ES2203792T3 - Composiciones estables en polvo en estado vitreo. - Google Patents
Composiciones estables en polvo en estado vitreo.Info
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Abstract
Un proceso para el mantenimiento de la dispersibilidad de una composición pulverulenta a lo largo del tiempo,comprendiendo dicho proceso:(a) la eliminación del solvente de una solución que comprende un solvente, un formador vítreo y un materialfarmacológicamente activo, el cual no es una macromolécula, o es una macromolécula seleccionada de entre el grupoconsistente en péptidos, polipéptidos, glicoproteínas, polisacáridos, proteoglicanos, y proteínas, bajo condicionesefectivas para la formación de una composición de matriz vítrea adecuada para la administración pulmonar, teniendodicha composición (i) el material farmacológicamente activo dentro de la matriz, (ii) una temperatura de transiciónvítrea (Tg), y (iii) un MMAD de 1 a 5 mum (micrones), y(b) el almacenamiento de la composición a una temperatura de almacenamiento (Ts) que es, al menos, 10ºC inferiorque dicha Tg, de tal forma que la composición mantiene un MMAD de entre 1 a 5 mum (micrones) cuando es almacenadaa dicha Ts durante un período mínimo de, al menos, un mes.
Description
Composiciones estables en polvo en estado
vítreo.
Esta invención está relacionada con composiciones
farmacéuticas pulverulentas que muestran una mejorada estabilidad de
dispersibilidad a lo largo del tiempo para la terapia de
inhalación, con procesos para la preparación de dichas
composiciones, y con métodos para el tratamiento de ciertos estados
de enfermedad utilizando tales composiciones. La invención se
encuentra basada en el descubrimiento de que la dispersibilidad de
una composición farmacéutica pulverulenta puede ser mantenida a lo
largo del tiempo si la composición es preparada en un estado vítreo.
Aunque es sabido que la estabilidad química de un compuesto
farmacéutico puede ser mantenida en el estado vítreo, esta es la
primera vez que se reconoce que una composición en estado vítreo
puede ser utilizada para mantener la dispersibilidad de una
composición pulverulenta a lo largo del tiempo.
A lo largo de los años, ciertos fármacos han sido
vendidos en composiciones adecuadas para la formación de un fármaco
en dispersión para la inhalación oral y la consiguiente absorción
pulmonar, con el fin de tratar diversas enfermedades en humanos.
Tales composiciones para la administración pulmonar del fármaco
están diseñadas para ser administradas por medio de la inhalación
por el paciente de un fármaco en dispersión, de tal forma que el
fármaco activo que se encuentra dentro de la dispersión pueda
alcanzar el pulmón. Se ha descubierto que ciertos fármacos
administrados al pulmón son absorbidos de forma inmediata, a través
de la región alveolar, directamente por el torrente sanguíneo. De
esta forma, la administración pulmonar puede ser efectiva tanto en
la administración sistémica para el tratamiento de diversas
enfermedades, como para la administración localizada con el fin de
tratar enfermedades pulmonares.
Son utilizados distintos métodos para la
administración de fármacos por medio de la absorción pulmonar. Éstos
incluyen nebulizadores líquidos, inhaladores dosificadores con base
de un propelente (MDIs), e inhaladores de polvo seco activados por
la respiración o ayudados por aire (DPIs). Los inhaladores de polvo
seco en aerosol proporcionan un método particularmente prometedor
para la administración pulmonar de fármacos. Por ejemplo, en WO
95/31479 es descrita una composición de polvo seco comprendiendo
interferón beta para la administración pulmonar. Por lo general, los
DPIs contienen el fármaco pulverulento en un receptáculo desecado o
paquete blíster. El aire inhalado o comprimido dispersa el polvo
fuera del dispositivo, bien directamente en la boca del paciente
(DPI activado por respiración), o en una cámara espaciadora (DPI
ayudado por aire). (Ver, por ejemplo, la Solicitud de Patente
americana SN 08/423.568, presentada el 14 de abril de 1995, la cual
es aquí incorpora como referencia). Los MDIs con base de propelente
pueden emplear también un fármaco pulverulento seco, que es
suspendido en un propelente de gas licuado. Para administrar el
fármaco, el gas presurizado es liberado bruscamente por medio de una
válvula y, en el spray resultante, el propelente se evapora de forma
casi inmediata, dejando un polvo seco fino. Los polvos en aerosol
son útiles para la administración de distintos productos
farmacéuticos, incluyendo pequeñas moléculas, como los esteroides;
péptidos, como los agonistas de hormonas; y proteínas, como la
insulina.
Sin embargo, son evidentes algunas desventajas en
los sistemas de polvo seco en aerosol. Si las partículas de polvo se
aglomeran con el tiempo unas con otras, o se adhieren a las paredes
del contenedor o del envoltorio, cambiarán la concentración y, de
esta forma, la dosis del producto administrado. Además, las
partículas de polvo pueden aglomerarse y formar pastas endurecidas.
Con los sistemas propelentes puede tener lugar la obstrucción de una
válvula si el polvo se aglomera o si la concentración de polvo es
demasiado alta. Además, el polvo puede depositarse dentro de la
válvula y evitar que la válvula se cierre correctamente. Esto lleva
a pérdidas de propelente. La aglomeración también reduce la cantidad
de fármaco que puede ser depositada en el pulmón, ya que las
partículas deben ser, usualmente, muy por debajo de alrededor de 5
\mum para su depósito en los bronquiolos respiratorios, y por
debajo de alrededor de 2 \mum para su depósito a través de los
conductos alveolares y alvéolos. Como un polvo seco en aerosol es
almacenado antes de su venta durante un periodo de tiempo, la
aglomeración puede volverse más pronunciada. La acumulación de
humedad, en particular, puede acelerar el porcentaje de
aglomeración. Esta degradación del estado sólido de la formulación
con el paso del tiempo hace difícil el asegurar la administración
de una dosis constante y precisa del fármaco activo durante el
tiempo de durabilidad del producto en aerosol antes de la venta. Con
los polvos en aerosol el tiempo de durabilidad antes de la venta
depende tanto de la estabilidad química del fármaco activo como de
la estabilidad física del sistema de administración del estado
sólido. Cuando el fármaco activo posee una buena estabilidad
química, el tiempo de durabilidad del producto antes de la venta se
ve dictado más por la estabilidad física de la forma de
dosificación. Cuando el fármaco activo es un compuesto lábil, como
la proteína \alpha-1 antitripsina, el tiempo de
durabilidad antes de la venta se ve dictado tanto por la estabilidad
química del fármaco activo en la forma de dosificación, como por la
estabilidad física de la forma de dosificación propiamente dicha.
Esto ha hecho particularmente difícil el desarrollo de sistemas de
administración para la administración por inhalación oral de
péptidos lábiles y proteínas. Además, al ser absorbidas pobremente
las proteínas y otras macromoléculas por medio de otras rutas de
administración no invasivas, es generalmente preferida la absorción
pulmonar.
Es de sobra conocida la pobre estabilidad química
de las proteínas en formas de dosificación acuosas, siendo
generalmente preferidas las formas de dosificación sólidas para las
proteínas, es decir, proteínas desecadas. Sin embargo, aún en formas
de dosificación sólidas, algunas proteínas pueden ser relativamente
inestables. Esta pobreza en la estabilidad puede ser producto tanto
del método de preparación de las formas de dosificación sólidas -en
donde el fármaco activo es una proteína-, como del ambiente de
almacenamiento alrededor de la proteína dentro de la forma de
dosificación.
Un método usual utilizado para preparar polvos
secos relativamente estables conteniendo proteínas es la
liofilización (congelación-secado). Sin embargo, la
liofilización y su posterior procesado pueden forzar a una proteína
a experimentar cambios químicos y físicos significativos. Los
sucesos en el procesamiento que pueden causar pérdida de actividad
incluyen la concentración de sales, precipitación, cristalización,
reacciones químicas, disgregación, pH, cantidad de humedad residual
que permanece después de la congelación-secado, y
similares. La pérdida de actividad es causada, en parte, por cambios
físicos en la estructura terciaria de la proteína, es decir, por el
desdoblamiento.
En la literatura existente al respecto han sido
propuestas numerosas soluciones al problema de la estabilidad
proteínica en la forma seca. Para optimizar la estabilidad
proteínica durante la liofilización (estabilidad del proceso), por
ejemplo, ha sido sugerida la utilización de ligandos estabilizadores
con pH específico y de aditivos estabilizadores no específicos. Para
estabilizar la proteína después de la liofilización, se ha sugerido
que los excipientes puedan formar un vidrio amorfo con la proteína.
Por medio del superenfriamiento de una solución conteniendo una
proteína y excipientes, es evitada la congelación -en donde pueden
formarse formas dominantes cristalográficas-, y la solución forma un
resina, seguido de una goma viscoelástica y, finalmente, una
substancia vítrea. El resultado es un sólido amorfo, en donde el
material excipiente vítreo -por ejemplo, la sucrosa- se encuentra en
una forma vítrea amorfa y reviste a la proteína, previniendo de esta
forma cualquier desdoblamiento, y retardando cualquier interacción
molecular o reactividad cruzada hasta un punto casi inexistente,
debido a la movilidad muy reducida de la proteína y de otras
moléculas dentro de la composición vítrea. Este proceso ha sido
postulado para que suceda bien por vía de inmovilización mecánica de
la proteína por medio del vidrio amorfo, o por vía de unión de
hidrógeno con grupos polares y cargados en la proteína -es decir,
por medio de reposición de agua-, previniendo de esta forma la
desnaturalización inducida por desecamiento e inhibiendo posteriores
interacciones degradadoras. Siempre que el sólido vítreo sea
almacenado a una temperatura por debajo de su temperatura de
transición vítrea, y la humedad residual y, en algunos casos, el
oxígeno sobrante en el producto seco sea relativamente bajo, la
proteína lábil puede permanecer relativamente estable. Son
descritos en EP-A-0520748, WO
96/03978 y por Franks et al en Biopharm 4 (9) pág. 38 a 42
(1991) métodos de almacenamiento de materiales lábiles o, si no,
químicamente inestables, por medio de su incorporación a una matriz
vítrea.
Sin embargo, el mantener la actividad química y
biológica de la proteína activa es sólo la mitad del desafío cuando
el sistema de administración comprende una forma de dosificación en
aerosol de polvo seco. Conforme es comentado con anterioridad, debe
ser mantenida la estabilidad del estado sólido de la forma de
dosificación propiamente dicha, durante el tiempo de durabilidad del
producto antes de la venta. Es decir, debe ser mantenida la
dispersibilidad del polvo en aerosol a lo largo del tiempo. La
importancia de la estabilidad física constante de la forma de
dosificación del polvo en aerosol es evidente, dada la necesidad de
administrar de forma precisa dosis relativamente bajas de proteínas
y péptidos altamente activos, que son eficaces en rangos
terapéuticos muy estrechos. El alto coste de muchas proteínas y
péptidos hace también muy importante el asegurar que una parte
substancial del fármaco activo disponible, disperso dentro una forma
de dosificación, es administrada al epitelio pulmonar. Además, para
las proteínas, péptidos, y formulaciones farmacéuticas de moléculas
pequeñas para la administración pulmonar por medio de inhalación
oral, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) exige que un
sistema de administración de un fármaco dado administre el fármaco
activo en una concentración constante dentro del 85% al 115% de la
dosis marcada para el activo, es decir, una dosis administrada de
\pm 15% de la dosis marcada. Aunque en los conocimientos previos
en este campo se han estudiado, al menos en parte, los problemas de
la estabilidad química y física de los fármacos proteínicos activos,
no se ha estudiado adecuadamente el problema de la estabilidad del
estado sólido de un polvo seco en aerosol, es decir, la
dispersibilidad a la hora de administrar proteínas. Tampoco se ha
estudiado hasta ahora la estabilidad del estado sólido de
formulaciones inhalables de polvo seco amorfo para la administración
de fármacos de pequeñas moléculas o péptidos.
De esta manera, existe una necesidad de encontrar
un medio de administrar fármacos por medio de la absorción pulmonar,
que asegure la estabilidad física a lo largo del tiempo de la forma
de dosificación en estado sólido. Es decir, hay una necesidad de
una forma de dosificación de polvo seco en aerosol, o de una forma
de dosificación similar, que tenga una dispersibilidad estable a lo
largo del tiempo.
Es un objetivo de esta invención el proporcionar
una composición farmacéutica, en particular en una forma de
dosificación unitaria, para la administración pulmonar, que tenga
dispersibilidad estable a lo largo del tiempo.
Es un objetivo adicional de esta invención el
proporcionar un proceso para la fabricación de una composición
farmacéutica para la administración pulmonar que tenga
dispersibilidad estable a lo largo del tiempo.
Otro objetivo adicional de esta invención es el
proporcionar un proceso para la administración de una composición
farmacéutica para la administración pulmonar que tenga
dispersibilidad estable a lo largo del tiempo.
Otro objetivo adicional de esta invención es el
proporcionar un nuevo sistema de administración del fármaco que sea
capaz de mantener un nivel estable de dispersibilidad a lo largo del
tiempo.
Un primer aspecto de esta invención es un proceso
para el mantenimiento a lo largo del tiempo de la dispersibilidad de
una composición pulverulenta, comprendiendo dicho proceso:
(a) Eliminación del solvente de una solución
comprendiendo un solvente, un formador vítreo y un material
farmacológicamente activo, el cual no es una macromolécula, o es una
macromolécula seleccionada dentro del grupo consistente en péptidos,
polipéptidos, glicoproteínas, polisacáridos, proteoglicanos y
proteínas, bajo condiciones efectivas para la formación de una
composición de matriz vítrea, adecuada para la administración
pulmonar, teniendo dicha composición (i) el material
farmacológicamente activo dentro de la matriz, (ii) una temperatura
de transición vítrea (T_{g}), y (iii) un MMAD de 1 a 5 \mum
(micrones), y
(b) almacenamiento de la composición a una
temperatura de almacenamiento (T_{s}) que es, al menos, 10ºC
inferior que dicha T_{g}, de tal forma que la composición
mantiene un MMAD de 1 a 5 \mum (micrones) cuando es almacenada a
dicha T_{s} durante un período mínimo de, al menos, un mes.
Otro aspecto de la invención es un proceso para
el mantenimiento de la dispersibilidad de una composición
pulverulenta a lo largo del tiempo, comprendiendo:
la formación de una solución comprendiendo un
solvente, un formador vítreo capaz de formar una matriz vítrea, y un
material farmacológicamente activo, el cual no es una
macromolécula, o es una macromolécula seleccionada dentro del grupo
consistente en péptidos, polipéptidos, glicoproteínas,
polisacáridos, proteoglicanos y proteínas,
la eliminación del solvente de dicha solución
bajo condiciones efectivas para la formación de una composición
pulverulenta apropiada para inhalación, comprendiendo dicha
composición una matriz vítrea conteniendo el material
farmacológicamente activo, y en la que los cristales del formador
vítreo no tienden a formarse, y que tiene una temperatura de
transición vítrea T_{g}, y
el almacenamiento de la composición durante un
período de tiempo de, al menos, un mes, a una temperatura de
almacenamiento, T_{s}, que es, al menos, 10ºC inferior que el
valor de T_{g} de dicha composición.
La invención, por lo tanto, proporciona una
composición dispersable pulverulenta que tiene dispersibilidad
estable a lo largo del tiempo, una temperatura de transición vítrea
característica (T_{g}) y una de almacenamiento recomendada
(T_{s}), en donde la diferencia entre T_{g} y T_{s} es de, al
menos, 10ºC (es decir, T_{g} - T_{s} es mayor que 10ºC), cuya
composición comprende una mezcla de una matriz vítrea
farmacéuticamente aceptable y, al menos, un material
farmacológicamente activo dentro de la matriz vítrea.
Otro aspecto la invención proporciona una
composición dispersable pulverulenta en forma de dosificación
unitaria, teniendo dispersibilidad estable a lo largo del tiempo, y
una temperatura de transición vítrea característica (T_{g}), en
combinación con instrucciones de etiquetado, para el tratamiento de
una enfermedad pulmonar o sistémica en un sujeto mamífero, que
incluye una temperatura de almacenamiento recomendada (T_{s}), en
donde la diferencia entre T_{g} y T_{s} es de, al menos,
alrededor de 10ºC. La composición comprende una matriz vítrea
farmacéuticamente aceptable y, al menos, un material
farmacéuticamente activo dentro de la matriz vítrea amorfa.
La Figura 1A es un termograma DSC de una
formulación recién preparada del Ejemplo 1, con un índice de
calentamiento de 1ºC por minuto.
La Figura 1B es un termograma DSC de la misma
formulación mostrada en la Figura 1A, después de dos semanas bajo un
ciclo de temperatura de 2ºC a 37ºC cada 24 horas.
La Figura 2 muestra un termograma DSC de una
composición de insulina del Ejemplo 2, con un índice de
calentamiento de 1ºC por minuto.
La Figura 3 muestra un perfil de humedad T_{g}
de una composición de esta invención mostrada en el Ejemplo 2.
La Figura 4 muestra un gráfico de isoterma de
sorción/desorción de humedad para una formulación de esta invención
mostrada en el Ejemplo 2.
La Figura 5 muestra un modelo de difracción de
rayos X para una composición de esta invención mostrada en el
Ejemplo 2.
La Figura 6 muestra una fotografía de un
microscopio electrónico de barrido de las partículas del Ejemplo
2.
La Figura 7 muestra el efecto de la humedad en la
T_{g} de una composición del Ejemplo 3.
La Figura 8 muestra un termograma DER de la
composición de esta invención mostrado en el Ejemplo 11.
La Figura 9A proporciona una distribución por
tamaño de partícula de un impactor en cascada para una composición
de esta invención mostrada en el Ejemplo 11.
La Figura 9B muestra una distribución por tamaño
de partícula de un impactor en cascada en una composición de esta
invención después de un cierto tiempo.
La Figura 10 muestra un termograma DER de la
composición del Ejemplo 14.
La Figura 11 muestra un termograma DSC de una
composición del Ejemplo 15, con un índice de calentamiento de 1ºC
por minuto.
La Figura 12 es un modelo de difracción de rayos
X de una composición del Ejemplo 15.
La Figura 13 muestra una isoterma de
sorción/desorción de humedad de una composición del Ejemplo 15.
La Figura 14 muestra un termograma DSC de una
composición del Ejemplo 10, con un índice de calentamiento de 1ºC
por minuto.
Las siguientes definiciones de términos son
proporcionadas para ayudar a interpretar el alcance y extensión de
las reivindicaciones adjuntas.
Dosis Administrada: La frase "dosis
administrada", según es utilizada aquí, se refiere al porcentaje
de fármaco en una forma de dosificación farmacéutica, empleando un
sistema de administración con base de aerosol, que es administrado
desde la boquilla del dispositivo. Por ejemplo, una dosis
administrada del 70% indica que fue administrado el 70% de la
cantidad total del fármaco en la forma de dosificación desde la
boquilla del dispositivo.
Dispersibilidad: El término
"dispersibilidad" significa el grado al que la composición
pulverulenta puede ser dispersada (es decir, suspendida o
aerosolizada) en una corriente de aire, de tal forma que las
partículas dispersadas puedan ser respiradas o inhaladas en los
pulmones de un sujeto. Por ejemplo, una composición pulverulenta que
sea solo dispersable al 10% significa que solo puede ser suspendido
el 10% de la masa de partículas finamente divididas constituyentes
de la composición, para inhalación oral en los pulmones; el 50% de
dispersibilidad significa que puede ser suspendido el 50% de la
masa. Es descrita más adelante una medición estándar de
dispersibilidad.
Vidrio: El término "vidrio" o "estado
vítreo" o "matriz vítrea", según es utilizado aquí, se
refiere a un líquido que ha perdido su capacidad para fluir, es
decir, es un líquido con una viscosidad muy alta, en donde la
viscosidad varía entre 10^{10} y 10^{14}
pascales-segundo. Puede ser considerado como un
sistema amorfo metaestable, en el cual las moléculas tienen
movimiento vibracional y un reducido movimiento rotacional, pero
tienen movimiento translacional muy lento (casi inmensurable
conforme a las técnicas actuales) cuando se compara con el estado
líquido. Como un sistema metaestable, es estable durante largos
períodos de tiempo cuando es almacenado muy por debajo de la
temperatura de transición vítrea. Debido a que los vidrios no se
encuentran en un estado de equilibrio termodinámico, los vidrios
almacenados a temperaturas de transición vítrea -o cerca de esta
temperatura- descansan en equilibrio al almacenarse, y pierden su
alta viscosidad. El líquido fluido resinoso o gomoso resultante
puede llevar a la inestabilidad física del producto. El proceso
utilizado para obtener una matriz vítrea para los propósitos de esta
invención es, por lo general, una técnica de evaporación del
solvente, aunque otros procesos podrían producir una matriz vítrea
con una T_{g} aceptable, por ejemplo, la
congelación-secado seguida de molienda para la
micronización.
Temperatura de Transición Vítrea: El comienzo de
la temperatura de transición vítrea está representado aquí con el
símbolo T_{g}. La temperatura de transición vítrea es el rango de
temperatura, al cual una composición cambia de un estado vítreo o
vidrioso a un estado de resina o gomoso. Por lo general la T_{g}
es determinada utilizando calorimetría de barrido diferencial (DSC),
y es tomada como valor estándar como la temperatura a la cual tiene
lugar el comienzo del cambio de la capacidad calorífica (Cp) de la
composición, al ser escaneada a lo largo de la transición. La
definición de T_{g} es siempre arbitraria y no hay actualmente
acuerdo internacional. La T_{g} puede ser definida como el
comienzo, punto medio y punto final de la transición: para los
propósitos de esta invención utilizaremos el comienzo de los
cambios en Cp cuando se utilice DSC y DER. Ver el artículo titulado
"Formation of Glasses from Liquids and Biopolymers", por C.A.
Angell: Science, 267, 1924-1935 (31 MAR '95) y el
artículo titulado "Differential Scanning Calorimetry Analysis of
Glass Transitions" por Jan P. Wolanczyk: Cryo- Letters, 10,
73-76 (1989). Para un tratamiento matemático
detallado ver "Nature of the Glass Transition and the Glassy
State", por Gibbs y DiMarzio: Journal of Chemical Physics, 28,
NO. 3, 373-383 (March, 1958).
MMAD: La abreviatura "MMAD" significa
diámetro aerodinámico de la masa media. Se refiere a la distribución
por tamaño de partícula de las partículas de un polvo dispersable
cuando son dispersadas como un aerosol. La determinación se realiza,
por lo general, utilizando un impactor en cascada. Para un estudio,
ver Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition at p.p.
1620-22.
MMD: La abreviatura MMD significa diámetro de la
masa media. Se refiere a la distribución por tamaño de partícula del
polvo a granel, conforme es generalmente medido por medio de
técnicas de sedimentación centrífuga (por ejemplo, es útil el
Analizador por Tamaño de Partícula Horiba - Modelo CAPA700).
Polvo: El término "polvo", según es
utilizado aquí, se refiere a una composición que consiste en
partículas sólidas dispersadas finamente, que substancialmente
fluyen libremente y son capaces de ser fácilmente dispersadas en un
dispositivo de inhalación y, posteriormente, inhaladas por un
sujeto, de tal forma que las partículas alcancen los pulmones, con
el fin de permitir la penetración en los alvéolos.
Temperatura de almacenamiento recomendada: Según
es utilizada aquí, la "temperatura de almacenamiento
recomendada" para una composición es la temperatura (T_{s}), a
la cual va a ser almacenada la composición del fármaco pulverulento
para mantener la estabilidad del producto farmacológico durante el
tiempo de durabilidad de la composición antes de la venta, con el
fin de asegurar una dosis administrada constante. Esta temperatura
es determinada inicialmente por el fabricante de la composición y
aprobada por la agencia gubernamental responsable de la aprobación
de la composición para su márketing (por ejemplo, the Food and Drug
Administration [FDA] en Estados Unidos). Esta temperatura variará
para cada producto farmacológico aprobado dependiendo de la
sensibilidad térmica del fármaco activo y de otros materiales
existentes en el producto. La temperatura de almacenamiento
recomendada variará entre alrededor de 0º a alrededor de 40ºC, pero,
por lo general, será la temperatura ambiente, es decir, alrededor de
25ºC. Usualmente, un producto farmacológico será mantenido a una
temperatura que es la temperatura de almacenamiento recomendada o
por debajo de ésta.
Conforme se ha comentado con anterioridad, es
difícil asegurar la dispersibilidad constante a lo largo del tiempo
-es decir, la estabilidad del estado sólido- de polvos
dispersables. La dispersibilidad anómala de un polvo en aerosol a
lo largo del tiempo lleva a un número de consecuencias indeseables,
incluyendo la dosificación anómala del fármaco activo, y la
administración anómala e insuficiente de una cantidad
terapéuticamente efectiva del fármaco activo. De esta forma, es
altamente deseable un polvo dispersable que tenga dispersibilidad
estable a lo largo del tiempo.
La presente invención está basada, al menos en
parte, en el descubrimiento inesperado de que la dispersibilidad de
un polvo farmacéutico para la administración pulmonar puede ser
mantenida a lo largo del tiempo si la forma de dosificación del
polvo es preparada en un estado vítreo, y la diferencia entre la
T_{g} y la T_{s} de la composición es mayor de alrededor de 10ºC
y, preferiblemente, si excede de alrededor de 20ºC. Aunque no se
pretende estar limitado a una teoría determinada, se cree que la
dispersibilidad de un polvo puede ser, en parte, resultado de las
superficies convolutas de las partículas pulverulentas que surgen
cuando las partículas se encuentran en un estado vítreo amorfo. El
fenómeno de la estabilidad de la dispersibilidad a lo largo del
tiempo es resultado de la superficie vítrea, que parece reducir la
probabilidad de que partículas individuales se aglomeren unas con
otras al ser almacenadas. Una realización especialmente preferida de
la presente invención es una en donde, al menos las regiones más
externas -incluida la superficie externa- de las partículas
pulverulentas se encuentran en un estado vítreo amorfo. Se piensa
que cuando las partículas tienen un material con una T_{g} alta
sobre sus superficies o en ellas (por ejemplo, una proteína
usualmente tiene una T_{g} por encima de los 100ºC), el polvo
será capaz de captar cantidades considerables de humedad antes de
reducir la T_{g} al punto de inestabilidad
(T_{g}-T_{s} de menos de alrededor de 10ºC).
Por otra parte, son deseables las proteínas para la superficie
vítrea de la partícula, porque los vidrios fuertes son más
resistentes a los efectos térmicos sobre la viscosidad, aún a
temperaturas por encima de la T_{g}. Las proteínas son
consideradas vidrios "fuertes", en comparación con los vidrios
"frágiles", como es definido por C.A. Angell en el artículo
mencionado con anterioridad. Ver también el artículo por C.A.
Angell, J. Phys. Chem. 98:137-80 (1994).
Un aspecto de la presente invención es una
composición dispersable pulverulenta para la inhalación pulmonar,
que muestra dispersibilidad estable a lo largo del tiempo. La
composición tiene unas T_{g} y T_{s} características, en donde
la diferencia entre T_{g} y T_{s} es, al menos, de alrededor de
10ºC y, preferiblemente, es mayor de alrededor de 20ºC. La
composición comprende una matriz vítrea farmacéuticamente aceptable
y, al menos, un material farmacológicamente activo dentro de la
matriz vítrea amorfa. Preferiblemente, la composición comprenderá un
polvo dispersable que tenga partículas, donde cada partícula
dispersada muestre, al menos, una región externa que tenga una fase
vítrea, en donde la temperatura de transición vítrea media sea mayor
de alrededor de 35ºC para el almacenamiento a temperatura ambiente
del polvo. Al asegurar que la composición se encuentra
substancialmente en el estado vítreo, la estabilidad del estado
sólido -es decir, la dispersibilidad a lo largo del tiempo- del
polvo dispersable se ve mejorada de forma significativa si se
compara con una composición amorfa o una amorfo/cristalina que no se
encuentre en estado vítreo.
El tener dispersibilidad estable a lo largo del
tiempo significa que la dispersibilidad de la composición
pulverulenta de esta invención, una vez almacenada como una forma de
dosificación unitaria (por ejemplo, como un "paquete blister")
no cambia de forma apreciable bajo condiciones de almacenamiento
normales durante el tiempo de durabilidad de la composición antes de
la venta. El tiempo de durabilidad de una composición antes de su
venta variará dependiendo de un numero de factores: la estabilidad
del material activo, la interacción del material activo con los
excipientes, las condiciones de almacenamiento con las que se
cuenta, y similares. El tiempo de durabilidad antes de la venta
puede variar entre un mes y 3 años o más, pero, por lo general, será
de alrededor de seis meses a alrededor de 2 años. La medición de la
dispersibilidad es tratada con mayor detalle a continuación. El
término dispersable es considerado, por lo general, como sinónimo
de poder de aerosolización. Por lo general, la dispersibilidad es
tal que la dosis administrada obtenible será, al menos, de
alrededor del 30%, usualmente, al menos, de alrededor del 40%,
preferiblemente, al menos, de alrededor del 50% y, más
preferiblemente, al menos, de alrededor del 60%. Para conseguir tal
cantidad de dosis administrada, la composición de esta invención es
un polvo cuyo tamaño de partícula mayor es inferior a alrededor de
10 micrones (\mum) de diámetro, con una forma que podría ser
esferoidal o "en forma de pasa", con convoluciones en su
superficie. La composición pulverulenta de esta invención estará
compuesta de partículas que tengan un diámetro de masa media (MMD)
de alrededor de 1 \mum a alrededor de 5 \mum, usualmente
alrededor de 1 a 4 \mum de MMD y, preferiblemente, de 1 a 3
\mum de MMD. La distribución por tamaño de partícula del aerosol
es de alrededor de 1 a 5 \mum de diámetro aerodinámico de la masa
media (MMAD), usualmente entre 1 y 4 \mum de MMAD y,
preferiblemente, de entre 1 y 3 \mum de MMAD. Preferiblemente la
composición muestra menos de alrededor del 10% en peso (%w) de agua,
usualmente, por debajo de alrededor de un 5%w y, preferiblemente,
menos de alrededor del 3%w. Más preferiblemente, la composición
contendrá menos del 2%w de agua. Se prefiere que haya menos agua,
porque la T_{g} tiende a disminuir cuanto más agua haya presente.
Por lo general se prefiere un valor mayor de T_{g} en la
composición que un valor menor de T_{g}. Un valor mayor da como
resultado, por lo general, una mayor estabilidad de la
dispersibilidad a lo largo del tiempo. Preferiblemente, la
composición muestra un perfil de captación de humedad que permite
la absorción de hasta alrededor del 5% de humedad sin un cambio de
fase de una forma amorfa a una cristalina, o una reducción de la
T_{g} hasta un punto que haga que la
T_{g}-T_{s} sea inferior a alrededor de 10ºC.
Preferiblemente, la T_{g}-T_{s} será de más de
20ºC. Sin embargo, debe ser entendido que las composiciones
higroscópicas deben ser protegidas de una humedad significativa para
que sean estables. De esta forma, las composiciones higroscópicas de
esta invención deben ser manejadas, empaquetadas y almacenadas bajo
condiciones que minimicen el contacto directo con agua después de
que las composiciones hayan sido preparadas. Debe tenerse en cuenta,
sin embargo, que los productos en aerosol vítreos no son
necesariamente higroscópicos.
De esta forma, al manejar y empaquetar el polvo
es importante emplear condiciones que minimicen la presencia de agua
en el medio ambiente en el cual tengan lugar las operaciones. Por lo
general, siguiendo los procedimientos indicados en la
PCT/US97/04994, presentada el 27 de marzo de 1997, y en la
PCT/IS9707779, presentada el 7 de mayo de 1997,
co-pendientes, se pueden minimizar los problemas
inherentes a la presencia de demasiada humedad.
Las substancias farmacológicas activas que son
preferidas son aquéllas utilizadas para la administración vía
inhalación pulmonar. Tales substancias incluyen las farmacéuticas
que no son macromoléculas, y las farmacéuticas que son
macromoléculas, incluyendo pequeñas moléculas, péptidos,
glicoproteínas, polisacáridos, proteoglicanos, proteínas, genes y
vectores génicos. La cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco
(es decir, la cantidad que se necesita para conseguir el efecto
terapéutico deseado) variará en la composición dependiendo de la
actividad biológica del fármaco empleado y de la cantidad necesitada
en una forma de dosificación unitaria. Debido a que los compuestos
de la presente invención son dispensables, es altamente preferible
que sean preparados en una forma de dosificación unitaria de una
manera que permita una manipulación fácil por el formulador y por el
consumidor. De esta forma, la dosificación unitaria será,
usualmente, de entre alrededor de 0,25 mg y 15 mg del material total
en la composición pulverulenta seca, preferiblemente, entre
alrededor de 1 mg y 10 mg. Por lo general, la cantidad de fármaco
activo en la composición variará desde alrededor de 0,05%w a
alrededor de 99,0%w. Más preferiblemente, la composición será de
alrededor del 0,2% a alrededor del 97,0%w de fármaco activo.
Los materiales farmacológicamente activos útiles
para la preparación de la composición de esta invención incluyen
cualquier fármaco activo administrado para conseguir el efecto
fisiológico deseado cuando es administrado por medio de inhalación,
generalmente a través de administración pulmonar. En el estado seco,
el fármaco -o fase de la composición conteniendo el fármaco activo-
puede encontrarse en forma cristalina o amorfa, dependiendo en parte
de si el fármaco activo es una macromolécula -como un vector génico,
una proteína, un péptido o un polipéptido-, o no es una
macromolécula, como una sal o una molécula orgánica pequeña. Sin
embargo, en todos los casos, la porción externa que comprende la
superficie de la partícula de la forma de dosificación se
encuentra, preferiblemente, en una forma vítrea. Puede ser deseable
la preparación del material farmacológicamente activo en una forma
de sal, que forme una matriz vítrea por sí misma, por ejemplo, una
sal del citrato.
Moléculas pequeñas activas para aplicaciones
pulmonares sistémicas y locales, para su uso con la composición de
la presente invención son, por lo general, fármacos de una
naturaleza no peptídica e incluyen: esteroides, incluyendo
estrógeno, progesterona, testosterona, dexametasona, triamcinolona,
beclometasona, dipropionato de beclometasona, fluocinolona,
fluocinonida, flunisolida, hemihidrato de flunisolida, triamcinolona
acetamida y budesonida acetonida; broncodilatadores, incluyendo
adrenalina, isoproterenol, metaproterenol, terbutalina y sus sales,
isoetarina, albuterol y sus sales, pirbuterol y sus sales,
bitolterol y bromuro de ipratropio; productos e inhibidores del
metabolismo del ácido araquidónico, tales como analgésicos, morfina,
fentanilo y sumatriptano; inhibidores de mastocitos, tales como el
cromolín sódico; antibióticos, como el isetionato de pentamidina;
bloqueadores alfa y retinoides, como el ácido retinoico.
Macromoléculas adecuadas, es decir, péptidos,
polipéptidos, proteínas (incluyendo proteínas y citoquinas
glicosiladas y no glicosiladas) y vectores génicos incluyen, pero
sin verse limitados a los mismos: calcitonina, eritropoyetina
(EPO), factor IX, factor VIII, 5-lipoxigenasa y
productos e inhibidores de ciclooxigenasa, factor estimulador de
colonias de granulocito (G-CSF), factor estimulador
de colonias de granulocito macrófago (GM-CSF),
factor estimulador de colonias de macrófago (M-CSF),
factor de crecimiento nervioso (NGF), factor neurotrófico ciliar
(CNF), defensinas, quemoquinas, factor liberador de la hormona del
crecimiento (GRF), factor de crecimiento insulínico tipo 1
(IGF-1), hormona del crecimiento, heparinas (peso
molecular regular y bajo), ciclosporina, insulina, leptina y sus
análogos, y los inhibidores interferón-\alpha,
interferón-\beta,
interferón-\gamma, interleucinas (por ejemplo,
interleucina-2 (IL-2),
interleucina-3 (IL-3),
interleucina-4 (IL-4),
interleucina-6 (IL-6),
interleucina-11, interleucina-12),
antagonista del receptor de la interleucina-1,
receptor de la interleucina-1
(IL-1R), agonistas y antagonistas de la hormona
liberadora de hormona luteinizante (LHRH), nafarelina, goserelina,
leuprolida, endotelinas, análogos de la somatostatina (por ejemplo,
octreotida), análogos de la vasopresina, amalina y análogos,
insulinotropina, hormona paratiroidea (PTH), péptido Y, gastrinas,
péptidos CCK, timosín-\alpha-1,
inhibidores IIb/IIIa, \alpha-1 antitripsina,
anticuerpo anti-RSV, gen regulador de la
transmembrana de la fibrosis cística (CFTR), integrinas,
selectivas, gen regulador (FTR), desoxiribonucleasa (DNasa), FSH,
proteína bactericida/incrementadora de la permeabilidad (BPI), y
anticuerpos tales como el anticuerpo anti-CMV.
Substancias farmacológicas activas útiles para su
utilización con la composición de la presente invención para la
administración pulmonar incluyen también vectores génicos
apropiados, tales como los complejos de ácido nucleico, secuencias
de ARN o ADN, que son utilizados para la terapia génica. Por lo
general, el complejo de ácido nucleico es un ADN asociado con un
virus apropiado recombinante deficiente para replicado, que promueve
la transfección a nivel celular. Plásmidos representativos de ADN
incluyen pCMV\beta,
pCMV-\beta-gal (un promotor de CMV
unido al gen E. coli Lac-Z, el cual codifica
la enzima \beta-galactosidasa). Lípidos
representativos que promueven la transfección incluyen el
dimiristiloxipropil-3-dimetil-hydroxietil
amonio (DMRIE), el dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE),
N-[1-(2,3-dioleiloxi)Propil[-N,N,N-cloruro
de trimetilamonio (DOTMA), y similares. Tales lípidos pueden ser
utilizados solos o en combinación, por ejemplo, combinaciones de
DOTMA con DOPE, o DMRIE con DOPE. Virus de transfección deficiente
para replicado representativos incluyen el adenovirus
Ad2-CMV-LacZ-2.
Las enfermedades sistémicas que son blancos
apropiados para el tratamiento con compuestos farmacéuticos
diseñados para la administración pulmonar, tales como las
composiciones de la presente invención, incluyen la profilaxis y
tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad de Paget,
hipercalcemia, anemia, hemofilia B, neutropenia, fallo de
transplante, talla baja, fallo renal, coágulos sanguíneos, diabetes
tipo I y tipo II, hepatitis B y C, esclerosis múltiple, enfermedad
granulomatosa crónica, cáncer renal, cáncer de próstata,
endometriosis, dolor, envejecimiento, obesidad, cánceres
gastrointestinales, diabetes melitus, diabetes insípida, eneuresis
nocturna, hipertensión, esclerosis lateral amiotrófica (ALS),
artritis reumatoide, cáncer, enfermedad de inmunodeficiencia,
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), trombocitopenia,
enfermedad por hongos, ansiedad, hipercolesterolemia, neuropatías
periféricas, diarreas refractarias, angina, fibrosis cística,
citomegalovirus, sarcoma de Kaposi, leucemia de células pilosas,
migrañas, terapia de reposición hormonal, y transplantes
pulmonares.
Las enfermedades pulmonares que son blancos
apropiados para el tratamiento con compuestos farmacológicos
diseñados para la administración pulmonar, como las composiciones de
la presente invención, incluyen, pero sin estar limitados a ellos:
virus respiratorio sincitial, CMV, gripe y sarampión, bronquitis
crónica, asma, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto
(ARDS), enfermedad por hongos, tuberculosis, enfisema, neumonía por
neumocistis carinii, broncoespasmo, fiebre del heno, asma bronquial,
hipertensión pulmonar, tratamiento y prevención del cáncer de
pulmón, fibrosis pulmonar, sarcoidosis y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD).
Al tratar estas enfermedades, será administrada
una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo, es decir,
una cantidad suficiente para obtener el efecto curativo, preventivo
o paliativo deseado. Esta cantidad es fácilmente determinada para
cada agente activo por medio de la consulta en textos como el de
Goodman y Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics"
Eighth Edition (1993); The Physician's Desk Reference (1996); y The
Merck Manual, Sixteenth Edition (1992).
La matriz farmacéuticamente aceptable utilizada
para la composición de esta invención puede ser un fármaco activo
sólo, o puede ser un fármaco activo en combinación con un único
excipiente farmacológicamente aceptable, o puede ser una mezcla de
tales excipientes. La matriz proporcionará a la composición una
T_{g} característica, que puede variar desde alrededor de 35ºC a
alrededor de 200ºC. Preferiblemente, el material será escogido de
tal forma que la T_{g} de la composición sea de, al menos,
alrededor de 45ºC y, más preferiblemente, de al menos, alrededor de
55ºC. El material farmacológicamente activo puede estar en un estado
cristalino o vítreo en la composición, siempre que la T_{g}
medida de la composición sea tal que la diferencia entre T_{g} y
T_{s} sea de, al menos, alrededor de 10ºC, preferiblemente de más
de alrededor de 20ºC, y más preferiblemente, de más de 30ºC. Donde
el fármaco por sí mismo no es un buen "formador vítreo", un
importante aspecto de la composición es el incluir un excipiente que
sea un buen "formador vítreo", y que sea farmacéuticamente
aceptable. Para un formador vítreo, la probabilidad de germinar un
cristal en lugar de formar un sólido vítreo durante la preparación
de la matriz vítrea es tan pequeña, que los cristales simplemente
tienden a no formarse. Aunque un excipiente puede ser un buen
formador vítreo, puede también tener otras características útiles
para la composición. Además del excipiente formador vítreo, pueden
ser incluidos otros aditivos con el fin de ayudar a la estabilidad
del activo, ajustar el pH (por ejemplo, un agente tamponador),
mejorar la dispersibilidad, ayudar a la hora de proporcionar
uniformidad en la administración, y otros propósitos.
La combinación de materiales utilizados en la
composición de esta invención ayudará a la hora de proporcionar
estabilidad a la dispersibilidad del fármaco de la composición,
consistencia en la composición y la administración pulmonar uniforme
de la composición. La cantidad total de formadores vítreos y
aditivos que son necesitados variará dependiendo de la naturaleza
del fármaco, es decir, su estructura, potencia y actividad. Estos
excipientes son escogidos, por lo general, para ser sólidos
particulados que fluyan libremente de forma realtiva, que no se
espesan o polimerizan al ponerse en contacto con agua, son
toxicológicamente inocuos cuando son inhalados como un polvo
dispersado, y no interaccionan de forma significativa con el agente
activo de una manera que afecte de adversamente a la acción
fisiológica deseada del fármaco. La cantidad de materiales no
farmacológicos útiles para la preparación de la composición de la
presente invención servirá para la distribución uniforme del fármaco
por toda la composición, de tal manera que pueda ser dispersada
uniformemente cuando vaya a ser administrada en el pulmón. También
servirá, preferiblemente, para diluir el agente activo hasta una
concentración en la cual el agente activo pueda proporcionar los
resultados beneficiosos paliativos o curativos deseados, mientras
que, al mismo tiempo, minimiza cualquier efecto adverso secundario
que pueda resultar de una concentración demasiado elevada. De esta
forma, serán empleados más excipientes para un fármaco activo que
tenga una alta actividad fisiológica. Será empleada una menor
cantidad de excipientes para un agente activo que muestre una
actividad fisiológica más baja. El formador vítreo puede ser
utilizado sólo o en combinación con los aditivos, los cuales pueden
ser cristalinos o amorfos.
Aunque un número de aditivos farmacéuticamente
aceptables son aceptables para su utilización con la composición de
la presente invención, por lo general la composición se encontrará
substancialmente libre de cualquier "intensificador de
penetración", los cuales no son deseables para formas de
dosificación dirigidas a la absorción pulmonar. Los intensificadores
de penetración son compuestos surfactivos, los cuales fomentan la
penetración del fármaco a través de una membrana mucosa o
revestimiento, y es propuesta su utilización en formulaciones
farmacológicas intranasales, intrarectales, e intravaginales. Tipos
de intensificadores de penetración incluyen: sales biliares, por
ejemplo, taurocolato, glicocolato, y desoxicolato; fusidatos, por
ejemplo, taurodehidrofusidato; y detergentes biocompatibles, por
ejemplo, tweens, Laureth-9 y similares. La
utilización de intensificadores de penetración en formulaciones
para los pulmones no es, por lo general, deseable, debido a que la
barrera epitelial sanguínea en el pulmón puede verse afectada de
forma adversa por tales compuestos surfactivos. Las composiciones
pulverulentas de la presente invención son absorbidas fácilmente en
los pulmones sin necesidad de la utilización de intensificadores de
penetración.
Algunos aditivos que son útiles como
estabilizadores para fármacos de proteínas, tales como los
interferones, incluyen polipéptidos de un peso molecular de
alrededor de 1.000 a alrededor de 100.000. Particularmente valiosa
es la albúmina sérica humana (HSA), la cual no solo estabiliza los
fármacos proteínicos activos, sino que también incrementa la
dispersibilidad de una composición. Ver la Solicitud de Patente
americana Serie nº PCT/US96/05265, presentada el 14 de abril de
1996, la cual es incorporada aquí como referencia. Otros
estabilizadores incluyen ciertos carbohidratos, tales como los
monosacáridos, disacáridos y polisacáridos. Se cree que éstos
ayudan a proteger la estructura de la proteína. Algunos de estos
materiales puede actuar también como agentes abultantes y como
formadores vítreos, conforme se explica más adelante.
Aditivos apropiados para su utilización en la
composición de la presente invención incluyen, pero sin estar
limitados a ellos: carbohidratos compatibles, polipéptidos naturales
y sintéticos, aminoácidos, polímeros, o combinaciones de los mismos.
Carbohidratos apropiados incluyen a los monosacáridos, tales como la
galactosa, la D-manosa, la sorbosa y la dextrosa.
Los monosacáridos estarán presentes en pequeñas cantidades para
minimizar la disminución de la T_{g}. Los disacáridos, como la
lactosa, trehalosa, maltosa y sucrosa, son también útiles. Otros
excipientes incluyen ciclodextrinas, como la
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina;
y polisacáridos, como la rafinosa, maltodextrinas, dextranos y
similares; y alditoles, como el manitol, xilitol y sorbitol. Un
grupo preferido de carbohidratos incluye la lactosa, trehalosa,
rafinosa, maltodextrinas, y manitol. Polipéptidos adecuados incluyen
el dipéptido aspartamo. Aminoácidos adecuados incluyen cualquiera de
los aminoácidos naturales que forman un polvo bajo técnicas de
procesado farmacéutico estándar, e incluyen los aminoácidos no
polares (hidrofóbicos) y los aminoácidos polares (sin carga, con
carga positiva y con carga negativa). Tales aminoácidos son de
grado farmacéutico y, por lo general, son considerados como seguros
(GRAS) por la FDA. Ejemplos representativos de aminoácidos no
polares incluyen la alanina, isoleucina, leucina, metionina,
fenilalanina, prolina, triptófano y valina. Ejemplos representativos
de aminoácidos polares sin carga incluyen la cisteina, glutamina,
serina, treonina y tirosina. Ejemplos representativos de aminoácidos
polares con carga positiva incluyen la arginina, histidina y lisina.
Ejemplos representativos de aminoácidos con carga negativa incluyen
el ácido aspártico y el ácido glutámico. La glicina es uno de los
aminoácidos preferidos. Polímeros orgánicos sintéticos adecuados
incluyen el
poli[1-(2-oxo-1-pirrolidinil)etileno,
es decir providona o PVP.
Ajustadores de pH o tampones adecuados incluyen
ácidos inorgánicos y orgánicos, y bases y sus sales. Estos incluyen
el ácido cítrico, el citrato sódico, el gluconato sódico, el
ascorbato sódico, y similares. El citrato sódico es el preferido
para un pH de alrededor de 2 a 7, y el citrato sódico/glicina para
un pH de alrededor de 7 a 9.
Los formadores vítreos adecuados para su
utilización con las composiciones de la presente invención serán,
por lo general, substancias que tendrán una temperatura de
transición vítrea (T_{g}) relativamente alta, de tal forma que la
T_{g} de la forma de dosificación al completo -es decir, la
temperatura de transición vítrea media- será lo suficientemente
alta como para permanecer por encima de las temperaturas a las que
la composición estará sujeta durante el almacenamiento. La selección
de un formador vítreo adecuado dependerá en gran medida de la
naturaleza del fármaco activo. Los formadores vítreos preferibles
tendrán temperaturas de transición vítrea que proporcionarán
composiciones con temperaturas medias de transición vítrea por
encima de alrededor de 35ºC y, preferiblemente, por encima de
alrededor de 45ºC. De esta forma, en la mayoría de los casos, serán
determinadas en primer lugar las proporciones de excipientes
necesitados para acompañar al fármaco activo para cualquiera de los
propósitos mencionados con anterioridad. Por consiguiente, será
escogido un formador vítreo adecuado, así como el porcentaje
apropiado de la composición que éste debe comprender, con el fin de
obtener una temperatura de transición vítrea aceptable. En muchos
casos será conocida la temperatura de transición vítrea de cada uno
de los excipientes, del fármaco activo y del formador vítreo, y
puede ser fácilmente estimada una proporción entre el formador
vítreo y los excipientes, y con posterioridad testada. La clave es
el producir una composición que: 1) estará en un estado vítreo, al
menos en la superficie externa de una partícula dada del polvo en
aerosol, y 2) tendrá una T_{g} lo suficientemente por encima de
la T_{s}, de tal modo que no sea probable que la composición sea
degradada físicamente y, por el contrario, mantendrá una estructura
morfológica relativamente estable para asegurar la dispersibilidad
constante a lo largo del tiempo. Las formas de dosificación
unitarias preferidas tendrán perfiles de captación de humedad que
permitan al vidrio captar humedad durante el tiempo de durabilidad
del producto antes de la venta, de tal forma que la T_{g}- la
T_{s} no caiga por debajo de los 10ºC.
Formadores vítreos adecuados para su utilización
con las composiciones de la presente invención incluyen ciertos
materiales que son también agentes abultantes. Éstos son materiales
que tienen grado farmacéutico y que son considerados, por lo
general, como seguros (GRAS) por la FDA. Éstos incluyen, pero no
están limitados a ellos: carbohidratos, derivados de carbohidratos,
polímeros de carbohidratos, polímeros orgánicos sintéticos, sales
carboxílicas orgánicas, proteínas, polipéptidos, péptidos, y
polisacáridos de peso molecular alto. Aunque los carbohidratos, como
los monosacáridos (por ejemplo, la galactosa,
D-manosa, sorbosa, dextrosa y similares) son útiles
en pequeñas cantidades como aditivos y pueden actuar para
estabilizar la conformación de proteínas grandes, por lo general no
son buenos formadores vítreos. Sus valores de T_{g} son demasiado
bajos, a menudo inferiores a alrededor de 25ºC. Por lo general, la
T_{g} va en función del peso molecular, teniendo los materiales de
peso molecular mayor una mayor T_{g}. Sin embargo, una vez que el
peso molecular de un formador vítreo es de más de alrededor de 3000,
no parece que la T_{g} se incremente en la misma proporción, si
es que lo hace. Algunos excipientes pueden no ser buenos formadores
vítreos por separado, pero pueden ser útiles cuando se combinan con
otros excipientes que tienden a mantener la combinación en el estado
vítreo. Por ejemplo, el manitol por sí solo no es un buen formador
vítreo, pero cuando se combina con la glicina (por ejemplo, una
proporción de alrededor de 1:1 w/w), la combinación puede ser útil
como una formadora vítrea. Carbohidratos, polímeros de carbohidratos
y derivados de carbohidratos adecuados incluyen -pero no están
limitados a ellos- compuestos que, por lo general, tienen, al menos,
11 carbonos o más, con un peso molecular de hasta alrededor de
100.000 o superior. Algunos ejemplos incluyen a los disacáridos,
como la lactosa, trehalosa, maltosa y sucrosa; polisacáridos, como
la rafinosa, maltotriosa, estachiosa, maltodextrinas, almidón de
hidroxietilo y dextranos; glucopiranosil-alditoles,
como el glucopiranosil-manitol y el
glucopirasonil-sorbitol. Son también útiles los
polisacáridos de muy alto peso molecular que tienen una estructura
modificada. Estos excipientes incluyen la heparina (un polisacárido
sulfatado) y el ácido hialurónico (un muco- polisacárido). Un grupo
preferido de carbohidratos incluye la lactosa, rafinosa, trehalosa,
maltodextrina, sucrosa, maltosa, estachiosa, polidextrosa,
ciclodextrina, glucopiranosil-manitol, almidón de
hidroxietilo y glucopiranosil-sorbitol. Formadores
vítreos particularmente útiles incluyen las sales de ácidos
orgánicos, como el ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico,
ácido oxálico, ácido malónico, ácido málico, ácido sucínico, ácido
cítrico, ácido glucónico y ácido glutámico. Por lo general, son
preferidos aniones con una alta basicidad. Los aniones multivalentes
tienden a formar vidrios con una mayor T_{g} que los aniones
monovalentes. Las sales pueden incluir cationes como el sodio,
potasio, calcio y magnesio. Algunos ejemplos incluyen el citrato
sódico, el lactato sódico, el maleato sódico, el gluconato de
magnesio y el ascorbato sódico. Las sales de sodio son preferidas a
las sales de potasio. Los cationes divalentes forman vidrios más
fácilmente. La sal preferida tendrá una T_{g} alta y la suficiente
solubilidad para inhibir la cristalización y, de este modo, formar
la matriz vítrea. En algunos casos las mezclas de cationes pueden
ser útiles (por ejemplo, la sales de calcio y de sodio).
Otros formadores vítreos útiles incluyen
proteínas y polipéptidos. Éstos incluyen HSA, poliaminoácidos (por
ejemplo, la polialanina, la poliarginina, la poliglicina, el ácido
poliglutámico y similares), la caseina, el colágeno, la gelatina, y
algunos compuestos farmacológicamente activos (por ejemplo, la
insulina). En algunos casos (por ejemplo, la insulina) el mismo
activo es un formador vítreo y ayuda a la hora de formar la matriz
vítrea. Otros excipientes formadores vítreos adecuados incluyen la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(HP-\beta-CD), la albúmina, la
povidona, la pectina y el polímero Ficoll® (ver Patente americana
3.300.474). Los formadores vítreos más preferibles son el citrato
sódico, el tartrato sódico, la trehalosa, la povidona, la sucrosa,
la lactosa, la maltodextrina y la rafinosa. En el mejor de los
casos, son preferidos los compuestos que son compuestos GRAS sobre
los que no son GRAS. Sin embargo, compuestos que no son GRAS, pero
que son particularmente apropiados, no deberían ser eliminados si
pueden convertirse en compuestos GRAS en un futuro.
Debe tomarse en cuenta que, aunque un formador
vítreo preferido puede ser ya parte de la formulación con otros
propósitos, puede que no se encuentre en el porcentaje adecuado para
proporcionar las características deseadas para la presente invención
de estabilización de la dispersibilidad del estado sólido de la
composición a lo largo del tiempo. La determinación de la cantidad
apropiada de formador vítreo debería ser realizada después de que la
formulación inicial sea escogida. Por ejemplo, la rafinosa puede
ser utilizada para mejorar la estabilidad química en una
formulación de una proteína lábil mientras que es secada o
almacenada, como el Receptor II-1. Puede ser también
preferido que el formador vítreo contenga rafinosa para obtener el
beneficio añadido de estabilizar la dispersibilidad a lo largo del
tiempo. Sin embargo, la cantidad requerida para estabilizar la
dispersibilidad puede diferir de manera significativa de la
cantidad necesitada para mejorar la estabilidad química del fármaco
activo proteínico. De forma alternativa, puede darse el caso de que
sea más preferida en la composición una combinación de rafinosa con
otro formador vítreo, como el citrato sódico, en donde solo se
necesite a la rafinosa para mejorar la estabilidad química del
fármaco activo proteínico lábil. Además, puede ser aconsejable el
cambiar el estabilizador utilizado previamente para una formulación
dada en donde se desee conseguir el beneficio añadido de estabilizar
la dispersibilidad a lo largo del tiempo. Si el formador vítreo
preferido puede mejorar también de forma adecuada la estabilidad
química del fármaco activo proteínico lábil, ello podría simplificar
y minimizar el coste de la formulación al utilizar el mismo
carbohidrato, por ejemplo, tanto para mejorar la estabilidad química
de la proteína lábil como para proporcionar la estabilización de la
dispersibilidad, en donde la concentración del carbohidrato
escogido sea la adecuada para ambas funciones. Desde luego, para
pequeñas moléculas no se necesita usualmente estabilizador para el
fármaco activo, siendo así más sencilla la selección de un formador
vítreo.
En una de las realizaciones preferidas de la
presente invención un fármaco activo proteínico, como la insulina,
es combinado y secado por aspersión con un aditivo estabilizador
proteínico adecuado, como el manitol; con un tampón formador vítreo,
como el citrato sódico; y con glicina. Conforme a lo indicado con
anterioridad, la elección de los componentes de una formulación
pulverulenta en aerosol depende de la naturaleza del fármaco activo.
En el caso de una proteína, su estabilidad química y física es
crítica, así como su dispersibilidad dentro de la forma de
dosificación. En el caso de una realización preferida de la presente
invención, se preferirá que la proteína sea secada por aspersión en
lugar de liofilizada. De esta forma, la estabilidad de la proteína
durante el proceso de secado por aspersión no es tan débil como
durante el proceso de liofilización. Una vez que se encuentra en la
forma de dosificación, la estabilidad química y física de la
proteína puede ser mantenida por medio de la utilización de métodos
y excipientes de sobra conocidos en este campo y previamente
mencionados.
La misma dispersibilidad puede ser mejorada a
través de un número de métodos, incluyendo la utilización de agentes
abultantes. Se ha descubierto, por ejemplo, que la albúmina sérica
humana es un excelente mejorador de la dispersibilidad, además de
actuar como formadora vítrea para estabilizar la dispersibilidad a
lo largo del tiempo.
La selección del formador vítreo para el
mantenimiento de la dispersibilidad estable a lo largo del tiempo
dependerá de la naturaleza de la composición descrita más arriba.
Será escogido un formador vítreo que proporcionará una temperatura
de transición vítrea para toda la composición lo suficientemente
alta como para asegurar que la temperatura máxima para las
condiciones de almacenaje marcadas para la composición sea
esencialmente inferior a la temperatura de transición vítrea, es
decir, alrededor de menos de 10ºC. Cuanto más baja se encuentra la
composición por debajo de su temperatura de transición vítrea, más
estable es. La temperatura de transición vítrea de una composición
dependerá de la naturaleza del formador vítreo, de otros
excipientes, del fármaco activo, y de la cantidad de humedad
residual o solvente en la composición. Por regla general, la
presencia de humedad en la composición descenderá su temperatura de
transición vítrea. Además, por lo general una composición absorberá
algo de humedad a lo largo del tiempo. De esta forma, los formadores
vítreos indicados más arriba como preferidos poseen temperaturas de
transición vítreas que son lo suficientemente altas para la mayoría
de las formulaciones.
Otro aspecto de esta invención es la combinación
de la composición pulverulenta de esta invención con un portador
farmacéuticamente aceptable que tenga un tamaño de partícula que no
sea respirable, es decir, que sea de tamaño tal que no llegue
ninguna cantidad significativa a los pulmones. Puede ser visto como
una mezcla uniforme de partículas más pequeñas de la matriz vítrea
(por ejemplo, menos de 10 \mum, preferiblemente entre 1 y 5 \mum
de MMD y MMAD) con partículas mayores del portador (por ejemplo,
alrededor de 15 a 100 \mum, preferiblemente alrededor de 25 a 27
\mum). Tal mezcla mejora las características de flujo de la
mezcla a la hora de rellenar los paquetes blíster de una forma de
dosificación unitaria. Al ser dispersadas, las partículas más
pequeñas son respiradas a continuación por los pulmones, mientras
que las partículas mayores son retenidas, por lo general, en la
boca. Portadores adecuados para las mezclas incluyen excipientes
vítreos amorfos o cristalinos que tengan un gusto aceptable y que
sean toxicológicamente inocuos, tanto si son inhalados como si se
toman de forma oral. Son preferidos los portadores cristalinos e
incluyen, por ejemplo, los sacáridos, disacáridos, y polisacáridos.
Ejemplos representativos incluyen la lactosa, el manitol, la
sucrosa y el xilitol.
La tabla I enumera las temperaturas de transición
vítrea para formadores vítreos adecuados y para los formadores
vítreos preferidos. Estos valores fueron obtenidos en principio de
Franks et al "Materials Science and the Production of
Shelf-Stable Biologicals" Pharmaceutical
Technology, marzo 1992, 32-50 y pueden variar de
alguna forma de otros valores que se encuentran en la literatura
existente al respecto, dependiendo del contenido de humedad.
A la hora de preparar las composiciones de esta
invención, el material farmacológicamente activo se encontrará
presente en una cantidad que variará entre alrededor de un 0,05%w
para un fármaco que sea muy activo, a alrededor de un 99%w para un
fármaco que no sea muy activo y que sea por sí mismo un formador
vítreo. Por lo general, la banda del fármaco activo variará desde
alrededor de un 0,2%w a alrededor de un 97,0%w, preferiblemente
desde alrededor de un 0,5%w a alrededor de un 90%w. El resto de la
composición puede comprender un formador vítreo excipiente, con
aditivos incluidos según se necesiten. Para la mayoría de las
composiciones los aditivos estarán presentes en la matriz en un
nivel de menos de alrededor de un 20%w.
Preferiblemente, la T_{g} para una composición
es determinada utilizando calorimetría diferencial de barrido (DSC).
Conforme lo estudiado aquí con anterioridad, al utilizar técnicas de
DSC puede ser utilizado el comienzo, punto medio y término del
cambio en Cp, siempre que la técnica utilice el punto de manera
constante. En las mediciones de DSC de esta solicitud, el comienzo
del cambio en calor específico, Cp, es la temperatura de transición
vítrea comunicada. La teoría y práctica del análisis termal, como
las técnicas DSC útiles para la medición de la T_{g}, son de
sobra conocidas en este campo y pueden ser encontradas en el libro
titulado "Thermal Analysis" por Bernard Wunderlich, Academic
Press, 1990. Pueden ser hechos ajustes para reflejar las condiciones
y equipo de una determinada instalación.
Otra técnica para la determinación de la T_{g}
es el análisis térmico mecánico (TMA), el cual mide la expansión o
contracción de un sólido al ser calendado o enfriado. Esta es una
técnica menos cara, pero es menos valiosa para composiciones
pulverulentas debido a problemas de compactado en los polvos.
Una tercera técnica para la determinación de la
T_{g} es el análisis de relajación dieléctrica (DER). La
transición vítrea, utilizando el DER, es representada por un cambio
de fase en la permitividad de la muestra. Las transiciones vítreas
son fácilmente identificadas en un escáner de calentamiento DER,
debido a que esas transiciones muestran un cambio en la temperatura
de comienzo (mostrada como T_{g}) con la frecuencia, mientras que
las transiciones de primer orden no lo muestran. Fue utilizada una
frecuencia de 1 Hertzio (Hz) para los ejemplos de esta invención
utilizando el DER. Por lo general, esta técnica es particularmente
útil para matrices vítreas con base de proteínas. El análisis DER
es descrito en los libros titulados "Disorder Effects of
Relaxational Processes, Glass, Polymer, Proteins" por R. Richert
y A. Blumen, 1994; "Dielectric and Electronic Properties of
Biological Materials" por R. Pethig, 1979; y "Dielectric
Analysis of Pharmaceutical Systems", por Duncan Q.M. Craig,
Taylor y Francis, 1995.
Otro aspecto de esta invención es una composición
en aerosol pulverulenta en forma de dosificación unitaria, que tiene
dispersibilidad estable a lo largo del tiempo, en combinación con
instrucciones de etiquetado, para el tratamiento de una enfermedad
pulmonar o sistémica en un sujeto mamífero. La composición muestra
una T_{g} característica y una temperatura de almacenamiento
(T_{s}) que es recomendada en su etiquetado aprobado, siendo la
diferencia entre T_{g} y T_{s} de, al menos, 10ºC. Según es
estudiado aquí, la composición es un material farmacológicamente
activo dentro de una matriz vítrea. Conforme se menciona con
anterioridad, la FDA exige que un producto farmacológico sea
administrado en un lugar de acción, en una cantidad dentro de una
banda adecuada de su dosis de administración indicada. Esta banda
adecuada se encuentra caracterizada por una dosis de administración
del 85% al 115% de la dosis marcada. Formas de dosificación
preparadas con las composiciones de la presente invención
proporcionarán, por lo general, una formulación que se ajusta a
estos requisitos de la FDA. Lo que es más importante, las
composiciones de la presente invención proporcionarán una forma de
dosificación que mantiene la dispersibilidad durante más tiempo y,
de esta forma, tiene un tiempo de durabilidad antes de la venta
mayor. Este es un aspecto crucial de la invención, ya que antes de
que un compuesto pueda ser aprobado para cualquier uso en
particular, debe ser aprobado para su comercialización por la FDA.
Parte de ese proceso incluye proporcionar un etiquetaje -conforme es
definido en: 21 Code of Federal Regulations (CFR) nº 201- que
acompañará a la composición farmacéutica que es finalmente vendida.
Aunque el etiquetado incluirá una definición de la composición y
otros detalles, tales como la farmacología clínica, mecanismo de
acción, resistencia del fármaco, farmacocinética, absorción,
biodisponibilidad, contraindicaciones, y similares, también
proporcionará, por regla general, la dosificación, administración,
utilización y temperatura de almacenamiento necesarias. Por ejemplo,
21 CFR nº 341.76(c)(2) estipula que el etiquetado de
productos farmacológicos broncodilatadores para su inhalación
pulmonar por medio de un contenedor aerosol dosificador presurizado,
sea marcado para indicar que cada inhalación (dosis) contiene el
equivalente de 0,16 a 0,25 mg de epinefrina. Con el fin de que se
cumpla este requisito, el fármaco debe ser capaz de estar lo
suficientemente disperso en la formulación, y debe ser mantenida la
estabilidad de la dispersibilidad a lo largo del tiempo, de tal
forma que administre de forma constante una dosis dentro de la banda
especificada más arriba. De este modo, es importante la combinación
del fármaco con instrucciones de etiquetado adecuadas para la
correcta utilización del fármaco una vez que llega al mercado.
Otro aspecto de esta invención es un proceso para
la producción de una composición dispersable pulverulenta que tenga
dispersibilidad estable a lo largo del tiempo, por medio de la
eliminación del solvente de una solución de la composición bajo
condiciones suficientes para mantener la composición en una forma
amorfa hasta que es eliminado el solvente suficiente como para
formar un estado vítreo.
A la hora de preparar la composición de esta
invención son utilizadas las condiciones y materiales que
proporcionen una composición que muestre una T_{g} que sea, al
menos, alrededor de 10ºC mayor que las temperaturas de
almacenamiento recomendadas (T_{s}). Por regla general, esta
temperatura de almacenamiento es la temperatura ambiente, de
alrededor de 25ºC. Para tener una diferencia entre T_{g} y T_{s}
de 10ºC, la T_{g} es de alrededor de 35ºC. Para una diferencia de
alrededor de 20ºC más que la temperatura ambiente, la T_{g} es de
alrededor de 45ºC, y para una diferencia de, al menos, alrededor de
30ºC, la T_{g} es de alrededor de 55ºC. Las composiciones tienen,
preferiblemente, valores mayores de T_{g}, con el fin de obtener
un mejor mantenimiento de la dispersibilidad a lo largo del tiempo
bajo condiciones adversas, como temperaturas más altas y mayor
humedad relativa (RH). Preferiblemente, las técnicas de procesado
proporcionan una composición pulverulenta que tiene partículas con
un material (por ejemplo, una proteína) en la superficie, que
muestran una T_{g} especialmente alta. El tener partículas con la
mayor parte del material en estado vítreo en la superficie es
importante por, al menos, dos razones: (1) esto proporciona una
composición con una T_{g} mayor, lo cual permite que se añada una
mayor cantidad de agua sin reducir la T_{g} por debajo del nivel
deseado; y (2) esto proporciona una mayor resistencia a los cambios
de viscosidad con el incremento de temperatura. Esto da como
resultado una composición que mantiene su dispersibilidad a lo largo
del tiempo a pesar de la alta RH o de cambios de temperatura.
Por lo general, las técnicas del proceso de
eliminación del solvente que son útiles incluyen secado por
aspersión; liofilización seguida de molienda para la micronización
del polvo; atomización en una superficie fría, seguida de
sublimación y recogida del polvo micronizado; secado por evaporación
de una solución no congelada en un horno al vacío o evaporador
centrífugo, manteniéndola a temperaturas a las que la solución no se
congele (5 a 50ºC), seguido de molienda; atomización de una solución
farmacológica acuosa, helada o no helada, en un medio en suspensión
orgánico que contenga una proteína solubilizada, siendo evaporado
después el medio orgánico y siendo el polvo molido hasta un tamaño
de partícula respirable. Las partículas de polvo resultantes son
internamente vítreas o cristalinas, con una mayor parte de la matriz
vítrea recubriendo la superficie. De forma similar, pueden ser
utilizadas técnicas de precipitación cosolventes y de
evaporación/molienda para producir partículas similares.
El método preferido para la preparación de una
composición pulverulenta dispersable de esta invención comprende el
secado por aspersión de una mezcla acuosa homogénea que incluye
agua, con o sin un solvente orgánico; una excipiente formador
vítreo; y un agente activo adecuado para el tratamiento de una
enfermedad por medio de inhalación bajo condiciones suficientes para
proporcionar una composición farmacéutica pulverulenta dispersable,
que tenga un tamaño de partícula inferior a alrededor de diez
micrones, en las bandas de MMD y MMAD aquí estudiadas.
El método de secado por aspersión consiste, por
lo general, en reunir un líquido altamente disperso -que es la
composición acuosa definida más arriba- y un volumen suficiente de
aire caliente para producir la evaporación y secado de las gotas de
líquido. El líquido base puede ser una solución, una suspensión
coloidal o emulsión, siempre que el líquido base sea capaz de ser
atomizado. Preferiblemente se emplea una solución. Por lo general,
el líquido base es atomizado en una corriente de aire caliente
filtrado que evapora el agua y lleva el producto desecado a un
colector. El aire gastado es expulsado a continuación con la
humedad. Aunque, por lo general, las partículas pulverulentas
resultantes del secado por aspersión son homogéneas, de forma
aproximadamente esferoidal, y casi uniformes en tamaño, la mejora de
esta invención es que proporciona partículas que están compuestas de
una matriz vítrea y que son de forma irregular. Un estudio adicional
del secado por aspersión puede ser encontrado en el Capítulo 89 de
Remington's en las páginas 1646-47. Se ha
descubierto que el proceso de esta invención funciona
particularmente bien utilizando un Buchi Modelo 190, o el secador
por aspersión Niro Mobile Minor, modificado para trabajar con
proporciones altas de flujo de aire. Por lo general, la temperatura
de entrada y la temperatura de salida no son críticas, pero serán
tan importantes como para que den como resultado una composición que
tenga la T_{g} deseada. La temperatura de entrada, la composición
de la solución de la formulación, y el índice de entrada son
parámetros, los cuales son ajustados para conseguir una temperatura
de salida dada (la cual da como resultado un polvo con el contenido
de humedad deseado). La atomización por flujo de aire, la
composición de la solución de la formulación, y el índice de entrada
son ajustados para conseguir el tamaño deseado de partícula. De esta
forma, las temperaturas de entrada del secador por aspersión pueden
estar entre temperaturas de alrededor de 80ºC a alrededor de 200ºC,
con la temperatura de salida estando entre temperaturas de alrededor
de 50ºC a 100ºC. Preferiblemente, estas temperaturas serán de 90ºC a
180ºC para la entrada, y de 50ºC a 90ºC para la salida. Las
condiciones de procesado del polvo son ajustadas, según es descrito
más arriba, para ambas escalas de producción (por ejemplo, el índice
de flujo de entrada para el Buchi fue de 3 a 6 mL/minuto, y
alrededor de 10 veces de ese índice de flujo para la escala por
lotes del Niro; y el índice de flujo de aire del atomizador fue de
700 a 800 LPH (litros por hora) para el Buchi, y de 12 scfm de 43 a
47 psig para el Niro). El tamaño de partícula puede ser ajustado de
manera más precisa por medio del ajuste de la disminución de presión
entre la entrada al cliclón y la salida del ciclón. Esto se lleva a
cabo ajustando el tamaño de las aberturas de acuerdo con directrices
de ingeniería estándar. Puede ser utilizado el secado secundario o
secado al vacío, pero no se necesita.
Siguiendo las indicaciones generales anteriores
sobre el proceso se obtiene una composición que posee el deseado
tamaño de partícula, la T_{g} y las características de
dispersibilidad deseadas para ser respirable y adecuada para la
administración pulmonar a un sujeto con necesidad de la misma.
Para determinar la dispersibilidad de una
composición de esta invención comparándola con otras composiciones,
se puede utilizar un test estándar para la cuantificación de la
dosis administrable de una forma de dosificación unitaria por medio
de la aerosolización de una composición pulverulenta, recogiendo la
composición aerosolizada y midiendo el material administrado
utilizando el equipo y procedimiento que se describe a
continuación.
Un alto nivel de dispersibilidad lleva a un alto
porcentaje de dosis administrada en una composición de esta
invención. La dosis administrada es un parámetro primordial en el
éxito de una composición pulverulenta. Es una medida de la
eficiencia, por la cual una composición es administrada por medio de
un dispositivo inhalador pulmonar de polvo seco: (1) para extraer el
polvo testado de un receptáculo de dosificación, como un paquete
blíster; (2) para aerolizar ese polvo en una "nube en
suspensión" de partículas finas en una cámara de aerosol; (3)
para administrar esas partículas finas a través de la boquilla del
dispositivo durante una prueba de inhalación. La dosis administrada
con cada formulación analizada es generalmente determinada como
sigue. Un paquete blíster individual -lleno con aproximadamente 5 mg
del polvo- es cargado en el dispositivo. Se pone en funcionamiento
el dispositivo, suspendiendo el polvo en la cámara de aerosol del
dispositivo. La "nube en suspensión" de partículas finas es
sacada a continuación de la cámara, con un índice de flujo de aire
de 30L/minuto durante 2,5 segundos (1,25 L de volumen inspirado), y
la muestra es recogida en un filtro adecuado. Es particularmente
útil un filtro de membrana de fluoruro de polivinilidino, con un
tamaño de poro de 0,65 \mum. El modelo de flujo de aire de la
muestra es controlado por medio de un temporizador automático y
puesto en funcionamiento para estimular la inspiración profunda
lenta de un paciente. La eficacia general (dosis administrada) y el
porcentaje de polvo que permanece en el paquete blíster después de
su utilización es determinado gravimétricamente al pesar el polvo en
el filtro y la cantidad de polvo sobrante en el paquete blíster.
Este proceso puede ser visualizado como sigue:
El cálculo de dispersibilidad es como sigue:
1. Masa total de la composición pulverulenta en
una dosificación unitaria (por ejemplo, un paquete blíster de 5
mg).
2. Masa total de la composición pulverulenta
aerosolizada en una dosificación unitaria y recogida en un filtro
(por ejemplo, 2,5 mg).
3. La dispersibilidad es definida como la masa de
polvo recogida en el filtro dividida por la masa del polvo en el
blíster, expresada como un porcentaje (por ejemplo, 2,5 : 5 = 50%).
La desviación estándar relativa (RSD) es calculada por medio de la
división de la desviación estándar por la media y multiplicándola
por 100.
El equipo adecuado (con modificaciones menores)
para su utilización en la determinación de la dispersibilidad es
descrito en la solicitud PCT publicada como la Patente Internacional
Número WO 93/00951, publicada el 21 de enero de 1993, titulada
Method and Device For Aerosolized Medicaments, por John S.
Patton.
El tamaño de partícula puede ser medido por
cualquiera de los variados métodos conocidos por los expertos en la
materia. Por ejemplo, la distribución por tamaño de partícula del
polvo a granel es medida por medio de la sedimentación centrífuga
líquida en un analizador de tamaño de partícula. El tamaño de
partícula puede ser caracterizado también utilizando un microscopio
electrónico de barrido (SEM). Utilizando el SEM puede ser también
examinada la morfología de la superficie. Sin embargo, sólo unas
pocas partículas pueden ser examinadas por el SEM, necesitándose
otros métodos a ser utilizados para determinar cuantitativamente la
distribución por tamaño de partícula.
La distribución por tamaño de partícula del
aerosol fue obtenida utilizando un impactor en cascada (California
Measurements, Sierra Madre, CA) de 6 etapas (tamaños de corte de 16,
8, 4, 2, 1, 0,5 \mum), o un impactor en cascada (Graseby
Andersen, Smyrna, GA) de 8 etapas (tamaños de corte de 9,0, 5,8,
4,7, 3,3, 2,1, 1,1, 0,7, 0,4 \mum). Para cada medición, de 1
a 5 paquetes blíster -rellenos con aproximadamente 5 mg de polvo-
fueron dispersados desde el inhalador (de 5 a 15 mg en total de
polvo para el impactor de California Measurements, y de 15 a 25 mg
en total de polvo para el de Andersen). El aerosol resultante fue
llevado de la cámara del inhalador al impactor en cascada, con
proporciones de flujo de aire dispuestas en 12,5 L/minuto o 28,3
L/minuto para los impactores de California Measurements y Graseby
Andersen, respectivamente. La distribución por tamaño de partícula
fue determinada por medio del pesado del polvo existente en los
filtros del impactor, y evaluando los resultados en un gráfico
logarítmico de probabilidad. Fueron determinados por el gráfico
logarítmico de probabilidad tanto el diámetro aerodinámico de la
masa media (MMAD) como la fracción de masa inferior a 5 \mum.
Este ejemplo describe una formulación con un 20%
de insulina, para la cual la diferencia entre T_{g} y T_{s} es
de menos de 10ºC. Esto dio como resultado una formulación que,
aunque químicamente estable, no tenía dispersibilidad estable a lo
largo del tiempo deseado de durabilidad del producto antes de la
venta, a una temperatura de almacenamiento recomendada estándar
(T_{s}) en condiciones de prueba.
Fue obtenida una formulación en aerosol con un
20% de insulina por medio de la preparación de una solución de
insulina zinc humana, manitol, citrato sódico deshidratado, y ácido
cítrico monohidrato. Fueron utilizados insulina zinc humana
cristalina a granel, obtenida de Eli Lilly and Company,
Indianapolis, IN., y excipientes de grado U.S.P. La solución
contenía 1,5 mg de insulina, 4,96 mg de manitol, 1,04 mg de tampón
citrato (citrato sódico y ácido cítrico) por milímetro de agua
desionizada, para una concentración total de sólidos de 7,5 mg/mL
con un pH de 6,7. Fue preparado un polvo seco por medio de secado
por aspersión de una solución acuosa, utilizando un Secador por
Aspersión de Laboratorios Buchi, Modelo 190, bajo las siguientes
condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Temperatura de entrada | 123ºC |
Temperatura de salida | 81ºC |
Índice de entrada | 5,3 mL/minuto |
Temperatura del ciclón revestido | 30ºC |
Después de que toda la solución acuosa fuera
bombeada al secador por aspersión, la temperatura de salida fue
mantenida a 85ºC durante 10 minutos por medio de la disminución
paulatina de la temperatura de entrada, con el fin de proporcionar
un secado secundario.
La formulación en aerosol de polvo seco
resultante contenía el siguiente contenido de sólidos: 20,0% de
insulina, 66,2% de manitol, 13,1% de citrato sódico, 0,7% de ácido
cítrico.
Los polvos de insulina fueron empaquetados en
paquetes de bolsas barrera de aluminio con desecante. Las bolsas
fueron almacenadas a 30ºC, 40ºC, y a condiciones de temperatura
cíclica de 2 a 37ºC cada 24 horas. Fueron evaluadas muestras de
estabilidad para establecer el contenido y pureza de la insulina
-utilizando HPLC en fase reversa-, el contenido de humedad, el
comportamiento del aerosol -basado en la dosis administrada de
insulina-, y la temperatura de transición vítrea, utilizando
calorimetría de barrido diferencial.
Los análisis de HPLC en fase reversa, utilizando
un método indicativo de estabilidad para la insulina, no mostraron
cambios en el contenido o pureza de la insulina en ninguna de las
condiciones de almacenamiento testadas. Después de su
almacenamiento, el contenido de insulina era de un 99% de la
insulina prevista. Para una bolsa del polvo de citrato/manitol
almacenada durante 22 meses a temperatura ambiente, la pureza de la
insulina fue del 99% de la inicial, con rastros de cantidades de
productos de degradación apareciendo en el cromatógrafo.
El contenido de humedad fue medido por un método
columétrico Karl Fisher, utilizando un Metro de Humedad Mitsubishi
CA-06. Los aerosoles de polvo seco preparados
utilizando estas condiciones de proceso dieron como resultado
composiciones conteniendo de un 0,5% a un 1,5% de humedad.
Fue llevado a cabo el análisis termal por medio
de calorimetría de barrido diferencial (DSC), utilizando un
calorímetro Seiko calibrado que usa como referencia estándar el gas
de purga nitrógeno e indio. Las muestras de polvo (de 10 a 20 mg)
fueron selladas herméticamente en recipientes de aluminio, enfriadas
a < -50ºC y, después, calentadas a 1ºC por minuto. Fueron
generados termogramas cuando las muestras fueron calentadas. Las
temperaturas de transición vítreas de formulaciones pulverulentas
recién preparadas, se encontraron en la banda de entre 28 y 34ºC
(con una humedad de entre 0,4 y 1,4%). Los análisis por difracción
de rayos X y los microscópicos mostraron que los polvos eran
parcialmente cristalinos, y fue observado por DSC un endotermo de
fusión para el manitol a alrededor de los 150ºC. Lo que es más
importante, los análisis por DSC mostraron una pérdida del estado
vítreo para estos polvos después de un almacenamiento durante unas
pocas semanas a 30ºC, 40ºC, o con un ciclo de temperaturas de 2 a
37ºC. Se muestran los termogramas de la formulación inicial y una
vez pasado el tiempo en las Figuras 1A y 1B. En el termograma de la
muestra inicial (Figura 1A), se observa una temperatura de
transición vítrea con un comienzo de alrededor de 32ºC, seguido de
una relajación entálpica del vidrio a 33ºC. En contraste (Figura
1B), el polvo con 2 semanas de antigüedad, bajo un ciclo de
temperatura de 2 a 37ºC, mostró un amplio endotermo a 41ºC, es
decir, la pérdida de la transición vítrea. Resultados similares
fueron obtenidos en todas las condiciones de almacenamiento.
La dosis administrada de las composiciones
pulverulentas de insulina fue medida por medio de la recogida del
polvo en aerosol producido por un dispositivo de dispersión de
polvo seco en un filtro colocado sobre la boquilla del dispositivo.
Esta medición es similar a los dispositivos descritos en la Patente
americana Nº 5.458.135 y Números de Serie de la Solicitud
PCT/US95/11655 y PCT/US92/05621, cuyas revelaciones son aquí
incorporadas como referencia. La dosis administrada de la
composición pulverulenta de insulina fue determinada como el
porcentaje de masa de la cantidad total de polvo (5,0 mg) cargada en
el dispositivo. Es presentada más abajo información del aerosol y de
la DSC. La dosis administrada del aerosol para estas composiciones
pulverulentas disminuyó de forma significativa al ser almacenada.
Análisis por DSC concurrentes mostraron que los polvos inicialmente
vítreos pasaron rápidamente (< de 1 mes) a un estado no
vítreo.
Este ejemplo muestra una composición con un 20%
de insulina de esta invención que mantuvo la integridad proteínica y
la estabilidad del aerosol después del almacenamiento a 30ºC, 40ºC,
50ºC, y un ciclo de temperaturas de 2 a 37ºC.
Fue obtenida una formulación en aerosol con un
20% de insulina por medio de la preparación de una solución de
insulina zinc humana, manitol, dihidrato de citrato sódico, y ácido
cítrico monohidrato. Fueron utilizados insulina zinc humana
cristalina a granel, obtenida de Eli Lilly and Company,
Indianapolis, IN., y excipientes de grado U.S.P. La solución
contenía 2,0 mg de insulina, 1,82 mg de manitol, 5,91 mg de citrato
sódico, 0,006 mg de ácido cítrico, y 0,26 mg de glicina por
milímetro de agua desionizada, para una concentración total de
sólidos de 10,0 mg/mL con un pH de 7,3. Fueron preparados polvos
secos por medio de secado por aspersión de la solución acuosa,
utilizando un Secador por Aspersión de Laboratorios Buchi, bajo las
siguientes condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Temperatura de entrada | 128-130ºC |
Temperatura de salida | 85-88ºC |
Índice de flujo de entrada | 5,0 mL/minuto |
Temperatura del ciclón revestido | 30-31ºC |
Después de que toda la solución acuosa fuera
bombeada al secador por aspersión, la temperatura de salida fue
mantenida a 85ºC durante 5 minutos por medio de la disminución
paulatina de la temperatura de entrada, con el fin de proporcionar
un secado secundario.
Fueron preparadas bolsas más grandes de polvo por
medio de secado por aspersión de una solución conteniendo 2,5 mg de
insulina, 2,28 mg de manitol, 7,39 mg de citrato sódico, 0,007 mg de
ácido cítrico, y 0,32 mg de glicina por milímetro de agua
desionizada, para una concentración total de sólidos de 12,5 mg/mL
con un pH de 7,3. Fue utilizado un Secador por Aspersión Niro para
preparar el polvo seco, utilizando las siguientes condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Retorno de agua helada del Atomizador | 2-6ºC |
Temperatura de entrada | 143-147ºC |
Temperatura de salida | 79-81ºC |
Flujo de aire del Atomizador | 12 scfm a 280,8 kPa - 322,0 kPa (41-47 psig) |
Índice de flujo | 50 mL/minuto |
Ambos polvos secos (I-004), el de
Buchi y el de Niro, contenían el siguiente contenido de sólidos:
20,0% de insulina, 2,6% de glicina, 59,1% de
citrato sódico, 18,2% de manitol, 0,1% de ácido cítrico.
Los polvos de insulina fueron almacenados
desecados con < 10% de humedad relativa (a menos que se indique
de otra manera) a 30ºC, 40ºC, 50ºC y a condiciones de temperatura
cíclica de 2 a 37ºC cada 24 horas. Fueron evaluadas muestras de
estabilidad para establecer el contenido de humedad; el
comportamiento del aerosol -basado en la dosis administrada de
insulina-; y la temperatura de transición vítrea, utilizando
calorimetría de barrido diferencial.
Fue llevado a cabo el análisis termal utilizando
calorimetría de barrido diferencial (DSC) y análisis de dosis
administrada en aerosol, según es descrito previamente. La
distribución por tamaño de partícula del aerosol fue medida
utilizando un impactor en cascada (California Measurements
IMPAQ-6) conectado al dispositivo descrito para el
análisis de la dosis administrada.
La información sobre estabilidad para polvos
diversos de esta composición preparados en ambos secadores por
aspersión, el Buchi y el Niro, se encuentra resumida más abajo en
la Tabla I. Salvo error de medición, el comportamiento del aerosol
se mantuvo inalterable durante el almacenamiento. La Figura 2
muestra un termograma DSC de esta formulación de insulina,
almacenada a 40ºC, en el punto de la 3ª-4ª semana, e indicando una
T_{g} de 89ºC. Apareció en todos los termogramas el pequeño
endotermo que precede a la transición vítrea. Ello puede ser debido
a la desorción de agua o a una desnaturalización de una pequeña
cantidad de insulina que no se encuentra en la fase vítrea. Es
mostrado en la Figura 3 un gráfico de contenido de humedad como una
función de la temperatura de transición vítrea. Esta formulación fue
notable en cuanto al hecho de que el polvo pudo captar > 5% de
humedad sin pérdida en el funcionamiento del aerosol.
El efecto de la humedad en T_{g} es específico
para el material y debe ser conocido con el fin de conseguir un buen
producto en aerosol. Aun para un material vítreo con una alta
T_{g}, el potencial de cristalización y relajación vítrea hacia
la fase gomosa aumenta cuando se incrementa el contenido de humedad.
El diagrama de fase composicional para esta formulación fue
caracterizado por medio del análisis de polvos preparados por dos
métodos: 1) exposición del polvo a condiciones de almacenamiento
húmedas y, 2) preparación de polvos con distintos contenidos de
humedad por medio de la alteración de las condiciones de secado
sencundario. Los resultados de DSC y del análisis de humedad son
mostrados en el perfil de T_{g}-humedad de la
Figura 3, mostrando que la T_{g} debería estar por encima de los
40ºC si hay contenidos de humedad de hasta alrededor de un 4,5 a un
5%. El efecto de la humedad en el polvo fue testado adicionalmente
por medio del análisis de sorción de humedad sobre una banda de un
10 a un 90% de RH, a 25ºC (Figura 4). Todo el agua que es absorbida
puede ser también desorbida, indicando que el polvo no experimenta
cambios de fase amorfa a cristalina cuando es expuesto a una humedad
relativa alta. La ausencia de cualquier cambio importante desde un
nivel de humedad bajo a uno moderado es evidencia adicional de la
estabilidad de esta formulación de insulina.
Los polvos permanecieron amorfos según el
análisis por difracción de rayos X (Figura 5) y la microscopía de
luz polarizada. El área de superficie del polvo, medida por
adsorción de nitrógeno, varió desde 7 a 10 m^{2}/g para estos
polvos. Las partículas presentan más una estructura convolucionada
"de pasa" que una superficie esférica lisa, según análisis de
microscopía de barrido electrónico (SEM) (Figura 6). Análisis de
química de superficie (ESCA) indicaron que las partículas contenían
una mayor parte de insulina en la superficie de las partículas. Es
decir, los análisis ESCA indicaron que la composición de la
superficie era de un 52% de insulina, un 11% de glicina, un 16% de
manitol, y un 21% de citrato, mientras que la composición de toda la
formulación fue de un 20% de insulina, un 2,6% de glicina, un 18% de
manitol y un 59% de citrato.
Este ejemplo muestra una composición con un 60%
de insulina que mantuvo la integridad proteínica y la estabilidad
del aerosol después del almacenamiento a 30ºC, 40ºC, 50ºC, y un
ciclo de temperaturas de 2 a 37ºC.
Fue obtenida una formulación en aerosol con un
60% de insulina por medio de la preparación de una solución de
insulina zinc humana, manitol, dihidrato de citrato sódico, y ácido
cítrico monohidrato. Fueron utilizados insulina zinc humana
cristalina a granel, obtenida de Eli Lilly and Company,
Indianapolis, IN., y excipientes de grado U.S.P. La solución
contenía 7,50 mg de insulina, 1,27 mg de manitol, 3,38 mg de citrato
sódico, 0,026 mg de hidróxido sódico, y 0,32 mg de glicina por
milímetro de agua desionizada, para una concentración total de
sólidos de 12,5 mg/mL con un pH de 7,3.
Fue utilizado un Secador por Aspersión Niro para
preparar el polvo seco, utilizando las siguientes condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Retorno de agua helada del Atomizador | 2-6ºC |
Temperatura de entrada | 143-147ºC |
Temperatura de salida | 79-81ºC |
Flujo de aire del Atomizador | 12 scfm a 280,8 kPa - 322,0 kPa (41-47 psig) |
Índice de flujo | 50 mL/minuto |
El polvo seco (I-016) contenía el
siguiente contenido de sólidos: 60,0% de insulina, 2,6% de glicina,
27,1% de citrato sódico, 10,1% de manitol, 0,2% de ión sodio del
hidróxido sódico.
Los polvos de insulina fueron almacenados
desecados con < 10% de humedad relativa (a menos que se indique
de otra manera) a 30ºC, 40ºC, 50ºC y a condiciones de temperatura
cíclica de 2 a 37ºC cada 24 horas. Fueron evaluadas muestras de
estabilidad para establecer el contenido de humedad, el
comportamiento del aerosol -basado en la dosis administrada de
insulina-, y la temperatura de transición vítrea, utilizando
calorimetría de barrido diferencial.
Fue llevado a cabo el análisis termal utilizando
calorimetría de barrido diferencial (DSC) y análisis de dosis
administrada en aerosol, según es descrito previamente. La
distribución por tamaño de partícula del aerosol fue medida
utilizando un impactor en cascada (California Measurements
IMPAQ-6) conectado al dispositivo descrito para el
análisis de la dosis administrada.
La información sobre estabilidad para polvos
diversos de esta composición se encuentra resumida más abajo en la
Tabla II. Salvo error de medición, el comportamiento del aerosol se
mantuvo inalterable durante el almacenamiento en condiciones secas.
Esta formulación fue notable en cuanto al hecho de que el polvo pudo
captar hasta un 4,6% de humedad sin un deterioro en el
funcionamiento del aerosol. El efecto de la humedad en la T_{g} se
presenta en la Figura 7, mostrando que la T_{g} es > 40ºC
hasta alrededor de un 5% de humedad.
Los polvos se mostraron amorfos según el análisis
por difracción de rayos X. El área de superficie del polvo, medida
por adsorción de nitrógeno, varió desde 7 a 10 m^{2}/g para estos
polvos. Las partículas presentan más una estructura convolucionada
"de pasa" (análisis SEM) que una superficie esférica lisa.
Este ejemplo muestra una composición con un 60%
de insulina que mantuvo la integridad proteínica y la estabilidad
del aerosol después del almacenamiento a 30ºC, 40ºC, 50ºC, y un
ciclo de temperaturas de 2 a 37ºC.
Fue obtenida una formulación en aerosol con un
60% de insulina por medio de la preparación de una solución de
insulina zinc humana, manitol, dihidrato de citrato sódico, y ácido
cítrico monohidrato. Fueron utilizados insulina zinc humana
cristalina a granel, obtenida de Eli Lilly and Company,
Indianapolis, IN., y excipientes de grado U.S.P. La solución
contenía 7,50 mg de insulina, 2,28 mg de manitol, 2,37 mg de citrato
sódico, 0,023 mg de hidróxido sódico, y 0,32 mg de glicina por
milímetro de agua desionizada, para una concentración total de
sólidos de 12,5 mg/mL con un pH de 7,3. Fueron preparados polvos
secos por medio del secado por aspersión de la solución acuosa,
utilizando un Secador por Aspersión de Laboratorios Buchi, bajo las
siguientes condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Temperatura de entrada | 128-130ºC |
Temperatura de salida | 85-88ºC |
Índice de entrada | 5,0 mL/minuto |
Temperatura del ciclón revestido | 30-31ºC |
Después de que toda la solución acuosa fuera
bombeada al secador por aspersión, la temperatura de salida fue
mantenida a 85ºC durante 5 minutos por medio de la disminución
paulatina de la temperatura de entrada, con el fin de proporcionar
un secado secundario.
También fue utilizado un Secador por Aspersión
Niro con el fin de preparar polvo seco, utilizando las siguientes
condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Retorno de agua helada del Atomizador | 2-6ºC |
Temperatura de entrada | 143-147ºC |
Temperatura de salida | 79-81ºC |
Flujo de aire del Atomizador | 12 scfm a 280,8 kPa - 322,0 kPa (41-47 psig) |
Índice de flujo | 50 mL/minuto |
El polvo seco (I-005) contenía el
siguiente contenido de sólidos: 60,0% de insulina, 2,6% de glicina,
19,0% de citrato sódico, 18,3% de manitol, 0,2% de ión sodio del
hidróxido sódico.
Los polvos de insulina fueron almacenados
desecados con < 10% de humedad relativa (a menos que se indique
de otra manera) a 30ºC, 40ºC, 50ºC y a condiciones de temperatura
cíclica de 2 a 37ºC cada 24 horas. Fueron evaluadas muestras de
estabilidad para establecer el contenido de humedad, el
comportamiento del aerosol -basado en la dosis administrada de
insulina-, y la temperatura de transición vítrea, utilizando
calorimetría de barrido diferencial.
Fue llevado a cabo el análisis termal utilizando
calorimetría de barrido diferencial (DSC) y análisis de dosis
administrada en aerosol, según es descrito previamente. La
distribución por tamaño de partícula del aerosol fue medida
utilizando un impactor en cascada (California Measurements
IMPAQ-6) conectado al dispositivo descrito para el
análisis de la dosis administrada.
La información sobre estabilidad para polvos
diversos de esta composición se encuentra resumida más abajo. Salvo
error de medición, el comportamiento del aerosol se mantuvo
inalterable durante el almacenamiento.
Los polvos se mostraron amorfos según el análisis
por difracción de rayos X. El área de superficie del polvo, medida
por adsorción de nitrógeno, varió desde 7 a 10 m^{2}/g para estos
polvos. Las partículas presentan más una estructura convolucionada
"de pasa" (análisis SEM) que una superficie esférica lisa.
Este ejemplo muestra una composición con un 20%
de insulina que mantuvo la integridad proteínica y la estabilidad
del aerosol después del almacenamiento a 30ºC, 40ºC, y un ciclo de
temperaturas de 2 a 37ºC.
Fue obtenida una formulación en aerosol con un
20% de insulina por medio de la preparación de una solución de
insulina zinc humana, glicina, dihidrato de citrato sódico, y ácido
cítrico monohidrato. Fueron utilizados insulina zinc humana
cristalina a granel, obtenida de Eli Lilly and Company,
Indianapolis, IN., y excipientes de grado U.S.P. La solución
contenía 2,0 mg de insulina, 7,73 mg de citrato sódico, 0,01 mg de
ácido cítrico, y 0,26 mg de glicina por milímetro de agua
desionizada, para una concentración total de sólidos de 10,0 mg/mL
con un pH de 7,3. Fueron preparados polvos secos por medio del
secado por aspersión de la solución acuosa, utilizando un Secador
por Aspersión de Laboratorios Buchi, bajo las siguientes
condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Temperatura de entrada | 130ºC |
Temperatura de salida | 77ºC |
Índice de flujo | 5,2 mL/minuto |
Temperatura del ciclón revestido | 30-31ºC |
Después de que toda la solución acuosa fuera
bombeada al secador por aspersión, la temperatura de salida fue
mantenida a 80ºC durante 1 minuto por medio de la disminución
paulatina de la temperatura de entrada, con el fin de proporcionar
un secado secundario.
Fueron preparadas bolsas más grandes de polvo por
medio de secado por aspersión de una solución conteniendo 2,5 mg de
insulina, 9,663 mg de citrato sódico, 0,012 mg de ácido cítrico, y
0,325 mg de glicina por milímetro de agua desionizada, para una
concentración total de sólidos de 12,5 mg/mL con un pH de 7,3. Fue
utilizado un Secador por Aspersión Niro para preparar el polvo
seco, utilizando las siguientes condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Retorno de agua helada del Atomizador | 2-6ºC |
Temperatura de entrada | 130ºC |
Temperatura de salida | 70ºC |
Flujo de aire del Atomizador | 12 scfm a 280,8 kPa - 322,0 kPa (41-47 psig) |
Índice de entrada | 50 mL/minuto |
Ambos polvos secos (I-006), el de
Buchi y el de Niro, contenían el siguiente contenido de sólidos:
20,0% de insulina, 2,6% de glicina, 77,3% de
citrato sódico, 0,1% de ácido cítrico.
Los polvos de insulina fueron almacenados
desecados con < 10% de humedad relativa a 30ºC, 40ºC, y a
condiciones de temperatura cíclica de 2 a 37ºC cada 24 horas. Fueron
evaluadas muestras de estabilidad para establecer el contenido de
humedad, el comportamiento del aerosol -basado en la dosis
administrada de insulina-, y la temperatura de transición vítrea,
utilizando calorimetría de barrido diferencial.
Fueron llevados a cabo el análisis termal
utilizando calorimetría de barrido diferencial (DSC) y análisis de
dosis administrada en aerosol, según es descrito previamente. La
distribución por tamaño de partícula del aerosol fue medida
utilizando un impactor en cascada (California Measurements
IMPAQ-6) conectado al dispositivo descrito para el
análisis de la dosis administrada.
La información sobre estabilidad para un polvo de
esta composición preparado en ambos secadores por aspersión, el
Buchi y el Niro, se encuentra resumida más abajo. Salvo error de
medición, el comportamiento del aerosol se mantuvo inalterable
durante el almacenamiento. Los polvos se mostraron amorfos según el
análisis por difracción de rayos X y la microscopía de luz
polarizada. Los polvos muestran una T_{g} muy elevada (>
100ºC) aún en contenidos de humedad que varían entre un 3 y un
5%.
Este ejemplo muestra una composición con un 60%
de insulina que mantuvo la integridad proteínica y la estabilidad
del aerosol después del almacenamiento a 30ºC, 40ºC, y un ciclo de
temperaturas de 2 a 37ºC.
Fue obtenida una formulación en aerosol con un
60% de insulina por medio de la preparación de una solución de
insulina zinc humana, glicina, dihidrato de citrato sódico, e
hidróxido sódico. Fueron utilizados insulina zinc humana cristalina
a granel, obtenida de Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN., y
excipientes de grado U.S.P. La solución contenía 6,0 mg de
insulina, 3,71 mg de citrato sódico, 0,026 mg de hidróxido sódico,
y 0,26 mg de glicina por milímetro de agua desionizada, para una
concentración total de sólidos de 10,0 mg/mL con un pH de 7,3.
Fueron preparados polvos secos por medio del secado por aspersión de
la solución acuosa, utilizando un Secador por Aspersión de
Laboratorios Buchi, bajo las siguientes condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Temperatura de entrada | 128-130ºC |
Temperatura de salida | 78ºC |
Índice de entrada | 5,2 mL/minuto |
Temperatura del ciclón revestido | 30-31ºC |
Después de que toda la solución acuosa fuera
bombeada al secador por aspersión, la temperatura de salida fue
mantenida a 78ºC durante 5 minutos por medio de la disminución
paulatina de la temperatura de entrada, con el fin de proporcionar
un secado secundario.
Los polvos secos (I-007)
contenían el siguiente contenido de sólidos:
60,0% de insulina, 2,6% de glicina, 37,1% de
citrato sódico, 0,3% de ión sodio del hidróxido sódico.
Los polvos de insulina fueron almacenados
desecados con < 10% de humedad relativa a 30ºC, 40ºC, y a
condiciones de temperatura cíclica de 2 a 37ºC cada 24 horas. Fueron
evaluadas muestras de estabilidad para establecer el contenido de
humedad, el comportamiento del aerosol -basado en la dosis
administrada de insulina-, y la temperatura de transición vítrea,
utilizando calorimetría de barrido diferencial.
Fueron llevados a cabo el análisis termal
utilizando calorimetría de barrido diferencial (DSC) y el análisis
de dosis administrada en aerosol, según es descrito previamente. La
distribución por tamaño de partícula del aerosol fue medida
utilizando un impactor en cascada (California Measurements
IMPAQ-6) conectado al dispositivo descrito para el
análisis de la dosis administrada.
La información sobre estabilidad para un polvo de
esta composición preparado en ambos secadores por aspersión, el
Buchi y el Niro, se encuentra resumida más abajo. Salvo error de
medición, el comportamiento del aerosol se mantuvo inalterable
durante el almacenamiento. Los polvos se mostraron amorfos según el
análisis por difracción de rayos X y la microscopía de luz
polarizada. Los polvos muestran una T_{g} muy elevada (>
100ºC). El citrato es un excelente formador vítreo.
Este ejemplo muestra una composición con un 20%
de insulina de esta invención (un polvo parcialmente vítreo y
parcialmente cristalino), que mostró una buena estabilidad del
aerosol a 30ºC, 40ºC, y 50ºC.
Fue obtenida una formulación en aerosol con un
20% de insulina por medio de la preparación de una solución de
insulina zinc humana, sucrosa, dihidrato de citrato sódico, glicina,
e hidróxido sódico. Fueron utilizados insulina zinc humana
cristalina a granel, obtenida de Eli Lilly and Company,
Indianapolis, IN., y excipientes de grado U.S.P. La solución
contenía 2,0 mg de insulina, 4,74 mg de sucrosa, 3,00 mg de citrato
sódico, y 0,26 mg de glicina por milímetro de agua desionizada, para
una concentración total de sólidos de 10,0 mg/mL con un pH de 7,3.
Fueron preparados polvos secos por medio del secado por aspersión de
la solución acuosa, utilizando un Secador por Aspersión de
Laboratorios Buchi, bajo las siguientes condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Temperatura de entrada | 125ºC |
Temperatura de salida | 75ºC |
Índice de entrada | 5,2 mL/minuto |
Temperatura del ciclón revestido | 30-31ºC |
Después de que toda la solución acuosa fuera
bombeada al secador por aspersión, la temperatura de salida fue
mantenida a 78ºC durante 5 minutos por medio de la disminución
paulatina de la temperatura de entrada, con el fin de proporcionar
un secado secundario.
El polvo seco (I-029) contenía el
siguiente contenido de sólidos:
20,0% de insulina, 2,6% de glicina, 30,0% de
citrato sódico, 47,2% de sucrosa, 0,2% de ión sodio del hidróxido
sódico.
Los polvos de insulina fueron almacenados
desecados con < 10% de humedad relativa (a menos que se indique
de otra manera) a 30ºC, 40ºC, 50ºC, y a condiciones de temperatura
cíclica de 2 a 37ºC cada 24 horas. Fueron evaluadas muestras de
estabilidad para establecer el contenido de humedad, el
comportamiento del aerosol -basado en la dosis administrada de
insulina-, y la temperatura de transición vítrea, utilizando
calorimetría de barrido diferencial.
Fueron llevados a cabo el análisis termal
utilizando calorimetría de barrido diferencial (DSC) y el análisis
de dosis administrada en aerosol, según es descrito previamente. La
distribución por tamaño de partícula del aerosol fue medida
utilizando un impactor en cascada (California Measurements
IMPAQ-6) conectado al dispositivo descrito para el
análisis de la dosis administrada.
La información sobre estabilidad para distintos
polvos de esta composición se encuentra resumida más abajo. Salvo
error de medición, el comportamiento del aerosol se mantuvo
inalterable durante el almacenamiento. Los polvos se mostraron
predominantemente vítreos (T_{g} de 98ºC), observándose alguna
cristalinidad por medio de microscopía de luz polarizada.
Este ejemplo muestra una composición con un 0,7%
de Receptor de la Interleucina 1, que mantuvo la estabilidad del
aerosol después del almacenamiento a temperatura ambiente durante 13
meses.
Las formulaciones en aerosol del Receptor de la
Interleucina 1 fueron obtenidas por medio de la preparación de
soluciones de receptor humano recombinante de la Interleucina 1 (rhu
IL-1R), trometamina clorhidrato (TRIS HCl),
trometamina (TRIS), y rafinosa pentahidrato. Fueron utilizados
Recombinante humano IL-1R, obtenido de Inmunex
Corporation, Seattle, WA, trometamina de grado U.S.P., trometamina
clorhidrato de grado A.C.S. y rafinosa pentahidrato de calificación
GMP (Pfanstiehl, Waukegan, IL). La formulación con un 0,7% de rhu
IL-1R fue conseguida mediante la combinación de
0,053 mg de rhu IL-1R, por 1,0 mL de agua
desionizada, con 7,07 mg/mL de rafinosa y 0,373 mg/mL de tampón Tris
con un pH de 7,18.
Fue preparado un polvo seco por medio del secado
por aspersión de la solución acuosa, utilizando un Secador por
Aspersión de Laboratorios Buchi, bajo las siguientes
condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Temperatura de entrada | 135-137ºC |
Temperatura de salida | 92-93ºC |
Índice de entrada | 4,9 mL/minuto |
Temperatura del ciclón revestido | 30ºC |
Después de que toda la solución acuosa fuera
bombeada al secador por aspersión, la temperatura de salida fue
mantenida a 90ºC durante 15 minutos por medio de la disminución
paulatina de la temperatura de entrada, con el fin de proporcionar
un secado secundario. El polvo seco contenía el siguiente contenido
de sólidos: 0,7% de rhu IL-1R, 94,3% de rafinosa, y
5,0% de tampón Tris.
Los polvos de rhu IL-1R fueron
almacenados desecados con < 10% de humedad relativa a 30ºC.
Fueron evaluadas muestras de estabilidad para establecer el
contenido de humedad, el comportamiento del aerosol -basado en la
dosis administrada y la distribución por tamaño de partícula en
impactor de cascada-, y la temperatura de transición vítrea,
utilizando calorimetría de barrido diferencial.
Fueron llevados a cabo el análisis termal
utilizando calorimetría de barrido diferencial (DSC) y el análisis
de dosis administrada en aerosol, según es descrito previamente. La
distribución por tamaño de partícula del aerosol fue medida
utilizando un impactor en cascada (California Measurements
IMPAQ-6) conectado al dispositivo descrito para el
análisis de la dosis administrada, y mostró un comportamiento
estable del aerosol.
Este ejemplo muestra una composición con un 5,0%
de Receptor de la Interleucina 1, que mantuvo la estabilidad del
aerosol después del almacenamiento a temperatura ambiente durante 3
meses.
Las formulaciones en aerosol del Receptor de la
Interleucina 1 fueron obtenidas por medio de la preparación de
soluciones de receptor humano recombinante de la Interleucina 1 (rhu
IL-1R), trometamina clorhidrato (TRIS HCl),
trometamina (TRIS), y rafinosa pentahidrato. Fueron utilizados
Recombinante humano IL-1R, obtenido de Inmunex
Corporation, Seattle, WA, trometamina de grado U.S.P., trometamina
clorhidrato de grado A.C.S. y rafinosa pentahidrato de calificación
GMP (Pfanstiehl, Waukegan, IL). La formulación con un 5,0% de rhu
IL-1R fue conseguida mediante la combinación de
0,375 mg de rhu IL-1R por 1,0 mL de agua
desionizada, con 6,77 mg/mL de rafinosa y 0,351 mg/mL de tampón Tris
con un pH de 7,35.
Fue preparado un polvo seco por medio del secado
por aspersión de la solución acuosa utilizando un Secador por
Aspersión de Laboratorios Buchi, bajo las siguientes
condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Temperatura de entrada | 138ºC |
Temperatura de salida | 91ºC |
Índice de entrada | 4,9 mL/minuto |
Temperatura del ciclón revestido | 30ºC |
Después de que toda la solución acuosa fuera
bombeada al secador por aspersión, la temperatura de salida fue
mantenida a 90ºC durante 15 minutos por medio de la disminución
paulatina de la temperatura de entrada, con el fin de proporcionar
un secado secundario. El polvo seco contenía el siguiente contenido
de sólidos: 5,0% de rhu IL-1R, 90,3% de rafinosa, y
4,7% de tampón Tris.
Los polvos de rhu IL-1R fueron
almacenados desecados con < 10% de humedad relativa a 30ºC.
Fueron evaluadas muestras de estabilidad para establecer el
contenido de humedad, el comportamiento del aerosol -basado en la
dosis administrada y la distribución por tamaño de partícula en
impactor de cascada-, y la temperatura de transición vítrea,
utilizando calorimetría de barrido diferencial.
Fueron llevados a cabo el análisis termal
utilizando calorimetría de barrido diferencial (DSC) y el análisis
de dosis administrada en aerosol, según es descrito previamente. La
distribución por tamaño de partícula del aerosol fue medida
utilizando un impactor en cascada (California Measurements
IMPAQ-6) conectado al dispositivo descrito para el
análisis de la dosis administrada.
Este ejemplo muestra una composición con un 1,0%
de Receptor de la Interleucina 1, que mantuvo la estabilidad del
aerosol después del almacenamiento a temperatura ambiente durante
2,5 años, a 30ºC y con un 47% de RH.
Las formulaciones en aerosol del Receptor de la
Interleucina 1 fueron obtenidas por medio de la preparación de
soluciones de receptor humano recombinante de la Interleucina 1 (rhu
IL-1R), trometamina clorhidrato (TRIS HCl),
trometamina (TRIS), y rafinosa pentahidrato. Fueron utilizados
Recombinante humano IL-1R, obtenido de Inmunex
Corporation, Seattle, WA, trometamina de grado U.S.P., trometamina
clorhidrato de grado A.C.S. y rafinosa pentahidrato de calificación
GMP (Pfanstiehl, Waukegan, IL). La formulación con un 1,0% de rhu
IL-1R fue conseguida mediante la combinación de
0,375 mg de rhu IL-1R por 1,0 mL de agua
desionizada, con 6,77 mg/mL de rafinosa y 0,351 mg/mL de tampón Tris
con un pH de 7,1.
Fue preparado un polvo seco por medio del secado
por aspersión de la solución acuosa, utilizando un Secador por
Aspersión de Laboratorios Buchi, bajo las siguientes
condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Temperatura de entrada | 140ºC |
Temperatura de salida | 90-92ºC |
Índice de entrada | 5,3 mL/minuto |
Temperatura del ciclón revestido | 30ºC |
Después de que toda la solución acuosa fuera
bombeada al secador por aspersión, la temperatura de salida fue
mantenida a 90ºC durante 15 minutos por medio de la disminución
paulatina de la temperatura de entrada, con el fin de proporcionar
un secado secundario. El polvo seco contenía el siguiente contenido
de sólidos: 1,0% de rhu IL-1R, 94,3% de rafinosa, y
4,7% de tampón Tris.
Los polvos de rhu IL-1R fueron
almacenados desecados con, aproximadamente, un 47% de humedad
relativa (utilizando una cámara conteniendo una solución saturada de
tiocianato potásico) a 30ºC. Fueron evaluadas muestras de
estabilidad para establecer el contenido de humedad, el
comportamiento del aerosol -basado en la dosis administrada y la
distribución por tamaño de partícula en impactor de cascada-, y la
temperatura de transición vítrea, utilizando calorimetría de barrido
diferencial.
El análisis termal y el análisis de dosis
administrada en aerosol fueron llevados a cabo según es descrito
previamente. Un escáner DSC mostró una T_{g} de 71ºC para la
medición inicial (ver Figura 14). La distribución por tamaño de
partícula del aerosol fue medida utilizando un impactor en cascada
(California Measurements IMPAQ-6) conectado al
dispositivo descrito para el análisis de la dosis administrada. La
información del aerosol fue recogida utilizando una versión
anterior del dispositivo. La variabilidad en los datos sobre el
tamaño de partícula no es debida, probablemente, a diferencias en
la estabilidad, sino a comportamientos variables de este polvo en la
versión anterior de este dispositivo. La similaridad en los datos
de almacenamiento a las 2 semanas y a los 2 años y medio apoya esta
conclusión, así como los datos de estabilidad para un polvo similar,
presentados en el Ejemplo 8.
Este ejemplo muestra una composición con un 8,0%
de Receptor de la Interleucina 1, que mantuvo la estabilidad del
aerosol después del almacenamiento a temperatura ambiente durante
2,5 años, a 30ºC y con un 47% de RH.
Las formulaciones en aerosol del Receptor de la
Interleucina 1 fueron obtenidas por medio de la preparación de
soluciones de receptor humano recombinante de la Interleucina 1 (rhu
IL-1R), trometamina clorhidrato (TRIS HCl),
trometamina (TRIS), y rafinosa pentahidrato. Fueron utilizados
Recombinante humano IL-1R, obtenido de Inmunex
Corporation, Seattle, WA, trometamina de grado U.S.P., trometamina
clorhidrato de grado A.C.S. y rafinosa pentahidrato de calificación
GMP (Pfanstiehl, Waukegan, IL). La formulación con un 8,0% de rhu
IL-1R fue conseguida mediante la combinación de
0,600 mg de rhu IL-1R por 1,0 mL de agua
desionizada, con 6,55 mg/mL de rafinosa y 0,351 mg/mL de tampón Tris
con un pH de 7,30.
Fue preparado un polvo seco por medio del secado
por aspersión de la solución acuosa, utilizando un Secador por
Aspersión de Laboratorios Buchi, bajo las siguientes
condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Temperatura de entrada | 142ºC |
Temperatura de salida | 91-92ºC |
Índice de entrada | 5,3 mL/minuto |
Temperatura del ciclón revestido | 30ºC |
Después de que toda la solución acuosa fuera
bombeada al secador por aspersión, la temperatura de salida fue
mantenida a 90-92ºC durante 15 minutos por medio de
la disminución paulatina de la temperatura de entrada, con el fin de
proporcionar un secado secundario. El polvo seco contenía el
siguiente contenido de sólidos: 8,0% de rhu IL-1R,
87,3% de rafinosa, y 4,7% de tampón Tris.
Los polvos de rhu IL-1R fueron
almacenados desecados con, aproximadamente, un 47% de humedad
relativa (utilizando una cámara conteniendo una solución saturada de
tiocianato potásico a 30ºC). Fueron evaluadas muestras de
estabilidad para establecer el contenido de humedad, el
comportamiento del aerosol -basado en la dosis administrada y la
distribución por tamaño de partícula en impactor de cascada-, y la
temperatura de transición vítrea, utilizando calorimetría de barrido
diferencial o análisis termal de relajación dieléctrica (DER).
El análisis termal fue llevado a cabo empleando
el DER utilizando un analizador termal dieléctrico (Thermal Analysis
Instruments) colocado en una caja desecada con < 5% de humedad
relativa. La Figura 8 muestra un escáner DER desde 0ºC a alrededor
de 100ºC, a 1ºC/minuto, que fue realizado en la formulación después
de 2,5 años. Aquí, al igual que con los otros análisis DER, es
utilizada la medición inicial. La muestra fue superenfriada a -70ºC
y, a continuación, escaneada y los datos recogidos cuando la muestra
fue calentada. El análisis de dosis administrada en aerosol fue
realizado según es descrito previamente. La distribución por tamaño
de partícula del aerosol fue medida utilizando un impactor en
cascada (California Measurements IMPAQ-6) conectado
al dispositivo descrito para el análisis de la dosis administrada.
Los resultados después de 2,5 años de almacenamiento para la dosis
administrada fueron notables, debido a que el polvo había ganado un
3,3% de humedad. El porcentaje de la masa de partícula < 5 \mum
puede haber descendido ligeramente o, más probablemente, fue
resultado de la variabilidad del comportamiento de este polvo en la
versión anterior del dispositivo utilizado para el análisis. La
distribución por tamaño de partícula es mostrada en la Figura 9A -el
punto de tiempo inicial-, y en la Figura 9B -después de 2 semanas-,
a 30ºC y con un 47% de RH, y muestra una dispersibilidad estable a
lo largo del tiempo.
Este ejemplo muestra una composición que mantuvo
la estabilidad del aerosol después del almacenamiento durante 11
meses, a 30ºC.
La formulación fue obtenida por medio de la
preparación de soluciones de trometamina clorhidrato (TRIS HCl),
trometamina (TRIS), y rafinosa pentahidrato (Pfanstiehl, Waukegan,
IL). La formulación de rafinosa/Tris fue conseguida mediante la
combinación de 7,15 mg/mL de rafinosa y 0,351 mg/mL de tampón Tris
con un pH de 7,1.
Fue preparado un polvo seco por medio del secado
por aspersión de la solución acuosa, utilizando un Secador por
Aspersión de Laboratorios Buchi, bajo las siguientes
condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Temperatura de entrada | 118-120ºC |
Temperatura de salida | 81ºC |
Índice de entrada | 5,8 mL/minuto |
El polvo seco contenía el siguiente contenido de
sólidos: 95,3% de rafinosa, y 4,7% de tampón Tris.
El polvo de rafinosa/Tris fue almacenado desecado
a 30ºC. Fueron evaluadas muestras de estabilidad para establecer el
contenido de humedad, el comportamiento del aerosol -basado en la
dosis administrada y la distribución por tamaño de partícula en
impactor de cascada-, y la temperatura de transición vítrea,
utilizando calorimetría de barrido diferencial. El análisis termal y
el análisis de dosis administrada en aerosol fueron llevados a cabo
según es descrito previamente. La distribución por tamaño de
partícula del aerosol fue medida utilizando un impactor en cascada
(California Measurements IMPAQ-6) conectado al
dispositivo descrito para el análisis de la dosis administrada.
Aunque inicialmente el polvo era un aerosol pobre, sólo con un 26%
de dosis administrada y una alta desviación estándar relativa, el
polvo fue estable durante 11 meses.
Este ejemplo expone una composición con un 90% de
Antitripsina Alfa-1, que muestra estabilidad durante
13 meses a temperatura ambiente.
La formulación en aerosol con un 90% de
Antitripsina Alfa-1 fue obtenida por medio de la
preparación de una solución de Antitripsina Alfa-1
humana purificada, dihidrato de citrato sódico, y ácido cítrico
monohidrato. La solución a granel de Antitripsina
Alfa-1 humana purificada, en un tampón de citrato
sódico con pH 6,0, fue obtenida de Armour Pharmaceutical, Kankakee,
IL. Fueron utilizados excipientes de grado U.S.P/A.C.S. La solución
contenía 4,99 mg de Antitripsina Alfa-1 humana,
0,455 mg de citrato sódico, 0,082 mg de ácido cítrico por milímetro
de agua desionizada, para una concentración total de sólidos de 5,5
mg/mL con un pH de 6,0.
Fue preparado un polvo seco por medio del secado
por aspersión de la solución acuosa, utilizando un Secador por
Aspersión de Laboratorios Buchi, bajo las siguientes
condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Temperatura de entrada | 98-100ºC |
Temperatura de salida | 63-66ºC |
Índice de entrada | 5,3 mL/minuto |
Temperatura del ciclón revestido | 30ºC |
Después de que toda la solución acuosa fuera
bombeada al secador por aspersión, la temperatura de salida fue
mantenida a 71-73ºC durante 5 minutos por medio de
la disminución paulatina de la temperatura de entrada, con el fin
de proporcionar un secado secundario. El polvo seco fue preparado
para contener el siguiente contenido de sólidos: 90,3% de
Antitripsina Alfa-1 Humana rhu , y 9,7% de tampón
citrato.
El polvo de Antitripsina Alfa-1
Humana fue almacenado desecado con < 10% de humedad relativa (a
menos que se indique de otra manera) a temperatura ambiente. El
ensayo inicial espectrofotométrico UV del polvo mostró que el polvo
contenía un 82% de antitripsina alfa-1 en sólido, en
lugar de la concentración esperada del 90% basada en la
concentración proteínica a granel. El polvo de antitripsina
alfa-1 humana fue reconstituido en agua y fue
analizada la integridad proteínica por medio de la exclusión por
tamaño y cromatografía en fase reversa, electrofóresis
SDS-PAGE, y bioensayo cromogénico de la tripsina. No
fue detectada degradación proteínica por ninguno de los métodos.
Fueron evaluadas muestras de estabilidad del polvo para establecer
el contenido de humedad, el comportamiento del aerosol -basado en la
dosis administrada de insulina-, y la temperatura de transición
vítrea, utilizando análisis termal dieléctrico.
El análisis termal y el análisis de dosis
administrada en aerosol fueron llevados a cabo según es descrito
previamente. Inicialmente fue observada en esta formulación -por
medio de análisis DSC- una única T_{g} a 40ºC, seguido de un
ablandamiento o endotermo desnaturalizado a alrededor de 160ºC. Al
final del estudio, se llevó a cabo el análisis termal por medio del
DER. El DER mostró un pequeño cambio en la constante dieléctrica a
39ºC, y otra T_{g} -con un pronunciado cambio en la movilidad
dieléctrica- a 93ºC. La dosis administrada se mantuvo sin cambios
después de 13 meses de almacenamiento.
Los datos sobre estabilidad para distintos polvos
de esta composición se encuentran resumidos más abajo.
Este ejemplo expone una composición con un 5% de
Albúmina Sérica Humana que muestra la estabilidad del aerosol
durante 6 meses a 30ºC, 40ºC, y un ciclo de temperaturas de 2 a
37ºC.
Fue obtenida una formulación en aerosol con un 5%
de albúmina sérica humana por medio de la preparación de una
solución de albúmina sérica humana recombinante, manitol, dihidrato
de citrato sódico, y ácido cítrico monohidrato. La solución a
granel de albúmina sérica humana fue obtenida de Miles Inc.,
Kankakee, IL. (Pentex Fr V, Low Endotoxin, Fatty Acid Free). Fueron
utilizados excipientes de grado U.S.P./A.C.S.. La solución contenía
1,25 mg de albúmina sérica humana, 20,30 mg de manitol, 3,28 mg de
citrato sódico, 0,17 mg de ácido cítrico por milímetro de agua
desionizada, para una concentración total de sólidos de 25,0 mg/mL
con un pH de 6,6.
Fue utilizado un Secador por Aspersión Niro para
preparar el polvo seco, utilizando las siguientes condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Retorno de agua helada del Atomizador | 2-6ºC |
Temperatura de entrada | 120ºC |
Temperatura de salida | 60,5-62,8ºC |
Flujo de aire del Atomizador | 11-12 scfm a 294,5 kPa (43 psig) |
Índice de entrada de la solución | 50 mL/minuto |
El polvo seco fue preparado para contener el
siguiente contenido de sólidos: 5,0% de albúmina sérica humana,
81,1% de manitol, y 13,8% de tampón citrato.
El polvo de albúmina sérica humana fue almacenado
desecado con < 10% de humedad relativa a 30ºC y 40ºC. Fueron
evaluadas muestras de estabilidad del polvo para establecer el
contenido de humedad, el comportamiento del aerosol basado en la
dosis administrada, microscopía de luz polarizada, y la temperatura
de transición vítrea, utilizando DER.
El análisis termal y el análisis de dosis
administrada en aerosol fueron llevados a cabo según es descrito
previamente. La distribución por tamaño de partícula del aerosol fue
medida utilizando un impactor en cascada (modelo Andersen) conectado
al dispositivo descrito para el análisis de la dosis administrada.
El polvo contenía una cantidad significativa de cristalinidad según
la microscopía de luz polarizada (estimándose, al menos, en la mitad
de la masa de partículas). El análisis termal mostró que la fase
amorfa tuvo una temperatura de transición vítrea de 73ºC (ver
Figura 10). El comportamiento del aerosol fue constante durante los
6 meses de almacenamiento.
Los datos sobre estabilidad para un polvo de esta
composición se encuentran resumidos más abajo.
Este ejemplo expone una composición con un 2% de
albuterol (lote AS024), que muestra la estabilidad del aerosol
durante 6 semanas a 30ºC, 40ºC, y un ciclo de temperaturas de 2 a
40ºC.
Fue obtenida una formulación con un 2,3% de
sulfato de albuterol (es decir, un 2% de albuterol) por medio de la
preparación de una solución de sulfato de albuterol y lactosa. El
sulfato de albuterol a granel fue obtenido de Profarmaco (Milán,
Italia). Fue utilizada lactosa de grado U.S.P.. La solución
contenía 0,60 mg de sulfato de albuterol y 25,68 mg de lactosa por
milímetro de agua desionizada, para una concentración total de
sólidos de 26,28 mg/mL con un pH de 4,6.
Fue utilizado un Secador por Aspersión Niro para
preparar el polvo seco, utilizando las siguientes condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Retorno de agua helada del Atomizador | 2-6ºC |
Temperatura de entrada | 120ºC |
Temperatura de salida | 64,7-67,2ºC |
Flujo de aire del Atomizador | 12 scfm a 294,5 kPa (43 psig) |
Índie de entrada de la solución | 50 mL/minuto |
El polvo seco fue preparado para contener el
siguiente contenido de sólidos: 2,3% de sulfato de albuterol y
97,7% de lactosa. El polvo fue filtrado a través de un tamiz de 35
mm de malla después del secado por aspersión y antes de meterlo en
paquetes blíster, a razón de 5 mg por paquete.
El polvo de albuterol fue almacenado desecado con
< 10% de humedad relativa a 30ºC, 40ºC, y a un ciclo de
temperaturas de 2 a 40ºC, a intervalos cíclicos de 12 horas. Fueron
evaluadas muestras de estabilidad del polvo para establecer el
contenido de humedad, el comportamiento del aerosol basado en la
dosis administrada, microscopía de luz polarizada, análisis
isotermo de la humedad y la temperatura de transición vítrea,
utilizando DSC.
El análisis termal y el análisis de dosis
administrada en aerosol fueron llevados cabo según es descrito
previamente, con un índice de escaneo del DSC de 2,5ºC/minuto en
lugar de 1ºC/minuto. La distribución por tamaño de partícula del
aerosol fue medida utilizando un impactor en cascada (California
Measurements) conectado al dispositivo descrito para el análisis de
la dosis administrada. El polvo se mostró amorfo a través de
microscopía de luz polarizada. El análisis termal mostró una T_{g}
de 83ºC. El comportamiento del aerosol fue constante durante un
almacenamiento de 6 semanas.
El polvo con un 2% de albuterol lactosa se mostró
amorfo a través de microscopía de luz polarizada, DSC y análisis por
difracción de rayos X. En la Figura 11 se da un gráfico DSC que
muestra la temperatura de transición vítrea de 83ºC. El modelo de
difracción de rayos X, mostrado en la Figura 12, tiene un dibujo con
un gran halo, el cual corresponde a un orden de ángulo bajo en el
material y es característico de un material amorfo vítreo.
Cuando se aumenta la plasticidad de un material
por medio del incremento del contenido de humedad, la T_{g}
disminuye (así como la T_{g}-T_{s}) y aumenta
el potencial de cristalización. Esto se ve demostrado por la
isoterma de sorción de humedad a 25ºC, mostrada en la Figura 13.
Para la formulación de un 2% de albuterol/lactosa, la captación de
humedad se ve incrementada por la humedad hasta que se alcanza un
60% de humedad relativa, en donde existe una drástica disminución en
el aumento de peso cuando se forma el cristal de monohidrato de
lactosa. En este punto, el polvo pasó de amorfo a cristalino, lo
cual fue confirmado por medio de microscopía de luz polarizada
antes y después del experimento de sorción de humedad. Los cambios
en el estado sólido de este polvo tuvieron lugar a humedades
relativas que son significativamente mayores que la condición de
almacenamiento desecado para el polvo.
Los datos sobre estabilidad para un polvo de esta
composición se encuentran resumidos más abajo.
Este ejemplo expone una composición con un 5% de
albuterol, que muestra la estabilidad del aerosol durante 6 semanas
a 30ºC, 40ºC, y un ciclo de temperaturas de 2 a 40ºC, a intervalos
cíclicos de 12 horas.
Fue obtenida una formulación con un 5,7% de
sulfato de albuterol (un 5% de albuterol) por medio de la
preparación de una solución de sulfato de albuterol y lactosa. El
sulfato de albuterol a granel fue obtenido de Profarmaco (Milán,
Italia). Fue utilizada lactosa de grado U.S.P.. La solución
contenía 1,50 mg de sulfato de albuterol y 24,74 mg de lactosa por
milímetro de agua desionizada, para una concentración total de
sólidos de 26,24 mg/mL con un pH de 4,7.
Fue utilizado un Secador por Aspersión Niro para
preparar el polvo seco, utilizando las siguientes condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Retorno de agua helada del Atomizador | 2-6ºC |
Temperatura de entrada | 115ºC |
Temperatura de salida | 62ºC |
Flujo de aire del Atomizador | 12 scfm a 294,5 kPa (43 psig) |
Índice de entrada de la solución | 55 mL/minuto |
El polvo seco fue preparado para contener el
siguiente contenido de sólidos: 5,7% de sulfato de albuterol y
94,3% de lactosa. El polvo fue filtrado a través de un tamiz de 35
mm de malla después del secado por aspersión y antes de meterlo en
paquetes blíster, a razón de 5 mg por paquete.
El polvo de albuterol fue almacenado desecado con
< 10% de humedad relativa a 30ºC, 40ºC, y a un ciclo de
temperaturas de 2 a 40ºC, a intervalos cíclicos de 12 horas. Fueron
evaluadas muestras de estabilidad del polvo para establecer el
contenido de humedad, el comportamiento del aerosol basado en la
dosis administrada, microscopía de luz polarizada, análisis
isotermo de la humedad y la temperatura de transición vítrea,
utilizando DSC.
El análisis termal y el análisis de dosis
administrada en aerosol fueron llevados a cabo según es descrito
previamente. La distribución por tamaño de partícula del aerosol fue
medida utilizando un impactor en cascada (California Measurements)
conectado al dispositivo descrito para el análisis de la dosis
administrada. El polvo se mostró amorfo a través de microscopía de
luz polarizada. El análisis termal mostró una T_{g} de 95ºC. El
comportamiento del aerosol fue constante durante un almacenamiento
de 12 semanas.
Los datos sobre estabilidad para distintos polvos
de esta composición se encuentran resumidos más abajo.
Este ejemplo muestra una composición con un 3,0%
de calcitonina de salmón que mantuvo la estabilidad del aerosol
después de su almacenamiento a temperatura ambiente durante 8
semanas.
Fueron obtenidas formulaciones en aerosol de
calcitonina de salmón (MW 3431) por medio de la preparación de
soluciones de calcitonina de salmón, manitol, dihidrato de citrato
sódico, y ácido cítrico monohidrato. La calcitonina de salmón fue
obtenida de Bachem, Torrance, CA. Fueron utilizados excipientes de
grado U.S.P.. La solución de 3,0% de calcitonina de salmón fue
conseguida por medio de la combinación de 0,225 mg de calcitonina de
salmón por cada 1,0 mL de agua desionizada, con 0,75 mg/mL de
manitol, 3,88 mg/mL de citrato sódico y 2,64 mg/mL de ácido cítrico,
con un pH de 4,5.
Fue preparado un polvo seco por medio del secado
por aspersión de la solución acuosa, utilizando un Secador por
Aspersión de Laboratorios Buchi, bajo las siguientes
condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Temperatura de entrada | 130ºC |
Temperatura de salida | 76ºC |
Índice de entrada | 5,0 mL/minuto |
Temperatura del ciclón revestido | 30ºC |
Después de que toda la solución acuosa fuera
bombeada al secador por aspersión, la temperatura de salida fue
mantenida a 75-77ºC durante 10 minutos por medio de
la disminución paulatina de la temperatura de entrada, con el fin de
proporcionar un secado secundario. El polvo seco contenía el
siguiente contenido de sólidos: 3,0% de calcitonina de salmón, 10,0%
de manitol, 51,7% de citrato sódico, y 35,3% de ácido cítrico.
El polvo de calcitonina de salmón fue almacenado
desecado con < 10% de humedad relativa a temperatura ambiente,
30ºC, 40ºC y 80ºC. Fueron evaluadas muestras de estabilidad del
polvo para establecer el contenido de humedad, el comportamiento del
aerosol basado en la dosis administrada y en la distribución por
tamaño de partícula en impactor en cascada, y la temperatura de
transición vítrea, utilizando calorimetría de barrido
diferencial.
Fue llevado a cabo el análisis termal utilizando
calorimetría de barrido diferencial (DSC), según es descrito
previamente (a excepción de que se utilizó un índice de escaneo de
2,5ºC/minuto). La distribución por tamaño de partícula del aerosol
fue medida utilizando un impactor en cascada (California
Measurements IMPAQ-6) conectado al dispositivo
descrito para el análisis de la dosis administrada. Los datos del
aerosol y de la DSC son mostrados más abajo. Los resultados de la
temperatura de transición vítrea, del contenido de humedad y del
aerosol fueron constantes durante el periodo de 8 semanas, a 40ºC.
El polvo mostró un comportamiento estable del aerosol cuando fue
almacenado por debajo de la T_{g}, y aún cuando lo fue por encima
de la T_{g} durante 4 horas a 80ºC. Sin embargo, después de estar
el polvo durante 8 horas a 80ºC, la eficiencia en la dosis
administrada disminuyó, como sería de esperar para un almacenamiento
a 10ºC por encima de la temperatura de transición vítrea. La
estabilidad química de la calcitonina de salmón en el polvo, por
contra, fue estable después de 8 horas a 80ºC. La HPLC en fase
reversa no mostró cambios en la pureza del fármaco, mientras que la
estabilidad física fue más sensible en cuanto a la diferencia entre
la temperatura de almacenamiento y la T_{g}.
Este ejemplo muestra composiciones con un 0,34%
de elcatonina. Fueron preparadas tres formulaciones de elcatonina
por medio de secado por aspersión.
Fueron obtenidas formulaciones de polvo de
elcatonina por medio de la preparación de soluciones de elcatonina y
formadores vítreos, y aditivos. La elcatonina fue obtenida de Ashai
Chemical Industry Company, Ltd. (Tokio, Japón). Fueron utilizados
povidona (PVP K-15 de ISP Technologies, Wayne, NJ) y
citrato sódico de grado U.S.P.. La pectina (Sigma) fue el reactivo
de grado.
La solución de 0,34% de elcatonina / 70% de
povidona / 30% de citrato fue conseguida por medio de la
combinación de 25,5 \mug de elcatonina por cada 1,0 mL de agua
desionizada, con 5,25 mg/mL de PVP K-15, y 2,25
mg/mL de tampón de citrato sódico, con un pH de 5,5. La solución de
0,34% de elcatonina/ 90% de povidona / 10% de citrato fue conseguida
por medio de la combinación de 25,5 \mug de elcatonina por cada
1,0 mL de agua desionizada, con 6,75 mg/mL de PVP
K-15, y 0,75 mg/mL de tampón de citrato sódico, con
un pH de 5,5. Los polvos secos fueron preparados por medio del
secado por aspersión de la solución acuosa, utilizando un Secador
por Aspersión de Laboratorios Buchi, bajo las siguientes
condiciones:
\newpage
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Temperatura de entrada | 140ºC |
Temperatura de salida | 88ºC |
Índice de entrada | 5,0 mL/minuto |
Temperatura del ciclón revestido | 30ºC |
Después de que toda la solución acuosa fuera
bombeada al secador por aspersión, la temperatura de salida fue
mantenida a 88ºC durante 5 minutos por medio de la disminución
paulatina de la temperatura de entrada, con el fin de proporcionar
un secado secundario.
La solución de 0,34% de elcatonina/ 50% de
povidona / 50% de citrato fue conseguida por medio de la combinación
de 25,5 \mug de elcatonina por cada 1,0 mL de agua desionizada,
con 3,75 mg/mL de pectina, y 3,75 mg/mL de tampón de citrato sódico,
con un pH de 5,5. Fue preparado un polvo seco por medio del secado
por aspersión de la solución acuosa, utilizando un Secador por
Aspersión de Laboratorios Buchi, bajo las siguientes
condiciones:
Temperatura de la solución acuosa | 2-8ºC |
Temperatura de entrada | 125ºC |
Temperatura de salida | 76ºC |
Índice de entrada | 5,0 mL/minuto |
Temperatura del ciclón revestido | 30ºC |
Los polvos de elcatonina fueron analizados por
análisis de aerosol, análisis termal dieléctrico, y contenido de
humedad, según es descrito previamente. Los polvos fueron
suspendidos y dispersados en una mezcla de hexano (Sedisperse,
Micromeritics) y analizados por distribución primaria por tamaño de
partícula por medio de sedimentación centrífuga, utilizando un
Analizador para la Distribución de Tamaño de Partícula Horiba.
Los polvos parecen prometedores, con una T_{g}
adecuadamente alta para la estabilidad del polvo y una dosis inicial
administrada en aerosol mayor del 50%. Los resultados son mostrados
en la tabla.
Este ejemplo muestra información adicional en
relación con una composición con un 20% de insulina, idéntica a la
presentada en el Ejemplo 2.
El polvo de insulina (I-004, lote
96313) fue empaquetado en una sobreenvoltura metalizada con
desecante, y almacenado a 30ºC, 50ºC, 70ºC, y 90ºC. El contenido de
humedad residual, la temperatura de transición vítrea y el
comportamiento del aerosol fueron observados por medio de los
métodos descritos en el ejemplo 2. Los resultados de estabilidad
aparecen resumidos en la tabla que se encuentra más abajo. El
contenido de humedad permaneció constante durante el tiempo que duró
el estudio. No se encontró diferencia estadística entre la dosis
inicial administrada y la dosis administrada después de seis
semanas de almacenamiento a 30ºC, 50ºC, y 70ºC. Después de seis
semanas a 90ºC, el rendimiento del aerosol disminuyó en
aproximadamente un 30%. La dispersibilidad de esta composición se
volvió inestable después de su almacenamiento a una temperatura de
T_{g}-T_{s} < 10ºC. N/A indica que la
medición en este punto no fue realizada.
Este ejemplo muestra información adicional en
relación con una composición con un 60% de insulina, idéntica a la
presentada en el Ejemplo 3.
El polvo de insulina (I-016, lote
96317) fue empaquetado en una sobreenvoltura metalizada con
desecante, y almacenado a 30ºC, 50ºC, 70ºC, y 90ºC. El contenido de
humedad residual, la temperatura de transición vítrea y el
comportamiento del aerosol fueron observados por medio de los
métodos descritos en el ejemplo 3. Los resultados de estabilidad
aparecen resumidos en la tabla que se encuentra más abajo. El
contenido de humedad permaneció constante durante el tiempo que duró
el estudio. No se encontró diferencia estadística entre la dosis
inicial administrada y la dosis administrada después de seis
semanas de almacenamiento a 30ºC y 50ºC. Después de seis semanas a
70ºC y 90ºC, el rendimiento del aerosol disminuyó en aproximadamente
un 10% y un 30%, respectivamente. La dispersibilidad de esta
composición se volvió inestable después de su almacenamiento a una
temperatura de T_{g}-T_{s} < 10ºC. N/A indica
que la medición en este punto no fue realizada.
Claims (16)
1. Un proceso para el mantenimiento de la
dispersibilidad de una composición pulverulenta a lo largo del
tiempo, comprendiendo dicho proceso:
(a) la eliminación del solvente de una solución
que comprende un solvente, un formador vítreo y un material
farmacológicamente activo, el cual no es una macromolécula, o es una
macromolécula seleccionada de entre el grupo consistente en
péptidos, polipéptidos, glicoproteínas, polisacáridos,
proteoglicanos, y proteínas, bajo condiciones efectivas para la
formación de una composición de matriz vítrea adecuada para la
administración pulmonar, teniendo dicha composición (i) el material
farmacológicamente activo dentro de la matriz, (ii) una temperatura
de transición vítrea (T_{g}), y (iii) un MMAD de 1 a 5 \mum
(micrones), y
(b) el almacenamiento de la composición a una
temperatura de almacenamiento (T_{s}) que es, al menos, 10ºC
inferior que dicha T_{g}, de tal forma que la composición
mantiene un MMAD de entre 1 a 5 \mum (micrones) cuando es
almacenada a dicha T_{s} durante un período mínimo de, al menos,
un mes.
2. Un proceso para el mantenimiento de la
dispersibilidad de una composición pulverulenta a lo largo del
tiempo, comprendiendo:
la formación de una solución que comprende un
solvente, un formador vítreo capaz de formar una matriz vítrea, y un
material farmacológicamente activo, el cual no es una
macromolécula, o es una macromolécula seleccionada del grupo
consistente en péptidos, polipéptidos, glicoproteínas,
polisacáridos, proteoglicanos, y proteínas,
la eliminación del solvente de dicha solución
bajo condiciones efectivas para la formación de una composición
pulverulenta adecuada para inhalación, comprendiendo dicha
composición una matriz vítrea que contiene el material
farmacológicamente activo y, en la cual, los cristales del formador
vítreo tienden a no formarse, y que tiene una temperatura de
transición vítrea T_{g}, y
el almacenamiento de la composición durante un
periodo de tiempo de, al menos, un mes, a una temperatura de
almacenamiento, T_{s}, que es, al menos, 10ºC inferior que el
valor de T_{g} de dicha composición.
3. El proceso de la reivindicación 2, efectivo
para la formación de una composición pulverulenta, la cual, después
de dicho almacenamiento, se caracteriza por una eficiencia de dosis
administrada de, al menos, un 30 por ciento.
4. El proceso de la reivindicación 1 o de la
reivindicación 2, en donde el solvente es eliminado por medio de un
método seleccionado de entre el grupo consistente en secado por
aspersión, secado por evaporación y precipitado químico.
5. El proceso de la reivindicación 1 o de la
reivindicación 2, en donde el solvente es seleccionado de entre el
grupo consistente en agua y etanol.
6. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 5, en donde la diferencia entre
T_{g} y T_{s} (T_{g}-T_{s}) es, al menos, de
20ºC.
7. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 5, en donde la diferencia entre
T_{g} y T_{s} (T_{g}-T_{s}) es, al menos, de
30ºC.
8. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 5, en donde el valor de la T_{g} de
dicha composición es mayor de 45ºC.
9. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 5, en donde el valor de la T_{g} de
dicha composición es mayor de 55ºC.
10. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 5, en donde dichas fases de
almacenamiento comprenden el almacenamiento de la composición a una
temperatura de almacenamiento, T_{s}, que varía desde 2ºC a
30ºC.
11. El proceso de las reivindicaciones 1 a 5, en
donde dicha temperatura de almacenamiento es la temperatura
ambiente.
12. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 10, en donde dicha composición
comprende un aminoácido hidrofóbico.
13. El proceso de la reivindicación 12, en donde
dicho aminoácido hidrofóbico es seleccionado de entre el grupo
consistente en alanina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina,
triptófano y valina.
14. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 10, en donde la matriz vítrea
comprende un formador vítreo seleccionado de entre el grupo
consistente en carbohidratos, derivados de carbohidratos, polímeros
de carbohidratos, sales ácidas carboxílicas orgánicas, polímeros
orgánicos sintéticos, proteínas, péptidos, aminoácidos y
poliaminoácidos.
15. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 10, en donde la matriz vítrea
comprende un formador vítreo seleccionado de entre el grupo
consistente en citrato sódico, rafinosa, lactosa, trehalosa,
maltotriosa, maltodextrina, maltosa,
glucopiranosil-sorbitol,
glucopiranosil-manitol, polidextrosa, sucrosa,
ciclodextrina, caseina, HSA, almidón de hidroxietilo, estachiosa,
gluconato de magnesio, y celobiosa.
16. La utilización de una matriz vítrea para
mantener la dispersibilidad de un polvo farmacéutico adecuado para
la administración pulmonar durante el almacenamiento de dicho polvo,
durante, al menos, un mes a una temperatura de almacenamiento
T_{s} de, al menos, 10ºC menos que la temperatura de transición
vítrea T_{g} de dicho polvo.
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