ES2197249T3

ES2197249T3 - Membrana de polisulfona para la purificacion de la sangre.

Info

Publication number: ES2197249T3
Application number: ES96933609T
Authority: ES
Inventors: Morikazu Miura; Yoshiaki Nitadori; Akira Kiguchi; Shigemi Mukaiyama
Original assignee: Asahi Kasei Corp; Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Corp; Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1995-10-09
Filing date: 1996-10-09
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2016-10-09
Also published as: EP0856352A1; US6113785A; WO1997013575A1; DE69629042T2; JP4000196B1; EP0856352B1; DE69629042D1; EP0856352A4

Abstract

SE REVELA UNA MEMBRANA DE POLISULFONA PARA PURIFICAR SANGRE, QUE POSEE UNA EXCELENTE COMPATIBILIDAD CON ESTA, Y EL PROCESO DE PRODUCCION DE DICHA MEMBRANA. LA MEMBRANA COMPRENDE UNA FASE CON UNA MEZCLA DE POLIMEROS FORMADA POR UN COPOLIMERO INJERTADO Y/O UN COPOLIMERO SECUENCIADO CON UN PESO MOLECULAR DE 3 X 10 5 DALTONS O MAS Y QUE CONTIENE (A) UN SEGMENTO HIDROFILO Y (B) UN SEGMENTO HIDROFOBO (QUE NO CUENTA CON POLISULFONA) EN UNA CANTIDAD TOTAL QUE VA DESDE 0,5 A 30 PARTES POR PESO HASTA 100 PARTES POR PESO DE POLISULFONA, CON UNA PROPORCION DE UNIDADES DE MONOMERO (A/B) ENTRE LOS SEGMENTOS A Y B QUE VA DESDE 0,5 A 5. EL COPOLIMERO ES PREFERENTEMENTE UN COPOLIMERO INJERTADO EN EL QUE EL SEGMENTO HIDROFILO ES UN SEGMENTO POLIVINILPIRROLIDONA Y EL SEGMENTO HIDROFOBO ES UN SEGMENTO POLIESTIRENO. LA MEMBRANA PUEDE PREPARARSE AL APLICAR UN PROCESO DE FORMACION DE PELICULA HUMEDA A UN BARNIZ QUE CONTIENE UN DISOLVENTE APROPIADO DEL POLIMERO MEZCLADO, COMO N,N - DIMETILACETAMIDA. LA MEMBRANA PARA PURIFICAR SANGRE REDUCE LA INCOMODIDAD DEL LAVADO DE LA MEMBRANA COAGULADA DURANTE EL PROCESO DE FORMACION DE LA PELICULA Y PERMITE LA RECUPERACION DEL DISOLVENTE A PARTIR DE LA SOLUCION DE COAGULACION EN UNA ELEVADA TASA DE RECUPERACION PORQUE EL COPOLIMERO CONTENIDO EN LA ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA ESTA SUSTANCIALMENTE NO ELUIDO EN EL AGUA CON LA QUE ENTRA EN CONTACTO DURANTE EL PROCESO DE FORMACION DE LA PELICULA Y DEL PASO DE LAVADO.

Description

Membrana de polisulfona para la purificación de la sangre.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a una membrana para la purificación de la sangre tal como la hemodiálisis y la hemofiltración, y más específicamente, la presente invención se refiere a una membrana de polisulfona para la purificación de sangre que tiene una excelente compatibilidad entre la sangre y la membrana, en la cual la eficiencia en producción de la membrana presenta una mejora en la capacidad del lavado de la membrana y en la recuperabilidad del disolvente utilizado en la producción de la misma.

Antecedentes de la técnica

La resina de polisulfona es una de las resinas extensamente aplicadas y desarrolladas como material médico por su excelente resistencia al calor, resistencia química y resistencia a los rayos gamma. La resina de polisulfona se utiliza también como material en los dializadores artificiales altamente transmisibles. Sin embargo, la polisulfona en sí misma es hirofóbica y exhibe una baja compatibilidad con la sangre por sí misma. Hasta ahora, se han desarrollado varios métodos con el intento de mejorar la compatibilidad con la sangre. Por ejemplo, la patente japonesa publicada (no examinada) (Kokai) Nº 61-93801 da a conocer un método que consiste en añadir polivinilpirrolidona para así mejorar la compatibilidad de la membrana con la sangre, y la patente japonesa publicada (no examinada) (Kokai) Nº 6-165926 da a conocer una membrana de polisulfona de fibra hueca que contiene un polímero basado en vinilpirrolidona y un poliglicol.

Se puede mejorar la compatibilidad con la sangre mezclando un polímero hidrofílico tal como lo manifiestan estas técnicas, sin embargo, el polímero hidrofílico mezclado con la resina de polisulfona es soluble en agua y se requiere esencialmente un lavado meticuloso de la membrana. Debido a esto, la etapa de lavado necesita generalmente un tiempo largo y el proceso de la formación de la película es ineficiente. Por otro lado, cuando se añade el polímero hirofílico soluble en agua, además del problema del difícil proceso de lavado, surgen problemas serios, en la producción, tales que el polímero soluble en agua añadido durante la formación de la película se diluye en grandes cantidades en la solución de coagulación. Más específicamente, en el momento de recuperar el disolvente de la membrana a partir de la solución de la coagulación, el disolvente llega a ser difícil de recuperar dado que la viscosidad de la solución de la coagulación aumenta bastante debido a la presencia del polímero hidrofílico.

Desde el punto de vista de suprimir la elución del polímero hirofílico añadido, por ejemplo, las patentes japonesas publicadas (no examinadas) (Kokai) Nº 63-97205 y 4-300636 dan a conocer una técnicaque consiste en someter una membrana basada en polisulfona a la cual se le añade un polímero hidrofílico como polivinilpirrolidona, a un tratamiento de calor o un tratamiento de radiación. Sin embargo, el tratamiento de calor debe ser realizado a una temperatura medianamente elevada (170º o más) y el funcionamiento de la membrana se puede mantener solamente con dificultad. Adicionalmente, el método para llevar a cabo el reticulado de alta potencia por irradiación de rayos gamma o similar puede reducir la compatibilidad de la membrana con la sangre. Más aún, estos métodos no pueden superar la problemática que acompaña la elución del polímero hidrofílico en la solución de coagulación.

A fin de mejorar la permeabilidad al agua de la membrana de polisulfona, se puede añadir un polímero hidrofílico que tiene una baja solubilidad en agua. A este respeto, se da a conocer, por ejemplo, en las patentes japonesas publicadas (no examinadas) (Kokai) Nº. 62-168503, 62-199621, 62-201603, 63-88003, 63-84603 y 2-140234, un método para la formación de una membrana que comprende la adición de un copolímero de injerto o bien un copolímero en bloque que consiste en un segmento de polisulfona y un segmento de un polímero hidrofílico.

Características de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una membrana para la hemocatarsis basada en polisulfona que tiene una excelente compatibilidad con la sangre.

Otro objeto adicional de la presente invención es dar a conocer un procedimiento para la producción de una membrana de polisulfona para la purificación de la sangre que tiene una excelente compatibilidad con la sangre mediante una simple etapa de lavado y con una elevada recuperación del disolvente utilizado para el dopante de la membrana formada.

La presente invención se ha conseguido al observar el hecho de que una membrana de polisulfona que contiene un copolímero de injerto y/o copolímero en bloque, que consiste en un segmento hidrofílico y un segmento hidrofóbico, exhibe una excelente compatibilidad con la sangre y el copolímero de injerto y/o copolímero en bloque, no se eluye fácilmente en la solución de coagulación a la hora de la formación de la membrana.

Más específicamente, los objetos de la presente invención han sido alcanzados con una membrana de polisulfona para la purificación de la sangre que comprende un copolímero de injerto y/o copolímero en bloque que consiste en (A) un segmento hidrofílico y (B) un segmento hidrofóbico (exclusivo de polisulfona), siendo la proporción de la unidad monomérica (A/B) de A respecto a B de 0,5 a 5, y el total de A y B de 0,5 a 30 partes en peso por 100 partes en peso de polisulfona.

La unidad monomérica A o B tal como está utilizada en la presente invención significa la unidad repetitiva en el polímero que constituye el segmento hidrofílico o hidrofóbico, respectivamente. Por ejemplo, en el copolímero de injerto o en bloque que consiste en un segmento de polivinilpirrolidona y un segmento de poliestireno, las unidades monoméricas A y B son la unidad repetitiva que se representa con las siguientes formulaciones [I] y [II], respectivamente:

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Mediante el análisis de la superficie de la membrana, se ha encontrado que la mejora de la propiedad de lavado y la excelente compatibilidad con la sangre de la membrana de polisulfona para la purificación de la sangre en la presente invención se consiguen poniendo el segmento hidrofóbico embebido en la membrana de polisulfona, o unido a ella por la fuerza de unión de la afinidad utilizando un copolímero de injerto y/o en bloque que comprende los segmentos hidrofílicos y hidrofóbicos, en los cuales la proporción del segmento hidrofóbico respecto al segmento hidrofílico en la superficie de la membrana resulta menor que la proporción del segmento hidrofóbico respecto al segmento hidrofílico en toda la membrana.

Más específicamente, la presente invención da a conocer adicionalmente una membrana de polisulfona para la purificación de la sangre que comprende un copolímero de injerto y/o un copolímero en bloque que consisten en (A) un segmento hidrofílico y (B) un segmento hidrofóbico (exclusivo de polisulfona), siendo la proporción de la unidad monomérica (A/B) de A respecto a B de 0,5 a 5, el total de A y B de 0,5 a 30 partes en peso por 100 partes en peso de la polisulfona, y siendo menor la proporción de la unidad monomérica (U = B'/A') entre el segmento hidrofóbico (B') y el segmento hidrofílico (A') presente en la superficie de la membrana que la proporción de la unidad monomérica (V = B/A) entre el segmento hidrofóbico (B) y el segmento hidrofílico (A) presente en toda la membrana.

La proporción de la unidad monomérica ``U'' tal como está utilizada en la presente invención se define como un valor derivado de las proporciones de abundancia de la unidad hidrofílica en el copolímero, de la unidad hidrofóbica en el copolímero y la polisulfona, obtenidas determinando las cantidades de los elementos característicos de ambas unidades y la polisulfona, elementos en el estado de enlace químico característico (si se desea, la cantidad se determina mediante el proceso de ``peak spilt'') y los elementos constituyentes de acuerdo con la ESCA (Espectroscopia de Electrón para Análisis Químico). Por ejemplo, se describe un método para determinar la proporción de la unidad monomérica ``U'' en el caso de una membrana de resina de polisulfona que comprende una unidad repetitiva representada por la siguiente formula [IV] que contiene un copolímero que consiste en un segmento de polivinilpirrolidona y un segmento de poliestireno. Se determinan mediante ESCA las proporciones de abundancia de nitrógeno originado de la unidad vinilipirrolidona y de azufre originado de la polisulfona. Del mismo modo, se determinan mediante ESCA la proporción de abundancia de nitrógeno en la película del polivinilipirrolidona y la proporción de abundancia de azufre en la membrana de polisulfona sin aditivos. A partir de las proporciones de abundancia determinadas, se determinan la proporción de recubrimiento de la unidad de vinilpirrolidona y la proporción de exposición de la polisulfona. A continuación, a partir la proporción de recubrimiento de la unidad de vinilpirrolidona y de la proporción de exposición de la polisulfona, se determina la proporción de recubrimiento de la unidad de estireno. A partir de la proporción de recubrimiento de la unidad de vinilpirrolidona y de la proporción del recubrimiento de la unidad estireno, se obtiene la proporción de la unidad monomérica ``U'' de la membrana.

La polisulfona tal como está utilizada en la presente invención es un polímero de poliaril éter sulfona, caracterizado por la estructura que contiene la unidad repetitiva representada por la siguiente fórmula [III]. Ejemplos del mismo incluyen un polímero que comprende la unidad repetitiva representada por la formula [IV] y un polímero que comprende la unidad repetitiva representada por la formula [III].

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El copolímero de injerto y/o el copolímero en bloque que consiste en (A) un segmento hidrofílico y (B) un segmento hidrofóbico (exclusivo de polisulfona) tal como están utilizados en la presente invención consiste en un copolímero en bloque que tiene una forma de A-B, A-B-A, B-A-B, (A-B)_{x}-A, B-(A-B)_{x}, comprendiendo el copolímero de injerto una cadena principal de (A) un segmento hidrofílico y una rama de (B) un segmento hidrofóbico, o bien un copolímero de injerto que comprende un tronco de (B) un segmento hidrofóbico y una rama de (A) un segmento hidrofílico.

El copolímero tiene preferiblemente un peso molecular de 3 x 10^{4} a 2 x 10^{6} daltones.

Ejemplos del segmento hidrofílico de la presente invención incluyen un segmento que comprende un polímero o copolímero de un monómero tal como ácido metacrílico, ácido acrílico, ácido itacónico, metacrilato de 2-hidroxietil, acrilato de 2-hidroxietil, metacrilato de 2-hidroxipropil, acrilato de 2-hidroxipropil, metacrilato de glicerol, metacrilato de polietilénglicol, N,N'-dimetilacrilamida, N-metilacrilamida, metacrilato de dimetilaminoetilo, metilénbisacrilamida, acrilamida de diacetona, N-vinilpirrolidona o alcohol vinílico, o bien un polímero tal como un segmento de polietilénglicol o un segmento de polipropilénglicol.

Ejemplos del segmento hidrofóbico de la presente invención incluyen un segmento que comprende un polímero o copolímero de un monómero de éster metacrílico o éster acrílico tal como metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de n-propilo, metacrilato de n-butilo o metacrilato de bencilo, un monómero de estireno tal como estireno, metilestireno o etilestireno, un monómero de carboxilado de vinilo tal como acetato de vinilo, o un monómero de acrilonitrilo.

El copolímero puede polimerizarse mediante un método normalmente conocido. Por ejemplo, se puede sintetizar un copolímero en bloque a partir de un monómero hidrofílico y de un monómero hidrofóbico por polimerización aniónica en vivo, polimerización catiónica en vivo o por polimerización fotoiniferter (Ver Nipón Gomu Kyokaishi (Journal of Japan Rubber Association), Vol. 59, Nº. 12, p. 658 (1986)). El método de síntesis del copolímero de injerto se describe, por ejemplo, en la patente japonesa publicada (no examinada) (Kokai) Nº. 50-77526 y en Angew Makromol. Chem. Vol. 132, 81 (1985). Varios ejemplos de síntesis están descritos a continuación con detalle. Se describe a continuación un ejemplo de síntesis de un copolímero tipo en bloque mediante la polimerización fotoiniferter. Se disuelve en un disolvente un monómero hidrofílico o un monómero hidrofóbico y un iniciador de fotopolimerización en vivo que contiene un grupo ditiocarbamato (por ejemplo, N,N-dietilditiocarbamato de bencilo, p-xilenbis (N,N-dietilditiocarbamato)), y se polimeriza mediante irradiación con luz ultravioleta para sintetizar el polímero que contiene un terminal creciente. A partir de esta solución de reacción, se purifica y se separa el polímero que contiene un terminal creciente. Este polímero y un monómero hidrofóbico en el caso de un polímero obtenido a partir de un monómero hidrofílico, o un monómero hidrofílico en el caso de un polímero obtenido a partir de un monómero hidrofóbico, se disuelven en un disolvente y se polimerizan empezando desde el terminal creciente mediante irradiación nuevamente con la luz ultravioleta para obtener un copolímero en bloque. Se puede obtener un copolímero en bloque que contiene una unidad repetitiva de (A-B)_{x}-A o (B-A)_{x}-B repitiendo la etapa de purificación-separación del polímero que contiene un terminal creciente y la polimerización con un monómero bajo irradiación con luz ultravioleta.

Se describe a continuación un ejemplo de una síntesis de un copolímero tipo en bloque mediante la polimerización aniónica en vivo. Se polimeriza en un disolvente deshidratado un monómero hidrofílicodeshidratado o un monómero hidrofóbico con un iniciador de polimerización(por ejemplo, naftaleno de sodio) para sintetizar un polímero que contiene un terminal creciente. Después de que la reacción del monómero se completa, se añade un monómero hidrofóbico deshidratado en el caso de un polímero obtenido a partir de un monómero hidrofílico, o un monómero hidrofílico deshidratado en el caso de un polímero obtenido a partir de un monómero hidrofóbico, a la solución de reacción obtenida anteriormente para llevar a cabo la polimerización empezando a partir del terminal creciente. Como resultado, se obtiene un copolímero en bloque. Se puede obtener un copolímero en bloque que contiene una unidad repetitiva de (A-B)_{x}-A o (B-A)_{x}-B repitiendo la operación de adición del monómero después de la finalización de la reacción del monómero.

A continuación se describe un ejemplo de síntesis de un copolímero tipo de injerto mediante la copolimerización de un macromonómero y de un monómero. Los macromonómeros tales como polietilénglicol o poliestireno que tienen un doble enlace en un terminal son comercialmente disponibles, sin embargo, si se desea, se puede sintetizar el macromonómero mediante el siguiente método. Se polimeriza un monómero hidrofílico o un monómero hidrofóbico utilizando azobisisobutironitrilo (AIBN) como iniciador de polimerización y ácido 3-mercaptopropoinico como agente de transferencia de cadena para sintetizar un prepolímero que tiene un grupo carboxilo en un terminal. Se hace reaccionar el prepolímero obtenido con metacrilato de glicidil y, como resultado, se obtiene un macrómero hidrofílico o un macrómero hidrofóbico. Aparte de esto, se puede obtener también el macromonómero mediante el método de la polimerización de un monómero hidrofílico o un monómero hidrofóbico mediante la polimerización aniónica y añadiendo ácido metacrílico clorhídrico al mismo para reaccionar con el polímero, obteniendo así un macrómero hidrofílico o un macrómero hidrofóbico que tiene un doble enlace en un terminal.

Se polimerizan un macrómero hidrofílico y un monómero hidrofóbico o un macrómero hidrofóbico y un monómero hidrofílico en la presencia de un iniciador de polimerización y se obtiene un copolímero de injerto que consiste en un segmento hidrofóbico y un segmento hidrofílico.

Se puede preparar la membrana para la hemocatarsis basada en polisulfona de la presente invención mediante el proceso llamado formación de película húmeda, en el que polisulfona y un copolímero de injerto y/o copolímero en bloque que comprende (A) un segmento hidrofílico y (B) un segmento hidrofóbico en la cantidad total de 0,5 a 30 partes en peso por 100 partes en peso de la polisulfona, con la proporción de la unidad monomérica (A/B) entre los segmentos A y B de 0,5 a 5, se disuelven en un disolvente determinado para obtener una concentración de polisulfona de 12 a 25 % en peso basada en el dopante preparado. Se moldea el dopante así preparado para fabricar la membrana en forma de una membrana plana o bien de fibra hueca, la membrana plana o de fibra hueca formada está en contacto con una solución de coagulación predeterminada, se elimina el disolvente y se lava el residuo.

La membrana de polisulfona para la purificación de la sangre de la presente invención es ventajosa en que la membrana, cuya estructura está descrita anteriormente, está formada durante el proceso de coagulación y el copolímero de injerto y/o copolímero en bloque no se eluye sustancialmente en la solución de coagulación o en la solución de lavado después de la coagulación. Como consecuencia, en el proceso de recuperación del disolvente de la membrana a partir de la solución de coagulación por destilación o similar, no ocurre un incremento de la viscosidad atribuida a la elución del polímero y se puede conseguir una elevada recuperación del disolvente. Adicionalmente, mientras que el polímero no se eluye durante el lavado después de la coagulación, la etapa del lavado se puede completar en un tiempo corto.

Mejor modo para llevar a cabo la invención

En el copolímero de injerto y/o copolímero en bloque para el uso en la presente invención, el segmento hidrofílico (A) es preferiblemente un segmento de polivinilpirrolidona o un segmento de polietilénglicol, más preferiblemente un segmento de polivinilpirrolidona. El segmento hidrofóbico (B) es preferiblemente un segmento de metacrilato de polimetilo o un segmento de poliestireno, más preferiblemente un segmento de poliestireno.

Se utiliza preferiblemente un copolímero de injerto. El copolímero de injerto es preferiblemente un copolímero de injerto que tiene un tronco de un segmento de metacrilato de metilo o un segmento de poliestireno y una rama de un segmento de polietilénglicol, o un copolímero de injerto que tiene un tronco de un segmento de polivinilpirrolidona y una rama de un segmento de metacrilato de polimetilo o un segmento de poliestireno, y más preferiblemente un polímero de injerto que tiene un tronco de polivinilpirrolidona y una rama de un segmento de poliestireno.

Se pueden preparar fácilmente estos copolímeros de injerto y/o copolímeros en bloque mediante el conocido método de síntesis descrito en detalle a continuación.

El copolímero tiene preferiblemente un peso molecular de 3 x 10^{4} a 2 x 10^{6} daltones, más preferiblemente de 5 x 10^{4} a 1,5 x 10^{6} daltones, aún más preferiblemente de 1 x 10^{5} a 1 x 10^{6} daltones. Si el peso molecular es demasiado bajo, no se pueden obtener resultados satisfactorios debido a que aún permanece la adición o el problema de la voluminosidad en la etapa del lavado con agua, mientras que si el peso molecular es demasiado grande, la mezcla con la resina de polisulfona se realiza mal y en la práctica no se obtiene una membrana uniforme. El peso molecular tal como está utilizado en la presente invención significa un peso molecular en el pico correspondiente al peso molecular del estireno obtenido por cromatografía de permeación en gel (GPC). Más específicamente, es un peso molecular obtenido por GPC en el pico en términos de estireno, obtenido utilizando un Shodex (marca registrada) serie GPS KD-800® como columna, N,N- dimetilformamida que contiene 0,01 mol/l de bromuro de litio como eluyente y un refractómetro diferencial como detector.

La proporción del segmento hidrofílico (A) respecto al segmento hidrofóbico (B) de la presente invención es, en términos de la proporción de la unidad monomérica (A/B) de A respecto a B, de 0,5 a 5, preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente de 1,2 a 3. La proporción del segmento hidrofílico respecto al segmento hidrofóbico se decide teniendo en cuenta el balance entre la insolubilidad en agua y la mejora en la compatibilidad con la sangre de la membrana basada en polisulfona. Más específicamente, en el caso de que la proporción del segmento hidrofílico respecto al segmento hidrofóbico es muy grande, el problema de la voluminosidad en la etapa del lavado con agua no se supera o la elución en la solución de coagulación no se suprime suficientemente, como resultado, se puede incrementar con dificultad la recuperación del disolvente. Por otro lado, si la proporción del segmento hidrofílico respecto al segmento hidrofóbico es muy baja, la compatibilidad de la membrana de polisulfona con la sangre no se mejora suficientemente.

La membrana basada en polisulfona de la presente invención debe contener tanto el segmento hidrofílico (A) como el segmento hidrofóbico (B) en cantidad tal que la cantidad total de A y de B es de 0,5 a 30 partes en peso, preferiblemente de 3 a 25 partes en peso, más preferiblemente de 6 a 20 partes en peso, por 100 partes en peso de polisulfona. Si la cantidad del segmento hidrofílico y del segmento hidrofóbico contenido en la membrana es muy grande, se produce un problema de resistencia al calor o de fuerza mecánica de la membrana. Por otro lado, si el contenido de estos segmentos es muy bajo, desventajosamente no se alcanza una buena compatibilidad con la sangre.

La membrana de polisulfona para la purificación de la sangre descrita en la presente invención preferiblemente tiene una forma tal que en la estructura de la sección transversal, la proporción de la unidad monomérica (U = B'/A') entre el segmento hidrofóbico (B') y el segmento hidrofílico (A') presentes en la superficie de la membrana es más baja que la proporción de la unidad monomérica (V = B/A) entre el segmento hidrofóbico (B) y el segmento hidrofílico (A) presentes en toda la membrana. Por ejemplo, cuando se utiliza como índice un valor (W, decremento del segmento hidrofóbico en la superficie de la membrana) obtenido de tal manera que la proporción de la unidad monomérica (U = B'/A') entre el segmento hidrofóbico (B') y el segmento hidrofílico (A') presentes en la superficie de la membrana está sustraída de la proporción de la unidad monomérica (V = B/A) entre el segmento hidrofóbico (B) y el segmento hidrofílico (A) presentes en toda la membrana y el resultado se divide por la proporción de la unidad monomérica (V = B/A) entre el segmento hidrofóbico (B) y el segmento hidrofílico (A) de toda la membrana, el valor del índice es preferiblemente de 0,3 a 1, más preferiblemente de 0,5 a 1, y aún más preferiblemente de 0,7 a 1.

Se puede obtener la membrana de la hemocatarsis basada en polisulfona de la presente invención mediante un proceso de formación de película húmeda que es una técnica convencional y comúnmente conocida. Se puede utilizar cualquier membrana así llamada de fibra hueca en forma de fibra hueca o membrana plana. El dopante (solución stock para fabricar una membrana) para el uso en la formación de la película húmeda es un solución que se obtiene disolviendo y mezclando la polisulfona y el copolímero descrito anteriormente en un disolvente que disuelve ambos la polisulfona y el copolímero. El disolvente no está particularmente limitado, sin embargo, los disolventes tales como N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-etilpirrolidona y dimetilsulfóxido tienen una elevada solubilidad y se pueden disponer fácilmente y por lo tanto, se pueden utilizar convenientemente. Entre estos disolventes, el N,N-dimetilacetamida es el más preferido desde el punto de vista de solubilidad para la polisulfona, seguridad para el organismo y coste. Desde luego, se puede utilizar este disolvente individualmente pero se pueden utilizar en combinación de dos o más disolventes para ajustar la solubilidad para el polímero.

Con respecto a la concentración de la polisulfona, si es demasiada baja, la membrana se forma únicamente con dificultad y la resistencia de la membrana puede ser baja, mientras que si es demasiado alta se puede empeorar la propiedad de giro o el tamaño del hueco puede reducirse. De acuerdo con ello, la concentración de la polisulfonaes es preferiblemente de 12 a 25% en peso, más preferiblemente de 15 a 20% en peso, y aún más preferiblemente de 16 a 18% en peso, basada en el dopante. Sin embargo, la concentración de la polisulfona no está limitada a este rango y se puede utilizar una concentración más baja o más alta que este rango de tal modo que se pueda obtener una membrana con las características deseadas.

El copolímero añadido al dopante está apenas eluido en el baño de coagulación durante la formación de la película y por consiguiente no se debe tener en consideración la cantidad eluida. Se puede añadir el copolímero en una cantidad correspondiente a la cantidad del copolímero que se pretende que esté presente en la membrana.

Se puede obtener la membrana plana vertiendo el dopante descrito anteriormente en un sustrato tal como una placa de vidrio con la ayuda de una cuchilla tangente (doctor blade) y luego sumergiendo en un baño de coagulación. Se puede obtener la membrana de fibra hueca mediante la extrusión del dopante de la parte de la tobera de hilatura del tubo con orificio, extrusión al mismo tiempo de la solución de coagulación interna a partir de la parte del núcleo, después se pasa en el aire y las fibras se sumergen en un baño de coagulación. Cada solución interna de coagulación y la solución del baño de coagulación para el uso en la formación de película es principalmente una solución que comprende un disolvente pobre de la polisulfona y del polímero, tal como agua o un alcohol. Sin embrago, para obtener las propiedades descritas anteriormente de la membrana de fibra hueca, se puede utilizar una mezcla de un disolvente de polisulfona y un copolímero con agua o un alcohol. Después de sumergir en un baño de coagulación, se lava la membrana plana o de fibra hueca, si así se desea, con agua en un baño de lavado de agua. Se puede eliminar el disolvente no lavado que se quedó en la membrana obtenida lavando la membrana con agua caliente o similar. A continuación, si se desea, se puede secar la membrana después de fijar a ella un agente de retención del tamaño del hueco tal como la glicerina.

Se puede analizar la cantidad del segmento hidrofílico o del segmento hidrofóbico contenido en la membrana basada en polisulfona por NMR (método de espectroscopía de resonancia magnética nuclear), por ejemplo, a partir del espectro NMR de protón utilizando un disolvente capaz de disolver o inflar completamente la membrana. Por ejemplo, en el caso de la membrana de polisulfona que comprende la unidad repetitiva representada por la fórmula [IV] y que contiene un copolímero que consiste en un segmento de polivinilpirrolidona y un segmento de poliestireno, en el caso en que se usa el cloroformo d_{1} como disolvente para el análisis, se pueden determinar relativamente las cantidades de la polisulfona, segmento de polivinilpirrolidona y segmento de poliestireno, a partir de los picos presentes en el espectro en los cuales el desplazamiento químico está alrededor de 7,85 (4 protones), 3,2 (2 protones), y/o 3,7 (1 protón), y 6,55 (2 protones), respectivamente. Se puede convertir cada una de estas cantidades en un partes en peso utilizando la fórmula peso por unidad. En el caso de que el sistema sea complicado y difícil de analizar, se pueden analizar fracciones divididas por cromatografía de permeación en gel (GPC) o cromatografía líquida (LC), una después de otra, por NMR.

Analizando la composición del dopante para fabricar la membrana, se eliminan sustancias de bajo peso molecular tal como un disolvente por evaporación o similar, el polímero obtenido se granula en polvo y en el caso de que haya el polímero hidrofílico y/o homopolímero hidrofóbico, éstos se eliminan por lavado o reprecipitación, y luego se seca el residuo obteniéndose una muestra de la composición del polímero. Se puede analizar la composición del polímero finalmente obtenida tal como está descrito anteriormente utilizando la NMR. Después de fraccionar la composición del polímero por GPC o LC, se puede también analizar la composición sometiendo cada fracción al análisis NMR o a un análisis cuantitativo.

La presente invención se describe en mayor detalle a continuación refiriéndose a los ejemplos, sin embargo, la presente invención no debe ser interpretada como limitada a estos ejemplos.

Los métodos de evaluación utilizados en los ejemplos están descritos a continuación.

(1) Evaluación cuantitativa de las plaquetas adheridas (membrana plana)

La muestra de toda la sangre ha sido tomada de un individuo sano utilizando una jeringa que contiene previamente 3.8% en peso de solución de citrato de sodio (proporción 1 volumen respecto a 9 volumen de sangre) y se preparó un plasma rico en plaquetas mediante separación centrífuga. Se añaden al plasma heparina (concentración final: 10 U/ml) y una solución de cloruro de calcio (concentración final: 5 mM), se pone en contacto el plasma resultante con la membrana plana y se deja reposar a 37º durante 1 hora. A continuación, se lavó la membrana con solución salina fisiológica tamponada con ácido fosfórico y luego se añade una solución salina fisiológica tamponada con ácido fosfórico que contiene 0.5% en peso de tritonX®-100 a las plaquetas adheridas disueltas. Se midió la actividad de la dehidrogenasa del ácido láctico en la solución obtenida utilizando un kit de medida LDH (fabricado por Boelinger Manheim) y se evaluó cuantitativamente el cambio (\Delta ABS) en la absorbancia. Se utiliza el valor obtenido y convertido en una equivalencia de la unidad de área (unidad: IU/m^{2}) como un índice para la cantidad de las plaquetas adheridas.

(2) Evaluación cuantitativa de las plaquetas adheridas (membrana de fibra hueca)

La muestra de toda la sangre ha sido tomada de un individuo sano utilizando una jeringa que contiene previamente 3.8% en peso de solución de ácido cítrico sódico (proporción 1 volumen respecto a 9 volumen de sangre) y se le añadió heparina (concentración final: 10 U/ml) y una solución de cloruro de calcio (concentración final: 5 mM). La sangre resultante se pasa a través de la fibra hueca a 37º y a una velocidad lineal de 1 cm/s durante 10 minutos. Se lavó el interior de la fibra hueca con solución salina fisiológica tamponada con ácido fosfórico y se disolvieron las plaquetas adheridas en una solución salina fisiológica tamponada con ácido fosfórico que contiene 0,5% en peso del agente activo en la superficie Triton-X. Se midió la actividad de la dehidrogenasa de ácido láctico en la solución eluida utilizando un kit de medida LDH (fabricado por Boelinger Manheim) y se evaluó cuantitativamente el cambio (\Delta ABS) en la absorbancia. Se utiliza el valor obtenido y convertido en una equivalencia a la unidad de área (unidad: IU/m^{2}) como un índice para la cantidad de las plaquetas adheridas.

(3) Recuperación del disolvente y determinación del porcentaje del disolvente recuperado

Se combinaron la solución del baño de coagulación utilizada en la fabricación de una membrana y el agua caliente utilizada en el lavado de la membrana y se sometieron a una superfraccionación bajo presión reducida utilizando una columna de fraccionamiento hasta que la cantidad de la viscosidad de la solución llega a 500 pma.s (temperatura de medida: 25º), de este modo se recuperó el disolvente utilizado en el dopante y en la solución de coagulación. A partir de la cantidad del disolvente recuperado y de la cantidad del disolvente utilizado (suma de la cantidad del disolvente en el dopante utilizado y la cantidad del disolvente en la solución de coagulación utilizada), se obtuvo el porcentaje del disolvente recuperado (%).

(4) Determinación cuantitativa de los aditivos en la membrana

Se seca completamente la membrana y se disuelve en cloroformo d_{1} y se mide la NMR de la solución obtenida. Se determinan relativamente las cantidades de polisulfona, segmento de polivinilpirrolidona y segmento de poliestireno a partir de los picos en el espectro cuando el desplazamiento químico está alrededor de 7,85 (4 protones), 3,2 y 3,7 (3 protones en total) y 6,55 (2 protones) respectivamente. Cada una de estas cantidades se convierte en partes en peso utilizando la fórmula peso por unidad. Se obtiene la proporción de la unidad monomérica A/B de (A) segmento de polivinilpirrolidona respecto a (B) segmento de poliestireno mediante la determinación relativa de los valores.

(5) Determinación cuantitativa de la composición superficial de la membrana

Se seca completamente la membrana y se determinan las proporciones de la abundancia del nitrógeno originado a partir de la unidad de vinilpirrolidona y del azufre originado en el polímero de polisulfona sobre la superficie de la membrana, por ESCA (espectroscopía de electrón para análisis químico). Similarmente, se determinan por ESCA la proporción de la abundancia del nitrógeno originado en la membrana de polivinilpirrolidona y la proporción de abundancia de azufre originado en la membrana de polisulfona sin aditivos. A partir de las proporciones de abundancia obtenidas, se determinan la proporción de recubrimiento (X %) de la unidad de vinilpirrolidona y la proporción de la exposición (Y %) de la polisulfona en la superficie de la membrana de acuerdo con las siguientes ecuaciones (1) y (2):

Ecuación (1)

Proporción de recubrimiento (X %) de la unidad de vinilpirrolidona = (proporción de abundancia de nitrógeno en la superficie de la membrana/proporción de abundancia de nitrógeno en la película de polivinilpirrolidona) x 100 (%)

Ecuación (2)

Proporción de exposición (Y %) de la polisulfona = (proporción de abundancia de azufre sobre la superficie de la membrana/proporción de abundancia de azufre en la membrana de la polisulfona sin aditivos) x 100 (%)

(6) Decremento del segmento hidrofóbico en la superficie de la membrana

A partir de la proporción de exposición (Y %) de la polisulfona y de la proporción de recubrimiento (X %) de la unidad de vinilpirrolidona obtenidas mediante el método descrito en el método de la evaluación (5), se determinan la proporción de la unidad monomérica (U = B'/A') entre la unidad estireno (B') y la unidad de vinilpirrolidona (A') presentes en la superficie de la membrana, de acuerdo con la siguiente ecuación (3). Adicionalmente, se determinan la proporción de la unidad monomérica (V = B/A) entre la unidad estireno (B) y la unidad de vinilpirrolidona (A) presentes en toda la membrana mediante el método descrito en el método de evaluación (4). Además, de acuerdo con la siguiente ecuación (4), se divide el valor obtenido por sustracción de la proporción de la unidad monomérica (U = B'/A') entre la unidad de estireno (B') y la unidad de vinilpirrolidona (A') presentes en la superficie de la membrana a partir de la proporción de la unidad monomérica (V = B/A) entre la unidad de estireno (B) y la unidad de vinilpirrolidona (A) presentes en toda la membrana, por la proporción de la unidad monomérica (V = B/A) entre la unidad de estireno (B) y la unidad de vinilpirrolidona (A) presentes en toda la membrana, para obtener un valor (W, decremento del segmento hidrofóbico en la superficie de la membrana).

Ecuación (3)

U = (100-X-Y)/X

Ecuación (4)

W = V-U/V

Ejemplo 1

Se cargan 15 partes en peso del macromonómero de estireno (AS-6®, producido por Toa Gosei KK, peso molecular obtenido por GPC en el pico superior: 14.000 daltones), 85 partes en peso de N-vinilpirrolidona, 0,2 partes en peso de azobisisobutironitrilo y 100 partes en peso de dimetilacetamida en un frasco de color marrón y se mezcla hasta la disolución, agitándolo con un agitador de rotor. Se transfiere la solución mezclada obtenida a una ampolla de cristal y la ampolla se desoxigena en frío al vacío y luego se sella la ampolla.

Se calienta la solución mezclada en la ampolla en un baño de agua a temperatura constante de 60º durante 8 horas para llevar a cabo la polimerización. A partir de la solución resultante, se elimina el disolvente por calentamiento al vacío y se granula el material sólido obtenido en un polvo fino. Se lava el polvo fino obtenido con ciclohexano en un extractor de Soxhlet, se seca y luego se lava con metanol en un extractor de Soxhlet para eliminar por extracción el macrómero de estireno que no ha reaccionado, los subproductos de polivinilpirrolidona y similares. Se seca completamente el residuo en un secador de vacío para obtener el polímero de injerto en forma de polvo fino de color blanco. El polímero de injerto obtenido tiene la proporción de la unidad monomérica (A/B) de (A) segmento de polivinilpirrolidona respecto a (B) segmento de poliestireno de 2,3 y un peso molecular obtenido por GPC en el pico de 2,1 x 10^{5} daltones. Como consecuencia, se prepara el dopante que comprende 18 partes en peso de polisulfona (UDEL P-1700® (marca registrada), producido por Teijin Acomo Engineering Plastics KK) y que comprende la unidad repetitiva de la fórmula [VI] y 79 partes en peso de N,N-dimetilacetamida por 3 partes en peso del copolímero de injerto obtenido anteriormente. Se vierte la dosis obtenida en un plato de vidrio con la ayuda de una cuchilla tangente, se sumerge en un baño de agua ajustado a una temperatura de 40º para llevar a cabo la separación de la fase y luego se lava tres veces con agua caliente a 70º durante una hora, intercambiando el agua caliente. Como resultado, se obtiene la membrana plana A. La membrana plana A está sujeta a una evaluación cuantitativa de las plaquetas adheridas, y el resultado está presentado en la tabla 1 como un valor relativo de la actividad de la dehidrogenasa de ácido láctico por unidad del área de la membrana, que es un índice de la cantidad de las plaquetas adheridas en la membrana de polisulfona, en el ejemplo comparativo 1 tomado como 100. La cantidad del copolímero de injerto que se quedó en la membrana y que se calculó a partir del contenido del copolímero de injerto de la membrana plana determinado por análisis NMR, y la cantidad del copolímero de injerto añadido al dopante, está presentada también en la tabla 1 junto con la composición del polímero de injerto (A/B) en la membrana. Adicionalmente, la composición de la superficie de la membrana (la proporción de la exposición del polímero de polisulfona y la proporción del recubrimiento de la unidad de vinilpirrolidona) determinada por ESCA se presenta en la tabla 6, y el decremento del segmento hidrofóbico en la superficie de la membrana determinado por ESCA y análisis de NMR está presentado en la tabla 7.

Ejemplo 2

Se prepara la membrana plana B del mismo modo que en el ejemplo 1 excepto por el uso de una composición del dopante que comprende 1 parte en peso del copolímero de injerto, 18 partes en peso de la polisulfona y 81 partes en peso de N,N-dimetilacetamida. Del mismo modo que en el ejemplo 1, se evalúa la membrana plana B midiendo la cantidad de las plaquetas adheridas, la cantidad residual del copolímero de injerto, la composición del polímero de injerto en la membrana, la composición de la superficie de la membrana y el decremento del segmento hidrofóbico en la superficie de la membrana. Los resultados obtenidos están presentados en las tablas 1, 6 y 7.

Ejemplo comparativo 1

Se prepara la membrana plana C del mismo modo que en el ejemplo 1 excepto por no usar el copolímero de injerto y utilizando una composición del dopante que comprende 18 partes en peso de polisulfona y 82 partes en peso de N,N-dimetilacetamida. Se evalúa la membrana plana C midiendo la cantidad de las plaquetas adheridas, y se toma como 100 la actividad de la dehidrogenasa del ácido láctico por área de la unidad de la membrana obtenida.

Ejemplo comparativo 2

Se prepara la membrana plana D del mismo modo que en el ejemplo 2 excepto por el uso de una composición del dopante que comprende 1 parte en peso de polivinilpirrolidona (K-90®, producido por ISP Japón KK), 18 partes en peso de polisulfona y 81 partes en peso de N,N-dimetilacetamida. Se evalúa la cantidad de las plaquetas adheridas del mismo modo que en el ejemplo 1, y se evalúa la cantidad de polivinilpirrolidona que permanece en la membrana por NMR del mismo modo que en el ejemplo 1. Los resultados están presentados en la tabla 1.

Ejemplo comparativo 3

Se prepara la membrana plana E del mismo modo que en el ejemplo 2 excepto por el uso de una composición del dopante que comprende 5 partes en peso de polivinilpirrolidona (K-90®), 18 partes en peso de polisulfona y 77 partes en peso de N,N-dimetilacetamida. Se evalúa la cantidad de las plaquetas adheridas del mismo modo que en el ejemplo 1, y se evalúa la cantidad de polivinilpirrolidona que permanece en la membrana por NMR del mismo modo que en el ejemplo 1. Los resultados están presentados en la tabla 1.

Ejemplo 3

Se prepara el copolímero de injerto del mismo modo que en el ejemplo 1 excepto por el uso de 13 partes en peso del macromonómero de estireno, 87 partes en peso de N-vinilpirrolidona y 0,15 partes en peso de azobisisobutironitrilo. El copolímero obtenido tiene la proporción de la unidad monomérica (A/B) de (A) segmento de polivinilpirrolidona respecto a (B) segmento de poliestireno de 2,5 y un peso molecular obtenido por GPC en el pico de 3,8 x 10^{5} daltones.

Posteriormente, se hace girar la fibra hueca, utilizando este copolímero de injerto, como se describe a continuación. Se prepara un dopante que comprende 18 partes en peso de polisulfona (UDEL P-1700®) y 79 partes en peso de N,N-dimetilacetamida por 3 partes en peso del copolímero de injerto obtenido anteriormente. Se gira el dopante alrededor de la fibra hueca cuyo diámetro interno es de 200 \mum, y diámetro externo es de 290 \mum utilizando una solución acuosa de N,N-dimetilacetamida a 40% como solución de coagulación interna y agua como solución de coagulación externa. Se lava la fibra hueca A, tomando una muestra inmediatamente después de sacarla fuera del baño de coagulación, ocho veces con agua caliente a 90º durante 20 minutos. Se toma una muestra de la fibra hueca en cada lavado y se determina la cantidad del copolímero de injerto que se quedó en la fibra hueca por NMR del mismo modo que en el ejemplo 1. El resultado obtenido está presentado en la tabla 2.

A partir de las soluciones de coagulación y del agua caliente utilizadas en el lavado de la fibra hueca, se recupera el disolvente y se determina el porcentaje del disolvente recuperado. El resultado está presentado en la tabla 3.

Ejemplo comparativo 4

Se hace girar la fibra hueca del mismo modo que en el ejemplo 3 excepto por el uso de un dopante que comprende 5 partes en peso de polivinilpirrolidona (K-90®), 18 partes en peso de polisulfona y 77 partes en peso de N,N-dimetilacetamida. Se determina la fibra hueca B, tomando una muestra inmediatamente después de sacarla fuera del baño de coagulación, mediante la cantidad de polivinilpirrolidona que se quedó en la fibra hueca durante el proceso de lavado del mismo modo que en el ejemplo 3. El resultado obtenido está presentado en la tabla 2.

Ejemplo 4

Se evalúa la fibra hueca (fibra hueca A') después del lavado con agua caliente (90º, 20 minutos, 8 veces) de la fibra hueca A obtenida en el ejemplo 3 midiendo la cantidad de las plaquetas adheridas. El valor relativo de la actividad de la hidrogenasa del ácido láctico por unidad de área, que es un índice para medir la cantidad de plaquetas adheridas en la fibra hueca de la polisulfona, en el ejemplo comparativo 5, tomado como 100 está presentado en la tabla 4.

Ejemplo comparativo 5

Se hace girar una fibra hueca (fibra hueca C) del mismo modo que en el ejemplo 3 excepto por el uso de un dopante que comprende 1 parte en peso de polivinilpirrolidona (K-90®), 18 partes en peso de polisulfona y 81 partes en peso de N,N-dimetilacetamida. Se evalúa la fibra hueca C después del lavado con agua caliente (90º, 20 minutos, 8 veces) midiendo la cantidad de las plaquetas adheridas y se toma como 100 la actividad de la dehidrogenasa del ácido láctico por unidad de área en la superficie interna de la fibra hueca C.

Ejemplo 5

Se hace girar una fibra hueca (fibra hueca D) del mismo modo que en el ejemplo 3 excepto por el uso de un dopante que comprende 1 parte en peso del copolímero de injerto, 18 partes en peso de polisulfona y 81 partes en peso de N,N-dimetilacetamida. Se evalúa la fibra hueca D después del lavado con agua caliente (90º, 20 minutos, 8 veces) midiendo la cantidad de las plaquetas adheridas. El valor relativo a la actividad de la dehidrogenasa del ácido láctico por unidad de área, que es un índice de la cantidad de las plaquetas adheridas en la fibra hueca de la polisulfona, en el ejemplo comparativo 5 tomado como 100, está presentado en la tabla 4.

Ejemplo 6

Se prepara un copolímero de injerto del mismo modo que en el ejemplo 1 excepto por el uso de 20 partes en peso del macromonómero del estireno, 80 partes en peso de N-vinilpirrolidona y 0,10 partes en peso de azobisisobutironitrilo. El copolímero de injerto obtenido tiene una proporción de la unidad monomérica (A/B) de (A) segmento de polivinilpirrolidona respecto a (B) segmento de poliestireno de 1,8 y un peso molecular obtenido por GPC en el pico de 7,9 x 10^{5} daltones. Posteriormente, se prepara un dopante que comprende 18 partes en peso de polisulfona (UDEL P-1700®) y 79 partes en peso de N,N-dimetilacetamida por 3 partes en peso del copolímero de injerto obtenido anteriormente. Se vierte el dopante obtenido en una placa de vidrio con la ayuda de una cuchilla tangente, se sumerge en un baño de agua ajustado a la temperatura de 40º para completar la fase de la separación, y luego se lava tres veces con agua caliente a 70º durante una hora cambiando el agua caliente. Como resultado, se obtiene la membrana plana F. Dicha membrana F está sujeta a la evaluación cuantitativa de las plaquetas adheridas. El valor relativo de la actividad de dehidrogenasa de ácido láctico por la unidad de área de la membrana, que es un índice de la cantidad de las plaquetas adheridas a la membrana de polisulfona, en el ejemplo comparativo 6 tomado como 100, y el contenido del copolímero de injerto (partes en peso) de la membrana plana por 100 partes en peso de la polisulfona determinado por análisis de NMR están presentados en la tabla 5.

Ejemplo 7

Se fabrica la membrana plana G del mismo modo que en el ejemplo 6 excepto por el uso de un dopante que comprende 1 parte en peso del copolímero de injerto, 18 partes en peso de polisulfona y 81 partes en peso de N,N-dimetilacetamida. La actividad de dehidrogenasa de ácido láctico y el contenido del copolímero de injerto determinado del mismo modo que en el ejemplo 6 están presentados en la tabla 5.

Ejemplo 8

Se fabrica la membrana plana H del mismo modo que en el ejemplo 6 excepto por el uso de un dopante que comprende 0,5 partes en peso del copolímero de injerto, 18 partes en peso de polisulfona y 81,5 partes en peso de N,N-dimetilacetamida. La actividad de dehidrogenasa de ácido láctico y el contenido del copolímero de injerto determinado del mismo modo que en el ejemplo 6 están presentados en la tabla 5.

Ejemplo 9

Se fabrica la membrana plana I del mismo modo que en el ejemplo 6 excepto por el uso de un dopante que comprende 0,2 partes en peso del copolímero de injerto, 18 partes en peso de polisulfona y 81,8 partes en peso de N,N-dimetilacetamida. La actividad de dehidrogenasa de ácido láctico y el contenido del copolímero de injerto determinado por el mismo modo que en el ejemplo 6 están presentados en la tabla 5.

Ejemplo 10

Se cargan 100 partes del estireno deshidratado y 500 partes de tetrahidrofurano deshidratado en un matraz y se le añaden 1,4 partes de 1,6 mol/l de n-butil litio manteniendo la temperatura a –20º con agitación y bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar la mezcla durante 8 horas, se transfiere la solución de la reacción a un matraz que contiene nieve carbónica y se agita. A continuación, se vierte la solución en una gran cantidad de solución de ácido clorhídrico en metanol y luego se obtiene un precipitado blanco. Se separa el precipitado por filtración, se lava con agua y se seca bajo calentamiento al vacío obteniéndose un polímero de estireno que tiene un grupo terminal carboxilo en forma de un material sólido de color blanco. Se ponen en un matraz 40 partes en peso del material sólido obtenido, 60 partes en peso de polivinilpirrolidona (K-60®, ISP Japón KK), 0,2 partes en peso de dimetilaminopiridina y 400 partes en peso de cloroformo purificado y se mezcla la disolución mediante agitación. Luego, se añade a la mezcla de la disolución 0,25 partes en peso de diciclohexilcarbodiimida y se agita la mezcla de la disolución durante 6 horas. De la solución resultante, se elimina el disolvente por calentamiento al vacío y a continuación se obtiene un material sólido de color blanco. Se granula el material sólido en un polvo fino. Se lava el polvo fino obtenido con tolueno en un extractor de Soxhlet, se seca y se lava con metanol en un extractor de Soxhlet. Después, se seca completamente el polvo fino en un desecador de vacío obteniéndose un copolímero en bloque en forma de un polvo fino de color blanco. El copolímero en bloque obtenido tiene una proporción de la unidad monomérica (A/B) de (A) segmento de polivinilpirrolidona respecto a (B) segmento de poliestireno de 2,2 y un peso molecular obtenido por GPC en el pico máximo de 270.000 daltones. Posteriormente, se prepara la membrana plana J del mismo modo que en el ejemplo 6 excepto en el uso del dopante que comprende 18 partes en peso de polisulfona (UDEL P-1700®) y 81 partes en peso de N,N-dimetilacetamida por 1 parte en peso del copolímero obtenido anteriormente. La actividad de dehidrogenasa de ácido láctico y el contenido del copolímero de injerto determinado del mismo modo que en el ejemplo 6 están presentados en la tabla 5.

Ejemplo comparativo 6

Se evalúa la membrana plana C obtenida en el ejemplo comparativo 1 midiendo la cantidad de las plaquetas adheridas simultáneamente respecto a las membranas planas obtenidas en los ejemplos 6 a 9. La actividad de dehidrogenasa de ácido láctico por el área de la unidad de la membrana determinada para la membrana plana C está tomada como 100.

Ejemplo 11

Se prepara el copolímero de injerto del mismo modo que en el ejemplo 1 excepto por el uso de 40 partes en peso del macromonómero de estireno, 60 partes en peso de N-vinilpirrolidona y 0,25 partes en peso de azobisisobutironitrilo. El copolímero de injerto obtenido tiene una proporción de la unidad monomérica (A/B) de (A) segmento de polivinilpirrolidona respecto a (B) segmento de poliestireno de 0,9 y un peso molecular obtenido por GPC en el pico de 2,5 x 10^{5} daltones. Posteriormente, se prepara un dopante que comprende 18 partes en peso de polisulfona (UDEL P-1700®) y 81,5 partes en peso de N,N-dimetilacetamida por 0,5 partes en peso del copolímero de injerto obtenido anteriormente. Se vierte el dopante obtenido en una placa de vidrio con la ayuda de una cuchilla tangente, se sumerge en un baño de agua ajustado a una temperatura de 40º para llevar a cabo la separación de fase y se lava tres veces con agua caliente a 70º durante una hora intercambiando el agua caliente. Como resultado, se obtiene la membrana plana K. Se evalúa la membrana plana K midiendo la composición de la superficie de la membrana y el decremento del segmento hidrofóbico en la superficie de la membrana del mismo modo que en el ejemplo 1. Los resultados están presentados en las tablas 6 y 7.

Ejemplo comparativo 7

Se concentra una emulsión de un copolímero aleatorio de N-vinilpirrolidona-estireno (ANTARA430®, producido por ISP) y se seca para que se solidifique. Como resultado, se obtiene el copolímero aleatorio de N-vinilpirrolidona-estireno. Luego se fabrica la membrana plana L del mismo modo que en el ejemplo 2 excepto en el uso de un dopante que comprende 18 partes en peso de polisulfona (UDEL P-1700®) y 81 partes en peso de N,N-dimetilacetamida por 1 parte en peso del copolímero aleatorio obtenido anteriormente. Se evalúa la membrana plana L midiendo la composición de la superficie de la membrana y el decremento del segmento hidrofóbico en la superficie de la membrana del mismo modo que en el ejemplo 1. Los resultados están presentados en las tablas 6 y 7.

TABLA 1

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|}\hline
  \+ Membrana  \+ Cantidad de  \+ Proporción del \+ \\   \+  \+
plaquetas  \+ copolímero que  \+ A/B \\   \+  \+ adheridas  \+
permanece en la \+ \\   \+  \+  \+ membrana (%) \+ \\\hline  Ejemplo
1  \+ Membrana \+ \+ \+ \\   \+ plana A  \+ 23  \pm  6  \+ 96  \+
2,3 \\\hline  Ejemplo 2  \+ Membrana \+ \+ \+ \\   \+ plana B  \+ 36
 \pm  16  \+ 97  \+ 2,4 \\\hline  Ejemplo  \+ Membrana \+ \+ \+ \\ 
comparativo 1  \+ plana C  \+ 100  \pm  29  \+ -  \+ - \\\hline 
Ejemplo  \+ Membrana \+ \+ \+ \\  comparativo 2  \+ plana D  \+ 51
 \pm  19  \+ 48  \+ - \\\hline  Ejemplo  \+ Membrana \+ \+ \+ \\ 
comparativo 3  \+ plana E  \+ 27  \pm  12  \+ 45  \+ -
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

La desviación estándar SD de la cantidad de plaquetas adheridas es un valor obtenido a partir de 5 puntos de medida.

TABLA 2 Proporción del polímero que permanece en la membrana (%)

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|}\hline
 Número de veces del  \+  Ejemplo 3  \+ Ejemplo comparativo 4 \\ 
lavado  \+ (fibra hueca A)  \+ (fibra hueca B) \\\hline  0  \+ 96 
\+ 62 \\\hline  1  \+ 97  \+ 51 \\\hline  2  \+ 97  \+ 47 \\\hline 
3  \+ 96  \+ 45 \\\hline  4  \+ 98  \+ 44 \\\hline  5  \+ 96  \+ 46
\\\hline  6  \+ 96  \+ 45 \\\hline  7  \+ 97  \+ 45 \\\hline  8  \+
96  \+ 45
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

TABLA 3

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline
  \+ Recuperación del disolvente \\\hline  Ejemplo 3  \+ 96%
\\\hline  Ejemplo comparativo 4  \+ 78%
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

TABLA 4

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline
 Fibra hueca  \+ Cantidad de plaquetas adheridas \\\hline  Ejemplo 4
(fibra hueca A')  \+ 30  \pm  6 \\\hline  Ejemplo 5 (fibra hueca D) 
\+ 66  \pm  19 \\\hline  Ejemplo comparativo 5  \+ 100  \pm  15 \\ 
(fibra hueca C) \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

TABLA 5

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|c|c|}\hline
  \+  \+  \+ Cantidad de copolímero \\   \+  \+ Cantidad de  \+ de
injerto o cantidad \\   \+\multicolumn{1}{|c|}{Membrana }\+
plaquetas  \+ de copolímero en \\   \+  \+ adheridas  \+ bloque
\\\hline  Ejemplo 6  \+ Membrana plana  \+ 10  \pm  3  \+ 16 partes
en peso \\   \+ F \+ \+ \\\hline  Ejemplo 7  \+ Membrana plana  \+
27  \pm  8  \+ 5,3 partes en peso \\   \+ G \+ \+ \\\hline  Ejemplo
8  \+ Membrana plana  \+ 56  \pm  16  \+ 2,7 partes en peso \\   \+
H \+ \+ \\\hline  Ejemplo 9  \+ Membrana plana  \+ 50  \pm  3  \+
1,1 partes en peso \\   \+ I \+ \+ \\\hline  Ejemplo 10  \+ Membrana
plana  \+ 31  \pm  7  \+ 5,4 partes en peso \\   \+ J \+ \+ \\\hline
 Ejemplo  \+ Membrana plana  \+ 100  \pm  9  \+ 0 partes en peso \\ 
Comparativo 10  \+ C \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

La cantidad del copolímero de injerto y la cantidad del copolímero en bloque son los partes en peso del copolímero de injerto y los partes en peso del copolímero en bloque, respectivamente, cuando la cantidad de la polisulfona en la membrana plana está tomada como 100 partes en peso.

TABLA 6

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|c|}\hline
  \+ Proporción de recubrimiento (X)  \+ Proporción de \\   \+ de la
unidad vinilpirrolidona  \+ exposición (Y) de \\   \+ %  \+
polisulfona (%) \\\hline  Ejemplo 1  \+ 43,2  \+ 56,3 \\\hline 
Ejemplo 2  \+ 34,5  \+ 64,3 \\\hline  Ejemplo 11  \+ 18,2  \+ 73,7
\\\hline  Ejemplo  \+ 15,5  \+ 49,0 \\  comparativo 7 \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

TABLA 7

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline
  \+ Decremento del segmento hidrofóbico en la \\   \+ superficie de
la membrana \\\hline  Ejemplo 1  \+ 0,97 \\\hline  Ejemplo 2  \+
0,92 \\\hline  Ejemplo 11  \+ 0,60 \\\hline  Ejemplo comparativo 7 
\+ 0,02
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Aplicación industrial

La membrana de polisulfona para la purificación de la sangre de la presente invención tiene una excelente compatibilidad con la sangre y es útil como membrana para la purificación de la sangre, tal como para la hemodiálisis y para la hemofiltración.

La membrana de polisulfona para la purificación de la sangre de la presente invención utiliza un copolímero de injerto hidrofóbico y/o un copolímero en bloque que contiene una cantidad apropiada de un componente hidrofóbico con una molécula como un aditivo compatible con la sangre y por lo tanto, el aditivo tiene una fuerte afinidad para la resina de polisulfona y que no se eluye fácilmente incluso cuando la membrana está en contacto con agua de lavado, agua de imprimación o similar. Debido a esto, la membrana de la presente invención puede producirse por un proceso simplificado en la etapa del lavado con agua y se puede aumentar la eficiencia de la recuperación del disolvente. Adicionalmente, se puede producir la membrana por un proceso que prescinde de trabajar para prevenir la elución del polímero, tal como el tratamiento de reticulación.

Claims

1. Membrana de polisulfona para la purificación de la sangre que comprende un copolímero de injerto y/o copolímero en bloque que consiste en (A) un segmento hidrofílico y (B) un segmento hidrofóbico en la que el segmento hidrofóbico no es la polisulfona, siendo la proporción de la unidad monomérica (A/B) de A respecto a B de 0,5 a 5, y siendo el total de A y B de 0,5 a 30 partes en peso por 100 partes de la polisulfona en la membrana entera.

2. Membrana de polisulfona para la purificación de la sangre, según la reivindicación 1, en la que el segmento hidrofílico y el segmento hidrofóbico forman un copolímero de injerto.

3. Membrana de polisulfona para la purificación de la sangre, según la reivindicación 1, en la que el segmento hidrofílico y el segmento hidrofóbico (exclusivo de polisulfona) forman un copolímero en bloque.

4. Membrana de polisulfona para la purificación de la sangre, según la reivindicación 1, en la que el segmento hidrofílico es un segmento de polivinilpirrolidona.

5. Membrana de polisulfona para la purificación de la sangre, según la reivindicación 1, en la que el segmento hidrofóbico es un segmento de poliestireno.

6. Membrana de polisulfona para la purificación de la sangre, según la reivindicación 1, en la que la proporción de la unidad monomérica (A/B) del segmento hidrofílico (A) respecto al segmento hidrofóbico (B) es de 1 a 4.

7. Membrana de polisulfona para la purificación de la sangre, según la reivindicación 1, en la que la proporción de la unidad monomérica (A/B) del segmento hidrofílico (A) respecto al segmento hidrofóbico (B) es de 1,2 a 3.

8. Membrana de polisulfona para la purificación de la sangre, según la reivindicación 1, en la que el total del segmento hidrofílico (A) y del segmento hidrofóbico (B) es de 3 a 25 partes en peso por 100 partes en peso de la polisulfona en la membrana entera.

9. Membrana de polisulfona para la purificación de la sangre, según la reivindicación 8, en la que el total del segmento hidrofílico (A) y del segmento hidrofóbico (B) es de 6 a 20 partes en peso por 100 partes en peso de la polisulfona en la membrana entera.

10. Membrana de polisulfona para la purificación de la sangre, según la reivindicación 1, en la que la proporción de la unidad monomérica (U = B'/A') del segmento hidrofóbico (B') respecto al segmento hidrofílico (A') medida en la superficie de la membrana es más baja que la proporción de la unidad monomérica (V = B/A) del segmento hidrofóbico (B) respecto al segmento hidrofílico (A) presente en la membrana entera.

11. Membrana de polisulfona para la purificación de la sangre, según la reivindicación 10, en la que el valor (W) obtenido por la división de un valor que resulta de la sustracción de la proporción de la unidad monomérica (U = B'/A') del segmento hidrofóbico (B') respecto al segmento hidrofílico (A') medida en la superficie de la membrana, sobre la proporción de la unidad monomérica (V = B/A) del segmento hidrofóbico (B) respecto al segmento hidrofílico (A) presente en la membrana entera, por la proporción de la unidad monomérica (V = B/A) del segmento hidrofóbico (B) respecto al segmento hidrofílico (A) presente en la membrana entera es de 0,3 a 1.

12. Proceso para la producción de una membrana basada en polisulfona para la purificación de la sangre, que comprende disolver la polisulfona y un copolímero de injerto y/o copolímero en bloque que consiste en (A) un segmento hidrofílico y (B) un segmento hidrofóbico, en el que el segmento hidrofóbico no es polisulfona, una cantidad total de 0,5 a 30 partes en peso por 100 partes en peso de polisulfona, siendo la proporción de la unidad monomérica (A/B) del segmento A respecto al segmento B de 0,5 a 5, en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-etil-pirrolidona y dimetilsulfóxido o una mezcla de ello para obtener una concentración de polisulfona de 12 a 25% basada en el dopante preparado, convertir la película de la solución del dopante en una membrana plana o fibra hueca, poner en contacto la membrana plana o fibra hueca formada con una solución de coagulación que comprende agua o un alcohol o una mezcla de solución de un disolvente para la polisulfona y el copolímero en agua o un alcohol, eliminar el disolvente y lavar el residuo.

13. Proceso para la producción de una membrana de polisulfona para la purificación de la sangre, según la reivindicación 12, en el que el segmento hidrofílico y el segmento hidrofóbico forman un copolímero de injerto.

14. Proceso para la producción de una membrana de polisulfona para la purificación de la sangre, según la reivindicación 12, en el que el segmento hidrofílico y el segmento hidrofóbico forman un copolímero en bloque.

15. Proceso para la producción de una membrana de polisulfona para la purificación de la sangre, según la reivindicación 12, en el que el segmento hidrofílico es un segmento polivinilpirrolidona.

16. Proceso para la producción de una membrana de polisulfona para la purificación de la sangre, según la reivindicación 12, en el que el segmento hidrofóbico es un segmento poliestireno.

17. Proceso para la producción de una membrana de polisulfona para la purificación de la sangre, según la reivindicación 12, en el que el segmento hidrofílico es un segmento polivinilpirrolidona y el segmento hidrofóbico es un segmento poliestireno.