JP2022130510A - シス－アルコキシ置換スピロ環式１－ｈ－ピロリジン－２，４－ジオン誘導体の製造方法 - Google Patents

シス－アルコキシ置換スピロ環式１－ｈ－ピロリジン－２，４－ジオン誘導体の製造方法 Download PDF

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Warsitz Rafael
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Abstract

【課題】シス－アルコキシ置換スピロ環式１－Ｈ－ピロリジン－２，４－ジオン誘導体の新規な調製方法、ならびに該方法に使用される新規な中間体または出発化合物を提供する。【解決手段】例えば、式（ＩＩ－１）の化合物から出発して、塩基の存在下かつ溶媒の存在下で環化され、さらにクロロギ酸エチルと反応させるワンポット法を用いる。TIFF2022130510000017.tif34129【選択図】なし

Description

本発明は、シス－アルコキシ置換スピロ環式１－Ｈ－ピロリジン－２，４－ジオン誘導
体の新規な調製方法、および本発明の方法を経るか、本発明の方法で使用される新規な中
間体および出発化合物に関する。
アルコキシ置換スピロ環式１－Ｈ－ピロリジン－２，４－ジオン誘導体の多段階反応は
公知である（国際公開第９８／０５６３８号、国際公開第０４／００７４４８号）。
国際公開第９８／０５６３８号 国際公開第０４／００７４４８号
これまでの上記方法の欠点は、中間体を単離しなければならないことである。中間体の
単離は、上記方法を技術的に非常に煩雑にし、収量の減少につながる。廃水は、後処理作
業から生じ、困難を伴って初めて処理される。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物を調製するための、新規で経済的かつ生態学的によ
り実行可能な方法を提供することからなる。
本発明の方法により、驚くべきことに、シス－アルコキシ置換スピロ環式１－Ｈ－ピロ
リジン－２，４－ジオン誘導体（式（Ｉ）の化合物）は、式（ＩＩ）の化合物から出発し
て、より簡単な形で、ワンポットプロセスで、上記中間体を単離することなく、比較的高
純度でより良好な収率で調製することができる。ワンポット法を用いることにより、塩基
（酸結合剤）の量および廃水の量も減少させることができる。
式（Ｉ）
Figure 2022130510000001
〔式中、
Ｘは、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－ハロ
アルキルまたはＣ１－Ｃ６－ハロアルコキシであり、
Ｙは、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６
－ハロアルキルまたはＣ１－Ｃ６－ハロアルコキシであり、式中、ラジカルＸまたはＹの
一方のみがＣ１－Ｃ６－ハロアルキルまたはＣ１－Ｃ６－ハロアルコキシであってもよく
、
Ａは、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｇは、基
Figure 2022130510000002
（式中、
Ｒ’は、いずれの場合にもハロゲンで置換されてもよいＣ１－Ｃ２０－アルキル、Ｃ２
－Ｃ２０－アルケニル、Ｃ１－Ｃ８－アルコキシ－Ｃ２－Ｃ８－アルキルまたはポリ－Ｃ
１－Ｃ８－アルコキシ－Ｃ２－Ｃ８－アルキルであり、
ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはＣ１－Ｃ６－アルコキシで置換されてもよいＣ
３－Ｃ８－シクロアルキルであり、あるいは
いずれの場合にもハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ア
ルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキルまたはＣ１－Ｃ６－ハロアルコキシで置換されても
よいフェニルまたはベンジルである）である〕
の化合物は、
最初に、式（ＩＩ）
Figure 2022130510000003
（式中、Ｘ、ＹおよびＡは、上記で定義した通りであり、
Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルである）
の化合物を塩基の存在下、かつ溶媒の存在下で環化して式（ＩＩＩ）
Figure 2022130510000004
（式中、Ｘ、ＹおよびＡは、上記で定義した通りであり、
Ｍは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属のイオン当量、アルミニウムのイオン当
量または遷移金属のイオン当量であり、またはさらに
アンモニウムイオンであり、その１個、２個、３個または４個すべての水素原子が、Ｃ
１－Ｃ５－アルキル、Ｃ１－Ｃ５－イソアルキルまたはＣ３－Ｃ７－シクロアルキル基か
らの同一のラジカルまたは異なるラジカルで置換されてもよく（それらは、いずれの場合
にもフッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシで１回以上置換されるか、１つ以上の酸素
原子または硫黄原子によって中断されてもよい）、またはさらに、
環状第２級または第３級脂肪族またはヘテロ脂肪族アンモニウムイオン、例えばモルホ
リニウム、チオモルホリニウム、ピペリジニウム、ピロリジニウムであるか、またはいず
れの場合にも、プロトン化された１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）または１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）で
あり、またはさらに、
複素環式アンモニウムカチオン、例えばいずれの場合にも、プロトン化されたピリジン
、２－メチルピリジン、３－メチルピリジン、４－メチルピリジン、２，４－ジメチルピ
リジン、２，５－ジメチルピリジン、２，６－ジメチルピリジン、５－エチル－２－メチ
ルピリジン、ピロール、イミダゾール、キノリン、キノキサリン、１，２－ジメチルイミ
ダゾール、１，３－ジメチルイミダゾリウムメチルスルファートであり、またはさらに、
スルホニウムイオンであり、またはさらに、
マグネシウムハロゲンカチオンであり、
ｍは、数１、２または３であり、
ｎは、数１、２または３である）
の化合物を得て、
式（ＩＶ）
Figure 2022130510000005
（式中、
Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
ｑは、数０または１であり、
Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
の化合物と、場合により溶媒の存在下、場合により酸結合剤の存在下、場合により相間移
動触媒の存在下で反応させることにより得られることがわかった。
上記方法において、式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への再解離が起こり得、
これは、式（ＩＶ）
Figure 2022130510000006
（式中、Ｒ’およびｑは、上記と同じ意味を表し、
Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
の化合物と、場合により溶媒の存在下、場合により酸結合剤の存在下で反応することによ
って、リサイクルされて式（Ｉ）の化合物を生じる（リサイクル）。
さらに、ワンポット反応は、ＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）を含まない溶媒中で行
うこともできる。ＤＭＡＣを含む廃水の処理が高コストに関連するため、このことは、方
法のさらなる改善を意味する。特に、この方法は、一般的な溶媒を用いて行われることが
意図されている。トルエン、キシレン、例えばｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタ
ンなどのアルカン、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシク
ロヘキサン、ベンゼンなどの炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素
、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素を
使用することが可能である。トルエンまたはキシレンを使用することが好ましい。キシレ
ンを使用することが特に好ましい。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、
Ｘは、好ましくは、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メ
トキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｙは、好ましくは、水素、塩素、臭素、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフ
ルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、式中、ラジカルＸまたはＹの一方のみ
が、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであってもよく、
Ａは、好ましくは、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｈａｌは、好ましくは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素であり、
Ｒ’は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
Ｒ’’は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
ｑは、好ましくは、数０または１であり、
Ｘは、特に好ましくは、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシであり、
Ｙは、特に好ましくは、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、トリフル
オロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、ここで、ラジカルＸまたはＹの一方のみ
が、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであってもよく、
Ａは、特に好ましくは、Ｃ１－Ｃ４－アルキルであり、
Ｈａｌは、特に好ましくは、塩素、臭素またはフッ素であり、
Ｒ’は、特に好ましくは、Ｃ１－Ｃ４－アルキルであり、
Ｒ’’は、特に好ましくは、Ｃ１－Ｃ４－アルキルであり、
ｑは、特に好ましくは、数０または１であり、
Ｘは、特別に好ましくは、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチル（特に、塩素
、臭素またはメチル）であり、
Ｙは、特別に好ましくは、塩素、臭素またはメチル（特にメチル）であり、
Ａは、特別に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソブチル
（特にメチルまたはエチル）であり、
Ｈａｌは、特別に好ましくは、塩素または臭素であり、
Ｒ’は、特別に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソブチルであ
り、
Ｒ’’は、特別に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソブチルで
あり、
ｑは、特別に好ましくは数０または１であり、
Ｘは、具体的には、メチルであり、
Ｙは、具体的には、メチルであり、
Ａは、具体的には、メチルであり、
Ｈａｌは、具体的には、塩素であり、
Ｒ’は、具体的には、エチルであり、
Ｒ’’は、具体的にはメチルであり、
ｑは、具体的には、数０または１である。
式（ＩＩＩ）において、
Ｍは、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カル
シウムまたはアンモニウムイオンであり、アンモニウムイオンの１個、２個、３個または
４個すべての水素原子が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ１－Ｃ５－イソアルキルまたはＣ３
－Ｃ７－シクロアルキル基からの同一または異なるラジカルで置換されていてもよく、い
ずれの場合にも、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシで１回以上置換されていても
よく、ｍは、数１または２であり、ｎは、数１または２であり、
Ｍは、特に好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、
カルシウムであり、ｍは、数１または２であり、ｎは、数１または２であり、
Ｍは、特別に好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムであり、ｍは、
数１であり、ｎは、数１であり、
Ｍは、具体的には、ナトリウムであり、ｍは、数１であり、ｎは、数１である。
特に好ましいのは、式（Ｉ－１）の化合物である。
Figure 2022130510000007
特に好ましいのは、式（ＩＩ－１）の化合物である。
Figure 2022130510000008
特に好ましいのは、式（ＩＩＩ－１）の化合物である。
Figure 2022130510000009
上に列挙した一般的なラジカルの定義および説明または好ましい範囲に列挙したものは
、互いに任意に組み合わせることができ、言い換えればそれぞれの範囲および好ましい範
囲の組み合わせを含む。これらは、最終生成物およびそれに対応して、前駆体および中間
体に適用される。
上記の式中に与えられた記号の定義において、一般に以下の置換基を代表する総称を使
用した：
ハロゲン：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
アルキル：１～８個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐ヒドロカルビルラジカル、
例えばメチル、エチル、プロピル、１－メチルエチル、ブチル、１－メチルプロピル、２
－メチルプロピル、１，１－ジメチルエチル、ペンチル、１－メチルブチル、２－メチル
ブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロプル、ヘキシル
、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、１－メチルペンチル、２－メ
チルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１
，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジ
メチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，１
，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－１－メチル
プロピルおよび１－エチル－２－メチルプロピルなどのＣ１－Ｃ６－アルキル、ヘプチル
、オクチル。
ハロアルキル：１～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基であり、これら
の基の水素原子の一部または全部は、上記のようにハロゲン原子で置換されてもよく、例
えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメ
チル、クロロジフルオロメチル、１－クロロエチル、１－ブロモエチル、１－フルオロエ
チル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチ
ル、２－クロロ－２－フルオロエチル、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチル、２，２
－ジクロロ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、ペンタフルオロエチ
ルおよび１，１，１－トリフルオロプロプ－２－イルなどのＣ１－Ｃ３－ハロアルキル。
式（Ｉ）の化合物は公知であり（国際公開第９８／０５６３８号、国際公開第０４／０
０７４４８号）、またはそこに記載された方法によって調製することができる。
式（ＩＩ）の化合物は公知であり（国際公開第９８／０５６３８号、国際公開第０４／
００７４４８号、国際公開第１３／１４４１０１号）、またはそこに記載された方法によ
って調製することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は新規であり、本発明の主題である。
式（ＩＶ）の化合物は市販されている。
スキーム１：リサイクルを伴うワンポット反応
本発明による方法の過程は、以下の反応スキームによって表される：
Figure 2022130510000010
上記調製方法で使用される式（ＩＩ）の化合物のシス／トランス異性体比のために、式
（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物はシス／トランス異性体混合物の形態で得られ、シス異
性体は主に本発明による方法で形成される。
上記方法は、高い割合のシス異性体を有する式（ＩＩ）の化合物が、塩基の存在下、か
つ溶媒の存在下で式（ＩＩＩ）の対応する化合物に環化されることを特徴とする。次に、
式（ＩＩＩ）の化合物を、場合により溶剤の存在下、かつ場合により酸結合剤の存在下、
かつ場合により相間移動触媒の存在下で式（ＩＶ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合
物を得る。
式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための反応温度は、本発明による方法を実施する際に
様々に異なってもよい。一般に、２０℃～１１０℃、好ましくは６０℃～９０℃の温度が
用いられる。
アルコキシドは、固体としても溶液としても、塩基として使用することができる。例え
ば、固体ＮａＯＭｅまたはメタノール溶液、固体ＮａＯＥｔまたは溶液としてのＮａＯＥ
ｔ、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、例えば水酸化カルシ
ウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩またはアルコキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドまたはカリウ
ムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられる。上記の塩基において、ナトリウムはカリウムで置
き換えることができる。固体ナトリウムメトキシドまたはメタノール中の３０％ナトリウ
ムメトキシドが好ましい。メタノール中の３０％ナトリウムメトキシドが特に好ましい。
使用される溶媒は、ＤＭＡＣ、ＤＭＦ、トルエン、キシレン、アセトニトリル、例えば
ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタンなどのアルカン、例えばジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエー
テル、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、グリコールジメチルエーテル、ジグリコールジ
メチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、例えばアセトン
、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトンまたはメチルイソブチルケトン（ＭＩ
ＢＫ）などのケトン、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシ
クロヘキサン、ベンゼンなどの炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
であってもよく、極性溶媒または極性溶媒と非極性溶媒との混合物を溶媒として使用する
ことができる。ＤＭＡＣ、ＤＭＦ、アセトニトリル、例えばメチルｔｅｒｔ－ブチルエー
テル、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、グリコールジメチルエーテル、ジグリコールジ
メチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、例えばアセトン
などのケトンを使用することが好ましい。ＤＭＡＣを使用することが特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物を調製するための反応温度は、本発明による方法を実施する際に様々
に異なってもよい。一般に、２０℃～１００℃、好ましくは５０℃～７０℃の温度が用い
られる。
使用される溶媒は、ＤＭＡＣ、ＤＭＦ、トルエン、キシレン、アセトニトリル、例えば
ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタンなどのアルカン、例えばジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエー
テル、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、グリコールジメチルエーテル、ジグリコールジ
メチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、例えばアセトン
、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトンまたはメチルイソブチルケトン（ＭＩ
ＢＫ）などのケトン、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシ
クロヘキサン、ベンゼンなどの炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
であってもよく、極性溶媒または極性溶媒と非極性溶媒との混合物を溶媒として使用する
ことができる。ＤＭＡＣ、ＤＭＦ、アセトニトリル、例えばメチルｔｅｒｔ－ブチルエー
テル、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、グリコールジメチルエーテル、ジグリコールジ
メチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、例えばアセトン
などのケトンを使用することが好ましい。ＤＭＡＣを使用することが特に好ましい。
酸結合剤として有用なのは、すべての慣用の酸受容体である。好ましくは、次に挙げる
、例えばトリエチルアミン、ジメチルベンジルアミン、ピリジン、ジアザビシクロオクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢ
Ｎ）、ヒューニッヒ塩基およびＮ，Ｎ－ジメチルアニリンなどの第３級アミン、さらには
、例えば酸化マグネシウムおよび酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属酸化物、その上
、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸カルシウムなどのアルカリ金属炭酸塩
およびアルカリ土類金属炭酸塩、並びに例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、さらには炭酸水素ナトリウムを使用することができる。トリエチ
ルアミンを使用することが好ましい。ジメチルベンジルアミンを使用することも好ましい
。
使用される相間移動触媒は、Ａｌｉｑｕａｔ ３３６、例えばトリエチルベンジルアン
モニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、Ａｄｏｇｅｎ ４６４（メチル
トリアルキル（Ｃ８－Ｃ１０）アンモニウムクロリド）またはＴＤＡ１（トリス（メトキ
シエトキシエチル）アミン）などの第４級アンモニウム塩および例えばテトラブチルホス
ホニウムブロミドなどの第４級ホスホニウム塩であってもよい。Ａｌｉｑｕａｔ ３３６
を使用することが好ましい。
本発明による方法を実施する場合、式（ＩＩ）の反応成分は、一般に等モル量～約２倍
の等モル量で使用される。
好ましい方法において、式（ＩＩ）の化合物をＤＭＡＣ中のＮａＯＣＨ３（固体または
メタノール溶液として）と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物のナトリウム塩を得る。得
られたメタノールは、後段において二次成分を避けるために蒸留除去しなければならない
。次に、式（ＩＶ）の酸クロリドとの後続反応は、触媒酸結合剤添加（例えば、トリエチ
ルアミン）下で行われる。次に、上記溶媒を減圧下で実質的に完全に蒸留除去することが
できる。蒸留条件に応じて、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物に再解離するこ
とができる。
特に好ましい方法では、上記溶媒の蒸留後、少量の酸結合剤（例えばトリエチルアミン
）を底部に添加し、式（ＩＶ）の酸クロリドをリサイクルさせて、式（Ｉ）の化合物を得
る。この方法の変法を使用して、式（Ｉ）の化合物の事実上定量的な収率が、式（ＩＩ）
の化合物から出発して達成される（＞９５％）。
式（ＩＩＩ）の化合物を得るための、塩基の存在下、かつ溶媒の存在下での式（ＩＩ）
の化合物の反応、並びに式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により溶媒の存在下、かつ
場合により酸結合剤の存在下、かつ場合により相間移動触媒の存在下での式（ＩＶ）の化
合物との後続反応は、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応を水の存在下
で行う場合には、驚くべきことに、非極性溶媒（トルエン、キシレン、例えばｎ－ヘキサ
ン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタンなどのアルカン、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン
、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼンなどの炭化水素、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素など、トルエンまたはキシレンを使用することが好ましく、
キシレンを使用することが特に好ましい）中でも行うことができる。この場合、アシル化
段階（式（ＩＶ）の化合物との反応）では、適切なｐＨ（好ましくはｐＨ３～１２、特に
好ましくはｐＨ８～１０）が観察されるはずであり、式（ＩＩＩ）の反応性は、依然とし
て十分に高いが、同時に、式（Ｉ）の生成物の安定性および式（ＩＶ）の化合物の酸クロ
リドの安定性は、アルカリけん化に対して保護されたままである。ｐＨは、例えば、塩基
（例えば、ＭＯＨまたはＭ（ＯＨ）２またはＭ（ＯＨ）３、式中、Ｍは上記で定義した通
りである）の連続添加によって調整することができる。水酸化ナトリウム水溶液が好まし
い。この反応は、触媒量の相間移動触媒の添加によって補助することができる。好ましい
方法の変法では、上記酸結合剤は、完全にまたは部分的に相間移動触媒で置き換えること
ができる。式（ＩＩＩ）の化合物を得るための式（ＩＩ）の化合物の反応は、共溶媒の添
加によって補助することができる。共溶媒としてメタノールまたはエタノールなどのアル
コールを使用することができ、メタノールを使用することが好ましい。
［実施例］
［実施例１］
式（Ｉ－１）の化合物を調製するためのＤＭＡＣ中のワンポット法（ＤＭＡＣ蒸留後に
リサイクルしない）
最初に、式（ＩＩ－１）の化合物の溶液８０７．６９ｇ（０．８１ｍｏｌ）をＤＭＡＣ
に入れる。６０～６５℃の内部温度で、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド溶液
１５９．０４ｇ（０．８８ｍｏｌ）を、約２．５時間にわたり計量供給する。次に、減圧
下でメタノールを蒸留除去する。上記反応溶液を５０℃に冷却し、トリエチルアミン９．
６２ｇを計量供給する。次に、クロロギ酸エチル１０１．５４ｇ（０．９４ｍｏｌ）を約
５２～５６℃で約２．５時間にわたり計量供給する。次に、上記混合物をさらに３０分間
撹拌し、次に、ＤＭＡＣの一部を蒸留除去する。
次に、上記残留ＤＭＡＣを完全に蒸留除去する。
キシレン４０３．８５ｇを添加した後、上記反応器の内容物を５６℃に冷却する。
次に、上記キシレン溶液を約８０℃に加熱し、１．６％炭酸水素ナトリウム溶液１７３
．０８ｇを添加し、水相を分離する。次に、上記混合物を毎回水１０７．６９ｇで２回洗
浄する。
洗浄したキシレン相を減圧下で蒸留し、濃縮する（キシレン３０７．６９ｇ）。次に、
メチルシクロヘキサン１４８．０８ｇを添加し、上記混合物を約７８℃から２３℃に冷却
する。
上記懸濁液を２３～２５℃で濾過する。湿った濾過ケークをメチルシクロヘキサンで洗
浄し、乾燥させる。
収率は理論値の９０％である。
［実施例２］
式（Ｉ－１）の化合物を調製するためのＤＭＡＣ中のワンポット法（ＤＭＡＣ蒸留後に
リサイクルを伴う）
最初に、式（ＩＩ－１）の化合物の溶液８０７．６９ｇ（０．８１ｍｏｌ）をＤＭＡＣ
に入れる。６０～６５℃の内部温度で、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド溶液
１５９．０４ｇ（０．８８ｍｏｌ）を、約２．５時間にわたり計量供給する。次に、減圧
下でメタノールを蒸留除去する。上記反応溶液を５０℃に冷却し、トリエチルアミン９．
６２ｇを計量供給する。次に、クロロギ酸エチル１０１．５４ｇ（０．９４ｍｏｌ）を約
５２～５６℃で約２．５時間にわたり計量供給する。次に、上記混合物をさらに３０分間
撹拌し、次に、ＤＭＡＣの一部を蒸留除去する。
次に、上記残留ＤＭＡＣを完全に蒸留除去する。
キシレン４０３．８５ｇを添加した後、上記反応器の内容物を５６℃に冷却する。
リサイクル：トリエチルアミン３．８５ｇおよびクロロギ酸エチル９．６２ｇ（０．０
９ｍｏｌ）をさらに計量供給する。
次に、上記キシレン溶液を約８０℃に加熱し、１．６％炭酸水素ナトリウム溶液１７３
．０８ｇを添加し、水相を分離する。次に、上記混合物を毎回水１０７．６９ｇで２回洗
浄する。
洗浄したキシレン相を減圧下で蒸留し、濃縮する（キシレン３０７．６９ｇ）。次に、
メチルシクロヘキサン１４８．０８ｇを添加し、上記混合物を約７８℃から２３℃に冷却
する。
上記懸濁液を２３～２５℃で濾過する。湿った濾過ケークをメチルシクロヘキサンで洗
浄し、乾燥させる。
収率は理論値の９５％である。
［実施例３］
式（Ｉ－１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ－１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍ
ｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａ
メトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給す
る。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後
に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノール
を時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を反応のために８０℃
に冷却する。
最初に、２％ＨＣｌ１１８．１ｇ（０．０６ｍｏｌ）を室温で入れる。この投入物に、
キシレン／メタノール中の式（ＩＩＩ－１）の化合物４３７．８ｇ（３４％、０．４９５
ｍｏｌ）を添加する。次に、上記混合物をメタノールがなくなるまで減圧下で蒸留する。
上記混合物を５０℃に冷却し、キシレン１５０ｇおよびトリエチルアミン１５．３ｇ（０
．１５０ｍｏｌ）を添加する。次に、エチルクロロアセタート７６．７４ｇ（０．７００
ｍｏｌ、９９％）を５０℃で２時間にわたり計量供給する。３２％水酸化ナトリウム水溶
液の並行計量供給により、ｐＨを９．５～１０の間に維持する。次に、上記混合物を５０
℃で１／２時間撹拌する。１８％塩酸溶液を用いてｐＨを２に調整し、水を添加する。相
分離のために上記混合物を７５℃に加熱し、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で再調整し、
次に、相を分離する。２％炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｇを７５℃で添加し、相を分離
する。ｐＨは約８である。上記有機相を脱水し、約７５ｍｂａｒで６０～７０℃で濃縮す
る。メチルシクロヘキサン９０．６ｇを７５℃で添加すると、固体（式（Ｉ－１）の化合
物）が沈殿する。上記反応混合物を１０９℃に加熱し（還流）、２０℃に冷却し、単離す
る。固体（式（Ｉ－１）の化合物）をＭＣＨで置換洗浄し、次に乾燥させる。単離収率は
、式（ＩＩ－１）の化合物に基づいて理論値の９２～９３％である。
［実施例４］
式（Ｉ－１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ－１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍ
ｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａ
メトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給す
る。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後
に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノール
を時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を、さらなる反応のた
めに７０℃に冷却する。
この混合物（キシレン／メタノール中の式（ＩＩＩ－１）の化合物（３４％、０．４９
５ｍｏｌ））に、２％ＨＣｌ１１８．１ｇ（０．０６ｍｏｌ）を添加する。上記混合物を
７０°℃で１５分間撹拌し、次に、メタノールがなくなるまで３５０～２５０ｍｂａｒの
減圧下で５０～７０℃で蒸留する。上記底面は二相性である。上記混合物を５０℃に冷却
し、キシレン１５０ｇおよびトリエチルアミン１５．３ｇ（０．１５０ｍｏｌ）を添加す
る。次に、エチルクロロアセタート７６．７４ｇ（０．７００ｍｏｌ、９９％）を５０℃
で２時間にわたり計量供給する。３２％水酸化ナトリウム水溶液の並行計量供給により、
ｐＨを９．５～１０の間に維持する。次に、上記混合物を５０℃で１／２時間撹拌する。
１８％塩酸溶液を用いてｐＨを２に調整し、水を添加する。相分離のために上記混合物を
７５℃に加熱し、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で再調整し、次に、相を分離する。２％
炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｇを７５℃で添加し、相を分離する。ｐＨは約８である。
上記有機相を脱水し、約７５ｍｂａｒで６０～７０℃で濃縮する。メチルシクロヘキサン
９０．６ｇを７５℃で添加すると、固体（式（Ｉ－１）の化合物）が沈殿する。上記反応
混合物を１０９℃に加熱し（還流）、２０℃に冷却し、単離する。固体（式（Ｉ－１）の
化合物）をＭＣＨで置換洗浄し、次に乾燥させる。
単離収率は、式（ＩＩ－１）の化合物に基づいて理論値の９６～９８％である。
［実施例５］
式（Ｉ－１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ－１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍ
ｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａ
メトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給す
る。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後
に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノール
を時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を、さらなる反応のた
めに８０℃に冷却する。
最初に、水８０ｇを室温で入れる。この投入物に、キシレン／メタノール中の式（ＩＩ
Ｉ－１）の化合物４３７．８ｇ（３４％、０．４９５ｍｏｌ）を添加する。上記混合物を
７０°℃で１５分間撹拌し、次に、メタノールがなくなるまで３５０～２５０ｍｂａｒの
減圧下で５０～７０℃で蒸留する。上記混合物を５０℃に冷却し、キシレン１５０ｇおよ
びトリエチルアミン１５．３ｇ（０．１５０ｍｏｌ）を添加する。次に、エチルクロロア
セタート７６．７４ｇ（０．７００ｍｏｌ、９９％）を５０℃で２時間にわたり計量供給
する。３２％水酸化ナトリウム水溶液の並行計量供給により、ｐＨを９．５～１０の間に
維持する。次に、上記混合物を５０℃で１／２時間撹拌する。１８％塩酸溶液を用いてｐ
Ｈを２に調整し、水を添加する。相分離のために上記混合物を７５℃に加熱し、ｐＨを水
酸化ナトリウム水溶液で再調整し、次に、相を分離する。２％炭酸水素ナトリウム溶液１
５０ｇを７５℃で添加し、相を分離する。ｐＨは約８である。
上記有機相を脱水し、約７５ｍｂａｒで６０～７０℃で濃縮する。メチルシクロヘキサ
ン９０．６ｇを７５℃で添加すると、固体（式（Ｉ－１）の化合物）が沈殿する。上記反
応混合物を１０９℃に加熱し（還流）、２０℃に冷却し、単離する。固体（式（Ｉ－１）
の化合物）をＭＣＨで置換洗浄し、次に乾燥させる。
単離収率は、式（ＩＩ－１）の化合物に基づいて理論値の９６～９８％である。
［実施例６］
式（Ｉ－１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ－１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍ
ｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａ
メトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給す
る。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後
に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノール
を時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を、さらなる反応のた
めに８０℃に冷却する。
この反応混合物（キシレン／メタノール中の式（ＩＩＩ－１）の化合物４３７．８ｇ（
３４％、０．４９５ｍｏｌ））に、水８０ｇを添加する（ＭｅＯＨおよびＮａＣｌが形成
される）。上記混合物を７０°℃で１５分間撹拌し、次に、メタノールがなくなるまで３
５０～２５０ｍｂａｒの減圧下で５０～７０℃で蒸留する。上記底面は二相性である。上
記混合物を５０℃に冷却し、キシレン１５０ｇおよびトリエチルアミン１５．３ｇ（０．
１５０ｍｏｌ）を添加する。次に、エチルクロロアセタート７６．７４ｇ（０．７００ｍ
ｏｌ、９９％）を５０℃で２時間にわたり計量供給する。３２％水酸化ナトリウム水溶液
の並行計量供給により、ｐＨを９．５～１０の間に維持する。次に、上記混合物を５０℃
で１／２時間撹拌する。１８％塩酸溶液を用いてｐＨを２に調整し、水を添加する。相分
離のために上記混合物を７５℃に加熱し、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で再調整し、次
に、相を分離する。
２％炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｇを７５℃で添加し、相を分離する。ｐＨは約８で
ある。
上記有機相を脱水し、約７５ｍｂａｒで６０～７０℃で濃縮する。メチルシクロヘキサ
ン９０．６ｇを７５℃で添加すると、固体（式（Ｉ－１）の化合物）が沈殿する。上記反
応混合物を１０９℃に加熱し（還流）、２０℃に冷却し、単離する。固体（式（Ｉ－１）
の化合物）をＭＣＨで置換洗浄し、次に乾燥させる。
収率：式（ＩＩ－１）の化合物に基づいて理論値の９４％。
［実施例７］
式（Ｉ－１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ－１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍ
ｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａ
メトキシド２０．６９ｇ（０．１５ｍｏｌ、９８％）を８５℃で１時間にわたり計量供給
する。計量供給中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後に、上記混合物
を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノールを時々蒸留する
。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を、さらなる反応のために８０℃に冷
却する。
最初に、２％ＨＣｌ１１８．１ｇ（０．０６ｍｏｌ）を室温で入れる。この投入物に、
キシレン／メタノール中の式（ＩＩＩ－１）の化合物４３７．８ｇ（３４％、０．４９５
ｍｏｌ）を添加する（ＭｅＯＨおよびＮａＣｌが形成される）。上記混合物を７０°℃で
１５分間撹拌し、次に、メタノールがなくなるまで３５０～２５０ｍｂａｒの減圧下で５
０～７０℃で蒸留する。上記混合物を５０℃に冷却し、キシレン１５０ｇおよびジメチル
ベンジルアミン２０．６９ｇ（０．１５０ｍｏｌ）を添加する。次に、エチルクロロアセ
タート７６．７４ｇ（０．７００ｍｏｌ、９９％）を５０℃で２時間にわたり計量供給す
る。３２％水酸化ナトリウム水溶液の並行計量供給により、ｐＨを９．５～１０の間に維
持する。次に、上記混合物を５０℃で１／２時間撹拌する。１８％塩酸溶液を用いてｐＨ
を２に調整し、水を添加する。相分離のために上記混合物を７５℃に加熱し、ｐＨを水酸
化ナトリウム水溶液で再調整し、次に、相を分離する。
２％炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｇを７５℃で添加し、相を分離する。ｐＨは約８で
ある。上記有機相を脱水し、約７５ｍｂａｒで６０～７０℃で濃縮する。メチルシクロヘ
キサン９０．６ｇを７５℃で添加すると、固体（式（Ｉ）の化合物）が沈殿する。上記反
応混合物を１０９℃に加熱し（還流）、２０℃に冷却し、単離する。固体（式（Ｉ－１）
の化合物）をＭＣＨで置換洗浄し、次に乾燥させる。
収率：式（ＩＩ－１）の化合物に基づいて理論値の８３％。
［実施例８］
式（Ｉ－１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ－１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍ
ｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａ
メトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給す
る。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後
に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノール
を時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を反応のために８０℃
に冷却して有効成分を得る。
最初に、２％ＨＣｌ１１８．１ｇ（０．０６ｍｏｌ）を室温で入れる。この投入物に、
キシレン／メタノール中の式（ＩＩＩ－１）の化合物４３７．８ｇ（３４％、０．４９５
ｍｏｌ）を添加する。上記混合物を７０°℃で１５分間撹拌し、次に、メタノールがなく
なるまで３５０～２５０ｍｂａｒの減圧下で５０～７０℃で蒸留する。上記混合物を５０
℃に冷却し、キシレン１５０ｇおよびトリエチルアミン１５．３ｇ（０．１５０ｍｏｌ）
を添加する。次に、エチルクロロアセタート７６．７４ｇ（０．７００ｍｏｌ、９９％）
を５０℃で２時間にわたり計量供給する。３２％水酸化ナトリウム水溶液の並行計量供給
により、ｐＨを９．５～１０の間に維持する。次に、上記混合物を５０℃で１／２時間撹
拌する。１８％塩酸溶液を用いてｐＨを２に調整し、水を添加する。相分離のために上記
混合物を７５℃に加熱し、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で再調整し、次に、相を分離す
る。
２％炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｇを７５℃で添加し、相を分離する。ｐＨは約８で
ある。
上記有機相を約７５ｍｂａｒで６０～７０℃で脱水する。上記反応混合物を１０９℃に
加熱し（還流）、０℃に冷却し、単離する。固体（式（Ｉ－１）の化合物）をキシレンで
置換洗浄し、次に乾燥させる。
収率：式（ＩＩ－１）の化合物に基づいて理論値の９５％。
［実施例９］
式（Ｉ－１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ－１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍ
ｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａ
メトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給す
る。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後
に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノール
を時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を、さらなる反応のた
めに８０℃に冷却する。
最初に、２％ＨＣｌ１１８．１ｇ（０．０６ｍｏｌ）を室温で入れる。この投入物に、
キシレン／メタノール中の式（ＩＩＩ－１）の化合物４３７．８ｇ（３４％、０．４９５
ｍｏｌ）を添加する。上記混合物を７０°℃で１５分間撹拌し、次に、メタノールがなく
なるまで３５０～２５０ｍｂａｒの減圧下で５０～７０℃で蒸留する。上記混合物を５０
℃に冷却し、キシレン１５０ｇおよびＡｌｉｑｕａｔ ３３６ ４．０６ｇ（０．０１ｍ
ｏｌ）を添加する。次に、エチルクロロアセタート７６．７４ｇ（０．７００ｍｏｌ、９
９％）を５０℃で２時間にわたり計量供給する。３２％水酸化ナトリウム水溶液の並行計
量供給により、ｐＨを９．５～１０の間に維持する。次に、上記混合物を５０℃で１／２
時間撹拌する。１８％塩酸溶液を用いてｐＨを２に調整し、水を添加する。相分離のため
に上記混合物を７５℃に加熱し、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で再調整し、次に、相を
分離する。
２％炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｇを７５℃で添加し、相を分離する。ｐＨは約８で
ある。
上記有機相を脱水し、約７５ｍｂａｒで６０～７０℃で濃縮する。メチルシクロヘキサ
ン９０．６ｇを７５℃で添加すると、固体（式（Ｉ－１）の化合物）が沈殿する。上記反
応混合物を１０９℃に加熱し（還流）、２０℃に冷却し、単離する。固体（式（Ｉ－１）
の化合物）をＭＣＨで置換洗浄し、次に乾燥させる。
収率：式（ＩＩ－１）の化合物に基づいて理論値の８５％。
［実施例１０］
式（Ｉ－１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ－１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍ
ｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａ
メトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給す
る。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後
に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノール
を時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を、さらなる反応のた
めに８０℃に冷却する。
最初に、２％ＨＣｌ１１８．１ｇ（０．０６ｍｏｌ）を室温で入れる。この投入物に、
キシレン／メタノール中の式（ＩＩＩ－１）の化合物４３７．８ｇ（３４％、０．４９５
ｍｏｌ）を添加する。上記混合物を７０°℃で１５分間撹拌し、次に、メタノールがなく
なるまで３５０～２５０ｍｂａｒの減圧下で５０～７０℃で蒸留する。上記混合物を５０
℃に冷却し、キシレン１５０ｇ、トリエチルアミン６．１２ｇ（０．１５０ｍｏｌ）およ
びＡｌｉｑｕａｔ ３３６ ４．０６ｇ（０．０１ｍｏｌ）を添加する。次に、エチルク
ロロアセタート７６．７４ｇ（０．７００ｍｏｌ、９９％）を５０℃で２時間にわたり計
量供給する。３２％水酸化ナトリウム水溶液の並行計量供給により、ｐＨを９．５～１０
の間に維持する。次に、上記混合物を５０℃で１／２時間撹拌する。１８％塩酸溶液を用
いてｐＨを２に調整し、水を添加する。相分離のために上記混合物を７５℃に加熱し、ｐ
Ｈを水酸化ナトリウム水溶液で再調整し、次に、相を分離する。
２％炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｇを７５℃で添加し、相を分離する。ｐＨは約８で
ある。
上記有機相を脱水し、約７５ｍｂａｒで６０～７０℃で濃縮する。メチルシクロヘキサ
ン９０．６ｇを７５℃で添加すると、固体（式（Ｉ－１）の化合物）が沈殿する。上記反
応混合物を１０９℃に加熱し（還流）、２０℃に冷却し、単離する。固体（式（Ｉ－１）
の化合物）をＭＣＨで置換洗浄し、次に乾燥させる。
収率：式（ＩＩ－１）の化合物に基づいて理論値の８６％。
［実施例１１］
式（Ｉ－１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ－１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍ
ｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａ
メトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給す
る。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後
に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノール
を時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を６０℃に冷却し、水
を添加する。上記相を分離し、有機相を廃棄する。
上記水性エノール相をメタノールがなくなるまで３５０～２５０ｍｂａｒの減圧下で５
０～７０℃で蒸留する。上記混合物を６５℃に冷却し、塩酸を添加し、次に固体の炭酸水
素ナトリウムを添加する。この混合物に、エチルクロロアセタート６７．１１ｇ（０．６
００ｍｏｌ、９７％）を６５℃で２時間にわたり計量供給する。上記混合物を７５℃でさ
らに３時間撹拌する。８５％の変換（式（Ｉ－１）の化合物）（ＨＰＬＣ）を測定する。
［実施例１２］
式（Ｉ－１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ－１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍ
ｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａ
メトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給す
る。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後
に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノール
を時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を６０℃に冷却し、水
を添加する。上記相を分離し、有機相を廃棄する。
上記水性エノール相をメタノールがなくなるまで３５０～２５０ｍｂａｒの減圧下で５
０～７０℃で蒸留する。上記混合物を６５℃に冷却し、塩酸を添加し、次に固体の炭酸水
素ナトリウムを導入する。この混合物に、トリエチルアミン１０ｇ（０．０９８ｍｏｌ）
およびクロロ酢酸エチル８９．４８ｇ（０．８００ｍｏｌ、９７％）を６５℃で２時間に
わたり計量供給する。上記混合物を７５℃でさらに３時間撹拌する。７５％の変換（式（
Ｉ－１）の化合物）（ＨＰＬＣ）を測定する。
［実施例１３］
式（Ｉ－１）の化合物の調製
最初に、式（ＩＩ－１）の化合物５３７．８ｇをキシレン／メタノール（０．５００ｍ
ｏｌ、約３１％）に入れる。大気圧下でメタノールを蒸留除去する。メタノール中のＮａ
メトキシド１０５ｇ（０．５８３ｍｏｌ、３０％）を８５℃で１時間にわたり計量供給す
る。Ｎａメトキシドの計量添加中、メタノールを８５℃で蒸留除去する。計量添加の最後
に、上記混合物を８５℃で４時間撹拌する。温度を８５℃に維持するために、メタノール
を時々蒸留する。４時間後、上記反応が完了する。上記反応混合物を６０℃に冷却し、水
を添加する。上記相を分離し、有機相を廃棄する。
上記水性エノール相をメタノールがなくなるまで３５０～２５０ｍｂａｒの減圧下で５
０～７０℃で蒸留する。上記混合物を５５℃に冷却し、固体の炭酸水素ナトリウムを導入
する。この混合物に、クロロ酢酸エチル７２．７０ｇ（０．６５０ｍｏｌ、９７％）を６
５℃で２時間にわたり計量供給する。上記混合物を５５℃でさらに３時間撹拌し、アルコ
ールがなくなるまで蒸留する。キシレン１５０ｍＬを添加し、上記混合物を８０℃に加熱
する。結晶化させるために、上記混合物を２０℃に冷却し、濾過する。約７９％の変換（
式（Ｉ－１）の化合物）をＨＰＬＣにより測定する。
［比較例］
式（ＩＩＩ－１）の化合物を中間体単離して式（Ｉ－１）の化合物を調製する方法
最初に、式（ＩＩ－１）の化合物の溶液８０７．６９ｇ（０．８１ｍｏｌ）をＤＭＡＣ
に入れる。６０～６５℃の内部温度で、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド溶液
１５９．０４ｇ（０．８８ｍｏｌ）を、約２．５時間にわたり計量供給する。次に、減圧
下でメタノールを蒸留除去する。
次に、水４４０ｇを添加し、上記混合物を濃塩酸（３７％）６０．３ｇで６０℃で酸性
化し、ｐＨ５．５にする。沈殿した固体を２０℃で吸引濾過し、毎回水１３０ｇで２回洗
浄し、減圧下で乾燥させる。収率９４．５％に相当する、化合物（ＩＩＩ－１）９８．０
ｇの含量を有する固体１５９．９ｇの収量。
メチルシクロヘキサン５００ｇ、トリエチルアミン２８．４ｇ（９８％）および式（Ｉ
ＩＩ－１）の化合物７６．９ｇ（９８．０％）の混合物に、クロロギ酸エチル３０．４ｇ
（９８％）を沸騰条件下で１５分間にわたり計量供給する。還流下で４時間撹拌した後、
上記混合物を８０℃に冷却し、水１８０ｇを添加する。上記水相を、溶解したトリエチル
アミン塩酸塩で除去する。共沸蒸留により残留水を上記有機相から除去し、有効成分を完
全に結晶化させるために１０℃に冷却する。
沈殿した固体を吸引濾過し、メチルシクロヘキサン１００ｇで洗浄し、減圧下で乾燥さ
せる。
収量：８８．６ｇであり、９８．８％のスピロテトラマト含量（式（Ｉ－１）の化合物
）を有し、収率９３．４％に相当する。
式（ＩＩ－１）の化合物に基づく２段階にわたる収率は、理論値の８８．３％である。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2022130510000011
    〔式中、
    Ｘは、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－ハロ
    アルキルまたはＣ１－Ｃ６－ハロアルコキシであり、
    Ｙは、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６
    －ハロアルキルまたはＣ１－Ｃ６－ハロアルコキシであり、ここで、ラジカルＸまたはＹ
    の一方のみがＣ１－Ｃ６－ハロアルキルまたはＣ１－Ｃ６－ハロアルコキシであってもよ
    く、
    Ａは、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｇは基
    Figure 2022130510000012
    （式中、
    Ｒ’は、いずれの場合にもハロゲンで置換されてもよいＣ１－Ｃ２０－アルキル、Ｃ２
    －Ｃ２０－アルケニル、Ｃ１－Ｃ８－アルコキシ－Ｃ２－Ｃ８－アルキルまたはポリ－Ｃ
    １－Ｃ８－アルコキシ－Ｃ２－Ｃ８－アルキルであり、
    ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはＣ１－Ｃ６－アルコキシで置換されてもよいＣ
    ３－Ｃ８－シクロアルキルであり、または
    いずれの場合にもハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ア
    ルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキルまたはＣ１－Ｃ６－ハロアルコキシで置換されても
    よいフェニルまたはベンジルである）である〕
    の化合物の調製方法であって、
    最初に、式（ＩＩ）
    Figure 2022130510000013
    （式中、Ｘ、ＹおよびＡは、上記で定義した通りであり、
    Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルである）
    の化合物が、塩基の存在下、かつ溶媒の存在下で環化され、式（ＩＩＩ）
    Figure 2022130510000014
    （式中、Ｘ、ＹおよびＡは、上記で定義した通りであり、
    Ｍは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属のイオン当量、アルミニウムのイオン当
    量または遷移金属のイオン当量であり、またはさらに、
    アンモニウムイオンであり、ここで、その１個、２個、３個または４個すべての水素原
    子が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ１－Ｃ５－イソアルキルまたはＣ３－Ｃ７－シクロアル
    キル基からの同一のラジカルまたは異なるラジカルで置換されてもよく（それらは、いず
    れの場合にもフッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシで１回以上置換されてもよいか、
    １つ以上の酸素または硫黄原子によって中断されてもよい）、またはさらに、
    環状第２級または第３級脂肪族またはヘテロ脂肪族アンモニウムイオン、例えばモルホ
    リニウム、チオモルホリニウム、ピペリジニウム、ピロリジニウムであるか、いずれの場
    合にもプロトン化された１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）
    または１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）であり、ま
    たはさらに、
    複素環式アンモニウムカチオン、例えばいずれの場合にもプロトン化されたピリジン、
    ２－メチルピリジン、３－メチルピリジン、４－メチルピリジン、２，４－ジメチルピリ
    ジン、２，５－ジメチルピリジン、２，６－ジメチルピリジン、５－エチル－２－メチル
    ピリジン、ピロール、イミダゾール、キノリン、キノキサリン、１，２－ジメチルイミダ
    ゾール、１，３－ジメチルイミダゾリウムメチルスルファートであり、またはさらに、
    スルホニウムイオンであり、またはさらに、
    マグネシウムハロゲンカチオンであり、
    ｍは、数１、２または３であり、
    ｎは、数１、２または３である）
    の化合物を得て、
    式（ＩＶ）
    Figure 2022130510000015
    （式中、
    Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    ｑは、数０または１であり、および
    Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
    の化合物と、場合により溶媒の存在下、場合により酸結合剤の存在下、場合により相間移
    動触媒の存在下で反応させる、方法。
  2. Ｘが、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフ
    ルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
    Ｙが、水素、塩素、臭素、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル
    またはトリフルオロメトキシであり、ここで、ラジカルＸまたはＹの一方のみがトリフル
    オロメチルまたはトリフルオロメトキシであってもよく、
    Ａが、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｈａｌが、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であり、
    Ｒ’が、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    Ｒ’’が、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり、
    ｑが、数０または１である、請求項１に記載の方法。
  3. Ｘが、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
    トキシまたはジフルオロメトキシであり、
    Ｙが、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、トリフルオロメチルまたは
    トリフルオロメトキシであり、ここで、ラジカルＸまたはＹの一方のみがトリフルオロメ
    チルまたはトリフルオロメトキシであってもよく、
    Ａが、Ｃ１－Ｃ４－アルキルであり、
    Ｈａｌが、塩素、臭素またはフッ素であり、
    Ｒ’が、Ｃ１－Ｃ４－アルキルであり、
    Ｒ’’が、Ｃ１－Ｃ４－アルキルであり、
    ｑが、数０または１である、請求項１に記載の方法。
  4. Ｘが、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
    Ｙが、塩素、臭素またはメチルであり、
    Ａが、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソブチルであり、
    Ｈａｌが、塩素または臭素であり、
    Ｒ’が、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソブチルであり、
    Ｒ’’が、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソブチルであり、
    ｑが、数０または１である、請求項１に記載の方法。
  5. Ｘが、メチルであり、
    Ｙが、メチルであり、
    Ａが、メチルであり、
    Ｈａｌが、塩素であり、
    Ｒ’が、メチルまたはエチルであり、
    Ｒ’’が、メチルまたはエチルであり、
    ｑが、数０または１である、請求項１に記載の方法。
  6. Ｘが、メチルであり、
    Ｙが、メチルであり、
    Ａが、メチルであり、
    Ｈａｌが、塩素であり、
    Ｒ’が、エチルであり、
    Ｒ’’が、メチルであり、
    ｑが、数０または１である、請求項１に記載の方法。
  7. Ｍが、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウムまたは
    アンモニウムイオンであり、ここで、アンモニウムイオンの１個、２個、３個または４個
    すべての水素原子が、水素、Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ１－Ｃ５－イソアルキルまたはＣ
    ３－Ｃ７－シクロアルキル基からの同一のラジカルまたは異なるラジカルで置換されても
    よく、それらは、いずれの場合にもフッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシで１回以上
    置換されてもよく、
    ｍが、数１または２であり、およびｎが、数１または２である、請求項１、２、３、４
    、５または６に記載の方法。
  8. Ｍが、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウムまたはカルシウムで
    あり、
    ｍが、数１または２であり、およびｎが、数１または２である、請求項１、２、３、４
    、５または６に記載の方法。
  9. Ｍが、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムであり、
    ｍが、数１であり、およびｎが、数１である、請求項１、２、３、４、５または６に記
    載の方法。
  10. Ｍが、ナトリウムであり、
    ｍが、数１であり、およびｎが、数１である、請求項１、２、３、４、５または６に記
    載の方法。
  11. ＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）が溶媒として使用される、請求項１に記載の方法。
  12. ナトリウムメトキシドが塩基として使用される、請求項１に記載の方法。
  13. トリエチルアミンが酸結合剤として使用される、請求項１に記載の方法。
  14. ジメチルベンジルアミンが酸結合剤として使用される、請求項１に記載の方法。
  15. Ａｌｉｑｕａｔ ３３６が相間移動触媒として使用される、請求項１に記載の方法。
  16. 式（Ｉ）の化合物の再解離で形成される式（ＩＩＩ）の化合物が、場合により溶媒の存
    在下、場合により酸結合剤の存在下で式（ＩＶ）の化合物との反応によってリサイクルさ
    れ、式（Ｉ）の化合物を生じる、請求項１に記載の方法。
  17. 式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応を水の存在下で行う場合、非極性
    溶媒を使用する、請求項１に記載の方法。
  18. キシレンが溶媒として使用される、請求項１７に記載の方法。
  19. 式（ＩＩＩ）の化合物を得るための式（ＩＩ）の化合物の反応のために、メタノールが
    共溶媒として使用される、請求項１７に記載の方法。
  20. ナトリウムメトキシドが塩基として使用される、請求項１７に記載の方法。
  21. トリエチルアミンが酸結合剤として使用される、請求項１７に記載の方法。
  22. ジメチルベンジルアミンが酸結合剤として使用される、請求項１７に記載の方法。
  23. Ａｌｉｑｕａｔ ３３６が相間移動触媒として使用される、請求項１７に記載の方法。
  24. 水酸化ナトリウム水溶液がｐＨを調整するための塩基として使用される、請求項１７に
    記載の方法。
  25. Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｍ、ｍおよびｎが前記と同じ意味を表す、式（ＩＩＩ）の化合物。
    Figure 2022130510000016
JP2022099502A 2016-05-04 2022-06-21 シス－アルコキシ置換スピロ環式１－ｈ－ピロリジン－２，４－ジオン誘導体の製造方法 Pending JP2022130510A (ja)

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