ES2197519T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de tiazolidindiona. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados de tiazolidindiona.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar 5-{4-[2-(N-metil-N- (2-piridil)-amino)etoxi]bencil}-2, 4-tiazolidindiona, o una de sus formas tautómeras o una de sus sales, o uno de sus solvatos, comprendiendo dicho procedimiento reducir catalíticamente 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)- amino)etoxi]benciliden}-2, 4-tiazolidindiona o una de sus formas tautómeras o una de sus sales, o uno de sus solvatos, caracterizado porque la reacción de reducción se realiza usando una presión de hidrógeno superior a 1, 379 x 105 Pa; y a continuación, si se requiere, formar una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato farmacéuticamente aceptable.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados de
tiazolidindiona.
Esta invención se refiere a un nuevo
procedimiento y en particular a un procedimiento para preparar
ciertos derivados de tiazolidindiona sustituida.
La solicitud de patente europea, número de
publicación 0306228 describe ciertos derivados de tiazolidindiona de
fórmula (A):
o una de sus formas tautómeras o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
A^{a} representa un grupo heterociclilo
aromático sustituido o no sustituido;
R^{a} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo aralquilo, en el que el
resto arilo puede estar sustituido o no sustituido, o un grupo
arilo sustituido o no sustituido;
R^{b} y R^{c} representan cada uno hidrógeno
o R^{b} y R^{c} representan juntos un enlace;
A^{b} representa un anillo de benceno que tiene
un total de hasta cinco sustituyentes; y n' representa un número
entero en el intervalo de 2 a 6.
El documento EP-0306228 describe
también un procedimiento para reducir los compuestos de fórmula (A)
en la que R^{b} y R^{c} representan juntos un enlace (las
``benciliden-tiazolidin-2,4-dionas'')
dando los correspondientes compuestos de fórmula (A) en la que
R^{b} y R^{c} representan cada uno hidrógeno (las
``benciltiazolidin-2,4-dionas'').
Los métodos de reducción particulares descritos en el documento
EP-0306228 son métodos con metal en disolución y
métodos de hidrogenación catalítica.
Se ha descubierto ahora que cuando la
hidrogenación catalítica de las
benciliden-tiazolidin-2,4-dionas
se realiza usando una presión de hidrógeno elevada, la reacción
puede efectuarse con una sorprendente reducción de la carga
catalítica y del tiempo de reacción y, más sorprendentemente,
produce una reducción significativa de la formación de
subproducto.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un procedimiento para
5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil}-2,4-tiazolidindiona
o una de sus formas tautómeras o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables,
comprendiendo dicho procedimiento reducir catalíticamente
5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benciliden}-2,4-
tiazolidindiona, caracterizado por que la reacción de reducción se
realiza usando una presión de hidrógeno superior a 1,379 x 10^{5}
Pa, y a continuación, si se requiere, formar una sal
farmacéuticamente aceptable y/o un solvato farmacéuticamente
aceptable del compuesto de fórmula (I).
Adecuadamente la reacción se lleva a cabo a una
presión en el intervalo de 3,4475 x 10^{5} a 103,425 x 10^{5}
Pa, tal como 4,137 x 10^{5} a 103,425 x 10^{5} Pa, 5,17125 x
10^{5} a 103,425 x 10^{5} Pa, 13,79 x 10^{5} a 103,425 x
10^{5} Pa, 4,8265 x 10^{5} a 68,95 x 10^{5} Pa, o 13,79 x
10^{5} a 68,95 x 10^{5} Pa, adecuadamente 4,8265 x 10^{5} a
68,95 x 10^{5} Pa.
Ejemplos de presiones de reacción incluyen 4,8265
x 10^{5}, 5,17125 x 10^{5}, 5,516 x 10^{5}, 34,475 x
10^{5}, y 68,95 x 10^{5} Pa.
Un catalizador de hidrogenación adecuado es un
catalizador de metal noble, adecuadamente un catalizador de
paladio.
Los catalizadores favorables son catalizadores de
metales nobles sobre soportes, tal como catalizador de paladio
sobre carbón, que comprende típicamente 5% a 10% de paladio.
Un catalizador preferido es un catalizador de
paladio al 10% sobre carbón.
Las cargas de catalizador (expresadas en % en p/p
de catalizador a sustrato) en la reacción están típicamente en el
intervalo de 5 a 100%, generalmente de 10 a 50% y preferiblemente
de 25 a 50%.
La reacción se puede realizar usando cualquier
disolvente adecuado, tal como ácido acético o un alcanol, tal como
metanol o etanol, mezclado preferiblemente con un ácido mineral
acuoso, tal como ácido clorhídrico; o tetrahidrofurano, mezclado
preferiblemente con un ácido mineral acuoso, tal como ácido
clorhídrico. Preferiblemente, el disolvente es ácido acético o
ácido acético acuoso, por ejemplo una mezcla de ácido acético:agua
1:2.
La reacción se realiza a una temperatura que
proporcione una velocidad adecuada de formación del producto
requerido, adecuadamente a una temperatura elevada, preferiblemente
por encima de 70ºC, por ejemplo en el intervalo de 80ºC a 115ºC.
La
5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil}-2,4-tiazolidindiona
se aísla de la reacción y se purifica subsiguientemente por uso de
métodos convencionales de aislamiento y purificación, tales como
cromatografía y cristalización/recristalización.
La
5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]
benciliden}-2,4-tiazolidindiona cristalina se aísla
de la presente reacción y como tal forma un aspecto adicional de la
presente invención. Un disolvente de cristalización/recristalización
adecuado es etanol desnaturalizado, la cristalización se efectúa
favorablemente en un disolvente de reflujo, que se deja enfriar
para proporcionar el compuesto requerido.
Las sales adecuadas son sales farmacéuticamente
aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
incluyen sales de metal, tales como por ejemplo sales de aluminio,
de metal alcalino, tal como sodio o potasio, sales de metal
alcalino-térreo, tal como calcio o magnesio, y sales
de amonio o amonio sustituido, por ejemplo las formadas con
alquilaminas inferiores, tal como trietilamina,
hidroxi-alquilaminas, tales como
2-hidroxietilamina,
bis-(2-hidroxietil)-amina o
tri-(2-hidroxietil)-amina,
cicloalquilaminas, tales como biciclohexilamina, o con procaína,
dibencilpiperidina,
N-bencil-b-fenetilamina,
deshidroabietilamina, N,N'- bisdeshidroabietilamina, glucamina,
N-metil-glucamina o bases del tipo
piridina, tal como piridina, colidina o quinoleína.
Además deben mencionarse las sales
farmacéuticamente aceptables proporcionadas por ácidos
farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos minerales,
incluyendo las sales proporcionadas por ácidos minerales, tales como
ácidos bromhídrico, clorhídrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos,
tales como ácidos metanosulfónico, tartárico y maleico,
especialmente ácido tartárico y maleico. Una sal preferida es una
sal maleato.
Los solvatos adecuados son solvatos
farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos.
La
5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benciliden}-2,4-tiazolidindiona)
se prepara de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo por el uso
del método apropiado descrito en el documento EP 0306228. El
contenido del documento EP 0306228 se incorpora aquí como
referencia.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
aunque sin limitarla de ningún modo.
A una solución de
(Z)-5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)etoxi]benciliden}-
2,4-tiazolidindiona(123 kg) en ácido acético
glacial (1232 litros) se añadió paladio al 10% sobre carbón
(Johnson-Matthey tipo 87l, 123 kg, el catalizador
contenía \sim 50% en p/p de agua y por consiguiente la carga del
catalizador era 50% en p/p). La mezcla resultante se hidrogenó a
una presión de hidrógeno de 4,8265 x 10^{5} a 5,516 x 10^{5} Pa
a alrededor de 95ºC. Después que se consumió el material de partida
(15-20 horas), la mezcla de reacción se enfrió
hasta aproximadamente 65ºC y el catalizador se separó por
filtración. La solución resultante se concentró a presión reducida
hasta un volumen bajo y el residuo se disolvió en etanol
desnaturalizado (500 l) a 60ºC. La solución se calentó a reflujo y
a continuación se enfrió a la temperatura ambiente para efectuar la
cristalización. El producto,
5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]bencil}-
2,4-tiazolidindiona, se aisló por filtración y se
secó a vacío a 45ºC. Los rendimientos típicos fueron
70-80%.
La reacción anterior se puede realizar en un
intervalo de presión que dé cómo resultado una reducción
significativa del tiempo de reacción y de la carga del catalizador,
como se muestra a continuación.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|l|c|}\hline
Número de la \+ Condiciones \+ Tiempo de reacción \\ reacción
\+ \+ (horas) \\\hline 1 \+ 5,17125 x 10 ^{5} Pa, catalizador al
100% \+ 15 - 20 \\\hline 2 \+ 68,95 x 10 ^{5} Pa,
catalizador al 100% \+ <2 \\\hline 3 \+ 68,95 x 10 ^{5} Pa,
catalizador al 50% \+ 7 \\\hline 4 \+ 34,475 x 10 ^{5} Pa,
catalizador al 100% \+ 4 \\\hline 5 \+ 34,475 x 10 ^{5} Pa,
catalizador al 50% \+ aprox. 12
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Claims (9)
1. Un procedimiento para preparar
5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-
amino)etoxi]bencil}-2,4-tiazolidindiona,
o una de sus formas tautómeras o una de sus sales, o uno de sus
solvatos, comprendiendo dicho procedimiento reducir catalíticamente
5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)etoxi]benciliden}-2,4-tiazolidindiona
o una de sus formas tautómeras o una de sus sales, o uno de sus
solvatos, caracterizado porque la reacción de reducción se
realiza usando una presión de hidrógeno superior a 1,379 x 10^{5}
Pa; y a continuación, si se requiere, formar una sal
farmacéuticamente aceptable y/o un solvato farmacéuticamente
aceptable.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la reacción se realiza usando una
presión de hidrógeno en el intervalo de3,4475 x 10^{5} a 103,425
x 10^{5} Pa, 4,137 x 10^{5} a 103,425 x 10^{5} Pa, 5,17125 x
10^{5} a 103,425 x 10^{5} Pa, 4,8265 x 10^{5} a 68,95 x
10^{5} Pa, o 13,79 x 10^{5} a 68,95 x 10^{5} Pa.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que la presión de
hidrógeno de la reacción está en el intervalo de 4,8265 x 10^{5}
a 68,95 x 10^{5} Pa.
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la presión de hidrógeno de
la reacción es 4,8265 x 10^{5}, 5,17125 x 10^{5}, 5,516 x
10^{5}, 34,475 x 10^{5}, y 68,95 x 10^{5} Pa.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el catalizador de
hidrogenación es un catalizador de paladio al 10% sobre carbón.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la carga del catalizador es
5 a 100% (% en p/p de catalizador a sustrato).
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente de reacción
es ácido acético, ácido acético acuoso, un alcanol, un alcanol
mezclado con un ácido mineral acuoso, tetrahidrofurano o
tetrahidrofurano mezclado con un ácido mineral acuoso.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el disolvente de reacción es ácido
acético.
9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la temperatura de reacción
está en el intervalo de 80ºC a 115ºC.
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