiación UV.
Los valores obtenidos que se muestran en la gráfica de la Figura 1b muestran el efecto reductor de la Q10 frente a la producción de malondialdehido tras el tratamiento con diversas dosis de radiación láser de excímeros a 193 nm.
La experimentación demuestra por comparación directa con otros medios conocidos, la reducción llevada a cabo por la Q10 en el nivel de peroxidación de los ácidos grasos por los radicales libres, e indirectamente el efecto protector contra los propios radicales libres producidos por el tratamiento láser.
Ejemplo 3 Evaluación de los niveles de trifosfato de adenosina (ATP) tras el tratamiento con láser de excímeros y una radiación a 254 nm, y del efecto de la Q10 en dichos niveles
Los niveles de ATP se correlacionan estrictamente con el modelo de muerte celular que tiene lugar tras la lesión bioquímica. Por ejemplo, un nivel de ATP inferior al 20% comparado con un valor normal, es responsable de la necrosis, mientras que niveles superiores todavía son capaces de producir la apoptosis que es realmente un proceso que requiere energía.
Mientras que se ha comprobado que los niveles de ATP van a ser reducidos drásticamente tras el tratamiento con la radiación, ha resultado que, de acuerdo con la presente invención, la Q10 es capaz de impedir esta reducción.
Para llevar a cabo la prueba de ATP, las células de RCE se han colocado en placas a una densidad de 5x10^{5} células/placa en 10 placas de Petri con un diámetro de 10 cm y se incuban durante la noche en una atmósfera del CO_{2} al 5%, a 37ºC. Luego, las placas se han preincubado durante 2 horas con Q10 10 \muM, disueltas en la solución de Lutrol F127™, o con Lutrol F127™ meramente. El medio de cultivo se ha sustituido luego por 8 ml de PBS estéril, se han añadido iones de Ca^{++} y Mg^{++} para evitar la retirada de las células del soporte, y las placas se han sometido a un tratamiento con láser de excímeros (\lambda = 193 nm) tal como muestran la Fig. 2a o bien con láser ultravioleta a 254 nm, tal como muestra la Fig. 2b. Posteriormente el PBS se ha sustituido por un medio de cultivo libre al que se han añadido los reactivos anteriormente mencionados y las placas se han incubado durante más de 2 horas. En el momento de la valoración, las células se han separado con tripsina de acuerdo con un procedimiento estándar y se han contado por medio de una cámara de recuento celular. Las células se han vuelto a suspender en H_{2}O destilada hasta una concentración de 6x10^{4} células/1000 ml, se han hervido inmediatamente durante 5 minutos y se han congelado a -20ºC para el análisis siguiente. La cuantificación del ATP en los extractos se ha realizado mediante el "estuche de determinación del ATP" (Molecular Probes, USA), basado en la luciérnaga luciferasa de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Para detectar la fluorescencia, se ha utilizado un analizador para escintilación líquida (Camberra Packard, USA) prefijado para el análisis de bioluminiscencia.
El experimento demuestra cuantitativamente el efecto protector de la Q10, opuesto a la reducción en el nivel de ATP producido por la radiación UV, con respecto a una muerte celular del modelo necrótico. Esto confirma el hecho de que el modelo de muerte celular en presencia de la Q10 se desplaza hacia unas etiologías diferentes de las manifestadas en la ausencia de la misma.
Ejemplo 4 Recuento de células vitales que sigue al tratamiento con láser de excímeros ArF a 193 nm y una radiación UV a 254 nm y evaluación del efecto protector de la Q10 por medio de la prueba de exclusión de azul de triptano en las células de RCE
El recuento de las células vitales que sigue a un cierto periodo de tratamiento es un parámetro esencial en la evaluación de los efectos de la radiación incluso si son preliminares ya que no revela nada acerca del destino de las células (bloque de ciclo celular, apoptosis, necrosis). Sin embargo, el hecho de que la Q10 tiene un efecto general de protección contra la muerte por radiación es un dato importante a la hora de prevenir los efectos colaterales del PDK. Para realizar la prueba del azul de triptano, las células de RCE se colocan en placas a una densidad de 5x10^{5} células/placa con un diámetro de 10 cm y se incuban durante la noche en una atmósfera del CO_{2} al 19%, a 37ºC. Luego, las placas se preincuban durante 2 horas con Q10 10 \muM, disuelta en la solución de Lutrol F127™, o con Lutrol F127™ meramente. El medio de cultivo se ha sustituido luego por 8 ml de PBS estéril, se han añadido iones de Ca^{++} y Mg^{++} para evitar la retirada de las células del soporte, y las placas se han sometido a un tratamiento con láser de excímeros y a una radiación UV de \lambda = 254 nm, en un aparato Stratalinker, modelo 1800 (Stratagene). Posteriormente el PBS se ha sustituido por un medio de cultivo libre al que se han añadido los reactivos anteriores. Las placas se han incubado durante el tiempo que se indica en la Fig. 6a y en la Fig. 6b y posteriormente se han separado mediante tripsina de acuerdo con el procedimiento estándar y se han vuelto a suspender en PBS. A la suspensión celular se ha añadido una solución de azul de triptano en PBS de una concentración del 1%, inmediatamente antes del recuento realizado por medio de una cámara de recuento celular. El número de células vivas se muestra en las figuras 4, 5a y 5b en el porcentaje de muestra no tratado.
La figura 4 muestra la curva de dosis de UV/respuesta según la cual se ha elegido una dosis de 15.000 \muJ/cm^{2} para posteriores tratamientos UV con el fin de obtener los mejores efectos apoptóticos sin salirse del margen de linealidad. Para el láser de excímeros, se ha utilizado una dosis comparable a la que in vivo alcanza las capas de la córnea implicadas por los fenómenos anteriormente descritos, perjudicial para los ojos. En las figuras 5a y 5b, se muestran respectivamente, los efectos protectores de la Q10 frente a las lesiones por radiación UV a 254 nm y por el láser de excímeros.
El experimento del ejemplo 4 demuestra de forma cuantitativa directa el efecto protector de la Q10 en la vitalidad de las células tratadas con láser de excímeros y radiación UV de 254 nm.
Ejemplo 5 Análisis cuantitativo en la microscopía óptica del efecto protector de la Q10 ante la apoptosis inducida por láser de excímeros a 193 nm
Las células de RCE se tratan tal como se ha descrito en el ejemplo 6 siguiente.
Las figuras 3A, 3B y 3C muestran fotogramas tomados 24 horas después del tratamiento de las células expuestas a la dosis mencionada antes de radiación láser de 193 nm. Las células de refracción de forma redondeada son células colapsadas que se separan mediante la típica morfología apoptótica.
Ejemplo 6 Evaluación de los efectos antiapoptóticos de la Q10 por medio de la vídeo microscopía a intervalos de tiempo después del tratamiento de la célula de RCE con láser de excímeros de 93 nm y radiación UV de 254 nm
La vídeo microscopía a intervalos de tiempo es hasta el momento una de las pocas técnicas, si no la única, que permite tener, aparte de la caracterización tipo de muerte celular, la cuantificación exacta de la misma. De hecho, considerando de forma continuada la población celular, es posible calcular el número de muertes sin perder ningún episodio de muerte debido a la desintegración del cuerpo celular que típicamente se produce durante la apoptosis.
Para realizar el experimento, se han colocado las células de RCE en placas a una densidad de 5x10^{5} células/placa con un diámetro de 10 cm y se han incubado durante la noche en una atmósfera de CO_{2} al 10%, a 37ºC. Luego, las placas se han preincubado durante 2 horas con Q10 10 \muM, disueltas en la solución de Lutrol F127™, o con Lutrol F127™ meramente. El medio de cultivo se ha sustituido luego por 8 ml de PBS estéril, se han añadido iones de Ca^{++} y Mg^{++} para evitar la retirada de las células del soporte, y las placas se han sometido a un tratamiento con láser de excímeros y a una radiación UV de \lambda = 254 nm, en un aparato Stratalinker, modelo 1800 (Stratagene). El recuento de los episodios individuales apoptóticos, basado en la peculiar morfología de la célula apoptótica, se ha realizado de forma continuada por medio de la vídeo microscopía a intervalos de tiempo utilizando un aparato donde se han utilizado microscopios Zeiss, modelo Televal 31, registradores de imágenes tipo Panasonic BR90300 y una cámara de vídeo Panasonic en un intervalo de 24-72 horas después del tratamiento con radiación. Los recuentos de las muertes apoptóticas acumulativas se han efectuado siempre por el mismo operador y se muestran en gráficas frente al tiempo (Fig. 6).
El ejemplo 6 demuestra de un modo cuantitativo y por referencia directa al modelo de muerte apoptótica, el efecto protector de la Q10 en las células tratadas con láser de excímeros de 193 nm y radiación UV de 254 nm. Los cambios bioquímicos detectados en los extractos de queratocitos tratados con Q10 (niveles de ATP y malonaldehido), así como los efectos fenotípicos, demuestran bona fide la captación que se produce de la molécula por parte de las células.
Formulación tópica para la administración oftálmica de ubiquinona Consideraciones generales
Como es sabido, la pobre solubilidad en agua que se advierte en varias sustancias activas farmacológicamente a menudo conduce a considerables dificultades formulativas, especialmente cuando se desean soluciones acuosas fácilmente administrables. Esto ocurre especialmente en el campo de los preparados líquidos para uso oftálmico tópico y para el uso en la mucosa oral.
Considerando de forma específica el campo oftálmico, un principio activo, que ha de ser eficaz desde el punto de vista terapéutico, tiene que ser capaz de penetrar a través de la córnea y de alcanzar los lugares de acción colocados dentro del ojo. La córnea es una estructura tipo hidrófilo, que contiene aproximadamente un 78% de agua, colágeno (12-15%) y proteoglucanos (1-3%), proteínas solubles, glucoproteínas y una pequeña parte de lípidos. Resulta pues comprensible que un principio activo, si se administra en un vehículo acuoso, más similar a la estructura de la córnea, penetra más rápidamente y en mayor cantidad dentro del ojo, produciendo una actividad terapéutica más rápida y de mayor duración.
Por otro lado, existen algunos principios activos pobremente hidrosolubles que, por el contrario, serían extremadamente ventajosos y eficaces si se administraran por vía tópica en la forma de colirios. Como ejemplos, pueden mencionarse los agentes antiglaucoma (dapiprazol, forskolin), agentes antiinflamatorios (piroxicam, indometacina), agentes antioxidantes (ubiquinona, tocoferol), agentes antibacterianos (anfotericina B, rufloxacina). En todos estos casos, la solubilidad en el agua del principio activo es tan pobre que es imposible o no recomendable la comercialización de la misma en forma de colirio, o bien se ha de limitar drásticamente su concentración para conseguir preparados fabricables.
Se han estudiado diversos métodos para incrementar la solubilidad y como consecuencia de ello, también la biodisponibilidad de los fármacos pobremente hidrosolubles. Estos métodos comprenden cambios químicos de moléculas insolubles, la solubilización por medio de tensioactivos (soluciones micelares), la introducción en vesículas de liposomas, la formación de complejos por medio de polímeros.
La transformación del principio activo en un derivado iónico o ionizable (por ejemplo un éster) es un método de solubilización muy frecuente. Innumerables publicaciones científicas han tenido como tema la solubilización micelar de los fármacos por medio de tensioactivos. Las micelas, por sus propiedades lipófilas-hidrófilas, son capaces de mantener productos lipofílicos englobados en una solución acuosa. Un mecanismo similar ocurre con el uso de los liposomas, que son vesículas capaces de encapsular y contener dentro de los mismos varios tipos y cantidades de moléculas, incluso especialmente lipofílicas. La cubierta externa de los liposomas muestra fuertes rasgos hidrofílicos, de forma que es fácilmente dispersable en una solución acuosa. La formación de complejos, soluciones y dispersiones sólidas utilizando los polímeros apropiados es otro método de incrementar la solubilidad en el agua de sustancias farmacéuticamente activas.
Se sabe que el coenzima Q10 es una sustancia no hidrosoluble y por lo tanto, su aplicación tópica a la córnea en forma de colirio acuoso no se ha aplicado hasta el momento en una técnica convencional.
El agente activo la ubiquinona Q10 puede ser, por ejemplo, conducida por medio de una solución de polivinilpirrolidona o por medio de un lípido catiónico en la forma de liposoma.
De acuerdo con la presente invención, se ha introducido de forma sorprendente una forma farmacéutica con carácter innovador para la conducción de la ubiquinona, tanto desde el punto de vista de la administración, vía como composición. Hasta el momento no se ha formulado ninguna preparación a base de ubiquinona para el uso tópico oftálmico, pero las vías de administración se limitan al tópico cutáneo (en preparados cosméticos) o los sistemas orales.
La formulación ideada permite la administración en la forma de colirio, como una solución acuosa estéril y no viscosa, que será isotónica por el fluido lagrimal. En la formulación se ha introducido incluso una vitamina liposoluble (tocoferol o vitamina E en particular) con actividad antioxidante, que puede incrementar la estabilidad del principio activo ubiquinona.
Para la solubilización del principio activo, de acuerdo con la presente invención, se ha utilizado una composición que contiene tensioactivos no iónicos.
Esta composición comprende: ubiquinona Q10 en un 0,01 hasta un 2,0% p/p; tocoferol en un 0,005 hasta un 0,1% p/p; y una mezcla que incluye un aceite de ricino modificado y un copolímero de bloque de óxido de etileno hidrofílico y óxido de propileno lipofílico que tiene una proporción que prevalece de polioxietileno, un peso molecular medio entre 10.000 y 13.000 Dalton y un valor de HLB (equilibrio hidrófilo/lipófilo) superior a 15, en una cantidad suficiente para solubilizar dichos componentes en solución acuosa, en general entre un 10 y un 15% p/p.
La mezcla de estos dos tensioactivos (polioxietileno-polioxipropileno) y un aceite de ricino modificado (triricinoleato de polietilenglicolglicerilo), produce la solubilización micelar completa de los componentes de la forma farmacéutica.
Un ejemplo particular del copolímero de bloque anteriormente mencionado es un producto comercial llamado Lutrol F127.
Las concentraciones de ubiquinona que pueden utilizarse para la formulación de soluciones oftálmicas se encuentran entre 0,01 y 0,02 partes por peso (p/p); más preferiblemente entre 0,1 y 1,0% p/p, siendo la concentración ideal como "antineblina" de la córnea del orden del 0,2% p/p. Las concentraciones de tocoferol en estas preparaciones se encuentran generalmente entre un 0,005 y un 0,1% p/p; más preferiblemente entre un 0,01 y un 0,5% p/p.
En una forma más particular, una composición preferida comprende: ubiquinona Q10 del orden del 0,2% p/p; tocoferol entre un 0,02 y hasta un 0,04% p/p; y la mezcla que incluye gliceril-triricinoleato de polietilenglicol y un copolímero de bloque de óxido de etileno/óxido de propileno que tiene una proporción de polioxietileno de un 70%, un peso molecular medio de aproximadamente 12.000 Dalton y un valor HLB de 22.
El ingrediente que necesariamente debe añadirse a las formulaciones es un producto que hace que la solución tenga el valor de osmolalidad correcto. La solución que contiene el principio activo únicamente, resulta ser hipotónica en comparación con la secreción lagrimal. Otros ingredientes que pueden añadirse son los correctores del pH (que comprenden sales que forman un tampón en la solución), productos con propiedades antisépticas, complejantes y conservantes, antioxidantes y sinergizantes.
El proceso para la producción de colirio comprende un proceso para la solubilización en agua y en vehículos acuosos de ubiquinona (coenzima Q10). En particular, por medio del proceso, es posible incrementar enormemente la solubilidad en agua de este compuesto para obtener unas soluciones acuosas que tendrán unas concentraciones útiles desde los puntos de vista terapéutico y comercial.
Incluso en más detalles, el proceso permite introducir en la misma solución acuosa una vitamina liposoluble, que tiene de por sí una solubilidad casi nula en el agua.
De acuerdo con este proceso, la ubiquinona, el tocoferol, el copolímero de bloque, el aceite de ricino modificado se funden a una temperatura entre 40 y 80ºC, preferiblemente 60ºC. A la masa fundida se añade agua a la misma temperatura agitando. La dispersión se agita hasta la completa solubilización de los componentes y luego se añaden otros aditivos.
Por ejemplo aparecen las siguientes formulaciones:
Formulación 1
Ingredientes Concentración % p/p
Ubiquinona 0,20
Tocoferol 0,04
Copolímero 10,00
Aceite de ricino modificado 5,00
NaCl 0,45
Cloruro de benzalconio 0,01
Agua bidestilada q.s. hasta 100,00
Formulación 2
Ingredientes Concentración % p/p
Ubiquinona 0,10
Tocoferol 0,02
Copolímero 15,00
Manitol 2,50
Cloruro de benzalconio 0,01
Agua bidestilada q.s. hasta 100,00
Formulación 3
Ingredientes Concentración % p/p
Ubiquinona 0,20
Copolímero 10,00
NaCl 4,50
Cloruro de benzalconio 0,01
Agua bidestilada q.s. hasta 100,00
Tampón fosfato Sorensen pH 7,4 quantum sufficit to 100,00
A pesar de que la presente invención se ha descrito con todos los detalles, pueden aparecer variaciones y cambios derivados de la misma dentro del objetivo y espíritu de la propia invención.

Claims (22)

1. Uso del coenzima ubiquinona Q10 para la producción de un fármaco para uso tópico oftálmico para la prevención y el tratamiento de patologías, o bien traumas fortuitos o posquirúrgicos, de la cámara anterior del ojo.
2. Uso de la ubiquinona Q10 de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho tratamiento comprende la prevención y el tratamiento de la neblina de la córnea tras un trauma, cirugía general y cirugía refractiva; prevención de la regresión de los efectos correctores tras una operación de cirugía refractiva realizada mediante cirugía convencional o bien por radiación láser; y protección del ojo contra lesiones producidas por la luz solar y la radiación ultravioleta.
3. Uso de la ubiquinona Q10 de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde dicho tratamiento se dirige para proteger las células visuales contra las lesiones reversibles o irreversibles inducidas por dicha operación quirúrgica y, o por láser y por la exposición a la radiación solar y ultravioleta.
4. Uso de la ubiquinona Q10 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha lesión irreversible de dichas células es la apoptosis.
5. Uso de la ubiquinona Q10 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dichas células son queratocitos del estroma de la córnea.
6. Uso de la ubiquinona Q10 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha cirugía de la cornea es la queratectomía fotorefractiva (PRK) y la queratomileusis in situ (LASIK).
7. Uso de la ubiquinona Q10 de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicha queratectomía fotorefractiva (PRK) y dicha queratomileusis in situ asistida por láser (LASIK) son realizadas por fuentes de láser.
8. Uso de la ubiquinona Q10 de acuerdo con la reivindicación 7, donde dichas fuentes de láser son el láser de excímeros.
9. Uso de la ubiquinona Q10 de acuerdo con la reivindicación 8, donde dicha fuente de láser es un láser de excímeros ArF de 193 nm.
10. Una composición de colirio para la aplicación tópica oftálmica para la prevención y el tratamiento de las patologías, o bien el trauma fortuito o posquirúrgico de la parte anterior del ojo, que comprende:
El coenzima ubiquinona Q10 en una cantidad eficaz para dicho tratamiento, en una solución acuosa de una mezcla que incluye:
a)
un copolímero de bloque de óxido de etileno hidrofílico y óxido de propileno lipofílico, y
b)
un aceite de ricino modificado,
y vehículos compatibles farmacéuticamente, donde dicho copolímero de bloque tiene una proporción predominante de polioxietileno, un peso molecular medio entre 10.000 y 13.000 Dalton y un valor de HLB superior a 15.
11. Una composición de colirio de acuerdo con la reivindicación 10, donde dicho copolímero comprende aproximadamente un 70% de polioxietileno y tiene un valor de HLB de aproximadamente 22,0.
12. Una composición de colirio de acuerdo con la reivindicación 11, donde dicho aceite de ricino modificado es el gliceriltriricinoleato de polietilenglicol.
13. Una composición de colirio de acuerdo con las reivindicaciones 10-12, que comprende como componentes: ubiquinona Q10 en un 0,01 hasta 2,0% p/p; tocoferol en un 0,005 hasta 0,1% p/p; y una mezcla que incluye el aceite de ricino modificado y un copolímero de bloque de óxido de etileno hidrofílico y óxido de propileno lipofílico que tienen una proporción predominante de polioxietileno, un peso molecular medio entre 10.000 y 13.000 Dalton y un valor de HLB superior a 15, en una cantidad suficiente para solubilizar dichos componentes en una solución acuosa.
14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende la ubiquinona en un porcentaje del 0,1 hasta del 1,0% p/p.
15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende la ubiquinona en un porcentaje del 0,2% p/p.
16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende el tocoferol en una cantidad del 0,01 hasta del 0,05% p/p.
\newpage
17. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 13 a 16, donde dicho aceite de ricino modificado es el gliceriltriricinoleato de polietilenglicol.
18. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, que comprende en una solución acuosa los componentes siguientes: ubiquinona Q10 en un 0,2% p/p; tocoferol en un 0,02 hasta 0,04% p/p; y una mezcla que incluye el gliceriltriricinoleato de polietilenglicol y un copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno que tiene una proporción de polioxietileno de aproximadamente un 70%, un peso molecular medio de aproximadamente 12.000 Dalton y un valor HLB de 10 hasta un 15%.
19. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, que comprende además como ingredientes auxiliares, correctores del pH, sales tampón, antisépticos, complejantes, antioxidantes, agentes sinergizantes y conservantes.
20. Un proceso para fabricar una composición tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, que comprende las etapas de: fusión de la ubiquinona, el tocoferol, el copolímero de bloque y el aceite de ricino modificado, a una temperatura de 40 hasta 80ºC hasta obtener una masa fundida; añadiendo agua a la masa fundida a la misma temperatura hasta obtener una dispersión; solubilizar completamente dichos componentes agitando.
21. Un proceso conforme a la reivindicación 20, donde dicha temperatura es de 60ºC.
22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, donde dichos ingredientes auxiliares se añaden después de la solubilización.
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