ES2164251T5 - Vacuna que comprende un conjugado antigeno polisacarido-proteina transportadora y proteina transportadora libre. - Google Patents

Vacuna que comprende un conjugado antigeno polisacarido-proteina transportadora y proteina transportadora libre.

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ES2164251T5 ES96920790T ES96920790T ES2164251T5 ES 2164251 T5 ES2164251 T5 ES 2164251T5 ES 96920790 T ES96920790 T ES 96920790T ES 96920790 T ES96920790 T ES 96920790T ES 2164251 T5 ES2164251 T5 ES 2164251T5
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A VACUNAS DE COMBINACION QUE COMPRENDEN UN ANTIGENO POLISACARIDO CONJUGADO UNIDO A UNA PROTEINA VEHICULO, Y EN EL QUE LA PROTEINA VEHICULO ESTA TAMBIEN PRESENTE COMO ANTIGENO LIBRE EN LA COMPOSICION DE ANTIGENO, CARACTERIZADO PORQUE LA RELACION DE POLISACARIDO A PROTEINA ES DE 1:0:3 A 1:2. EN PARTICULAR, LA COMPOSICION DE VACUNA DE LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA VACUNA MULTIVALENTE, ESTO ES, A UNA VACUNA PARA LA MEJORA O TRATAMIENTO DE MAS DE UNA ENFERMEDAD. LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A LA PRODUCCION Y USO DE DICHA VACUNA EN UN MEDICAMENTO.

Description

Vacuna que comprende un conjugado antígeno polisacárido-proteína transportadora y proteína transportadora libre.
La presente invención se refiere a vacunas combinadas que incluyen un antígeno polisacárido conjugado unido a una proteína transportadora y en las que la proteína transportadora también está presente en forma de antígeno libre en la composición de la vacuna. En concreto, la composición de la vacuna de la presente invención se refiere a una vacuna multivalente, que es una vacuna para la mejoría o tratamiento de más de una enfermedad. La presente invención también se refiere a la producción y utilización de esta vacuna en la práctica médica.
Las vacunas que utilizan polisacáridos ya se conocían. Por ejemplo, una vacuna para la prevención de infecciones por Haemophilus influenzae b (Hib) se basa en el polisacárido de la cápsula (PRP) conjugado con una proteína transportadora. Habitualmente la proteína transportadora es el toxoide diftérico o tetánico. También se ha sugerido la producción de una vacuna para la prevención de Streptococcus pneumonia que se basa en el polisacárido de la cápsula conjugado con una proteína transportadora como el toxoide tetánico o el toxoide diftérico. En los documentos US4365170, US4673574, EP208375, EP477508 y EP161188 se describen ejemplos de estos antígenos de vacunas conjugadas.
Resulta deseable administrar estas vacunas conjugadas al mismo tiempo que otros antígenos o vacunas, esto puede suponer la administración de varias inyecciones. Los problemas asociados a la administración de varias inyecciones incluyen un procedimiento de administración más complicado y un mayor volumen total de inyección. Esto es un problema especialmente importante cuando está prevista la administración de la vacuna a niños.
Por tanto, se ha propuesto la producción de vacunas combinadas. Una vacuna combinada bien conocida induce protección contra la difteria, el tétanos e infecciones por B. pertussis. Esta vacuna incluye un componente tosferínico (bien sean bacterias enteras de B. pertussis muertas o una parte acelular de B. pertussis que habitualmente consiste en un máximo de tres antígenos - PT FHA y 69 kDa) y los toxoides diftérico y tetánico. Estas vacunas a menudo se denominan DTPw (bacterias enteras) y DTPa (acelular). Bégué, P. (Bull Acad Natle Med, 177:1381-1390 (1993)) hace una revisión sobre la eficacia de las vacunas conjugadas de Hib que hay. Esta referencia también describe las vacunas DTP-Hib en las que se administra al mismo tiempo Hib (o se añade justo antes de utilizarla) que el componente DTP. Corbel, M. (Biologicals, 22:353-360 (1994)) describe los problemas asociados a las vacunas combinadas. Esta referencia también añade que las vacunas DTP-Hib pueden dar diferentes resultados que los componentes DTP y Hib administrados por separado. Barington y col. (Infect Immun, 61:432-438 (1993) y Infect Immun 62:9-14 (1994)) comenta los efectos de la supresión de la respuesta de anticuerpos (interferencia) de las vacunas conjugas de Hib cuando los sujetos se han inmunizado previamente con alguno de los componentes de la vacuna conjugada. El documento EP594950 describe una vacuna combinada que contiene DTP y fragmentos de Hib (oligosacárido) conjugados a CRM_{197}. Kovel y col (The Journal of Pediatrics 120: 84-87, 1992) describen una vacuna conjugada con el toxoide diftérico-tetánico-perturssis y Haemophilus-diftérico dada en combinación. Scheifele y col (Can. Med. Assoc. J. 1993, 149: 1105-1112) describen una vacuna combinada con OTP_{W}PRP-toxoide tetánico al igual que Ferreccio y col (Pediatr. Infect. Dis J. 1991, 10: 764-771) Siber y col (Vaccine, 1995, 13: 525-531).
Sería deseable añadir vacunas conjugadas de polisacáridos a esa combinación. Sin embargo, hemos encontrado que una mezcla simple de los componentes reduce los títulos de anticuerpos al componente polisacárido y que se reduce la persistencia de los niveles protectores de esos títulos de anticuerpos. Por tanto, se ha observado que la inmunogenicidad del polisacárido de Hib PRP conjugado con el toxoide tetánico (TT) detoxificado disminuye en los niños inmunizados con el conjugado TT-PRP combinado con DTPa respecto a los niños inmunizados con el conjugado TT-PRP y DTPa al mismo tiempo, pero en sitios separados.
En la situación monovalente, es decir, cuando una vacuna contiene sólo un único polisacárido (PS) conjugado a una proteína transportadora, un mayor contenido de la proteína del conjugado supone una mayor respuesta de anticuerpos al polisacárido. Se cree que esto se debe a que la inducción de una respuesta de anticuerpos específica del polisacárido dependiente de células T requiere el acoplamiento covalente de una proteína transportadora al polisacárido. La proteína transportadora necesita estar presente en concentraciones (es decir, relación entre el PS y la proteína) tales que se induzca una buena respuesta de células TH al transportador y que esta respuesta TH pueda reconocer a los clones de células B específicos del PS que expresen péptidos derivados de la proteína transportadora acoplada de forma covalente.
Sorprendentemente y contrastando por completo lo que ocurre con la vacuna monovalente, los presentes inventores han descrito que cuando los componentes conjugados del polisacárido forman parte de una vacuna multivalente que incluye una forma libre de la proteína transportadora, se aumenta la inmunogenicidad del componente polisacárido reduciendo el contenido de la proteína del antígeno conjugado.
De acuerdo con esto la presente invención proporciona una vacuna combinada que contiene un antígeno polisacárido derivado de Haemophilus Influenzae tipo B, Streptococcus pneumonide o Neisseria meningitidis A, B o C, conjugado con una proteína transportadora y una vacuna OTPa que comprende el toxoide diftérico, toxoide teténico y un componente pertussis acelular caracterizado porque la relación del polisacárido a la proteína transportadora en el conjugado es de 1:0,3 a 1:2 (p/p) y porque la proteína transportadora es el toxoide tetánico que también está presente como antígeno libre en la vacuna DTPa. Una relación preferida está entre 1:0,5 y 1:1,5, típicamente en el orden de 1:1.
El conjugado polisacárido se puede preparar por medio de cualquier técnica de acoplamiento conocida. Por ejemplo, el polisacárido se puede acoplar por medio de un puente tioéter. Este método de conjugación se basa en la activación del polisacárido con tetrafluoroborato de 1-ciano-4-dimetilamino piridinium (CDPAP) para formar un éster de cianato. El polisacárido activado se puede acoplar de este modo directamente o a través de un grupo espaciador a un grupo amino de la proteína transportadora. Preferiblemente el éster de cianato se acopla con el diamino hexano y el polisacárido transformado con el amino se conjuga a la proteína transportadora utilizando la química de heteroligación que incluye la formación del puente tioéter. Estos conjugados se describen en la solicitud publicada PCT WO93/15760 Uniformed Services University.
Los conjugados también se pueden preparar utilizando los procedimientos de aminación reductora directa tal y como se describe en los documentos US4365170 (Jennings) y US4673574 (Anderson). En los documentos EP-0-161188, EP-208375 y EP-0-477508 se describen otros procedimientos.
Otro procedimiento más incluye el acoplamiento de un polisacárido activado con el bromuro de cianógeno transformado con la hidracida del ácido adípico (ADH) a la proteína transportadora por medio de una condensación de carbodiimida (Chu C. y col., Infect. Immunity, 1983 245 256).
Preferiblemente las composiciones de la invención contienen un adyuvante adecuado.
Un adyuvante preferido es el MPL (lípido A 3-deacilado monofosforilo, también conocido como 3D-MPL). 3D-MPL se conoce a partir del documento GB2220211 (Ribi) como una mezcla de lípido A 3 De-O-acilado monofosforilo con cadenas 4, 5 ó 6 aciladas y lo fabrica Ribi Immunochem, Montana. Una forma preferida de MPL se describe en la solicitud de patente internacional 92/116556.
Otro adyuvante que se puede utilizar en la presente invención se conoce como QS21. QS21 es una fracción no tóxica purificada por HPLC de una saponina de la corteza del árbol sudamericano Quillaja saponaria molina y el procedimiento para su producción se describe (como QA21) en la patente de EE.UU. nº 5.047.540.
Se sabe que las combinaciones de QS21 y de 3 D-MPL producen una formulación de vacunas eficaces de forma sinérgica y se describen en la solicitud de patente internacional WO 94/00153.
A menudo las vacunas con el componente Hib de la invención no necesitarán ningún transportador específico y se formularán en un tampón acuoso u otro farmacéuticamente aceptable. En algunos casos puede ocurrir que la vacuna entera de la presente invención se presente como un aceite en una emulsión acuosa u otro excipiente adecuado como son, por ejemplo, liposomas, microesferas o partículas de antígeno encapsuladas.
Las formulaciones de la vacuna pueden contener más antígenos. En las composiciones de la invención se pueden utilizar los antígenos y las composiciones antigénicas ya conocidas, incluyendo los antígenos y las composiciones antigénicas derivadas del VIH-1 (como la gp120 o la gp160), virus herpes humanos o animales, como gD o derivados de la misma o proteínas tempranas inmediatas como ICP27 del HSV1 o HSV2, citomegalovirus (especialmente humano) (como gB o derivados de la misma), virus varicela zóster (como gpI, II o III) o de virus de la hepatitis como el virus de la hepatitis B, por ejemplo el antígeno de la superficie del virus de la hepatitis B o derivados del mismo, el virus de la hepatitis A, el virus de la hepatitis C y el virus de la hepatitis E o de otros patógenos virales, como el virus respiratorio sincitial, el virus del papiloma humano o el virus de la gripe, o virus de la polio como el virus de la polio inactivado (IPV) o derivados de patógenos bacterianos como la difteria (D), tétanos (T), salmonella, neisseria, especialmente Neisseria meningitis A, B o C, borrelia (por ejemplo OspA o OspB o derivados de los mismos) o clamidia o bordetella, por ejemplo P.69, PT y FHA de B. pertussis (P) o derivados de parásitos como plasmodium o toxoplasma.
Las vacunas especialmente preferidas de la invención incluyen DTPa Hib, DTPa Hib Hep B y DTPa Hib HepB IPV.
Se valorará que en la vacuna combinada de la invención el componente de Hib se puede formular con los otros antígenos justo antes de su administración. De este modo, se puede reconstituir el componente liofilizado de Hib antes de su utilización mezclándolo con la formulación acuosa de los otros antígenos.
Las combinaciones anteriores pueden incluir de forma opcional un componente protector frente a la hepatitis A.
Los componentes adecuados para utilizarse en esas vacunas están ya comercializados y se pueden obtener los detalles de la Organización Mundial de la Salud. Por ejemplo, el componente IPV puede ser la vacuna de la polio inactivada de Salk. Las vacunas de la difteria, tétanos y tos ferina pueden incluir un producto acelular como Infanrix® DTPa (SmithKline Beecham Biologicals). El componente que proporciona protección frente a la hepatitis A es preferiblemente el producto conocido como "Havrix"® (SmithKline Beecham Biologicals) que es una vacuna atenuada muerta que proviene de la cepa HM-175 del HAV [ver "Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A" por F. E. Andre, A. Hepburn y E. D. Hondt, Prog Med. Virol. vol 37, págs. 72-95 (1990) y la monografía del producto "Havrix"® publicado por SmithKline Beecham Biologicals (1991)]. El componente de la hepatitis B puede incluir al antígeno "S" como en "Engerix-B"®.
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Es una ventaja que la vacuna combinada de acuerdo con la invención sea una vacuna pediátrica.
La preparación de la vacuna se describe de forma general en Vaccine Design - the subunit and Adjuvant approach editado por Michael F. Powell y Mark Newman, Plenum Press. La encapsulación en liposomas la describe, por ejemplo, Fullerton, en la patente de EE.UU. 4.235.877. La conjugación de proteínas a macromoléculas la describen, por ejemplo, Likhite, en la patente de EE.UU. 4.372.945 y Armor y col., en la patente de EE.UU. 4474757.
La cantidad de antígeno que lleva cada dosis de vacuna se selecciona según la cantidad que induce una respuesta inmunoprotectora sin producir efectos secundarios adversos importantes en las vacunas típicas. Esta cantidad variará según los inmunógenos específicos utilizados. En general se espera que cada dosis contenga 1-1.000 \mug de inmunógeno en total, preferiblemente 2-100 \mug, más preferiblemente 4-40 \mug. La cantidad óptima para cada vacuna en concreto se puede determinar por medio de los estudios estándar que incluyen la observación de los títulos de anticuerpos y de otras respuestas en los sujetos. Después de la vacunación inicial, los sujetos pueden recibir una o dos vacunaciones de recuerdo a intervalos de unas 4 semanas.
Los siguientes ejemplos ilustrarán esta invención
Ejemplos Ejemplo 1a) Vacuna que incluye DTPa - Hib PRP-TT - y HbsAg Producción del conjugado Hib TT Materiales y métodos Materiales
El PRP de Hib se extrae y se purifica a partir de cultivos inactivados de bacterias. El material purificado cumple las especificaciones de la OMS y de EE.UU. en cuanto a restos de proteínas, ácidos nucleicos, endotoxina, azúcares estructurales y a la distribución del peso molecular.
La toxina del tétano producida por Behringwerke cumple todas la especificaciones WHO. El material es además purificado por precipitación ácida de pH y cromatografía de filtración en gel para aislar la forma monomérica (150 kDa) de TT.
Técnicas químicas de activación y acoplamiento
Se disolvieron 20 mg de PRP de Hib en 4 ml de NaCl 2 M.
Se añadió 150 \mul de CDAP (tetrafluoroborato de 1-ciano-r-dimetilamino-piridinium) a la disolución del polisacárido (a partir de una disolución madre de 100 mg/ml en acetronitrilo). Un minuto después se añadieron 300 \mul de trietilamina 0,2 M. La activación del polisacárido se llevó a cabo a lo largo de 2 minutos a 0ºC y a un pH entre 9,5 y 10.
Se añadieron 20 mg o 40 mg de toxoide tetánico (relación inicial de PRP/proteína de 1/1 o 1/2) a una concentración de 15 mg/ml y se llevó a cabo la reacción de acoplamiento a 25ºC durante 1 hora. En ese momento la reacción se paró manteniéndolo durante 1 hora a 25ºC con 3 ml de una disolución de glicina 1 M con pH 5,0 y después toda la noche a 4ºC.
El conjugado se purificó por medio de una cromatografía de filtración en gel utilizando una columna de filtración en gel Sephacryl HR 500 equilibrada con NaCl 0,2 M. Se cuantificó el contenido en carbohidratos y proteínas de las fracciones eluidas. El conjugado se juntó y se esterilizó por filtrado. Se determinó la relación PRP/proteína y el contenido en PS libre en la preparación del conjugado.
Ejemplo 1b) Formulación de la vacuna conjugada DTP Hib PRP TT HbsAg
La formulación de las vacunas DTPa (que incluyen el toxoide diftérico, el toxoide tetánico, el toxoide tosferínico, pertactina y FHA) con o sin hepatitis B ya se conocía. Por ejemplo, una vacuna así se describe en la solicitud de patente internacional nº WO 93/24148. Se añadió a la vacuna un conjugado como el descrito en el ejemplo 1 y se mezcló antes de su inyección para realizar los estudios de inmunogenicidad.
\newpage
En los estudios presentes se siguieron los siguientes pasos:
\bullet
ajuste del contenido de fenoxi-etanol (bacteriostático) a 5 mg/ml
\bullet
ajuste del pH a 6,1 \pm 0,1
\bullet
ajuste de la concentración de PRP hasta un máximo de 100 \mug/ml
\bullet
adición de DTPaHBV (0,5 ml) a 0,1 ml de la disolución PRP-CDAP-TT
La composición final de la vacuna fue, para una dosis:
\bullet{}\hskip0.4cm PRP'P
10 \mug
\bullet{}\hskip0.4cm D
25 Lf
\bullet{}\hskip0.4cm T
10 Lf
\bullet{}\hskip0.4cm PT
25 \mug
\bullet{}\hskip0.4cm FHA
25 \mug
\bullet{}\hskip0.4cm 69K
8 \mug
\bullet{}\hskip0.4cm Hep B
10 \mug
\bullet{}\hskip0.4cm Al(OH)_{3} Behring
0,35 mg
\bullet{}\hskip0.4cm Al(OH)_{3} Superpos
0,15 mg
\bullet{}\hskip0.4cm AlPO_{4} Superpos
0,20 mg
\bullet{}\hskip0.4cm NaCl
150 mM
\bullet{}\hskip0.4cm 2\varphiEt-OH
3 mg (\rightarrow5 mg/ml)
\bullet{}\hskip0.4cm pH
6,1 \pm 0,1
\bullet{}\hskip0.4cm Vol
0,6 ml
Ejemplo 2 Inmunogenicidad
Se comparó la inmunogenicidad de las relaciones entre el polisacárido derivado del Haemophilus influenzae tipo B y la proteína (peso:peso) (1:3, 1:2 y 1:1), utilizando dos técnicas químicas diferentes de acoplamiento después de una primera y una segunda inoculación en ratas OFA jóvenes.
Los datos obtenidos a los 28 días posteriores a la primera inoculación de la vacuna mostraron claramente un aumento en los títulos de los anticuerpos anti PS que correlacionaron con una disminución en el contenido en proteína en la vacuna conjugada, en la que el antígeno conjugado se combinó con DTPa Hepatitis B, pero no cuando el conjugado se inyectó solo. Esto contrasta claramente con la situación observada cuando la vacuna conjugada se administra sola, donde la relación PS-TT más baja (es decir, más proteína transportadora) resultó en una mejor respuesta de anticuerpos al polisacárido (ver los títulos anti PS del día 42 de los grupos 1 a 3 que van de 25 a 18 y a 5 \mug/ml según disminuye la cantidad de TT, mientras que van de 3,4 a 8 y a 19 \mug/ml para la misma cantidad de TT, pero administrado junto con la vacuna DTPa HepB.
Ejemplo 3 Efecto de la relación TT/PS sobre la compatibilidad de Hib con DTPa
Se inmunizaron grupos de 10 ratas (OFA, 5 semanas de edad, hembras) 2 veces con un intervalo de 24 días vía subcutánea con las diferentes vacunas TT-PRP administradas a dos dosis: 0,5 \mug PS/rata (tabla 2) y 0,05 \mug PS/rata (tabla 3). La vacuna Hib001 se reconstituyó con suero salino o con 1 dosis de DTPa (lote 119) de forma que se obtuvo una concentración de 10 \mug PS/ml. Las vacunas líquidas se diluyeron con suero salino o con 1 dosis humana de DTPa de forma que se obtuvieron 10 \mug PS/ml. Las vacunas se diluyeron posteriormente en suero salino de forma que se obtuvieron 2,5 \mug PS/ml o 0,25 \mug PS/ml. Se inyectaron a las ratas 200 \mul de cada vacuna antes que transcurriera 1 hora desde que se diluyeron.
Se extrajo sangre a los animales los días 24 y 38 y se midieron los anticuerpos IgG anti-PRP por ELISA en cada suero y se expresaron en \gamma/ml. Se calculó la GMT de cada grupo.
Ejemplo 4 Comparación de la inmunogenicidad de las vacunas DTPa y DTPa Hepatitis B mezcladas con una relación baja o "normal" PRP:TT
Se inmunizó a grupos de 10 ratas (OFA, 1 semana de edad) tres veces (SC) con un intervalo de dos semanas con 0,5 \mug de PS combinado una hora antes de la inyección en relación 1/20 con una dosis humana de DTPa o DTPa Hep B. Se extrajo sangre de los animales 2 semanas después de la tercera dosis y se midieron por medio de un Elisa los anticuerpos frente al toxoide tosferínico (T), FHA, pertactina (69 k), toxoide diftérico (D), toxoide tetánico (T) y antígeno de superficie de la hepatitis B (HBS). En la tabla 4 se muestran los títulos, expresados en forma de la dilución del punto medio respecto a una referencia.
Los resultados de este experimento junto con el resultado del ejemplo 3 demuestran que la respuesta a Hib se potencia en una vacuna combinada si se reduce la cantidad de proteína en el conjugado. Además, no hay una interferencia importante sobre la respuesta inmune frente a ningún otro componente de la vacuna.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
Conjugado Relación PS/Proteína Conjugado solo Conjugado más
Peso:peso Hep B y DTPa
D28 (PI) D42 (PII) D28 (PI) D42 (PII)
Tampón 0,05 0,11 0,05 0,11
PRP-TT 1/3 0,5 25 3,4 29
PRP-TT 1/2 0,6 18 8 40
PRP-TT 1/1 0,3 5 19 38 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
\alpha-PRP (\gamma/ml)
Vacuna PS/TT Sola + DTPa
D24 D38 D24 D38
NaCl - 0,002 0,01 0,002 0,01
Hib001 A44 (control) 1/2,5 0,08 51,5 0,63 40,3
Dhib015 1/3 0,88 64,1 0,47 19
Dhib026 1/1 0,07 9,1 1,27 66,7
TABLA 3
\alpha-PRP (\gamma/ml)
Vacuna PS/TT Sola + DTPa
D24 D38 D24 D38
NaCl - 0,002 0,01 0,002 0,01
Hib001 A44 (control) 1/2,5 0,05 7,0 0,09 14,4
Dhib015 1/3 0,07 17,7 0,12 14,7
Dhib026 1/1 0,02 0,45 0,17 51,6 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
Vacuna Respuesta de anticuerpos después de 3 dosis (d 42)
\alpha-PRP \alpha-D \alpha-T \alpha-PT \alpha-FHA \alpha-69k \alpha-HBS
Nada (NaCl) <0,1 <3 <2 <8 <4 <2 <2
DTPa + Hib 3,4 2.847 6.976 1.518 2.119- 127 -
(Control PS/TT - N
1/2,5) S -
+ Hib 20,9 2.847 9.579 2.144 3.551- 35
(relación baja)
(PS/TT – 1/1)
DTPa + Hib 2,8 2.001 3.622 1.603 1.123- 18 3.622
(PS/TT -1/2,5) N
S 6.674
+ Hib 11,4 1.874 6.674 1.402 3.035- 12
(relación baja)
(PS/TT – 1/1)

Claims (7)

1. Una vacuna combinada que comprende:
(a) un antígeno polisacárido derivado del Haemophilus Influenzae tipo B, Streptococcus pneumonia o Neisseria meningitis A, B o C conjugado con una proteína transportadora; y
(b) una vacuna DTPa que comprende el toxoide diftérico, toxoide tetánico y un componente pertusssis acelular;
caracterizada porque la relación de polisacárido a la proteína transportadora en el conjugado es de 1:0,3 a 1:2 (p/p) y porque la proteína transportadora es el toxoide tetánico que también está presente como antígeno libre en la vacuna DTPa.
2. Una vacuna combinada según la reivindicación 1 en la que la relación entre el polisacárido y la proteína transportadora en el conjugado va de 1:0,5 a 1:1,5 (p/p).
3. Una vacuna combinada según la reivindicación 1 que también comprende un antígeno derivado del virus de la hepatitis B.
4. Una vacuna combinada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 que también comprende un antígeno frente al virus de la hepatitis A.
5. Una vacuna combinada según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4 que también comprende un antígeno que proporciona inmunidad frente a la polio.
6. Una vacuna combinada según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4 ó 5 que además comprende un adyuvante adecuado.
7. Una vacuna según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su utilización en la medicina.
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