ES2201092T3

ES2201092T3 - Composicion para curar tejido lesionado, procedimiento para preparar la misma y uso de la misma.

Info

Publication number: ES2201092T3
Application number: ES95900913T
Authority: ES
Inventors: Kinuko Oku
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp; Lequio Pharma Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp; Lequio Pharma Co Ltd
Priority date: 1993-11-17
Filing date: 1994-11-17
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2014-11-17
Also published as: KR100329256B1; DE69433055T2; AU694463B2; KR950703981A; AU1034295A; DE69433055D1; SG44669A1; EP0679401B1; CA2149408A1; EP0679401A1; WO1995014480A1; CA2149408C; EP0679401A4

Abstract

UNA COMPOSICION PARA UNA INYECCION PARA CURAR TEJIDOS LESIONADOS SE PRODUCE O POR COMPOSICION DE SULFITO DE HIDROGENO DE SODIO CON DIFERENTES INGREDIENTES DISTINTOS A ACIDO TANICO EN UN ORDEN ARBITRARIO Y AÑADIENDO DESPUES ACIDO TANICO A LA MISMA, O MEDIANTE LA PREPARACION DE UNA COMPOSICION QUE COMPRENDE UN COMPUESTO DE ALUMINIO SOLUBLE EN AGUA Y UN COMPUESTO DE QUELATO Y OTRA COMPOSICION QUE COMPRENDE ACIDO TANICO Y SULFITO DE HIDROGENO DE SODIO, MEZCLANDO LAS DOS COMPOSICIONES, Y ADEMAS AÑADIENDO, SI ES NECESARIO, UN ALCOHOL POLIHIDRICO Y/O UN SACARIDO A UNA O A AMBAS COMPOSICIONES ANTERIORES O A LA MEZCLA DE LAS MISMAS. EL PROCEDIMIENTO ANTERIOR SIRVE PARA EVITAR LA OXIDACION DEL ACIDO TANICO Y LA REACCION DIRECTA ENTRE EL ACIDO TANICO Y LOS IONES DE ALUMINIO QUE SE ORIGINAN EN SULFATO DE POTASIO DE ALUMINIO, DANDO DE ESTE MODO UNA COMPOSICION DE INYECCION ESTABLE CON UNA COMPOSICION QUIMICA CONSTANTE.

Description

Composición para curar tejido lesionado, procedimiento para preparar la misma y uso de la misma.

Antecedentes técnicos

La presente invención se refiere a un método para preparar una composición para curar tejidos anormales afectados, y más particularmente, para curar tejidos anormales afectados producidos por ejemplo por almorranas o hemorroides, cuya composición es estable durante el almacenamiento durante un periodo de tiempo largo.

Técnica anterior

La terapia con inyección de almorranas o hemorroides internas tiene una historia de más de 100 años. Las primeras inyecciones usadas para tal terapia estaban compuestas de una disolución de sulfato ferroso, fenol en aceite de oliva y similares. Después de eso, se usaron alcohol, clorhidrato de quinina, cloruro mercúrico, uretano, ergot y similares. En los últimos treinta años, se ha usado con mucha frecuencia una disolución de fenol en aceite vegetal y una disolución de alumbre, para curar las almorranas o hemorroides internas.

Sin embargo, estas composiciones no se puede decir que resuelven satisfactoriamente todos o la mayoría de tales problemas para curar almorranas o hemorroides internas, por las razones que se describirán a continuación. Hay que indicar que la terapia con inyección para esclerosar las almorranas o hemorroides internas requiere que las preparaciones inyectables reduzcan la inflamación, paren la hemorragia, inhiban el crecimiento de bacterias, provoquen trombosis bien formada y completen la fibrosis de los vasos sanguíneos hemorroidales sin dejar ningún nódulo duro o producir necrosis. Sin embargo, las preparaciones inyectables desarrolladas hasta ahora para curar las almorranas o hemorroides internas esclerosando los tejidos anormales afectados del sistema digestivo, no satisfacen ninguno o una mayoría de los requisitos inmediatamente descritos en lo que antecede. Hay que indicar también la dificultad para determinar la concentración y cantidad adecuadas de las preparaciones inyectables usadas en las necesidades clínicas, así como un procedimiento para esclerosar las almorranas o hemorroides internas sin producir necrosis. Además se requiere mejorar los métodos de terapia con inyección y de administración para expandir la zona inyectada, para que la composición se deposite sólo en la submucosa cuando se inyecta.

Como composición para curar almorranas o hemorroides internas, se propone un agente inyectable que comprende tanino, alumbre, citrato sódico, dextrano, glicerina y alcohol triclorobutílico (Journal of Traditional Chinese Medicine: vol. 1, nº 2, págs. 116-120 (1981)). El alumbre tiene la nomenclatura química de sulfato de aluminio y potasio, y es una sustancia incolora y transparente de estructura cristalina octaédrica. Tiene propiedades locales astringentes, hemostáticas y antisépticas. El alumbre no es absorbido por la mucosa gastroentérica cuando se administra internamente, y simplemente ejerce una acción local contra la mucosa. Por otra parte, el ácido tánico normalmente se obtiene de la nuez de agallas o agallas, y puede ser una sustancia en polvo, amorfa, amarilla-blanca o marrón pálido o una sustancia con forma de hoja pequeña o voluminosa y esponjosa. El ácido tánico puede hacer que una proteína coagule en una disolución ácida o neutra, y tiene propiedades astringentes, antisépticas y antibacterianas.

Hay que indicar además, que no se permite usar en la práctica el sulfato de aluminio y potasio en combinación con ácido tánico o agentes taninos (Farmacopea Japonesa, 12ª Revisión (1991); págs. D-1019-1021). Además, también se sabe que el ácido tánico forma una sal menos soluble con sustancias químicas orgánicas básicas y un compuesto no soluble o soluble en pequeñas cantidades con un agente de hierro o similar, perdiendo así sus efectos.

Las preparaciones inyectables descritas inmediatamente en lo que antecede, contienen alcohol triclorobutílico, de forma que existe la posibilidad de que presenten los problemas que se describirán a continuación. Se sabe que el alcohol triclorobutílico es un compuesto en el que los átomos de carbono y los átomos de cloro están combinados entre sí, y puede oxidar el ácido tánico debido a la formación de un radical por absorción de luz, haciendo así que el ácido tánico se convierta en un material precipitado que tiene un color marrón o negro. Además, el alcohol triclorobutílico tiene la propiedad de que el enlace entre los átomos de carbono y cloro se rompe por aplicación de alta energía tal como calor o luz, convirtiéndose en sustancias inestables. Por lo tanto, se dice que no es adecuado usar alcohol triclorobutílico como componente de una medicina debido a dicha propiedad, porque existe un riesgo muy probable de que produzca precipitados en las preparaciones inyectables durante el almacenamiento. Además, el uso de tal compuesto es menos conveniente para manejar y almacenar porque hay que tener el mayor cuidado posible para almacenar las preparaciones inyectables que lo contienen.

Además, la publicación no examinada de patente Japonesa Kokai nº 4-225.920 describe un agente para endurecer o esclerosar los tejidos anormales afectados del sistema digestivo, tales como por ejemplo, flenbangioma de esófago, almorranas o hemorroides, prolapso rectal, prolapso de la mucosa rectal y los tejidos de soporte afectados del intestino grueso y del recto. El agente de esclerosado consta de una composición que comprende ácido tánico, sulfato de aluminio y potasio y un agente estabilizante incluyendo un extracto de una planta medicinal, que contiene un fenol, una flavona o un flavonoide, una catequina o un ácido policarboxílico. Sin embargo, cuando esta composición contiene el extracto de planta medicinal como el agente estabilizante, tiene la desventaja, en términos de preparaciones de formulación, de que es extremadamente difícil proporcionar preparaciones inyectables con una formulación constante y de calidad estable, y además también hay todavía la posibilidad de que el agente estabilizante pueda estar contaminado con cantidades mínimas de sustancias no identificadas, incluso si se extrajera y purificara cuidadosamente mediante muchas etapas. Además se ha encontrado que tal composición que comprende ácido tánico y sulfato de aluminio y potasio, puede producir coloración, o en algunos casos, precipitación cuando se almacena durante un periodo de tiempo largo en un estado líquido incluso si contiene el extracto de planta como agente estabilizante. Esto también puede causar un problema cuando se aplica como un agente inyectable.

Además, la Publicación Internacional PCT nº WO 94/06443 (Fecha de la Publicación Internacional: 31 de Marzo, 1994) describe una composición para curar tejidos anormales afectados del sistema digestivo como una preparación inyectable, que comprende una composición que contiene un compuesto de aluminio soluble en agua en una concentración en el intervalo de 0,01 moles a 0,5 moles, ácido tánico en una proporción de 0,5% a 25,0% con respecto a la cantidad del compuesto de aluminio soluble en agua, hidrógeno-sulfito sódico y un alcohol polivalente o un sacárido; en la que el pH de dicha composición se ajusta para que esté en el intervalo de pH 1,5 a pH 3,5. Los componentes de las composiciones descritas en este documento son los mismos que aquellos a los que se dirige la presente invención. Sin embargo, este documento describe un método para preparar la composición para curar los tejidos anormales afectados del sistema digestivo, así como las composiciones que constan de los mismos componentes que los de la presente invención. El método publicado comprende formular todos los componentes de la composición de una forma simultánea o de una forma aleatoria. Más específicamente, el método para preparar el agente de endurecimiento o de esclerosado descrito en el documento de la técnica anterior, comprende poner todos los componentes en un tubo de ensayo, verter una cantidad predeterminada de agua destilada para uso para inyección con agitación en el tubo de ensayo, y disolverlos para dar una disolución acuosa. Después la disolución acuosa resultante se carga en un recipiente tal como una botella de vidrio, seguido de eliminación del oxígeno disuelto en la disolución, y reemplazo del aire con nitrógeno gaseoso. Después, la disolución se esteriliza con una corriente de vapor a alta presión, y después se almacena en un sitio frío y oscuro. Sin embargo, se ha encontrado, que el método general para formular la composición como se describe en el documento de la técnica anterior, tiene una gran dificultad para preparar una composición estable con la formulación constante, y esto representa un problema en la preparación real de las composiciones como un agente inyectable.

El sulfato de aluminio y potasio, que también se llama alumbre y que se usa como un componente para la composición según la presente invención, se ha aplicado como un agente hemostático. Sin embargo, como se ha descrito en lo que antecede, está prohibido usar una combinación de sulfato de aluminio y potasio con ácido tánico como medicina como se establece en la Farmacopea Japonesa. No obstante, se han hecho diferentes intentos de usar sulfato de aluminio y potasio combinado con el agente tánico como medicina, sin embargo, el sulfato de aluminio y potasio es muy inestable cuando se mezcla con el agente tánico, debido a que se puede colorear o puede precipitar. Por lo tanto, el uso de tal composición inestable como preparación inyectable no es adecuada incluso en términos de seguridad.

Además, el sulfato de aluminio y potasio normalmente contiene una pequeña cantidad de hierro porque se prepara a partir de bauxita como materia prima. La Farmacopea Japonesa regula que el contenido aceptable de derivados de hierro es de 20 ppm o menos cuando se usa el sulfato de aluminio y potasio como materia prima para medicina.

Además, el sulfato de aluminio y potasio se puede descomponer en iones aluminio tal como Al^{3+}, Al(OH)^{2+}, Al(OH)_{2}^{+}, y similares, por disociación en una disolución, y reaccionar con el ión hidroxilo, OH^{-}, para formar hidróxidos de aluminio, Al(OH)_{3}, que precipitan en una disolución. Si se forman dichos precipitados en la disolución, no es adecuada para usarla como una composición para preparaciones inyectables y no se puede aplicar para tratamiento.

Por otra parte, el ácido tánico se oxida para formar un compuesto óxido tal como un compuesto quinona cuando se expone al oxígeno que existe en el aire o disuelto en la disolución que se va a usar, produciendo así precipitados cuando se usa la disolución para preparaciones inyectables. Si tales productos insolubles precipitan en las preparaciones inyectables, la inyección resultante se vuelve automáticamente inadecuada como una medicina y no se puede administrar.

Además, el ácido tánico se oxida formando precipitados, particularmente cuando hay iones hierro presentes en la disolución. Por lo tanto, si hay ácido tánico con sulfato de aluminio y potasio en la disolución, los iones hierro presentes en el sulfato de aluminio y potasio que contiene la disolución, reaccionan directamente con el ácido tánico, conduciendo a la formación de precipitados, y se acelera la oxidación del ácido tánico.

Además, si los iones aluminio están presentes en la disolución, el ácido tánico se deja reaccionar directamente con iones aluminio, haciendo que formen precipitados y es probable que sufra oxidación.

De acuerdo con esto, no se puede preparar una composición que contenga sulfato de aluminio y potasio y ácido tánico, de una forma constante y estable sin que se produzca ningún precipitado, simplemente formulando todos los componentes de una forma simultánea o aleatoria.

Como resultado de una revisión detallada del orden y las condiciones de formulación de los componentes para preparar las preparaciones para inyección, los autores de la presente invención han encontrado que las preparaciones inyectables para curar tejidos anormales afectados, que tengan una composición estable y constante, se pueden preparar disponiendo el orden de formulación de sus componentes y sus concentraciones. Por lo tanto, la presente invención se ha llevado a cabo a partir de este descubrimiento.

Descripción de la invención

Por lo tanto, la presente invención puede solucionar los problemas implicados en las composiciones convencionales para curar los tejidos anormales afectados, y la presente invención tiene el objeto de proporcionar un método para producir preparaciones inyectables que tengan una formulación constante y estable, para aplicar con el fin de curar almorranas o hemorroides, tejidos de soporte del tracto digestivo afectados, tumor hepático, y similares.

La composición para curar los tejidos anormales afectados según el método de la presente invención, puede comprender sustancialmente un compuesto de aluminio soluble en agua, ácido tánico, ácido cítrico o una sal del mismo, e hidrógeno- sulfito sódico. El intervalo de pH de la composición se ajusta para que sea de pH 1,0 a pH 3,5.

Alternativamente, la composición para curar los tejidos anormales afectados según el método de la presente invención, puede comprender además el alcohol polivalente y/o sacárido además de la formulación que consta del compuesto de aluminio soluble en agua, ácido cítrico o una sal del mismo, ácido tánico, e hidrógeno-sulfito sódico, ajustándose la composición, según sea necesario, a un intervalo de pH de pH 1,0 a pH 3,5.

Como compuesto de aluminio soluble en agua para usar para el método de preparación de la composición para curar los tejidos anormales afectados dsegún la presente invención, se pueden mencionar, por ejemplo, cloruro de aluminio, sulfato de aluminio, carbonato de aluminio, acetato de aluminio, nitrato de aluminio, lactato de aluminio, tartrato de aluminio, salicilato de aluminio, sulfato de aluminio y sodio, sulfato de aluminio y potasio, sulfato de aluminio y cesio, y sulfato de aluminio y amonio. Los compuestos de aluminio solubles en agua se pueden aplicar solos o en una combinación de dos o más.

El compuesto de aluminio soluble en agua se puede formular en concentraciones por lo general en el intervalo de 0,01 a 0,5 moles, preferiblemente de 0,03 a 0,3 moles. Se prefiere que el compuesto de aluminio soluble en agua esté contenido para que alcance aproximadamente de 1% a 10%, preferiblemente aproximadamente de 2% a 5%, como concentración eficaz en las preparaciones inyectables.

Como ácido tánico para usar para el método de preparación de la disolución inyectable de curado según la presente invención, se puede usar uno derivado de una variedad de plantas. El más preferido es el ácido tánico derivado de la nuez de agallas. El ácido tánico puede estar contenido en una proporción por lo general en el intervalo de 0,01% a 2,0%, preferiblemente de 0,05% a 1,5% como concentración eficaz en las preparaciones inyectables. El ácido tánico se puede añadir en una concentración fuera del intervalo anterior ajustando las cantidades de los otros componentes, particularmente del hidrógeno-sulfito sódico; sin embargo, en este caso hay que tener cuidado al preparar y almacenar las composiciones, porque las composiciones resultantes es probable que produzcan coloración o precipitación o deposición durante el almacenamiento durante un periodo de tiempo largo. En este sentido, dichas composiciones no son convenientes para manejar.

Como se ha descrito en lo que antecede, el sulfato de aluminio y potasio se puede descomponer para formar iones aluminio tales como Al^{3+}, Al(OH)^{2+}, Al(OH)_{2}^{+}, y similares cuando se disocia en la disolución, y puede reaccionar con el ión hidroxilo, OH^{-}, para formar hidróxido de aluminio, Al(OH)_{3}. Si tales iones aluminio están presentes en la disolución, el ácido tánico reacciona directamente con ellos, por lo cual es probable que se produzca precipitación en la disolución.

El método de la presente invención usa ácido cítrico como un compuesto que tiene la acción de atrapar pequeñas cantidades de iones metálicos presentes en la disolución. Éste puede incluir ácido cítrico o una sal del mismo tal como citrato sódico. La cantidad de ácido cítrico o su sal, puede estar en el intervalo de aproximadamente 10% a 80%, preferiblemente de aproximadamente 20% a 50%, con respecto a la cantidad de compuesto de aluminio soluble en agua, aunque la cantidad de ácido cítrico o su sal puede variar con la clase o cantidad del compuesto de aluminio soluble en agua.

Cuando se preparan las composiciones para curar los tejidos anormales afectados según la presente invención, se añade ácido cítrico o su sal, tal como citrato sódico, a una disolución que contiene el compuesto de aluminio soluble en agua, antes de formular el ácido tánico con el compuesto de aluminio soluble en agua, con el fin de evitar la reacción directa del ácido tánico con el compuesto de aluminio soluble en agua y que no se produzca la precipitación. Una vez que se ha añadido el ácido cítrico o su sal a la disolución que contiene el compuesto de aluminio soluble en agua, reacciona con los iones aluminio presentes en la disolución, dando como resultado la formación de iones de aluminio complejos y atrapando los iones metálicos de la disolución a la que se va a añadir el ácido tánico, ya que los iones metálicos pueden reaccionar con el ácido tánico y como resultado es probable que produzcan la formación de precipitados. A la disolución tratada de la forma que se ha descrito en lo que antecede, se añade ácido tánico para dar así una disolución en la que el ácido tánico no reacciona directamente con los iones metálicos, tales como iones aluminio, derivados del compuesto de aluminio soluble en agua, y en la que no se forman precipitados. Teóricamente, por ejemplo, si hay presentes 0,65 moléculas del ión aluminio con respecto a una molécula de ión citrato sódico, y el primero se va unir a este último, no hay ión aluminio libre en la disolución. Sin embargo, en la práctica cuando el ión citrato sódico existe en un estado neutro o en forma de un ión ácido cítrico dihidrógeno en el intervalo de un ácido fuerte tal como el de la composición preparada según la presente invención, tales cantidades no son suficientes para atrapar los iones aluminio como iones complejos en las concentraciones de 1,65 veces. Por lo tanto, en este caso, se prefiere seleccionar una disolución que tenga una composición que permita que existan iones aluminio libres en un intervalo que no supere la constante del producto de solubilidad del tanato de aluminio.

Además, el ácido tánico es inestable frente a la luz o el aire en un estado sólido, y es menos estable en disolución desde el punto de vista de la velocidad de difusión entre las sustancias reactivas. Con el propósito de impedir la oxidación del ácido tánico, se usa como un antioxidante hidrógeno-sulfito sódico. La cantidad de hidrógeno- sulfito sódico que hay que usar como antioxidante según la presente invención, por lo general puede ser de aproximadamente 50% a 200%, preferiblemente de aproximadamente 70% a 150%, con respecto a la cantidad del ácido tánico. Si el hidrógeno-sulfito sódico estuviera contenido en una concentración fuera del intervalo anterior, las preparaciones inyectables resultantes no podrían lograr los efectos deseados que se busca que se logren en la presente invención.

Con el fin de hacer más estable la composición preparada según la presente invención, se pueden añadir, según sea necesario, un alcohol polivalente y/o un sacárido, que se usan o se usa convencionalmente para composiciones para curar. Como alcohol polivalente y/o sacárido que se va a usar para la presente invención, se pueden mencionar la glicerina, glucosa, fructosa, xilitol, manosa, manitol, galactosa, dextrano y similares. Particularmente, el dextrano tiene la acción de aumentar la viscosidad de las preparaciones inyectables resultantes. El alcohol polivalente y/o el sacárido se pueden usar solos o en una combinación de dos o más. Además, la cantidad del alcohol polivalente y/o sacárido no está limitada a ninguna en particular, siempre que el alcohol polivalente y/o sacárido puedan estar contenidos en una proporción tal como para aumentar la ósmosis de las preparaciones inyectables resultantes aproximadamente de tres veces a quince veces, preferiblemente de aproximadamente cuatro veces a ocho veces, la de la solución salina fisiológica. Además, el alcohol polivalente y/o sacárido están o está contenido(s) preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 3% a 20%, preferiblemente de aproximadamente 5% a 15%, como concentración eficaz en las preparaciones inyectables.

Además, las composiciones según la presente invención pueden contener otro componente que se ha usado hasta ahora convencionalmente como un componente para composiciones, tal como un agente para aumentar la viscosidad de una disolución, por ejemplo, dextrano o similar, o un agente antiséptico, por ejemplo, fenol, alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, éster del ácido p-aminobenzoico o similares. Estos componentes se pueden usar opcionalmente dentro del intervalo que no afecta sustancialmente a los efectos de las composiciones de forma adversa.

Según la presente invención, es importante en términos de almacenamiento de las preparaciones resultantes, que la propiedad del líquido de las preparaciones inyectables que contienen la composición, se ajuste para que sea de pH 1,0 a pH 3,5, preferiblemente de pH 2,0 a pH 3,0.

Las composiciones preparadas mediante el método según la presente invención, tienen propiedades del líquido dentro del intervalo antes definido sin un ajuste especial, y en este caso, no es particularmente necesario ajustar las propiedades del líquido de las preparaciones inyectables resultantes después o antes de preparar las composiciones. También se pueden ajustar las propiedades del líquido de las composiciones, según sea necesario, al nivel óptimo con un ácido o álcali farmacológicamente no tóxico, que se use convencionalmente para formular preparaciones inyectables. Entre tales agentes se pueden incluir, por ejemplo, un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, un ácido orgánico tal como ácido cítrico, hidrógeno-carbonato sódico, hidróxido sódico o similares. Las preparaciones que tienen las propiedades del líquido dentro del intervalo definido en lo que antecede se pueden almacenar de una forma extremadamente estable durante un periodo de tiempo largo, sin que se produzca ninguna coloración o deposición o precipitación.

Con el fin de preparar las composiciones para curar tejidos anormales afectados, a partir de los componentes descritos en lo que antecede, es necesario formular cada uno de los componentes de acuerdo con el orden y condiciones de la formulación como se describirá a continuación, teniendo en cuenta las propiedades de cada componente.

Específicamente, las composiciones se pueden preparar formulando hidrógeno-sulfito sódico, el compuesto de aluminio soluble en agua y el ácido cítrico o una sal del mismo, en un orden opcional en una formulación y añadiendo ácido tánico a la formulación resultante.

Además, el alcohol polivalente y/o el sacárido se pueden añadir a la formulación o a una mezcla preparada añadiendo ácido tánico a la formulación.

Alternativamente, las composiciones para curar los tejidos anormales afectados, se pueden preparar por separado formando una formulación mezclando el compuesto de aluminio soluble en agua con ácido cítrico o una sal del mismo, y una formulación mezclando ácido tánico con hidrógeno-sulfito sódico, y después combinando las dos formulaciones entre sí en la composición.

En este caso, también se puede añadir el alcohol polivalente y/o el sacárido a una o ambas formulaciones preparadas de la forma alternativa que se ha descrito en lo que antecede, o a la mezcla obtenida por combinación de las dos formulaciones.

En resumen, los métodos para preparar las composiciones para curar tejidos anormales afectados según la presente invención, pueden comprender, como método, añadir ácido tánico a la formulación preparada mezclando hidrógeno-sulfito sódico con todos los componentes aparte del ácido tánico e hidrógeno-sulfito sódico de una forma opcional, o como un método alternativo, preparar por separado la formulación mezclando el compuesto de aluminio soluble en agua con el ácido cítrico o una sal del mismo, y otra formulación mezclando el ácido tánico con el hidrógeno-sulfito sódico, y después combinar la formulación junto con la otra formulación en la mezcla, y según sea necesario, añadir el alcohol polivalente y/o sacárido a la formulación o formulaciones, o a la mezcla en cualquier etapa de la preparación. Formulando cada uno de los componentes de la forma que se ha descrito en lo que antecede, se puede impedir la oxidación del ácido tánico, y también se puede impedir la reacción directa del ácido tánico con los iones metálicos tales como los iones aluminio derivados del compuesto de aluminio soluble en agua, permitiendo así la formación de las composiciones estables para curar los tejidos anormales afectados según la presente invención de una forma constante.

En el método para preparar las composiciones para curar tejidos anormales afectados según la presente invención, el intervalo de pH de las composiciones se puede ajustar, según sea necesario, en cualquier etapa de lla formulación o mezcla de lo componentes para que las preparaciones inyectables resultantes demuestren las propiedades del líquido dentro del nivel antes definido, es decir, de pH 1,0 a pH 3,5. Más específicamente, cuando las composiciones se preparan añadiendo ácido tánico a la formulación preparada mezclando todos los componentes aparte del ácido tánico, las propiedades del líquido de las preparaciones inyectables se pueden ajustar en cualquier o en cada etapa de la formulación o mezcla, mezclando el compuesto de aluminio soluble en agua y ácido cítrico o una sal del mismo con hidrógeno-sulfito sódico y añadiendo ácido tánico a la formulación resultante, y añadiendo el alcohol polivalente y/o sacárido a la mezcla resultante según sea necesario. Alternativamente, cuando las composiciones se preparan mezclando la formulación que consta del compuesto de aluminio soluble en agua y ácido cítrico o una sal del mismo con la formulación que consta del ácido tánico y el hidrógeno-sulfito sódico, las propiedades del líquido de las preparaciones inyectables también se pueden ajustar en cualquiera o en cada etapa de la formulación o mezcla al nivel antes definido, mezclando las formulaciones resultantes entre sí para dar la mezcla y añadiendo el alcohol polivalente y/o sacárido a la mezcla resultante, según sea necesario.

En los métodos para preparar las composiciones para curar los tejidos anormales afectados según la presente invención, se prefiere que cualquiera o cada componente de la composición se formulen entre sí en una atmósfera de un gas inerte. Como gases inertes que se usan para este propósito se puede mencionar preferiblemente, por ejemplo, nitrógeno gaseoso.

Además, se prefiere que las composiciones se preparen formulando cada uno de los componentes en condiciones en las que no exista oxígeno en la atmósfera o en el agua que se va a usar, en una cantidad no sustancial o en una cantidad restringida al nivel que no afecte adversamente a las composiciones resultantes. Tal nivel puede ser, por ejemplo, 1/1.000 o menos con respecto al nivel en un estado estacionario.

Las composiciones preparadas de la forma que se ha descrito en lo que antecede, después se filtran y esterilizan mediante métodos convencionales y se cargan en un recipiente tal como ampollas de vidrio duro incoloro o botellas de vidrio. Después se esterilizan con una corriente de vapor a alta presión, según sea necesario, y se almacenan en un sitio frío.

Según el método para preparar las composiciones para curar tejidos anormales afectados, se prefiere que cada etapa o todas las etapas del método se lleven a cabo en presencia de gases inertes tales como nitrógeno gaseoso. El oxígeno disuelto en las preparaciones inyectables normalmente se separa por métodos convencionales, y el aire presente en las preparaciones inyectables se reemplaza con nitrógeno gaseoso.

Las composiciones según la presente invención se pueden liofilizar por métodos convencionales. También se pueden aplicar disolviendo los componentes en agua destilada in situ. En este caso, también se puede usar una disolución preparada disolviendo el alcohol polivalente y/o sacárido como una disolución para usar para disolver las composiciones in situ.

Las composiciones para curar los tejidos anormales afectados preparadas según la presente invención, tienen las propiedades peculiares de matar los tejidos anormales afectados de los órganos digestivos, particularmente del intestino grueso y recto, por contacto con las zonas de los tejidos afectados por las almorranas o hemorroides, tales como almorranas o hemorroides internas, arcoptosis o similares, los tejidos afectados de soporte, los tejidos afectados con tumor hepático y similares.

Las composiciones preparadas según la presente invención pueden demostrar la fuerte acción de matar las células de los tejidos anormales afectados mientras que mantienen los estados o formas de las células. En otras palabras, se espera que las composiciones puedan matar las células de los tejidos anormales afectados cuando se ponen en contacto por aplicación, y después hacer que las células muertas se desprendan de los tejidos normales. Permitiendo que las células muertas se desprendan de las tejidos normales, las composiciones según la presente invención pueden esclerosar los tejidos anormales afectados y curarlos en estados leves.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

Las composiciones para curar los tejidos anormales afectados según la presente invención, se describirán con más detalle mediante ejemplos.

Ejemplo nº 1

La composición para curar los tejidos anormales afectados de acuerdo con este ejemplo, contenía los siguientes componentes:

Sulfato de aluminio y potasio	400 mg
Citrato sódico	150 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	15 mg
Ácido tánico	15 mg
Dextrano 40	70 mg
Glicerina	1.000 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

El agua destilada inyectable preparada para que cumpla con la Farmacopea Japonesa, se trató para eliminar el oxígeno disuelto calentándola a 100ºC durante cinco minutos. Después de completar el calentamiento, se introdujo nitrógeno gaseoso en el agua tratada y se dejó enfriar a temperatura ambiente.

Por separado, se disolvió completamente la cantidad total de dextrano 40 en un disolvente adecuado por adelantado porque es menos soluble en la disolución para usar.

La cantidad total de hidrógeno-sulfito sódico se disolvió en una cantidad adecuada de agua destilada inyectable, y a la disolución resultante se añadió la disolución de dextrano 40 y después el citrato sódico, seguido de la adición a la misma de las cantidades totales de sulfato de aluminio y potasio y de glicerina.

A la disolución resultante se añadió la cantidad total de ácido tánico. La formulación de cada uno de los componentes se llevó a cabo mientras se mantenía la introducción de nitrógeno gaseoso en éstos. La disolución resultante se agitó durante aproximadamente 30 minutos, y se filtró a través de un filtro. En el filtrado se introdujo nitrógeno gaseoso para dar la composición objetivo. La composición tenía un pH de 2,7.

Después la disolución resultante se cargó en viales o ampollas de vidrio. Antes y después de la carga, el aire en la disolución se reemplazó por nitrógeno gaseoso, y las ampollas o viales se sellaron, seguido de almacenamiento en un sitio oscuro y frío.

Ejemplo nº 2

Se preparó la composición que tenía los mismos componentes que la preparada en el Ejemplo nº 1, sustancialmente de la misma forma que en el Ejemplo nº 1, con la excepción de que la disolución de dextrano 40, el citrato sódico, sulfato de aluminio y potasio y la glicerina se añadieron en el siguiente orden: citrato sódico, sulfato de aluminio y potasio, glicerina y la disolución de dextrano 40. La composición resultante tenía un pH de 2,6.

Ejemplo nº 3

Se preparó la composición que tenía los mismos componentes que la preparada en el Ejemplo nº 1, sustancialmente de la misma forma que en el Ejemplo nº 1, con la excepción de que la disolución de dextrano 40, el citrato sódico, sulfato de aluminio y potasio y la glicerina se añadieron en el siguiente orden: sulfato de aluminio y potasio, glicerina, la disolución de dextrano 40 y citrato sódico. La composición resultante tenía un pH de 2,7.

Ejemplo nº 4

Se preparó la composición que tenía los mismos componentes que la preparada en el Ejemplo nº 1, sustancialmente de la misma forma que en el Ejemplo nº 1, con la excepción de que la disolución de dextrano 40, el citrato sódico, sulfato de aluminio y potasio y la glicerina se añadieron en el siguiente orden: glicerina, la disolución de dextrano 40, citrato sódico y sulfato de aluminio y potasio. La composición resultante tenía un pH de 2,7.

Ejemplo nº 5

Cloruro de aluminio	400 mg
Ácido tánico	15 mg
Citrato sódico	150 mg

Dextrano 40	70 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	15 mg
Manitol	1.500 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

El agua destilada inyectable se trató para eliminar el oxígeno disuelto calentándola a 100ºC durante cinco minutos. Después de completar el calentamiento, se introdujo nitrógeno gaseoso en el agua tratada y se dejó enfriar a temperatura ambiente.

La cantidad total de hidrógeno-sulfito sódico se disolvió en una cantidad adecuada del agua destilada inyectable térmicamente tratada, y a la disolución resultante se añadió la disolución de dextrano 40 preparada por separado y después el citrato sódico, seguido de la adición a la misma de las cantidades totales de cloruro de aluminio y manitol. Después, a la disolución resultante se añadió la cantidad total de ácido tánico dando una disolución. La formulación de cada uno de los componentes se llevó a cabo mientras se mantenía la introducción de nitrógeno gaseoso en éstos. La disolución resultante se agitó durante aproximadamente 30 minutos, se le añadió ácido clorhídrico para ajustar su pH a pH 3,0, y se filtró a través de un filtro. En el filtrado se introdujo nitrógeno gaseoso para dar la composición objetivo.

Después la disolución resultante se cargó en viales o ampollas de vidrio. Antes y después de la carga, el aire en la solución se reemplazó por nitrógeno gaseoso, y las ampollas o viales se sellaron, seguido de almacenamiento en un sitio oscuro y frío.

Ejemplo nº 6

La composición de este ejemplo contenía los siguientes componentes:

Sulfato de aluminio	400 mg
Ácido tánico	15 mg
Citrato sódico	150 mg
Dextrano 40	70 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	15 mg
Fructosa	2.000 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

Las preparaciones inyectables se prepararon formulando cada uno de los componentes sustancialmente de la misma forma que en el Ejemplo nº 5, con la excepción de que el cloruro de aluminio se sustituyó por sulfato de aluminio y el manitol se sustituyó por fructosa. La composición resultante tenía un pH de 2,7.

Ejemplo nº 7

La composición de este ejemplo contenía los siguientes componentes:

Carbonato de aluminio	200 mg
Ácido tánico	15 mg
Citrato sódico	150 mg
Dextrano 40	70 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	15 mg
Xilitol	2.000 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

Las preparaciones inyectables se prepararon sustancialmente de la misma forma que en el Ejemplo nº 5, con la excepción de que el cloruro de aluminio se sustituyó por carbonato de aluminio y el manitol se sustituyó por xilitol. La composición resultante se trató con ácido sulfúrico para dar un pH de 2,7.

Ejemplo nº 8

La composición de este ejemplo contenía los siguientes componentes:

Acetato de aluminio	200 mg
Ácido tánico	15 mg
Citrato sódico	150 mg

Dextrano 40	70 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	15 mg
Glucosa	3.000 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

Las preparaciones inyectables se prepararon sustancialmente de la misma forma que en el Ejemplo nº 5, con la excepción de que el cloruro de aluminio se sustituyó por acetato de aluminio y el manitol se sustituyó por glucosa. La composición resultante se trató con ácido sulfúrico para dar un pH de 2,7.

Ejemplo nº 9

La composición para curar tejidos anormales afectados de acuerdo con este ejemplo contenía los siguientes componentes:

Sulfato de aluminio y potasio	400 mg
Ácido tánico	15 mg
Citrato sódico	150 mg
Dextrano 40	70 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	10 mg
Glicerina	1.000 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

Las preparaciones inyectables se prepararon formulando los componentes anteriores sustancialmente de la misma forma que en el Ejemplo nº 1. La composición resultante se ajustó con ácido sulfúrico a un pH de 2,7.

Ejemplo nº 10

La composición para curar los tejidos anormales afectados de acuerdo con este ejemplo contenía los siguientes componentes:

Sulfato de aluminio y potasio	400 mg
Ácido tánico	30 mg
Citrato sódico	150 mg
Dextrano 40	70 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	30 mg
Glicerina	1.000 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

Las preparaciones inyectables se prepararon formulando los componentes anteriores sustancialmente de la misma forma que en el Ejemplo nº 1. La composición resultante se ajustó con ácido sulfúrico a un pH de 2,8.

Ejemplo nº 11

Sulfato de aluminio y potasio	400 mg
Ácido tánico	50 mg
Citrato sódico	150 mg
Dextrano 40	70 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	70 mg
Glicerina	1.000 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

\newpage

Ejemplo nº 12

Sulfato de aluminio y potasio	400 mg
Ácido tánico	70 mg
Citrato sódico	150 mg
Dextrano 40	70 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	70 mg
Glicerina	1.000 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

Las preparaciones inyectables se prepararon formulando los componentes anteriores sustancialmente de la misma forma que en el Ejemplo nº 1. La composición resultante tenía un pH de 3,2.

Ejemplo nº 13

Sulfato de aluminio y potasio	400 mg
Ácido tánico	90 mg
Citrato sódico	150 mg
Dextrano 40	70 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	100 mg
Glicerina	1.000 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

Ejemplo nº 14

Sulfato de aluminio y potasio	400 mg
Ácido tánico	100 mg
Citrato sódico	150 mg
Dextrano 40	70 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	100 mg
Glicerina	1.000 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

Ejemplo nº 15

Sulfato de aluminio y potasio	400 mg
Ácido tánico	120 mg
Citrato sódico	150 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	140 mg
Glicerina	1.200 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

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Ejemplo nº 16

Sulfato de aluminio y potasio	400 mg
Ácido tánico	15 mg
Citrato sódico	300 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	20 mg
Manitol	3.000 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

Las preparaciones inyectables se prepararon sustancialmente de la misma forma que en el Ejemplo nº 1, con la excepción de que no se usó dextrano y la glicerina se sustituyó por manitol. La composición resultante se ajustó con ácido sulfúrico a un pH de 2,7.

Ejemplo nº 17

Sulfato de aluminio y potasio	400 mg
Citrato sódico	50 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	15 mg
Ácido tánico	15 mg
Glicerina	1.100 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

La cantidad total de hidrógeno-sulfito sódico se disolvió en una cantidad adecuada del agua destilada inyectable, y a la disolución resultante se añadió citrato sódico, seguido de la adición a la misma de las cantidades totales de sulfato de aluminio y potasio y glicerina. A la disolución resultante se añadió la cantidad total de ácido tánico. La formulación de cada uno de los componentes se llevó a cabo mientras se seguía introduciendo nitrógeno gaseoso en éstos. La disolución resultante se agitó durante aproximadamente 30 minutos, se ajustó con ácido sulfúrico para mostrar un pH de 3,1, y se filtró a través de un filtro. En el filtrado se introdujo nitrógeno gaseoso para dar la composición objetivo.

Después, la disolución resultante se cargó en viales o ampollas de vidrio. Antes y después de la carga, el aire en la disolución se reemplazó por nitrógeno gaseoso, y las ampollas o viales se sellaron, seguido de almacenamiento en un sitio oscuro y frío.

Ejemplo nº 18

Sulfato de aluminio y potasio	400 mg
Citrato sódico	100 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	15 mg
Ácido tánico	15 mg
Dextrano 40	100 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

El agua destilada inyectable preparada para que cumpla con la Farmacopea Japonesa, se trató para eliminar el oxígeno disuelto calentándola a 100ºC durante cinco minutos. Después de completar el calentamiento, se introdujo nitrógeno gaseoso en el agua tratada y la disolución se dejo enfriar a temperatura ambiente.

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La cantidad total de hidrógeno-sulfito sódico se disolvió en una cantidad adecuada del agua destilada inyectable, y a la disolución resultante se añadieron las cantidades totales de la disolución de dextrano 40 preparada por separado y citrato sódico, seguido de la adición a la misma de la cantidad total de sulfato de aluminio y potasio. A la disolución resultante se añadió la cantidad total de ácido tánico. La formulación de cada uno de los componentes se llevó a cabo mientras se seguía introduciendo nitrógeno gaseoso en éstos. La disolución resultante se agitó durante aproximadamente 30 minutos, se ajustó con ácido sulfúrico para dar un pH de 2,8, y se filtró a través de un filtro. En el filtrado se introdujo nitrógeno gaseoso para dar la composición objetivo.

Ejemplo nº 19

Este ejemplo proporcionaba las preparaciones inyectables para curar los tejidos anormales afectados para usar in situ, las cuales contenían los siguientes componentes:

Agente I

Ácido tánico	15 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	15 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

Agente II

Sulfato de aluminio y potasio	400 mg
Citrato sódico	150 mg
Dextrano 40	70 mg
Glicerina	1.000 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

El Agente I anterior se preparó añadiendo la cantidad total de ácido tánico en presencia de nitrógeno gaseoso a una disolución preparada disolviendo hidrógeno- sulfito sódico en el agua destilada inyectable. Por otra parte, el agente II anterior, se preparó disolviendo citrato sódico en el agua destilada inyectable en presencia de nitrógeno gaseoso, y añadiéndole a los mismos sulfato de aluminio y potasio en presencia de nitrógeno gaseoso, seguido de la adición de dextrano y glicerina. Los Agentes I y II preparados de la forma anterior se combinaron en las preparaciones inyectables para usar in situ, por adición del Agente II al Agente I. Las preparaciones inyectables se ajustaron con ácido sulfúrico a un pH de 2,7.

Ejemplo nº 20

Agente I

Sulfato de aluminio y potasio	400 mg
Citrato sódico	150 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	20 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

Agente II

Ácido tánico	20 mg
Glicerina	1.200 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

El Agente I anterior se preparó añadiendo las cantidades totales de hidrógeno-sulfito sódico y citrato sódico en presencia de nitrógeno gaseoso al agua destilada inyectable y después sulfato de aluminio y potasio a la disolución resultante en presencia de nitrógeno gaseoso. Por separado, el agente II anterior, se preparó disolviendo glicerina y ácido tánico en este orden en el agua destilada inyectable en presencia de nitrógeno gaseoso. Los Agentes I y II preparados de la forma descrita en lo que antecede se combinaron in situ para usar como preparaciones inyectables, por adición del Agente II al Agente I. Las preparaciones inyectables se ajustaron con ácido sulfúrico, según fuera necesario, a un pH de 2,7.

Ejemplo nº 21

Agente I

Sulfato de aluminio y potasio	400 mg
Citrato sódico	150 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

Agente II

Ácido tánico	50 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	100 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

El Agente I anterior se preparó disolviendo citrato sódico en agua destilada inyectable y después sulfato de aluminio y potasio en la disolución resultante en presencia de nitrógeno gaseoso. El agente II anterior, se preparó disolviendo hidrógeno-sulfito sódico y ácido tánico en agua destilada inyectable en presencia de nitrógeno gaseoso. El Agente I resultante se liofilizó de una forma convencional. Se preparó una disolución para inyección por adición del Agente II al Agente I en el momento del uso in situ, y se usó para ensayos de estabilidad como se describirá a continuación. La preparación inyectable se ajustó a un pH de 2,7.

Ejemplo nº 22

Agente I

Sulfato de aluminio y potasio	400 mg
Citrato sódico	150 mg
Ácido tánico	15 mg
Hidrógeno-sulfito sódico	15 mg
Agua destilada inyectable para preparar	10 ml

Agente II

Glicerina	1.000 mg
Dextrano	70 mg
Agua destilada inyectablepara preparar	10 ml

El Agente I anterior se preparó añadiendo la cantidad total de citrato sódico al agua destilada inyectable, y después sulfato de aluminio y potasio a la disolución resultante en presencia de nitrógeno gaseoso.

A la disolución resultante se añadió una disolución preparada disolviendo las cantidades totales de hidrógeno-sulfito sódico y ácido tánico en el agua destilada inyectable en presencia de nitrógeno gaseoso.

El Agente I resultante tenía un pH de 2,7 y se liofilizó de una forma convencional, seguido de almacenamiento durante un mes en un lugar frío y oscuro.

Las preparaciones inyectables se prepararon para usar in situ añadiendo el Agente II al Agente I, y se usaron para ensayos de estabilidad de las preparaciones de la forma que se describirá a continuación.

Ejemplo comparativo nº 1

La composición preparada en el Ejemplo nº 1 se ajustó con hidróxido sódico a pH 4,7 para propósitos de comparación.

Ejemplo comparativo nº 2

La composición se preparó añadiendo dextrano, sulfato de aluminio y potasio, glicerina y ácido tánico en este orden consecutivo en el agua destilada inyectable en presencia de nitrógeno gaseoso. Las preparaciones inyectables resultantes se ajustaron con ácido sulfúrico a pH 2,7.

Ejemplo comparativo nº 3

Se preparó la preparación inyectable de este ejemplo comparativo que contenía los siguientes componentes:

Sulfato de aluminio y potasio	4,0 g
Ácido tánico	0,15 g
Citrato sódico	1,5 g
Dextrano	10 ml
Triclorobutanol	0,5 g
Glicerina	10 ml
Agua destilada inyectable para preparar	100 ml

La preparación inyectable se preparó añadiendo cada uno de los componentes anteriores al agua destilada inyectable de la forma en que se han enumerado en lo que antecede, y la preparación resultante se ajustó con hidróxido sódico a pH 4,7.

Ejemplo comparativo nº 4

Se preparó el agente de esclerosado que tenía la misma composición que la descrita en la Publicación no examinada de la Patente Japonesa (Kokai) nº 4- 225.920, como el Ejemplo de formulación de preparación comparativa nº 1, sustancialmente de la misma forma que la descrita en esta publicación. Más específicamente, se formuló una composición que tenía los mismos componentes en el mismo orden y sustancialmente de la misma forma que la descrita en esta publicación, para dar una preparación inyectable que después se ajustó con hidróxido sódico a pH 4-5. La preparación inyectable resultante se cargó en porciones de 10 ml en cada una de las ampollas de vidrio duro incoloro que a su vez se trataron con el fin de reemplazar el aire en las ampollas con nitrógeno gaseoso, y después se esterilizaron con vapor a alta presión de la forma convencional.

Ejemplo comparativo nº 5

Se preparó el agente de esclerosado que tenía la misma composición que la descrita en la Publicación no examinada de la Patente Japonesa (Kokai) nº 4- 225.920, como el Ejemplo de formulación de preparación comparativa nº 2, sustancialmente de la misma forma que la descrita en esta publicación. Más específicamente, la composición que tenía los mismos componentes se formuló sustancialmente de la misma forma que la descrita en esta publicación, para dar preparaciones inyectables que después se ajustaron con hidróxido sódico a pH 4- 5. Las preparaciones inyectables resultantes se cargaron en porciones de 10 ml en cada una de las ampollas de vidrio duro incoloro que a su vez se trataron con el fin de reemplazar el aire en las ampollas con nitrógeno gaseoso, y después se esterilizaron con vapor a alta presión de la forma convencional.

Ejemplo comparativo nº 6

Se preparó el agente de esclerosado que tenía la misma composición que la descrita en la Publicación no examinada de la Patente Japonesa (Kokai) nº 4- 225.920, como el Ejemplo de formulación de preparación comparativa nº 5, sustancialmente de la misma forma que la descrita en esta publicación. Más específicamente, la composición que tenía los mismos componentes se formuló en el mismo orden y sustancialmente de la misma forma que la descrita en la publicación, para dar la composición que después se ajustó con ácido sulfúrico a pH 2,7. La disolución acuosa resultante se cargó en porciones de 50 ml en cada una de los viales de vidrio duro incoloro que a su vez se trataron con el fin de reemplazar el aire en los viales con nitrógeno gaseoso, y después se esterilizaron con vapor a alta presión de la forma convencional.

Ejemplo comparativo nº 7

En un tubo de ensayo se vertieron simultáneamente los mismos componentes y en las mismas cantidades que en el Ejemplo nº 1, y se añadió agua destilada inyectable con agitación a la mezcla para preparar la cantidad total de 10 ml. La disolución resultante se puso turbia de color blanco y produjo precipitación a medida que pasaba el tiempo.

Ejemplo comparativo nº 8

Para preparar la composición que tenía los mismos componentes y que contenía las mismas cantidades, respectivamente, que en el Ejemplo nº 1 anterior, se mezclaron dextrano y glicerina con agua destilada inyectable, seguido de la adición de sulfato de aluminio y potasio y ácido tánico a la mezcla resultante. A la disolución resultante se añadieron citrato sódico e hidrógeno-sulfito sódico para dar una preparación inyectable. Se encontró que esta disolución se volvía turbia de color blanco en el momento en el que se añadía el ácido tánico, y enseguida producía precipitados de un color marrón oscuro.

Ejemplo comparativo nº 9

Se preparó una disolución (Agente I) disolviendo 400 mg de sulfato de aluminio y potasio y 400 mg de ácido tánico en 10 ml de agua destilada inyectable en presencia de nitrógeno gaseoso. Por separado, se preparó una disolución (Agente II) disolviendo 70 mg de dextrano, 1.000 mg de glicerina, 15 mg de citrato sódico y 15 mg de hidrógeno-sulfito sódico, en este orden, en 10 ml de agua destilada inyectable en presencia de nitrógeno gaseoso. Las preparaciones inyectables se prepararon mezclando el Agente I con el Agente II. Se encontró que la preparación inyectable se volvía turbia de color marrón pálido en el momento en que se añadía el ácido tánico al sulfato de aluminio y potasio en el Agente I, y la disolución resultante producía precipitados de color marrón oscuro en poco tiempo.

Las preparaciones inyectables preparadas de la forma descrita en los que antecede se sometieron a ensayos de estabilidad de las preparaciones.

Ensayos de estabilidad de las preparaciones

Después de ajustar las preparaciones inyectables preparadas en los Ejemplos antes mencionados, para dar los intervalos de pH definidos en lo que antecede, se cargaron asépticamente cinco viales de vidrio duro incoloro con 10 ml de cada una de las composiciones y el aire de los viales se reemplazó por nitrógeno gaseoso en condiciones de vacío. Después los viales se expusieron a luz blanca con 1.000 lux a 40ºC, y se hicieron observaciones visuales del color y la medida de la deposición. Antes de llevar a cabo los ensayos de estabilidad de las preparaciones inyectables, cada una de las composiciones era incolora o transparente, amarillenta o ligeramente viscosa. Los resultados del ensayo se muestran en la siguiente Tabla 1.

TABLA 1 Ensayos de estabilidad de las preparaciones

Ejemplo de	Periodo de tiempo de almacenamiento (meses)
preparación nº	0	1	2	3	6	12
1	Incolora o	Incolora o	Incolora o	Incolora o	Incolora o	Incolora
	ligeramente	ligeramente	ligeramente	ligeramente	ligeramente	ligeramente
	amarillenta	amarillenta	amarillenta	amarillenta	amarillenta	amarillenta
5	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
6	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
7	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
8	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
9	Amarillo	Amarillo	Amarillo	Amarillo	Amarillo	Amarillo
	pálido	pálido	pálido	pálido	pálido	pálido
10	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
11	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
12	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
13	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
14	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
15	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
16	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-

TABLA 1 (continuación)

Ejemplo de	Periodo de tiempo de almacenamiento (meses)
preparación nº	0	1	2	3	6	12
17	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
18	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
19	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
20	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
21	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
22	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
Ejemplo	Incolora o	Sedimento	Sedimento	Sedimento	Sedimento	Sedimento
comparativo 1	ligeramente	blanco	blanco	blanco	blanco	blanco
	amarillenta
Ejemplo	-ídem-	Sedimento	Sedimento	Sedimento	Sedimento	Sedimento
comparativo 2		coloreado	coloreado	coloreado	coloreado	coloreado
Ejemplo	-ídem-	Sedimento	Sedimento	Sedimento	Sedimento	Sedimento
comparativo 3		blanco	blanco	coloreado	coloreado	coloreado
Ejemplo	-ídem-	Sedimento	Sedimento	-ídem-	-ídem-	-ídem-
comparativo 4		coloreado	coloreado
Ejemplo comparativo 5	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
Ejemplo comparativo 6	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
Ejemplo comparativo 7	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
Ejemplo comparativo 8	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
Ejemplo comparativo 9	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-

La siguiente Tabla 2 muestra los resultados de los ensayos de estabilidad de preparaciones inyectables sustancialmente de la misma forma que en la Tabla 1 anterior, con la excepción de que la temperatura de almacenamiento se fijó en 60ºC.

TABLA 2 Ensayos de estabilidad de las preparaciones

Ejemplo de	Periodo de tiempo de almacenamiento (meses)
preparación nº	0	1	2	3	6	12
1	Incolora o	Incolora o	Incolora o	Incolora o	Incolora o	Incolora o
	ligeramente	ligeramente	ligeramente	ligeramente	ligeramente	ligeramente
	amarillenta	amarillenta	amarillenta	amarillenta	amarillenta	amarillenta
2	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
3	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-

TABLA 2 (continuación)

Ejemplo de	Periodo de tiempo de almacenamiento (meses)
preparación nº	0	1	2	3	6	12
4	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
8	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
9	Amarillo	Amarillo	Amarillo	Amarillo	Amarillo	Amarillo
	pálido	pálido	pálido	pálido	pálido	pálido
10	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
11	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-
12	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-	-ídem-

Se hará una descripción de los experimentos para la acción citotóxica de las composiciones para curar los tejidos anormales afectados según la presente invención.

Para las preparaciones inyectables obtenidas en el Ejemplo nº 1, se hizo una revisión comparativa de los efectos citotóxicos usando las células endoteliales de los vasos venosos de funículos humanos (cultivo primario), de fibroblasto de diploide normal humano (cultivo primario) y de células de blasto musculares de rata (cultivo celular). Como productos químicos comparativos se usaron Paoscle® (que contiene fenol como principio activo principal) como un agente para esclerosar las almorranas internas, y Oldamin® (que contiene oleato de monoetanolamina como principio activo principal), Aethoxysklerol® (que contiene polidecanol como principio activo principal) y etanol (que contiene etanol como principio activo principal) como agentes para esclerosar varices esofágicas.

El método para determinar la muerte de las células se basó en el método de teñido con azul triptán.

Experimento nº 1

El método del experimento fue el siguiente:

Se inoculó cada tipo de células en una disolución de cultivo preparada añadiendo suero bovino fetal al 10% a una mezcla de DMEM con HAMF12 (1:1) y se cultivó a 37ºC en presencia de CO_{2} al 5%.

Después, el cultivo resultante se hizo digerir con tripsina para dar una disolución flotante de células que a su vez se mezcló con una cantidad igual del agente de ensayo. La mezcla resultante se dejó reposar a 37ºC durante 10 minutos y se mezcló con una cantidad igual de disolución de azul triptán al 0,3%. 15 minutos después de la adición de la disolución de azul triptán, se contaron el número de células vivas (no teñidas) y el número de células muertas (teñidas de azul).

Como testigo, se usó una disolución de cloruro sódico al 0,9%.

Los resultados del ensayo se muestran en la siguiente Tabla 3.

TABLA 3 Proporción de células vivas

Agentes de ensayo	Proporción de células vivas (%)
	Célula 1	Célula 2	Célula 3
Composición de la presente invención	96,8	90,3	95,0
Paoscle®	79,8	89,3	87,0
Oldamin®	0,0	0,0	0,0

TABLA 3 (continuación)

Agentes de ensayo	Proporción de células vivas (%)
	Célula 1	Célula 2	Célula 3
Aethoxysklerol®	0,0	0,0	0,0
Etanol	0,0	0,0	0,0
Testigo (solución de cloruro sódico al 0,9%)	97,0	91,7	94,0
Notas: Célula 1: células endoteliales de vasos venosos de funículos humanos (cultivo primario)
Célula 2: fibroblastos de diploide normal humano (cultivo primario)
Célula 3: células de blasto de músculo de rata (cultivo celular)

Como es evidente a partir de los resultados de los ensayos mostrados en la Tabla 3 anterior, la disolución de cloruro sódico al 0,9% usada como testigo y Paoscle® no produjeron la muerte de una mayoría de las células ensayadas, mientras que Oldamin®, Aethoxysklerol® y el etanol usados como el agente para esclerosar las varices esofágicas produjeron la muerte del número total de células (100%).

De las células vivas usadas en los ensayos anteriores, se volvieron a cultivar los fibroblastos de diploide normal humano. Más específicamente, las células vivas se lavaron y se inocularon en una disolución de medio de cultivo que contenía el mismo medio de cultivo que el usado antes, seguido de cultivo a 37ºC durante 24 horas. Como resultado, se encontró que no se contaron células vivas en absoluto salvo las células expuestas a la composición según la presente invención, por otra parte, que el 95% de las células se encontraron vivas y siguieron creciendo salvo las células tratadas con la disolución de cloruro sódico al 0,9%, y por otra parte, que el 80% de las células estaban vivas y siguieron creciendo salvo las células tratadas con Paoscle®.

Uso industrial de la invención

Las composiciones según la presente invención son de formulación constante y estable, así como eficaces para curar los tejidos anormales afectados del sistema digestivo, particularmente del intestino grueso y recto, porque las composiciones que comprenden sustancialmente el compuesto de aluminio soluble en agua, ácido cítrico o una sal del mismo, ácido tánico e hidrógeno-sulfito sódico, se ajustan a un intervalo de pH de pH 1,0 a pH 3,5 de forma tal que el ácido tánico no reacciona con los iones metálicos, tales como iones aluminio, derivados del compuesto de aluminio soluble en agua, y no se produce formación de precipitados.

Además, las composiciones para curar los tejidos anormales afectados según la presente invención se pueden hacer de formulación más estable añadiendo el alcohol polivalente y/o sacárido, según sea necesario, a las composiciones que comprenden sustancialmente el compuesto de aluminio soluble en agua, ácido cítrico o una sal del mismo, ácido tánico e hidrógeno-sulfito sódico.

Además, cuando se preparan las composiciones para curar los tejidos anormales afectados según la presente invención, se impide que el ácido tánico produzca precipitados como resultado de su reacción con los iones metálicos, tales como los iones aluminio, descompuestos del compuesto de aluminio soluble en agua, añadiéndolo a una formulación que consta sustancialmente del compuesto de aluminio soluble en agua, ácido cítrico o una sal del mismo e hidrógeno-sulfito sódico, de forma que se pueden preparar las composiciones estables que tienen la formulación constante.

Además, hay que indicar que la mezcla de una primera formulación que comprende el compuesto de aluminio soluble en agua y el ácido cítrico o una sal del mismo, con una segunda formulación que comprende ácido tánico e hidrógeno- sulfito sódico, puede conducir a la preparación de las composiciones según la presente invención, que al preparar las composiciones para curar los tejidos anormales afectados según la presente invención, pueden presentar las ventajas de que se puede controlar más fácilmente la reacción del ácido tánico con los iones metálicos, tales como los iones aluminio descompuestos del compuesto de aluminio soluble en agua, de forma que no se produzca precipitación.

Además es ventajoso que la adición opcional del alcohol polivalente y/o sacárido a las composiciones que constan sustancialmente del compuesto de aluminio soluble en agua, ácido cítrico o una sal del mismo, ácido tánico e hidrógeno-sulfito sódico, puede contribuir en gran medida a hacer las composiciones más estables y a preparar las composiciones de una forma fácil porque el momento de la adición se puede elegir de una forma opcional.

Además, cuando se preparan las composiciones según el método según la presente invención, es extremadamente ventajoso permitir que el intervalo de pH de las composiciones para curar los tejidos anormales afectados se ajuste en una etapa adecuada de la formulación de cada uno de los componentes, particularmente en términos de hacer más fácil impedir que el ácido tánico se oxide, e impedir que el ácido tánico reaccione con los iones metálicos derivados del compuesto de aluminio soluble en agua.

La presente invención puede además presentar la ventaja adicional de que las composiciones según la presente invención se pueden hacer de formulación estable formulando cada uno de los componentes en una etapa adecuada en atmósfera de gases inertes.

Igualmente, es beneficioso cuando se preparan las composiciones estables para curar los tejidos anormales afectados según la presente invención que tienen la formulación constante y estable, que cada uno de los componentes se formule en condiciones en las que no exista una cantidad sustancial o una cantidad extremadamente limitada de oxígeno en la atmósfera o en un estado líquido, ya que tal estado puede contribuir particularmente a impedir que el ácido tánico se oxide.

Además, es muy beneficioso cuando se preparan las composiciones estables para curar los tejidos anormales afectados según la presente invención que tienen la formulación constante, que se pueda añadir o mezclar una disolución que contiene el alcohol polivalente y/o sacárido, con la primera formulación que comprende el compuesto de aluminio soluble en agua, y ácido cítrico o una sal del mismo, y/o con la segunda formulación que consta de ácido tánico e hidrógeno-sulfito sódico, o con una mezcla de la primera formulación con la segunda formulación, inmediatamente antes de la administración, porque esta forma de preparar las preparaciones inyectables puede impedir que cualquiera de los componentes cambie o se transforme de acuerdo con un periodo de tiempo.

Las composiciones preparadas según la presente invención pueden presentar la ventaja adicional de que las preparaciones inyectables se pueden almacenar en un estado estable durante un periodo de tiempo largo, porque se puede ajustar el intervalo de pH de las composiciones después de haber formulado todos los componentes. Además, es beneficioso para estabilizar las composiciones durante un periodo de tiempo largo que las composiciones se pueden almacenar en atmósfera de gas inerte.

Claims

1. Método para preparar una composición para curar tejidos anormales afectados, que comprende sustancialmente un compuesto de aluminio soluble en agua, ácido cítrico o una sal del mismo, ácido tánico e hidrógeno-sulfito sódico, y que tiene un pH de dicha composición fijado en el intervalo de pH 1,0 a pH 3,5, caracterizado porque el ácido tánico se mezcla con una mezcla preparada formulando dicho compuesto de aluminio soluble en agua, dicho ácido cítrico o su sal y dicho hidrógeno-sulfito sódico en un orden opcional.

2. Método para preparar una composición para curar tejidos anormales afectados según la reivindicación 1, en el que se añade un alcohol polivalente y/o sacárido a dicha mezcla preparada formulando dicho hidrógeno-sulfito sódico, dicho compuesto de aluminio soluble en agua y/o dicho ácido cítrico o una sal del mismo.

3. Método para preparar una composición para curar tejidos anormales afectados, caracterizado porque el ácido tánico se mezcla con una formulación preparada mezclando un compuesto de aluminio soluble en agua con ácido cítrico o una sal del mismo, y que tiene un pH de dicha composición fijado en el intervalo de pH 1,0 a 3,5, en el que el hidrógeno-sulfito sódico se mezcla con ácido tánico o con dicha formulación para dar dicha composición.

4. Método según la reivindicación 3, en el que se mezcla una mezcla de ácido tánico con hidrógeno-sulfito sódico con la formulación del compuesto de aluminio soluble en agua que contiene ácido cítrico o una sal del mismo.

5. Método según la reivindicación 3, en el que el ácido tánico se mezcla con la formulación del compuesto de aluminio soluble en agua y ácido cítrico o una sal del mismo, que contiene hidrógeno-sulfito sódico.

6. Método para preparar una composición para curar tejidos anormales afectados según la reivindicación 3, en el que se añaden o añade un alcohol polivalente y/o sacárido a cada uno de dicho ácido tánico y dicha formulación, o a uno de dicho ácido tánico y dicha formulación, o a una mezcla de ácido tánico con dicha formulación.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho compuesto de aluminio soluble en agua se selecciona de cloruro de aluminio, sulfato de aluminio, carbonato de aluminio, acetato de aluminio, nitrato de aluminio, lactato de aluminio, tartrato de aluminio, salicilato de aluminio, sulfato de aluminio y sodio, sulfato de aluminio y potasio, sulfato de aluminio y cesio, y sulfato de aluminio y amonio.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho compuesto de aluminio soluble en agua se incorpora en una proporción de 1% a 10% como una concentración eficaz en las preparaciones.

9. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho ácido tánico se incorpora en una proporción de 0,01% a 2,0% como una concentración eficaz en las preparaciones.

10. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho ácido cítrico o una sal del mismo es citrato sódico.

11. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho ácido cítrico o una sal del mismo se incorpora en una proporción de 10% a 80% con respecto a la cantidad de dicho compuesto de aluminio soluble en agua.

12. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho hidrógeno-sulfito sódico está contenido en una proporción de 50% a 200% con respecto a la cantidad de dicho ácido tánico.

13. Método según la reivindicación 12, en el que dicho hidrógeno-sulfito sódico se incorpora en una proporción de 70% a 150% con respecto a la cantidad de dicho ácido tánico.

14. Método según la reivindicación 2 ó 6, en el que dicho alcohol polivalente y/o dicho sacárido se seleccionan de manitol, fructosa, xilitol, glucosa, galactosa, manosa, lactosa y glicerina.

15. Método según la reivindicación 14, en el que dicho alcohol polivalente y/o dicho sacárido son o se incorpora(n) en una proporción de 3% a 20% como una concentración eficaz en las preparaciones.