EP3049406A1 - Substituierte phenylalanin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von thrombotischen / thromboembolischen erkrankungen - Google Patents

Substituierte phenylalanin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von thrombotischen / thromboembolischen erkrankungen

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EP3049406A1
EP3049406A1 EP14771915.7A EP14771915A EP3049406A1 EP 3049406 A1 EP3049406 A1 EP 3049406A1 EP 14771915 A EP14771915 A EP 14771915A EP 3049406 A1 EP3049406 A1 EP 3049406A1
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EP
European Patent Office
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amino
substituted
alkyl
oxo
methyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP14771915.7A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrike RÖHN
Manuel ELLERMANN
Julia Strassburger
Astrid WENDT
Susanne Röhrig
Robert Alan WEBSTER
Martina Victoria Schmidt
Adrian Tersteegen
Kristin BEYER
Martina SCHÄFER
Anja BUCHMÜLLER
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Steffen SANDMANN
Stefan Heitmeier
Alexander Hillisch
Jens Ackerstaff
Carsten TERJUNG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Filing date
Publication date
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Definitions

  • the invention relates to substituted phenylalanine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases and / or perioperative severe blood loss.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can rapidly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and hemostasis following vascular injury is essentially through the coagulation system, where an enzymatic cascade becomes more complex It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in blood coagulation, which culminate in a final common pathway, where factors Xa and IIa (thrombin) play key roles: Factor Xa bundles the signals of the two ger because it is produced both by Factor VIIa / Tissue Factor (extrinsic pathway) and the Tenase complex (intrinsic pathway) by reaction of Factor X. The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin, which
  • coagulation is initiated by binding of activated factor VIIa to tissue factor (TF).
  • TF tissue factor
  • the resulting complex activates factor X, which in turn leads to thrombin generation with subsequent production of fibrin and platelet activation (via PAR-1) as hemorrhagic end-products of hemostasis.
  • PAR-1 tissue factor
  • the rate of thrombin production is small and limited by the appearance of TFPI as an inhibitor of the TF-FVIIa-FX complex.
  • a key component of the transition from initiation to amplification and propagation of coagulation is factor XIa.
  • Thrombin activated in positive feedback loops in addition to Factor V and Factor VIII and Factor XI to Factor XIa, which converts Factor IX to Factor IXa and on the thus generated Factor IXa / Factor VIIIa complex quickly larger amounts of Factor Xa produced. This triggers the production of large amounts of thrombin, which leads to strong thrombus growth and stabilizes the thrombus.
  • fibrinolysis Upon activation of plasminogen by tissue plasminogen activator (tPA), the active serine protease, plasmin, cleaves polymerized fibrin and thus degrades the thrombus. This process is called fibrinolysis - with plasmin as the key enzyme.
  • tissue plasminogen activator tPA
  • Uncontrolled activation of the coagulation system or defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or emboli in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thrombotic or thromboembolic disorders.
  • systemic hypercoagulability can lead to consumption coagulopathy in the context of disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic disorders are the most common cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
  • heparin In the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, the known disadvantages described below can not thereby also be avoided be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset of action 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R.
  • the therapeutic range is of central importance: The distance between the therapeutically effective dose for anticoagulation and the dose at which bleeding can occur should be as large as possible so that maximum therapeutic efficacy is achieved with a minimal risk profile.
  • W089 / 11852 describes inter alia substituted phenylalanine derivatives for the treatment of pancreatitis and WO 2007/070816 describes substituted thiophene derivatives as factor XIa inhibitors.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine,
  • R is hydrogen, fluorine or chlorine, and R together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, which heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chlorine , Cyano, hydroxy, C 1 -C 3 -alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R 9 represents hydrogen, fluorine or chlorine, represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, represents hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl, represents amino, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, alkoxy, Ci-C3-alkylamino, Ci-C3-alkoxycarbonyl, C1-C3 alkylcarbonylamino, Ci-C3 alkylsulfonyl, -S (O) 2 NR 10 R n or bonded via a nitrogen atom, 5- to 7-membered heterocyclyl where alkoxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C 3 alkoxy, Ci-Cs-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 ,
  • R is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a carbon atom bonded 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-Gt-alkyl and Ci-C3-alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl,
  • Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers).
  • the present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • mineral acids for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and am
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the enantiomers can be separated either directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H2N-R 1 or at a later intermediate of the synthesis or else the compounds according to the invention can be separated.
  • the separation of the enantiomers is directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H 2 NR 1 .
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 2-methyl-prop-1-yl, n-butyl and fer-butyl.
  • Alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 2-methyl-prop-l-oxy, n-butoxy and ieri-butoxy.
  • Alkylamino is an amino group having one or two independently selected identical or different linear or branched alkyl radicals, each having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, A ⁇ N- Dimethylamino, A ⁇ N-Diemylamino, N-ethyl-N-memylamino, N-Met yl-nn-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino and .NN-Diisopropylamino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl radical.
  • Alkoxycarbonyl is a linear or branched alkoxy radical which is bonded via a carbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butylcarbonyl. butoxycarbonyl.
  • Alkylcarbonylamino represents a linear or branched alkyl radical which is bonded via a carbonylamino group having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino and iso-propylcarbonylamino.
  • Alkylaminocarbonyl is an amino group having one or two independently selected identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 3 carbon atoms, and which is bonded via a carbonyl group, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl , iso-propylaminocarbonyl, A ⁇ N-dimemylaminocarbonyl, JV, JV-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-iso-propyl-Nn-propylaminocarbonyl and A ⁇ N-diisopropylaminocarbonyl.
  • Ci-C3-alkylamino carbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylsulfonyl is a linear or branched alkyl radical bonded via a sulfonyl group having from 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl and iso-propylsulfonyl.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • a 5- to 7-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom in the definition of the radical R 4 is a saturated or partially unsaturated monocyclic radical which is bonded via a nitrogen atom having 5 to 7 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for pyrrolidinyl, Morpholinyl, thiomorphohnyl, piperidinyl and piperazinyl, most preferably morpholinyl and piperazinyl.
  • 5-membered heteroaryl in the definition of the radical R 5 is an aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom is also an N- Oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and tetrazolyl, particularly preferably triazolyl and tetrazolyl.
  • 5-membered heterocycle in the definition of the radicals R 7 and R 8 is a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 where a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • This 5-membered heterocycle together with the phenyl ring to which it is attached is by way of example and preferably 2,3-dihydro-1-benzothiophene-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzothiophene-5-yl, 2 , 3-dihydro-1-benzofuran-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl, indolin-5-yl, isoindolin-5-yl, 2,3-dihydro-1 / i-indazole -5-yl, 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, l, 3-dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazole-5 - yl, l, 3-dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzothi
  • R 10 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical which is bonded via a carbon atom having 4 to 8 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl , Piperidinyl, tetrahydropyranyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] octane
  • 3-yl and azepanyl most preferably pyrrolidinyl and piperidinyl.
  • R 10 and R 11 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical having 4 to 7 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl and azepanyl, most preferably pyrrolidinyl.
  • Den ⁇ the formulas of the group, which may stand for R 1 is the end point of the line next to each of a #, not a
  • # is the point of attachment to the nitrogen atom, is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and Ci-C3-alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with a hydroxy carbonyl substituent and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 fluorine substituents, hydrogen or fluorine, and R 8 together with the Carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro, hydroxy, Ci-C3-alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein Alkyl may be substituted with 1 to 2
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 hydroxy substituents, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C / t-alkyl,
  • R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently; selected from the group consisting of Ci-C t-alkyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 1 is a group of the formula
  • # is the point of attachment to the nitrogen atom, is 5-membered heteroaryl, where heteroaryl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of oxo and chlorine,
  • R is hydrogen
  • R is hydrogen
  • R is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 4 is cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, methoxycarbonyl, methylcarbonylamino, methylsulfonyl, -S (O) 2 NR 10 R n or a 5- to 7-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, where alkoxy may be substituted by a methoxy substituent . and wherein methylcarbonylamino may be substituted with a substituent -NH (CO) CH 2 NH (CO) CH 2 NH 2 , and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, and wherein
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 hydroxy substituents, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 methyl substituents
  • R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 5 is triazolyl or tetrazolyl, where triazolyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of oxo and chlorine, R 6 is hydrogen, or
  • R 1 is 2,3-dihydro-l # -indazol-6-yl, where 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl may be substituted with a substituent oxo
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 4 is -S (O) 2 NR 10 R n , where
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 hydroxy substituents, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred.
  • R 5 is triazolyl or tetrazolyl, wherein triazolyl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo and chlorine, and R 6 is hydrogen.
  • R 1 is 2,3-dihydro-l # -indazol-6-yl, where 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl may be substituted with a substituent oxo.
  • R 4 represents amino, cyano, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -alkylamino, C 3 alkoxycarbonyl, C 1 -C3- alkylcarbonylamino, Ci-C3 alkylsulfonyl, -S (O) 2 NR 10 R n or via a nitrogen atom bonded 5- to 7-membered heterocyclyl, where alkoxy may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, ci C 3 alkoxy, C 1 -C 8 alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number of 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a carbon atom-bonded 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting from hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chlorine, cyano, hydroxy and C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Gt-alkyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2 Trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl.
  • substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Gt-alkyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2 Trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1
  • R 4 is -S (O) 2 NR 10 R n , where
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 hydroxy substituents, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl,
  • R 11 is hydrogen or C 1 -C 8 -alkyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, where the compounds of the formula ( ⁇ ), in which
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, are reacted with an acid.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dioxane is preferred.
  • Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is hydrogen chloride in dioxane.
  • R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • Q 1 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 , are reacted under Suzuki coupling conditions, or
  • R 1 and R 2 have the meaning given above, and
  • Q 2 is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or, with compounds of the formula
  • R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • X 2 is bromine or iodine
  • R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, with compounds of the formula
  • R 1 has the meaning given above
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Catalysts are for example customary for Suzuki reaction conditions palladium catalysts, preferred are catalysts such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphanferrocenyl) palladium - (II) chloride, l, 3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro -2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / dicyclohexyl- (2 '
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, which may be present in aqueous solution, preference is given to additional reagents such as potassium acetate or a mixture of potassium acetate and sodium carbonate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide, or N-
  • the compounds of the formula (IV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to method [B] is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (VI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Carbodiimides such as ⁇ , ⁇ '-diethyl, A ⁇ A ⁇ '- dipropyl, A ⁇ A ⁇ ' - diisopropyl-, A ⁇ W-Dicyclohexylcarbodiimid, N - ⁇ - Dimefhylamino- isopropy ⁇ - are suitable as dehydrating reagents such as N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2 Ethyl 5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlor
  • bases are alkali metal carbonates, such as, for example, sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preference is given to diisopropylethylamine.
  • alkali metal carbonates such as, for example, sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preference is given to diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and pyridine.
  • the compounds of the formula (VIII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • R 2 has the abovementioned meaning, and X 1 is bromine or iodine, are reacted with compounds of formula (VIII) in the presence of a dehydrating reagent.
  • the compounds of the formula (IX) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of formula (V) are known or may be prepared by reacting compounds of formula (4) with 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi -l, 3,2-dioxaborolane.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Hydroylation in acidic medium gives the corresponding Boronic acids.
  • Working up with potassium hydrogen difluoride solution (KHF 2 solution) gives the corresponding trifluoroborates.
  • Catalysts are, for example, conventional palladium catalysts for the borylation of aryl halides, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphineferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-bis) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium or sodium tert-butoxide, cesium fluoride, potassium phosphate or potassium phenoxide, preferably potassium acetate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile; preference is given to dioxane, dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile
  • the compounds of the formula (VII) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (IX) with compounds of the formula (IV) under Suzuki coupling conditions.
  • reaction is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum and a good pharmacokinetic behavior. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine proteases FXIa and kallikrein and optionally plasmin.
  • the compounds of the present invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates which play an essential role in the activation of the blood coagulation cascade and the aggregation of platelets. If the compounds according to the invention inhibit plasmin activity, inhibition of fibrinolysis occurs. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thrombotic or thromboembolic diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as acute coronary syndrome (ACS), heart attack with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable Angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions like Angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • ACS acute coronary syndrome
  • STEMI heart attack with ST segment elevation
  • non-STEMI non-STEMI
  • stable angina pectoris unstable Angina pectoris
  • reocclusions and restenoses after coronary interventions like Angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass
  • peripheral arterial occlusive diseases pulmonary embolism
  • venous thrombosis especially in deep leg veins
  • the compounds of the invention are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion , in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prevention of disseminated intravascular coagulation (DIC), which occur, inter alia, in the context of sepsis, but also as a result of operations, tumor diseases, burns or other injuries and can lead to severe organ damage through microthromboses.
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention also have an influence on wound healing, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of dementia diseases such.
  • atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, as well as for the prophy
  • the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, particularly those that undergo major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • pulmonary hypertension covers certain forms of pulmonary hypertension as defined, for example, by the World Health Organization (WHO), such as pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
  • WHO World Health Organization
  • CTEPH chronic thromboembolism
  • Pulmonary Arterial Hypertension includes Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Familial Pulmonary Arterial Hypertension (FPAH), and Associated Pulmonary Arterial Hypertension (AP AH), which is associated with collagenosis , congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infections, the use of certain drugs and medications, with other diseases (thyroid disorders, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with diseases with a significant venous / capillary involvement, such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Fa
  • Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
  • Pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
  • Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies).
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis.
  • the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses.
  • the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of disseminated intravascular coagulation in the context of an infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic Organ Failure and Multiple Organ Failure, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septic shock, and / or septic organ failure.
  • SIRS infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome
  • ARDS septic Organ Failure
  • ALI Acute Lung Injury
  • Septic shock and / or septic organ failure.
  • DIC Dispersed Intravascular Coagulation
  • Consumption Coagulopathy hereinafter referred to as "DIC”
  • endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space.
  • organ failure e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits and cardiovascular failure
  • multiple organ failure may occur.
  • DIC DIC
  • the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or extravasated extravascular tissue causes massive activation of the coagulation system.
  • coagulation occurs in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent organ dysfunction. This can be prevented by the compounds of the invention.
  • coagulation factors e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen
  • platelets are consumed, which lowers the blood's ability to coagulate and cause severe bleeding.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyperfibrinolysis.
  • Prophylaxis and / or treatment can reduce or eliminate severe perioperative blood loss. Strong bleeding occurs in severe surgery, such as. Coronary artery bypass graft surgery, transplantation or hysterectomy, as well as trauma, haemorrhagic shock, or postpartum hemorrhage.
  • it may be used perioperatively for the use of extracorporeal circulatory systems or filtration systems, e.g. Cardiopulmonary machine, hemofiltration, hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation or ventricular assistive system, e.g. Artificial heart, come. This also requires anticoagulation, to which the compounds of the invention can also be used.
  • the compounds according to the invention are also suitable for anticoagulation during the renal replacement procedure, for example in continuous veno-venous hemofiltration or intermittent hemodialysis.
  • the compounds according to the invention can also be used ex vivo to prevent coagulation, for example for the preservation of blood and plasma products, for the purification / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, for coating artificial surfaces of in vivo or ex vivo applied medical devices and devices or biological samples that might contain Factor XIa.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples that might contain factor XIa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Lipid-lowering drugs in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), pravastatin (pravachol), fluvastatin (Lescol) and atorvastatin (Lipitor) ;
  • Coronary / vasodilators in particular ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril,
  • Benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or AII (angiotensin II) receptor Antagonists such as embusartan, losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and Temisarta, or ⁇ -adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol or alpha 1-adrenoceptor antagonists such as prazosin, bunazosin, doxazosin and terazosin, or diuretics such as hydrochlorothiazide, furosemide, bumetanide, piretanide, torase
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors) such as tissue plasminogen activator (t-PA), streptokinase, reteplase and urokinase; anticoagulant substances (anticoagulants) such as heparin (UFH), low molecular weight heparin (LMWH) such as tinzaparin, certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid, semuloparin (AVE 5026), adomiparin (Ml 18) and EP-42675 / ORG42675; direct thrombin inhibitors (DTI) such as Pradaxa (Dabiga
  • Vasopressors such as norepinephrine, dopamine and vasopressin;
  • Inotropic therapy such as dobutamine
  • Corticosteroids such as hydrocortisone and fludrocortisone
  • Recombinant human activated protein C such as Xigris
  • ⁇ Blood products such as red blood cell concentrates, platelet concentrates,
  • Combinations in the sense of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations) and combination packs containing the components separated from each other understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for prophylaxis and / or It is also possible to combine two or more active substances with each other, that is to say two or more combinations in each case.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the prior art is capable of rapidly and / or modifying the compounds according to the invention which release the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, for example tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention) in the oral cavity rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragées, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders. Preference is given to parenteral administration.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • compositions containing at least one compound of the invention preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • the percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight.
  • Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
  • the term "w / v” means "weight / volume”.
  • 10% w / v” means: 100 ml of solution or suspension contains 10 g of substance.
  • Method 1 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 4 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 5 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 6 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 7 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 8 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 9 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 10 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 11 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 12 Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 13 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 14 Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: YMC-Triart C18 3 ⁇ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 10 0% A-> 2.75 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 15 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% ammonia in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Microwave The microwave reactor used was a Biotage TM initiator.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Weaker salts can be converted to the corresponding chlorides by addition of some hydrochloride.
  • the starting compounds and examples contain an L-phenylalanine derivative as the central building block, the corresponding stereocenter is described as (S) -configuration. Unless otherwise stated, it was not examined whether in individual cases in the coupling of the L-phenylalanine intermediate with the amine H 2 NR 1 partial epimerization of the stereocenter took place. Thus, a mixture of the compounds of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer according to the invention may be present. The main component is the respectively depicted (S) -enantiomer. starting compounds
  • the suspension was added dropwise with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 766 ml, 1312 mmol) and then stirred for 3 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution, aqueous saturated ammonium chloride solution, and aqueous saturated sodium chloride solution. It was dried over sodium sulfate and the solvent removed. 420 g (97% of theory) of the title compound were obtained.
  • Methyl 4-iodo-L-phenylalaninate hydrochloride (5.7g, 16.7mmol), 5 ⁇ - ⁇ [(4-i-butoxycarbonyl) -amino] -methyl ⁇ -cyclohexanecarboxylic acid (4.4g, 16.7mmol) and N, N- Diisopropylethylamine (11.7 mL, 67 mmol) was suspended in 90 mL of ethyl acetate. The solution was cooled to 0 ° C.
  • Methyl 4-iodo-N- [(trans - ⁇ (ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate (3.8 g, 7.0 mmol) was dissolved in 55 mL of tetrahydrofuran, to 0 ° C cooled and treated with 5.3 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution. It was allowed to come to RT and stirred overnight at RT. Subsequently, the tetrahydrofuran was removed and the aqueous phase washed twice with ieri-butylmethyl ether.
  • the aqueous phase was then adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off with suction.
  • the aqueous phase was extracted three times with dichloromethane and the organic phase was concentrated. The residue from the organic phase was combined with the solid and dried under high vacuum. 3.8 g (100% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 8A Na / Ia - [(I-A'-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (3-chloro-4 / i-l, 2, 4-triazol-5-yl) phenyl] -4-iodo-L-phenylalanine amide
  • reaction mixture was admixed with l, r-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (267 mg, 0.16 mmol) and potassium acetate (1.9 g, 19.6 mmol) in the microwave at 110 ° C. for 24 h and at 150 ° C. for 30 min (Biotage initiator) stirred and then reacted further as the crude product.
  • the suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 2.2 ml, 3.7 mmol) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed twice with water and once with aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction.
  • the residue was separated twice by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid).
  • the crude product was stirred with methanol and filtered with suction. 202 mg (11% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 14A ieri-butyl-4- [( ⁇ 4 '- [(2S) -2- ⁇ [(trans - ⁇ - ⁇ (- (- butoxy-carbonyl) amino] -methyl ⁇ -cyclohexyl) -carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo -3- ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl ⁇ -sulfonyl) -amino] -piperidine-1-carboxy-lat
  • Example 15A ieri-butyl - [(ira-.y-4- ⁇ [(2S) -3- (4'-acetamido-3'-fluorobiphenyl-4-yl) -l-oxo-l- [4- ( 2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl 1 ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • Example 16A ieri-butyl - [(ira-.y-4- ⁇ [(2 l S , ) -1-oxo-3- [4 '- (3-oxomorpholin-4-yl) biphenyl-4-yl] - 1- ⁇ [4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl 1 ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • Example 19A ieri-butyl-4- ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo-3 - ⁇ [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propyl] biphenyl-4-yl ⁇ piperazine-1-carboxylate
  • Example 21 A ieri-butyl-4- ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans - ⁇ - [(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo-3 - ⁇ [4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propyl] -biphenyl-4-yl ⁇ -piperazine-1-carboxylate
  • reaction mixture was mixed with a little methanol, filtered through a Millipore syringe filter and separated by means of preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 20 mg (50% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 26A ieri-butyl 4- [( ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo -3- ⁇ [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propyl] -2- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl ⁇ sulfonyl) amino] piperidine-1-carboxylate
  • Example 28A ieri-butyl (3R) -3- [( ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-A- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ 3-oxo-3- ⁇ [4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl-sulfonyl) -amino] -pyrrolidine-1-carboxylate
  • Example 30A butyl ⁇ [ira-i-4 - ( ⁇ (2 ⁇ -3- [4 '- (cyclopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-l - [(2- oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexy-1-methyl-1-carbamate
  • Example 32A ieri-butyl ⁇ [trans-4- ( ⁇ (2S) -3 - [4 '- (isopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [(2-oxo) 2,3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
  • Example 33A ieri-butyl ⁇ [trans-4- ( ⁇ (2> S , ) -3- [2'-methyl-4 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-4-yl]-1-oxo 1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 34A The butyl ⁇ [ira-i-4 - ( ⁇ (2 ⁇ -3- [4 '- (diethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo-l - [(2- oxo-2-dmydro-1-i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 35A ieri-butyl ⁇ [ira «1 y-4 - ( ⁇ (2 l S ') - 3- [2'-methyl-4' - (methylsulfamoyl) biphenyl-4-yl] -l-oxo-l - [(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 37A ieri-butyl - [(ira «1 y-4- ⁇ [(2 S l ') - l- ⁇ [4- (3-chloro-4 / il, 2,4-triazol-5-yl) phenyl ] amino ⁇ -3- (2'-methyl-4'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) -1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • Example 38A The Butyl (iraw - ⁇ [(2 ⁇ -l- ⁇ [4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -1-oxo-3 (4'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) -propan-2-yl] -carbamoyl-cyclohexyl-methyl-carbamate
  • Example 39A [(2 ⁇ -3- [4 '- (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l- [[3-fluoro-4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • the suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2, 4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 1580 mg, 5 mmol) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate (1200 ml), washed with water (150 ml) and once with aqueous saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 540 mg (38% of theory, 94% purity) of the title compound were obtained.
  • the suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 7898 mg, 12 mmol) and until to the solution with dimethylformamide (20 ml) and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate (600 ml), washed three times with water (300 ml) and once with aqueous saturated sodium chloride solution (250 ml).
  • the precipitate in the organic phase was filtered off and washed with ethyl acetate.
  • the solvent of the filtrate was removed and the residue was dried under high vacuum. 4021 mg (62% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was admixed with 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-dichloropalladium (II) (332 mg, 0.41 mmol) and potassium acetate (2.4 g, 24.4 mmol), stirred at 110 ° C. for 4 h and then reacted further as the crude product.
  • Example 45A ieri-butyl ⁇ [trans-4- ( ⁇ (25) -3- [4'- ⁇ [4- (dimethylamino) cyclohexyl] sulfamoyl ⁇ -2 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] - 1 -oxo-1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • reaction mixture was stirred for 90 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), admixed with 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloro palladium (II) (9 mg, 0.01 mmol) and at 110 ° C. for a further 2 h stirred in the microwave.
  • the reaction mixture was purified by chromatography via HPLC (Method 8). 34 mg (17% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture is admixed with a 2,4,6-tripropyl-1,3,5,4,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide) and then stirred at RT overnight , The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. The title compound is obtained
  • Example 47A ieri-butyl ⁇ [ira-.y-4 - ( ⁇ (2 l S , ) -3- [4 '- (cyclopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo-1-one [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 48A ieri-butyl ⁇ [ira «1 y-4 - ( ⁇ (2 l S ') - 3- [4' - (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo-l- [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 49A ieri-butyl ⁇ trans- - ( ⁇ (2S) -3- [4 '- (isopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [(3-oxo-2 , 3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 50A ieri-butyl ⁇ [trans-4- ( ⁇ (2> S , ) -3- [2'-methyl-4 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo) 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 52A The butyl ⁇ [ira-i-4 - ( ⁇ (2 ⁇ -3- [2'-methyl-4 '- (methylsulfamoyl) biphenyl-4-yl] -l-oxo-1 - [(3 - dmydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 1 iraws-4- (aminomethyl) -N- [(2S) -3 - [2'-methyl-4 '- (piperidin-4-ylsulfamoyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - ⁇ [ 4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
  • the solid obtained was dissolved in 0.5 ml of tetrahydrofuran, admixed with 0.5 ml (2.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h.
  • the resulting solid was washed with acetonitrile / ethanol (4: 1 to 3: 1) and dried under high vacuum. 16 mg (29% of theory, 88% purity) of the title compound were obtained.
  • Example 22 iraws - (aminomethyl) -N- [(2S) -l - ⁇ [4- (3-chloro-4 # -1,4,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -1-oxo 3- (4'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) -propan-2-yl] -cyclohexanecarboxamide hydrochloride
  • Example 29 ira.about.-aminomethyl-N- ⁇ (2 l S ') -3- [4' - (cyclopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-l - [( 3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl ⁇ cyclohexanecarboxamide hydrochloride
  • Example 32 iraws-4- (aminomethyl) -N- ⁇ (2S) -3- [2'-methyl-4 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [( 3-oxo-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl ⁇ cyclohexanecarboxamide hydrochloride To a solution
  • a biochemical test system is used in which the reaction of a peptide factor Xla substrate is used to determine the enzymatic activity of human factor XIa.
  • Factor XIa from the peptic factor XIa substrate cleaves the C-terminal aminomethylcoumarin (AMC) whose fluorescence is measured. The determinations are carried out in microtiter plates.
  • Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 ⁇ to 0.0078 ⁇ , resulting final concentrations in the test: 50 ⁇ to 0.00013 ⁇ ). 1 ⁇ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Greiner (384 wells). Subsequently, 20 ⁇ assay buffer (50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin) and 20 ⁇ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer) are added successively.
  • assay buffer 50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin
  • 20 ⁇ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer
  • test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as factor Xa, trypsin and plasmin.
  • factor Xa 1.3 nmol / l of Kordia
  • trypsin 83 mU / ml of Sigma
  • plasmin 0.1 ug / ml of Kordia
  • these enzymes are dissolved (50 mmol / l Tris buffer [C , C, C-tris (hydroxymethyl) -aminomethane], 100 mmol / l sodium chloride, 0.1% BSA [bovine serum albumin], 5 mmol / l calcium chloride, pH 7.4) and for 15 min with test substance in various concentrations in dimethyl sulfoxide and with dimethyl sulfoxide incubated without test substance.
  • the enzymatic reaction is then started by addition of the appropriate substrates (5 ⁇ / ⁇ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachem for factor Xa and trypsin, 50 ⁇ / ⁇ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC from Bachem for plasmin). After an incubation period of 30 min at 22 ° C, the fluorescence is measured (excitation: 360 nm, emission: 460 nm). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the control preparations without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethyl sulfoxide) and IC 50 values are calculated from the concentration-effect relationships. a.3) thrombin generation assay (thrombogram)
  • Thrombogram thrombin generation assay according to Hemker
  • Octaplas® from Octapharma
  • the activity of thrombin in clotting plasma is determined by measuring the fluorescent cleavage products of substrate 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem). The reactions are carried out in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent. Reagents from the company Thrombinoscope are used to start the reaction (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 ⁇ M phospholipids in HEPES). In addition, a Thrombin Calibrator from the company Thrombinoscope is used, whose amidolytic activity is required for calculating the thrombin activity in a sample with an unknown amount of thrombin.
  • the test is carried out according to the manufacturer (Thrombionsocpe BV): 4 ⁇ of the test substance or the solvent, 76 ⁇ plasma and 20 ⁇ PPP reagent or thrombin calibrator are incubated for 5 min at 37 ° C. After addition of 20 ⁇ M 2.5 mM thrombin substrate in 20 mM Hepes, 60 mg / ml BSA, 102 mM calcium chloride, the thrombin generation is measured every 20 seconds for 120 min. The measurement is carried out with a fluorometer (Fluoroskan Ascent) from Thermo Electron, which is equipped with a 390/460 nM filter pair and a dispenser.
  • a fluorometer Fluoroskan Ascent
  • the thrombogram is calculated and graphically displayed and the following parameters are calculated: lag time, time to peak, peak, ETP (endogenous thrombin potential) and start tail a.4) Determination of the anticoagulant effect
  • the anticoagulant activity of the test substances is determined in vitro in human and animal plasma (eg mouse, rat, rabbit, porcine and canine plasma).
  • human and animal plasma eg mouse, rat, rabbit, porcine and canine plasma.
  • blood is removed using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a mixing ratio of sodium citrate / blood 1/9.
  • the blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 15 minutes at approximately 4000 g. The supernatant is pipetted off.
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (Neoplastin® from Boehringer Mannheim or Hemoliance® RecombiPlastin from Instrumentation Laboratory). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined. It the concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
  • PT thromboplastin time, quick test
  • the activated partial thromboplastin time is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (C.K. Perst from the company Diagnostica Stago).
  • the test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma and the PTT reagent (cephalin, kaolin). Subsequently, coagulation is triggered by addition of a 25 mM aqueous calcium chloride solution and the time of coagulation is determined.
  • the concentration of test substance is determined which causes a 1.5-fold prolongation of the aPTT. Effect data from this test are listed in Table B below:
  • Example No., aPTT Example No., aPTT
  • Tissue factor (TF) (1 pM) and tissue plasminogen activator (tPA) (40 nM) are pipetted together with 12.5 mM aqueous calcium chloride solution and substance in plasma. After clot formation, the subsequent clot lysis is determined photometrically over a period of 30 minutes. a.6) Measurement of plasmin inhibition
  • a biochemical test system is used in which the reaction of a peptidic plasmin substrate is used to determine the enzymatic activity of human plasmin. Plasmin separates from the peptic plasmin substrate the C-terminal aminomethylcoumarin (AMC), whose fluorescence is measured. The determinations are carried out in microtiter plates.
  • AMC C-terminal aminomethylcoumarin
  • Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 ⁇ to 0.0078 ⁇ , resulting final concentrations in the test: 50 ⁇ to 0.00013 ⁇ ). 1 ⁇ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Greiner (384 wells).
  • assay buffer 50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin
  • 20 ⁇ l plasmin from Kordia 20 ⁇ l plasmin from Kordia
  • the enzyme reaction is started by adding 20 ⁇ l of the plasmin substrate MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC (150 ⁇ l in assay buffer) dissolved in assay buffer, incubated for 30 min at room temperature (22 ° C.) and then a fluorescence measurement was carried out (excitation: 360 nM, emission: 460 nM).
  • the antithrombotic activity of FXIa inhibitors is tested in an arterial thrombosis model.
  • the thrombus formation is triggered by chemical damage to a portion of the carotid artery in the rabbit. Simultaneously, the ear bleeding time is determined.
  • the vascular damage is produced by wrapping a piece of filter paper (10 mm x 10 mm) on a Parafilm® (25 mm x 12 mm) strip around the carotid artery without affecting the blood flow.
  • the filter paper containing 100 ⁇ ⁇ of a 13% solution of iron (II) chloride (Sigma) in water. After 5 minutes, the filter paper is removed and the vessel rinsed twice with aqueous 0.9% sodium chloride solution. 30 minutes after the injury, the carotid artery is dissected out in the area of the damage and any thrombotic material is removed and weighed.
  • test substances are either administered intravenously via the femoral vein anesthetized or orally by gavage to the awake animals each 5 min or 2 h before damage.
  • the ear bleeding time is determined 2 minutes after the injury to the carotid artery.
  • the left ear is shaved and a defined section of 3 mm in length (blade Art.No. 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) is set parallel to the longitudinal axis of the ear. Care is taken not to injure any visible vessel. Any escaping blood is collected at 15-second intervals with accurately weighed pieces of filter paper without touching the wound directly.
  • the bleeding time is calculated as the time from placement of the incision to the time when no more blood is detectable on the filter paper.
  • the leaked blood volume is calculated after weighing the pieces of filter paper.
  • the determination of the antifibrinolytic action in vivo is carried out in hyper-fibrinolytic rats. Following anesthesia and catheterization of the animals, hyper-fibinolysis is initiated by infusion of tissue plasminogen activator (tPA) (8 mg / kg / h). 10 minutes after the beginning of the tPA infusion, the substances are administered as i.v. Bolus applied. After another 15 minutes, the tPA infusion is terminated and a tail transsection performed. The subaquale bleeding (37 ° C tempered physiological sodium chloride solution) is observed over 30 minutes and determines the bleeding time.
  • tissue plasminogen activator tPA
  • the substances according to the invention can, for example, be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP) and 2 mg of magnesium stearate.
  • lactose monohydrate
  • corn starch 50 mg of corn starch
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the swelling of the Rhodigels swirling is about 6 h stirred.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv solution:
  • the compound of the present invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5%, and / or polyethylene glycol 400 / water 30% m / m).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5%, and / or polyethylene glycol 400 / water 30% m / m.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate der Formel (I) in welcher R1 für eine Gruppe der Formel (II) oder formel (III) R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, und R4 für Amino, Cyano, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylamino, C1-C3- Alkoxycarbonyl, C1-C3-Alkylcarbonylamino, C1-C3-Alkylsulfonyl, -S(O) 2NR10R11 oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, und Ihre Verwendung zur Herstel lung von Arzneimitteln zur Behand lung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust.

Description

SUBSTITUIERTE PHENYLALANIN-DERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG VON THROMBOTISCHEN / THROMBOEMBOLISCHEN
ERKRANKUNGEN
Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig„abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden beziehungsweise minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im Wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommen den Faktoren Xa und IIa (Thrombin) Schlüsselrollen zu: Faktor Xa bündelt die Signale der beiden Gerinnungswege, da er sowohl über Faktor VIIa/Tissue Factor (extrinsischer Weg) wie auch den Tenase Komplex (intrisischer Weg) durch Umsetzung von Faktor X entsteht. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin, das über eine Reihe von Umsetzungen die Impulse aus der Kaskade auf den Gerinnungsstatus des Blutes überträgt.
In der jüngeren Vergangenheit ist die traditionelle Theorie der zwei getrennten Bereiche der Koagulationkaskade (extrinsischer beziehungsweise intrinsischer Pfad) aufgrund neuer Erkenntnisse modifiziert worden: In diesen Modellen wird die Koagulation durch Bindung von aktiviertem Faktor Vlla an Tissue Faktor (TF) initiiert. Der entstandene Komplex aktiviert Faktor X, was wiederum zur Thrombin-Generierung mit anschließender Herstellung von Fibrin und Thrombozyten- Aktivierung (via PAR-1) als verletzungsverschließende Endprodukte der Hämostase führt. Im Vergleich zur anschließenden Amplifikations-/Propagationsphase ist die Geschwindigkeit der Thrombin-Herstellung klein und durch das Auftreten von TFPI als Hemmer des TF-FVIIa-FX -Komplexes zeitlich begrenzt. Ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation ist Faktor XIa. Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, was Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/ Faktor VIIIa-Komplex schnell größere Mengen Faktor Xa produziert. Dies löst die Produktion großer Mengen Thrombin aus, die zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert.
Die Bildung eines Thrombus beziehungsweise eines Blutgerinnsels wird durch die Fibrinolyse gegenreguliert. Nach Aktivierung von Plasminogen durch Tissue-Plasminogenaktivator (tPA) entsteht die aktive Serinprotease, Plasmin, die polymerisiertes Fibrin spaltet und somit den Thrombus abbaut. Dieser Prozess wird als Fibrinolyse bezeichnet - mit Plasmin als Schlüsselenzym.
Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thrombotischen oder thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine systemische Hyper- koagulabilität zu einer Verbrauchskoagulopathie im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung führen.
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Ver- hinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode beziehungsweise Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
In der Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im Folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort„Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"]. Niedermolekulare Heparine besitzen zwar eine geringere Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung einer Heparin-induzierten Thrombocytopenie, sind aber auch nur subkutan applizierbar. Dies gilt auch für Fondaparinux, einem synthetisch hergestellten, selektiven Faktor Xa Inhibitor mit einer langen Halbwertszeit.
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirk- mechanismus bedingt, setzt die Wirkung nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al, „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al,„Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben. Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung beziehungsweise im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.
Bei antithrombotischen Arzneimitteln ist die therapeutische Breite von zentraler Bedeutung: Der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis zur Gerinnungshemmung und der Dosis, bei der Blutungen auftreten können, sollte möglichst groß sein, so dass eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei minimalem Risikoprofil erreicht wird.
In verschiedenen in-vivo Modellen mit beispielsweise Antikörpern als Faktor XIa Inhibitoren, aber auch in Faktor XIa-Knock-out-Modellen, wurde der anti-thrombotische Effekt bei geringer/keiner Verlängerung der Blutungszeit oder Vergrößerung des Blutvolumens belegt. In klinischen Studien waren erhöhte Faktor XIa-Spiegel mit einer gesteigerten Ereignisrate assoziiert. Dagegen führte Faktor XI-Defizienz (Hämophilie C) im Gegensatz zu Faktor Villa- oder Faktor EXa- (Hämophilie A beziehungsweise B) nicht zu spontanen Blutungen und fiel nur im Rahmen von Operationen und Traumen auf. Stattdessen zeigte sich eine Protektion gegenüber bestimmten thromboembolischen Ereignissen.
Bei hyperfibrinolytischen Zuständen kommt es zu keinem ausreichenden Wundverschluß was starke, zum Teil lebensbedrohliche Blutungen zur Folge hat. Diese Blutungen können gestoppt werden durch die Hemmung der Fibrinolyse mit Antifibrinolytika, durch die die Piasminaktivität reduziert wird. Entsprechende Wirkungen konnten mit dem Plasminogeninhibitor Tranexamsäure in verschiedenen klinischen Studien gezeigt werden.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.
W089/11852 beschreibt unter anderem substituierte Phenylalanin-Derivate zur Behandlung von Pankreatitis und WO 2007/070816 beschreibt substituierte Thiophen-Derivate als Faktor XIa Inhibitoren.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher für eine Gruppe der Formel steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, und R zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Amino, Cyano, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, C1-C3- Alkylcarbonylamino, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(O)2NR10Rn oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci- C3-Alkoxy, Ci-Cs-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m H, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und wobei Alkylcarbonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C4-Alkyl, und wobei
R für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoff atom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-Gt-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und C1-C4- Alkyl,
R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Dia- stereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler beziehungsweise chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Mefhyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Mefhylpiperidin und Cholin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Folgende zwei Darstellungsweisen (A) und (B) eines 1,4-disubstituierten Cyclohexylderivats sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in beiden Fällen deskriptiv für ein trans-1,4- disubsituiertes Cyclohexylderivat.
(A) (B) Dies gilt insbesondere für das Strukturelement des Tranexamsäureamids, beispielsweise N-[(trans- 4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl und iraws-4-(Aminomethyl)- cyclohexyl]carbonyl}. In der vorliegenden Erfindung wird die Darstellung (A) verwendet.
Folgende drei Tautomer-Darstellungsweisen (C), (D) und (E) eines Triazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein 1,4- disubsituiertes Triazolderivat.
(C) (D) (E)
Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-l,2,4-triazol-3-yl, l/i-l,2,4-triazol-5-yl, 4/i-l,2,4-triazol-3-yl und 4H-l,2,4-triazol-5-yl. Y1 und Y2 sind dabei unterschiedliche Substituenten.
Folgende zwei Tautomer-Darstellungsweisen (F) und (G) eines Tetrazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein Tetrazolderivat.
(F) (G)
Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-tetrazol-5-yl und 2/i-tetrazol-5-yl. Y3 ist dabei der restliche Teil der Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
sowie alle L-Phenylalanin-Intermediate sind an dem in der obigen Formel mit einem * markierten Stereozentrum als (S) -Konfiguration beschrieben, da L-Phenylalanin-Derivate als zentrale Bausteine in die Synthese eingebracht werden. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann es bei der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 zur teilweisen Epimerisierung an dem mit einem * markierten Stereozentrum kommen. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer entstehen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Die Gemische aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer können nach dem Fachmann bekannten Methoden, zum Beispiel durch Chromatograpie an chiraler Phase, in ihre Enantiomere getrennt werden.
Die Enantiomere können entweder direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 oder auf einer späteren Zwischenstufe der Synthese oder aber die erfindungsgemäßen Verbindungen an sich können getrennt werden. Bevorzugt ist die Trennung der Enantiomere direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2- Methyl-prop-l-yl, n-Butyl und ferf-Butyl.
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, 2-Methyl-prop-l-oxy, n-Butoxy und ieri-Butoxy.
Alkylamino steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylresten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, A^N-Dimethylamino, A^N-Diemylamino, N-Ethyl-N-memylamino, N-Met yl-N-n- propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino und .NN-Diisopropylamino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest.
Alkoxycarbonyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
Alkylcarbonylamino steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der über eine Carbonylaminogruppe gebunden ist, mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino und iso- Propylcarbonylamino.
Alkylaminocarbonyl steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweisen, und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, A^N-Dimemylaminocarbonyl, JV,JV- Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N- iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und A^N-Diisopropylaminocarbonyl. Ci-C3-Alkylamino- carbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylsulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist, mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl und iso-Propylsulfonyl.
Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Über ein Stickstoffatom gebundenes 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl in der Definition des Restes R4 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, mit 5 bis 7 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Hetero- gruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorphohnyl, Piperidinyl und Piperazinyl, besonders bevorzugt Morpholinyl und Piperazinyl.
5-gliedriges Heteroaryl in der Definition des Restes R5 steht für einen aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, besonders bevorzugt Triazolyl und Tetrazolyl.
5-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R7 und R8 steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Dieser 5-gliedrige Heterocyclus steht zusammen mit dem Phenylring, an den er gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für 2,3-Dihydro-l- benzothiophen-5-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzofuran-5-yl, 1,3- Dihydro-2-benzofuran-5-yl, Indolin-5-yl, Isoindolin-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-5-yl, 2,3- Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5- yl, l,3-Dihydro-2,l-benzothiazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, l/i-Indazol-5-yl, l,2-Benzoxazol-5-yl, Indol-5-yl, Isoindol-5-yl, Benzofuran-5-yl, Benzothiophen- 5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzothiophen-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-6-yl, 2,3-Dihydro-l- benzofuran-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzofuran-6-yl, Indolin-6-yl, Isoindolin-6-yl, 2,3-Dihydro-l/i- indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-6-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzoxazol-6-yl, 2,3-Dihydro- l,3-benzoxazol-6-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzothiazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl, IH- Benzimidazol-6-yl, l/i-Indazol-6-yl, l,2-Benzoxazol-6-yl, Indol-6-yl, Isoindol-6-yl, Benzofuran-6- yl und Benzothiophen-6-yl, besonders bevorzugt l/i-Benzimidazol-6-yl und 2,3-Dihydro-l/i- indazol-6-yl, ganz besonders bevorzugt 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl. Über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl in der Definition des Restes R10 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocychschen oder bicyclischen Rest, der über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, mit 4 bis 8 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-
3- yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Pyrrolidinyl und Piperidinyl.
4- bis 7-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R10 und R11 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocychschen oder bicyclischen Rest mit 4 bis 7 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6- yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Pyrrolidinyl. Γη den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, für Wasserstoff oder Fluor steht, und R8 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, für Wasserstoff oder Fluor steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormefhyl steht, für Amino, Cyano, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, C1-C3- Alkylcarbonylamino, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(O)2NR10Rn oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkoxy, und wobei Alkylcarbonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C t-Alkyl, und wobei
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Hydroxy, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C/t-Alkyl,
R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhän; voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor,
R für Wasserstoff steht,
R zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,
R für Wasserstoff steht,
R für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormefhyl steht,
R4 für Cyano, Ci-C3-Alkoxy, Methoxycarbonyl, Methylcarbonylamino, Methylsulfonyl, -S(O)2NR10Rn oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Methoxy, und wobei Methylcarbonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und wobei
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Cyclopropyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Hydroxy, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R5 für Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor, R6 für Wasserstoff steht, oder
R1 für 2,3-Dihydro-l#-indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormefhyl steht, R4 für -S(O)2NR10Rn steht, wobei
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Cyclopropyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Hydroxy, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl bilden, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R5 für Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor, und R6 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für 2,3-Dihydro-l#-indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R4 für Amino, Cyano, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, C1-C3- Alkylcarbonylamino, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(O)2NR10Rn oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci- C3-Alkoxy, Ci-Cs-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und wobei Alkylcarbonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C4-Alkyl, und wobei
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoff atom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und C1-C4- Alkyl,
R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R4 für -S(O)2NR10Rn steht, wobei
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Cyclopropyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Hydroxy, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R11 für Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl bilden.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei die Verbindungen der Formel (Π), in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan. Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Chlorwasserstoff in Dioxan.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem
[A] Verbindungen der Formel
in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und X1 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel
in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und
Q1 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3 steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder
[B] Verbindungen der Formel
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und
Q2 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder steht, mit Verbindungen der Formel
in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X2 für Brom oder Iod steht,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder
[C] Verbindungen der Formel
in welcher
R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
H2N— R (vni), in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden. Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar. Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)], bevorzugt ist Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O), [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)].
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat, wobei diese in wässriger Lösung vorliegen können, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie Kaliumacetat oder eine Mischung aus Kaliumacetat und Natriumcarbonat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, A^A^'-Dipropyl-, A^A^'-Diisopropyl-, A^W-Dicyclohexylcarbodiimid, N-^-Dimefhylamino- isopropy^-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymefhyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotria- zol-l-y^-^A^iV'^'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol- l-yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-Ar,Ai,Ai',Ai'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol- 1-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Ethyl-cyan(hydroxy- imino)acetat (Oxyma), oder (l-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino- morpholino-carbenium hexafluorophosphat (COMU), oder N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat, oder 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P), oder Mischungen aus diesen, bevorzugt ist N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]- N-methylmethan-aminium-hexafluorophosphat oder 2,4,6-Tripropyl- 1 , 3,5,2, 4,6-trioxatri- phosphinan-2,4,6-trioxid (T3P). Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Mefhylmorpholin, N-Mefhylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopro- pylethylamin.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Pyridin. Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und X1 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (VIII) in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (ΠΙ) mit 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar. Durch Hydroylse im sauren Milieu erhält man die entsprechenden Boronsäuren. Durch Aufarbeitung mit Kaliumhydrogendifluorid-Lösung (KHF2-Lösung) erhält man die entsprechenden Trifluorborate.
Katalysatoren sind beispielsweise für die Borylierung von Arylhalogeniden übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)], bevorzugt sind Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O) und [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid.
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- oder Natrium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid, Kaliumphosphat oder Kaliumphenolat, bevorzugt ist Kaliumacetat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, bevorzugt ist Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Literatur: K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 oder T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel (IV) unter Suzuki- Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden. Schema 1:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und ein gutes pharmakokinetisches Verhalten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinproteasen FXIa und Kallikrein und gegebenenfalls Plasmin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnungskaskade und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen. Hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Plasmin Aktivität kommt es zur Hemmung der Fibrinolyse. Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Komplikationen.
Zu den„thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembo- lischer Hirnschlag. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet, die unter anderem im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten und durch Mikrothrombosierungen zu schweren Organschäden führen kann.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen, wie zum Beispiel Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder akutes Nierenversagen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der von Demenzerkrankungen, wie z. B. der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonaler Hypertonie in Betracht. Der Begriff„pulmonale Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind. Als Beispiele seien genannt, die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH).
Die „pulmonale arterielle Hypertonie" beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (AP AH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV -Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillaren Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen.
Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler.
Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen.
Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombembolischen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper). Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung von pulmonalen und hepatischen Fibrosen in Betracht. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe einer Disseminierten intravasalen Koagulation im Rahmen einer Infektionserkrankung und/oder von Systemic Inflammatory Syndrome (SIRS), septischer Organdysfunktion, septischem Organversagen und Multiorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock und/oder des septischen Organversagens in Betracht.
Im Verlauf einer Infektion kann es zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann ein Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz- /Kreislaufversagen) oder zum Multiorganversagen kommen.
Bei der DIC kommt es an der Oberfäche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder veretztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion. Dieses kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert werden. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin und Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Hyperfibrinolyse in Betracht. Durch die Prophylaxe und/oder Behandlung kann ein starker perioperativer Blutverlust reduziert oder aufgehoben werden. Starke Blutungen treten bei schweren Operationen, wie z. B. Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Transplantationen oder Hysterektomie, sowie bei Trauma, bei haemorrhagischem Schock oder bei postpartaler Hämorrhagie auf. In den zuvor genannten Indikationen kann es perioperativ zum Einsatz von extrakorporalen Kreislaufsytemen oder Filtersystemen, wie z.B. Herzlungenmaschine, Hemofiltration, Hämodialyse, extrakorporale Membranoxygenierung oder ventrikuläres Unterstützungssystem, wie z.B. Kunstherz, kommen. Dies erfordert zudem eine Antikoagulation, wozu die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich auch zur Antikoagulation während des Nierenersatzverfahren beispielsweise bei kontinuierlich veno-venöser-Hämofiltration oder intermittierender Hämodialyse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor), Simvastatin (Zocor), Pravastatin (Pravachol), Fluvastatin (Lescol) und Atorvastatin (Lipitor);
• Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril,
Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder AII-(Angiotensin II)-Rezeptor- Antagonisten wie beispielsweise Embusartan, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan und Temisarta, oder ß-Adrenozeptor-Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanal-Blocker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin-Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid- dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosin- monophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie beispielsweise Riociguat;
Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibi- toren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren) wie beispielsweise Gewebsplasminogen-Aktivator (t-PA), Streptokinase, Reteplase und Urokinase; antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) wie beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (Ml 18) und EP-42675/ORG42675; direkte Thrombin Inhibitoren (DTI) wie beispielsweise Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088 und SSR-182289 A, Argatroban, Bivalirudin und Tanogitran (BIBT- 986 und prodrug BIBT-1011), Hirudin; direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie beispielsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU- 176b), Betrixaban (PRT-54021), R-1663, Darexaban (YM-150), Otamixaban (FXV-673/RPR- 130673), Letaxaban (TAK-442), Razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-1011), Idraparinux und Fondaparinux; plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) wie beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel, Vorapaxar; • Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-Iib/IIIa-Antagonisten) wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban;
• sowie Antiarrhythmika;
• verschiedene Antibiotika oder antifungale Medikamenten, entweder als kalkulierte Therapie (vor Vorliegen des mikrobiellen Befundes) oder als spezifische Therapie;
• Vasopressoren wie beispielsweise Norepinephrine, Dopamine und Vasopressin;
• Inotrope Therapie wie beispielsweise Dobutamin;
• Kortikosteroide wie beispielsweise Hydrokortison und Fludrokortison;
• rekombinantes humanes aktivierte Protein C wie beispielsweise Xigris; · Blutprodukte wie beispielsweise Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate,
Erythropietin und Fresh Frozen Plasma.
Unter„Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen) und Kombinationspackungen, die die Komponenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Bevorzugt ist die parenterale Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/ Volumen). So bedeutet beispielsweise " 10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen: bs / br. s. breites Singulett (bei NMR)
bd breites Duplett (bei NMR)
cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett vom Dublett (bei NMR)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
dt Dublett vom Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-Ar,Ar,Ai',Ai'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie m Multiplen (bei NMR)
M molar
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
N normal
NMR Kernresonanzspektrometrie
q Quartett (bei NMR)
quant. quantitativ
quint Quintett (bei NMR)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (bei NMR)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie HPLC- und LC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Methode 4 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 6 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 7 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 8 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 9 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 10 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%ig), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 11 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%ig), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 12 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 13 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A — > 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 14 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18 3 μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10 0% A— > 2.75 min 5% A— > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 15 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% Ammoniak in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Methode 16 (HPLC): Isolera: Säule: Cartridge SNAP 100 g; Eluent: n-Hexan/Essigsäureethylester 90%/10% bis 100% Essigsäureethylester in 30 min, dann 100% Essigsäureethylester bis 85 min; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Mikrowelle: Als Mikrowellenreaktor wurde ein Gerät vom Typ Biotage™ Initiator verwendet.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische beziehungsweise saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base beziehungsweise Säure überführt werden. Schwächere Salze können durch Zugabe von etwas Hydrochlorid in die entsprechenden Chloride überführt werden. Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base beziehungseise Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Wenn die Ausgangsverbindungen und Beispiele als zentralen Baustein ein L-Phenylalanin-Derivat enthalten, ist das entsprechende Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben. Wenn nicht weiter angegeben, wurde nicht überprüft, ob in Einzelfällen bei der Kupplung der L-Phenylalanin- Intermediate mit dem Amin H2N-R1 eine teilweise Epimerisierung des Stereozentrums stattfand. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)- Enantiomer vorliegen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
Methyl-4-brom-N-[(ira«Ä-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat
Eine Lösung von Methyl-4-brom-L-phenylalaninat (250 g, 874 mmol) und trans-4-{ [(tert- Butoxycarbonyl)amino] methyl Jcyclohexancarbonsäure (225 g, 874 mmol) in Essigsäureethylester (5012 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (381 ml, 2186 mmol) versetzt. Die Suspension wurde tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 766 ml, 1312 mmol) versetzt und dann 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingerührt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, und wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 420 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.68 - 0.92 (m, 2 H), 1.04 - 1.32 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.73 (m, 4 H), 2.03 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.78 - 2.90 (m, 1 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 4.36 - 4.50 (m, 1 H), 6.72 - 6.85 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+. Beispiel 2A
4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin
Eine Lösung von Methyl-4-brom-Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalaninat in Tetrahydrofuran (3000 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (72 g, 3015 mmol) in Wasser (600 ml) versetzt. Die Suspension wurde 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN Salzsäure-Lösung sauer gestellt und mit Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 284 g (97% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.71 - 0.90 (m, 2 H), 1.22 (d, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.73 (m, 5 H), 2.03 (m, 1 H), 2.67 - 2.88 (m, 3 H), 2.95 - 3.09 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 12.65 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 481 [M-H]\
Beispiel 3A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l#- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (11 g, 22 mmol) und 4-(l/i-Tetrazol-5-yl)anilin (4 g, 24 mmol) in Dimethylformamid (161 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (9.6 ml, 55 mmol) versetzt. Die Suspension wurde bei 0°C tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 16.9 g, 27 mmol) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (13000 ml) eingerührt und dreimal mit Wasser (jeweils 1570 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 11.4 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.67 - 0.90 (m, 2 H), 1.24 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.74 (m, 4 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 2.71 - 2.79 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 (m, 1 H), 4.55 - 4.74 (m, 1 H), 6.01 - 6.02 (m, 1 H), 6.69 - 6.84 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.64 - 7.76 (m, 2 H), 7.88 - 7.99 (m, 2 H), 8.03 - 8.14 (m, 1 H), 10.25 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 624 [M-H]\ Beispiel 4A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[3-fluor- 4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (10 g, 20.7 mmol) und 3-Fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)anilin (4.1 g, 22.8 mmol) in Essigsäureethylester (210 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (10.8 ml, 62.1 mmol) versetzt. Anschließend wurde mit 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 32.9 g, 52 mmol) versetzt, die Reaktionsmischung 2 h refluxiert und dann 48 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Feststoff über eine Fritte abgesaugt, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 3.97g (30% d. Th.) der Titelverbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 0.81 (m, 2 H), 1.06 - 1.29 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.46 - 1.74 (m, 4 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.87 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 4.53 - 4.72 (m, 1 H), 6.65 - 6.79 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.83 (dd, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 645.3 [M+H]+. Beispiel 5A
Methyl-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-iod-L- phenylalaninat
Methyl-4-iod-L-phenylalaninat-Hydrochlorid (5.7 g, 16.7 mmol), ira«5-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (4.4 g, 16.7 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (11.7 ml, 67 mmol) wurden in 90 ml Essigsäureethylester suspendiert. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Anschließend wurde 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 26.6 g, 42 mmol) zugetropft, 30 min bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 5.6 g (73% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.68 - 0.86 (m, 2 H), 1.02 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H), 1.62 (m, 3 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 2.70 (t, 2 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 4.27 - 4.44 (m, 1 H), 6.69 - 6.79 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 8.10 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 545.2 [M+H]+. Beispiel 6A
~N-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L-phenylalanin
Methyl-4-iod-N- [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat (3.8 g, 7.0 mmol) wurde in 55 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 5.3 ml 2N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Man ließ auf RT kommen und rührte über Nacht bei RT. Anschließend wurde das Tetrahydrofuran abgezogen und die wässrige Phase zweimal mit ieri-Butylmethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit IN Salzsäure auf pH 3 eingestellt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase eingeengt. Der Rückstand aus der organischen Phase wurde mit dem Feststoff zusammengefasst und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.8 g (100% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.72 - 0.85 (m, 2 H), 1.08 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.63 (m, 4 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 2.70 (t, 2 H), 2.83 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 6.69 - 6.75 (m, 1 H), 6.84 (d, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 7.47 (d, 2 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 531.1 [M+H]
Beispiel 7A
~N-alpha-[(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-N- [4-(lH- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
~N-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L-phenylalanin (1.9 g, 3.6 mmol), 4-(l/i-Tetrazol-5-yl)anilin (0.60 g, 3.6 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1.88 ml, 10.8 mmol) wurden in 23 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 5.73 g, 9.0 mmol) versetzt. Anschließend wurde 3 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.6 g (66% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.66 - 0.95 (m, 2 H), 1.22 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.38 - 1.56 (m, 3 H), 1.57 - 1.70 (m, 2 H), 1.95 - 2.13 (m, 1 H), 2.65 - 2.86 (m, 2 H), 2.90 - 3.00 (m, 1 H), 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 3.54 - 3.62 (m, 1 H), 4.50 - 4.69 (m, 1 H), 6.63 - 6.78 (m, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.68 - 7.77 (m, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.00 - 8.09 (m, 1 H), 10.27 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 673.6 [M+H]+.
Beispiel 8A N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-4-iod-L-phenylalaninamid
~N-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L-phenylalanin (2.4 g, 4.5 mmol), 4-(3-Chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)anilin (70%ig, 1.4 g, 5.0 mmol) und Triethylamin (1.6 ml, 11 mmol) wurden in 44 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 5.3 ml, 9.0 mmol) versetzt. Anschließend wurde 2 h refluxiert und weitere 24 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.5 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ ppm 0.78 (m, 2 H), 1.05 - 1.27 (m, 4 H), 1.33 (s, 9 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1.64 (m, 3 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 2.71 (t, 2 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 6.68 - 6.77 (m, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.70 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 8.06 (d, 1 H), 10.33 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 707.3 [M-H]+.
Beispiel 9A
Methyl-4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } - 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-4-carboxylat
2000 mg (3.19 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 689 mg (3.81 mmol) 4-Methoxycarbonylphenylboronsäure wurden in 32 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen. Nach der Zugabe von 130 mg (0.16 mmol) l, l' -Bis(diphenylphosphino)ferrocen- palladium(II)chlorid und 3.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde das Reaktionsgemisch für 2 h unter Rückfluß gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen, aufgekocht und heiß durch einen Milliporespritzenfilter filtriert. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der Niederschlag abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 753 mg (34% d. Th.) der Titel Verbindung .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.74 - 0.91 (m, 2 H), 1.08 - 1.30 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.50 - 1.76 (m, 4 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.66 - 4.77 (m, 1 H), 6.73 - 6.84 (m, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.69 (d, 2 H), 7.77 - 7.87 (m, 4 H), 7.95 - 8.06 (m, 4 H), 8.20 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 16.7 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 680 [M-H]\
Beispiel 10A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5- tetramethyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l#- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (4.1 g, 6.5 mmol) und Bis(pinakolato)diboran (2.5 g, 9.8 mmol) wurden in 41 ml DMSO gelöst, mit Argon entlüftet und überschichtet. Die Reaktionsmischung wurde mit l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloropalladium(II) (267 mg, 0.16 mmol) und Kaliumacetat (1.9 g, 19.6 mmol) versetzt und 24 h bei 110°C und 30 min bei 150°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 674.6 [M-H]+. Beispiel IIA
Methyl-4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } - 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2-chlorbiphenyl-4-carboxylat
o
Eine Lösung von 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (2350 mg, 3.75 mmol), 2-Chlor-4- (methoxycarbonyl)phenylboronsäure (1608 mg, 7.5 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) (433 mg, 0.38 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) und Ethanol (12 ml) wurde mit 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung (8 ml) versetzt und 4 h bei 100°C erhitzt. Daraufhin wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur filtriert, das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 1152 mg (36% d. Th., 84% Reinheit) der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.66 - 0.92 (m, 2 H), 1.06 - 1.26 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.47 - 1.77 (m, 4 H), 2.01 - 2.19 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H),2.86 - 3.02 (m, 1 H), 3.06 - 3.22 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 4.64 - 4.85 (m, 1 H), 6.71 - 6.91 (m, 1 H), 7.42 (m, 5 H), 7.78 - 7.88 (m, 2 H), 7.93 - 8.10 (m, 4 H), 8.14 - 8.34 (d, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 16.73 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]
Beispiel 12A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^butoxycarb^ -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (1500 mg, 3 mmol) und 5-Amino-l,3-dihydro-2/i-benzimidazol-2-on (555 mg, 24 mmol) in Essigsäureethylester (21 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.4 ml, 7.8 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 2.2 ml, 3.7 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, zweimal mit Wasser und einmal mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Der Rückstand wurde zweimal mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Das Rohprodukt wurde mit Methanol ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 202 mg (11 % d. Th.) der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.69 - 0.89 (m, 2 H), 1.04 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.67 (m, 4 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.75 (m, 3 H), 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 4.54 - 4.75 (m, 1 H), 6.68 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.84 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 11.08 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+. Beispiel 13A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(3- chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)phenyi] -L-phenylalaninamid
4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (6.3 g, 13 mmol), 4-(3-Chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)anilin (2.8 g, 14.3 mmol) und N,N- Diisopropylamin (6.8 ml, 39 mmol) wurden in 130 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 21 g, 32.6 mmol) versetzt. Anschließend wurde 3 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via Isolera (Methode 16) und HPLC (Methode 11 ; 40-70% B) gereinigt. Man erhielt 1.8 g (23% d. Th) der Titelverbindung.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.71 - 0.86 (m, 2 H), 1.03 - 1.26 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1.58 - 1.69 (m, 3 H), 2.02 - 2.10 (m, 1 H), 2.68 - 2.74 (m, 2 H), 2.81 (dd, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 4.50 - 4.68 (m, 1 H), 6.67 - 6.76 (m, 1 H), 7.22 (d, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 7.71 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 8.07 (d, 1 H), 10.33 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIneg): m/z = 659.4 [M-H]\
Beispiel 14A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)-carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}sulfonyl)- amino] piperidin- 1 -carboxy lat
N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5- tetramethyl-1 ,2-dioxaborolan-2-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (200 mg, 0.3 mmol, Rohprodukt) und ieri-Butyl-4-{ [(4-brom-3-methylphenyl)sulfonyl]amino }piperidin-l- carbonsäure (154 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (34 mg, 30 μηιοΐ), Natriumcarbonat (157 mg, 1.5 mmol) und Wasser (0.45 ml, 25 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 300 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 49 mg (18% der Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 900.6 [M+H]+.
Beispiel 15A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2S)-3-(4'-acetamido-3'-fluorbiphenyl-4-yl)-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 100.2 mg (0.36 mmol) N-[2-Fluor-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamid in 1.8 ml DMSO wurden 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. 73 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 699 [M+H]+.
Beispiel 16A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-l-oxo-3-[4'-(3-oxomorpholin-4-yl)biphenyl-4-yl]-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat
Zu einer Lösung aus 91.2 mg (0.35 mmol) 4-(4-Bromphenyl)morpholin-3-on und 200 mg (0.30 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 2 ml DMSO wurden 34.3 mg (29.7 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 157.3 mg (1.5 mmol) Natriumcarbonat und 0.45 ml (24.8 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Anschließend wurde nochmals etwas Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben und für 60 min bei 110°C in der Mikrowelle gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 21 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 723.5 [M+H]+. Beispiel 17A ie^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2^-3-[4'-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 78 mg (0.40 mmol) [4-(2-Methoxyethoxy)phenyl]- boronsäure wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß sowie 16 h bei RT gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 83 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 696 [M-H]".
Beispiel 18A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2>S,)-3-[4'-(4-methylpiperazin- 1 -yl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol- 5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 113 mg (0.40 mmol) Kalium-4-(l-methyl-4- piperazinyl)phenyltrifluorborat wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß sowie 16 h bei RT gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 111 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der korrespondierenden entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; MS (ESIneg): m/z = 720 [M-H-TFA]"
Beispiel 19A ieri-Butyl-4- { 4'- [(2S)-2-{ [(trans-4- { [(feri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-4-yl}piperazin-l-carboxylat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 207 mg (0.48 mmol) ieri-Butyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazin-l- carboxylat in 0.5 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig Methanol versetzt, über einen Milhporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 93 mg (61 % d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 806 [M-H]". Beispiel 20A ie^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2^-3-[4'-(morpholin-4-yl)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 99 mg (0.48 mmol) 4-(4-Morpholinyl)phenylboronsäure in 0.5 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig Methanol versetzt, über einen Milhporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 60 mg (44% d. Th.) der Titel Verbindung .
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 707
Beispiel 21 A ieri-Butyl-4- { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(feri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propyl]biphenyl-4- yl } piperazin- 1 -carboxylat
26 mg (0.04 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 5 mg (0.004 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 0.7 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 47 mg (0.12 mmol) feri-Butyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)phenyl]piperazin-l -carboxylat in 0.3 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 0.6 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig Methanol versetzt, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Lauf mittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 20 mg (50% d. Th.) der Titel Verbindung .
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.30 min; MS (ESIneg): m/z = 822 [M-H]". Beispiel 22A
[(2S)-3-(4'-cyan-2'-methylbiphenyl-4-yl)-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat
Eine Lösung von 140 mg (0.22 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 53.9 mg (0.33 mmol) (4-Cyan-2-methylphenyl)boronsäure in 2.5 ml DMF wurden mit 0.33 ml (0.67 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 16.3 mg (0.022 mmol) l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung 2 h bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester und Wasser verdünnt, mit 10%iger Zitronensäurelösung angesäuert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet über Magnesiumsulfat und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrührt und der Feststoff filtriert und am Hochvakuum getrocknet. 45 mg (20% d. Th.,67% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 663 [M+H]+.
Beispiel 23A
yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat
Eine Lösung von 1500 mg (2.4 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 837 mg (3.6 mmol) 3-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilin in 25 ml DMF wurden mit 3.6 ml (7.2 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 175 mg (0.24 mmol) von l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung über Nacht bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester und Wasser verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung angesäuert und erneut mit Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verrührt, der Feststoff filtriert und am Hochvakuum getrocknet. 450 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 653 [M+H]+. Beispiel 24A
N-(ieri-Butoxycarbonyl)glycylglycyl-N-{ 4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] - methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- methy lbiphenyl-4-yl } gly cinamid
Eine Lösung aus 100 mg (0.15 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-(4'-amino-2'-methylbiphenyl-4- yl)- 1 -oxo- 1- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)mefhyl]- carbamat und 50.7 mg (0.18 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)glycylglycylglycin in 2 ml Essigsäureethylester wurden mit 63.6 μΐ (0.37 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 66.6 mg (0.18 mmol) 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-Ai,Ar,Ai',Ai'-tetramethyl-uronium-hexafluorophosphat versetzt. Es wurde 0.5 ml DMF zugegeben für eine bessere Löslichkeit und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Essigsäureethylester ersetzt. Die wässrige Phase wurde nochmal mit Essigsäureethylester gewaschen. Γη der organischen Phase fiel ein Niederschlag aus, dieser wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Der Feststoff wurde im Hochvakuum getrocknet. 60 mg (41 d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 924 [M+H]+. Beispiel 25A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}sulfonyl^ amino] piperidin- 1 -carboxy lat
91.2 mg (0.36 mmol) Bis(pinacolato)diboran, 145.3 mg (0.33 mmol) ieri-Butyl-4-{ [(4-brom-3- me thylphenyl)sulfonyl] amino } piperidin- 1 -carboxy lat und 70.5 mg (0.72 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 2 ml Toluol vorgelegt, mit 9.8 mg (0.01 mmol) [1, 1-Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex versetzt und für 3 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.8 ml Ethanol aufgenommen und mit 150 mg (0.23 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 9.8 mg (0.01 mmol)
ferrocenl-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex und 0.24 ml (0.48 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt. Es wurde 16 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 108 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 900 [M+H]+. Beispiel 26A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-(trifluormethyl)biphenyl-4- yl } sulfonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat
91.2 mg (0.36 mmol) Bis(pinacolato)diboran, 163.4 mg (0.33 mmol) tert-Butyl-4-({ [4-brom-3- (trifluormethyl)phenyl]sulfonyl }amino)piperidin-l -carboxylat und 70.5 mg (0.72 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 2 ml Toluol vorgelegt, mit 9.8 mg (0.01 mmol) [1, 1-Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex versetzt und für 3 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.8 ml Ethanol aufgenommen und mit 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 9.8 mg (0.01 mmol) l, l-Bis-(Diphenylphosphino)- ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex und 0.24 ml (0.48 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt. Es wurde 16 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 32 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 954 [M+H]+. Beispiel 27A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}sulfonyl^ amino] -2-methylpiperidin- 1 -carboxylat
91.2 mg (0.36 mmol) Bis(pinacolato)diboran, 150 mg (0.33 mmol) ieri-Butyl-4-{ [(4-brom-3- methylphenyl)sulfonyl]amino }-2-methylpiperidin-l-carboxylat und 70.5 mg (0.72 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 2 ml Toluol vorgelegt, mit 9.8 mg (0.01 mmol) [1, 1-Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex versetzt und für 3 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.8 ml Ethanol aufgenommen und mit 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 9.8 mg (0.01 mmol) l, l-Bis-(Diphenylphosphino)- ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex und 0.24 ml (0.48 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt. Es wurde 16 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 104 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 914 [M+H]+. Beispiel 28A ieri-Butyl-(3R)-3- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans-A- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4- yl } sulfonyl)amino]pyrrolidin- 1 -carboxylat
91.2 mg (0.36 mmol) Bis(pinacolato)diboran, 140.5 mg (0.33 mmol) feri-Butyl-(3R)-3-{ [(4-brom-
3- methylphenyl)sulfonyl]amino}pyrrolidin-l-carboxylat und 70.5 mg (0.72 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 2 ml Toluol vorgelegt, mit 9.8 mg (0.01 mmol) [1, 1-Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex versetzt und für 3 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.8 ml Ethanol aufgenommen und mit 150 mg (0.23 mmol)
4- Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 9.8 mg (0.01 mmol) l, l-Bis-(Diphenylphosphino)- ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex und 0.24 ml (0.48 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt. Es wurde 16 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 120 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 886 [M+H] Beispiel 29A ie^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2S)-3-[4'-(methylsulfonyl)-2'-(trifluormethyl)biphenyl-4
(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 64.2 mg (0.24 mmol) [4-(Methylsulfonyl)-2-(trifluormethyl)phenyl]boronsäure und 18.44 mg (0.016 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.5 ml Ethanol vorgelegt. Nach Zugabe von 0.5 ml 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser wurde 24 h bei 100°C gerührt. Es wurden 20 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) nachgegeben und für 20 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 22 mg (14% d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 770 [M+H]
Beispiel 30A ier^Butyl-{ [ira«i-4-({ (2^-3-[4'-(cyclopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-l -[(2-oxo- 2,3 -dihydro- 1 /i-benzimidazol-5 -yl)amino] propan-2-yl } carbamoy l)cyclohexy 1] methy 1 } carbamat
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenyl- alaninamid und 98.3 mg (0.37 mmol) [4-(Cyclopropylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in 2 ml DMSO wurden 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 77.6 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.37 ml (20.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 60 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 745.4 [M+H]+.
Beispiel 31 A
dmydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
H3 Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenyl- alaninamid und 93.7 mg (0.37 mmol) [4-(Dimethylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in 2 ml DMSO wurden 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 77.6 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.37 ml (20.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 68 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 733.4 [M+H]+.
Beispiel 32A ieri-Butyl- { [trans-4-( { (2S)-3 - [4'-(isopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(2-oxo- 2, 3 -dihydro- 1 /i-benzimidazol-5 -yl)amino] propan-2-yl } carbamoy l)cyclohexy 1] methy 1 } carbamat
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenyl- alaninamid und 99.1 mg (0.37 mmol) [4-(Isopropylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in 2 ml DMSO wurden 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 77.6 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.37 ml (20.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 54 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 747.4 [M+H]
Beispiel 33A ieri-Butyl- { [trans-4-( { (2>S,)-3-[2'-methyl-4'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(2- oxo-2, 3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl } - carbamat
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo-2, 3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenyl- alaninamid und 103.7 mg (0.37 mmol) [2-Methyl-4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure in 2 ml DMSO wurden 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 77.6 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.37 ml (20.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 63 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 759.4 [M+H]+.
Beispiel 34A ie^Butyl-{ [ira«i-4-({ (2^-3-[4'-(diethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l-[(2-oxo-2 dmydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenyl- alaninamid und 104.5 mg (0.37 mmol) [4-(Diethylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in 2 ml DMSO wurden 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 77.6 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.37 ml (20.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 58 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 761.4 [M+H]+.
Beispiel 35A ieri-Butyl-{ [ira«1y-4-({ (2lS')-3-[2'-methyl-4'-(methylsulfamoyl)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-[(2-oxo-2,3- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenyl- alaninamid und 104.5 mg (0.37 mmol) [2-Methyl-4-(methylsulfamoyl)phenyl]boronsäure in 2 ml DMSO wurden 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 77.6 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.37 ml (20.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 9) gereinigt. 24 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 719.4 [M+H]+. Beispiel 36A ieri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino}-3-{4'-[(2- hydroxyethyl)sulfamoyl]biphenyl-4-yl }-l-oxopropan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.23 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] -L-phenyl- alaninamid und 85.2 mg (0.34 mmol) {4-[(2-Hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl }boronsäure in 2 ml DMSO wurden 26.3 mg (22.7 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 72.3 mg (0.68 mmol) Natriumcarbonat und 0.34 ml (19.0 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Es fand keine vollständige Umsetzung statt. Es wurde 0.1 eq. Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) zugegeben und für 2 h in der Mikrowelle bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 21 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 780.3 [M+H]+.
Beispiel 37A ieri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino}-3-(2'-methyl-4'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl]carbamat
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.21 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] -4-iod-L-phenyl- alaninamid und 70.6 mg (0.32 mmol) { (2-Methyl-4-sulfamoylphenyl)boronsäure in 2 ml DMSO wurden 24.5 mg (21 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 67.5 mg (0.64 mmol) Natriumcarbonat und 0.32 ml (17.7 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Es fand keine vollständige Umsetzung statt. Es wurde 0.1 eq. Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) zugegeben und 1 h in der Mikrowelle bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 17 mg (11 % d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 750.4 [M+H]+. Beispiel 38A ie^Butyl (iraw -{ [(2^-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino}-l-oxo-3-(4'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.21 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] -4-iod-L-phenyl- alaninamid und 90.1 mg (0.32 mmol) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)benzolsulfonamid in 2 ml DMSO wurden 24.5 mg (21 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O), 67.5 mg (0.64 mmol) Natriumcarbonat und 0.32 ml (17.7 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Es fand keine vollständige Umsetzung statt. Es wurde 0.1 eq. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben und 1 h in der Mikrowelle bei 1 10°C gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 1 1) gereinigt. 19 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 736.4 [M+H]+.
Beispiel 39A [(2^-3-[4'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-{ [3-fluor-4-(2/i- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.23 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 89.3 mg (0.35 mmol) [4-(Dimethylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in 2 ml DMSO wurden 26.9 mg (23.3 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 74.0 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.35 ml (19.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 72 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 763.5 [M+H]+. Beispiel 40A tert-Butyl-[(trans-4- { [(2S)-3-[4'-methoxy-2'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl] - 1-oxo-l -{ [4-(2H- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) methyl] carbamat
Eine Lösung von 100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 1.4 ml 1,2- Dimethoxyethan wurden unter Argon mit 18.4 mg (0.016 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) versetzt und 10 min nachgerührt. 105.3 mg (0.48 mmol) [4-Methoxy-2- (trifluormethyl)phenyl]boronsäure in 0.5 ml Ethanol wurden zugetropft und 10 min bei RT nachgerührt. Anschließend wurde die Mischnung mit 1.2 ml 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt. Es wurde 3 h bei Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde mit etwas Methanol verdünnt, filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. 83 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 722 [M+H]+.
Beispiel 41 A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalanin (1000 mg, 2 mmol) und 3-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-5-on (403 mg, 2 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.9 ml, 5 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 1580 mg, 5 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (1200 ml) eingerührt, mit Wasser (150 ml) und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 540 mg (38% d. Th., 94% Reinheit) der Titel Verbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.68 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H), 1.46 - 1.76 (m, 4 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H), 2.65 - 3.07 (m, 4 H), 4.56 - 4.71 (m, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.72 - 7.84 (m, 4 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 12.86 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 640 [M-H]\ Beispiel 42A
4-Brom-N-[4-(dimethylamino)cyclohexyl]-3-(trifluormethyl)benzolsulfonamid
4-Brom-3-(trifluormethyl)benzolsulfonylchlorid (500 mg, 1.55 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit /V,/V-Dimethylcyclohexan-l,4-diamin (286 mg, 2.0 mmol) sowie N,N-Diisopropylethylamin (0.67 ml, 3.9 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen. Die vereinten wässrigen Phasen wurden einmal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Waters Autopurificationsystem: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100; XBrigde C18 5μηι 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%ig), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8 min 45-70% B; Fluss: 70 ml/min). Man erhielt 164 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 1.12 (m, 4 H), 1.58 - 1.72 (m, 4 H), 1.92 - 2.01 (m, 1 H), 2.07 (s, 6 H), 2.86 - 3.00 (m, 1 H), 7.97 (m, 2 H), 8.09 - 8.17 (m, 2 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 431.1 [M+H]+. Beispiel 43A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (5000 mg, 10 mmol) und 5-Amino-l,3-dihydro-2/i-benzimidazol-2-on (1851 mg, 12 mmol) in Essigsäureethylester (70 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (4.5 ml, 26 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 7898 mg, 12 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid (20 ml) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (600 ml) eingerührt, dreimal mit Wasser (300 ml) und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung (250 ml) gewaschen. Der Niederschlag in der organischen Phase wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde entfernt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4021 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = ppm 0.68 - 0.89 (m, 2 H), 1.17 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.66 (m, 4 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.74 (m, 3 H), 2.93 - 3.07 (m, 1 H), 3.98 - 4.09 (dd, 1 H), 4.52 - 4.66 (dd, 1 H), 6.72 - 6.88 (m, 2 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 8.10 (d, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIneg): m/z = 612 [M-H]". Beispiel 44A
N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-oxo-23- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L- phenylalaninamid
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (5.0 g, 8.1 mmol) und Bis(pinakolato)- diboran (3.1 g, 12.2 mmol) wurden in 60 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit Argon entlüftet und überschichtet. Die Reaktionsmischung wurde mit l,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- dichloropalladium(II) (332 mg, 0.41 mmol) und Kaliumacetat (2.4 g 24.4 mmol) versetzt, 4 h bei 110°C gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 662.5 [M+H]+.
Beispiel 45A ieri-Butyl- { [trans-4-( { (25)-3-[4'- { [4-(dimethylamino)cyclohexyl] sulfamoyl } -2'-(trifluormethyl)- biphenyl-4-yl] -1 -oxo- 1 -[(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2- yl } carbamoyl)cyclohexyl] methyl } carbamat
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-oxo-2,3- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L- phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und 4-Brom-N-[4-(dimethylamino)cyclohexyl]-3- (trifluormethyl)benzolsulfonamid (107 mg, 0.25 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (26 mg, 0.022 mmol), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, mit l,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloro- palladium(II) (9 mg, 0.01 mmol) versetzt und weitere 2 h bei 110°C in der Mikrowelle gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 34 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 884.6 [M+H]+. Beispiel 46A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(3-oxo- 2,3 -dihydro- 1 /i-indazol-6-yl) -L-pheny lalaninamid
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin und 6-Amino-l,2-dihydro-3/i-indazol-3-on in Essigsäureethylester wird mit Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird mit einer 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid) versetzt und dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titelverbindung
Beispiel 47A ieri-Butyl-{ [ira«.y-4-({ (2lS,)-3-[4'-(cyclopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l-[(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [4- (Cyclopropylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in DMSO werden Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser zugegeben. Das Gemisch wird für 1 bis 3 Stunden bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wird filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 48A ieri-Butyl-{ [ira«1y-4-({ (2lS')-3-[4'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l-[(3-oxo-2,3- dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
H3
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [4- (Dimethylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in DMSO werden Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser zugegeben. Das Gemisch wird für 1 bis 3 Stunden bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wird filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 49A ieri-Butyl- { \trans- -( { (2S)-3- [4'-(isopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [4- (Isopropylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in DMSO werden Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser zugegeben. Das Gemisch wird für 1 bis 3 Stunden bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wird filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 50A ieri-Butyl- { [trans-4-( { (2>S,)-3-[2'-methyl-4'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3- oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [2-Mefhyl- 4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure in DMSO werden Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser zugegeben. Das Gemisch wird für 1 bis 3 Stunden bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wird filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 51 A ie^Butyl-{ [ira«Ä-4-({ (2,S,)-3-[4'-(diethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l-[(3-oxo-2,3- dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [4- (Diethylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in DMSO werden Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser zugegeben. Das Gemisch wird für 1 bis 3 Stunden bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wird filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 52A ie^Butyl-{ [ira«i-4-({ (2^-3-[2'-methyl-4'-(methylsulfamoyl)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-[(3- dmydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [2-Mefhyl- 4-(methylsulfamoyl)phenyl]boronsäure in DMSO werden Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser zugegeben. Das Gemisch wird für 1 bis 3 Stunden bei 1 10°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wird filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält die Titel Verbindung.
Ausführungsbeispiele
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1
Eine Lösung des ieri-Butylesters in 3 bis 4.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 10 bis 20 eq. 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bis 9 Tage bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 1,4-Dioxan oder Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet oder alternativ das Rohprodukt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit einigen Tropfen 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet.
Beispiel 1 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - [2'-methyl-4'-(piperidin-4-ylsulfamoyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 21 mg (0.023 mmol) feri-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(iraM.y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)-carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}sulfonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 1.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.06 ml (0.23 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 3 mg (16% d. Th.) der Titel Verbindung .
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.75 - 0.96 (m, 2 H), 1.07 - 1.41 (m, 5 H), 1.49 - 1.61 (m, 3 H), 1.62 - 1.79 (m, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.56 (d, 2 H), 2.81 - 2.96 (m, 3 H), 3.00 - 3.12 (m, 3 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.30 - 7.40 (m, 3 H), 7.56 (d, 2 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.67 - 7.71 (m, 1 H), 7.84 (d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 10.04 (s, 1 H), einige Signale durch Lösemittel und Wassersignale verdeckt.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 700.5 [M+H-HC1]+ Beispiel 2 ira«.y-4-(Aminomethyl)-/V- [(25)- 1 -oxo-3- [4'-(piperazin- 1 -yl)biphenyl-4-yl] - 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid
Eine Lösung von 86 mg (0.09 mmol) ieri-Butyl-4-{4'-[(2S)-2-{ [(iraM.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - biphenyl-4-yl}piperazin-l-carboxylat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.23 ml (0.93 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.23 ml (0.93 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 1,4-Dioxan nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde in Methanol aufgenommen, durch einen Millipore-Spritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit einigen Tropfen 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 35 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.13-1.32 (m, 2H), 1.41-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.16-3.27 (m, 4H), 3.33-3.44 (m, 4H), 4.66-4.72 (m, IH), 7.04 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.47-7.58 (m, 4H), 7.76- 7.90 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.28 (d, IH), 9.16 (bs, 2H), 10.60 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H-HC1]+
Beispiel 3 ira«.y-4-(Aminomethyl)-/V-[(2lS,)-3-[4'-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol- 5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cy clohexancarboxamid-Hydrochlorid
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 wurde ieri-Butyl-[(iraws-4-{ [(2S)-3-[4'-(2-mefhoxy- ethoxy)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat (80 mg, 0.12 mmol) zur Titelverbindung umgesetzt. Man erhielt 68 mg (87% d. Th.).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84-0.98 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.39-1.64 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 3H), 2.08-2.19 (m, IH), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.91 (dd, IH), 3.09 (dd, IH), 3.31 (s, 3H), 3.63-3.68 (m, 2H), 4.07-4.14 (m, 2H), 4.66-4.74 (m, IH), 6.99 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.45-7.60 (m, 4H), 7.65-7.85 (m, 5H), 8.01 (d, 2H), 8.23 (d, IH), 10.54 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 596 [M+H-HC1]+ Beispiel 4
/raws-4-(Aminomethyl)-.V- [(2,S,)-3-[4'-(4-methylpiperazin- 1 -yl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 wurden ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-[4'-(4- methylpiperazin- 1 -yl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat (108 mg, 0.13 mmol) zur Titelverbindung umgesetzt. Man erhielt 82 mg (88% d. Th.).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.14-1.33 (m, 2H), 1.40-1.66 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.82 (d, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.03-3.21 (m, 5H), 3.48 (d, 2H), 3.87 (d, 2H), 4.66-4.73 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.72-7.96 (m, 4H), 8.02 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 10.56-10.70 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 620 [M+H-HC1]+
Beispiel 5 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-Ar-[(2^-3-[4'-(morpholin-4-yl)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Iwurden 54 mg (0.07 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2S)-3- [4'-(morpholin-4-yl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Hydrochlorid zur Titelverbindung umgesetzt. Man erhielt 34 mg (81% d. Th.).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.32 (m, 2H), 1.40-1.64 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.13-3.22 (m, 4H), 3.74-3.81 (m, 4H), 4.65-4.74 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.49-7.58 (m, 4H), 7.75- 7.90 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 10.60 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 607 [M+H-HC1]+
Beispiel 6
/raws-4-(Aminomethyl)-.V- { (2S)-l -oxo- 1 - { [4-(5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-oxadiazol-3- yl)phenyl]amino }-3-[4'-(piperazin-l-yl)biphenyl-4-yl]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-
Hydrochlorid
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift lwurden 16 mg (0.02 mmol) ieri-Butyl-4-{4'-[(2S)-2- { [(trans-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3-{ [4-(5-oxo- 4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propyl]biphenyl-4-yl}piperazin-l-carboxylat zur Titelverbindung umgesetzt. Man erhielt 7 mg (56% d. Th.).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84-0.98 (m, 2H), 1.13-1.33 (m, 2H), 1.41-1.65 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 3.18-3.27 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 4H), 4.65-4.72 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.74- 7.89 (m, 6H), 8.27 (d, 1H), 9.11 (bs, 1H), 10.62 (s, 1H), 12.93 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 622 [M+H-HC1]+
Beispiel 7
Methyl-4'-[(2^-2-({ [iraws-4-(aminomethyl)cycloh^
5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-4-carbonsäure-Hydrochlorid
Eine Lösung von 50 mg (0.06 mmol) Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] - biphenyl-4-carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.24 ml (0.94 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.20 ml (0.79 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde nochmals über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 40 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.83 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.65 (m, 2 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 2.09 - 2.22 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 3.07 - 3.18 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.63 - 7.89 (m, 9 H), 7.97 - 8.08 (m, 4 H), 8.27 (d, 1 H), 10.58 (s, 1 H)
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H-HC1]+ Beispiel 8
ira«i-4-(Aminomethyl)-N-[(2S)-l-oxo-3-[4'-(piperidin-4-ylsulfamoyl)-2'-(trifluorm
4-yl] - 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxarnid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 28.4 mg (0.03 mmol) tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl) - phenyl] amino jpropyl] -2-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl } sulfonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat in 1.5 ml Dioxan wurden 0.1 ml (0.44 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 9 Tage bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, in 1 ml DMF aufgenommen und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotations Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 19 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 754 [M+H-HC1]+ Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ = 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 3 H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.55 - 1.63 (m, 3 H), 1.76 (m, 5 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.83 - 3.02 (m, 3 H), 3.17 (m, 3 H), 3.36 - 3.49 (m, 2 H), 4.72 - 4.81 (m, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 4 H), 8.02 (d, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.55 (br. s, 1 H), 8.73 (br. s, 1 H), 10.57 (s, 1 H). Beispiel 9
Glycylglycyl-N- { 4'- [(2S)-2-( { [iraws-4-(am
(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propyl] -2-methylbipheny 1-4-yl } glycinamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 60 mg (0.06 mmol) N-(ieri-Butoxycarbonyl)glycylglycyl-N-{4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä- 4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}glycinamid in 0.8 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0.5 ml (2.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde in 0.5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0.5 ml (2.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril/Ethanol (4: 1 bis 3: 1) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 16 mg (29% d. Th., 88% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 0.75 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.36 (m, 2 H), 1.40 - 1.62 (m, 2 H), 1.66 - 1.84 (m, 4 H), 2.02 - 2.26 (m, 4 H), 2.58 - 2.72 (m, 2 H), 2.96 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 3.52 - 3.69 (m, 2 H), 3.91 (m, 4 H), 4.60 - 4.87 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.44 - 7.57 (m, 2 H), 7.71 - 8.20 (m, 11 H), 8.24 - 8.33 (m, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 8.74 (m, 1 H), 10.01 (br. s., 1 H), 10.55 (br. s., 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 722 [M+H-HC1]+ Beispiel 10 ira«i-4-(Aminomethyl)-N-[(2S)-3-(2'-methyl-4'-{ [(2-methylpiperidin-4-y
yl)-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 99 mg (0.1 mmol) feri-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(ira«.y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl) - phenyl] amino jpropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl } sulfonyl)amino] -2-methylpiperidin- 1 -carboxylat in 4.5 ml Dioxan wurden 0.4 ml (1.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 10 Tage bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, in 1 ml DMF aufgenommen und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotations Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 58 mg (85% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 714 [M+H-HC1]+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.18 (d, 3 H), 1.21 - 1.63 (m, 5 H), 1.74 (m, 4 H), 1.82 - 1.90 (m, 1 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.80 - 2.92 (m,
1 H), 2.92 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 3 H), 3.29 - 3.41 (m, 1 H), 4.59 - 4.84 (m, 1 H), 7.29 (d,
2 H), 7.34 - 7.45 (m, 3 H), 7.63 - 7.76 (m, 2 H), 7.84 (m, 5 H), 7.96 - 8.08 (m, 3 H), 8.32 (d, 1 H), 8.50 - 8.72 (m, 1 H), 9.00 (br. d, 1 H), 10.58 (s, 1 H). Beispiel 11
Methyl-4'-[(2S)-2-({
5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-chlorbiphenyl-4-carboxylat-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 26 mg (36 μηιοΐ) Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 2-chlorbiphenyl-4-carboxylat in 2 ml Dioxan wurden 136 μΐ (0.55 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 4 Tage bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 22 mg (81% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 616 [M+H-HC1]+
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 0.98 (m, 2 H), 1.11 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.52 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 (m, 3 H), 2.10 - 2.22 (m, 1 H), 2.63 (t, 2 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.16 (dd, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.75 (br. s, 3 H), 7.84 (d, 2 H), 7.96 (dd, 1 H), 8.00 - 8.05 (m, 3 H), 8.28 (d, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
Beispiel 12
ira«i-4-(Aminomethyl)-N-{ (25)-3-[4'-(cyclopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-y
oxo-2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 58.5 mg (78.5 μηιοΐ) tert-Butyl-{ [trans-4-({(2S)-3-[4'- (cyclopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6- yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl }carbamat in 2 ml Dichlormethan wurden 98 μΐ (0.39 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 50 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H-HC1]+
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.38 - 0.45 (m, 2 H), 0.46 - 0.54 (m, 2 H), 0.80 - 0.97 (m, 2 H), 1.05 - 1.33 (m, 2 H), 1.36 - 1.49 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 (m, 3 H), 2.07 - 2.15 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.30 - 2.33 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 3 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.36 - 4.82 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 3 H), 7.42 (d, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.90 (d, 1 H), 8.07 - 8.17 (m, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H). Beispiel 13 ira«i -(Aminomethyl)-N-{ (25)-3 4'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methy
oxo-2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
H3 Zu einer Lösung aus 66.3 mg (90.5 μηιοΐ) ieri-Butyl-{ [ira«s-4-({ (2lS')-3-[4'-(dimethylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-4-yl]- 1-oxo-l -[(3-0X0-2, 3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}- carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 2 ml Dichlormethan wurden 113 μΐ (0.45 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 54 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 633 [M+H-HC1]+
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 1.00 (m, 2 H), 1.07 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 - 1.51 (m, 1 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 3 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.65 (s, 8 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 4.54 - 4.80 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.35 . 7.44 (m, 4 H), 7.60 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.73 (br. s, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H). Beispiel 14
ira«i-4-(Aminomethyl)-N-{ (25)-3-[4'-(isopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-^
oxo-2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 52.1 mg (69.8 μηιοΐ) ieri-Butyl-{ [ira«Ä-4-({(2S)-3-[4'-(isopropylsulfamoyl)- 2'-methylbiphenyl-4-yl]- 1-oxo- l-[(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}- carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 2 ml Dichlormethan wurden 87 μΐ (0.35 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 43 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H-HC1]+
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ ppm 0.85 - 0.94 (m, 2 H), 0.98 (d, 6 H), 1.10 - 1.33 (m, 2 H), 1.39 - 1.50 (m, 1 H), 1.52 - 1.61 (m, 1 H), 1.67 - 1.79 (m, 2 H), 2.13 (t, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.62 (t, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 4.49 - 4.88 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 3 H), 7.42 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.76 (br. s, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H). Beispiel 15 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [2'-methyl-4'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-23-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 61.0 mg (80.4 μηιοΐ) ieri-Butyl-{ [ira«>y-4-({(2lS,)-3-[2'-methyl-4'-(pyrrolidin-l- ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } - carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 2 ml Dichlormethan wurden 100 μΐ (0.40 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 50 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 660 [M+H-HC1]+
:H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.81 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.32 (m, 2 H), 1.40 - 1.50 (m, 1 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H), 1.64 - 1.79 (m, 7 H), 2.07 (t, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 3.12 - 3.22 (m, 4 H), 4.58 - 4.79 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.35 - 7.44 (m, 4 H), 7.65 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.75 (br. s, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 10.49 - 10.52 (m, 1 H), 10.56 (s, 1 H). Beispiel 16 iraay -(Aminomethyl)-N (2S)-3-{2'-methy^
oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 115.1 mg (130 μηιοΐ) tert-Butyl-(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl) - phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}sulfonyl)amino]pyrrolidin-l-carboxylat in 5 ml Dioxan wurden 487 μΐ (1.95 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 10 Tage bei RT gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit etwas Dioxan nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 1 ml DMF und 3 ml Acetonitril aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Die produkthaltigen Gläschen wurden eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurde in Methanol gelöst, und vor dem einengen mit 0.1 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Der Feststoff wurde am Hochvakuum getrocknet. 64 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LCMS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m z = 686 [M+H-HC1]+
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ ppm 0.93 (d, 2 H), 1.05 - 1.37 (m, 2 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.57 (d, 1 H), 1.67 - 1.85 (m, 4 H), 1.97 (s, 1 H), 2.16 (br. s., 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.88 - 3.07 (m, 2 H), 3.09 - 3.26 (m, 5 H), 4.67 - 4.84 (m, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.38 - 7.45 (m, 3 H), 7.71 (d, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.84 (d, 2 H), 7.86 - 7.90 (m, 2 H), 8.03 (d, 2 H), 8.20 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.94 - 9.39 (m, 2 H), 10.59 (br. s., 1 H). Beispiel 17 ira«i -(Aminomethyl)-N-{ (25)-3 4'-(diethylsulfamoyl)-2'-methylb^
23-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 64.7 mg (85.0 μηιοΐ) feri-Butyl-{ [ira«>y-4-({ (2lS,)-3-[4'-(diethylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-4-yl]- 1-oxo-l -[(3-0X0-2, 3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}- carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 2.3 ml Dichlormethan wurden 106 μΐ (0.43 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 44 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 661 [M+H-HC1]+
:H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.79 - 0.98 (m, 2 H), 1.07 (t, 6 H), 1.11 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.51 - 1.62 (m, 1 H), 1.64 - 1.80 (m, 3 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 2.84 - 2.98 (m, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 3.18 (q, 4 H), 4.58 - 4.85 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.32 - 7.45 (m, 4 H), 7.62 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.77 (br. s, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 10.50 (d, 2 H). Beispiel 18
/raay-4-(Aminomethyl)-N-{(2S)-3-[2'-meth^
23-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 24.2 mg (33.7 μηιοΐ) ie^Butyl-{ [iraws-4-({(2^-3-[2'-methyl-4'- (methylsulfamoyl)biphenyl-4-yl] -1 -oxo- 1 -[(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2- yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 1 ml Dichlormethan wurden 42 μΐ (0.17 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 13 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 619 [M+H-HC1]+
:H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.80 - 0.99 (m, 2 H), 1.06 - 1.32 (m, 2 H), 1.36 - 1.50 (m, 1 H), 1.51 - 1.60 (m, 1 H), 1.63 - 1.84 (m, 3 H), 2.13 (t, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.44 (d, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.84 - 2.97 (m, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.56 - 4.79 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.39 (m, 5 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.68 (m, 3 H), 8.13 (d, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 10.45 (br. s, 1 H), 10.54 (br. s, 1 H). Beispiel 19 irani-4-(Aminomethyl)-N-[(2S)-l - { [4-(5-chlor-4/M ,2,4 riazol-3-yl)phenyl]amino }-3-{4'-[(2- hydroxyethyl)sulfamoyl]biphenyl-4-yl }-l-oxopropan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 20.8 mg (26.7 μηιοΐ) tert-Butyl-[(trans- -{ [(2S)-l-{ [4-(3-chlor- H-l,2,4- triazol-5-yl)phenyl]amino } -3-{ 4'-[(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]biphenyl-4-yl } -1 -oxopropan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1 ml Dichlormethan wurden 47 μΐ (0.19 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Es wurde für 2 h bei 40°C gerührt und anschließend 5 eq. 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und nochmals über Nacht gerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 11 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 680 [M+H-HC1]+
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 - 0.96 (m, 2 H), 1.04 - 1.43 (m, 4 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.61 - 1.79 (m, 3 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 1 H), 2.65 - 2.71 (m, 1 H), 2.74 - 2.80 (m, 2 H), 2.84 - 2.95 (m, 1 H), 4.54 - 4.77 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.57 - 7.68 (m, 4 H), 7.76 - 7.88 (m, 5 H), 8.14 - 8.24 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H). Beispiel 20 irani Aimnometoyl)-N (2SH-{ [4 3-^
4'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-l-oxopropan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 15.6 mg (21 μηιοΐ) terf-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4- triazol-5-yl)phenyl]amino }-3-(2'-methyl-4'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-l-oxopropan-2-yl]- carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 0.6 ml Dioxan wurden 36.4 μΐ (0.15 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 3 Tage bei RT nachgerührt. Es wurde für 2 h bei 40°C gerührt und anschließend 3.5 eq. 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und nochmals über Nacht bei 30°C gerührt. Umsatz unvollständig. Es wurde noch 1 eq. 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und über Nacht bei 30°C gerührt und anschließend nochmal 2 h bei 50°C. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. 2.5 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 650 [M+H-HC1]+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.97 (m, 2 H), 1.09 - 1.26 (m, 2 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.63 - 1.79 (m, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.27 - 2.31 (m, 1 H), 2.60 - 2.65 (m, 1 H), 2.84 - 2.95 (m, 1 H), 3.09 (dd, 2 H), 4.38 - 4.82 (m, 1 H), 7.22 (d, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.82 (d, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H). Beispiel 21
/raws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3- [4'-(methylsulfonyl)-2'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxarrüd-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 19 mg (0.025 mmol) terf-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[4'-(methylsulfonyl)-2'- (trifluormethyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] - carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml Dioxan wurden 0.09 ml (0.37 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 16 h bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Dioxan nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 11 mg (55% d. Th., 91% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 670 [M+H-HC1]+
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.33 (m, 3 H), 1.39 - 1.50 (m, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 1.66 - 1.81 (m, 4 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 3 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 4.74 - 4.82 (m, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.42 (d, 2 H), 7.64 (d, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 2 H), 7.84 (d, 2 H), 8.01 (d, 2 H), 8.22 - 8.32 (m, 3 H), 10.54 (s, 1 H).
Beispiel 22 iraws -(Aminomefhyl)-N- [(2S)-l - { [4-(3-chlor-4#- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino } - 1 -oxo-3-(4'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 25.5 mg (21 μηιοΐ) ieri-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol- 5-yl)phenyl]amino}-l-oxo-3-(4'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)- methyl]carbamat in 0.9 ml Dioxan wurden 60.6 μΐ (0.15 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Da die Umsetzung nicht vollständig war, wurde für 2 h bei 40°C und über Nacht bei 30°C gerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. 17 mg (23% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 636 [M+H-HC1]+
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67 - 0.98 (m, 2 H), 1.04 - 1.32 (m, 2 H), 1.33 - 1.49 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.63 - 1.79 (m, 3 H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 2.60 (t, 2 H), 2.85 - 2.98 (m, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 4.56 - 4.79 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.62 (s, 2 H), 7.74 (d, 5 H), 7.82 (d, 2 H), 7.87 (s, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 10.07 - 10.61 (m, 1 H). Beispiel 23 iraay-4-(Aminomethyl)-N-[(2S)-3-(4'-cyan-2'-met^^^
yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid
Zu einer Lösung aus 60 mg (91 μηιοΐ) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-(4'-cyan-2'-methylbiphenyl-4- yl)- 1 -oxo- 1- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)mefhyl]- carbamat in 6 ml Tetrahydrofuran wurden 67.9 μΐ (2.72 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 16 h bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 41 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H-HC1]+
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.99 (m, 2 H), 1.10 - 1.33 (m, 2 H), 1.41 - 1.50 (m, 1 H), 1.55 (br. s., 1 H), 1.67 - 1.81 (m, 4 H), 2.15 (br. s., 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 4.46 - 4.84 (m, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.79 (br. s., 3 H), 7.83 (d, 2 H), 8.02 (d, 2 H), 8.29 (d, 1 H), 10.55 (br. s., 1 H).
Beispiel 24 ira«i Aminomethyl)-N (25)-3 4' dimethylsulfamoyl)-2'-methy
(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } - 1 -oxopropan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
3 Zu einer Lösung aus 61.0 mg (80.0 μηιοΐ) feri-Butyl-[(ira«>y-4-{ [(2lS,)-3-[4'-(dimethylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-4-yl] - 1 - { [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } - 1 -oxopropan-2-yl] - carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml Dichlormethan wurden 100 μΐ (0.40 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 40 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 663 [M+H-HC1]+
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.32 (m, 2 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.67 - 1.81 (m, 3 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.64 (s, 7 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 3 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 7.69 - 7.76 (m, 2 H), 7.85 (dd, 1 H), 8.02 (t, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 10.58 - 10.83 (m, 1 H). Beispiel 25
ίraMÄ-4-(Aminomethyl)-N-[(25)-l-o o-3-[4'-(3-o omo holin-4-yl)biphenyl-4-yl]
tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 21.4 mg (30.0 μηιοΐ) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-l-oxo-3-[4'-(3-oxomorpholin- 4-yl)biphenyl-4-yl] - 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)- methyl]carbamat in 1.3 ml Dioxan wurden 74 μΐ (0.40 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 4 h bei 40°C und anschließend über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. 2.7 mg (13% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H-HC1]+
:H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.77 - 0.99 (m, 2 H), 1.08 - 1.30 (m, 2 H), 1.36 - 1.47 (m, 1 H), 1.51 - 1.62 (m, 1 H), 1.63 - 1.82 (m, 3 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.83 - 2.97 (m, 1 H), 3.02 - 3.13 (m, 1 H), 3.67 - 3.78 (m, 2 H), 3.91 - 4.01 (m, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 7.60 - 7.71 (m, 4 H), 7.79 (d, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 10.46 (s, 1 H). Beispiel 26 trans-N- [(25)-3-(4'- Acetamido-3'-fluorbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-(2/Metrazol-5-yl)phenyl] - amino }propan-2-yl]-4-(aminomethyl)cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 73.0 mg (104.5 μηιοΐ) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-(4'-acetamido-3'- fluorbiphenyl-4-yl)- 1-oxo- 1-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl }- cyclohexyl)methyl]carbamat in 6.3 ml Dichlormethan wurden 261 μΐ (1.04 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausfallende Niederschlag abgesaugt und der Feststoff mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. 22 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H-HC1]+
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 1.02 (m, 2 H), 1.11 - 1.33 (m, 2 H), 1.43 (br. s, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.66 - 1.81 (m, 3 H), 2.06 - 2.18 (m, 4 H), 2.63 (d, 2 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.58 - 4.77 (m, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.60 (m, 4 H), 7.89 (d, 2 H), 7.94 (t, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H). Beispiel 27 iraay Aminomemyl)-N (2S)-3 4'-memo
tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 76 mg (91 μηιοΐ) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-[4'-methoxy-2'-(trifluor- methyl)-biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml Dioxan wurden 0.23 ml (0.91 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde bei RT gerührt und nach 4 h weitere 10 eq. 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Nach 16 h wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt, in etwas Methanol aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.2 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 49 mg (76% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 622 [M+H-HC1]+.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.10 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.53 - 1.59 (m, 1 H), 1.70 - 1.82 (m, 3 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.63 (t, 2 H), 2.95 (t, 1 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 7.20 (d, 2 H), 7.24 - 7.30 (m, 3 H), 7.36 (d, 2 H), 7.69 - 7.79 (m, 3 H), 7.83 (d, 2 H), 8.01 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 10.53 (s, 1 H). Beispiel 28 ira«.y-4-(Aminomethyl)-N-{ (2lS,)-3-[4'-{ [4-(dimethylamino)cyclohexyl]sulfamoyl }-2'- (trifluormethyl)biphenyl-4-yl] -1 -oxo- 1 -[(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino
2-yl } cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 34 mg (0.04 mmol) tert-Butyl-{ [trans- -({ (2S)-3-[4'-{ [4- (dimethylamino)cyclohexyl] sulfamoyl } -2'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 -[(2-oxo-2,3- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 2 ml Dichlormethan wurde mit 0.04 ml (0.15 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.02 ml (0.08 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung mit Acetonitril versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 21 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. :H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 1.00 (m, 2 H), 1.07 - 1.34 (m, 5 H), 1.36 - 1.59 (m, 4 H), 1.65 - 1.83 (m, 5 H), 1.86 - 1.99 (m, 2 H), 2.06 - 2.19 (m, 1 H), 2.61 (br. s., 6 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 2.99 - 3.17 (m, 4 H), 4.58 - 4.82 (m, 1 H), 6.77 - 6.88 (m, 1 H), 6.97 - 7.08 (m, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 2 H), 7.35 - 7.47 (m, 3 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.70 - 7.90 (m, 3 H), 8.03 - 8.14 (m, 2 H), 8.14 - 8.24 (m, 2 H), 9.97 - 10.08 (m, 1 H), 10.09 - 10.25 (m, 1 H), 10.45 - 10.54 (m, 1 H), 10.54 - 10.62 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.68 min; MS (ESIneg): m/z = 782.8 [M-H]\
Beispiel 29 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-N-{ (2lS')-3-[4'-(cyclopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]- 1-oxo-l -[(3- oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus ier^Butyl-{ [ira«5-4-({ (2lSr)-3-[4'-(cyclopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4- yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } carbamoyl)cyclohexyl] - mefhyljcarbamat in Dichlormethan wird 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wird über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung .
Beispiel 30
/raws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [4'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3- oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus ier^Butyl-{ [ira«s-4-({ (2^-3-[4'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4- yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } -carbamoyl)cyclohexyl] - methyljcarbamat in Dichlormethan wird 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wird über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung .
Beispiel 31 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-N-{ (2lS')-3-[4'-(isopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]- 1-oxo- 1-[(3- oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus ieri-Butyl-{ [ira«Ä-4-({(2S)-3-[4'-(isopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4- yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } -carbamoyl)cyclohexyl] - methyljcarbamat in Dichlormethan wird 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wird über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung .
Beispiel 32 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [2'-methyl-4'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Zu einer Lösung
4-yl]-l -oxo- 1 -[(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } -carbamoyl)cyclohexyl] - mefhyljcarbamat in Dichlormethan wird 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wird über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung .
Beispiel 33 ira«>y-4-(Aminomethyl)-N-{(2lS,)-3-[4'-(diethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus ier^Butyl-{ [ira«Ä-4-({(25)-3-[4'-(diethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]- 1 -oxo-1 -[(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } -carbamoyl)cyclohexyl] - mefhyljcarbamat in Dichlormethan wird 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wird über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung .
Beispiel 34 ira«.y-4-(Aminomethyl)-N-{ (2lS,)-3-[2'-methyl-4'-(methylsulfamoyl)biphenyl-4-yl]-l-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus ieri-Butyl-{ [ira«Ä-4-({(2lS')-3-[2'-methyl-4'-(methylsulfamoyl)biphenyl-4-yl]- 1-oxo-l -[(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]- methyljcarbamat in Dichlormethan wird 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wird über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung . B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen oder hyperfibrinolytischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden: a) Testbeschreibungen (in vitro) a.l) Messung der FXIa-Hemmung
Zur Bestimmung der Faktor XIa-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Faktor Xla- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor XIa benutzt wird. Dabei spaltet Faktor XIa von dem peptischen Faktor XIa-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Faktor XIa der Firma Kordia (0.45 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Faktor XIa Substrates Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg- AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt:
Tabelle A
Beispiel-Nr, IC50 [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]
1 1.1 2 4.3
3 8.1 4 18
5 5.7 6 24 Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]
7 3.6 8 1.0
9 8.4 10 1.1
11 1.9 12 2.7
13 3.1 14 3.2
15 2.8 16 1.3
17 3.5 18 5.4
19 2.3 20 1.8
21 0.9 22 1.5
23 1.1 24 0.4
25 2.5 26 4.7
27 4.5 28 5.2
a.2) Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich FXIa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 Natriumchlorid, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μηιοΐ/ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 50 μηιοΐ/ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüf Substanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. a.3) Thrombin Generation Assay (Thrombogram)
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μΜ phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μΐ Plasma und 20 μΐ PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μΐ 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM Calciumchlorid wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist.
Durch die Verwendung der„thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und Start tail. a.4) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Tierplasma (z. B. Maus-, Ratten-, Kaninchen- , Schwein- und Hundeplasma) bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.
Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37 °C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (C.K. Prest von der Firma Diagnostica Stago) bestimmt. Die Test Verbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von einer 25 mM wässrigen Calciumchlorid- Lösung die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine 1.5 fache Verlängerung der aPTT bewirken. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle B aufgeführt:
Tabelle B
Beispiel-Nr, aPTT Beispiel-Nr, aPTT
[μιηοΙΛ] [pmoWl
1 0.1 2 0.26
3 0.29 4 0.3
5 0.39 6 0.15
7 0.37 8 0.08
9 0.22 10 0.1
11 0.49 12 0.04
13 0.07 14 0.09
15 0.09 16 0.11
17 0.13 18 0.13
19 0.16 20 0.18
21 0.23 22 0.25
23 0.27 24 0.27
25 0.36 26 0.4
27 0.21 28 0.06 a.5) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung
Die anti-fibrinolytische Wirkung in vitro wird in humanem, Plättchen-freien Plasma bewertet. Tissue Faktor (TF) (1 pM) und Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (40 nM) werden zusammen mit 12.5 mM wässriger Calciumchlorid-Lösung und Substanz in Plasma pipettiert. Nach erfolgter Clot- Bildung wird die sich anschließende Clot-Lyse über einen Zeitraum von 30 Minuten photometrisch bestimmt. a.6) Messung der Plasmin-Hemmung
Zur Bestimmung der Plasmin-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Plasmin- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Plasmin benutzt wird. Dabei spaltet Plasmin von dem peptischen Plasmin-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1 % bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Plasmin der Firma Kordia (0.3 μg/ml in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Plasmin Substrates MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC (150 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle C aufgeführt:
Tabelle C
Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]
12 30 15 23 b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo) b.l) Arterielles Thrombose-Modell (Eisen(II)chlorid-induzierte Thrombose) in Kombination mit Ohrblutungszeit im Kaninchen
Die antithrombotische Aktivität der FXIa-Inhibitoren wird in einem arteriellen Thrombose-Modell getestet. Dabei wird die Thrombusbildung durch chemische Beschädigung eines Bereichs der Arteria carotis im Kaninchen ausgelöst. Simultan wird die Ohrblutungszeit bestimmt.
Männliche Kaninchen (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) unter normaler Diät mit einem Gewicht von 2.2 - 2.5 kg Körpergewicht werden durch intramuskuläre Applikation von Xylazin und Ketamin (Rompun, Bayer, 5 mg kg und Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg kg Körpergewicht) anästhesiert. Die Anästhesie wird weiterhin durch intravenöse Gabe derselben Präparate (bolus: Dauerinfusion) über die rechte Ohrvene unterstützt.
Nach Freipräparation der rechten Arteria carotis wird der Gefäßschaden dadurch erzeugt, dass ein Stück Filterpapier (10 mm x 10 mm) auf einem Streifen Parafilm® (25 mm x 12 mm) um die A. carotis gewickelt wird, ohne den Blutfluß dadurch zu beeinträchtigen. Das Filterpapier enthält 100 μΐ^ einer 13%igen Lösung von Eisen(II)chlorid (Sigma) in Wasser. Nach 5 min wird das Filterpapier entfernt und das Gefäß zweimal mit wässriger 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung gespült. 30 min nach der Verletzung wird die Arteria carotis im Bereich der Schädigung herauspräpariert und eventuell vorhandenes thrombotisches Material entnommen und gewogen.
Die Prüfsubstanzen werden entweder intravenös über die Vena femoralis den anästhesierten oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren jeweils 5 min beziehungsweise 2 h vor Schädigung verabreicht.
Die Ohrblutungszeit wird 2 min nach der Schädigung der Arteria carotis bestimmt. Hierzu wird das linke Ohr rasiert und ein definierter Schnitt von 3 mm Länge (Klinge Art.Nummer 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) parallel zur Ohrlängsachse gesetzt. Dabei wird darauf geachtet, kein sichtbares Gefäß zu verletzen. Eventuell austretendes Blut wird in 15 Sekunden-Intervallen mit genau gewogenen Filterpapierstücken aufgenommen, ohne die Wunde direkt zu berühren. Die Blutungszeit wird berechnet als die Zeitspanne vom Setzen des Schnitts bis zu dem Zeitpunkt, an dem am Filterpapier kein Blut mehr nachweisbar ist. Das ausgetretene Blutvolumen wird nach Wiegen der Filterpapierstücke berechnet. c) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung (in vivo) c. l) hyper-fibrinolytische Ratten
Die Bestimmung der antifibrinolytischen Wirkung in vivo wird in hyper-fibrinolytischen Ratten durchgeführt. Nach Narkotisierung und Kathetrisierung der Tiere wird die Hyper-Fibinolyse durch Infusion von Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (8 mg/kg/h) ausgelöst. 10 Minuten nach Beginn der tPA-Infusion wird die Substanzen als i.v. Bolus appliziert. Nach weiteren 15 Minuten wird die tPA-Infusion beendet und eine Transsektion des Schwanzes durchgeführt. Die subaquale Blutung (in 37°C temperierter physiologischer Natriumchlorid-Lösung) wird über 30 Minuten beobachtet und die Blutungszeit bestimmt.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können beispielsweise folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung: Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchloridlösung, Glucoselösung 5% und/oder Polyethylenglykol 400 / Wasser 30% m/m) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
Verbindung der Formel
in welcher für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R6 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R7 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Amino, Cyano, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, Ci- C3-Alkylcarbonylamino, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(O)2NR10Rn oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und wobei Alkylcarbonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und C1-C4- Alkyl, und wobei
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino,
Hydroxycarbonyl und Methoxy, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C t-Alkyl, R11 für Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind
bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor,
R für Wasserstoff steht,
R7 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,
R9 für Wasserstoff steht, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormefhyl steht, für Cyano, Ci-C3-Alkoxy, Methoxycarbonyl, Methylcarbonylamino, Methylsulfonyl, -S(O)2NR10Rn oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Methoxy, und wobei Methylcarbonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und wobei
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Cyclopropyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Hydroxy, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R5 für Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor,
R6 für Wasserstoff steht,
für 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, für -S(O)2NR10Rn steht, wobei
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Cyclopropyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Hydroxy, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl bilden, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt wird.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen.
10. Verfahren zur Bekämpfung von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines
Arzneimittels nach Anspruch 8 oder eines nach Anspruch 6 oder 7 erhaltenen Arzneimittels.
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