ES2581247T3 - Agente terapéutico para la enfermedad corneal - Google Patents

Abstract

Un agente terapéutico que comprende irsogladina o una sal de la misma como principio activo para su uso en la promoción de la curación de una lesión o un trastorno del epitelio anterior de la córnea.

Description

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DESCRIPCION

Agente terapeutico para la enfermedad corneal Campo de la tecnica

La presente invencion se refiere a un agente terapeutico para un trastorno del epitelio anterior de la cornea, particularmente en una formulacion de soluciones oftalmicas.

Antecedentes de la tecnica

Los trastornos del epitelio anterior de la cornea se pueden clasificar a grandes rasgos en 4 tipos, a saber, (1) los producidos por una inflamacion tal como por una infeccion, (2) una enfermedad hereditaria, (3) una lesion ffsica exogena producida por productos qmmicos, y (4) un trastorno nutricional.

Entre ellos, en anos recientes hay una tendencia al aumento de enfermedades corneales debido a la lesion ffsica que acompana a la hiposecrecion lagrimal (denominada ojo seco) por la difusion de computadoras personales y lentes de contacto, y las que se producen por polinosis, que particularmente trastornan el epitelio anterior; por lo tanto, se ha demandado un farmaco eficaz para las enfermedades o trastornos corneales en el epitelio anterior de la cornea.

Entre los farmacos que se han utilizado recientemente para las enfermedades corneales, se conocen las lagrimas artificiales que contienen un material visco-elastico tal como el acido hialuronico o el sulfato de condroitina, cuyo efecto de retencion de agua principalmente promueve la curacion. Sin embargo, tienen una limitacion en su aspecto terapeutico, y ademas no se puede decir que curan fundamentalmente la enfermedad corneal. En consecuencia, se ha demandado un agente terapeutico totalmente nuevo.

En Journal of Surgical Research 77 (1998) 126-131 se describe que el maleato de irsogladina inhibe la angiogenesis en ratones al utilizar un ensayo de neovascularizacion corneal. En Ophthalmic Research 35 (2003), 137-142 se describe la inhibicion de la neovascularizacion coroidea experimental por la irsogladina.

Divulgacion de la invencion

Problemas a resolver por la invencion

Es un objetivo de la presente invencion encontrar un farmaco que sea capaz de tratar eficazmente y mejorar la enfermedad corneal que se ha incrementado en los ultimos anos y proporcionar un agente terapeutico que lo comprenda como principio activo.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han buscado una variedad de farmacos que tengan un efecto terapeutico sobre las enfermedades corneales y han encontrado que el maleato de irsogladina, que se ha utilizado ampliamente como un medicamento de aplicacion interna en el tratamiento de ulcera gastrica o lesion de la mucosa gastrica, tiene un efecto terapeutico excelente en las enfermedades corneales. La invencion se completo de esta manera.

Es decir, la presente invencion proporciona un agente terapeutico para su uso en el tratamiento de una enfermedad corneal como se reivindica, que comprende la irsogladina o una sal de la misma como principio activo.

La presente invencion proporciona tambien un agente terapeutico para su uso en el tratamiento de una enfermedad corneal como se ha mencionado anteriormente, que se encuentra en una formulacion de solucion oftalmica y que es aplicable particularmente a trastornos en el epitelio anterior de la cornea.

Efecto de la invencion

El agente terapeutico para su uso en el tratamiento de una enfermedad corneal de la presente invencion como se reivindica tiene un efecto que promueve significativamente una curacion de las enfermedades corneales, particularmente la curacion de trastornos del epitelio anterior de la cornea.

Mejor modo de llevar a cabo la invencion

La enfermedad corneal de la presente invencion indica afecciones de cornea lesionada producidas por varios factores, especialmente que incluyen la queratitis producida por irritacion ffsica/qmmica, alergia, infecciones por bacterias/hongos/virus, etc., asf como la ulcera corneal, abrasion del epitelio anterior de la cornea (erosion corneal), edema del epitelio anterior de la cornea, quemaduras corneales, corrosion corneal por productos qmmicos y ojo seco.

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El agente terapeutico para una enfermedad corneal de la invencion comprende la irsogladina o una sal de la misma como principio activo. La irsogladina y las sales de la misma como principios activos son farmacos que tienen un efecto anti-ulcerativo, uno de los cuales, el maleato de irsogladina (maleato de 2,4-diamino-6-(2,5 diclorofenil)-1,3,5- triacina) se ha utilizado ampliamente como una formulacion interna en el tratamiento de la ulcera gastrica o la lesion de la mucosa gastrica. Sin embargo, no se sada aun que el ingrediente era eficaz como agente terapeutico para la enfermedad corneal, particularmente para el tratamiento de un trastorno del epitelio anterior de la cornea.

En el agente terapeutico para una enfermedad corneal de la presente invencion, el contenido en irsogladina o una sal de la misma, habitualmente es, por ejemplo, cuando se utiliza el maleato de irsogladina en una preparacion lfquida tal como una solucion oftalmica o de lavado ocular preferentemente de un 0,01% p/v a un 3% p/v, mas preferentemente de un 0,05% p/v a un 1% p/v, y mas particularmente de un 0,1% p/v a un 0,5% p/v.

El agente terapeutico para una enfermedad corneal de la presente invencion se puede formular en una formulacion opcional que se puede aplicar a la cornea, y se desea que se proporcione habitualmente como una forma de solucion oftalmica, de lavado ocular, unguento oftalmico, y similares, en particular como una forma de solucion oftalmica.

Por ejemplo, cuando el agente terapeutico para una enfermedad corneal de la presente invencion se proporciona como una solucion oftalmica, es posible emplear ademas del ingrediente activo de irsogladina o una sal de la misma, una variedad de ingredientes oftalmicos que incluyen un tampon, un agente de tonicidad, un solubilizante, tensioactivo, estabilizante, conservante, ajustador del pH, y similares.

Se ejemplifican espedficamente ingredientes adicionales por un tampon tal como un fosfato dihidrogeno de potasio, fosfato hidrogeno de sodio, acido borico, borato sodico, citrato sodico, acetato sodico, monoetanolamina, trometanol, y similares; un agente de tonicidad tal como el cloruro sodico, cloruro potasico, glicerina, glucosa, y similares; un solubilizante tal como el etanol, aceite de ricino, y similares, un tensioactivo tal como el polisorbato 80, aceite de ricino endurecido con polioxietileno, y similares; un estabilizante tal como el etilendiaminotetraacetato de sodio y similares; conservantes tales como el cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, alcohol bendlico, y similares, y un ajustador de pH tal como el acido clorddrico, hidroxido sodico, y similares.

Ademas, el agente terapeutico para una enfermedad corneal de la presente invencion se puede utilizar simultaneamente con otro tipo de ingredientes terapeuticos para una enfermedad corneal cuyo mecanismo de accion se considera diferente con el fin de aumentar aditiva o sinergicamente el efecto terapeutico. El otro tipo de ingredientes terapeuticos para una enfermedad corneal incluye, por ejemplo, el acido hialuronico o sus sales o el sulfato de condroitina o sus sales. Estos ingredientes se pueden combinar con irsogladina o una sal de la misma, o se pueden formular por separado en una formulacion unica para el tratamiento de una enfermedad corneal tal como para su uso concomitante.

El agente terapeutico para una enfermedad corneal que se obtiene de esta manera se puede aplicar apropiadamente en la cornea dependiendo del tipo o gravedad de la enfermedad corneal. En general, se puede administrar una dosis de aproximadamente 0,01 a 0,1 ml por ojo 3 a 6 veces al dfa.

Ejemplos

Los siguientes Ejemplos y el Ejemplo de Ensayo ilustraran la presente invencion con mayor detalle. El agente terapeutico para una enfermedad corneal de la invencion, sin embargo, no se limita por los Ejemplos descritos posteriormente, y por su puesto se puede modificar de distintas maneras dentro del ambito de la invencion en la medida en que este cubierto por las reivindicaciones.

Ejemplo 1

Agente terapeutico-1 (Componente)

Maleato de Irsogladina Polisorbato 80 Etanol

Solucion salina fisiologica (Metodo de preparacion)

El maleato de irsogladina se disolvio en etanol, y se anadio polisorbato 80 a la solucion. Luego, se anadio solucion salina fisiologica a la mezcla para obtener 100 ml de un agente terapeutico para una enfermedad corneal como solucion oftalmica.

para una enfermedad corneal:

0,1 g 2 g 5 g

Equilibrio hasta un total de 100 ml

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Ejemplo 2

Agente terapeutico-2 (Componente)

Maleato de Irsogladina Polisorbato 80 Etanol

Solucion salina fisiologica

para una enfermedad corneal:

0,3 g

5 g 5 g

Equilibrio hasta un total de 100 ml

(Metodo de preparacion)

El maleato de irsogladina se disolvio en etanol, y se anadio polisorbato 80 a la solucion. Luego se anadio solucion salina fisiologica a la mezcla para obtener 100 ml de un agente terapeutico para una enfermedad corneal como solucion oftalmica.

Solucion oftalmica con base oleosa: (Componente)

Maleato de Irsogladina 0,3 g

Aceite de ricino 99,7 g

(Metodo de preparacion)

Se mezclo el maleato de irsogladina con aceite de ricino de manera convencional para obtener un agente terapeutico para una enfermedad corneal como solucion oftalmica con base oleosa.

Ejemplo 4

Unguento oftalmico:

(Componente)

Maleato de Irsogladina 0,3 g

Parafina lfquida 30,0 g

Vaselina 69,7 g

(Metodo de preparacion)

Se anadio maleato de irsogladina a una mezcla de parafina lfquida y vaselina, y la mezcla asf obtenida se mezclo con agitado de manera convencional para obtener un agente terapeutico para una enfermedad corneal como unguento oftalmico.

Ejemplo de ensayo

(1) Formacion de la herida

Se anestesio un conejo blanco maduro (de aproximadamente 2 kg de peso corporal) con pentobarbital sodico (0,4 ml/kg) por inyeccion en la vena auricular; se abrieron los parpados ampliamente con un especulo ocular, y se aplicaron 30 ml de una solucion oftalmica de benoxil para anestesiar la superficie ocular. Luego se coloco en el centro de la cornea del conejo un filtro de membrana (de 6 mm de diametro) humedecido con n-heptanol durante un minuto para obtener una lesion corneal. Despues de retirar el filtro, se lavo bien el ojo con solucion salina fisiologica esteril.

Adicionalmente, inmediatamente despues de la formacion de las heridas, no habfa diferencia significativa entre los grupos en cuanto al area de las heridas; esto se confirmo en el mismo procedimiento asf como en la observacion de la curacion como se menciona posteriormente.

(2) Aplicacion de la preparacion

A las tres, cuatro y cinco horas tras la formacion de la herida, se aplicaron al ojo 100 pl de los agentes terapeuticos para enfermedad corneal (solucion oftalmica) que se prepararon en el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2, respectivamente. En este ensayo, se utilizo solucion salina fisiologica que contema un 2% de etanol y un 2% de polisorbato 80 como control para el Ejemplo 1, y solucion salina fisiologica que contema un 5% de etanol y se utilizo un 2% de polisorbato 80 como control para el Ejemplo 2.

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(3) Tincion y observacion de la cura

A las 24 horas despues de la formacion de la herida, se aplico al ojo una solucion de fluorescema al 1% (50 |jl) para la tincion. Tras esto, se lavo el exceso de fluorescema con solucion salina fisiologica esteril. Posteriormente, la cornea se fotografio con una camara digital fijada a una lampara de hendidura para fotograffa para observar el estado de curacion de la herida.

(4) Evaluacion

En cada experimento, inmediatamente despues y 24 horas tras la aplicacion, se midio el area tenida utilizando un software de procesamiento de imagenes con una anchura marcada (5 mm) de especulo ocular como referencia, y esto se considero como un area de herida. A partir de estos resultados, se calculo la tasa de curacion de acuerdo con la siguiente formula:

Tasa de curacion (%) = [1 - (Sb/Sa)] x 100

Sa: area de la herida inmediatamente despues de la formacion de la herida Sb: area de la herida tras la aplicacion de la preparacion

La Tabla 1 muestra los resultados del ensayo del agente terapeutico - 1 para una enfermedad corneal, y la Tabla 2 muestra los resultados del ensayo del agente terapeutico -2 para una enfermedad corneal, respectivamente.

[Tabla 1]

Tasa de curacion (Media ± E.E. (n=3))

Control

33,59 ± 4,93

Agente terapeutico -1

56,04 ± 0,82*

ensayo-t *P<0,05 vs Control

[Tabla 2]

Tasa de curacion (Media ± E.E. (n=6))

Control

47,97 ± 3,30

Agente terapeutico - 2

58,22 ± 2,99*

ensayo-t *P<0,05 vs Control

Como se ha mencionado anteriormente, se demostro que el agente terapeutico para una enfermedad corneal de la presente invencion tiene un potente efecto curativo en un trastorno del epitelio anterior de la cornea.

Aplicabilidad industrial

La preparacion farmaceutica de la presente invencion que comprende maleato de irsogladina como principio activo tiene un efecto que promueve significativamente la curacion de una enfermedad corneal, particularmente, la curacion de un trastorno del epitelio anterior de la cornea. La preparacion farmaceutica, en consecuencia, es eficaz como un nuevo agente terapeutico para una enfermedad corneal.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un agente terapeutico que comprende irsogladina o una sal de la misma como principio activo para su uso en la promocion de la curacion de una lesion o un trastorno del epitelio anterior de la cornea.

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2. 2. El agente terapeutico para el uso de acuerdo con la Reivindicacion 1, en el que el agente terapeutico esta en forma de una solucion oftalmica.
3. 3. El agente terapeutico para el uso de acuerdo con la Reivindicacion 1, en el que dicho agente terapeutico se aplica 10 en la cornea.
4. 4. La irsogladina o una sal de la misma para su uso en el tratamiento de una lesion o un trastorno del epitelio anterior de la cornea.