ES2202506T3 - Procedimiento para preparar acidos cicloalcano-indol- y azaindol- y pirimido (1,2a)-indol-carboxilicos enantiomeros puros y sus derivados activados. - Google Patents
Procedimiento para preparar acidos cicloalcano-indol- y azaindol- y pirimido (1,2a)-indol-carboxilicos enantiomeros puros y sus derivados activados.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION ESTA RELACIONADA CON UN METODO Y CON PRODUCTOS INTERMEDIOS PARA PREPARAR ACIDO CICLOALCANOINDOL CARBOXILICO, ACIDO AZAINDOL CARBOXILICO Y ACIDO PIRIMIDO[1,2A]INDOL CARBOXILICO ENANTIOMEROS PUROS Y SUS DERIVADOS ACTIVADOS, EN DONDE PRIMERO SE ESTERIFICA EL ACIDO TOLILACETICO CON UN ALCOHOL QUIRAL, DESPUES SE REALIZA LA SUSTITUCION DIASTEREOSELECTIVA EN LOS ATOMOS {AL}DEL CARBONO, SE HALOGENA ESTE PRODUCTO EN EL GRUPO TOLILO Y FINALMENTE SE HACE REACCIONAR CON LOS CORRESPONDIENTES CICLOALCANOINDOLES, AZAINDOLES O PIRIMIDO[1,2A]INDOLES. ESTE METODO PERMITE PREPARAR CON MAYOR PUREZA ACIDOS CARBOXILICOS ENANTIOMEROS PUROS, QUE SE UTILIZAN COMO PRODUCTOS INTERMEDIOS PARA IMPORTANTES MEDICAMENTOS.
Description
Procedimiento para preparar ácidos
cicloalcano-indol- y azaindol- y pirimido
[1,2a]-indol-carboxílicos
enantiómeros puros y sus derivados activados.
La invención trata de un procedimiento para la
preparación de ácidos cicloalcano-indol- y azaindol-
y pirimido[1,2a]indol-carboxílicos
enantiómeros puros y sus derivados activados, que representan
productos intermedios importantes para la síntesis de derivados de
cicloalcano-indol y azaindol y
pirimido[1,2a]-indol de efecto
antiateroesclerótico.
Se sabe que los enantiómeros puros de ácidos
cicloalcano-indol- y
azaindol-carboxílicos y sus derivados activados
pueden obtenerse mediante la separación de diastereoisómeros
mediante procedimientos usuales, por ejemplo, por cromatografía o
cristalización fraccionada, que dan los enantiómeros
correspondientes.
Este procedimiento tiene varias desventajas:
tanto la separación cromatográfica como la cristalización
fraccionada de los diastereoisómeros ocasionan un gran coste
técnico. Además aquí por regla se producen 50% del diastereoisómero
"falso", que ya no se puede retornar al procedimiento de
preparación original.
Esta pérdida del cincuenta por ciento del
rendimiento deteriora considerablemente la economía de un
procedimiento técnico (a gran escala), aparte de que se deben
desechar el cincuenta por ciento de "producto secundario".
Además, los reactivos auxiliares quirales usuales, aún en pequeñas
cantidades, generalmente son muy caros y la mayoría de las veces
sólo se pueden preparar mediante una ruta de síntesis costosa.
Se ha encontrado ahora que se obtienen ácidos
cicloalcano-indol- y azaindol- y
pirimido[1,2a]indol-carboxílicos
enantiómeros puros y sus derivados activados de fórmula general
(I)
en la
que
A representa un resto de fórmula
o
A, D, E, G, L y M son iguales o diferentes y
significan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi,
alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada,
respectivamente con hasta 6 átomos de carbono, o alquilo de cadena
lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, que a su vez
puede estar sustituido por hidroxi o alcoxi de cadena lineal o
ramificada con hasta 4 átomos de carbono,
\newpage
en la que
R^{1} y R^{2}, incluyendo el doble enlace que
los une, juntos forman un anillo fenilo o piridilo o un anillo de
fórmula
en la
que
R^{5} significa hidrógeno o alquilo de cadena
lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono,
R^{3} y R^{4}, incluyendo el doble enlace
que los une, juntos forman un anillo fenilo o un resto de
cicloalqueno u oxocicloalqueno de 4 a 8 miembros,
estando todos los sistemas anulares citados para
R^{1}/R^{2} y R^{3}/R^{4}, dado el caso, sustituidos hasta 3
veces, de manera igual o diferente, por halógeno, trifluorometilo,
carboxi, hidroxi, por alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o
ramificada, respectivamente con hasta 6 átomos de carbono, o por
alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono,
que a su vez puede estar sustituido por hidroxi o por alcoxi de
cadena lineal o ramificada, con hasta 4 átomos de carbono,
- T
- representa cicloalquilo con 4 a 12 átomos de carbono, o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos de carbono,
- Q
- representa hidroxi o un resto activante,
y sus sales,
transformando en primer lugar compuestos de
fórmula general (II)
en la
que
R^{6} junto con el átomo de oxígeno representa
un resto alcohólico quiral, con compuestos de fórmula general
(III)
(III)T-Z
en la
que
- T
- tiene el significado indicado y
- Z
- representa un grupo saliente típico como, por ejemplo, bromo, cloro, yodo, mesilo, tosilo o trifluorometilsulfonilo, preferentemente yodo y bromo,
en disolventes inertes, en presencia de una base,
mediante alquilación diastereoselectiva, en los compuestos
enantiómeros puros de fórmula (IV)
en la
que
T y R^{6} tienen el significado indicado,
a continuación se transforman éstos mediante
halogenación en los compuestos enantiómeros puros de fórmula general
(V)
en la
que
T y R^{6} tienen el significado indicado
y
R^{7} representa halógeno, por ejemplo, cloro,
bromo, yodo, preferentemente bromo,
en un paso siguiente, por reacción con compuestos
de fórmula general (VI)
(VI)A-H
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el
significado indicado,
se preparan los compuestos enantiómeros puros de
fórmula general (VII)
en la
que
A, T y R^{6} tienen el significado
indicado,
y, en el caso de los compuestos de fórmula
general (I) con Q = OH, se efectúa una hidrólisis y, en el caso de
que
Q = un resto activante, partiendo de los ácidos enantiómeros puros, se hacen reaccionar éstos con reactivos activantes.
Q = un resto activante, partiendo de los ácidos enantiómeros puros, se hacen reaccionar éstos con reactivos activantes.
\newpage
Éstos en un paso siguiente se pueden hacer
reaccionar con D- o L-fenilglicinol para formar
compuestos de fórmula general (VIII)
que son principios activos para
medicamentos.
El procedimiento conforme a la invención puede
ilustrarse a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de
fórmulas:
Sorprendentemente el procedimiento conforme a la
invención suministra los ácidos cicloalcano-indol y
azaindol- y
pirimido-indol-carboxílicos
enantiómeros puros deseados y sus derivados activados sin gran costo
técnico, con muy buenos rendimientos y alta pureza.
Según la configuración del resto R^{6} y los
efectos estéricos del haluro de alquilo(II) usado, la
alquilación del compuesto (II) se efectúa con altos rendimientos y
de manera sencilla, por primera vez en forma diastereoselectiva. Los
compuestos (IV) se producen con un gran exceso diastereoisomérico y
directamente cristalizan en la mezcla de reacción, proveyendo ya la
cristalización simple los productos brutos de los compuestos de
fórmula (IV) en forma de diastereoisómeros puros.
Otra ventaja del procedimiento conforme a la
invención consiste en que por la elección apropiada del disolvente
y de una base puede epimerizarse el diastereoisómero no deseado para
formar el deseado, el cual a su vez cristaliza directamente. Así, a
partir de las aguas madres, por epimerización y cristalización
repetidas puede obtenerse más producto diastereoisómero puro
(deseado). Por adición directa de las aguas madres a la etapa de
alquilación puede optimizarse el procedimiento completo en forma de
un procedimiento cíclico.
Otra ventaja del procedimiento conforme a la
invención consiste en que la reacción de los compuestos halogenados
de fórmula general (V) con los compuestos de fórmula general (VI)
para obtener los compuestos de fórmula general (VII)
sorprendentemente transcurre de manera exenta de racemización, en el
átomo de carbono 2, formándose la función de ácido carboxílico.
Otra ventaja del procedimiento conforme a la
invención es la reacción exenta de racemización para obtener la
función de ácido carboxílico en el carbono 2 de los compuestos de
fórmula general (I) con Q = resto activado, preferentemente cloro,
para obtener los compuestos de fórmula general (VIII).
Además, es una gran ventaja del procedimiento
conforme a la invención, que los compuestos de partida sean muy bien
accesibles. Pueden prepararse a partir de elementos de construcción
más simples, con bajo costo técnico y buenos rendimientos. Además,
el procedimiento conforme a la invención posibilita transformar
cantidades presentes de racematos conocidos de los compuestos de
fórmula general (I) en los enantiómeros correspondientes. El
procedimiento conforme a la invención posibilita la preparación de
los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I), en
pocas etapas de síntesis y con un rendimiento total
considerablemente mayor que mediante los procedimientos conocidos
del estado de la técnica.
R^{6}, dentro del marco de la definición
indicada anteriormente, representa un resto alcohólico quiral
como, por ejemplo, (+)- o (-)-mentilo, (+)- o
(-)-bornilo, (+)- o (-)-isobornilo o
(-)-8-fenilmentilo. Preferentemente
R^{9} representa (+)- o (-)-mentilo.
Restos activantes (Q), dentro del marco de la
invención en general representan cloruro, bromuro, mesilato,
tosilato, trifluoruro. El cloruro es preferido.
Preferentemente, mediante el procedimiento
conforme a la invención se preparan compuestos de fórmula general
(I), en los que
A representa un resto de fórmula
en las
que
A, D, E, G, L y M son iguales o diferentes y
significan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo,
carboxi, hidroxi, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o
ramificada, respectivamente con hasta 4 átomos de carbono, o alquilo
de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, que a
su vez puede estar sustituido por hidroxi o por alcoxi de cadena
lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono,
R^{1} y R^{2}, incluyendo el doble enlace que
los une, juntos forman un anillo fenilo o piridilo o un anillo de
fórmula
\newpage
en la que
R^{5} significa hidrógeno o alquilo de cadena
lineal
o
ramificada con hasta 3 átomos de carbono,
R^{3} y R^{4}, incluyendo el doble enlace que
los une, juntos forman un anillo fenilo o un resto ciclopenteno,
ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, oxociclopenteno,
oxociclohexeno, oxociclohepteno u oxocicloocteno,
estando todos los sistemas anulares citados para
R^{1}/R^{2} y R^{3}/R^{4}, dado el caso, sustituidos hasta
2 veces, de manera igual o diferente, por flúor, cloro, bromo,
trifluorometilo, carboxi, hidroxi, por alcoxi o alcoxicarbonilo de
cadena lineal o ramificada, respectivamente con hasta 4 átomos de
carbono, o por alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4
átomos de carbono, que a su vez puede estar sustituido por hidroxi o
por alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de
carbono,
- T
- representa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 10 átomos de carbono,
- Q
- representa hidroxi o un resto activante,
y sus sales.
Muy preferentemente mediante el procedimiento
conforme a la invención se preparan compuestos de fórmula general
(I), en la que
A representa un resto de fórmula
en las
que
A, D, E, G, L y M son iguales o diferentes y
significan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo,
carboxi, hidroxi, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o
ramificada, respectivamente con hasta 3 átomos de carbono, o alquilo
de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono,
R^{1} y R^{2}, incluyendo el doble enlace que
los une, juntos forman un anillo fenilo o piridilo o un anillo de
fórmula
en la
que
R^{5} significa hidrógeno o metilo,
R^{3} y R^{4}, incluyendo el doble enlace que
los une, juntos forman un anillo fenilo o un resto ciclopenteno,
ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, oxociclopenteno,
oxociclohexeno, oxociclohepteno u oxocicloocteno,
estando todos los sistemas anulares citados para
R^{1}/R^{2} y R^{3}/R^{4}, dado el caso, sustituidos hasta 2
veces, de manera igual o diferente, por flúor, cloro, bromo,
trifluorometilo, carboxi, hidroxi, por alcoxi o alcoxicarbonilo de
cadena lineal o ramificada, respectivamente con hasta 3 átomos de
carbono, o por alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4
átomos de carbono, que a su vez puede estar sustituido por hidroxi,
metoxi o etoxi,
- T
- representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono,
- Q
- representa hidroxi o un resto activante,
y sus sales.
De muy especial preferencia se preparan
compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un resto de fórmula
en las
que
R^{3} y R^{4} = anillo fenilo
y con el resto
*CH-T-COQ en posición para y Q =
cloro, y sus sales,
mediante el procedimiento descrito
anteriormente.
Como disolvente para la alquilación del compuesto
de fórmula general (II) son apropiados los disolventes orgánicos
usuales que no se alteran en las condiciones de la reacción.
Preferentemente, a éstos pertenecen éteres como éter dietílico,
éter diisopropílico, éter terbutilmetílico, dioxano,
tetrahidrofurano, éter glicoldimetílico o hidrocarburos como
benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, o fracciones de
petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano,
triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o
clorobenceno o acetato de etilo, trietilamina, piridina,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, triamida de ácido
hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitrometano, metanol o
etanol. También es posible usar mezclas de los disolventes
enumerados. Se prefiere la dimetilformamida.
Se efectúa la alquilación en los disolventes
anteriormente citados, dado el caso, en atmósfera de gas protector,
a temperaturas de –20ºC hasta +100ºC, preferentemente a –10ºC hasta
+30ºC, a presión normal.
Como bases para la alquilación diastereoselectiva
son apropiados los compuestos básicos usuales. A éstos pertenecen
hidruros alcalinos como hidruro de sodio, amidas alcalinas como
amida sódica, alcoholatos alcalinos como metanolato de sodio,
etanolato de sodio, metanolato de potasio, etanolato de potasio o
terbutilato de potasio o aminas orgánicas como trialquilaminas, por
ejemplo, trietilamina o compuestos de organo-litio
como butil-litio o fenil-litio. Se
prefiere el terbutilato de potasio.
En la alquilación diastereoselectiva se usa la
base en una cantidad de 1 mol hasta 10 moles, preferentemente de
1,2 mol hasta 3 moles, respecto a 1 mol de los compuestos de
fórmula general (II).
Como disolventes para la halogenación del
compuesto de fórmula general (IV) son apropiados los disolventes
usuales que no se alteran en las condiciones de la reacción.
Preferentemente, a éstos pertenecen tetraclorometano, clorobenceno,
diclorobenceno, acetonitrilo, ácido acético, ácido sulfúrico,
nitrobenceno, 1,2-dicloroetano, diclorometano,
triclorometano.
Para la halogenación son apropiados los
halogenantes usuales como, por ejemplo, bromo, cloro, NBS
(N-bromosuccinimida), NCS
(N-clorosuccinimida), diclorodimetilhidantoína,
dibromodimetilhidantoína, ácido tricloroisocianúrico,
cloramina-T.
Como iniciadores de radicales son apropiados, por
ejemplo, AIBN (azoisobutironitrilo), peróxidos como peróxido de
dibenzoílo, hidroperóxido de t-butilo, peróxido de
dilaurilo, peróxido de t-butilo, éster butílico de
ácido perbenzoico, éster t-butílico de ácido
peroxálico y procedimientos fotoquímicos.
La halogenación se realiza en los disolventes
enumerados anteriormente, dado el caso, en atmósfera de gas
protector, a temperaturas de 20ºC hasta 180ºC, dado el caso, bajo
presión. Preferentemente la halogenación se lleva a cabo a 70ºC
hasta 130ºC.
\newpage
Para la halogenación se usa el halogenante con
0,8 mol hasta 1,7 mol de halógeno activo, respecto a 1 mol de los
compuestos de fórmula general (I).
Como disolvente para la alquilación del compuesto
de fórmula general (VI) son apropiados los disolventes orgánicos
usuales que no se alteran en las condiciones de la reacción. A
éstos preferentemente pertenecen éteres como éter dietílico, éter
diisopropílico, éter terbutilmetílico, dioxano, tetrahidrofurano,
éter glicoldimetílico, o hidrocarburos como benceno, tolueno,
xileno, hexano, ciclohexano, o fracciones de petróleo, o
hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano,
tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o
acetato de etilo, trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida, N-metilpirrolidona, triamida de
ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitrometano.
También es posible usar mezclas de los disolventes citados. Se
prefieren dimetilformamida, tolueno y tetrahidrofurano.
La alquilación se efectúa en los disolventes
citados anteriormente, dado el caso, en atmósfera de un gas
protector, a temperaturas de -20ºC hasta +100ºC, preferentemente a
-10ºC hasta +30ºC, a presión normal.
Como bases generalmente son apropiadas las bases
inorgánicas u orgánicas. A éstas preferentemente pertenecen
hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de sodio o
hidróxido de potasio; hidróxidos de metales
alcalino-térreos como, por ejemplo, hidróxido de
bario; carbonatos y bicarbonatos alcalinos como carbonato de sodio,
bicarbonato de sodio o carbonato de potasio; carbonatos de metales
alcalino-térreos como carbonato de calcio, o
alcoholatos alcalinos o alcalino-térreos como
metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o
terbutilato de potasio, o aminas orgánicas
(trialquilaminas(C_{1}-C_{6})) como
trietilamina, o heterociclos como
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO),
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina.
También es posible usar como bases metales alcalinos como sodio o
sus hidruros como hidruro de sodio. Se prefieren bicarbonato de
sodio, carbonato de potasio y terbutilato de potasio, DBU o
DABCO.
En la alquilación se usa la base en una cantidad
de 1 mol hasta 10 moles, preferentemente de 1,2 mol hasta 3 moles,
respecto a 1 mol de los compuestos de fórmula general (II).
Para la separación del resto quiral R^{6} en
los compuestos de fórmula general (VII) son apropiados los ácidos
orgánicos carboxílicos usuales como, por ejemplo, ácido acético,
ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico o
ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido bromhídrico, ácido
clorhídrico o ácido sulfúrico, o mezclas de los ácidos citados. El
ácido acético, ácido fórmico, ácido bromhídrico y/o ácido sulfúrico
son preferidos. La mezcla de ácido acético/ácido sulfúrico, así como
ácido fórmico/ ácido bromhídrico y ácido fórmico/ácido sulfúrico
son muy particularmente preferidas.
Los ácidos o sus mezclas, se usan al mismo tiempo
como disolventes y por ello se adicionan en un gran exceso.
La escisión se efectúa en un intervalo de
temperaturas de 0ºC hasta +150ºC, preferentemente de 40ºC hasta
100ºC.
Generalmente puede llevarse a cabo a presión
normal, dado el caso, también a sobrepresión o a presión reducida
(por ejemplo, 0,5 a 3 bar).
Después de la neutralización con bases en agua o
en uno de los disolventes anteriormente citados, especialmente en
una mezcla de agua/tolueno, agua/isopropanol, agua/metanol y
agua/etanol, se procesan los ácidos mediante un procedimiento
usual.
Como bases para la neutralización son apropiados
los hidróxidos alcalinos como hidróxido de sodio o hidróxido de
potasio. El hidróxido de sodio es preferido.
Como disolventes para la activación de los
compuestos de fórmula general (I) son apropiados los disolventes
orgánicos usuales que no se alteran en las condiciones de la
reacción. A éstos preferentemente pertenecen éteres como éter
dietílico, éter diisopropílico, éter
terbutil-metílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter
glicol-dimetílico, o hidrocarburos como benceno,
tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, o fracciones de petróleo, o
hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano,
tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno o
acetato de etilo, trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. También es
posible usar mezclas de los disolventes enumerados.
Dimetilformamida, tolueno y diclorometano son preferidos. Para la
activación son apropiados los activantes usuales como, por ejemplo,
cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo,
ácido tricloroisociánico, cloruro de tionilo, tribromuro de fósforo,
pentabromuro de fósforo, cloruro de mesilo, cloruro de tosilo,
fósgeno, cloruro de ácido trifluorometanosulfónico, cloruro de
sulfurilo. Se prefieren cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y
fósgeno.
La activación se lleva a cabo en los disolventes
anteriormente citados, dado el caso, en atmósfera de gas protector,
a temperaturas de -20ºC hasta 120ºC, dado el caso, bajo presión.
Preferentemente, se realiza la activación a –20ºC hasta 80ºC.
Para la activación se usa el reactivo activante
en la cantidad de 1 mol hasta 10 moles, respecto a 1 mol del
compuesto de fórmula general (I) o, dado el caso, se lo usa como
disolvente.
La activación, dado el caso, se realiza con la
adición de bases como aminas orgánicas
(trialquilaminas(C_{1}-C_{6})), como
trietilamina, o heterociclos como
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO),
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. Dado
el caso, se pueden preparar los derivados activados a partir de
sales de ácidos carboxílicos de los metales alcalinos y
alcalino-térreos, por reacción con, por ejemplo,
cloruro de oxalilo.
Los compuestos de fórmula general (II),
en la
que
R^{6} representa un resto alcohólico
quiral,
se obtienen esterificando compuestos de fórmula
general (IX)
con alcoholes quirales mediante procedimientos
conocidos de la
bibliografía.
Los compuestos de fórmula general (IX) son en sí
conocidos o preparables mediante procedimientos usuales.
Los compuestos enantiómeros puros de fórmula (I),
en la que Q representa terbutoxi, son nuevos y pueden prepararse
transformando en primer lugar ácidos carboxílicos racémicos de
fórmula general (X)
en la
que
T tiene el significado indicado
anteriormente,
por reacción con (R)- o
(S)-feniletilamina en disolventes inertes, y
subsiguiente cristalización de las sales de fenetilamonio, y
subsiguiente hidrólisis de las sales, en los compuestos
enantiómeros puros de fórmula general (XI)
en la
que
T tiene el significado indicado
anteriormente,
en un paso siguiente se transforman éstos con
isobuteno, en disolventes inertes y en presencia de ácidos, en los
ésteres (XII) enantiómeros puros
en los
que
T tiene el significado indicado
anteriormente,
a continuación por halogenación se transforman
los ésteres (XII) en los compuestos enantiómeros puros de fórmula
general (XIII)
en la
que
T tiene el significado indicado anteriormente
y
R^{7} representa un grupo saliente típico como,
por ejemplo, cloro, bromo, yodo, tosilato o mesilato,
preferentemente bromo,
en otro paso, por reacción con compuestos de
fórmula general (VI)
(VI)A-H
en la
que
A tiene el significado indicado
anteriormente,
se preparan los compuestos enantiómeros puros de
fórmula general (I)
en la
que
A y T tienen el significado indicado
anteriormente y
Q^{1} representa terbutilo,
y, en el caso de los compuestos de fórmula
general (I) con Q = OH, se lleva a cabo una hidrólisis.
La saponificación de ésteres terbutílicos en
general se realiza con ácidos como, por ejemplo, ácido clorhídrico o
ácido trifluoroacético, en presencia de uno de los disolventes
indicados anteriormente y/o agua, o sus mezclas, preferentemente
con dioxano o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula general (X) se preparan
a partir de los ésteres correspondientes, conocidos de la
bibliografía, por hidrólisis mediante procedimientos conocidos de la
bibliografía.
En un tanque de 40 l con mecanismo agitador, con
torre de lavado conectada, se disuelven 2,0 Kg (7,2 moles) de éster
terbutílico de ácido
2(R,S)-2-ciclopentil-2-(4-metilfenil)-acético
en 4 l de dioxano. Después de adicionar 4,5 l de ácido clorhídrico
concentrado, se agita a 50ºC hasta reacción completa (3 h). Se
adiciona hielo a la mezcla de reacción y se ajusta a pH = 12 con
sosa cáustica concentrada. Después de adicionar agua hasta la
disolución completa de las sustancias sólidas, se lava con ácido
acético, se lava la fase orgánica con sosa cáustica diluida y se
ajustan las fases acuosas reunidas a pH = 1 con ácido clorhídrico
concentrado, refrigerando. Se lava dos veces con acetato de etilo,
se seca sobre sulfato de sodio y se concentra.
Rendimiento: 1,27 Kg; 81% del teórico
P.F.: 92ºC
R_{f} = 0,20 (éter de petróleo: acetato de
etilo = 4:1)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz,
TMS): \delta = 0,98 (m, 1H); 1,20 - 1,71 (m, 6H); 1,82 -2,05 (m,
1H); 2,31 (s, 3H); 2,52 (m, 1H); 3,21 (d, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,21
(m, 2H); 11,90 (s a, 1H) ppm.
A una suspensión de 560 g (2,57 moles) del
compuesto del ejemplo I en 4,8 l de agua se adicionan 2,4 l de THF
y 129,7 g (1,28 mol) de trietilamina, con agitación. Se calienta a
60ºC la solución que se forma, se adicionan 155,4 g (1,28 mmol) de
(S)-(-)-fenetilamina y se agita la suspensión que se
forma durante 2 h a 60ºC. Se enfría la mezcla de reacción hasta
20ºC, se separa el precipitado filtrando por succión, se lava con
2,4 l de agua/THF (2:1) y se seca al vacío.
Rendimiento: 360 g de sal de fenetilamonio; 41,3%
del teórico
En 3 l de agua se suspenden 745 g (2,2 moles) de
sal de fenetilamonio, se acidifica con ácido clorhídrico diluido
(1:1) (pH = 1) y se agita durante 30 minutos. Se lava tres veces la
suspensión oleosa, cada vez con 1 l de diclorometano, se lavan las
fases orgánicas reunidas con agua, se seca sobre sulfato de sodio y
se concentra, por lo que cristaliza el residuo.
Rendimiento: 475 g; 37,3% del teórico, respecto
al racemato del ejemplo nº 1.
ee (exceso enantiomérico): 96,3% (HPLC)
P.F.: 66ºC
Por cristalización de la sal de fenetilamonio en
THF, como está descrito anteriormente, se obtiene el enantiómero
puro.
ee: > 99,5% (HPLC)
Rotación específica [\alpha]^{20}
_{D} = +59,55 (etanol/c = 0,85)
El procedimiento de HPLC para la determinación
del valor ee es el siguiente:
| Columna: | Chiracel OI (Daicel) |
| Tamaño de partículas: | 10 \mu |
| Empaquetadura: | 250 x 2 mm (empresa Grom) |
| Fase móvil: | n-heptano:2-propanol = 97:3 |
| Flujo: | 0,2 ml/min |
| Presión de entrada: | 22 bar |
A una solución de 465 g (2,13 moles) del
compuesto del ejemplo II en 1,4 l de diclorometano se adicionan 6 ml
de ácido sulfúrico concentrado, resultando una temperatura de
aproximadamente 10ºC. En un recipiente de Dewar se condensan 550 ml
(5 moles) de isobuteno y se adicionan en una porción a la solución
de sustancias de partida. Se agita la mezcla de reacción durante la
noche. Para completar la reacción se adicionan nuevamente 6 ml de
ácido sulfúrico concentrado y 500 ml de isobuteno y se agita
durante la noche. Después de adicionar 40 g de carbonato de potasio
se agita durante 3 h y luego se adicionan 2 l de agua, produciéndose
al principio un fuerte desarrollo de gas. Se lava tres veces, cada
vez con 2 l de diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas
con 5 l de solución se cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de
sodio y se concentra, formándose un aceite que va cristalizando
lentamente.
Rendimiento: 480 g; 82% del teórico
P.F.: 45ºC
R_{f} = 0,90 (tolueno:acetato de etilo =
8:2)
En un matraz de 10 l se disuelven 480 g (1,75
mol) del compuesto del ejemplo III en 3,4 l de tetraclorometano,
calentando a reflujo, y se adicionan 70 g de la cantidad total de
311 g (1,75 mol) de NBS, así como 14 g (0,085 mol) de AIBN. La
reacción comienza después de aproximadamente una hora de calentar a
reflujo, después de que cesa se adiciona más NBS en porciones de 50
g. Después de calentar a reflujo durante 5 h y del subsiguiente
reposo durante la noche a temperatura ambiente, para el
procesamiento se enfría a 0ºC, se separa la succinimida filtrando
por succión y se lava con 600 ml de tetraclorometano. Se concentran
los filtrados reunidos y se elimina el disolvente remanente al
vacío, hasta peso constante.
Rendimiento bruto: 570 g; aproximadamente 100%
del teórico
HPLC: 68,8% (15,5% de material de partida, 10,1%
de compuesto dibromado)
La sustancia pura se obtiene mediante
cromatografía en columna
R_{f} = 0,42 (éter de petróleo, acetato de
etilo = 20/1)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz,
TMS): \delta = 0,98 (m, 1H); 1,22 - 1,71 (m, 6H); 1,40 (s, 9H);
1,90 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 3,16 (d, 1H); 4,49 (s, 2H); 7,32 (m, 4H)
ppm.
Se colocan 3,15 Kg de ácido
p-tolilacético y 9,45 l de tolueno. Con agitación y
enfriamiento se adicionan 3,115 Kg de L-mentol y
21,4 ml de ácido metanosulfónico. A continuación se calienta a
temperatura de reflujo y en el transcurso de 16 a 20 horas se separa
la cantidad correspondiente de agua mediante un separador de agua.
Después de enfriar hasta temperatura ambiente se adicionan con
agitación una vez 4,41 l de solución saturada de bicarbonato de
sodio y dos veces sendos 4,41 l de agua. Se libra la fase orgánica
del disolvente y se obtienen 5,725 Kg del compuesto deseado (GC
(cromatografía gaseosa): 99,9%, tiempo de retención: 19,49 min).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm):
7,05 - 7,15 (4H, m); 4,55 (1H,txd); 3,5 (2H, s); 2,8 (3H,s)); 0,65
(3H, s).
Se disuelve 1,575 Kg de terbutanolato de potasio
a temperatura ambiente en 3,75 l de DMF. Se enfría hasta 10ºC y en
el transcurso de 45 minutos a esta temperatura se hacen afluir 2,678
Kg del compuesto del ejemplo V y se enjuaga con 0,375 l de DMF. En
el transcurso de 1 a 2 horas, ahora con refrigeración completa, se
adicionan por bombeo 3,658 Kg de bromuro de ciclopentilo. Se agita
la suspensión durante una hora más sin refrigeración y luego se
enfría hasta -7ºC. Al alcanzarse los -10ºC se siembra el
diastereoisómero correcto y luego se sigue enfriando a -7ºC.
Después de alcanzar -7ºC se sigue agitando durante 3 a 4 horas a
esta temperatura. Se efectúa el tratamiento introduciendo la
suspensión de reacción en una mezcla de 1,5 Kg de hielo y 6 Kg de
agua. Luego se agita la mezcla de sección a 0 hasta 2ºC durante la
noche. Se realiza el procesamiento filtrando la suspensión por
succión y lavando los cristales con un total de 2,5 l de agua. Se
secan los cristales a 45ºC en la estufa al vacío. Se obtienen 3,289
Kg de una mezcla de diastereoisómeros 85:15.
Se disuelven 4,345 Kg de una mezcla preparada
como está descrito anteriormente, en 21,75 l a 30 hasta 35ºC.
Después de sembrar el diastereoisómero correcto y enfriar hasta
temperatura ambiente, se agita durante la noche y a la mañana
siguiente se enfría hasta 0 a 5ºC. Después de 1 a 2 horas a esta
temperatura se separan los cristales filtrando por succión, se secan
y se recristalizan de nuevo. Por una o dos repeticiones de la
cristalización en metanol puede prepararse material con una pureza
diastereoisomérica de \geq99,5% (tiempo de retención en GC =
22,61 min).
El rendimiento del compuesto del título en forma
de diastereoisómero puro se encuentra en 65-70%,
pasando por las etapas de ciclopentilación y purificación por
cristalización y puede aumentarse hasta 75-80%
mediante la recristalización o epimerización de las aguas madres con
terbutanolato de potasio en DMF y nueva cristalización de la mezcla
bruta de diastereoisómeros.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, señales
de CH, ppm) 128,90; 128,92; 73,96; 57,85; 46,92; 43,13; 31,28;
25,96.
Se calienta a 80ºC 1,40 Kg del compuesto del
ejemplo VI en 13,74 l de clorobenceno. Después se adiciona 0,618 Kg
de
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína
y se sigue calentando a 85ºC. A esta temperatura ahora se adicionan
20,4 g de AIBN para iniciar la reacción. La temperatura después del
comienzo de la reacción sube hasta 90 a 105ºC, pero luego baja
nuevamente hasta aproximadamente 85ºC. En total se hace reaccionar
posteriormente durante 2 horas. Después de esto se enfría el
contenido del recipiente hasta temperatura ambiente y se sigue
agitando posteriormente durante una hora. Se separa de los cristales
precipitados filtrando por succión y se libra el filtrado del
disolvente. El aceite que queda, según análisis mediante HPLC
(tiempo de retención: 14,68 min) es del 61,2%. Se obtiene 1,69 Kg.
Se puede usar la mezcla bruta para las alquilaciones siguientes. La
cromatografía y la cristalización subsiguiente suministran un polvo
blanco de punto de fusión 57-58ºC, con análisis de
CH correcto.
RMN-1^{1}H (CDCl_{3}, ppm):
7,3 (4H, s); 4,65 (1H, txd); 4,45 (2H, s); 3,35 (1H, d); 0,65 (3H,
d).
La reacción se efectúa en atmósfera de nitrógeno.
Se suspenden 480 g (2,44 moles) de carbolina en 4,13 l de
dimetilformamida y con agitación se adicionan 287,7 g de terbutilato
de potasio disueltos en 1 l de dimetilformamida. La solución de
reacción se calienta a 30ºC. Después de 30 min se enfría la
preparación a 20ºC. A continuación se adiciona por goteo 1,707 Kg
(2,69 moles) de bromuro de éster mentílico al 69%, disuelto en 1,56
l de dimetilformamida, de tal manera que la temperatura interna no
suba a más de 35ºC. Después de otros 15 min de tiempo de reacción,
se vierte la solución de reacción en una mezcla de 1,8 l de
solución de cloruro de sodio al 10% y 13 l de acetato de etilo.
Después de 20 min con agitación se separa la fase de acetato de
etilo y se extrae dos veces con sendos 3 l de solución al 10% de
cloruro de sodio. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de
sodio, se separa el acetato de etilo por destilación al vacío a
aproximadamente 40ºC. Se incorpora el residuo siruposo a 4,4 l de
metanol y se agita durante 30 min a reflujo y durante 12 h a
temperatura ambiente. Se separan los cristales precipitados
filtrando por succión, se lavan con metanol y se secan a 40ºC al
vacío.
Rendimiento: 947 g (70,6% del teórico)
Punto de fusión: 142ºC.
Se adicionan 2,4 l de ácido fórmico a 947 g (1,72
mol) del compuesto del ejemplo VIII. Se adiciona por goteo 1,21 l de
ácido bromhídrico acuoso (al 48%), con agitación. Se agita la
suspensión obtenida durante 6 horas a 95-98ºC y a
continuación se enfría hasta temperatura ambiente. Se adicionan con
agitación 1,6 l de isopropanol y 3,2 l de agua a la solución de
reacción. Se ajusta un valor de pH de 5 con sosa cáustica al 45%
con leve refrigeración (gasto de sosa cáustica: 5,2 Kg). Se separa
el precipitado filtrando por succión, se lava dos veces con 5,7 l de
agua y se seca por succión. A continuación se agita el producto
húmedo de agua en 2,6 l de isopropanol durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se separa el producto cristalizado filtrando por succión,
se lava con 2,8 l de isopropanol y se seca al vacío a 60ºC.
Rendimiento: 574 g (81% del teórico)
Punto de fusión: 197-199ºC
Se calienta a reflujo con agitación una
suspensión de 350 g (0,85 mol) del compuesto del ejemplo IX en 3 l
de cloruro de metileno. En el transcurso de 1 h se adicionan por
goteo 95 ml (155 g, 1,3 mol) de cloruro de tionilo y se agita otras
2 h a temperatura de reflujo. A continuación se enfría la solución
de reacción hasta temperatura ambiente, se concentra a
25-30ºC al vacío, hasta el comienzo de la
cristalización y se adicionan 2,5 l de tolueno. Se eliminan otros
2,3 l de disolvente por destilación al vacío a una temperatura de
30-40ºC. Después de enfriar hasta aproximadamente
20ºC se adiciona 1,2 l de tolueno a la preparación. Se enfría la
suspensión hasta 0-5ºC, se agita durante 1 h a esta
temperatura, se filtra por succión y se lava con 1,4 l de tolueno y
se seca por succión. Se hace reaccionar el producto húmedo de
tolueno sin más caracterización.
Se introducen 458 g de cloruro de ácido húmedo de
tolueno, 125 g de R-fenilglicinol y 8,5 l de
tolueno en un matraz de esmerilado plano de 20 l y se agita.
Comenzando a 20ºC, en el transcurso de 15 min se adicionan por goteo
235 ml (171 g, 1,7 mol) de trietilamina. A continuación se agita
durante 1 hora a 60-65ºC, se enfría hasta
temperatura ambiente y se agita durante 8 h a esta temperatura. Se
separan los cristales precipitados filtrando por succión, se lavan
con tolueno y se secan por succión. Después de calentar los
cristales húmedos de tolueno durante 15 min en 11 l de etanol a
ebullición, se eliminan mediante destilación 7,5 l de etanol y a
continuación se adicionan 8 l de agua a temperatura de ebullición.
Se agita durante otros 15 min a temperatura de reflujo. Se enfría el
contenido del matraz hasta 20ºC. Se separan los cristales filtrando
por succión, se lavan tres veces, cada vez con 3,5 l de agua, y se
secan a 80ºC al vacío. Se recristaliza el producto bruto seco en
aproximadamente 4 l de metil-etilcetona.
Rendimiento: 383 g (85% del teórico)
Punto de fusión: 221ºC.
Se colocan 41,9 g (0,2 mol) de
2,4-dimetil-pirimido[1,2-a]indol
y 33,6 g de bicarbonato de sodio en 300 ml de dimetilformamida. Se
calienta la mezcla a 120ºC y en el transcurso de 10 min a 30 hasta
70ºC se adiciona por goteo una solución de 128,1 g (0,2 mol, al
68%) del compuesto del ejemplo XII (bromuro) en 135 ml de
dimetilformamida. Se agita durante 40 min a 120ºC y se vierte la
mezcla de reacción a temperatura ambiente sobre 2,2 l de solución de
cloruro de sodio medio concentrada. Después de la extracción con 2,2
l de acetato de etilo se lava la fase orgánica tres veces con
solución de cloruro de sodio medio concentrada, se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra a 50ºC.
\newpage
Rendimiento: 165,4 g (70,4% del teórico)
HPLC: 46,9%
Se disuelven 165,4 g (0,14 mol) del producto
bruto del ejemplo XII a 50ºC en 1,6 l de acetona. En el transcurso
de 10 min se adicionan por goteo a 15 hasta 20ºC 80 ml (0,48 mol)
de ácido clorhídrico medio concentrado y se agita durante 2 h a
aproximadamente 10ºC. Se separa la sustancia sólida precipitada
filtrando por succión, se lava con un poco de acetona y se seca a
50ºC al vacío.
Rendimiento: 60,7 g (39,3% de teórico, respecto
al pirimidoindol)
HPLC: 76,1%
Se disuelven 60,7 g (0,10 mol, al 76,1%) del
compuesto del ejemplo XII en 146 ml de ácido fórmico y 43 ml de
ácido bromhídrico al 48% y se agita durante 6 h a reflujo (109ºC),
con lo que la mezcla de reacción al principio produce una fuerte
efervescencia. A temperatura ambiente se adicionan 94 ml de
isopropanol y 187 ml de agua y con refrigeración, en el transcurso
de 1 h se ajusta el pH a 5 mediante la adición de 190 ml de sosa
cáustica concentrada. Se agita durante 2 h, se separa la sustancia
sólida filtrando por succión y se lava tres veces, cada vez con 100
ml de isopropanol y tres veces con 100 ml de agua por vez. Se agita
el residuo durante 1 h con 310 ml de isopropanol, se separa
filtrando por succión, se lava con un poco de isopropanol y se seca
al vacío a 50ºC.
\newpage
Rendimiento: 36,9 g (aproximadamente 100% del
teórico).
HPLC: 92,1%
A una solución de 37,1 g (0,09 mol) del compuesto
del ejemplo XIV en 306 ml de diclorometano se adicionan por goteo,
en el transcurso de 10 min a 39ºC, 10 ml (0,14 mol) de cloruro de
tionilo, se conducen los gases que se forman a una torre de lavado.
Se agita durante 2 h a reflujo y se eliminan por destilación los
componentes volátiles a 40ºC de temperatura de baño, al vacío. Se
adicionan 270 ml de tolueno a la suspensión espesa remanente, se
concentra a 50ºC al vacío y se agita el residuo a temperatura
ambiente durante 2 h con 270 ml de tolueno. Se separa el producto
filtrando por succión, se lava con un poco de tolueno y se seca al
vacío.
Rendimiento: 47 g (húmedo de tolueno)
Se suspende el producto bruto húmedo de tolueno
(47 g, aproximadamente 0,08 mol) del ejemplo XV en 810 ml de
tolueno. Se adicionan 11,8 g (0,086 mol) de
D-fenilglicinol y 23 ml (0,166 mol) de trietilamina
y se agita durante 1 h a 61 hasta 63ºC. Se separa la sustancia
sólida filtrando por succión a temperatura ambiente y se agita
durante 2 h con 500 ml de agua y 50 ml de solución saturada de
bicarbonato de sodio. Se separa la sustancia sólida filtrando por
succión, se lava con 150 ml de agua y se seca al vacío a 50ºC.
Se disuelve el producto bruto (32,3 g) en 1 l de
metil-etilcetona a temperatura de ebullición, se
filtra en caliente por succión para separar de partes insolubles,
se concentra el filtrado hasta aproximadamente 200 ml y se enfría en
un baño de hielo. Se separa el producto cristalizado filtrando por
succión, se seca al vacío a 50ºC, se disuelve en 2 l de metanol a
temperatura de ebullición, se filtra en caliente por succión y se
concentra hasta 150 ml. Se separa el producto precipitado a
temperatura ambiente, filtrando por succión, se lava con 150 ml de
metanol y se seca al vacío a 50ºC.
Rendimiento: 14,9 g (34,6% del teórico)
HPLC: 99,9%
Punto de fusión: 195-200ºC.
Claims (13)
1. Procedimiento para la preparación de ácidos
cicloalcano-indol y
azaindol-carboxílicos y ácidos
pirimido[1,2a]indol-carboxílicos
enantiómeros puros y sus derivados activados, de fórmula general
(I)
en la
que
A representa un resto de fórmula
o
J, D, E, G, L y M son iguales o diferentes y
significan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi,
alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada,
respectivamente con hasta 6 átomos de carbono, o alquilo de cadena
lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, que a su vez
puede estar sustituido por hidroxi o por alcoxi de cadena lineal o
ramificada con hasta 4 átomos de carbono,
en la que
R^{1} y R^{2}, incluyendo el doble enlace que
los une, juntos forman un anillo fenilo o piridilo o un anillo de
fórmula
en la
que
R^{5} significa hidrógeno o alquilo de cadena
lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono,
R^{3} y R^{4}, incluyendo el doble enlace que
los une, juntos forman un anillo fenilo o un resto cicloalqueno u
oxocicloalqueno con 4 a 8 miembros,
estando todos los sistemas anulares citados para
R^{1}/R^{2} y R^{3}/R^{4}, dado el caso, sustituidos hasta
3 veces de manera igual o diferente, por halógeno, trifluorometilo,
carboxi, hidroxi, por alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o
ramificada, con respectivamente hasta 6 átomos de carbono, o por
alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono,
que a su vez puede estar sustituido por hidroxi o por alcoxi de
cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono,
- T
- representa cicloalquilo con 4 a 12 átomos de carbono, o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos de carbono,
- Q
- representa hidroxi o un resto activante, seleccionado entre el grupo de cloruro, bromuro, mesilato, tosilato, triflato,
y sus sales
en el que en primer lugar se transforman
compuestos de fórmula general (II),
en la
que
R^{6} junto con el átomo de oxígeno representa
un resto alcohólico quiral, seleccionado entre el grupo de (+)-
o
(-)-mentilo, (+)- o (-)- bornilo, (+) o (-)-isobornilo o (-)-8-fenilmentilo, con compuestos de fórmula general (III)
(-)-mentilo, (+)- o (-)- bornilo, (+) o (-)-isobornilo o (-)-8-fenilmentilo, con compuestos de fórmula general (III)
(III)T-Z
en la
que
- T
- tiene el significado indicado y
- Z
- representa un grupo saliente típico como, por ejemplo, bromo, cloro, yodo, mesilo, tosilo o trifluorometilsulfonilo, preferentemente yodo y bromo,
en disolventes orgánicos inertes, en presencia de
una base por alquilación diastereoselectiva, en los compuestos
enantiómeros puros de fórmula general (IV)
en la
que
T y R^{6} tienen el significado indicado,
a continuación, mediante halogenación se
transforman éstos en los compuestos enantiómeros puros de fórmula
general (V)
en la
que
T y R^{6} tienen el significado indicado
y
R^{7} representa halógeno como, por ejemplo,
cloro, bromo, yodo, preferentemente bromo,
\newpage
en un paso siguiente por reacción de éstos con
compuestos de fórmula general (VI)
(VI)A-H
en la
que
A tiene el significado indicado,
se preparan los compuestos enantiómeros puros de
fórmula general (VII)
en la
que
A, T y R^{6} tienen el significado
indicado,
y, en el caso de los compuestos de fórmula
general (I) con Q = OH, se efectúa una hidrólisis y en el caso de Q
= resto activante, a partir de los ácidos enantiómeros puros se les
hace reaccionar con reactivos activantes.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la preparación de compuestos de fórmula (I), según la reivindicación
1, en la que
R^{1} y R^{2}, incluyendo el doble enlace que
los une, juntos forman un anillo fenilo o piridilo o un anillo de
fórmula
en la
que
R^{5} significa hidrógeno o alquilo de cadena
lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono,
R^{3} y R^{4}, incluyendo el doble enlace que
los une, juntos forman un anillo fenilo o un resto ciclopenteno,
ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, oxociclopenteno,
oxociclohexeno, oxociclohepteno u oxocicloocteno,
estando todos los sistemas anulares citados para
R^{1}/R^{2} y R^{3}/R^{4}, dado el caso, sustituidos hasta
2 veces, de manera igual o diferente, por flúor, cloro, bromo,
trifluorometilo, carboxi, hidroxi, por alcoxi o alcoxicarbonilo de
cadena lineal o ramificada, respectivamente con hasta 4 átomos de
carbono, o por alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 4
átomos de carbono, que a su vez puede estar sustituido por hidroxi o
por alcoxi de cadena lineal o ramificada, con hasta 3 átomos de
carbono,
- T
- representa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 10 átomos de carbono,
- Q
- representa hidroxi o un resto activante, seleccionado entre el grupo de cloruro, bromuro, mesilato, tosilato, triflato,
y sus sales.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la preparación de compuestos de fórmula (I), según la reivindicación
1,
en la que
R^{1} y R^{2}, incluyendo el doble enlace que
los une, juntos forman un anillo fenilo o piridilo o un anillo de
fórmula
en la
que
R^{5} significa hidrógeno o metilo,
R^{3} y R^{4}, incluyendo el doble enlace que
los une, juntos forman un anillo fenilo o un resto ciclopenteno,
ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, oxociclopenteno,
oxociclohexeno, oxociclohepteno u oxocicloocteno.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la preparación de compuestos de fórmula general (I), según la
reivindicación 1,
en la que
A representa un resto de fórmula
y
R^{3} y R^{4} significan = anillo fenilo
y con el resto
*CH-T-COQ en posición para y Q
significa = cloro.
5. Procedimiento conforme a una de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que la alquilación de compuestos de
fórmula (II) con compuestos de fórmula (III) para obtener compuestos
de fórmula (IV) se efectúa en dimetilformamida con terbutanolato de
potasio como base.
6. Procedimiento para la preparación de ácido
2-(S)-2-ciclopentil-2-[4-(2,4-dimetil-\alpha-carbolin-9-il)metil]fenilacético
de fórmula
\newpage
en el que se transforma éster
(L)-mentílico de ácido
2-(4-tolil)-acético de fórmula
con bromuro de ciclopentilo en dimetilformamida,
en presencia de terbutanolato de potasio, por alquilación
diastereoselectiva, en éster (L)-mentílico de ácido
2-(S)-2-ciclopentil-2-(4-tolil)-acético
de
fórmula
a continuación por halogenación se transforma
este compuesto en éster (L)-mentílico de ácido
2-(S)-2-(4-bromometil-fenil)-2-ciclopentil-acético
de
fórmula
a partir de este compuesto, en un paso siguiente,
por reacción con \alpha-carbolina de
fórmula
se prepara éster (L)-mentílico de
ácido
2-(S)-2-ciclopentil-2-[4-(2,4-dimetil-\alpha-carbolin-9-il)-metil]-fenilacético
de
fórmula
y se hidroliza este
compuesto.
7. Procedimiento para la preparación de ácidos
cicloalcano-indol y azaindol y
pirimido[1,2a]indol-carboxílicos
enantiómeros puros y sus derivados de fórmula general (I)
en la
que
A representa un resto de fórmula
o
J, D, E, G, L y M son iguales o diferentes y
significan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi,
alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada,
respectivamente con hasta 6 átomos de carbono, o alquilo de cadena
lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, que a su vez
puede estar sustituido por hidroxi o por alcoxi de cadena lineal o
ramificada con hasta 4 átomos de carbono,
en la que
R^{1} y R^{2}, incluyendo el doble enlace que
los une, juntos forman un anillo fenilo o piridilo o un anillo de
fórmula
en la
que
R^{5} significa hidrógeno o alquilo de cadena
lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono,
R^{3} y R^{4}, incluyendo el doble enlace que
los une, juntos forman un anillo fenilo o un resto cicloalqueno u
oxocicloalqueno de 4 a 8 miembros,
estando todos los sistemas anulares citados para
R^{1}/R^{2} y R^{3}/R^{4}, dado el caso, sustituidos hasta
3 veces, de manera igual o diferente, por halógeno,
trifluorometilo, carboxi, hidroxi, por alcoxi o alcoxicarbonilo de
cadena lineal o ramificada, respectivamente con hasta 6 átomos de
carbono, o por alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6
átomos de carbono, que a su vez puede estar sustituido por hidroxi
o por alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de
carbono,
- T
- representa cicloalquilo con 4 a 12 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos de carbono,
- Q
- representa hidroxi o un resto activante, seleccionado entre el grupo de cloruro, bromuro, mesilato, tosilato, triflato,
y sus sales,
caracterizado porque en primer lugar por
reacción de ácidos carboxílicos racémicos de fórmula
general(X)
en la
que
T tiene el significado indicado
anteriormente,
con (R) o (S)-feniletilamina en
disolventes inertes y subsiguiente cristalización de las sales de
fenetilamonio y subsiguiente hidrólisis de las sales, se los
transforma en los compuestos enantiómeros puros de fórmula general
(XI)
en la
que
T tiene el significado indicado
anteriormente,
en un paso siguiente con isobuteno en disolventes
inertes y en presencia de ácidos se transforman éstos en los
ésteres (XII) enantiómeros puros
\newpage
en los que
T tiene el significado indicado anteriormente
a continuación se transforman los ésteres (XII)
por halogenación en los compuestos enantiómeros puros de fórmula
general (XIII)
en la
que
R tiene el significado indicado anteriormente
y
R^{7} representa un grupo saliente típico como,
por ejemplo, cloro, bromo, yodo, tosilato o mesilato,
en un paso siguiente, por reacción con compuestos
de fórmula general (VI)
(VI)A-H
en la
que
A tiene el significado indicado anteriormente
se preparan los compuestos enantiómeros puros de
fórmula general (I)
en la
que
A y T tienen el significado indicado
anteriormente y
Q' representa un resto terbutilo,
y, en el caso de los compuestos de fórmula
general (I) con Q = OH se efectúa una hidrólisis.
8. Productos intermedios de fórmula general
en la
que
T representa cicloalquilo con 4 a 12 átomos de
carbono, o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos
de carbono
y
R^{6} representa el resto D- o
L-mentilo o terbutilo,
estando exceptuado el compuesto con T =
isopropilo.
9. Productos intermedios de fórmula general
en la
que
R^{6} representa el resto D- o
L-mentilo o el resto terbutilo,
T representa cicloalquilo con 4 a 12 átomos de
carbono, o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos
de carbono
y
R^{7} representa bromo.
10. Uso de los productos intermedios según las
reivindicaciones 8 y 9 para la preparación de principios activos
enantiómeros puros, de fórmula (I), según la reivindicación 1, en
los que
Q representa un resto fenilglicinol.
11. Productos intermedios de fórmula general
(I)
en la que A
representa
y T representa cicloalquilo con
4-12 átomos de carbono, o alquilo de cadena lineal
o ramificada con hasta 12 átomos de carbono
y
Q representa hidroxi o cloro, y sus sales.
12. Productos intermedios de fórmula general
(VII)
en la que A
representa
R^{3} y R^{4} tienen el significado indicado
anteriormente,
T representa cicloalquilo con 4 a 12 átomos de
carbono, o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos
de carbono y
R^{6} representa D- o
L-mentilo.
13. Compuestos intermedios de la serie:
a) éster terbutílico de ácido
(S)-2-(4-bromometilfenil)-2-ciclopentil-acético
de fórmula
c) éster (L)-mentílico de ácido
2-(S)-2-(4-bromometil-fenil)-2-ciclopentil-acético
de
fórmula
\newpage
d) éster (L)-mentílico de ácido
2(S)-2-ciclopentil-2-[4-(2,4-dimetil-\alpha-carbolin-9-il)metil]
fenilacético de fórmula
e) cloruro de ácido
2-(S)-2-ciclopentil-2-[4-(2,4-dimetil-
\alpha-carbolin-9-il)metil]fenilacético
de
fórmula
f) éster (L)-mentílico de ácido
2-(S)-2-ciclopentil-2-[4-(2,4-dimetil-pirimido[1,2-a]-indol-9-il)
metilfenil]-acético de fórmula
\newpage
g) clorhidrato de éster mentílico de ácido
2-(S)-2-ciclopentil-2-[4-(2,4-dimetil-pirimido[1,2-a]-indol-9-il)
metil)fenil]-acético de fórmula
h) cloruro de ácido
2-(S)-2-ciclopentil-2-[4-(2,4-dimetil-pirimido[1,2-a]-indol-9-il)
metil)fenil]-acético de
fórmula
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