DE69629109T2

DE69629109T2 - Aerosolzusammensetzungen mit prilocaine und fluorokohlenwasserstoff

Info

Publication number: DE69629109T2
Application number: DE69629109T
Authority: DE
Inventors: Dr. Richard A. Henry
Original assignee: LYNCHRIS PHARM Ltd; Lynchris Pharmaceuticals Ltd Kingston
Current assignee: LYNCHRIS PHARM Ltd; Lynchris Pharmaceuticals Ltd Kingston
Priority date: 1995-03-17
Filing date: 1996-03-04
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2016-03-05
Also published as: AU710600B2; EP0814793B1; LU92402I2; MX9707073A; WO1996029066A1; CN1179103A; DE69629109D1; AU4711396A; US5589156A; JP4117707B2; JPH11502202A; ES2203676T3; EP0814793A1; BR9607988A; DK0814793T3; CN1149080C; ATE245025T1; PT814793E

Description

Technischer Bereich der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich im Allgemeinen auf Aerosol-Formulierungen, die Hydrofluorid-Treibmittel und Prilocainbasis umfassen.
Allgemeiner Stand der Technik
Prilocain ist ein Arzneimittel zur lokalen Anästhesie, das folgende chemische Formel aufweist:
Prilocain wird im Britischen Patent 839,943 (1960 an Astra) beschrieben, und nimmt die Form von kristallinen Nadeln an, die einen Schmelzpunkt von 37–38°C aufweisen. Das Chlorwasserstoffsalz, das die Formel C₁₃H₂₁ClN₂O aufweist, wird aus Ethanol und Isopropylether kristallisiert, und ist in Wasser leicht löslich.
Das Arzneimittel zur lokalen Anästhesie blockiert Nervenimpulse durch Hemmen der Öffnung von spannungsgesperrten Natriumkanälen erregbarer Membranen, wie beispielsweise neuronale Zellmembranen. Wenn genügend Kanäle blockiert sind, wird die neuronale Leitung innerhalb des anästhesierten Abschnitts des bestimmten Neuraxons beendet. Dieser Mechanismus der Schmerzlinderung unterscheidet sich beendet. Dieser Mechanismus der Schmerzlinderung unterscheidet sich ziemlich von denen, die von schmerzlindernden Mitteln verwendet werden.
Die Wirkung von Anästhetika in klinischen Situationen hängt sowohl von der Fähigkeit, die Nervenfasern zu erreichen, als auch von ihren intrinsischen Blockieraktivitäten ab. Faktoren wie beispielsweise das Durchdringen der Nervenscheide, die Absorption von Gefäßen und das Binden von lokalem Gewebe sind alle wichtige Determinanten von funktioneller Wirksamkeit. Zusätzlich sind Volumen, pH-Wert und Pufferungsvermögen der injizierten anästhetischen Lösung wichtig.
Lokale Anästhetika werden traditionell durch Verwendung einer Nadel und Spritze in den gewünschten Wirkungsort injiziert. Die meisten Formulierungen lokaler Anästhetika sind wässrige Lösungen der Chlorwasserstoffsalzformen der Arznel in 0,5–2% Gewicht/Volumen Konzentrationen. Diese Lösungen sind zur Injektion entweder diffus in Gewebe hinein, um Nerven herum oder in die intrathekalen oder epiduralen Räume vorgesehen.
Die Abgabe von lokalen Anästhesiemitteln an Hautwunden bleibt ein Problem und wird hauptsächlich noch durch Injektion des wässrigen lokalen Anästhetikums um die Wunde herum oder in diese herein erreicht. Dieser Behandlungsmechanismus kann ungünstig sein, da die Nadel selbst beim Durchdringen Schmerzen verursacht, und die Menge der anästhetischen Lösung kann Dehnung an der Stelle verursachen, was ebenfalls Schmerzen verursacht. Weiterhin können Konservierungsstoffe wie beispielsweise Parabene, Ethylalkohol, Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid und dergleichen, die in der wässrigen Lösung verwendet werden können, ein Stechen an der Wundstelle verursachen.
Eine topische Formulierung von 0,5% Tetracainhydrochlorid, Epinephrin 1 : 2000 und 11,8% Kokainhydrochlorid wird im Handbook of Pediatric Emergencies, 1994, Hrsg. Baldwin, Little, Brown and Company, beschrieben. Diese Formulierung wird durch das Halten eines Wattebausches, der für einen Zeitraum von 10–15 Minuten in der Lösung getränkt wurde, appliziert. Dieses Behandlungsschema und die Formulierung leiden unter der langsamen Absorption der Salzform des lokalen Anästhetikums, was erfordert, dass die Lösung für lange Zeiträume festgehalten wird, der Verwendung von Wattebäuschen direkt auf der Wundstelle und der Erfordernis des Säuberns der Wunde vor der Applikation der Formulierung. Um ein tiefes Blockieren zu erhalten, muss das Behandlungsschema zusätzlich mit Injektion einer lokalen Anästhetikumformulierung supplementiert werden.
Topische Anästhesie erfordert schnelle Absorption der Arznei, um die Nervenleitung zu blockieren. Topisch applizierte Gele und Fluide haben sich in vielen Umgebungen als nicht erfolgreich herausgestellt. In die Harnröhre geliefertes Lidocaingel hat sich zum Beispiel nicht als wirksamer als einfaches Gleitmittel während der Zystoskopie erwiesen (siehe Stein et. al., Journal of Urology, Juni 1994, Bd. 151, Seiten 1518-1521).
Lidocain wurde in Aerosol-Form unter Verwendung von zerstäubten wässrigen Präparaten des Lidocainchlorwasserstoffsalzes und unter Verwendung von Metered Dose Inhaler-Formulierungen (MDI-Formulierungen) mit Chlorfluorkohlenstoff-Treibmitteln (CFK-Treibmitteln) und löslichmachenden und/oder Dispergiermitteln an die Schleimhäute des Atemwegs abgegeben. Die Erfahrung hat jedoch gezeigt, dass diese Formulierungen unter starker Tröpfchenbildung leiden, was zufriedenstellende inhalierbare oder indirekte Abgabe an den oberen Atemweg, einschließlich Larynx und Trachea, verhindert. Zusätzlich begrenzt die Erfordernis organischer Lösungsmittel und Zusatzstoffe in den Aerosol-Formulierungen die Konzentration des aktiven Medikaments, und begrenzt folglich die dispensierbare Dosis. Des Weiteren sind diese Formulierungen nicht topisch verwendet worden und wären bei topischer Applikation nicht erfolgreich, weil die Zusatzstoffe und Lösungsmittel selbst Reizstoffe sind, die Schmerzen verursachen würden, wenn sie an empfindliche Schleimhäute und Wunden verabreicht werden.
Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel (CFK Treibmittel) wurden vielfach in Aerosol-Formulierungen verwendet; CFK-Treibmittel werden jedoch wegen ihrer möglichen ungünstigen Auswirkung auf die Ozonschicht unter internationalen Verträgen vom Markt genommen. Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittel (FFC-Treibmittel) sind umfassend als Ersatz für CFKs untersucht worden. Obwohl sie CFKs chemisch ähnlich sind, weisen FFCs einige Eigenschaftsunterschiede auf, die das Formulieren von bestimmten Produkten sehr erschwert haben, und besonders das Formulieren von medizinischen und pharmazeutischen Aerosolen, wobei die Fähigkeit, eine kontrollierte Menge von Arznei und in manchen Fällen Partikel oder Tröpfchen von einatembarer Größe (z. B. weniger als 10 μm) bereitzustellen, außerordentlich wichtig ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Es ist ein Ziel dieser Erfindung, neuartige Aerosol-Formulierungen bereitzustellen, die Prilocain, mit zusätzlichen Arzneimitteln oder ohne diese, in FFC-Treibmitteln ohne zusätzliche organische Lösungsmittel und Tenside umfassen.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Verwendung von Prilocain als ein löslichmachendes Mittel in FFC-Treibmitteln bereitzustellen.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist es, eine neue Zusammensetzung von Prilocain bereitzustellen, wobei Prilocain, in flüssiger oder amorpher Form, mit einem FFC-Treibmittel assoziiert wird.
Gemäß der Erfindung hat sich herausgestellt, dass Prilocain in Basenform in den FFC-Treibmitteln 1,1,1,2-Tetrafluorethan und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan löslich ist. Prilocain ist löslich, wenn es mit dem FFC-Treibmittel in flüssiger Form verbunden wird, aber es ist nicht löslich, wenn es mit dem FFC Treibmittel in seiner kristallinen Form verbunden wird. Die Kombination von Prilocainbasis in flüssiger Form und FFC-Treibmittel bildet eine stabile Flussigkeitslösung, die eine ölige Konsistenz aufweist. Wenn Prilocainbasis in flüssiger Form mit dem FFC-Treibmittel gemischt wird, bildet es angeblich einen 1 : 1 molekularen ionischen Komplex, der das Prilocain in der Lösung hält und die Löslichkeit dieser komplexierten Mischung ändert, so dass sie vollständig in Prilocain mischbar oder löslich ist. Das mit Prilocain komplexierte FFC-Treibmittel weist veränderte physische Eigenschaften mit verbesserter Löslichkeit, verbesserten Suspensionseigenschaften, einem niedrigen Dampfdruck und höherer Viskosität auf. Die Assoziation oder der Komplex zwischen Prilocain und FFC-Treibmitteln wird durch das Vorhandensein von Wasser oder Ethanol unterbrochen, was in der Freisetzung des FFC-Treibmittels resultiert. Prilocainflüssigkeit kann mit anderen Arzneimitteln und besonders anderen Anästhetika kombiniert werden, und durch das Verbessern der Löslichkeitseigenschaften des FFC-Treibmittels als löslichmachendes Mittel dienen, so dass das zugegebene lokale Anästhetikum eine stabile Lösung in dem Prilocain/FFC-Lösungskomplex bildet. Die ölige Eigenschaft des Prilocainflüssigkeit/FFC-Komplexes kann als eine Schmiermittelhilfe für ein Ventil dienen, wenn die Aerosol-Formulierung aus einem MDI dispensiert wird, wodurch die herkömmlichen Formulierungen, die zusätzliche Schmiermittel für Ventile benötigen, beseitigt oder umgangen werden. Die Prilocainflüssigkeit/FFC-Komplex ermöglicht auch die Erzeugung von stabilen Suspensionen bestimmter partikulärer Arzneimittel (z. B. Beta-Agonisten wie beispielsweise Albuterol usw.). Die flüssige Eigenschaft des Prilocain/FFC-Komplexes kann bei topischen Behandlungsmethodologien vorteihaft sein, da das Prilocain auf eine Stelle gesprüht werden kann, um die Stelle im Gegensatz zu einem feinen Pulver mit einer Flüssigkeit zu bedecken, die aufgrund der Flüssigkeitseigenschaft des Prilocains, der Tatsache, dass das Prilocain als eine lipidlösliche Base vorliegt, und des schnellen Abweichens des komplexierten FFC-Treibmittels aus der Interaktion des Komplexes mit Wasser auf der Membran und den Hautflächen des Patienten viel schneller absorbiert wird.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung
Flüssige Prilocainbasis kann durch das Suspendieren von Prilocainhydrochlorid in Ethylacetat und Waschen mit einer geeigneten wässrigen Base, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, bis der ganze Feststoff verbraucht ist, hergestellt werden. Das Ethylacetat kann unter Verwendung von Standard-Rotationsverdampfung oder anderen Maßnahmen entfernt werden. Nach Entfernung des Ethylacetats wird der Prilocainbasisrückstand dann in einem Lösungsmittel mit einem niedrigeren Siedepunkt, wie beispielsweise Dichlormethan, aufgelöst, um das Ethylacetat durch Azeotropdestillation zu entfernen. Des Dichlormethan wird dann unter Verwendung eines Rotationsverdampfers abgedampft, und die Prilocainbasis wird in einem hohen Vakuum getrocknet.
Die durch die obengenannte Maßnahme erhaltene Prilocainbasis war bei Raumtemperatur eine Flüssigkeit, wurde aber leicht in ihre übliche kristalline Nadelform durch Abkühlen oder durch die Zugabe von Keimkristallen zu der Flüssigkeit konvertiert. Wie oben angeführt ist Prilocain normalerweise bei Raumtemperatur ein Feststoff, der die Form von kristallinen Nadeln aufweist, die bei 38°C schmelzen. Die verwendeten Verarbeitungsbedingungen bildeten jedoch eine flüssige Prilocainbasis unter ihrem normalen Schmelzpunkt. Es ist nicht unüblich, dass ein Feststoff mit niedrigem Schmelzpunkt unter seinem Schmelzpunkt in flüssiger Form bleibt; diese Eigenschaft bei Prilocainbasis war jedoch bis jetzt unbekannt. Weiteres Abkühlen oder die Zugabe von Keimkristallen kristallisiert diese Substanzen, und sie verbleiben bis zu ihrem vorhergesagten Schmelzpunkt in Feststoff-Form.
Eine von der Astra Pharmaceutical Company aus Schweden erhaltene Referenzstandard-Prilocainbasisprobe wurde verwendet, um die Beschaffenheit und Reinheit der oben beschriebenen flüssigen Prilocainbasis festzustellen. Durch Verwendung von Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Infrarot (IR)-Spektrometrie und bildgebender Kernspinresonanz (NMR) ist bestätigt worden, dass die flüssige Prilocainbasis die gleiche wie die Standard-Prilocainbasis war.
Es ist entdeckt worden, dass die flüssige Prilocainbasis leicht in den FFC-Treibmitteln 1,1,1,2-Tetrafluorethan und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan löslich gemacht oder absorbiert werden kann. Die Kombination von flüssiger Prilocainbasis und dem FFC-Treibmittel bildet eine stabile ölige Flüssigkeit.
Demgegenüber ist Prilocainbasis in ihrer gewöhnlichen Kristallnadelform nicht in FFC-Treibmitteln löslich. Die Kristallstruktur verhindert angeblich die polare/ionische Interaktion von Prilocain und dem FFC-Treibmittel und die Kristalle bleiben unlöslich.
Wenn die kristallinen Nadeln durch Erhitzen auf eine Temperatur über 38°C geschmolzen werden, erwies sich die Flüssigkeit als in den FFC-Treibmitteln leicht löslich gemacht und absorbiert, um eine stabile ölige Flüssigkeit zu bilden. Solange keine Nadelkristalle vorliegen, bleibt die Prilocainbasis/FFC-Kombination stabil, wenn sie auf –82°C abgekühlt wird; das Animpfen der Lösung mit Nadeln verursacht jedoch Auflösung der Prilocainbasis/FFC-Kombination.
Zusätzlich zur flüssigen Prilocainbasis, die in FFCs löslich ist, hat sich herausgestellt, dass Prilocainbasis in Mikrostäbchenkristallform, im Gegensatz zu der üblichen Nadelform, in FFC Treibmitteln löslich ist. Mikrostäbchen aus Prilocainbasis können unter Verwendung von Ausfällen und Filtern aus einer übersättigten Lösung erhalten werden. Die Referenzstandardprobe von Prilocainbasis von Astra Pharmaceuticals war in Form von Mikrostäbchenkristallen bereitgestellt worden. Die Mikrostäbchen sind mit den kristallinen Nadeln der Prilocainbasis chemisch, aber nicht physikalisch identisch.
Ein wichtiges Merkmal dieser Erfindung ist, dass Prilocainbasis in flüssiger Form oder in Form von Mikrostäbchen verwendet wird, wenn Aersol-Formulierungen mit FFC-Treibmitteln hergestellt werden. Das Verbinden von flüssiger oder Mikrostäbchen-Prilocainbasis mit FFC-Treibmitteln produziert einen stabilen Komplex oder eine stabile Assoziation, der/die die Form einer öligen flüssigen Lösung aufweist, die in MDIs oder anderen Formulierungen verwendet werden kann. Die Lösung ist ideal zur topischen Abgabe an eine Wundstelle oder dergleichen, da die Prilocainbasis als eine Flüssigkeit appliziert und schnell absorbiert wird und die Absorption dadurch verbessert wird, dass das Prilocain in seiner lipiden löslichen Basisform vorliegt, und sich das komplexierte FFC-Treibmittel schnell von dem Prilocain bei Kontakt mit Wasser und anderen Schmutzstoffen an der Stelle dissoziiert. Die rapide Absorption ermöglicht schnelle und effektive lokale Anästhesie, ohne Schmerzen oder Unbehagen bei der Applikation zu verursachen. Da sich die Prilocainbasis, wenn sie gesprüht wird, in flüssiger Form befindet, erweist sie sich beim Bilden einer dünnen Filmschicht an jeder Stelle, die anästhesiert werden muss, als nützlich. Solche Stellen umfassen die Schleimhäute des Atemwegs, des Magen-Darm-Trakts und des Urogenitaltrakts, und alle Wundflächen, bei denen die Epidermis beeinträchtigt ist, um rapide Absorption des topischen lokalen Anästhetikums zu ermöglichen, sowie innere Organflächen, die während chirurgischen Maßnahmen ungeschützt sind. Die ölige Eigenschaft der Flüssigkait verbessert die Absorption auf die applizierte Fläche, während sie leicht abwaschbar oder abwaschbar bleibt.
Beispiel 1 beschreibt die Bildung des Komplexes aus flüssiger Prilocainbasis und FFC-Treibmitteln.
BEISPIEL 1
Flüssige Prilocainbasis, die als eine ölige Flüssigkeit ohne Keimkristalle bereitgestellt wird, ist mit den Fluorkohlenwasserstoff Treibmitteln 1,1,1,2-Tetrafluorethan (FFC-134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (FFC-227) leicht mischbar. Auf ähnliche Weise ist Prilocainbasis in kristalliner Mikrostäbchenform mit den Fluorkohlenwasserstoff-Treibmitteln 1,1,1,2-Tetrafluorethan (FFC-134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (FFC-227) leicht mischbar. Die Kombination der flüssigen Prilocainbasis oder der Mikrostäbchen-Prilocainbasis und der FFC-Treibmittel bildet eine stabile flüssige Lösung.
Während der Formulierung einer bestimmten Prilocainbasis/FFC-Lösung wurde das flüssige Prilocain in einer 4 Unzen Glasflasche von bekanntem Gewicht platziert. Die Flasche wurde gewogen, um das Gewicht der flüssigen Prilocainbasis zu bestimmen. Die Flasche wurde dann mit einem Durchlaufventil versiegelt. FFC-134a wurde der Flasche durch Druckfüllung hinzugeben. Die Flasche wurde erneut gewogen, um das Gewicht des hinzugegebenen FFC-134a zu bestimmen. Die Flasche wurde leicht geschüttelt, um das Vermischen der flüssigen Prilocainbasis und des FFC sicherzustellen. Es stellte sich heraus, dass die Mischung eine klare und stabile Lösung bildet, die nicht aus der Prilocainbasis ausfällte, wenn sie stehengelassen oder abgekühlt wurde. Das Ventil wurde für kurze Intervalle geöffnet, um das verdampfte FFC-134a Gas auszulassen, und die Flasche wurde periodisch gewogen. Die Lösung blieb nach dem Ablassen jedes Teils von FFC-134a Gas klar und stabil. Dieser Prozess wurde fortgesetzt, bis das ganze verdampfbare Gas aus der Flasche herausgelassen worden war. Nachdem das verdampfbare Gas abgelassen worden war, zeigte das Gewicht der Flasche ein 1 : 1 Gewichtsverhältnis von Prilocaine : FFC-134a Rückstand (in der Flasche verbliebenes Produkt) an. Durch das Auflassen der Flasche für vierundzwanzig Stunden unter periodischem Wiegen wurde bestimmt, dass das FFC-134a langsam aus der Lösung austrat, bis das Gewicht der Flasche das Vorhandensein von flüssiger Prilocainbasis alleln anzeigte. Infrarot-Spektroskopie bestätigte, dass die wiedergewonnene flüssige Prilocainbasis durch die Interaktion mit dem FFC-134a unverändert war.
Das Abkühlen einer 1 : 1 Mischung aus Prilocain : FFC-134a, wie oben beschrieben vorbereitet, auf –82°C resultierte nicht im Kristallisieren von Prilocain aus der Lösung. Stattdessen bildete das Pritocain : FFC-134a eine viskosere Lösung. Dieses Ergebnis ist überraschend, wenn man bedenkt, dass Prilocain normalerweise einen Schmelzpunkt von 38°C aufweist, und die 1 : 1 Lösung hoch konzentriert ist, und es legt ferner nahe, dass eine Form von Assoziation oder Komplex (z. B. ionisch) zwischen der flüssigen Prilocainbasis und dem FFC erzeugt wird. Beim erneuten Aufwärmen des viskosen Öls auf Raumtemperatur blieb das Prilocain : FFC-134a eine Flüssigkeit. Der oben beschriebene Abkühltest demonstriert, dass die flüssige Prilocainbasis bei Vorgängen zum Füllen bei niedriger Temperatur, die normalerweise beim MDI-Verpacken oder Ähnlichem verwendet werden, ohne nachteilige Konsequenzen verwendet werden kann.
Das Impfen dar 1 : 1-Lösung mit Prilocainbasisnadetkristallen resultierte darin, dass die Prilocainbasis im Laufe von einigen Tagen aus der Lösung kristallisiert.
Es hat sich herausgestellt, dass die Assoziation von flüssiger Prilocainbasis mit FFC-Treibmitteln dessen Verwendung als ein löslichmachendes Mittel zum Auflösen und/oder Dispergieren anderer Arzneimittel innerhalb von FFC-Treibmitteln ermöglicht. Prilocainbasis kann im Besonderen als eine löslichmachende Hilfe für andere lokale Anästhetika verwendet werden, von denen die meisten normalerweise in FFC-Treibmitteln nicht löslich sind. Prilocainbasis kann zum Beispiel in FFC-Treibmitteln in Verbindung mit den Anästhetika Procain, Kokain, Chlorprocain, Tetracain, Mepivacain, Lidocain, Bupivacain, Etidocain, Ropivacain und Benzocain verwendet werden. Prilocain kann bei der Präparation von FFC-Aerosol-Formulierungen verwendet werden, die bei der Inhalation (nasal und/oder oral) und topischen Abgabe (z. B. Abgabe an Hautwunden, Hohlorgan und Körperhöhlen) verwendet werden, und können zum Löslichmachen, Dispergieren und/oder Bilden von stabilen Suspensionen mit anderen Arzuneimitteln einschließlich zum Beispiel Bronchodilatatoren, Antiphlogistika, Antitussiva, vasoaktiven Arzneien, Vasokonstriktoren, Antibiotika, Peptiden, Steroiden, Enzymen, Antihistaminika, Benzodiazepinen, Antipsychotika, Sedativa, Vitaminen, Hormonen, Enzymen und Rezeptorhemmern und -agonisten, 5-Aminolävulinsäure und ähnlichen Mitteln, Antiseptika und Desinfektionsmitteln usw. verwendet werden.
Beispiel 2 stellt die Zusammensetzungen einiger unterschiedlicher FFC-Aerosol-Formulierungen bereit, die präpariert worden sind. Es ist ersichtlich, dass Prilocainbasis bei vielfach variierenden Konzentrationen verwendet werden und von 1–99 Gew.% der Aerosol-Formulierung reichen kann. Am besten beträgt die flüssige Prilocainbasis 1–60 Gew.-% der FFC-Aerosol-Formulierung. Das FFC Treibmittel kann 1–99 Gew.-% der Aerosol-Formulierung betragen, und am besten 60% bis 95 Gew.-% der Aerosol-Formulierung.
Wenn ein zusätlzliches Arzneimittel mit Prilocain und dem FFC-Treibmittel verbunden wird, kann es 0,01–99 Gew.-% der Aerosol-Formulierung betragen, und am besten 0,01 bis 10 Gew.-% der Aerosol-Formulierung.
Beispiel 2
Unter Verwendung das gleichen allgemeinen Verfahrens aus Beispiel 1 wurden die folgenden Formulierungen präpariert, und sie stellten stabile Lösungen bereit.
Formulierung 1
Formulierung 2
Formulierung 3
Formulierung 4
Wenn auf –82°C abgekühlt, erfuhren Formulierungen 1–4 eine Kristallausfällung der Lidocainbasis, was eine dicke ölige Lösung aus Prilocain und FFC-134a hinterließ. Bei erneutem Aufwärmen gingen die Lidocainkristalle zurück in die Lösung. Wenn die Flasche länger als 24 Stunden offen gelassen wurde, verdampfte das FFC-134a und die lokalen Anästhetika kristallisierten, wenn sie abgekühlt wurden.
Formulierung 5
Formulierung 6
Formulierung 7
Formulierung 8
Die Formulierungen 4–8 zeigen, dass normalerweise unlösliche Anästhetika (z. B. Benzocain und Bupivacain) in FFC-Treibmitteln löslich gemacht werden können, wenn die flüssige Prilocainbasis : FFC-134a-Lösung verwendet wird. Das Benzocain und Bupivacain fällten aus der Lösung aus, wenn sie auf –82°C abgekühlt wurde. Beim erneuten Erwärmen lösten sich das Benzocain und Bupivacain zurück in die Lösung auf.
Formulierung 9
Formulierung 10
Die Formulierungen 9–10 demonstrieren, dass Prilocain verwendet werden kann, um die Löslichkeit von gewissen Arzneimitteln in FFC-Treibmitteln zu verbessern.
Formulierung 11
Formulierung 12
Die drei Arzneimittelbasen wurden erst erhitzt und zusammen aufgelöst. Diese Formulierung produzierte eine stabile Suspension des Phenylephrins: Es wurden keine Anzeichen von Kristallwachstum beobachtet.
Formulierung 13
Diese Formulierung resultierte in einer stabilen Suspension. Vorerhitzen und Mischen der Basenverbindungen war in dieser Formulierung nicht erforderlich, wird aber als ein Verfahren zum Erhalten von gleichmäßigen Partikelgrößen von Phenylephrin in der Suspension empfohlen.
Formulierungen 11–13 demonstrieren die Nützlichkeit von Prilocain beim Wirken als ein Dispergiermittel (im Gegensatz zu löslichmachendem Mittel) beim Bilden einer stabilen Suspension eines Azneimittels.

Claims

Eine Zusammensetzung, die Folgendes beinhaltet: ein Fluorkohlenwasserstoff Treibmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1,1,1,2 Tetrafluorethan und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan und Kombinationen davon; und eine Prilocainbasis, die innerhalb des Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittels löslich gemacht worden ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die weiterhin ein Anästhetikum beinhaltet, das sich von der Prilocainbasis unterscheidet, wobei das Anästhetikum innerhalb des Fluorkohlenwasserstoff Treibmittels löslich gemacht ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das Anästhetikum aus Procain, Kokain, Chlorprocain, Tetracain, Mepivacain, Lidocain, Bupivacain, Etidocain, Ropivacain und Benzocain ausgewählt ist.
Zusammensetzung, die im Wesentlichen aus Folgendem besteht: einem Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittel, das aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan ausgewählt ist; und einer Prilocainbasis, die innerhalb des Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittels löslich gemacht worden ist.
Ein Verfahren zum Auflösen der Prilocainbasis in Fluorkohlenwasserstoff-Treibmitteln, das folgende Schritte beinhaltet: Erhalten einer Prilocainbasis in einer physischen Form, ausgewählt aus Flüssigkeit und Mikrostäbchen; und Verbinden der Prilocainbasis aus dem Erhaltungsschritt mit einem Fluorkohlenwasserstoff Treibmittel, ausgewählt aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan.
Verfahren zum Löslichmachen oder Suspendieren von Arzneimitteln in Fluorkohlenwasserstoff-Treibmitteln, das folgende Schritte beinhaltet: Auflösen der Prilocainbasis in einem Fluorkohienwasserstoff-Treibmittel, ausgewählt aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan und Kombinationen davon, wobei der Auflöseschritt eine Flüssigkeit produziert; und Inkorporieren eines Arzneimittels in die Flüssigkeit mittels eines aus Löslichmachen und Suspendieren ausgewählten Verfahrens unter Verwendung der Prilocainbasis als ein löslichmachendes oder suspendierendes Mittel.
Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei die Schritts des Auflösens und Inkorporierens gleichzeitig ausgeführt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei der Auflösungsschritt den Schritt des Erhaltens der Prilocainbasis in einer physischen Form, ausgewählt aus Flüssigkeit und Mikrostäbchen, beinhaltet.
Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei der Inkorporierungsschritt mittels Suspedieren ausgeführt wird, und wobei das Arzneimittel aus Bronchodilatatoren, Antiphlogistika, Antitussiva, vasoaktiven Arzneien, Vasokonstriktoren, Antibiotika, Peptiden, Steroiden, Enzymen, Antihistaminika, Benzodiazepinen, Antipsychotika, Sedativa, Vitaminen, Hormonen, Enzym- und Rezeptorhemmern und -agonisten, 5-Aminolävulinsäure, Antiseptika und Desinfektionsmitteln ausgewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei das Arzneimittel ein Vasokonstriktor ist.
Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei der Vasokonstriktor Phenylephrin ist.
Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei der Inkorporierungsschritt mittels Löslichmachen ausgeführt wird, und wobei das Arzneimittel ein Anästhetikum, aber nicht Prilocain ist.
Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei das Anästhetikum aus Procain; Kokain, Chlorprocain, Tetracain, Mepivacain, Lidocain, Bupivacain, Etidocain, Ropivacain und Benzocain ausgewählt ist.
Eine Zusammensetzung, die ein Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittel, ausgewählt aus 1,1,1,2 Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan oder Kombinationen davon, und eine Prilocainbasis, die innerhalb des Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittels löslich gemacht worden ist, zur Verwendung als ein lokales Anästhetikum, beinhaltet.
Die Verwendung einer Zusammensetzung, die ein Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittel, ausgewählt aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan oder Kombinationen davon, und eine Prilocainbasis, die innerhalb des Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittels löslich gemacht worden ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zum Anästhesieren einer Stelle am Patienten, der einer Anästhesie bedarf, beinhaltet.
Verwendung gemäß Anspruch 14 oder 15, wobei die Zusammensetzung durch Sprühen der Zusammensetzung als Aerosol appliziert werden soll.