ES2204967T5 - Vacuna combinada de la meningitis. - Google Patents
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Abstract
VACUNA COMBINADA PARA LA MENINGITIS BACTERIANA QUE INCLUYE CONJUGADOS DE OLIGOSACARIDOS HIB Y MENC.
Description
Vacuna combinada de la meningitis.
La presente invención se refiere a una vacuna
combinada para el tratamiento de una meningitis bacteriana. En
particular, la vacuna combinada protege eficientemente contra la
infección por Haemophilus influenzae tipo B (Hib) y
Neisseria meningitidis (meningococos) serotipos B y C (MenB,
MenC).
La meningitis bacteriana causada por infección
con Hib, MenB y/o MenC representa un problema mundial. La infección
por estos organismos puede dar como resultado una incapacidad
permanente y muerte entre los niños pequeños. Recientemente, sin
embargo, una vacuna conjugada de Hib ha llegado a estar generalmente
disponible (véase Force et al., 1992, Annals of
Pharmacology 26:1429-1440; Vella et al.,
1990, Pediatrics 85:668-675) y ha dado como
resultado un control efectivo de las infecciones por Hib. Vacunas
similares pronto estarán disponibles para la infección por MenC y
también para la infección por MenB (véase Constantino et al.,
1992, Vaccine: 10: 691-698). Se conocen vacunas
no conjugadas contra Hib y contra MenC (véase Parke et al.,
1977, J. Infect. Dis. 136, suple, S51-S56).
Las vacunas de Hib y meningococos se basan en
conjugados entre oligosacáridos derivados de la superficie
bacteriana, que definen los epítopos específicos para la bacteria
en cuestión, conjugados a proteínas transportadoras, tales como
mutantes no tóxicos de toxina diftérica, por ejemplo CRM197.
Las vacunas de combinación están ganando ahora
amplia aceptación en los países desarrollados. La razón que hay
detrás del uso de vacunas de combinación, que comprenden más de un
antígeno y son efectivas para inmunizar al receptor contra una
serie de enfermedades, es que el coste de administración de la
vacuna se puede reducir drásticamente cuando se compara con un
número más grande de vacunas individuales. Como el coste de
administración puede exceder más de diez veces el coste de una
vacuna, las ventajas de vacunas de combinación son evidentes donde
se consideran programas de vacunación masiva. Las vacunas de
combinación están siendo promocionadas activamente por la
Organización Mundial de la Salud (véanse, por ejemplo, CVI Forum,
Nº. 5, Noviembre 1993, pp 212; CVI Report of the First Meeting of
the Consultative Group, Ginebra, 16-17 Diciembre
1991, pp. 29-32).
Estas ventajas se han reconocido durante cierto
tiempo, pero sólo tres de tales vacunas de combinación están
ampliamente disponibles en la actualidad. La primera en presentarse,
en los años 1950, fue la DTP, una vacuna muerta contra la difteria,
el tétano y el pertussis. La formulación de esta vacuna
triple no presentó problemas mayores ya que los componentes de la
combinación son compatibles mutuamente y el conservante (mertiolato)
y adyuvante (alúmina) usados en cada vacuna por separado fueron
idénticos. Más aun, se encontró que el componente de la célula
completa de pertussis potenciaba la respuesta inmune ante los
toxoides de difteria y tétanos.
En los años 1960 se desarrolló una vacuna oral
viva para la polio (abreviadamente en inglés OPV) que contenía los
tipos 1, 2 y 3 de los virus de la polio. Un problema que se encontró
en la formulación de la OPV fue la presencia de una interferencia
entre los componentes de la vacuna, un problema que no ha surgido
con DTP. El problema se ha minimizado optimizando la concentración
de los distintos componentes.
Más recientemente se ha introducido una tercera
vacuna de combinación, una vacuna viva de sarampión, paperas y
rubéola (abreviadamente en inglés MMR) en la mayoría de los países
desarrollados. De nuevo la concentración de cada componente
individual necesita ser ajustada para minimizar el fenómeno de
interferencia entre los componentes incluidos en esta vacuna.
Actualmente hay una tendencia hacia el
desarrollo de supervacunas que comprenden un número mayor de
antígenos, basadas en la vacuna DTP.
Sin embargo, hay desventajas en la formulación
de supervacunas basadas en DTP. La evidencia reciente ha mostrado
que la administración de la vacuna de conjugado Hib junto con DTP
reduce la efectividad del conjugado Hib en comparación con la
administración separada de DTP y vacuna Hib (véase Abstract 300 del
33^{ero} ICAAC).
Existen datos conflictivos sobre el papel
inmunitario de la proteína transportadora para influir en la
respuesta del anticuerpo al hapteno o al componente oligosacárido
de una vacuna conjugada. Tal influencia es crítica en la
formulación de las vacunas de Hib/MenB/C, ya que las proteínas
transportadoras usadas son invariablemente similares o idénticas a
los antígenos incluidos en la vacuna DTP, la cual se administra a
los niños a una edad temprana. De acuerdo con algunos estudios, la
respuesta al conjugado aumenta con una exposición previa al
transportador, mientras que según otros se suprime. (Barington, T.
et al., Infection and Immunity 62:9-14
(1994); Schneerson, R. et al., J. Exp. Med.
152:361-376 (1980), Barington T. et al.,
Infect. Immun. 61:432-438 (1993); Peeters, C.C.A.M.
et al., Infect. Immun. 59:3504-3510).
Recientemente se ha determinado que la
exposición previa a la proteína transportadora aumenta enormemente
la respuesta a la vacuna de conjugado Hib.
Según esto, el objeto de la presente invención
es proporcionar una vacuna combinada de Hib y meningococo que se
puede usar en la profilaxis de una meningitis bacteriana, lo cual
permite una vacunación económica, segura y conveniente contra las
causas prevalentes de la meningitis.
La invención, por tanto, proporciona una vacuna
para la meningitis que comprende oligosacáridos conjugados Hib y
MenC.
Se ha encontrado que la vacuna de combinación de
la invención es eficaz para prevenir la infección por Haemophilus
influenzae y Neisseria meningitidis serotipo C,
aumentando los anticuerpos contra los oligosacáridos capsulares
conjugados administrados después de la primera dosis. Más aun, la
vacuna de combinación ha mostrado estar libre de interferencia
entre los antígenos usados.
Ventajosamente la primera exposición al
transportador puede aprovecharse con el fin de maximizar la
respuesta a la vacuna. La primera exposición al transportador puede
llevarse a cabo por administración de una vacuna DTP.
El componente MenC se puede formular en tres
configuraciones diferentes preferidas: forma líquida tamponada;
liofilizada con un excipiente adecuado; y producto preparado para
usar con los adyuvantes pertinentes. La vacuna Hib es estable
después de la liofilización con un excipiente adecuado y en una
forma líquida tamponada. Además, las dos vacunas, MenC y Hib, se
pueden liofilizar juntas con un excipiente adecuado y seguidamente
resuspender antes del uso con los adyuvantes adecuados. Cualquier
combinación de las formulaciones estables se puede mezclar antes de
usarse.
La vacuna de la invención además puede
comprender un oligosacárido capsular conjugado derivado de
Neisseria meningitidis serotipo B.
La proteína transportadora a la que el
componente de oligosacárido de la vacuna de la invención está
conjugada puede ser cualquier proteína conocida en la técnica para
tal fin. Por ejemplo, puede ser un toxoide del tétanos, toxoide
diftérico, una proteína de membrana externa de Neisseria
meningitidis, o un mutante o variante de los mismos.
Preferiblemente los oligosacáridos se
seleccionan por tamaño y tienen ventajosamente un grado de
polimerización de cuatro o más.
La invención además proporciona un procedimiento
para la profilaxis o el tratamiento de la meningitis que comprende
administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de
una vacuna de combinación según la invención. La pauta preferida de
administración es administrar a los dos, cuatro y seis meses de
edad, intramuscularmente.
En un aspecto adicional de la invención se
proporciona una vacuna de combinación según la invención para uso
en medicina.
La Figura 1 muestra la media geométrica
respectiva para las concentraciones de anticuerpo \pm 2 EE (95% de
intervalo de confianza) en sueros obtenidos inmediatamente antes y
un mes después de las inyecciones de recuerdo en pacientes
previamente expuestos y no expuestos; respuesta de anticuerpos a la
vacunación PRP a los doce meses de edad en relación a una
vacunación previa con conjugado y una exposición previa con DT;
La Figura 2 muestra el perfil analítico de los
oligosacáridos de H. influenzae tipo b después de una
hidrólisis ácida;
La figura 3 muestra la imagen de una técnica de
barrido de azúcares para oligosacáridos FACE de preparaciones de
oligosacárido antes y después de una separación por tamaños;
La Figura 4 muestra un perfil analítico
cromatográfico de los oligómeros de bajo peso molecular derivados
de polisacáridos de H. influenzae tipo b después de la
separación por tamaños; las tres especies principales se
caracterizan según los análisis de espectrografía de masas mostrados
en la tabla 4;
La figura 5 muestra el perfil analítico
cromatográfico de los oligómeros de alto peso molecular derivados
de polisacáridos de H. influenzae tipo b, después de la
separación por tamaños, y
La figura 6 muestra la reactividad serológica de
oligosacáridos de MenC de longitudes variables; Elisa competitiva,
serie de sueros humanos de adultos vacunados con la vacuna de
polisacárido Men A + C inhibidos por oligosacáridos de Men C de
diferentes longitudes de cadena.
Los conjugados Hib y MenC se pueden preparar
según la tecnología de conjugación establecida usando oligosacáridos
y proteínas transportadoras conocidos en la técnica.
Preferiblemente, sin embargo, los conjugados se preparan de acuerdo
con un procedimiento que implica conocer el tamaño de los
oligosacáridos con el fin de excluir oligómeros de cadena
corta.
En el caso de la vacuna Hib, los oligómeros de
cadena corta han mostrado ser pobremente inmunogénicos (Peeters
et al., J. Infect. Immun. 60, 1826-1833).
Además, de igual modo se ha mostrado ahora que los oligómeros de
bajo peso molecular de MenC son pobremente inmunogénicos. Los
oligosacáridos que tienen un grado de polimerización de menos de
cuatro no son efectivos para inhibir la reacción entre los
anticuerpos humanos y los polisacáridos nativos en un ensayo
ELISA.
Las vacunas según la invención pueden ser tanto
profilácticas (para prevenir la infección) como terapéuticas (para
tratar la enfermedad después de la infección).
Dichas vacunas comprenden el antígeno o
antígenos normalmente en combinación con "vehículos
farmacéuticamente aceptables", que incluyen cualquier vehículo
que no induzca por sí mismo la producción de anticuerpos dañinos
para el individuo que recibe la composición. Los vehículos
adecuados son típicamente macromoléculas grandes lentamente
metabolizadas tales como proteínas, polisacáridos, ácidos
polilácticos, ácidos poliglicolicos, aminoácidos poliméricos,
copolímeros de aminoácidos, agregados lipídicos (tales como gotas de
aceite o liposomas), y partículas virales inactivas. Tales
vehículos son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Adicionalmente, estos vehículos pueden funcionar como agentes
inmunoestimulantes adicionales ("coadyuvantes"). Además, el
antígeno se puede conjugar al toxoide bacteriano, tal como un
toxoide de patógenos de difteria, tétanos, cólera, H.
Pylori, etc.
Las composiciones inmunogénicas (por ejemplo,
antígeno, vehículo farmacéuticamente aceptable, y coadyuvante)
contendrán típicamente diluyentes, tales como agua, solución salina,
glicerol, etanol, etc. Adicionalmente, pueden estar presentes en
dichos vehículos sustancias auxiliares, tales como agentes
humidificantes o emulsionantes, sustancias tamponadoras del pH, y
similares.
Las composiciones inmunogénicas usadas como
vacunas comprenden una cantidad inmunológicamente eficaz del
coadyuvante y un antígeno, así como cualquier otro componente de
los mencionados anteriormente, si es necesario. Se entiende por
"cantidad inmunológicamente eficaz" que la administración de
esa cantidad a un individuo, tanto en dosis única o como parte de
una serie, es eficaz para el tratamiento o la prevención. Esta
cantidad varía dependiendo de la salud y la condición física del
individuo a tratar, del grupo taxonómico del individuo a tratar (por
ejemplo primates no humanos, primates, etc.), de la capacidad del
sistema inmune del individuo para sintetizar anticuerpos, del grado
de protección deseado, de la formulación de la vacuna, del criterio
de tratamiento por parte del médico de la situación médica, y otros
factores relevantes. Se espera que la cantidad se encontrará en un
intervalo relativamente amplio que puede determinarse mediante
ensayos de rutina. El intervalo preferido está entre 2 y 10 \mug
por dosis.
El tratamiento de dosificación puede
planificarse en dosis única, aunque se prefiere una planificación de
dosis múltiple B.
El ensayo clínico se realizó en los sitios de
estudio de St. Louis (N=83) y Minneapolis (N=20). Se distribuyeron
al azar 103 niños sanos de aproximadamente un mes de edad para
recibir una inyección única de la vacuna de los toxoides de
difteria y tétanos (grupo expuesto previamente a DT), o no fueron
vacunados. La vacuna DT (lote 1L21121, Connaught Laboratories, Inc,
Swiftwater, PA) se administró intramuscularmente, usando una dosis
de 0,5 ml. La media \pm DE de las edades de los 52 niños a los que
se les administró DT fue de 1,1 \pm 0,1 meses (intervalo: 0,8 a
1,3 meses). A los dos meses de edad, los niños de cada grupo se
distribuyeron además al azar para recibir o tres dosis de HbOC
(lote M695HK), o tres dosis de PRP-T (lote S2440),
administrado intramuscularmente a los 2, 4 y 6 meses de edad. La
dosis de HbOC fue de 10 \mug de sacárido y de 25 \mug de
proteína CRM en 0,5 ml, y la dosis de PRP-T fue de
10 \mug de sacárido y 20 \mug de proteína, también administrado
en 0,5 ml. Se administraron inyecciones separadas de la vacuna DTP
(0,5 ml, intramuscularmente, del lote 2G31010, Connaught
Laboratories), en la pierna contraria a la de las vacunaciones del
conjugado Hib. A los 12 meses de edad, se administraron
subcutáneamente 5 \mug de vacuna PRP no conjugada en 0,1 ml. La
vacuna PRP se proporcionó por NIAID, NIH y se ha descrito
previamente (Granoff et al., J. Inf. Dis. 1993;
168:663-671). Las muestras de suero se obtuvieron
inmediatamente antes de cada una de las dosis de conjugado Hib/DTP,
aproximadamente 4 semanas después de la tercera dosis de conjugado,
e inmediatamente antes y 1 mes después de la vacunación PRP.
Noventa y cuatro de los 103 niños (91%) completaron el protocolo de
vacunación conjugada y son los sujetos incluidos en el análisis del
que se informa aquí. Los nueve niños restantes se excluyeron por la
siguientes razones: dificultad para obtener muestras de sangre (1);
los padres se trasladaron de la ciudad (1); no quisieron participar
más (2); no se hizo seguimiento (1); se les administró la vacuna
equivocada fuera del estudio sin darse cuenta (2); diagnóstico de
inmunodeficiencia subyacente (1); y una convulsión febril no
relacionada con la vacunación (1). Las características demográficas
de los cuatro grupos de tratamiento usados en los análisis se
resumen en la Tabla 1. Los grupos fueron similares respecto a
género, raza y edad en la primera dosis de la vacunación
conjugada.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se les solicitó a los padres completar un breve
cuestionario para anotar las reacciones locales en los sitios de
inyección, temperaturas diarias, y otras posibles reacciones
sistémicas que sucediesen durante las 72 horas siguientes a cada
dosis de la vacunación DTP/conjugado. Estas observaciones se
complementaron con entrevistas telefónicas realizadas por las
enfermeras del estudio, y una revisión de las posibles reacciones
adversas en el momento de de cada visita programada al consultorio.
La vigilancia activa de las reacciones adversas no se realizó
después de la vacunación DT, a un mes de edad; sin embargo, se
obtuvo información sobre posibles reacciones graves a esta
vacunación en la visita del segundo mes, antes de comenzar con la
vacunación DTP/conjugado.
Se enviaron los viales codificados duplicados de
suero congelado a la Universidad de Washington en St. Louis para
medir concentraciones totales de anticuerpo
anti-PRP, y a Connaught Laboratories, Inc,
Swiftater, PA, para la medición de las concentraciones de
anticuerpo ante los toxoides de difteria y tétanos. Todos los
ensayos se realizaron sin conocimiento del estado de exposición
previa a DT, o de la vacuna conjugada asignada.
Las concentraciones totales de anticuerpos
anti-PRP se midieron mediante un ensayo de unión de
radioantígeno RABA (Granoff et al., J. Inf. Dis. 1986; 154:
257-264). La curva patrón para el RABA consistió en
diluciones de la serie de suero de referencia de Hib, obtenido del
Center for Biologic Evaluation and Research (CBER), U.S. Food and
Drug Administration, Bethesda, MD. La concentración total de
anticuerpo anti-PRP de este banco se estimó que era
de 80 \mug/ml. Los ensayos individuales incluyeron series de suero
de control representativos de un amplio intervalo de
concentraciones de anticuerpo (Granoff et al., J. Pediatr.
1992; 121: 187-194; Colmes et al., J.
Pediatr. 1991; 118:364-371).
Se midieron las concentraciones del anticuerpo
de toxoide antitétanos y toxoide antidifteria en muestras de suero
de aproximadamente un 90% de muestras de los sujetos, seleccionados
basándose en la finalización del protocolo de recuerdo PRP antes de
abril de 1993, y en la disponibilidad de cantidades suficientes de
suero para los ensayos.
Las valoraciones de los anticuerpos del toxoide
antitétanos se determinaron mediante ELISA. Brevemente, se
incubaron placas de microensayo durante una noche a temperatura
ambiente con toxoide del tétanos purificado en tampón carbonato, pH
9,6. Las placas se lavaron, y se transfirieron muestras de 50 \mul
de diluciones en series dobles de los sueros de ensayo y sueros
control a las placas recubiertas. Después de la incubación durante
3 horas a temperatura ambiente, las placas se lavaron, y el
anticuerpo unido se detectó usando IgG, IgA e IgM de cabra
antihumano conjugadas a fosfatasa alcalina- (Kirkegaard and Perry
Laboratory, Gaithersburg MD). Las concentraciones de anticuerpo
anti-toxoide del tétanos se asignaron a los sueros
ensayados, en unidades/ml, mediante comparación con la curva de
valoración de la unión de anticuerpo de una serie de suero de
referencia, preparado en Connaught Laboratory a partir de suero de
adultos vacunados con toxoide del tétanos. A esta serie de suero se
le asignó arbitrariamente una concentración de 1 unidad/ml de
antitoxina.
Los anticuerpos neutralizantes antidifteria se
midieron mediante un ensayo de inhibición micrometabólica (Miyamura
et al., J. Biol. Stand. 1974; 2:203-209;
Keeftenberg et al., J. Biol. Stand. 1985;
13:229-234). Brevemente, se añadieron 50 \mul de
diluciones en serie dobles de sueros de ensayo a pocillos de placas
de cultivo de tejido de 96 pocillos de base plana (número de
catálogo 25861, Corning Laboratory Sciences, Corning NY). Se añadió
toxina de la difteria (25 \mul de una concentración 4 veces en
exceso de la dosis citopática mínima) a todos los pocillos de
muestra. Se añadieron células VERO (riñón de mono verde africano)
(25 \mul de 150.00 células/ml), y se incluyó un indicador de pH
en el medio de cultivo celular. Las células se incubaron a 37ºC
durante 7 días, tiempo durante el cual las células metabolizantes
muestran una caída a pH < 7,20, mientras que se inhibe la
actividad metabólica de las células intoxicadas con difteria y no
tiene lugar un descenso de pH. Las valoraciones de anticuerpo se
determinaron mediante la dilución más alta de suero, dando un pH
< 7,20 después de siete días de incubación. Las concentraciones
de anticuerpo antidifteria de los sueros de ensayo se asignaron en
unidades/ml por comparación con la actividad antitoxina de las
diluciones de un suero estándar estadounidense conocido (Lote A52,
proporcionado por CBER, U.S. Food and Drug Administration,
Bethesda, MD), ensayado en paralelo con las muestras de ensayo.
Nótese que una unidad de anticuerpo de toxina antidifteria y una
unidad de anticuerpo de toxoide antitétanos no son equivalentes en
base a su peso o actividad. Por tanto, la magnitud de las
concentraciones respectivas de anticuerpo no se puede comparar
directamente.
Los datos de frecuencia se compararon usando el
ensayo de Chi cuadrado o ensayo exacto de Fisher, cuando fue
necesario para pequeñas frecuencias esperadas. Las concentraciones
de anticuerpo se transformaron logarítmicamente, y la media
geométrica de las concentraciones de anticuerpo se comparó mediante
análisis de la varianza. Para estos cálculos, a las concentraciones
de anticuerpo menores que el mínimo detectado en el ensayo se les
asignaron valores del 50% del mínimo (por ejemplo, a
concentraciones de anticuerpo anti-PRP < 0,07
\mug/ml, concentraciones de anticuerpo antitétanos < 0,01
unidades/ml, y concentraciones de anticuerpo antidifteria < 0,01
unidades/ml se les asignaron valores de 0,035 \mug/ml, 0,005
unidades/ml, y 0,005 unidades/ml, respectivamente. Las respuestas
de anticuerpo conjugado ante las vacunaciones con DT/DTP de los
niños en Minneapolis y St. Louis se combinaron, ya que no había
diferencias estadísticas significativas en los resultados entre los
dos sitios de estudio.
Las pautas de vacunación se toleraron bien. No
hubo reacciones graves, incluyendo reacciones
hipotensivas-hiporesponsivas, convulsiones,
episodios de llanto prolongado, temperaturas > 39,9ºC, en ninguno
de los niños. En los cuatro grupos, estuvo presente una temperatura
> 37,8ºC en el 20% a 33% de los niños después de la primera dosis
de DTP/conjugado, 23% a 29% después de la segunda dosis, y 21% a
35% después de la tercera dosis. Ninguna de las diferencias
respectivas entre los grupos de vacunas fue significativa
(p>0,10).
La Tabla 2 resume el efecto de la exposición
previa a la vacuna DT a un mes de edad en las respuestas de
anticuerpo anti-PRP ante la vacuna de conjugado Hib
administrada a los 2, 4 y 6 meses de edad. Antes de la primera dosis
de la vacuna conjugada, no hubo diferencias significativas en la
media geométrica de las concentraciones de anticuerpo
anti-PRP de los cuatro grupos. Para los niños a los
que se les administró PRP-T, la vacunación DT a un
mes de edad aumentó la media geométrica de las respuestas del
anticuerpo anti-PRP en 2 a 3 veces después de cada
una de las tres dosis de vacuna conjugada comparada con las medias
geométricas respectivas de las respuestas de los niños vacunados
con PRP-T que no se expusieron previamente a DT.
Para los niños a los que se les administró Hb0C, estuvo presente
también un aumento de 2 a 3 veces en la respuesta del anticuerpo
anti-PRP en el grupo expuesto previamente con DT
comparado con aquel grupo no expuesto previamente, pero solo después
de las dosis 1ª y 2ª conjugadas (Tabla 2).
Para ambos grupos de vacunas conjugadas, la
proporción de niños que respondieron a la segunda dosis de la
vacuna conjugada con > 1 \mug/ml de un anticuerpo
anti-PRP fue mayor para los niños expuestos
previamente con DT que para los niños no expuesto previamente
(Hb0C: 38% frente al 4%, p< 0,01; PRP-T: 88%
frente al 67%, p= 0,10). Las diferencias correspondientes no fueron
significativamente diferentes después de una dosis de la vacuna
conjugada (Hb0C: 0% frente al 0%; PRP-T: 20% frente
al 4%, p> 0,10); o después de tres dosis (Hb0C: 86% frente al
88%; PRP=t: 96% frente al 96%, p> 0,90).
\global\parskip1.000000\baselineskip
El PRP no conjugado se administró a los 12 meses
de edad a 74 de los 94 niños (79%) que completaron la vacunación
conjugada. La Figura 1 resume la media geométrica respectiva de las
concentraciones de anticuerpo \pm 2 DE (intervalo de confianza
del 95%) en sueros obtenidos inmediatamente antes y 1 mes después de
la inyección de recuerdo. Entre los niños vacunados con
PRP-T, la media geométrica de la concentración de
anticuerpo anti-PRP del grupo expuesto previamente
a DT fue de 2,6 \mug/ml inmediatamente antes al de refuerzo PRP
frente a 1,6 \mug/ml en los niños correspondientes que no
recibieron DT (p= 0,11). Un mes después del recuerdo PRP, la media
geométrica de la concentración de anticuerpo fue de 26,4 \mug/ml
en el grupo expuesto previamente a DT frente a 8,6 \mug/ml en
niños que no recibieron DT (p.=0,01). En los niños a los que se les
administró Hb0C, no hubo diferencias significativas en la media
geométrica respectiva de las concentraciones
anti-PRP entre los expuestos previamente a DT y los
no expuestos previamente antes del recuerdo PRP (1,2 frente a 1,1
\mug/ml), o 1 mes después de PRP (6,0 frente a 8,8
\mug/ml,
p= 0,34).
p= 0,34).
Con una excepción, no hubo diferencias
significativas a los dos meses de edad en la media geométrica
respectiva de las concentraciones de anticuerpo anti D o anti T de
los niños vacunados con DT al mes de edad y aquellos que no fueron
vacunados con DT (Tablas 3 y 4). La excepción fue que los niños
distribuidos al azar para recibir PRP-T en el grupo
previamente expuesto a DT tuvieron una media geométrica 2 veces más
alta de concentración de anticuerpo anti T que los correspondientes
al grupo no expuesto previamente (0,06 frente a 0,03 unidades/ml,
p=0,02). Este resultado puede haber sucedido por casualidad, ya que
se observó la tendencia opuesta en los correspondientes grupos
distribuidos al azar para recibir Hb0C (0,05 frente a 0,07
unidades/ml, p> 0,10, Tabla 3).
La exposición previa a DT a 1 mes potenció las
respuestas del anticuerpo anti D para las siguientes inyecciones de
DTP y conjugado administradas a los 2, 4 y 6 meses. Después de la
primera vacunación con DTP/conjugado, los infantes expuestos
previamente tuvieron entre 1,5 a 2 veces más alta la media
geométrica de las concentraciones de anticuerpo anti D y anti T que
la media geométrica respectiva de los niños no expuestos previamente
(p< 0,60); después de la segunda vacunación, las medias
geométricas respectivas de los niños expuestos previamente fueron
de 3 a 5 veces más altas que aquellas de los niños no expuestos
previamente (p< 0,001). Después de la tercera vacunación
DTP/conjugado, parece que hubo una interacción entre la vacuna
conjugada específica y la respuesta de anticuerpos anti D o anti T
respectiva. Los niños expuestos previamente a DT vacunados con
PRP-T/DP tuvieron concentraciones de anticuerpo anti
T 2 veces mayores que los niños no expuestos previamente (p<
0,001), pero las respuestas respectivas anti D no fueron
significativamente diferentes (p> 0,20). En contraste, los niños
expuestos previamente vacunados con Hb0C/DTP tuvieron unas
concentraciones de anticuerpo anti D 2 veces mayores que los niños
no expuestos previamente (p< 0,01), pero las respuestas
respectivas anti T no fueron significativamente diferentes (p>
0,24).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Como ejemplo, se describe la selección de los
oligómeros inmunogénicos de Haemophilus influenzae tipo B.
Después de la hidrólisis ácida controlada a temperatura elevada, las
preparaciones de oligosacáridos obtenidas comprenden oligómeros de
longitud de cadena variable, desde oligómeros sencillos hasta de
cadena relativamente larga. Las figuras 2 y 3 (carril B) ilustran
la heterogeneidad de dicho hidrolizado. En el caso ilustrado, se
calculó que aproximadamente la mitad de las especies de oligómeros,
en relación molar, tienen una cadena de azúcar de menos de 5
residuos de azúcar. Cuando tal hidrolizado se conjuga con una
proteína transportadora, por ejemplo CRM-197,
producirían un producto de vacuna que sería probablemente poco
inmunogénico.
Para eliminar las especies de cadena corta, no
deseadas, los inventores han desarrollado un procedimiento
cromatográfico que permite exquisitamente la separación de
oligómeros de azúcar de cadena larga de las especies de cadena
corta. El procedimiento desarrollado se basa en el uso de una matriz
cromatográfica específica, Q-Sepharose Fast Flow, y
concentraciones iónicas definidas de sal e ión hidrógeno. La
concentración de sal requerida para eliminar las especies de bajo
peso molecular puede estar entre 0,05 M y 0,150 M. Preferiblemente,
se usa el cloruro de sodio. La concentración de ión hidrógeno
debería estar entre 10^{-5} y 10^{-8} M, y se usaron
preferiblemente sales acetato. Las figuras 3 y 4 (carril F) muestran
el perfil de las especies de bajo peso molecular, que son poco
inmunogénicas.
Los oligosacáridos para usar en la preparación
de la vacuna se eluyen con una concentración de sal entre 0,25 M y
1,0 M, preferiblemente cloruro de sodio. El perfil cromatográfico de
estas especies de alto peso molecular, usadas para la preparación
de la vacuna, se ilustran en la figura 5. Para reforzar
adicionalmente que este procedimiento cromatográfico puede
proporcionar un producto de vacuna totalmente definido se han
analizado tres preparaciones diferentes, y estas se muestran en la
figura 3, carriles C, D y E.
Usando análisis de espectroscopía de masas, se
ha establecido que este procedimiento además elimina de hecho las
especies de bajo peso molecular, y estas tienen la longitud de
cadena esperada, como se muestra por los análisis de espectroscopía
de masas reseñado en la Tabla 5. Este procedimiento de
fraccionamiento permite el fraccionamiento y la selección
específica de oligosacáridos de entre 1 a 60 mg/ml de soporte
matriz.
Las especies de oligosacárido seleccionadas se
pueden conjugar a la proteína transportadora CRM-197
usando la química enumerada a continuación (Costantino et
al., Vaccine 10:691-698)
a) Aminación reductora de los oligosacáridos
seleccionados introduciendo un grupo amino primario en su extremo
reductor;
b) Transformación de los
amino-oligosacáridos en un éster activo mediante
reacción con diéster de N-hidroxisuccinimida de
ácido atípico;
c) Acoplamiento de los oligosacáridos activados
a CRM-197; y finalmente la purificación del
conjugado para la fabricación de la vacuna.
El procedimiento aquí descrito ha sido aplicado
exitosamente a oligosacáridos de meningococo C y puede aplicarse
claramente a todos los polímeros de azúcar que contienen un resto
de carga negativa, como los meningococos A y B al igual que otros.
La figura 6 muestra la naturaleza poco inmunogénica de los
oligosacáridos Men C que tienen un grado de polimerización menor de
cuatro.
Claims (13)
1. Una vacuna combinada para la meningitis que
comprende conjugados de oligosacáridos Hib y Men C.
2. Una vacuna según la reivindicación 1, que
además comprende un conjugado de oligosacáridos Men B.
3. Una vacuna según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en la que los oligosacáridos se seleccionan por
tamaño.
4. Una vacuna según la reivindicación 3, en la
que los oligosacáridos se seleccionan por tamaño para excluir los
oligómeros de cadena corta que tienen un grado de polimerización
menor de cuatro.
5. Una vacuna según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que los conjugados de
oligosacáridos MenC y/o Hib está/están en forma líquida
tamponada.
6. Una vacuna según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que los conjugados de
oligosacárido MenC y/o Hib está/están en forma liofilizada.
7. Una vacuna según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que los conjugados de
oligosacáridos MenC y/o Hib está/están conjugados a un toxoide del
tétanos, toxoide de la difteria, o a una proteína de membrana
externa de Neisseria meningitidis.
8. Una vacuna según la reivindicación 7, en la
que los conjugados de oligosacáridos Men C y/o Hib está/están
conjugados a CRM-197.
9. Una vacuna según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además un
coadyuvante.
10. Una vacuna según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores para uso en medicina.
11. El uso de conjugados de oligosacáridos Hib y
MenC en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el
tratamiento de la meningitis.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que la
administración del medicamento se usa después de una etapa de
exposición previa al transportador.
13. El uso de la reivindicación 11, en el que la
exposición previa al transportador se consigue mediante la
administración de una vacuna DTP.
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