ES2203676T3 - Preparaciones en aerosol de prilocaina e hidrofluorocarbono. - Google Patents
Preparaciones en aerosol de prilocaina e hidrofluorocarbono.Info
- Publication number
- ES2203676T3 ES2203676T3 ES96902844T ES96902844T ES2203676T3 ES 2203676 T3 ES2203676 T3 ES 2203676T3 ES 96902844 T ES96902844 T ES 96902844T ES 96902844 T ES96902844 T ES 96902844T ES 2203676 T3 ES2203676 T3 ES 2203676T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- prilocaine
- base
- hfc
- hydrofluorocarbon
- propellant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
- A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
UNA BASE DE PRILOCAINA, EN FORMA LIQUIDA Y DE CRISTALES EN FORMA DE MICROVARILLAS, PUEDE SOLUBILIZARSE DENTRO DE PROPELENTES DE HIDROFLUOROCARBURO PARA PRODUCIR UN LIQUIDO OLEOSO ESTABLE. LA BASE DE PRILOCAINA PUEDE UTILIZARSE PARA SOLUBILIZAR OTROS MEDICAMENTOS DENTRO DE LOS PROPELENTES DE HIDROFLUOROCARBUROS QUE NORMALMENTE NO RESULTAN SOLUBLES. LA COMBINACION DE UNA BASE DE PRILOCAINA Y UN PROPELENTE DE HIDROFLUOROCARBURO PUEDE UTILIZARSE COMO UN PULVERIZADO EN AEROSOL PARA SUMINISTRAR UNA ANESTESIA TOPICA.
Description
Preparaciones en aerosol de prilocaína e
hidrofluorocarbono.
La invención se refiere generalmente a
formulaciones en aerosol que incluyen propulsantes de hidrofluoruro
y la prilocaína base.
La Prilocaína es un medicamento anestésico local
que tiene la fórmula química:
La Prilocaína se describe en la Patente británica
839,943 (1960 a Astra), y toma la forma de agujas cristalinas con
un punto de fusión de 37-38°C. La sal hidrocloruro,
con la fórmula C_{13}H_{21}ClN_{2}O se cristaliza en etanol e
isopropil éter, y es fácilmente soluble en agua.
Los medicamentos anestésicos locales bloquean los
impulsos nerviosos interfiriendo con los canales de sodio
dependientes de voltaje de membranas excitables, como las membranas
de células neuronales. Cuando se bloquean suficientes canales, la
conducción neuronal se termina dentro de la porción anestesiada del
axón nervioso particular. Este mecanismo de alivio del dolor es
bastante diferente de aquéllos que usan agentes analgésicos.
La potencia de los anestésicos en situaciones
clínicas depende tanto de la capacidad de alcanzar las fibras
nerviosas corlo de sus actividades de bloqueo intrínsecas. Los
factores como la penetración de la cubierta nerviosa, la absorción
vascular, y la unión a tejidos locales son todos determinantes
importantes de la potencia funcional. Además, el volumen, el pH, y
la capacidad de tamponación de la solución anestésica inyectada son
importantes.
Los anestésicos locales se inyectan
tradicionalmente en el sitio de acción deseado usando una aguja o
una jeringa. La mayoría de las formulaciones de anestésicos
locales son soluciones acuosas de las formas de sal hidrocloruro
del medicamento en concentraciones de 0,5-2% en
peso/volumen. Estas soluciones se diseñan para la inyección ya sea
difusamente en el tejido, alrededor de los nervios, o en espacios
intratecales o epidurales.
La administración de agentes anestésicos locales
a heridas en la piel sigue siendo un problema y se consigue
todavía en gran parte por inyección del anestésico local acuoso
alrededor o dentro de la herida. Este mecanismo de tratamiento
puede ser desventajoso porque la misma aguja causa dolor en la
penetración, y, el volumen de solución anestésica puede causar
estiramiento en el sitio, lo que también produce dolor. Además,
conservantes como parabenos, etil alcohol, cloruro de
cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, y similares, que se pueden
usar en la solución acuosa pueden producir picor en el sitio de la
herida.
Una formulación tópica del hidrocloruro de
tetracaína al 0,5%, epinefrina 1:2000, e hidrocloruro de cocaína al
11,8%, se describe en Handbook of Pediatric Emergencies,
1994, Ed. Baldwin, Little, Brown and Company. Esta formulación se
aplica manteniendo una bola de algodón en remojo en la solución
durante un periodo de 10-15 minutos. Este plan de
tratamiento y formulación sufre los efectos de la corta absorción
de la forma de sal del anestésico local que requiere que la
solución se mantenga en el lugar durante largos periodos de tiempo,
del uso de bolas de algodón directamente en el sitio de la herida,
y de la necesidad de limpiar la herida antes de la aplicación de la
formulación. Además, para obtener un bloqueo intenso, el plan de
tratamiento se debe complementar con la inyección de una formulación
anestésica local.
La anestesia tópica requiere la rápida absorción
del medicamento para bloquear la conducción nerviosa. Los geles y
los fluidos administrados tópicamente no tienen éxito probado en
muchos medios. Por ejemplo, el gel de lidocaína administrado
intrauretralmente mostró ser no más eficaz que la simple gelatina
lubricante durante citoscopia (véase, Stein y col., Journal of
Urology, Junio 1994, Vol. 151, páginas
1518-1521).
La lidocaína se ha administrado en forma de
aerosol a las membranas mucosas de las vías aéreas usando
preparaciones acuosas nebulizadas de la sal hidrocloruro de
lidocaína y usando formulaciones de inhalador de dosis medidas
(IDM) con propulsantes de clorofluorocarbono (CFC) y agentes
solubilizantes y/o dispersantes. Sin embargo, la experiencia ha
mostrado que estas formulaciones sufren de gran formación de gotas
lo que evita una administración inhalable o indirecta satisfactoria
a la vía aérea superior, incluyendo la laringe y la traquea.
Además, la necesidad de solventes orgánicos y adyuvantes en las
formulaciones en aerosol limita la concentración del medicamento
activo, y así limita la dosis administrable. Por otra parte, estas
formulaciones no se han usado tópicamente y no tendrían éxito en
administración tópica porque los adyuvantes y los solventes son
irritantes por sí mismos que causarían dolor cuando se
administraran a membranas mucosas y heridas sensibles.
Los propulsantes de clorofluorocarbono (CFC) se
han usado mucho en formulaciones en aerosol; sin embargo, los
propulsantes de CFC se están retirando progresivamente bajo los
tratados internacionales debido a sus posibles efectos adversos
sobre la capa de ozono. Los propulsantes de hidrofluorocarbono
(HFC) se han investigado extensamente como sustitutos de los CFCs.
Mientras que son químicamente similares a los CFCs, los HFCs tienen
algunas diferencias de propiedades que han hecho muy difícil
formular ciertos productos, y particularmente formular aerosoles
médicos y farmacéuticos en los que la capacidad para proporcionar
una cantidad controlada de medicamento y, en algunos casos,
partículas o gotas de tamaño respirable (por ej., menor de 10
\mum), es extremadamente importante.
Un objeto de esta invención es proporcionar
nuevas formulaciones en aerosol que incluyen prilocaína, con o sin
medicamentos adicionales, en propulsantes de HFC, sin solventes
orgánicos y surfactantes adicionales.
Otro objeto de esta invención es proporcionar un
procedimiento de uso de la prilocaína como un agente solubilizante
en propulsantes de HFC.
Otro objeto de esta invención es proporcionar una
nueva composición de prilocaína en la que la prilocaína, en forma
líquida o amorfa, se asocie con un propulsante de HFC.
Según la invención, se ha encontrado que la
prilocaína en forma base es soluble en los propulsantes de HFC
1,1,1,2-tetrafluoroetano y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. La prilocaína es
soluble cuando se combina con el propulsante de HFC en forma
líquida, pero no es soluble cuando se combina con el propulsante de
HFC en su forma cristalina. La combinación de prilocaína base en
forma líquida y el propulsante de HFC forma una solución líquida
estable con una consistencia aceitosa. Cuando la prilocaína base en
forma líquida se mezcla con el propulsante de HFC se piensa que se
forma un complejo iónico molecular 1:1. que mantiene la prilocaína
en solución y altera la solubilidad de esta mezcla compleja de tal
forma que es completamente miscible o soluble en prilocaína. El
propulsante de HFC acomplejado con prilocaína tiene características
físicas alteradas con solubilidad aumentada, características de
suspensión mejoradas, una baja presión de vapor y una viscosidad
más elevada. La asociación o el complejo entre la prilocaína y los
propulsantes de HCF se interrumpen por la presencia de agua o
etanol resultando en la liberación del propulsante de HFC. El
líquido de prilocaína puede combinarse con otros medicamentos, y
particularmente otros anestésicos, y sirve como un agente
solubilizante al mejorar las características de solubilidad del
propulsante de HFC de manera que el anestésico local añadido forma
una solución estable en el complejo de la solución prilocaína/HFC.
El carácter aceitoso del complejo líquido de prilocaína/HFC puede
servir como una ayuda de lubricación de válvula cuando se dispensa
la formulación en aerosol desde un IDM; superando u obviando por
ello las formulaciones convencionales que necesitan lubricantes de
válvula adicionales. El complejo de líquido de prilocaína/HFC
también permite la creación de suspensiones estables de ciertos
medicamentos particulares (por ejemplo,
beta-agonistas como albuterol, etc.). El carácter
líquido del complejo de prilocaína/HFC puede ser ventajoso en
metodologías de tratamiento tópico debido a que la prilocaína se
puede rociar en un sitio para cubrir el sitio con un líquido, en
oposición a un polvo fino, que será absorbido más rápidamente
debido al carácter líquido de la prilocaína, al hecho de que la
prilocaína esté presente como una base
lípido-soluble, y a la rápida salida del
propulsante HFC acomplejado de la interacción del complejo con agua
en las superficies de la membrana y de la piel del paciente.
La prilocaína base líquida puede hacerse
suspendiendo hidrocloruro de prilocaína en acetato de etilo y
lavando con una base acuosa adecuada, como bicarbonato de sodio,
hasta que se consuma todo el sólido. El acetato de etilo se puede
retirar usando evaporación rotatoria patrón u otros procedimientos.
Después de la retirada del acetato de etilo, el residuo de
prilocaína base se disuelve entonces en un solvente de menor punto
de ebullición, como diclorometano, para retirar el acetato de etilo
por destilación azeotrópica. El diclorometano se evapora entonces
usando un evaporador rotatorio, y la prilocaína base se seca bajo
vacío elevado.
La prilocaína base obtenida por el procedimiento
anterior era un líquido a temperatura ambiente, pero se convirtió
fácilmente en su forma de aguja cristalina habitual por
enfriamiento o por la adición de semillas de cristal al líquido.
Como se describe anteriormente, la prilocaína es ordinariamente un
sólido a temperatura ambiente que tiene la forma de agujas
cristalinas que funden a 38°C. Sin embargo, las condiciones de
proceso usadas formaron una prilocaína base líquida por debajo de
su punto de fusión normal. Este no es un suceso inusual donde se
encuentra que un sólido de bajo punto de fusión permanece en forma
líquida por debajo de su punto de fusión; sin embargo, esta
propiedad en la prilocaína base se ha desconocido hasta ahora. El
enfriamiento adicional o la adición de semillas de cristal
cristalizan estas sustancias y permanecen en forma sólida hasta su
punto de fusión predicho.
Se usó una muestra de prilocaína base patrón de
referencia obtenida de Astra Pharmaceutical Company of Sweden para
verificar la naturaleza y la pureza de la prilocaína base líquida
como se describe anteriormente. Se confirmó usando cromatografía de
capa fina en gel de sílice, espectrometría de infrarrojos (IR), e
imagen de resonancia magnética nuclear (RMN) que la prilocaína base
era la misma que la prilocaína base patrón.
Se ha descubierto que la prilocaína base líquida
puede solubilizarse o absorberse fácilmente en los propulsantes de
HFC 1,1,1,2-tetrafluoroetano y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. La combinación de
prilocaína base líquida y el propulsante de HFC forma un líquido
aceitoso estable.
Por contraste, la prilocaína base en su forma
habitual de aguja cristalina no es soluble en propulsantes de HFC.
Se piensa que la estructura de cristal evita la interacción
polar/iónica de la prilocaína y el propulsante de HFC y los
cristales permanecen insolubles.
Cuando las agujas cristalinas se funden al
calentarlas a una temperatura por encima de 38°C, se encuentra que
el líquido se solubiliza y se absorbe fácilmente en los
propulsantes de HFC para formar un líquido aceitoso estable.
Mientras que no haya cristales de aguja presentes, la combinación
de prilocaína base/HFC permanece estable cuando se enfría por
debajo de -82°C; sin embargo, sembrar la solución con agujas
producirá la disolución de la combinación de prilocaína
base/HFC.
Además de encontrarse que la prilocaína base
líquida es soluble en HFCs, se ha encontrado que la prilocaína
base en forma de cristales micro vara, en oposición a la forma de
aguja habitual, es soluble en propulsantes de HFC. Las micro varas
de la prilocaína base pueden obtenerse usando precipitación y
filtrando de una solución supersaturada. La Muestra Patrón de
Referencia de prilocaína base de Astra Pharmaceuticals se
proporcionó en forma de cristal de micro vara. Las micro varas son
idénticas a las agujas cristalinas de la prilocaína base
químicamente, pero no físicamente.
Una característica importante de esta invención
es que la prilocaína base puede usarse en forma líquida o forma de
micro vara cuando se hacen formulaciones en aerosol con
propulsantes de HFC. El combinar la prilocaína base líquida o en
micro varas con propulsantes de HFC produce un complejo o
asociación estable que tiene la forma de una solución líquida
aceitosa que se puede usar en IDMs u otras formulaciones. La
solución es ideal para administración tópica a un sitio herido o
similar, en que la prilocaína base se aplica como un líquido y se
absorbe rápidamente, la absorción se potencia porque la prilocaína
está presente en su forma de base soluble lípida, y el propulsarte
de HFC acomplejado se disocia rápidamente de la prilocaína por
contacto con agua y otros contaminantes en el sitio. La rápida
absorción permite la anestesia local rápida y eficaz sin producir
dolor o incomodidad en la administración. Debido a que la
prilocaína está en forma líquida cuando se rocía, tiene la utilidad
de formar una película fina que cubre cualquier sitio que necesita
anestesiarse. Dichos sitios incluyen las membranas mucosas de las
vías aéreas, tracto intestinal y tracto
genito-urinario, y todas las superficies de heridas
donde la epidermis se compromete a permitir la rápida absorción del
anestésico local tópico así como las superficies de los órganos
internos expuestos durante procedimientos quirúrgicos. El carácter
aceitoso del líquido mejora la absorción en la superficie aplicada
mientras que permanece fácil de lavar o enjugar. El Ejemplo 1
describe la formación del complejo de prilocaína base y
propulsantes de HFC.
La prilocaína base líquida, proporcionada como un
líquido aceitoso sin ninguna semilla de cristal, es fácilmente
miscible con los propulsantes de hidrofluorocarbono
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFC-134a)
y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano
(HFC-227). Asimismo, la prilocaína base en forma
cristalina de micro vara es fácilmente miscible con los
propulsantes de hidrofluorocarbono
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFC-134a)
y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano
(HFC-227). La combinación de la prilocaína base
líquida o la prilocaína base en micro varas y los propulsantes de
HFC forma una solución líquida estable.
Durante la formulación de una solución de
prilocaína base/HFC particular, la prilocaína líquida se colocó en
una botella de cristal de peso conocido de 113,40 g. La botella se
pesó para determinar el peso de la prilocaína base líquida. La
botella se selló entonces con una válvula continua. Se añadió
HFC-134a a la botella por rellenado a presión. La
botella se pesó otra vez para determinar el peso de
HFC-134a añadido. La botella se agitó suavemente
parra asegurar la entremezcla de la prilocaína base líquida y el
HFC. Se encontró que la mezcla formaba una solución clara y estable
que no precipitó la prilocaína base cuando se dejó de pie o se
enfrió. La válvula se abrió durante intervalos cortos para dejar
salir gas HFC-134a vaporizado, y se pesó la botella
intermitentemente. La solución permaneció clara y estable después
de que se descargara cada porción de gas HFC-134a.
Este proceso se continuó hasta que se dejó salir todo el gas
vaporizable de la botella. El peso de la botella después de que se
había descargado el gas vaporizable indicó una relación de peso 1:1
de prilocaína:residuo de HFC-134a (producto
restante en la botella). Dejando la botella abierta durante
veinticuatro horas con pesadas intermitentes, se determinó que el
HFC-134a salía lentamente de la solución hasta que
el peso de la botella indicó la presencia de prilocaína base
líquida sola. La espectroscopia de infrarrojos confirmó que la
prilocaína base líquida recuperada era inalterada por la
interacción con HFC-134a.
El enfriamiento de una mezcla 1:1 de
prilocaína:HFC-134a preparada como se describe
anteriormente hasta
-82°C no resultó en una cristalización de la prilocaína de la solución. En lugar de ello, la prilocaína:HFC-134a formó una solución más viscosa. Este resultado es sorprendente en vista de que la prilocaína tiene habitualmente un punto de fusión de 38°C, y estando la solución 1:1 muy concentrada, y sugiere adicionalmente que se crea alguna forma de asociación o complejo (por ej., iónico) entre la prilocaína base líquida y el HFC. Por recalentamiento del aceite viscoso hasta temperatura ambiente, la prilocaína:HFC-134a permaneció un líquido. El test de enfriamiento descrito anteriormente demuestra que la prilocaína base líquida se puede usar en operaciones de rellenado frío que se usan habitualmente en empaquetamientos IDM o similares sin consecuencias adversas.
-82°C no resultó en una cristalización de la prilocaína de la solución. En lugar de ello, la prilocaína:HFC-134a formó una solución más viscosa. Este resultado es sorprendente en vista de que la prilocaína tiene habitualmente un punto de fusión de 38°C, y estando la solución 1:1 muy concentrada, y sugiere adicionalmente que se crea alguna forma de asociación o complejo (por ej., iónico) entre la prilocaína base líquida y el HFC. Por recalentamiento del aceite viscoso hasta temperatura ambiente, la prilocaína:HFC-134a permaneció un líquido. El test de enfriamiento descrito anteriormente demuestra que la prilocaína base líquida se puede usar en operaciones de rellenado frío que se usan habitualmente en empaquetamientos IDM o similares sin consecuencias adversas.
El sembrado de una solución 1:1 con cristales de
aguja de prilocaína base resultó en la cristalización de la
prilocaína base de la solución durante varios días.
Se ha encontrado que la asociación de prilocaína
base líquida con propulsantes de HFC permite su uso como un agente
solubilizante para disolver y/o dispersar otros medicamentos dentro
de los propulsantes de HFC. En particular, la prilocaína base puede
usarse como una ayuda solubilizante para otros anestésicos locales,
la mayoría de los cuales no son solubles habitualmente en
propulsantes de HFC. Por ejemplo, la prilocaína base puede usarse
en propulsantes de HFC en combinación con los anestésicos procaína,
cocaína, cloroprocaína, tetracaína, mepivacaína, lidocaína,
bupivacaína, etidiocaína, ropivacaína, y benzocaína. La prilocaína
se puede usar en la preparación de formulaciones en aerosol de HFC
que se usan en inhalación (nasal y/o oral), y administración tópica
(por ejemplo, heridas en la piel, viscus perforado y administración
en cavidades del cuerpo), y se puede usar para solubilizar,
dispersar y/o formar suspensiones estables con otros medicamentos
que incluyen, por ejemplo, broncodilatadores, antiinflamatorios,
antitusivos, medicamentos vasoactivos, vasoconstrictores,
antibióticos, péptidos, esteroides, enzimas, antihistaminas,
benzodiazepinas, antipsicóticos, sedantes, vitaminas, hormonas,
inhibidores y agonistas de enzima y receptor, ácido
5-aminolevulínico y agentes similares, antisépticos
y desinfectantes, etc.
El Ejemplo 2 proporciona las composiciones de
varios aerosoles de HFC diferentes que se han preparado. Se puede
ver que la prilocaína base se puede usar a unas concentraciones que
varían extensamente y puede oscilar desde 1-99% en
peso de la formulación en aerosol. Más preferiblemente, la
prilocaína base líquida constituirá 1-60% en peso
de la formulación en aerosol de HFC. El propulsante de HFC puede
constituir 1-99% en peso de la formulación del
aerosol, y más preferiblemente 60% a 95% en peso de la formulación
del aerosol.
Si se combina un medicamento adicional con la
prilocaína y el propulsante de HFC, puede constituir
0,01-99% en peso de la formulación del aerosol, y
más preferiblemente 0,01 a 10% en peso de la formulación del
aerosol.
Usando el mismo procedimiento general del Ejemplo
1, se prepararon las siguientes formulaciones y proporcionaron
soluciones estables.
Formulación
1
Prilocaína base | 140 mg | 4,4% p/p |
Lidocaína base | 1260 mg | 40,0% p/p |
HFC-134a | 1760 mg | 55,6% p/p |
Formulación
2
Prilocaína base | 340 mg | 15,5% p/p |
Lidocaína base | 1260 mg | 57,7% p/p |
HFC-134a | 580 mg | 26,6% p/p |
Formulación
3
Prilocaína base | 520 mg | 34,9% p/p |
Lidocaína base | 1260 mg | 84,7% p/p |
HFC-134a | 175 mg | 11,7% p/p |
Formulación
4
Prilocaína base | 411 mg | 33,4% p/p |
Lidocaína base | 476 mg | 38,6% p/p |
HFC-134a | 344 mg | 28,0% p/p |
Cuando se enfriaron a -82°C, las formulaciones
1-4 experimentaron precipitación cristalina de la
lidocaína base dejando una solución aceitosa espesa de prilocaína y
HFC-134a. Los cristales de lidocaína volvieron a la
solución al recalentarlos. Cuando la botella se dejó abierta
durante más de 24 horas, el HFC-134a se evaporó y
los anestésicos locales cristalizaron cuando se enfriaron.
Formulación
5
Benzocaína base | 322 mg | 3,7% p/p |
HFC-134a | 8283 mg | no solución |
Formulación
6
Prilocaína base | 184,6 mg | 56,2% p/p |
Benzocaína base | 12,7 mg | 3,8% p/p |
HFC-134a | 131,2 mg | 40,0% p/p |
Solución clara |
Formulación
7
Buvivacaína base | 30 mg | 0,3% p/p |
HFC-134a | 10000 mg | no solución |
Formulación
8
Bupivacaína base | 166,0 mg | 33,5% p/p |
Prilocaína base | 176,0 mg | 35,5% p/p |
HFC-134a | 153,0 mg | 31,0% p/p |
Solución clara |
Las formulaciones 4-8 muestran
que anestésicos habitualmente insolubles (por ej., benzocaína y
bupivacaína) se pueden solubilizar en propulsantes de HFC cuando se
usa la solución prilocaína base líquida: HFC-134a.
Cuando se enfriaron hasta -82°C, la benzocaína y la bupivacaína
precipitaron en la solución. Por recalentamiento, la benzocaína y
la bupivacaína se volvieron a disolver en la solución.
Formulación
9
Tetracaína base | 60 mg | \hskip2mm 1,9% p/p |
HFC-134a | 3000 mg | 98,1% p/p |
Solución clara | ||
Máxima solubilidad de tetracaína |
Formulación
10
Tetracaína base | 150 mg | 5,8% p/p |
Prilocaína base | 178 mg | 6,9% p/p |
HFC-134a | 2250 mg | 87,3% p/p |
Las formulaciones 9-10 demuestran
que la prilocaína se puede usar para aumentar la solubilidad de
ciertos medicamentos en propulsantes de HFC.
Formulación
11
Fenilefrina base | 6 mg | 0,12% p/p |
HFC-134a | 4890 mg | no solución |
Formulación
12
Fenilefrina base | 8 mg | 0,2% p/p |
Prilocaína base | 993 mg | 24,7% p/p |
Lidocaína base | 1009 mg | 25,1% p/p |
HFC-134a | 1110 mg | 50,0% p/p |
Las tres bases de medicamento primero se
calentaron y se disolvieron juntas. Esta formulación produjo una
suspensión estable de la fenilefrina. No se observaron señales de
crecimiento de cristal.
Formulación
13
Fenilefrina base | 3 mg | 0,2% p/p |
Prilocaína base | 402 mg | 24,7% p/p |
Bupivacaína base | 409 mg | 25,1% p/p |
HFC-134a | 814 mg | 50,0% p/p |
Esta formulación resultó en una suspensión
estable. No se requirió el precalentamiento y mezclado de los
compuestos base en esta formulación pero se recomienda como un
procedimiento para obtener tamaños de partícula uniformes de
fenilefrina en la suspensión.
Las formulaciones 11-13
demuestran la utilidad de la prilocaína al actuar como un agente
dispersante (en oposición al agente solubilizante) al formar una
suspensión estable de un medicamento.
Claims (16)
1. Una composición que comprende:
un propulsante de hidrofluorocarbono seleccionado
del grupo que consiste en 1,1,1,2-tetrafluoroetano
y 1,1,1,2,3,3, 3-heptafluoropropano, y combinaciones
de los mismos; y prilocaína base solubilizada dentro de dicho
propulsante de hidrofluorocarbono.
2. La composición de la reivindicación 1 que
comprende además un anestésico diferente de dicha prilocaína base,
siendo dicho anestésico solubilizado dentro de dicho propulsante de
hidrofluorocarbono.
3. La composición de la reivindicación 2 en la
que dicho anestésico se selecciona de procaína, cocaína,
cloroprocaína, tetracaína, mepivacaína, lidocaína, bupivacaína,
etidiocaína, ropivacaína, y benzocaína.
4. Una composición que consiste esencialmente
en:
un propulsante de hidrofluorocarbono seleccionado
de 1,1,1,2-tetrafluoroetano y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y prilocaína base
solubilizada dentro de dicho propulsante de hidrofluorocarbono.
5. Un procedimiento de disolución de prilocaína
base en propulsantes de hidrofluorocarbono, que comprende las
etapas de:
obtener prilocaína base en una forma física
seleccionada de líquido y micro vara; y
combinar dicha prilocaína base de dicha etapa de
obtención con un propulsante de hidrofluorocarbono seleccionado de
1,1,1,2-tetrafluoroetano y 1,1,1,2,3,3,
3-heptafluoropropano.
6. Un procedimiento de solubilización o
suspensión de medicamentos en propulsantes de hidrofluorocarbono,
que comprende las etapas de:
disolver prilocaína base en un propulsante de
hidrofluorocarbono seleccionado de
1,1,1,2-tetrafluoroetano y 1,1,1,2,
3,3,3-heptafluoropropano y combinaciones de los mismos, produciendo dicha etapa de disolución un líquido; e
3,3,3-heptafluoropropano y combinaciones de los mismos, produciendo dicha etapa de disolución un líquido; e
incorporar un medicamento en dicho líquido por un
procedimiento seleccionado de solubilizar y suspender, usando
dicha prilocaína base como un agente solubilizante o
suspendedor.
7. El procedimiento de la reivindicación 6 en el
que dichas etapas de disolución e incorporación se llevan a cabo
simultáneamente.
8. El procedimiento de la reivindicación 6 en el
que dicha etapa de disolución incluye la etapa de obtención de
prilocaína base en una forma física seleccionada de líquido y micro
vara.
9. El procedimiento de la reivindicación 6 en el
que dicha etapa de incorporación se lleva a cabo suspendiendo, y
en el que dicho medicamento se selecciona de broncodilatadores,
antiinflamatorios, antitusivos, medicamentos vasoactivos,
vasoconstrictores, antibióticos, benzodiazepinas, antipsicóticos,
sedantes, vitaminas, hormonas, inhibidores y agonistas de enzima y
receptor, ácido 5-aminolevulínico, antisépticos y
desinfectantes.
10. El procedimiento de la reivindicación 9 en el
que dicho medicamento es un vasoconstrictor.
11. El procedimiento de la reivindicación 10 en
el que dicho vasoconstrictor es fenilefrina.
12. El procedimiento de la reivindicación 6 en el
que dicha etapa de incorporación se lleva a cabo solubilizando, y
en el que dicho medicamento es un anestésico distinto de
prilocaína.
13. El procedimiento de la reivindicación 12 en
el que dicho anestésico se selecciona de procaína, cocaína,
cloroprocaína, tetracaína, mepivacaína, lidocaína, bupivacaína,
etidiocaína, ropivacaína, y benzocaína.
14. Una composición que comprende un propulsante
de hidrofluorocarbono seleccionado de 1,1,1,
2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano o combinaciones de
los mismos, y prilocaína base solubilizada dentro de dicho
propulsante de hidrofluorocarbono para su uso como anestésico
local.
15. El uso de una composición que comprende un
propulsante de hidrofluorocarbono seleccionado de 1,1,1,
2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano o combinaciones de
los mismos, y prilocaína base solubilizada dentro de dicho
propulsante de hidrofluorocarbono para la fabricación de un
medicamento para anestesiar una parte de un paciente necesitada de
anestesia.
\newpage
16. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 14 ó 15 en el que dicha composición se va a
aplicar rociando dicha composición como un aerosol.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US435812 | 1982-10-21 | ||
US08/405,930 US5593661A (en) | 1993-03-29 | 1995-03-17 | Lidocaine aerosol anaesthetic |
US08/408,877 US5534242A (en) | 1994-05-02 | 1995-03-24 | Lidocaine-vasoconstrictor aerosol preparation |
US408877 | 1995-03-24 | ||
US08/435,812 US5589156A (en) | 1994-05-02 | 1995-05-05 | Prilocaine and hydrofluourocarbon aerosol preparations |
US405930 | 2003-04-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2203676T3 true ES2203676T3 (es) | 2004-04-16 |
Family
ID=27410659
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES96902844T Expired - Lifetime ES2203676T3 (es) | 1995-03-17 | 1996-03-04 | Preparaciones en aerosol de prilocaina e hidrofluorocarbono. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5589156A (es) |
EP (1) | EP0814793B1 (es) |
JP (1) | JP4117707B2 (es) |
CN (1) | CN1149080C (es) |
AT (1) | ATE245025T1 (es) |
AU (1) | AU710600B2 (es) |
BR (1) | BR9607988A (es) |
DE (1) | DE69629109T2 (es) |
DK (1) | DK0814793T3 (es) |
ES (1) | ES2203676T3 (es) |
LU (1) | LU92402I2 (es) |
PT (1) | PT814793E (es) |
WO (1) | WO1996029066A1 (es) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5593661A (en) * | 1993-03-29 | 1997-01-14 | Henry; Richard A. | Lidocaine aerosol anaesthetic |
JP3911290B2 (ja) * | 1994-05-13 | 2007-05-09 | アラダイム コーポレーション | エアゾールを含む麻酔用処方 |
US6013245A (en) * | 1995-01-26 | 2000-01-11 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulation containing beclomethasone dipropionate and 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane as propellant |
US5955098A (en) * | 1996-04-12 | 1999-09-21 | Flemington Pharmaceutical Corp. | Buccal non polar spray or capsule |
US6200288B1 (en) | 1997-08-26 | 2001-03-13 | Queen's University At Kingston | Everting toroid device for insertion into a body cavity |
US5954688A (en) * | 1997-08-26 | 1999-09-21 | Queen's University At Kingston | Everting toroid device for delivering a drug into a body cavity |
GB2332372B (en) * | 1997-12-08 | 2002-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Pharmaceutical aerosol compositions |
EP1087750B1 (en) * | 1998-06-18 | 2003-11-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances |
US6423298B2 (en) | 1998-06-18 | 2002-07-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances |
DE19827178A1 (de) * | 1998-06-18 | 2000-04-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pharmazeutische Formulierung für Aerosole mit zwei oder mehr Wirkstoffen |
US6235265B1 (en) | 1998-10-28 | 2001-05-22 | Alliedsignal Inc. | Evaporative coolant for topical anesthesia comprising hydrofluorocarbons and/or hydrochlorofluorocarbons |
AU3162001A (en) * | 1999-12-21 | 2001-07-03 | Id-Pharma Gmbh | Medicament, a method for its production and the use thereof |
GB0015361D0 (en) * | 2000-06-22 | 2000-08-16 | Pharmasol Ltd | Improvements in pharmaceutical compositions |
PL207377B1 (pl) * | 2001-03-30 | 2010-12-31 | Jagotec Ag | Medyczny preparat aerozolowy, sposób wytwarzania medycznego preparatu aerozolowego oraz zastosowanie soli kwasów karboksylowych jako środków pomocniczych w tym preparacie |
US20040241103A1 (en) * | 2002-09-10 | 2004-12-02 | 3M Innovative Properties Company | Pharmaceutical aerosol compositions |
US20040076671A1 (en) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Aletha Tippett | Methods and compositions for topical wound treatment |
US7785584B2 (en) * | 2003-08-13 | 2010-08-31 | Healthpoint, Ltd. | Ointment wound spray |
US7105006B2 (en) * | 2003-08-15 | 2006-09-12 | Stat Medical Devices, Inc. | Adjustable lancet device and method |
US20050123484A1 (en) * | 2003-10-02 | 2005-06-09 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Non-flammable topical anesthetic liquid aerosols |
US20060188449A1 (en) * | 2003-10-03 | 2006-08-24 | Jane Hirsh | Topical aerosol foams |
US20050255048A1 (en) * | 2004-05-15 | 2005-11-17 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Sprayable formulations for the treatment of acute inflammatory skin conditions |
US20070196452A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Flux-enabling compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US20080019927A1 (en) * | 2004-06-07 | 2008-01-24 | Jie Zhang | Compositions and methods for dermally treating neuropathy with minoxidil |
US20070196457A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Two or more volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US20070196323A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Polyvinyl alcohol-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US20070190124A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Two or more solidifying agent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US20070189977A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Spray-on formulations and methods for dermal delivery of drugs |
US8741332B2 (en) * | 2004-06-07 | 2014-06-03 | Nuvo Research Inc. | Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain |
US8741333B2 (en) | 2004-06-07 | 2014-06-03 | Nuvo Research Inc. | Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis |
US20070189978A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Compositions and methods for dermally treating musculoskeletal pain |
US8907153B2 (en) | 2004-06-07 | 2014-12-09 | Nuvo Research Inc. | Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same |
US20070196293A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Compositions and methods for treating photo damaged skin |
US20070280972A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-12-06 | Zars, Inc. | Adhesive solid gel-forming formulations for dermal drug delivery |
WO2009035646A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Wolfe Tory Medical, Inc. | Applicator for oropharyngeal anesthetic |
US20090093547A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-09 | Sciele Pharma, Inc. | Compositions and Methods for Treating Premature Ejaculation |
FR2927256B1 (fr) * | 2008-02-13 | 2010-05-14 | Top Pharm Lab | Composition pour le traitement des affections inflammatoires des voies respiratoires a base d'une alfa-amylase et d'un anesthesique local et son procede de preparation |
US8652443B2 (en) * | 2008-02-14 | 2014-02-18 | Precision Dermatology, Inc. | Foamable microemulsion compositions for topical administration |
WO2009128933A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Sarcode Corporation | Aerosolized lfa-1 antagonists for use in localized treatment of immune related disorders |
US8555875B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-15 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
CN102093248B (zh) * | 2010-12-22 | 2013-12-04 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种制备盐酸丙胺卡因的方法 |
CA2859209A1 (en) * | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Excipient-free aerosol formulation |
US10231961B1 (en) | 2017-02-07 | 2019-03-19 | Genus Lifesciences Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of using the same |
US10413505B1 (en) | 2017-02-07 | 2019-09-17 | Genus Lifesciences Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of using the same |
US10149843B1 (en) | 2017-02-07 | 2018-12-11 | Gneus Lifescineces Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of using the same |
CN112274498B (zh) * | 2020-11-09 | 2021-09-07 | 北京中泰邦医药科技有限公司 | 一种复方利多卡因气雾剂及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5380754A (en) * | 1988-02-29 | 1995-01-10 | Virotex Corporation | Topical composition enhancing healing of viral lesions |
US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
GB8900267D0 (en) * | 1989-01-06 | 1989-03-08 | Riker Laboratories Inc | Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same |
US5276032A (en) * | 1989-12-28 | 1994-01-04 | King O Newton | Vision aid and anesthetic composition |
US5118494A (en) * | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
US5190029A (en) * | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
GB9103302D0 (en) * | 1991-02-16 | 1991-04-03 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
US5510339A (en) * | 1993-02-02 | 1996-04-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Method for the treatment of bronchial asthma by administration of topical anesthetics |
DE69420401T2 (de) * | 1993-03-29 | 2000-05-04 | Lynchris Pharmaceuticals, Ltd. | Anästhetikum in aerosolform auf der basis von lidocain |
US5453445A (en) * | 1994-05-02 | 1995-09-26 | Henry; Richard A. | Lidocaine-phenylephrine aerosol preparation |
-
1995
- 1995-05-05 US US08/435,812 patent/US5589156A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-04 DK DK96902844T patent/DK0814793T3/da active
- 1996-03-04 DE DE69629109T patent/DE69629109T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 PT PT96902844T patent/PT814793E/pt unknown
- 1996-03-04 AT AT96902844T patent/ATE245025T1/de active
- 1996-03-04 AU AU47113/96A patent/AU710600B2/en not_active Expired
- 1996-03-04 EP EP96902844A patent/EP0814793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 WO PCT/CA1996/000122 patent/WO1996029066A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-04 ES ES96902844T patent/ES2203676T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 CN CNB961926457A patent/CN1149080C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 BR BR9607988-6A patent/BR9607988A/pt active IP Right Grant
- 1996-03-04 JP JP52792396A patent/JP4117707B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-03-18 LU LU92402C patent/LU92402I2/fr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU710600B2 (en) | 1999-09-23 |
EP0814793B1 (en) | 2003-07-16 |
DE69629109T2 (de) | 2004-04-15 |
LU92402I2 (fr) | 2014-05-19 |
MX9707073A (es) | 1998-08-30 |
WO1996029066A1 (en) | 1996-09-26 |
CN1179103A (zh) | 1998-04-15 |
DE69629109D1 (de) | 2003-08-21 |
AU4711396A (en) | 1996-10-08 |
US5589156A (en) | 1996-12-31 |
JP4117707B2 (ja) | 2008-07-16 |
JPH11502202A (ja) | 1999-02-23 |
EP0814793A1 (en) | 1998-01-07 |
BR9607988A (pt) | 1999-11-30 |
DK0814793T3 (da) | 2003-12-01 |
CN1149080C (zh) | 2004-05-12 |
ATE245025T1 (de) | 2003-08-15 |
PT814793E (pt) | 2003-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2203676T3 (es) | Preparaciones en aerosol de prilocaina e hidrofluorocarbono. | |
DE69108200T2 (de) | 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid Sulfat (2:1). | |
ES2217277T3 (es) | Aerosoles medicos que contienen propelente hidrofluorocarbonado. | |
US5534242A (en) | Lidocaine-vasoconstrictor aerosol preparation | |
DE69530325T2 (de) | Aerosol-arzneiformulierungen | |
DE69528769T2 (de) | Aerosolformulierung für arzneimittel enthaltend polyglycolisierte glyzeride | |
BRPI0308274B1 (pt) | formulação de formoterol superfino | |
KR20050002826A (ko) | 토피라메이트 염 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 제조방법 및 사용 방법 | |
US5858331A (en) | Prilocaine and hydrofluorocarbon aerosol preparations | |
WO1993018746A1 (de) | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten | |
EP2349337A1 (en) | Formulations for the treatment of acute herpes zoster pain | |
US20050014823A1 (en) | Topical anesthetic composition and method of administration | |
DE4322703A1 (de) | Druckgaspackungen unter Verwendung von Polyoxyethylen-glyceryl-fettsäureestern als Suspensionsstabilisatoren und Ventilschmiermittel | |
CA2955037A1 (en) | Suspension compositions of cyclosporin a for subconjunctival and periocular injection | |
US5453445A (en) | Lidocaine-phenylephrine aerosol preparation | |
PT92188B (pt) | Processo para a preparacao de uma solucao aquosa contendo acido cromoglicico e salbutamol | |
AU735204B2 (en) | A novel pharmaceutical composition for inhalation containing CR 2039 (Andolast) | |
WO2004014411A1 (en) | Nasal peptide pharmaceutical formulation | |
ES2273020T3 (es) | Formulaciones en suspension de hfa que contienen un anticolinergico. | |
US20210186954A1 (en) | Drug products for nasal administration and uses thereof | |
CA2215680C (en) | Prilocaine and hydrofluorocarbon aerosol preparations | |
MXPA97007073A (es) | Preparaciones de aerosol de prilocaina e hidrofluorocarbono | |
JPH0383931A (ja) | 低刺激性grf経鼻投与製剤 | |
CN115671051A (zh) | 一种丙酮酸钠鼻喷剂及其用途 | |
WO2024012397A1 (zh) | N-取代芳胺衍生物及其制备方法和用途 |