ES2149613T5 - Procedimiento para la preparacion de microcapsulas de materias activas recubiertas por un polimero y nuevas microcapsulas obtenidas en particular segun dicho procedimiento. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de microcapsulas de materias activas recubiertas por un polimero y nuevas microcapsulas obtenidas en particular segun dicho procedimiento.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE MICROCAPSULAS QUE COMPRENDE UNA SUSTANCIA ACTIVA REVESTIDA DE UNA CAPA DE POLIMERO PRACTICAMENTE POLAR, CARACTERIZADO PORQUE COMPRENDE LAS SIGUIENTES ETAPAS: PONER EN SUSPENSION UNA SUSTANCIA ACTIVA INSOLUBLE EN UNA SOLUCION DE POLIMERO PRACTICAMENTE POLAR EN UN SOLVENTE ORGANICO, SIENDO DICHO POLIMERO PRACTICAMENTE POLAR INSOLUBLE EN EL CO 2 LIQUIDO O EN ESTADO SUPERCRITICO, SIENDO DICHO SOLVENTE ORGANICO SOLUBLE EN EL CO SUB,2 LIQUIDO O SUPERCRITICO; PONER EN CONTACTO LA SUSPENSION CON CO 2 LIQUIDO O SUPERCRITICO PARA DESOLVATAR DE MANERA CONTROLADA EL POLIMERO Y GARANTIZAR LA COARCERVACION DEL POLIMERO; EXTRAER PRACTICAMENTE EL SOLVENTE MEDIANTE CO 2 EN E STADO SUPERCRITICO Y EVACUAR LA MEZCLA DE CO 2 /SOLVENTE; RECUPERAR LAS MICROCAPSULAS EN FORMA DE POLVO SECO. LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A MICROCAPSULAS QUE COMPRENDEN UNA SUSTANCIA ACTIVA REVESTIDA CON UNA CAPA DE POLIMERO PRACTICAMENTE POLAR ELEGIDO EN EL GRUPO CONSTITUIDO POR LOS POLISACARIDOS, LOS DERIVADOS CELULOSICOS, LOS POLIMEROS ACRILICOS, METACRILICOS O DERIVADOS DE ESTERES VINILICOS, LOS POLIESTERES, LOS POLIAMIDAS, LOS POLIANHIDRIDOS, LOS POLIORTOESTERES Y LOS POLIFOSFACENOS, CARACTERIZADO PORQUE LA CAPA DE POLIMERO PRESENTA UNA LIGERA ENERGIA DE SUPERFICIE Y ESTA LIBRE DE SOLVENTE ORGANICO Y PORQUE LAS MICROCAPSULAS SON SUSCEPTIBLES DE OBTENERSE POR DICHO PROCEDIMIENTO.
Description
Procedimiento para la preparación de
microcápsulas de materias activas recubiertas por un polímero y
nuevas microcápsulas obtenidas en particular según dicho
procedimiento.
La presente invención se refiere al campo de la
microencapsulación de sustancias activas. La misma se refiere a un
procedimiento de preparación de microcápsulas del tipo que comprende
una sustancia activa recubierta por una capa de polímero por la
técnica llamada del fluido supercrítico.
La invención se refiere también a unas nuevas
microcápsulas que contienen en particular unas sustancias
farmacéuticas, cosméticas o agroalimenticias.
Numerosos documentos describen los principios y
los procedimientos de preparación de dichas microcápsulas, por
ejemplo J.A. Bakan, Microencapsulation via Coacervation - Phase
Separation, National Industrial Research Conference, Land O'lakes,
WI, junio 1966. Se citan otras publicaciones en el artículo de J.P.
Benoit et al., Microencapsulation Methods and Industrial
Applications, Marcel Dekker, Inc. 1996, páginas
35-72.
El tamaño de las microcápsulas obtenidas es del
orden de 0,5 a 200 \mum (a veces aún más). Las mismas están
constituidas por un núcleo de materia activa revestido de un agente
de recubrimiento.
El agente de recubrimiento se elige entre un
abanico de diversos compuestos (hydrocoloides, polímeros hidrófobos,
ceras, grasas, o agentes entéricos etc.) según diversos
factores:
- los objetivos buscados por la
microencapsulación: por ejemplo, enmascarar el sabor o el olor del
principio activo per os, disminuir la volatilidad de algunos
líquidos, aumentar la estabilidad físicoquímica del principio
activo, prevenir la coalescencia de las gotitas en el seno de una
emulsión, modificar y mejorar la compresión del principio activo,
retardar o prolongar la acción de un medicamento, tener una forma
galénica enterosoluble etc.
- el modo de liberación deseado del principio
activo (disolución, difusión...)
- la naturaleza físicoquímica del núcleo
(dimensión, compatibilidad...),
- los procedimientos de microencapsulación
(fluidización, turbina, desecación por nebulización, polimerización
interfacial, coacervación...).
La preparación de las microcápsulas se realiza
corrientemente por el procedimiento llamado de coacervación que se
recuerda sumariamente a continuación:
Por modificación química o físicoquímica de un
medio que contiene una sustancia activa en suspensión en una
solución de polímero en un solvente, se provoca la coacervación (o
agregación) del polímero.
Las gotitas de coacervato así formadas son
absorbidas en la superficie de las partículas de materia activa y
forman un recubrimiento continuo.
Se somete a continuación el medio a una
desolvatación completa y eventualmente una reticulación de las
cadenas poliméricas, que conduce a la producción de
microcápsulas.
Todos estos procedimientos, citados
anteriormente, requieren muy a menudo unos solventes orgánicos
tóxicos, polucionantes y de un coste industrial relativamente
elevado.
Es por lo que el solicitante se ha aplicado desde
hace varios años a buscar unos procedimientos alternativos que
permitan preparar unas microcápsulas sin ayuda de solventes
orgánicos o por lo menos sin solventes clorados (diclorometano,
cloroformo, etc.).
Es así que el solicitante ha propuesto
recientemente por la solicitud de patente
EP-A-706 821 utilizar las
propiedades del CO_{2} en estado supercrítico (SC) como
solvente.
Se dice que el CO_{2} se encuentra en estado
supercrítico (CO_{2}SC) si la temperatura es superior a 31ºC y su
presión superior a 73,8.10^{5} Pa.
En efecto, este último conserva a la vez las
propiedades de un gas, tal como su gran difusión, y adquiere las de
un líquido, tal como su densidad que es de 0,7 kg/cm^{3} en el
punto supercrítico. El CO_{2}, en este estado, posee un poder
solvente notable. Se dice semejante al del heptano.
Las ventajas del CO_{2}SC son por tanto:
- un gran poder solvente para unas condiciones de
temperatura bastante bajas (30ºC), lo que no está desprovisto de
interés en el caso de utilización de principios activos
termolábiles;
- una gran variación de este poder solvente para
pequeñas variaciones de presión,
- su no toxicidad,
- la fácil separación de la mezcla
solvente-soluto por simple descompresión;
- su coste poco oneroso con respecto a los
solventes orgánicos corrientes.
El procedimiento según la solicitud de patente
citada implica la puesta en suspensión en un autoclave de una
sustancia activa no soluble en el CO_{2} supercrítico, y después
la introducción en el autoclave del agente de recubrimiento que se
encuentra en estado de soluto en el CO_{2} supercrítico. La
presión y/o la temperatura son a continuación modificadas de tal
manera que la solubilidad del agente de recubrimiento en el CO_{2}
disminuye. La afinidad del agente de recubrimiento por la superficie
de la sustancia activa se incrementa provocando con ello la
adsorción del agente de recubrimiento alrededor de las partículas de
sustancia activa. Una vez realizado el depósito, el autoclave es
despresurizado y las microcápsulas recuperadas. Este procedimiento
da excelentes resultados para los agentes de recubrimiento que
presentan una buena solubilidad en el CO_{2}, es decir para los
agentes de recubrimiento que poseen un carácter lipófilo marcado y
pequeñas masas molares como los cuerpos grasos (ceras, triglicéridos
de alcoholes grasos, ácidos grasos), y muchos otros compuestos.
Sin embargo, en el caso de polímeros que
presentan un carácter sensiblemente más polar que los cuerpos grasos
y una masa molar más elevada (polímeros acrílicos, polímeros
vinílicos, polisacáridos) este procedimiento es poco
satisfactorio.
En efecto, estos polímeros no son solubles en el
CO_{2} supercrítico. Ahora bien, se trata de una condición
imperativa para ser un agente de recubrimiento según el
procedimiento descrito en la solicitud de patente
EP-A-706 821. Se ha previsto también
en esta solicitud de patente utilizar a bajo porcentaje (< 5%) un
agente de arrastre como las cetonas, los alcoholes, los ésteres y
los solventes clorados en mezcla con el CO_{2} con el fin de
aumentar la solubilidad del polímero en la fase supercrítica. Sin
embargo, dicha variante conduciría no obstante, en dichos casos, a
un porcentaje de solubilización bajo del polímero de carácter
sensiblemente polar y a una modificación importante de las
condiciones supercríticas, o a una desaparición de la fase
supercrítica reemplazada por un sistema bifásico.
Se cita por otra parte, el documento US 5 424 076
(WO 92 11 000 A) que describe un procedimiento basado en una técnica
de atomización o "espray-drying" en presencia
de fluido supercrítico.
En primer lugar, aunque el documento mencione el
hecho de que la sustancia activa esté en forma dispersada, todos los
ejemplos son relativos a unas soluciones de estas materias activas.
Por otra parte, este procedimiento conduce a la obtención de
microesferas y no de microcápsulas. Se recuerda la diferencia
fundamental entre las microesferas y las micropartículas. Las
microesferas son unos sistemas matriciales en los cuales la materia
activa está dispersada de forma homogénea. Las microcápsulas están
constituidas por un núcleo de materia activa recubierta por una capa
de polímero.
El documento
EP-A-542 314 se refiere a un
procedimiento de preparación de partículas de materia activa sin
recubrimiento de polímero por precipitación gracias a un fluido
antisolvente en estado supercrítico.
El objeto de la presente invención es por tanto,
en primer lugar, proponer un nuevo procedimiento que recurre a un
fluido supercrítico que permite la obtención de microcápsulas cuyo
agente de recubrimiento es un polímero de carácter sensiblemente
polar.
Otro objeto de la presente invención es proponer
unas nuevas microcápsulas, que se distinguen en particular de las
que han sido anteriormente descritas por las características físicas
y por la ausencia de solvente residual en la capa de
recubrimiento.
La invención se refiere por tanto, en primer
lugar, a un procedimiento de preparación de microcápsulas que
comprenden una sustancia activa recubierta por una capa de polímero
polar, caracterizado porque comprende las etapas siguientes:
- poner en suspensión una sustancia activa en una
solución de polímero sensiblemente polar en un solvente orgánico,
siendo la sustancia activa insoluble en este solvente,
siendo dicho polímero sensiblemente polar
insoluble en el CO_{2} líquido o en estado supercrítico,
siendo dicho solvente orgánico soluble en el
CO_{2} líquido o supercrítico,
- poner en contacto la suspensión con CO_{2}
líquido o supercrítico por introducción de CO_{2} en un reactor
cerrado que ya contiene la suspensión, de manera que se desolvate de
forma controlada el polímero sensiblemente polar en unas condiciones
próximas al equilibrio, sin variaciones bruscas de presión
(expansión),
- asegurar su coacervación,
- extraer sustancialmente el solvente por medio
de CO_{2} en estado supercrítico y evacuar la mezcla
CO_{2}/solvente, si es necesario por varios ciclos de introducción
de CO_{2} seguido de bombeo,
- recuperar las microcápsulas en el autoclave de
forma de polvo seco.
Por la expresión "de forma controlada", se
entiende el hecho de que el sistema está siempre en unas condiciones
próximas al equilibrio y no sufre bruscas variaciones de presión
(expansión).
Se destacará que este procedimiento se diferencia
radicalmente del procedimiento descrito en la solicitud de patente
europea EP 0 706 821 A en la medida en que el polímero no está en
ningún momento en solución en el fluido en estado líquido o
supercrítico.
Por otra parte, este procedimiento presenta una
simplificación notable con respecto a los procedimiento clásicos
(emulsión-evaporación de solvente) debido a la
eliminación de la fase de secado generalmente larga y difícil (10 a
15 días bajo vacío dinámico 10 Pa).
Aunque la invención tenga más particularmente por
objeto un procedimiento que hace intervenir el CO_{2} como fluido,
el procedimiento puede ser extendido a otros fluidos cuyo
comportamiento es conocido por ser similar al CO_{2} como los
citados por J.P. Bennoit et al (op-cit). Sin
embargo, este procedimiento será más particularmente descrito en el
caso del CO_{2}.
Los polímeros de carácter sensiblemente polar
relativos a la invención serán más particularmente elegidos
entre:
1) los polisacáridos y sus derivados tales
como:
- al almidón o el almidón modificado como los
carboximetilalmidones, los polisacáridos que resultan de la
despolimerización por un procedimiento físico, químico o enzimático
del almidón o sus derivados,
- la celulosa o la celulosa modificada como las
carboximetilcelulosas, la etilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, la
hidroxietilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la
metilhidroxietilcelulosa, la metilhidroxipropilcelulosa, los
polisacáridos que resultan de la despolimerización por un
procedimiento físico, químico o enzimático de la celulosa o sus
derivados,
- los alginatos extraídos de algas marrones,
- los carragenanos del tipo lambda, iota o kappa
extraídos de algas rojas,
- las pectinas extraídas de los limones, de las
manzanas o de las remolachas,
- los pectatos que resultan de la desmetilación
de las pectinas,
- los guars, los guars modificados tales como los
carboximetilguars,
- los xantanos,
- los quitosanos,
2) Los polímeros sintéticos del tipo acrílico o
metacrílico como los homopolímeros o los copolímeros del ácido
acrílico o metacrílico, de los ésteres del ácido acrílico o
metacrílico, la poliacrilamida, los policianoacrilatos y en general
todos los polímeros sintéticos bien conocidos derivados del ácido
acrílico o metacrílico, los polímeros y copolímeros vinílicos
derivados de los ésteres vinílicos (poliacetato de vinilo), los
copolímeros del etileno y del acetato de vinilo.
Estos polímeros no son solubles en el fluido en
estado líquido o supercrítico, en particular el CO_{2}.
Se mencionarán muy particularmente los polímeros
del tipo de los comercializados bajo la marca Eudragit® por la
sociedad RÖHM tales como los copolímeros de ésteres acrílicos o
metacrílicos neutros salidos de la deshidratación de dispersiones
acuosas (Eudragit® NE 30D y NE 40D), los copolímeros de ésteres
acrílicos o metacrílicos portadores de grupos amonio cuaternarios
(Eudragit® RL 100 y RS 100), los copolímeros de ésteres acrílicos o
metacrílicos portadores de funciones aminas (Eudragit® E 100) o
finalmente los copolímeros de ésteres acrílicos o metacrílicos
portadores de grupos carboxílicos (Eudragit® L 100 y S 100).
3) Los polímeros y copolímeros biodegradables de
los ácidos \alpha-hidroxicarboxílicos, en
particular los homopolímeros y copolímeros de los ácidos lácticos o
glicólicos,
4) La poli
(\varepsilon-caprolactona) y sus derivados, los
poli (\beta-hidroxibutirato, poli
(hidroxivalerato), y los copolímeros
(\beta-hidroxibutirato-hidroxivalerato),
el poliácido málico;
5) Los polímeros-bloques
amfífilos de tipo poliácido láctico-polioxido de
etileno
6) Los policondensados tales como las poliamidas
y los poliésteres (polietilentereftalato) y los polímeros salidos de
poliadición (polidimetilsiloxano).
7) Los polianhídridos, los poliortoésteres y los
polifosfacenos.
Estos polímeros, elegidos por ser unos agentes de
recubrimiento eficaces presentan una masa molar superior a 10^{3}
g/mol, preferentemente superior a 2 x 10^{3} g/mol y más
particularmente comprendida entre 2x10^{3} y 2 x10^{5}
g/mol.
La sustancia activa debe ser insoluble en el
solvente orgánico. Entre las numerosas sustancias que pueden ser
recubiertas, se pueden citar a título no limitativo:
| * Productos farmacéuticos: | - antálgicos (paracetamol en particular) |
| - antipiréticos | |
| - aspirina y derivados | |
| - antibióticos | |
| - antiinflamatorios | |
| - antiulcerosos | |
| - antihipertensores | |
| - neurolépticos, | |
| - antidepresores | |
| - oligonucléotidos | |
| - péptidos | |
| - proteínas | |
| * Productos cosméticos: | - autobronceante, anti-UV |
| * Productos agroalimenticios: | - vitaminas |
Estas sustancias activas se presentan en forma de
polvo de pequeña granulometría, típicamente del orden de
algunos micrómetros, y más generalmente de 0,1 \mum a 800
\mum.
Una característica destacable del procedimiento
según la invención es que puede realizarse a partir de partículas de
materia activas de geometría muy variada, que comprenden tanto
formas muy regulares o por el contrario muy irregulares. El
procedimiento puede ser utilizado para encapsular unas partículas
perfectamente esféricas, unos cristales o microcristales no
esféricos pero que presentan formas muy regulares, o también unas
partículas de forma muy irregular. Pueden ser por ejemplo unos
polvos obtenidos por cristalización, precipitación, pirólisis,
evaporación de una solución, atomización-secado,
pero también unos polvos salidos de un molido, de una granulación,
de un procedimiento de extrusión, o de cualquier procedimiento
mecánico de reducción de tamaño. Unas partículas sólidas porosas
pueden también ser encapsuladas por dicho procedimiento. En este
caso, una de las características del recubrimiento reside en su
aptitud para encajar fielmente con la superficie de las partículas
hasta en los poros y las grietas de la superficie, puesto que la
desolvatación del polímero y su precipitación o condensación en la
superficie de las partículas está bien controlada por la cantidad y
las condiciones de introducción (presión, temperatura) del CO_{2},
la microcápsula final está entonces caracterizada por la ausencia de
poros en superficie susceptibles de exponer la materia activa al
medio exterior.
La elección del solvente o mezcla de solventes
que convienen en el marco del procedimiento según la invención es
función de la naturaleza del polímero a poner en solución.
En el caso de los polímeros acrílicos, se citarán
las cetonas (ciclohexanonas), los alcoholes (metanol, etanol,
butanol, isopropanol, propilenglicol), las mezclas agua/alcohol,
acetona/alcohol, el P. G.A. (acetato de polipropilenglicol), los
ésteres (acetato de etilo).
El solvente presenta generalmente un carácter
polar prótico o aprótico y no es un agente de arrastre del polímero
en el CO_{2}, es decir no aumenta de forma significativa la
solubilidad del polímero en el CO_{2} supercrítico.
En un plano práctico, el procedimiento se realiza
preferentemente bajo agitación en un reactor cerrado en particular
un autoclave. La puesta en contacto del CO_{2} con la suspensión
del principio activo que contiene el polímero en solución se efectúa
de forma controlada en unas condiciones próximas al equilibrio, sin
variaciones bruscas de presión (expansión) por introducción del
CO_{2} en un reactor cerrado, en particular un autoclave que
contiene ya la
suspensión.
suspensión.
Se recuerda que este contacto íntimo entre el
CO_{2} y la suspensión está asegurado o bien con un CO_{2} en
forma líquido/gas (estando el líquido mezclado con la suspensión y
mojando las partículas de sustancia activa), o bien directamente por
CO_{2} en estado supercrítico.
Según una variante, la suspensión es puesta en
contacto con CO_{2} líquido, y después se aumenta la presión y/o
la temperatura de manera que se haga pasar el CO_{2} al estado
supercrítico para extraer el solvente. Preferentemente, la
temperatura del CO_{2} líquido está comprendida entre 20 y 50ºC y
la presión entre 50.10^{5} y 150.10^{5} Pa. Preferentemente, la
temperatura del CO_{2} supercrítico está comprendida entre 35 y
45ºC y la presión entre 100.10^{5} y 140.10^{5} Pa.
El peso del solvente del polímero introducido en
el reactor cerrado, en particular el autoclave, representa por lo
menos 3% de peso del fluido supercrítico o líquido, utilizado para
provocar la desolvatación del polímero y preferentemente entre 3,5%
y 25% del peso del fluido.
Se produce una separación de fase con
coacervación (precipitación) del polímero alrededor de las
partículas de sustancia activa y pase del solvente a la fase
CO_{2}.
La invención se refiere también a unas nuevas
microcápsulas que comprenden una sustancia activa recubierta por una
capa de polímero sensiblemente polar, caracterizadas porque la capa
de polímero presenta una baja energía de superficie y porque las
microcápsulas son susceptibles de ser obtenidas por el procedimiento
según la invención.
Según unas características suplementarias, la
capa de polímero encaja con la superficie de la partícula de
sustancia activa hasta en las porosidades internas y las
microcápsulas presentan una superficie exenta de poros que exponen
la partícula de sustancia activa al medio exterior.
Estas microcápsulas son en efecto nuevas en sí
por las dos razones siguientes. En efecto, en primer lugar, la capa
de recubrimiento presenta una conformación diferente a varios
títulos. La misma está caracterizada por la ausencia de poros en
superficie susceptibles de exponer la materia activa al medio
exterior, y por la ausencia sustancial de motivos polares en la
superficie de la microcápsula. Por esta razón, estas microcápsulas
difieren de las obtenidas por el procedimiento de coacervación
clásico tal como ha sido descrito anteriormente en la descripción.
El origen de esta conformación diferente está ligado al hecho de que
la desolvatación se efectúa de forma controlada gracias a la
aportación de una cantidad de CO_{2} apropiada, en unas
condiciones de presión y de temperatura bien elegidas y porque el
CO_{2} presenta un carácter poco polar, que induce la orientación
hacia la superficie de las partículas de los grupos del polímero
menos polares.
Otro aspecto destacable de las microcápsulas
según la invención es que la capa de recubrimiento está casi
exenta de solvente. En cualquier caso, contiene menos de
500 ppm de solvente y preferentemente menos de 300 ppm de
solvente.
Estas nuevas microcápsulas presentan por otra
parte, debido a su baja energía de superficie, un efecto barrera más
importante, por lo que se ralentiza la degradación de la capa de
recubrimiento y la difusión de sustancia activa hacia los medios
polares tales como los fluidos fisiológicos, las formulaciones
acuosas,... La dimensión de estas microcápsulas varían entre 10 nm y
1 mm, y preferentemente entre 20 nm y 500 \mum.
El porcentaje de sustancia activa está
ventajosamente comprendido entre 25 y 95% (en peso), y
preferentemente entre 60% y 90% (en peso).
La invención se refiere también a la aplicación
de estas microcápsulas a la realización de productos cosméticos,
farmacéuticos o agroalimenticios.
La invención se describirá ahora por los ejemplos
no limitativos siguientes.
Se solubilizan 40 mg de un copolímero ácido
metacrílico, acrilato y metacrilato de alquilo comercializado por la
sociedad Röhm bajo la marca Eudragit L 100® en 54 ml de etanol
absoluto. Se ponen 200 mg de hemoglobina bovina (HB) que provienen
de la sociedad Sigma, en suspensión en la solución así obtenida y se
pone la suspensión en un autoclave de 1,5 l de capacidad.
En un primer tiempo, se sube la presión a
80.10^{5} Pa introduciendo CO_{2} líquido permaneciendo al mismo
tiempo a temperatura constante de 25ºC. El CO_{2} se mantiene por
tanto en estado líquido.
El CO_{2} líquido se mezcla con la suspensión
permitiendo mojar convenientemente la hemoglobina. El CO_{2}
líquido asegura la precipitación progresiva del polímero. Se hace
pasar el CO_{2} al estado supercrítico aumentando la presión hasta
125.10^{5} Pa y subiendo conjuntamente la temperatura a 40ºC (lo
que corresponde a una densidad de CO_{2} de aproximadamente 0,72
kg/dm^{3}), lo que permite extraer el etanol. Se mantienen estas
condiciones durante 15 minutos. Se evacua la mezcla CO^{2}/etanol,
descomprimiendo hasta 75.10^{5} Pa (a fin de permanecer en fase
supercrítica) en el separador, a nivel del cual el etanol es
recuperado del CO_{2} y vuelve a un depósito. Se recuperan en 25
ml de etanol. Se reiteran varios ciclos sucesivos de introducción
del CO_{2} líquido, de paso al estado supercrítico y de evacuación
de la mezcla CO_{2}/etanol hasta eliminación completa del etanol.
La descompresión se realiza obligatoriamente por la fase gaseosa a
fin de no reconcentrar el polímero en el etanol restante.
Después de la fase de descompresión, se puede así
repetir la operación varias veces reintroduciendo CO_{2} a fin de
encontrar de nuevo una presión de 125.10^{5} Pa y una temperatura
de 40ºC.
A continuación, se puede despresurizar y soltar
la mezcla CO_{2}/solvente al exterior y después introducir
CO_{2} fresco que se lleva al estado supercrítico a fin de extraer
completamente el solvente. La temperatura en este caso está
generalmente comprendida entre 35 y 45ºC y la presión entre 100 y
140.10^{5} Pa.
Según una variante, se puede también poner
directamente en contacto la suspensión con CO_{2} supercrítico en
las condiciones indicadas anteriormente.
230 mg de microcápsulas de tamaño medio 200 a 300
\mum y que comprenden 83,3% en peso de hemoglobina son recuperadas
y no queda etanol en el autoclave. Las microcápsulas resisten el
agua. En efecto, se ve netamente, gracias a una observación
microscópica, que la hemoglobina recubierta no se disuelve en una
gota de agua, mientras que una muestra no recubierta da rápidamente
una coloración roja a la gota de agua.
Ejemplos
2-8
Otros varios ensayos efectuados en las mismas
condiciones, pero haciendo variar la cantidad de hemoglobina bovina
(HB) y la cantidad de solvente, han dado los resultados
siguientes:
| ej. | eth(ml) | HB/mg | HB/Eudr(mg) | HB/Eudr |
| 2 | 50 | 500 | 500/99,9 | 83,31/16,7 |
| 3 | 50 | 515 | 515/50,31 | 91,1/8,9 |
| 4 | 50 | 511,5 | 511,5/158 | 76,4/23,6 |
| 5 | 50 | 1012,5 | 1012,5/103 | 90,8/9,2 |
| 6 | 50 | 233,4 | 233,4/100 | 70/30 |
| 7 | 50 | 501 | 501/101 | 83,2/16,8 |
| 8 | 50 | 502 | 502/101 | 83,2/16,8 |
| eth: etanol | ||||
| HB: hemoglobina bovina | ||||
| Eudr: Eudragit L100® |
Se compara la cinética de disolución de la
hemoglobina microencapsulada en un tampón fosfato de pH=7 durante
una hora, a 37ºC con respecto a hemoglobina no encapsulada (muestra
testigo T). En un recipiente provisto de un agitador en el vástago
del cual está fijada una bolsa de papel que contiene una muestra a
ensayar, se efectúan unas extracciones en el curso del tiempo y se
evalúa la concentración de la muestra por espectrometría en el
visible (405 nm = \lambda_{max} de la hemoglobina). Se destaca que
el Eduragit L-100 no absorbe esta longitud de
onda.
La cinética de disolución es comparada con la
obtenida para la hemoglobina no tratada.
Los resultados están indicados en la tabla
siguiente después de una hora de disolución.
| Muestra | concentración de HB (g/l) |
| Testigo T (porcentaje de carga 100%) | 0,1763 |
| 2 | 0,0343 |
| 3 | 0,019 |
| 4 | 0,0414 |
| 5 | 0,0048 |
| 6 | 0,0009 |
| 7 | 0,0286 |
| 8 | 0,0323 |
Se constata por tanto un gran retardo en la
liberación debido al recubrimiento.
Estas mediciones de cinética están representadas
en la figura anexa (concentración de hemoglobina/tiempo). Se observa
de manera neta un retardo en la disolución.
Se solubilizan 4 g de homopolímero de ácido
L-láctico (PLA) Resomer® L 206 (comercializado por
BOEHRINGER-INGELHEIM) en 130 ml de diclorometano. Se
ponen 8 g de polvo de albúmina de suero bovino (BSA) (comercializada
por la sociedad SIGMA) en suspensión en la solución así
obtenida.
Se aumenta la presión a 80\cdot10^{5} Pa
introduciendo CO_{2} líquido, siendo mantenida la temperatura a
25ºC. El CO_{2} se mantiene así en estado líquido.
El CO_{2} líquido se mezcla con la suspensión y
provoca la precipitación progresiva del polímero. Se hace pasar el
CO_{2} al estado supercrítico aumentando la presión a
90\cdot10^{5} Pa y subiendo conjuntamente la temperatura a 40ºC,
lo que permite extraer el diclorometano.
Se mantienen estas condiciones durante 30 min. Se
evacua la mezcla CO_{2}/diclorometano hacia el separador a nivel
del cual el diclorometano es recuperado, y el CO_{2} reciclado
vuelve al depósito. Se retiran varios ciclos sucesivos de
introducción del CO_{2}, de paso al estado supercrítico y de
evacuación de la mezcla CO_{2}/diclorometano hasta la eliminación
completa del diclorometano.
Se recuperan en el autoclave 11,2 g de
microcápsulas en forma de polvo seco de un tamaño medio de 50 \mum
aproximadamente. Una dosificación del diclorometano por
cromatografía en fase gas efectuada después de hidrólisis básica (Na
OH 1N) en presencia de cloruro de isopropilo como patrón interno,
muestra que el porcentaje de diclorometano residual en las
microcápsulas es inferior o igual a 300 ppm (con respecto al
polímero).
Por resolubilización de las microcápsulas
obtenidas en diclorometano, se determina el porcentaje de BSA
contenida en estas cápsulas: este porcentaje se ha hallado de 68%
(en peso, con respecto al peso total de microcápsulas).
Claims (17)
1. Procedimiento para la preparación de
microcápsulas que comprenden una sustancia activa recubierta por una
capa de polímero sensiblemente polar, caracterizado porque
comprende las etapas siguientes:
- poner en suspensión la sustancia activa en una
solución de polímero sensiblemente polar en un solvente orgánico,
siendo dicha sustancia insoluble en el solvente orgánico,
siendo dicho polímero sensiblemente polar
insoluble en el CO_{2} líquido o en estado supercrítico,
siendo dicho solvente orgánico soluble en el
CO_{2} líquido o supercrítico,
- poner en contacto la suspensión con CO_{2}
líquido o supercrítico por medio de la introducción del CO_{2} en
un reactor cerrado que ya contiene la suspensión de manera que
desolvate de forma controlada el polímero sensiblemente polar en
unas condiciones próximas al equilibrio, sin variaciones bruscas de
presión (expansión),
- asegurar su coacervación,
- extraer sustancialmente el solvente por medio
de CO_{2} en estado supercrítico y evacuar la mezcla
CO_{2}/solvente, y
- recuperar las microcápsulas.
2. Procedimiento para la preparación de
microcápsulas según la reivindicación 1, caracterizado porque
el polímero se selecciona de entre el grupo constituido por los
polisacáridos, los derivados celulósicos, los polímeros derivados
del ácido acrílico o metacrílico, los polímeros biodegradables del
tipo poli(\alpha-hidroxiácido), los
polímeros derivados de los ésteres vinílicos, los poliésteres, las
poliamidas, los polianhídridos, los poliortoésteres, los
policianoacrilatos y los polifosfacenos.
3. Procedimiento para la preparación de
microcápsulas según la reivindicación 2, caracterizado porque
los polímeros presentan una masa molar comprendida entre
2\cdot10^{3} y 2\cdot10^{5} g/mol.
4. Procedimiento para la preparación de
microcápsulas según la reivindicación 1, caracterizado porque
el solvente se selecciona de entre el grupo constituido por las
cetonas, los alcoholes y los ésteres.
5. Procedimiento para la preparación de
microcápsulas según una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque la suspensión es puesta en contacto con
CO_{2} líquido, y a continuación porque se aumenta la presión y/o
la temperatura de forma que se haga pasar el CO_{2} al estado
supercrítico para extraer el solvente.
6. Procedimiento para la preparación de
microcápsulas según la reivindicación 1 ó 5, caracterizado
porque la temperatura del CO_{2} líquido está comprendida entre 20
y 50ºC y la presión entre 50 y 150\cdot10^{5} Pa.
7. Procedimiento para la preparación de
microcápsulas según la reivindicación 1 ó 5, caracterizado
porque la temperatura del CO_{2} supercrítico está comprendida
entre 35 y 45ºC y la presión entre 100\cdot10^{5} y
140\cdot10^{5} Pa.
8. Procedimiento para la preparación de
microcápsulas según la reivindicación 1 ó 5 ó 7,
caracterizado porque la mezcla CO_{2} supercrítico/solvente
es evacuada por la fase gaseosa.
9. Procedimiento para la preparación de
microcápsulas según la reivindicación 1 ó 4, caracterizado
porque el peso de solvente del polímero representa por lo menos el
3% del peso del fluido, supercrítico o líquido, utilizado para
provocar la desolvatación del polímero, ventajosamente del 3,5 al
25% del peso del fluido.
10. Procedimiento para la preparación de
microcápsulas según la reivindicación 1, caracterizado porque
la sustancia activa presenta una granulometría comprendida entre
0,1 y 800 \mum.
11. Procedimiento para la preparación de
microcápsulas según la reivindicación 10, caracterizado
porque la sustancia activa se selecciona de entre el grupo
constituido por los antálgicos, en particular el paracetamol, los
antiulcerosos, los antihipertensores, los neurolépticos, los
antidepresores, los oligonucléotidos, los antipiréticos, la aspirina
y sus derivados, los antiinflamatorios, los antibióticos, los
péptidos y las vitaminas.
12. Procedimiento para la preparación de
microcápsulas según una de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque el procedimiento se realiza en un
reactor cerrado, en particular un autoclave.
13. Microcápsulas que comprenden una sustancia
activa recubierta por una capa de polímero sensiblemente polar
seleccionado de entre el grupo constituido por los polisacáridos,
los derivados celulósicos, los polímeros derivados del ácido
acrílico o metacrílico, los policianoacrilatos, los polímeros
biodegradables de tipo
poli(\alpha-hidroxiácido), los polímeros
derivados de los ésteres vinílicos, los poliésteres, las poliamidas,
los polianhídridos, los poliortoésteres y los polifosfacenos,
caracterizadas porque las microcápsulas son susceptibles de
ser obtenidas por el procedimiento según una de las reivindicaciones
1 a 12.
14. Microcápsulas según la reivindicación 13,
caracterizadas porque el porcentaje de sustancia activa en
peso por microcápsulas está comprendido entre 25 y 95%,
ventajosamente de 60 a 90%.
15. Microcápsulas según la reivindicación 13 ó
14, caracterizadas porque el diámetro medio está comprendido
entre 10 nm y 1 mm.
16. Microcápsulas según una de las
reivindicaciones 13 a 15, caracterizadas porque la capa de
polímero polar comprende menos de 300 ppm de solvente.
17. Aplicación de las microcápsulas según una de
las reivindicaciones 13 a 16, para la realización de productos
cosméticos, farmacéuticos o agroalimenticios.
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