ES2207714T3 - Formulacion de ciclosporina. - Google Patents
Formulacion de ciclosporina.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE INCLUYEN DESDE UN 0,1 A UN 20 % EN PESO DE UNA CICLOSPORINA Y UN VEHICULO QUE INCLUYE DESDE UN 1 A UN 60 % EN PESO DE POLIETERES CONSTITUIDOS PREFERIBLEMENTE POR SUSTANCIAS DE TIPO ETOXIDIGLICOL O POLIETILENGLICOLES 300 A 600 Y/O SUSTANCIAS COMO PREFERIBLEMENTE ISOSORBIDA DE DIMETILO, ISOIDIDA DE DIMETILO Y ISOMANIDA DE DIMETILO, Y DESDE UN 1 A UN 60 % EN PESO DE UNA MEZCLA DE MONOESTERES DE GLICERILO DE ACIDOS GRASOS C 8 - C 22 Y MONO ESTERES DE HEXAGLICERILO A PENTADECAGLICERILO DE ACIDOS GRASOS C 8 - C 22 EN UNA PROPORCION DE 1:2 A 1:6. LAS COMPOSICIONES TERAPEUTICAS ADEMAS INCLUYEN PREFERIBLEMENTE OTROS ADYUVANTES COMO ANTI-OXIDANTES, AGENTES CONSERVANTES Y ESTABILIZANTES, AGENTES AROMATIZANTES, AGENTES ESPESANTES Y DILUYENTES. LAS COMPOSICIONES PARA UN USO EXTERNO ADEMAS INCLUYEN PREFERIBLEMENTE LIPOAMINOACIDOS.
Description
Formulación de ciclosporina.
Esta invención se refiere a una formulación
farmacéutica que comprende una ciclosporina como ingrediente activo.
La invención se refiere a formulaciones para uso interno y también a
formulaciones tópicas.
Las ciclosporinas son undecapéptidos cíclicos
inmunosupresores que se utilizan particularmente en relación con los
transplantes de órganos. Las ciclosporinas son útiles también para
el tratamiento de enfermedades autoinmunes y estados inflamatorios
tales como artritis y enfermedades reumáticas. Las aplicaciones
incluyen además tratamientos antiparasitarios y terapia del cáncer.
Se han encontrado que algunas ciclosporinas que están desprovistas
de actividad inmunosupresora presentan un efecto inhibidor de la
replicación del virus de VIH-1 y estos compuestos se
pueden emplear en terapias de tratamiento y prevención del SIDA o
enfermedades relacionadas con el SIDA.
Ha sido identificada una amplia variedad de
ciclosporinas. Las ciclosporinas son muy hidrófobas y
consiguientemente difíciles de formular en formas de dosificación
que proporcionen una biodisponibilidad adecuada. La solubilidad de
ciclosporinas en agua no sobrepasa típicamente los 25 mg/l. La alta
lipofilicidad de ciclosporinas queda indicada por el valor del
coeficiente de reparto P en el sistema
n-octanol/agua. Se han señalado valores de log P =
2,08 a 2,99 para ciclosporina.
Para conseguir una biodisponibilidad aceptable
para formulaciones de ciclosporina se han utilizado sistemas de
dispersión caracterizados por la presencia de una fase hidrófila,
una fase hidrófoba y un componente tensioactivo. Existen
composiciones comerciales para administración oral bajo las marcas
registradas Sandimmun, Sandimmun-Neoral, Consupren,
Implanta e Imusporin. Estas formulaciones están descritas en
GB-A-2015339,
GB-A-2222770,
GB-A-2270842 y
GB-A-2278780. En la Patente
GB-A-2228198 se describe una
modificación en la que se omite la fase hidrófila y es reemplazada
por ésteres parciales de ácidos grasos con polialcoholes tales como
propilen glicol, glicerina o sorbitol.
La Patente
DE-A-4322826 describe un sistema
vehículo para fármacos que son muy poco solubles en agua, que
comprende una composición que contiene ésteres poliglicerílicos de
ácidos grasos como un co-agente tensioactivo para
agentes tensioactivos no-iónicos que tienen un
equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) superior a 10,
en presencia de una triacil glicerina como componente lipófilo. En
la Patente GB-A-650721 se menciona
la utilización de
dimetil-iso-sorbida como
co-agente tensioactivo.
En la Patente
JP-A2-07025784 se describen, para
tratamiento externo de enfermedades inflamatorias de la piel,
composiciones que contienen, como acelerador de la absorción
percutánea, una combinación de N-acil sarcosina y sales de la
misma con amidas de ácido graso preparadas como producto de reacción
de ácidos carboxílicos alifáticos con mono- y
di-etanolamidas.
Se ha encontrado, sorprendentemente, que es
posible preparar formulaciones de ciclosporina, con ventajas sobre
las composiciones anteriores, por modificación de los componentes
lipídicos y omisión de agentes tensioactivos etoxilados a partir de
la formulación. Aunque la solubilidad de ciclosporina en aceite de
oliva o aceite de maíz no sobrepasa los 50 mg/ml, los autores de la
presente invención han descubierto que la solubilidad de la
ciclosporina en monoésteres de glicerilo es superior en
aproximadamente un orden de magnitud.
Según la presente invención, una composición
farmacéutica que contiene ciclosporina para uso interno o externo se
caracteriza por comprender de 0,1 a 20% en peso de una ciclosporina
(I) y un vehículo formado por:
- (i)
- de \sim 1 a 60% en peso de al menos un poliéter (II) de la fórmula general (IIa)
(IIa)R-O-(CH_{2}CH_{2}O-)_{n}H
donde n es un entero de 2 a 20, R es H ó alquilo
de
C_{1}-C_{3},
- (ii)
- y/o un compuesto de la fórmula general IIb
donde R es alquilo de
C_{1}-C_{3};
- (iii)
- y de 1 a 60% en peso de una mezcla de uno o más monoésteres de glicerilo de ácidos grasos de C_{8}-C_{22} (III) y uno o más ésteres poliglicerílicos seleccionados entre monoésteres de hexaglicerilo a pentadecaglicerilo de ácidos grasos de C_{8}-C_{22} (IV) en una relación de componentes (III)/(IV) de 1:2 a 1:6; en la ausencia de un agente tensioactivo con equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de 10 a 17 y seleccionado de productos polioxietilénicos de aceites vegetales hidrogenados, ésteres de ácido graso y polioxietilen sorbitano y mezclas de ellos.
Los autores de la presente invención han
encontrado que las mezclas de lípidos polares formadas por
monoésteres de ácidos grasos con glicerina y de pseudolípidos
formados por monoésteres de ácidos grasos con poliglicerinas, por
ejemplo de hexaglicerina a pentaglicerina, son particularmente
adecuadas para la formulación de ciclosporina.
Las ciclosporinas que pueden emplearse comprenden
una o más entre: ciclosporina,
[Nva]^{2}-ciclosporina,
[MeILe]
\hbox{ ^{4} }
ciclosporina, [3'-O-acilMeBmt]^{1}-ciclosporina.
El poliéter IIa se selecciona preferiblemente
entre: etoxi diglicol o polietilen glicoles 300 a 600.
El compuesto de fórmula IIb se selecciona
preferiblemente entre dimetil isoidida; dimetil isomanida y, más
preferiblemente, dimetil isosorbida.
El compuesto de fórmula II se selecciona entre:
monooctanoato de glicerilo, monodecanoato de glicerilo, monooleato
de glicerilo y monolinolato de glicerilo.
El compuesto de fórmula IV se selecciona entre
monoésteres de poliglicerilo preferiblemente uno o más entre
monooleato de hexaglicerilo, monoestearato de octaglicerilo,
monooleato de octaglicerilo, monolaurato de decaglicerilo,
monomiristato de decaglicerilo, monoestearato de decaglicerilo y
monooleato de decaglicerilo.
Las composiciones pueden incluir una o más
substancias auxiliares (V), por ejemplo antioxidantes, agentes
conservantes, estabilizantes, agentes aromatizantes, agentes
espesantes y diluyentes.
Las composiciones con este objeto que están
destinadas a uso externo pueden incluir lipoaminoácidos (VI),
obtenidos por acilación de aminoácidos o de hidrolizados de
proteínas con ácidos grasos de C_{8}-C_{22}. La
relación en peso de los compuestos (I)/(VI) es preferiblemente 1:1 a
1:3.
Los lipoaminoácidos (VI) se seleccionan
preferiblemente entre hidrolizados de capriloil glicina, dicapriloil
cistina, dipalmitoil hidroxiprolina, con ácidos grasos de
C_{8}-C_{22}. La relación en peso de compuestos
(I)/(VI) es preferiblemente 1:1 a 1:3.
Los lipoaminoácidos (VI) se seleccionan
preferiblemente entre capriloil glicina, dicapriloil cistina,
dipalmitoil hidroxiprolina, lauroil metionato de lisina y lauroil
glutamato de dioctildodecilo.
Los disolventes del grupo de poliéteres sirven
para modificar las características físicas de la formulación,
especialmente en contacto directo con el medio acuoso del tracto
gastrointestinal o cuando se diluye el concentrado antes de la
administración. Las características farmacocinéticas de las
composiciones según la invención indican absorción reproducible y
buena biodisponibilidad.
Las composiciones preferidas según la presente
invención tienen, como vehículo, lípidos consistentes en mono acil
glicerinas donde el radical acilo es
C_{8}-C_{22} y mono acil glicerinas, con 6 a 15
unidades de glicerina. Se prefiere utilizar monoglicéridos de ácido
graso de C_{12}-C_{22} aunque una proporción de
ácidos grasos de cadena más corta, por ejemplo
C_{8}-C_{10}, puede facilitar el paso de la
composición activa a través de células de la mucosa del tracto
gastrointestinal a la corriente sanguínea. Resulta ventajoso, que
las monoacil glicerinas utilizadas en la composición de esta
invención tengan un contenido en monoéster de al menos 95%.
Productos adecuados son, por ejemplo tipos comerciales de monooleato
de glicerilo (GMO, producido por Grindsted) que tenía las siguientes
características:
composición de ácidos grasos | DIMODAN® GMO | DIMODAN® GMO 90 |
oleico | min 78% | min 92% |
linoleico y linolénico | max 15% | - - - |
linoleico | - - - | max 6% |
saturados de C_{16}, C_{18}, C_{20} | max 10% | - - - |
saturados de C16, C18 | - - - | max 2% |
contenido en ácidos grasos libres | max 1,5% | max 0,5% |
Se pueden utilizar también productos similares
producidos por Eastman bajo los nombres comerciales de Myverol®
18-99 (monooleato de glicerina) o Myverol®
18-92 (monolinoleato de glicerilo) con un contenido
mínimo de 90% de monoésteres.
Otros productos que son adecuados como componente
lipídico polar son monoésteres de poliglicerinas de la fórmula
general
HOCH_{2}-CHOH-CH_{2}-(-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2})_{x}-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}OH
donde x = 3 a
12
Las poliglicerinas se caracterizan por las
siguientes propiedades:
peso molecular | nº. Grupos OH | índice de hidroxilo | |
hexaglicerina | 462 | 8 | 970 |
heptaglicerina | 536 | 9 | 941 |
octaglicerina | 610 | 10 | 920 |
nonaglicerina | 684 | 11 | 903 |
decaglicerina | 758 | 12 | 880 |
pentadecaglicerina | 1228 | 17 | 846 |
Los ésteres de poliglicerinas con ácidos grasos
se preparan por lo general o bien por esterificación parcial de las
poliglicerinas con los correspondientes ácidos grasos saturados o
no saturados o por transesterificación de aceites vegetales con
poliglicerina, cada monoéster individual de poliglicerina se
caracteriza por su índice de saponificación, quedando a su vez mejor
indicado el grado de polimerización por el índice de hidroxilo. Los
monoésteres de poliglicerinas especialmente adecuados para las
composiciones de la invención son los siguientes:
monooleato de hexaglicerilo | NIKKOL® HEXAGLYN 1-0 |
monoestearato de octaglicerilo | SANTONE® 8-1-S |
monooleato de octaglicerilo | SANTONE® 8-1-0 |
monolaurato de decaglicerilo | NIKKOL® DECAGLYN 1-L |
monomiristato de decaglicerilo | NIKKOL® DECAGLYN 1-M |
monoestearato de decaglicerilo | NIKKOL® DECAGLYN 1-S |
monooleato de decaglicerilo | NIKKOL® DECAGLYN 1-0 |
Estos monoésteres de poliglicerina se encuentran
en el comercio bajo la marca registrada NIKKOL® de Nikko Chemicals
Co Ltd y bajo la marca registrada SANTONE® de Durkee Foods.
El grupo total de monoésteres de poliglicerina,
útiles para las composiciones de la invención se caracteriza por los
siguientes ensayos de pureza:
Indice de ácido | max 6 |
contenido en metales pesados | max 10 ppm |
contenido en agua | max 2% |
contenido en sales de Na de ácidos grasos | max 2% (como estearato de Na) |
cenizas totales | max 1% |
Un poliéter del grupo de fórmula general II
especialmente preferido para la composición de la invención es etoxi
diglicol, conocido en el comercio farmacéutico bajo el nombre
registrado de TRANSCUTOL® y comercializado por la firma francesa
Gattefosse.
La solubilidad de ciclosporina en etoxidiglicol
solo es de 578,5 mg.g^{-1} a 20ºC y apenas si queda influenciada
por una pequeña cantidad de agua. La ciclosporina se disuelve en una
mezcla binaria de etoxi diglicol con agua a una concentración de
etoxi diglicol que corresponde a una fracción molar de N = 0,5.216
mg-g^{-1} a 20ºC.
El etoxi diglicol que se prefiere para utilizarlo
de acuerdo con esta invención tiene las siguientes características
físicas y químicas:
densidad | 0,88 - 0,989 |
índice de refracción | 1,425 - 1.429 |
punto de ebullición | 295 - 202ºC |
índice de ácido | max 0,1 |
índice de peróxido | max 12,5 |
contenido de agua | max 0,1 |
contenido en metales pesados | max 10 ppm |
También son adecuados para las composiciones de
la invención productos del grupo de poliéteres de la fórmula general
IIa, que son polietilen glicoles líquidos a semisólidos que tienen
un peso molecular medio de 200 a 600. Estos poliéteres tienden a
formar soluciones sobresaturadas con ciclosporinas, de las que
pueden cristalizar formas orto-rómbicas
no-solvatadas. La estabilización de estas soluciones
de polietilen glicol se puede realizar por adición de una pequeña
cantidad de propilen glicol, como se muestra en la Tabla 1.
Concentración de PEG 400 | Solubilidad de | |
Fracción molar [N] | Peso [%] | ciclosporina (mg.g^{-1}) |
0,0 | 0,0 | 214,5 |
0,021 | 10,0 | 186,1 |
0,045 | 20,0 | 194,5 |
0,059 | 25,0 | 182,1 |
0,11 | 40,0 | 186,2 |
0,16 | 50,0 | 182,4 |
0,22 | 60,0 | 189,0 |
0,31 | 70,0 | 185,6 |
0,36 | 75,0 | 182,7 |
0,43 | 80,0 | 183,6 |
0,63 | 90,0 | 172,9 |
1,0 | 100,0 | 131,2 |
índice de | densidad | viscosidad | punto de | |
hidroxilo | [g/cm^{3}] | [mPa.s] | solidificación [ºC] | |
PEG 200 | 534-591 | 1,124 | 60-70 | -50 |
PEG 300 | 356-394 | 1,125 | 85-100 | -15 - -10 |
PEG 400 | 267-295 | 1,126 | 110-125 | 4-8 |
PEG 600 | 178-197 | 1,126 | 16-19* | 17-22 |
PEG 1000 | 107-118 | 1,200 | 24-29* | 35-40 |
* solución acuosa al 50%
Para las composiciones de la invención destinadas
a aplicación externa a la piel y membranas mucosas, el vehículo
antes descrito se puede complementar con lipoaminoácidos. Estos
funcionan como biovectores permitiendo el paso a través de la piel y
fijando los aminoácidos en las capas superiores de la epidermis. Por
su estructura anfífila, los lipoaminoácidos se pueden incorporar a
los tejidos intercelulares y pueden jugar un papel importante en las
propiedades de cohesión de corneocitos, y contribuir así a la acción
de hidro-regulación y función barrera de la piel.
Mediante su bioafinidad a los lipoaminoácidos de la piel, pueden
regular la velocidad de penetración del vehículo que contiene
disuelta ciclosporina en el lugar del efecto. Las funciones
carboxilo de los lipoaminoácidos son reguladores de la deseada
reacción de pH de la piel, contribuyendo con ello al efecto
terapéutico del fármaco de inmunomodulación.
Lipoaminoácidos especialmente preferidos son los
derivados no-iónicos de un ácido
N-acil glutámico y alcoholes grasos superiores como,
por ejemplo, lauroil glutamato de dioctil dodecilo tal como Amiter
LGOD (marca registrada de Ajinmoto) como componente pseudolipídico
compatible con monoésteres de glicerina.
Otros lipoaminoácidos adecuados para
composiciones tópicas de esta invención son, por ejemplo, capriloil
glicina, dicapriloil cistina, dipalmitoil hidroxiprolina, lauroil
metionato de lisina, o N-acil derivados de
aminoácidos preparados a partir de hidrolizados de proteínas como
colágeno o proteínas de la leche o del trigo. Estos productos están
comercializados bajo la marca registrada LIPACID® por la firma
francesa Seppic.
Esta invención se describe con más detalle por
medio de ejemplos.
Se utilizaron los siguientes ingredientes:
(I) | ciclosporina | 10,00 g |
(II a) | polietilen glicol 400 | 40,00 g |
(III) | monooleato de glicerilo | 10,00 g |
(IV) | monooleato de decaglicerilo | 30,00 g |
(V) | propilen glicol | 9,40 g |
(V) | neohesperidina dihidrocalcona | 0,20 g |
(V) | tocoferol R,R,R-\alpha | 0,40 g |
Se mezclaron los ingredientes (III), (IV) y (II
a) a 50ºC. A la mezcla resultante se añadió (I) una mezcla de
sustancias auxiliares (V). La mezcla resultante se agitó hasta
disolución bajo una capa de gas inerte. El producto resultante se
filtró y se introdujo en viales de vidrio.
Se preparó una pomada con la siguiente
composición
(I) | ciclosporina | 3,00 g |
(II a) | etoxi diglicol | 12,00 g |
(III) | monolinolato de glicerina | 62,00 g |
(IV) | monolaurato de decaglicerilo | 16,00 |
(VI) | lauroil glutamato de di-octildecilo | 5,00 g |
(VI) | caproil glicina | 2,00 g |
Se fundieron las substancias (III), (IV), (V),
(VI) a 50ºC y se mezclaron juntas. Se disolvió individualmente la
substancia (I) en la (II) y la solución resultante se homogeneizó
con el fundido y se introdujo en recipientes adecuados para la
aplicación externa.
La pomada se ensayó en comparación con un
placebo. Para el ensayo se utilizaron cobayas Albinotic. Los
animales se sensibilizaron en las bases de ambas orejas con 50
\mul de dinitrofluorobenceno (DNFB) al 5% y repetidamente con
DNFB al 2% disuelto en una mezcla 1:1 de acetona/aceite de oliva. Al
cabo de 6 días, los animales se rasuraron y depilaron en ambos
costados. Al día siguiente, se aplicaron a ambos costados 20 \mul
de dinitrofluorobenceno al 0,5% disuelto en una mezcla 1:1 de
acetona/aceite de oliva. Inmediatamente después de esta aplicación,
se aplicaron 250 mg de la composición del Ejemplo 3 al costado
derecho del cobaya y 250 mg de la composición placebo del Ejemplo 3
al costado izquierdo del cobaya. En el ensayo de la composición se
utilizaron dos grupos de animales de control.
Control negativo: los animales recibieron 20
\mul de dinitrofluorobenceno al 0,5% en ambos costados.
Control positivo: los animales no se trataron
número de | 8 horas | 24 horas | 32 horas | 48 horas | |
animales | [mm] | ||||
(piezas) | |||||
comp. del ej. 3 | 5 | 0,11 | 0,42 | 0,33 | 0,24 |
placebo, ej. 3 | 5 | 0,35 | 0,63 | 0,63 | 0,49 |
control negat. | 5 | 0,15 | 0,24 | 0,17 | 0,08 |
control posit. | 5 | 0,20 | 0,44 | 0,35 | 0,19 |
Se utilizaron los siguientes ingredientes
(I) | ciclosporina | 10,00 g |
(II a) | polietilen glicol 400 | 19,70 g |
(III) | monooleato de glicerilo | 16,10 g |
(IV) | monolaurato de decaglicerilo | 43,90 g |
(V) | propilen glicol | 10,00 g |
(V) | hesperidina dihidrocalcona | 0,30 g |
Se mezclaron juntos los ingredientes (III), (IV)
y (II a) a 50ºC. Se añadieron ciclosporina (I) y ambos aditivos (V)
y la mezcla se agitó hasta disolución de (II) bajo capa de gas
inerte. La mezcla resultante se filtró y se introdujo en viales de
vidrio con cierres estancos a gas.
La evaluación farmacocinética de la composición
del Ejemplo 6 en comparación con solución de la composición
comercial CONSUPREN, se hizo en 10 perros Beagle. Se alimentaron
perros macho de dos años y de 13 a 16,5 kg de peso con pienso
convencional y con libre acceso a agua. Se hicieron administraciones
individuales de ambas composiciones, la de ensayo y la de
comparación, después de 18 horas de ayuno. Se les dio más pienso a
los animales solo después de tomarles una muestra de sangre al cabo
de 12 horas de la administración. La sangre se tomó de la vena de la
pata delanera en los intervalos 0, 1, 2, 3, 5, 8, 12 y 24 horas. Las
muestras de sangre se almacenaron a -20ºC antes del análisis
utilizando un kit de ensayo RIA de IMMUNOTECH para ciclosporina o
sus metabolitos.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (9)
1. Una composición farmacéutica que contiene
ciclosporina para uso interno o externo, caracterizada porque
comprende
de 0,1 a 20% en peso de una ciclosporina (I),
y un vehículo que comprende:
(i) de 1 a 60% en peso de al menos un poliéter
(II) de la fórmula general IIa
(IIa)R-O(CH_{2}CH_{2}O-)_{n}H
donde n es un entero de 2 a 20, R es H o alquilo
de
C_{1}-C_{3},
(ii) y/o un compuesto de fórmula general IIb
donde R es alquilo de
C_{1}-C_{3};
(iii) y de 1 a 60% en peso de una mezcla de uno
o más monoésteres de glicerilo de ácidos grasos de
C_{8}-C_{22} (III) y uno o más ésteres
poliglicerílicos seleccionados entre monoésteres de hexaglicerilo a
monoésteres de pentadecaglicerilo de ácidos grasos de
C_{8}-C_{22} (IV) en una relación de componentes
(III)/(IV) de 1:2 a 1:6;
en la ausencia de un agente tensioactivo que
tiene un coeficiente de equilibrio hidrófilo lipófilo (HLB) de 10 a
17 y se selecciona de productos polioxietilénicos de aceites
vegetales hidrogenados, ésteres de ácido graso de polioxietilen
sorbitano y mezclas de ellos.
2. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque la ciclosporina (I) se
selecciona entre: ciclosporina,
[NVa]^{2}-ciclosporina,
[MeILe]^{4}-ciclosporina y
[3'-O-acilMeBmt]^{1}-ciclosporina.
3. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1 o la 2 caracterizada porque el compuesto de
fórmula IIa se selecciona entre: etoxi diglicol o polietilen
glicoles 300 a 600.
4. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de fórmula
IIb se selecciona entre: dimetil isosorbida, dimetil isoidida y
dimetil isomanida.
5. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los
compuestos III se seleccionan entre monooctanoato de glicerilo,
monodecanoato de glicerilo, monooleato de glicerilo y monolinolato
de glicerilo.
6. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los
compuestos IV se seleccionan entre: monooleato de hexaglicerilo,
monoestearato de octaglicerilo, monooleato de octaglicerilo,
monolaurato de decaglicerilo, monomiristato de decaglicerilo,
monoestearato de decaglicerilo y monooleato de decaglicerilo.
7. Las composiciones terapéuticas según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que incluyen además
una o más substancias auxiliares (V) seleccionadas entre:
antioxidantes, agentes conservantes, estabilizantes, agentes
aromatizantes, agentes espesantes y diluyentes.
8. Las composiciones terapéuticas según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el vehículo
incluye uno o más lipoaminoácidos (VI), obtenidos por
N-acilación de aminoácidos o de hidrolizados de
proteína con ácidos grasos de C_{8}-C_{22};
siendo la relación en peso de los compuestos (I)/(VI) 1:1 a 1:3.
9. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 8, caracterizada porque los lipoaminoácidos
(VI) se
\newpage
seleccionan entre capriloil glicina, dicapriloil
cistina, dipalmitoil hidroxiprolina, lauroil metionato de lisina y
lauroil glutamato de
di-octildodecilo.
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AU2003240536B2 (en) * | 2002-06-05 | 2007-11-15 | Ivax Pharmaceuticals, S.R.O. | Reduction of gelatin cross-linking |
DE50308456D1 (de) * | 2003-01-08 | 2007-12-06 | Swiss Caps Rechte & Lizenzen | Formkörper bestehend aus gelatinfreiem Material und gefüllt mit einer flüssigen Füllmasse |
US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
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