EP2718278A1 - Verbindungen als ppar beta/delta inhibitoren für die behandlung von ppar beta/delta-vermittelten erkrankungen - Google Patents

Verbindungen als ppar beta/delta inhibitoren für die behandlung von ppar beta/delta-vermittelten erkrankungen

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EP2718278A1
EP2718278A1 EP12727825.7A EP12727825A EP2718278A1 EP 2718278 A1 EP2718278 A1 EP 2718278A1 EP 12727825 A EP12727825 A EP 12727825A EP 2718278 A1 EP2718278 A1 EP 2718278A1
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EP
European Patent Office
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thiophene
cyclo
hexylamino
sulfamoyl
carboxylate
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP12727825.7A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Wibke Diederich
Stefanie DÖRR
Kerstin Kaddatz
Gerhard Klebe
Rolf Müller
Simone Naruhn
Veronika Pape
Josefine Stockert
Philipp Manuel Toth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Philipps Universitaet Marburg
Original Assignee
Philipps Universitaet Marburg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to substances which act as selective ligands of PPAR beta / delta subtype nuclear receptors and can be used for the treatment of PPAR beta / delta-mediated diseases.
  • the substances according to the invention act as inhibitors of the PPAR beta / delta receptor.
  • Peroxisome Proliferator Activated Receptors are nuclear receptors that act as ligand-inducible transcription factors.
  • the three known PPAR alpha subtypes, PPAR beta / delta and PPAR gamma form members of the retinoid X receptor family (RXR) heterodimers, which then bind to PPAR response elements (PPRE) of the DNA and thus regulate the activity of their target genes.
  • RXR retinoid X receptor family
  • PPRE PPAR response elements
  • PPARs act as sensors for fatty acids and eicosanoid metabolites that have a role in immune regulation, such as certain prostaglandins, leukotrienes or hydroxyeicosatetraenoic acids.
  • the PPAR receptors give a central function in fat metabolism and in inflammatory processes. As a result, the PPAR receptors also play an important role in diseases such as hyperlipidemia, diabetes, fibrosis, inflammatory diseases and cancer.
  • the inflammatory diseases include Alzheimer's, arthritis, asthma, atherosclerosis, Crohn's disease, colitis, dermatitis, diverticulitis, hepatitis, irritable bowel, lupus erythematosus, nephritis, Parkinson's disease and ulcerative colitis.
  • PPAR beta / delta subtype receptors perform essential functions in lipid and glucose metabolism as well as other disease-associated biological processes such as cell differentiation, proliferation, apoptosis, and immune regulation.
  • PPAR beta / delta has a role in tumorigenesis.
  • the involvement of PPAR beta / delta receptors manifests itself in inflammation-associated processes in various functions.
  • Endogenous ligands for PPAR beta / delta receptors are fatty acids such as arachidonic acid, as well as their metabolites, such as 15-hydroxyeicosatetraenoic acid (15-HETE) and prostaglandin 12 (PGI2, prostacyclin).
  • PPAR beta / delta is often complexed with corepressors such as SMRT or SHARP ("SMRT / HDAC I-associated repressor protein").
  • Substances acting as agonists of the PPAR beta / delta receptors induce a conformational change of PPAR beta / delta which results in dissociation of corepressors such as SMRT and / or interaction with specific coactivators such as histone acetylases. followed by transcriptional activation of genes.
  • PPAR can also regulate beta / delta genes independently of binding to DNA.
  • PPAR beta / delta interacts with BCL6 in macrophages, suppressing the repression of (pro) inflammatory genes by BCL6, such as mcpl, IL1b, and mmp9.
  • BCL6 macrophages
  • PPAR beta / delta also has a key function in the differentiation, polarization and / or function of specific immune cells, such as macrophages and T helper cells, and is associated with the pro-inflammatory mechanisms in psoriasis.
  • PPAR beta / delta agonists also modulate the effects of TGF-beta (transforming growth factor beta), among others, and may contribute to the repression of genes with functions in immune regulation.
  • TGF-beta is also a common cytokine in tumors.
  • the TGF-beta-mediated SMAD proteins induce, inter alia, the transcription of the angiopoietin-like protein ANGPTL4 gene, which, in addition to its function in the regulation of lipid metabolism, is thought to be involved in angiogenesis and tumor progression. It is known that the expression of the is also regulated by the PPAR receptors.
  • GW501516 GW501516, L165041, cPGI ("carbaprostazykline"), and GW2433, and especially GW501516 is already used in a clinical trial (Phase II) in the treatment of dyslipidemia (GlaxoSmithKline, Study No: NCT00158899), but no specific and high-affinity inhibitory substances are known to be bioavailable and reversible or competitive antagonists or inverse agonists for PPAR beta / delta can be used.
  • US 2004/0180892 describes sulfonamides which act as urotensin II or CCR-9 antagonists.
  • DE 60215145 T2 discloses sulfonamides which also act as urotensin II antagonists.
  • the prior art knows antagonists for the alpha or gamma subtype of PPAR receptors.
  • WO 2010/013071 A2 describes sulfonamides which act as PPAR alpha / gamma antagonists.
  • the disadvantage is that they do not act as PPAR beta / delta inhibitors, ie as antagonists or as inverse PPAR beta / delta agonists. These effects are relevant for the treatment of inflammatory diseases, tumors and leukemias.
  • the object of the present invention is to eliminate the disadvantages of the prior art by means of new compounds.
  • the sulfonamides according to general formula (I) are better inhibitors of PPAR beta / delta for the treatment of PPAR beta / delta-mediated diseases than the literature-known compound GSK0660, which exhibits an inhibitory effect.
  • R stands for one of the following radicals:
  • R 7 , -CH 2 -R 7 , -CH (R 8 ) -R 7 , -C (R 9 ) (R 8 ) -R 7 , -CH 2 -CH 2 -R 7 , -CH (R 9 ) -CH (R 8) -R 7, -C (R 1 1 () R 10) -C (R 9) (R 8) -R. 7 _ (CH 2 ) n -R 7 , -CH 2 -R 31 , -CH 2 -CH 2 -R 31 , - (CH 2 ) n -R 31 ,
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 independently of one another represent the following radicals:
  • R 6 is one of the following radicals:
  • R 7 - R 30 and R 42 - R 51 independently of one another represent the following radicals:
  • -CH CH-CH (CH 3 ) 2
  • -CH C (CH 3 ) -C 2 H 5
  • -C (CH 3 ) CH-C 2 H 5
  • -CH (CH 3 ) -C (CH 3 ) CH 2
  • - C2H4 C CH
  • R is one of the following radicals: ⁇
  • R 32 - R 41 independently of one another represent the following radicals:
  • n is an integer selected from 1, 2, 3, 4, or 5; and their metal complexes, salts, enantiomers, enantiomer mixtures, diastereomers, diastereomer mixtures, tautomers, hydrates, solvates
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is one of the following radicals:
  • R 2 - R 45 and n have the meaning given above.
  • a further embodiment of the present invention comprises compounds of the general formula (I) wherein R 1 represents the radicals - (CH 2 ) n -R 7 , and
  • n has the meaning given above. Preference is further given to compounds of the general formula (I) where R 1 is -CH 2 -R 7 , -CH (R 8 ) -R 7 , -CH 2 -CH 2 -R 7 , -CH (R 9 ) -CH (R 8 ) -R 7 , - (CH 2 ) n -R 7 , -CH 2 -R 31 , -CH 2 -CH 2 -R 31 or - (CH 2 ) n -R 31 and the radicals R 7 , R 8 , R 9 and R 31 are as defined above.
  • R 1 is -CH 2 -R 7 , -CH 2 -CH 2 -R 7 , - (CH 2 ) n -R 7 , -CH 2 -R 31 , - CH 2 -CH 2 -R 31 or - (CH 2 ) n -R 31 and the radicals R 7 and R 31 have the abovementioned meaning.
  • R 1 is -CH 2 -R 31 , -CH 2 -CH 2 -R 31 or - (CH 2 ) n -R 31 , and R 31 is the above Meaning, and prefers the radicals
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I) wherein at least one of the substituents R 2 , R 3 , R 4 , R 5 is a methyl group.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I) wherein at least two of the substituents R 2 , R 3 , R 4 , R 5 are not -H.
  • the compounds of the present invention are useful as inhibitors or antagonists, particularly preferably as competitive ones Antagonists or inverse agonists, a receptor of the type PPAR beta / delta in a particular, improved manner, in particular compounds of general formula (I) with R 1 -substituted amino group, which should be a secondary and no tertiary amino group, ie should carry a proton and no third substituent.
  • R 1 in the alpha position preferably has a methylenyl group and if the alpha carbon atom is preferably secondary and not primary as a methyl group or tertiary or quaternary.
  • the alpha carbon atom in R 1 is not part of an aromatic or unsaturated ring system, as in the case of the known compound GSK0660.
  • the starting materials used are commercially available nitrobenzenes which can be prepared by known syntheses and have a leaving group (LG, LG * ) in the para position or para-nitroanilines and correspondingly 2-substituted thiophene-3-sulfonyl chlorides.
  • LG, LG * a leaving group in the para position or para-nitroanilines and correspondingly 2-substituted thiophene-3-sulfonyl chlorides.
  • the synthesis of the compounds according to general formula (I) according to the invention follows the synthesis description according to steps A) [A1) or A2)], B) and C).
  • LG and LG * in Steps A and B are common leaving groups which readily dissolve an existing bond to leave the aniline derivative to form a new compound, and R 1 - R 6 are as defined above.
  • Suitable leaving groups LG and LG * for steps A and B of the present invention are halides such as fluoride, chloride, bromide and iodide. Steps A and B are preferably carried out in a polar solvent or solvent mixture and in the presence of a base. In a preferred embodiment, steps A or B take place in an aprotic, polar solvent.
  • Suitable solvents are acetonitrile, nitromethane, sulfolane, dimethyl carbonate, ethylene carbonate, dimethyl sulfoxide (DMSO), ethers such as tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, ketones such as acetone, butanone or pentanone, amides such as dimethylformamide (DMF) or dimethylacetamide, halogenated solvents such as for example, chloroform, methylene chloride (DCM), carboxylic acid esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • ethers such as tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, ketones such as acetone, butanone or pentanone
  • amides such as dimethylformamide (DMF) or dimethylacetamide
  • halogenated solvents such as for example, chloroform, methylene chloride (
  • Suitable bases for steps A and B are preferably metal salts of alkali, alkaline earth and earth metals such as lithium, sodium, potassium, cesium, magnesium, calcium, strontium and aluminum, and corresponding anions such as carbonates, bicarbonates, hydroxides or alcoholates such as methylates, ethylates, propylates such as isopropylates, butylates such as tert-butylates.
  • Particularly suitable bases for the reactions of steps A and B are alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates and alkali metal alkoxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and potassium tert-butoxide.
  • Step A1) is preferably carried out in a polar solvent or solvent mixture and in the presence of a base.
  • the reaction may be carried out in a solvent mixture of tert-butanol and DMSO using KOH as base and an alkyl halide as nucleophile, preferably at elevated temperature or at reflux.
  • the leaving group LG is preferably fluorine.
  • the base are preferably carbonates such as K2CO3, alkoxides such as tert-butoxide (t-BuO ”) or tertiary amines such as triethylamine used.
  • Substitution reaction preferably be carried out at elevated temperature and / or under pressure and / or using microwaves, more preferably be carried out under reflux at atmospheric pressure.
  • a preferred solvent is acetonitrile.
  • the reduction to the amine in step B) is preferably carried out by means of hydrogen gas and Pd / C as a catalyst, but can also by any other Reduction, which is suitable to convert a nitro group in an amine. Furthermore, it may be advantageous to carry out the reaction in the absence of visible light.
  • the reaction mixture is preferably stirred under hydrogen atmosphere for 12h to 48h at room temperature.
  • Step C) is preferably carried out in the presence of an organic base such as primary, secondary and tertiary amines such as methylamine, triethylamine, tert-butylamine, arylamines such as dibenzylamine and ⁇ , ⁇ -dibenzylethylenediamine, alkylpiperidines such as N-ethylpiperidines, cycloalkylamines such as cyclohexylamines or dicyclohexylamines, cyclic amines or amine derivatives such as morpholine and pyridine, preferably in the presence of pyridine with addition of dimethylaminopyridine at room temperature for 12h to 48h or preferably in the presence of triethylamine in methylene chloride. Exclusion of light may be advantageous.
  • an organic base such as primary, secondary and tertiary amines such as methylamine, triethylamine, tert-butylamine, arylamines such as
  • the substances according to the invention bind in vitro to the ligand-binding domain of the PPAR beta / delta receptor.
  • the substances Compound 1, Compound 2, Compound 3, Compound 4 and Compound 5 in the TR-FRET ligand binding assay show a significant competition efficiency with respect to the fluorescent ligand Fluormone® Pan-PPAR-Green.
  • the compounds according to the invention have a significantly stronger displacement of the fluorescent ligand Fluormone® Pan-PPAR-Green than the corresponding comparison compounds and thus have a particular affinity for the ligand binding domain of the PPAR beta / delta receptor [FIG. 1 ].
  • the compounds according to the invention can specifically influence the effect on the agonist-induced transcription activity of even the PPAR subtypes.
  • the transcriptional activity of PPAR beta / delta in human WPMY-1 myofibroblasts after activation by the agonist L165041 is specifically inhibited by the substances according to the invention PPAR subtype [FIG. 4]. This subspecific inhibition is much more pronounced than in the comparison compounds.
  • the substances according to the invention induce in vitro the interaction of the ligand-binding domain of the PPAR beta / delta receptor with a synthetic peptide fragment of the known corepressor SMRT (SMRT-ID2) [FIG. 2].
  • SMRT-ID2 synthetic peptide fragment of the known corepressor SMRT
  • the compounds according to the invention show a particular enhancement of the induction of the corepressor-peptide bond, and surprisingly even at very low concentrations. These concentrations are significantly lower than those of the comparative compounds.
  • the compounds according to the invention show an in most cases even significant enhancement of the induction of the corepressor-peptide bond in comparison to the comparative compound 1 All the compounds according to the invention show an increased recruitment compared to the comparison sample with DMSO.
  • angiopoietin-like protein 4 (ANGPTL4) encoding gene ANGPTL4 is induced by PPAR beta / delta or other stimuli. ANGPTL4 is thought to be involved in tumor growth, tumor progression and tumor metastasis.
  • the basal expression of ANGPTL4 in human primary fibroblasts WI-38, WPMY-1 myofibroblasts and peritoneal macrophages is significantly reduced by at least 50% [FIG. 5].
  • the values of the mean inhibitory concentration (IC 5 o) of the substances according to the invention are in this case 1 to 30 nm and are well below the values of the comparative compounds.
  • TGF-beta1, TGF-beta2 tumor growth factor-beta stimuli
  • the substances of the present invention are also suitable in a preferred embodiment to prevent both the recruitment of the co-activator peptide C33 induced by a known synthetic agonist to the ligand-binding domain of the PPAR beta / delta receptor and the compound 1 according to the invention mediated interaction of the ligand-binding domain of the PPAR beta / delta receptor with the corepressor peptide SMRT-ID2 [FIG. 3].
  • the present invention thus further relates to compounds according to the general formula (I) for use as inhibitors or antagonists, more preferably as competitive antagonists or inverse agonists, of a receptor of the type PPAR beta / delta.
  • an agonist is a compound which activates signal transduction or transcription in the corresponding cell by occupying a receptor.
  • Antagonists are compounds that prevent or inhibit its activation by an agonist by preferential interaction with the inactive receptor.
  • a competitive antagonist competes with an agonist for binding to a receptor and can be repressed by higher agonist concentrations according to the law of mass action. It comes through a competitive antagonist to a parallel shift of the dose-response curve of an agonist.
  • these are preferably those compounds which prevent or inhibit the binding of an agonist and thus of a coactivator without binding a corepressor.
  • Inverse agonists herein are compounds that bind to a receptor with constitutive activity and decrease its activity.
  • An inverse agonist in contrast to a full agonist thus leads to a negative effect, or a pharmacological effect, which is opposite to that of the agonist.
  • these are preferably those compounds which effect or promote the binding of a corepressor.
  • PPAR beta / delta inhibitors are relevant for use in medicine, as PPAR beta / delta has been increasingly associated in recent years with serious diseases such as arteriosclerosis, type II diabetes, disorders of lipid metabolism, and various tumors and leukemias.
  • the present invention therefore also relates to the compounds of general formula (I) for use in medicine.
  • the substances according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of diseases in which inflammatory processes, inflammations, or cell differentiation processes are involved and for the treatment of proliferative diseases.
  • diseases include, but are not limited to, arteriosclerosis such as coronary sclerosis including angina pectoris or myocardial infarction, stroke, vascular restenosis or reocclusion, chronic inflammatory bowel disease such as Crohn's disease and ulcerative colitis, pancreatitis, other inflammatory conditions such as retinopathy.
  • inflammatory diseases that are influenced by PPAR beta / delta include, for example, polycystic ovarian syndrome, asthma, osteoarthritis, lupus erythematosus (LE) or inflammatory rheumatic diseases such as rheumatoid arthritis, vasculitis, cachexia, gout, ischemia, reperfusion syndrome and acute respiratory respiratory distress syndrome.
  • Erythematosquamous dermatoses such as psoriasis and acne vulgaris.
  • eczema and atopic dermatitis dermatitis such as seborrheic dermatitis or photodermatitis
  • keratitis and keratoses such as seborrheic keratoses, senile keratosis, actinic keratosis, light-induced keratosis, keratosis follicular ulcers
  • warts including condylomata or condylomata acuminata
  • infections with the human papillomavirus (HPV) such as genital papillomas, viral warts such as molluscum contagiosum, leukoplakapapular dermatoses such as for example, lichen, skin cancer such as basal cell carcinoma, melanoma or cutaneous T-cell lymphoma, local benign epidermal tumor
  • the proliferative diseases are predominantly tumors, e.g. benign tumors, cancer and metastases and inflammatory diseases such. As arthritis or psoriasis.
  • the tumors may be selected from the group consisting of or consisting of: sarcomas (such as liposarcomas), carcinomas (such as the gastrointestinal tract, the liver, the biliary tract and pancreas, the lung, the urogenital tract, the mammary gland, etc.), endocrine tumors , acute and chronic leukemias and other myeloproliferative disorders and lymphomas.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are also useful for the treatment of neurodegenerative diseases, e.g. Alzheimer's and Parkinson's are suitable.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are also suitable for the treatment of liver diseases such as steatosis, steatohepatitis and hepatitis.
  • liver diseases such as steatosis, steatohepatitis and hepatitis.
  • the Substances of the formula (I) according to the invention are furthermore suitable for the treatment of disorders of the fatty acid metabolism and of the glucose metabolism in which insulin resistance is involved. These include hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia.
  • diseases further include diabetes mellitus, especially type 2 diabetes, including the prevention of associated sequelae, such as hyperglycemia, increase in insulin resistance, impaired glucose homeostasis, protection of pancreatic beta cells, prevention of macrovascular and microvascular disease.
  • dyslipidemias and their consequences, such as arteriosclerosis, coronary heart disease, cerebrovascular diseases, especially those characterized by the following factors: high plasma triglyceride concentrations, high postprandial plasma triglyceride concentrations, low HDL cholesterol concentrations , low ApoA lipoprotein concentrations, high LDL cholesterol concentrations, low density LDL cholesterol particles, high ApoB lipoprotein concentrations.
  • Various other disorders may be associated with the metabolic syndrome: obesity, thrombosis, hypercoagulation and prothrombotic stages (arterial and venous), high blood pressure, heart failure such as but not limited to myocardial infarction, hypertensive heart disease or cardiomyopathy.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions prepared using at least one compound of the invention or a salt thereof.
  • the pharmaceutical compositions contain a pharmacologically acceptable carrier, excipient and / or solvent.
  • sulfonamide compounds of the present invention Depending on the substituents (e.g., carboxyl group) on the sulfonamide compounds of the present invention, they also form pharmaceutically acceptable salts with organic and inorganic bases.
  • suitable bases for such salt formation are, for example, NaOH, KOH, NHOH, tetraalkylammonium hydroxide and the like, which are known to the person skilled in the art.
  • the sulfonamide compounds of the present invention are basic and can form salts with acids.
  • suitable acids for such acid addition salt formation are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, malic acid, Salicylic acid, p-aminosalicylic, malonic, fumaric, succinic, ascorbic, maleic, sulfonic, phosphonic, perchloric, nitric, formic, propionic, gluconic, lactic, tartaric, hydroxymaleic, pyruvic, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, p-hydroxybenzoic, Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, nitrous acid, hydroxyethanesulfonic acid, ethylene sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthylsulfonic acid, sul
  • the compounds of general formula (I) may also be optionally administered in the form of their pharmaceutically active salts, optionally using substantially non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents.
  • the medications of the present invention are prepared in a conventional solid or liquid carrier or diluent and a conventional pharmaceutically-produced excipient at a suitable dose level in a known manner.
  • the preferred preparations are in an administrable form suitable for oral use. These administrable forms include, for example, pills, tablets, coated tablets, coated tablets, coated tablets, coated tablets, capsules, powders and deposits.
  • the preferred administrable forms are tablets, film-coated tablets, coated tablets, gelatin capsules and opaque capsules.
  • Each pharmaceutical composition contains at least one compound of the general formula (I) and preferably at least one of the compounds 1-4 and / or pharmaceutically acceptable salts thereof in an amount of 50 mg to 150 mg, preferably 80 mg to 120 mg and most preferably in an amount of 100 mg per formulation.
  • the subject of the present invention also includes pharmaceutical preparations for parenteral, including dermal, intradermal, intragastric, intracutaneous, intravascular, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intravaginal, intrabuccal, percutaneous, rectal, subcutaneous, sublingual, topical or transdermal application, in addition to typical vehicles and diluents, a sulfonamide compound of the general Formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • parenteral including dermal, intradermal, intragastric, intracutaneous, intravascular, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intravaginal, intrabuccal, percutaneous, rectal, subcutaneous, sublingual, topical or transdermal application, in addition to typical vehicles and diluents, a sulfonamide compound of the general Formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • compositions of the present invention containing compounds of general formula (I) as active ingredients are typically administered in admixture with suitable carrier materials selected with regard to the intended form of administration, i. oral tablets, capsules (either solid-filled, semi-solid or liquid-filled), powders for compositions, oral gels, elixirs, dispersible granules, syrups, suspensions and the like and in accordance with conventional pharmaceutical practices.
  • suitable carrier materials selected with regard to the intended form of administration, i. oral tablets, capsules (either solid-filled, semi-solid or liquid-filled), powders for compositions, oral gels, elixirs, dispersible granules, syrups, suspensions and the like and in accordance with conventional pharmaceutical practices.
  • the active drug component may be combined with any oral non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as lactose, starch, sucrose, cellulose, magnesium stearate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, talc, mannitol, ethyl alcohol (liquid Forms) and the like.
  • suitable binders, lubricants, disintegrants and colorants may also be added to the mixture.
  • Powders and tablets may be comprised of from about 5 to about 95 percent of the inventive composition.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol and waxes.
  • lubricants boric acid, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like may be mentioned for use in these dosage forms.
  • Disintegrants include starch, methyl cellulose, guar gum and the like. Sweeteners and flavorings and preservatives may also be included, if appropriate.
  • compositions of the present invention may be formulated in a sustained-release form to facilitate the rate-controlled release of one or more compounds of general formula (I) and to optimize their therapeutic effect.
  • Suitable sustained release dosage forms include coated tablets containing layers of varying degradation rates or controlled release polymeric matrices impregnated with the active components and shaped into tablet form or capsules incorporating such impregnated or encapsulated porous polymeric matrices.
  • Preparations in liquid form include solutions, suspensions and emulsions. As an example may be mentioned water or water-propylene glycol solutions for parenteral injections or the addition of sweeteners and opacifiers for oral solutions, suspensions and emulsions. Preparations in liquid form may further include solutions for intranasal administration.
  • Aerosol preparations suitable for inhalation may include solutions and solids in powder form which are reacted with a pharmaceutically acceptable carrier, such as a compressed inert gas, e.g. Nitrogen, in combination.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as a compressed inert gas, e.g. Nitrogen, in combination.
  • a low melting wax e.g. a mixture of fatty acid glycerides, e.g. Cocoa butter
  • the active ingredient is homogeneously dispersed therein by stirring or similar mixing.
  • the molten homogeneous mixture is then poured into appropriately sized molds, allowed to cool and thereby solidified.
  • preparations in solid form intended to be converted shortly before use to liquid form preparations for either oral or parenteral administration.
  • liquid forms include solutions, suspensions and emulsions.
  • the sulfonamide compounds of the present invention may also be transdermally administrable.
  • the transdermal compositions may take the form of creams, lotions, aerosols and / or emulsions and may be included in a transdermal label of the matrix or reservoir type as commonly used in the art for this purpose.
  • capsule refers to a particular container or housing made of methyl cellulose, polyvinyl alcohols or denatured gelatins or starch for holding or containing compositions comprising the active ingredients.
  • Hard shell capsules are typically made from blends of bone and porcine gelatin of relatively high gel strength.
  • the capsule itself may contain small amounts of dyes, opacifiers, emollients, and preservatives.
  • Tablet means compressed or poured solid dosage form containing the active ingredients with suitable diluents.
  • the tablet can be made by compressing mixtures or granules through Wet granulation, dry granulation or by compaction, which are known in the art.
  • Oral gels refer to the active ingredients that are dispersed or solubilized in a hydrophilic semi-solid matrix.
  • Powders for compositions refer to powder mixtures that include the active ingredients and suitable diluents that can be suspended in water or juices.
  • Suitable diluents are substances that usually make up the majority of the composition or dosage form. Suitable diluents include sugars such as lactose, sucrose, mannitol and sorbitol, starches derived from wheat, corn, rice and potatoes, and celluloses such as microcrystalline cellulose.
  • the amount of diluents in the composition can range from about 5 to about 95 weight percent of the total composition, preferably from about 25 to about 75 weight percent, and more preferably from about 30 to about 60 weight percent.
  • disintegrants refers to materials that have been added to the composition to aid in breaking up and releasing the drugs.
  • Suitable disintegrants include starches, "cold water-soluble" modified starches such as sodium carboxymethyl starch, natural and synthetic gums such as locust bean gum, karaya, guar, tragacanth and agar, cellulose derivatives such as methyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose, microcrystalline celluloses and cross-linked microcrystalline celluloses. such as sodium croscarmellose, alginates such as alginic acid and sodium alginate, clays such as bentonites, and effervescent mixtures.
  • the amount of disintegrant in the composition can range from about 2 to 20% by weight of the composition, and more preferably from about 5 to about 10% by weight.
  • Binders characterize substances that bind or "stick together” powders and make them coagulate through the formation of granules and thus serve as the "glue” in the formulation. Binders add a cohesive strength that is already available in the thinners or the grafting agent.
  • Suitable binders include sugars such as sucrose, starches derived from wheat, corn, rice and potatoes, natural gums such as acacia, gelatin and tragacanth, kelp derivatives such as alginic acid, sodium alginate and ammonium calcium alginate, cellulosic materials such as methyl cellulose and sodium - Carboxymethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone and inorganic compounds such as magnesium aluminum silicate.
  • the amount of binder in the composition can range from about 2 to about 20 weight percent of the composition, more preferably from about 3 to about 10 weight percent, and even more preferably from about 3 to about 6 weight percent.
  • Lubricant refers to a substance added to the dosage form to allow the tablet, granules, etc., after being compressed, to be released from the mold or die by reducing friction or friction.
  • Suitable lubricants include metallic stearates such as magnesium stearate, calcium stearate or potassium stearate, stearic acid, high melting waxes, and water-soluble lubricants such as sodium chloride, sodium benzoate, sodium acetate, sodium oleate, polyethylene glycols and D, L-leucine.
  • Lubricants are usually added at the last step before compression because they must be present on the surfaces of the granules and between them and the parts of the tablet press.
  • the amount of lubricant in the composition can range from about 0.2 to about 5 weight percent of the composition, preferably from about 0.5 to about 2 weight percent, and more preferably from about 0.3 to about 1.5 Wt .-% extend.
  • Lubricants are materials that prevent caking and improve the flow characteristics of granules so that the flow is smooth and uniform. Suitable lubricants include silica and talc. The amount of lubricant in the composition can range from 0.1 to about 5 weight percent of the total composition, and preferably from about 0.5 to about 2 weight percent.
  • Colorants are adjuvants that provide color to the composition or dosage form.
  • Such adjuvants may include food grade dyes adsorbed on a suitable adsorbent such as alumina or alumina.
  • the amount of colorant may vary from about 0.1 to about 5 weight percent of the composition, and preferably from about 0.1 to about 1 weight percent.
  • a "pharmaceutically effective amount" of an inhibitor is an amount effective to achieve the desired physiological result in either in vitro treated cells or in an in vivo treated patient.
  • a pharmaceutically effective amount is an amount sufficient to be one or more of the clinical ones for a period of time defined pathological processes associated with a PPAR beta / delta receptor to inhibit and / or to activate.
  • the effective amount may vary depending on the specific inhibitor and is further dependent on a variety of factors and conditions related to the subject to be treated and the severity of the disease. For example, if an inhibitor is to be administered in vivo, then factors such as age, weight and health of the patient as well as dose response curves and toxicity data obtained from preclinical work would be among the factors considered.
  • the inhibitor is to be contacted with the cells in vivo, one would design a variety of preclinical in vitro studies to determine such parameters as uptake, half-life, dose, toxicity, and so on.
  • the determination of a pharmaceutically effective amount for a given pharmaceutically active agent is entirely within the ability of one skilled in the art.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising at least one compound of the general formula (I) for the treatment of inflammatory processes, inflammations, cell differentiation processes, proliferative diseases, tumors, metastases, cancer, liver diseases and diseases of fatty acid metabolism and glucose metabolism in which an insulin resistance is involved is.
  • FIG. 1 Competitive in vitro ligand binding to PPAR beta / delta.
  • FIG. 2 Induction of the Korepressor-peptide bond to the GST-PPAR-beta / delta
  • Ligand binding domain in vitro as a function of the concentration of the substances according to the invention
  • Comparison compound 2 compound 1 (A), compound 2 (B), compound 3 (C), compound 4 (D) and compound 5 (E).
  • TR-FRET Transcription activator-like effector
  • FIG. 3 Inhibition of the agonist-induced coactivator-peptide bond (A) and the crosslinker-peptide bond (B) induced by the inverse agonist compound 1 by the substance compound of the invention 5.
  • the recruitment of the coactivator or corepressor peptide is determined by TR-FRET.
  • the coactivator peptide used is C33, as the corepressor peptide SMRT-ID2.
  • the experiment is carried out with a constant concentration of 1 ⁇ M of the substance Compound 5 according to the invention and increasing concentrations of the agonist L165041 (A) or of the inverse agonist compound 1 (B).
  • FIG. 4 effect of the substances according to the invention comparative compound 2
  • Compound 1 shows the agonist-induced transcriptional activity of the PPAR subtypes alpha (A), beta / delta (B) and gamma (C).
  • WPMY-1 cells are transiently transfected with a luciferase reporter plasmid. Four hours after transfection, the cells are treated with the respective antagonist (500 nM) for 48 hours, followed by treatment with 300 nM of the PPAR-alpha agonist GW7647 (A), 500 nM of the PPAR beta / delta agonist L165041 (B) or 300 nM of the PPAR gamma agonist GW1929 (C). Relative induction represents the luciferase activities of the agonist-treated transfected cells relative to solvent-treated transfected cells.
  • FIG. 5 Influence of the substances according to the invention Comparison compound 2,
  • the relative expression is calculated in relation to DMSO-treated cells. All values are average values of triplicates (+/- standard deviation). Stars ( *** , ** , * ) represent significant differences to DMSO-treated cells ( *** : p ⁇ 0.001 after t-test, * : p ⁇ 0.05).
  • the human breast cancer cell line MDA-MB-231 is pretreated for 24 hours with 1 .mu.l of the compound of the invention compound 1 or compound 5 and then stimulated for 6 hours with TGF-beta2 (2 ng / ml). Relative / 4 / VGP7L4 expression is determined by qPCR.
  • FIG. 7 Shows two comparison substances and 5 selected representative compounds of the invention according to general formula (I).
  • FIG. 8 Induction of the Korepressor-peptide bond to the GST-PPAR-beta / delta
  • Ligand binding domain in vitro.
  • the interaction of the fluorescein-labeled SMRT-ID2 peptide and the recombinant GST-PPAR beta / delta LBD bound by a terbium-labeled anti-GST antibody is determined by TR-FRET.
  • the compounds of the invention show in most cases even significant enhancement of Induction of Korepressor-Peptide Binding Compared to Comparative Compound 1 All compounds of the invention show increased recruitment to the control with DMSO.
  • Step 1
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with saturated aqueous NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 , filtered and freed from the solvent under reduced pressure.
  • 2-Methoxy-4-morpholinoaniline (total amount from the previous step in the synthesis) was used together with dimethylaminopyridine (31 mg, 0.25 mmol, 0.5 eq.) And methyl 3- (chlorosulfonyl) thiophene-2-carboxylate (132 mg, 0.550 mmol, 1 .1 eq.) Dissolved in pyridine (10 ml) and stirred for 48 h at room temperature with exclusion of light. The solvent was removed under reduced pressure and the residue taken up in dichloromethane and dilute aqueous hydrochloric acid (5%).
  • Step 1
  • Step 1
  • a / -Hexyl-2-nethoxy-4-nitroaniline (704 mg, 2.79 mmol) was dissolved in methanol and treated with Pd / C (10% w / w). The gas phase was then removed several times by evacuation and replaced with hydrogen. The reaction mixture was stirred at room temperature, then filtered through kieselguhr and freed from the solvent under reduced pressure. The crude product was obtained as a purple solid (606 mg, * 98%).
  • Step 1
  • step 1 4-fluoro-2-methoxy-1-nitrobenzene (171 mg, 1 .00 mmol) with isopentylamine (174 mg, 2.00 mmol, 2.0 eq.) And triethylamine (0.56 ml, 405 mg, 4.00 mmol, 4.0 eq.) Dissolved in acetonitrile (3 ml) and heated for one hour in a closed reaction vessel in a microwave reactor to 120 ° C. The crude product was adsorbed onto silica gel and purified by column chromatography (cycloxane-ethyl acetate gradient) to give the title compound (187 mg, 78%, yellow solid).
  • m / z (%) 208 (68) [m - C 6 H 4 O 4 S 2] +, 413 (100) [m + H] +, 435 (41) [M + Na] + , 825 (31) [2M + H] + , 847 (32) [2M + Na] + .
  • CHN calculated: 52.41% C, 5.86% H, 6.79% N, found: 52.48% C, 5.99% H, 6.61% N.
  • Step 1
  • Example 24 compound 23 3 - (/ V- (4- (Hexylamino) -2- (hexyloxy) phenyl) sulfamoyl) -thiophene-2-carboxylic acid meth ester
  • Example 28 Compound 27 Hexylamino) -2,3-dimethylphen 3- (W- (4- (
  • Example 42 Connection 41 3 - (/ V- (2-Methoxy-4 - ((3-morpholinopropyl) amino) -phenyl) -sulfamoyl) -thiophacic acid methyl ester
  • Example 44 compound 43 3 - (/ V- (2-methoxy-4 - ((3- (pyrrolidin-1-yl) -propyl) -amino) -phenyl-sulfamoyl) -carboxylic acid methyl ester
  • Example 48 compound 47 Methyl 3- ( ⁇ , - (4 - ((3- (1 H -imidazol-1-yl) propyl) amino) -2- (trifluoromethyl) phenyl) sulfamoyl) thiophene-2-carboxylate
  • FIG. 1A-E shows for the substances according to the invention Compound 1, Compound 5, Compound 4, Compound 2 and Compound 3 a significant competition efficiency.
  • the WPMY-1 myofibroblast cells which are cultivated, for example, in a 12-well plate by a method known to those skilled in DMEM medium (DMEM: Dulbecco's Modified Eagle Medium) and have a confluence of 70% to 80% containing 2.5 g of plasmid DNA containing the luciferase reporter plasmid, the expression plasmids of the individual PPAR subtypes and the Ren / V / a-luciferase plasmid pRL-SV40 (Promega, Mannheim, Germany) and 2.5 ⁇ PEI (1: 1000 dilution, pH 7) transfected.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • the cells are treated for 48 hours with 500 nM of the substances according to the invention and 24 hours later with 300 nM (GW7647 or GW1929) or 500 nM (L165041) of the respective agonist at 37 ° C and 5% CO2 in an incubator treated.
  • the luciferase test is carried out 48 hours after the first treatment according to the commercial method of the "dual-well system" (pjk GmbH, Kleinblittersdorf, Germany), whereby not only the luciferase, but also the renilla activity is measured for a later comparison
  • the cells are first lysed and 20 ⁇ l of the lysate are transferred to a white 96-well plate (Fisher Scientific, Hamburg, Germany) .
  • the measurement of the renilla or luciferase activity takes place after an automatic injection of 50 ⁇ l of the respective Substrates through the luminometer (Orion L Microplate Luminometer, Berthold, Dusseldorf) .
  • the values of three independent measurements are used to calculate the mean and standard deviation, and Figures 4 A to C show that the substances according to the invention induce the induction of luciferase expression by PPAR. beta / delta, but not induction by PPAR-alpha or PPAR-gamma.
  • the measurement is carried out in a buffer of 100 mM KCl, 20 mM Tris pH 7.9, 0.01% Triton X100 and 1 pg / pL bovine serum albumin at a concentration of the substances of the invention of 100 nM (see Fig. 8).
  • the compounds according to the invention show in most cases even marked enhancement of the induction of the corepressor-peptide bond in comparison to comparative compound 1.
  • ANGPTL4 which encodes the Angiopoietin-like protein ANGPTL4
  • WPMY-1 cultured human myofibroblasts
  • mouse peritoneal macrophages or cells of the human breast cancer cell line MDA-MB-231 are treated with 1 ⁇ M of the substances according to the invention for 24 hours.
  • the cells of the breast cancer cell line are additionally stimulated for 6 hours with TGF-beta2 (2 ng / ml), which is commercially available.
  • RNA is isolated from the cells using methods known to those skilled in the art and analyzed in a quantitative PCR (qPCR, real-time qPCR, RT-qPCR) likewise known to the person skilled in the art.
  • qPCR quantitative PCR
  • RT-qPCR real-time qPCR
  • cDNA is synthesized from 0.25 pg to 1 g of RNA using oligo (dT) primers and a commercially available cDNA synthesis kit.
  • the qPCR is then in a Mx3000P RT-qPCR system (Stratagene, La Jolla, California, USA) according to the manufacturer with 40 cycles and an annealing temperature of 60 ° C with, for example, human ANGPTL4 primer (fw: G ATG GCTCAGTG G ACTTCAACC rv: CCCGTGATGCTATGCACCTTC) and the ribosomal 127 (fw: AAAGCCGTCATCGTGAAGAAC; rv: GCTGTCACTTTCCG GGG ATAG) known to those skilled in the art as a normalizing gene.
  • human ANGPTL4 primer fw: G ATG GCTCAGTG G ACTTCAACC rv: CCCGTGATGCTATGCACCTTC
  • ribosomal 127 fw: AAAGCCGTCATCGTGAAGAAC; rv: GCTGTCACTTTCCG GGG ATAG
  • IC 5 A shows that the relative expression of the by the substances according to the invention, compound 1, compound 2 or compound 3 is reduced by a maximum of 40% or by comparison compound 2 by a maximum of 10% in comparison with the control (DMSO-treated cells).
  • the corresponding IC 5 o value (mean inhibitory concentration) for the substances of the invention compound 1 and compound 2 is shown in Fig. 5 and B is a maximum of 20 nM in WPMY-1 cells and 30 nM in mouse peritoneal macrophages.
  • Figure 6 shows that treatment of the breast cancer cell line MDA-MB-231 with the compound Compound 1 of the invention, which is an inverse agonist of PPAR-beta / delta, results in a loss of induction of / 4 / VGP7L4 expression by TGF-beta2 leads.
  • treatment with the compound Compound 5 of the invention which is a pure antagonist of PPAR-beta / delta, does not affect the induction of / 4 / VGP7L4 expression.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen, die als selektive Liganden von nukleären Rezeptoren des PPAR beta/delta-Subtyps wirken und für die Behandlung von PPAR beta/delta-vermittelten Erkrankungen verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen Substanzen wirken als Inhibitoren des PPAR beta/delta Rezeptors.

Description

Verbindungen als PPAR beta/delta Inhibitoren für die Behandlung von PPAR beta/delta-vermittelten Erkrankungen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen, die als selektive Liganden von nuklearen Rezeptoren des PPAR beta/delta-Subtyps wirken und für die Behandlung von PPAR beta/delta-vermittelten Erkrankungen verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen Substanzen wirken als Inhibitoren des PPAR beta/delta Rezeptors.
Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) sind nukleare Rezeptoren, die als Liganden-induzierbare Transkriptionsfaktoren wirken. Die drei bekannten PPAR- Subtypen PPAR alpha, PPAR beta/delta und PPAR gamma bilden dabei mit Mitgliedern der Retinoid X-Rezeptorfamilie (RXR) Heterodimere, welche dann an PPAR Response Elemente (PPRE) der DNA binden und so die Aktivität ihrer Zielgene regulieren. PPARs fungieren als Sensoren für Fettsäuren und Eicosanoid- Metabolite, die - wie zum Beispiel bestimmte Prostaglandine, Leukotriene oder Hydroxyeicosatetraensäuren - eine Funktion bei der Immunregulation haben. Diese Eigenschaft verleiht den PPAR Rezeptoren eine zentrale Funktion im Fettstoffwechsel und bei inflammatorischen Vorgängen. Dadurch bedingt kommt den PPAR Rezeptoren auch eine wichtige Rolle bei Erkrankungen wie zum Beispiel Hyperlipidämie, Diabetes, Fibrose, inflammatorischen Erkrankungen und Krebs zu. Zu den inflammatorischen Erkrankungen gehören unter anderem Alzheimer, Arthritis, Asthma, Artheriosklerose, Morbus Crohn, Colitis, Dermatitis, Divertikulitis, Hepatitis, Reizdarm, Lupus erythematosus, Nephritis, Parkinson und Colitis ulcerosa.
Rezeptoren des PPAR beta/delta-Subtyps erfüllen essentielle Funktionen im Lipid- und Glukose-Metabolismus sowie anderen krankheitsassoziierten biologischen Prozessen wie zum Beispiel Zelldifferenzierung, Proliferation, Apoptose und Immunregulation. Darüber hinaus kommt PPAR beta/delta eine Rolle bei der Tumorigenese zu. Ferner manifestiert sich die Beteiligung von PPAR beta/delta Rezeptoren an Inflammations-assoziierten Prozessen in verschiedenen Funktionen.
Endogene Liganden für PPAR beta/delta Rezeptoren sind Fettsäuren wie Arachidon- säure, sowie deren Metabolite, wie 15-Hydroxyeicosatetraensäure (15-HETE) und Prostaglandin 12 (PGI2, Prostacyclin). In Abwesenheit eines Liganden liegt PPAR beta/delta häufig im Komplex mit Korepressoren wie SMRT oder SHARP ("SMRT/HDAC l-associated repressor protein") vor. Substanzen, die als Agonisten der PPAR beta/delta Rezeptoren wirken, induzieren eine Konformationsänderung von PPAR beta/delta, welche zur Dissoziation von Korepressoren, wie zum Beispiel SMRT, führt und/oder eine Interaktion mit spezifischen Koaktivatoren, wie zum Beispiel Histon-Acetylasen, mit anschließender transkriptioneller Aktivierung von Genen bewirkt.
Des Weiteren kann PPAR beta/delta Gene auch unabhängig von der Bindung an DNA regulieren. PPAR beta/delta interagiert in Abwesenheit eines Liganden beispielsweise mit BCL6 in Makrophagen und unterdrückt so die Repression (pro-) inflammatorischer Gene durch BCL6, wie beispielsweise mcpl, IL1b und mmp9. PPAR beta/delta hat auch eine Schlüsselfunktion bei Differenzierung, Polarisation und/oder Funktion spezifischer Immunzellen, wie zum Beispiel Makrophagen und T- Helferzellen, und ist mit den pro-inflammatorischen Mechanismen bei der Psoriasis assoziiert.
PPAR beta/delta Agonisten modulieren unter anderem auch die Wirkung von TGF- beta (Transforming growth factor beta) und können dabei zur Repression von Genen mit Funktionen in der Immunregulation beitragen. TGF-beta ist zudem ein in Tumoren häufig vorkommendes Cytokin. Die TGF-beta-vermittelten SMAD-Proteine induzieren unter anderem die Transkription des Gens für das Angiopoietin-ähnliche Protein ANGPTL4, das neben seiner Funktion in der Regulation des Lipid- Metabolismus vermutlich auch an der Angiogenese und an der Tumorprogression beteiligt ist. Es ist bekannt, dass die Expression des auch durch die PPAR-Rezeptoren reguliert wird.
Der Stand der Technik kennt Substanzen, die als spezifische, hochaffine und bioverfügbare Agonisten für den beta/delta-Subtyp der PPAR-Rezeptoren wirken, wie GW501516, L165041 , cPGI („Carbaprostazyklin") und GW2433. Klinische Relevanz besitzt vor allem GW501516, das bereits in einer klinischen Studie (Phase II) bei der Behandlung von Dyslipidämie eingesetzt wird (GlaxoSmithKline, Studiennummer: NCT00158899). Es sind jedoch keine spezifischen und hochaffinen inhibitorischen Substanzen bekannt, die als bioverfügbare und reversible bzw. kompetitive Antagonisten oder inverse Agonisten für PPAR beta/delta verwendet werden können.
US 2004/0180892 beschreibt Sulfonamide, die als Urotensin-Il oder CCR-9 Antagonisten wirken. DE 60215145 T2 offenbart Sulfonamide, die ebenfalls als Urotensin-Il Antagonisten wirken. Weiterhin kennt der Stand der Technik Antagonisten für den alpha- bzw. gamma- Subtyp der PPAR Rezeptoren. So werden in WO 2010/013071 A2 Sulfonamide beschrieben, die als PPAR alpha/gamma Antagonisten wirken. Nachteilig ist jedoch, dass diese nicht als PPAR beta/delta Inhibitoren, d.h. als Antagonisten oder als inverse PPAR beta/delta Agonisten wirken. Diese Wirkungen sind für die Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen, Tumorerkrankungen und Leukämien relevant.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Nachteile des Standes der Technik mittels neuer Verbindungen zu beseitigen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung, den Figuren sowie den Beispielen.
Überraschend wurde gefunden, dass die Sulfonamide gemäß allgemeiner Formel (I) bessere Inhibitoren von PPAR beta/delta für die Behandlung von PPAR beta/delta- vermittelten Erkrankungen sind, als die literaturbekannte Verbindung GSK0660, welche eine inhibitorische Wirkung zeigt.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei
R für einen der folgenden Reste steht:
-R7, -CH2-R7, -CH(R8)-R7, -C(R9)(R8)-R7, -CH2-CH2-R7, -CH(R9)-CH(R8)-R7, -C(R1 1)(R10)-C(R9)(R8)-R7. _(CH2)n-R7, -CH2-R31, -CH2-CH2-R31, -(CH2)n-R31,
R2, R3, R4, R5 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:
-H, -OH, -OR12, -OR13, -OR14, -OR15, -CF3, -OCF3, -F, -Cl, -Br, -I, -O-(CH2)n-R38, -O-(CH2)n-R39, -O-(CH2)n-R40, -O-(CH2)n-R41, -COR12, -COR13, -COR14, -COR15, -COOH, -COOR12, -COOR13, -COOR14, -COOR15, -CONH2, -CONH(R12), -CONH(R13), -CONH(R14), -CONH(R15) -CON(R16)(R17), -CON(R18)(R19), -CON(R20)(R21), -CON(R22)(R23), -NH2 -NH(R12), -NH(R13), -NH(R14), -NH(R15), -N(R16)(R17), -N(R18)(R19) -N(R20)(R21), -N(R22)(R23), -R24, -R25, -R26, -R27
-OOCR24, -OOCR25, -OOC-OR24, -OOC-OR25, -OOCR26, -OOCR27 -OOC-OR26, -OOC-OR27, -OOC-NH2, -OOC-NH(R24), -OOC-NH(R25)
-OOC-NH( - MNuHrCnO- DR2'8-
R6 für einen der folgenden Reste steht:
-H, -COOH, -CH^COOH, -COOR 9, -CH^COOR^9, -OH, -CH2OH, -OR 9, -CH2OR29, -COR29, -CONH2, -CONH(R29), -CON(R29)(R30), -CONH(R37), -SH, -SR29, -CH^OOCR29, -CH^OOC-OR29, -CH^OOC-NH2, -CH^OOC-NH(R29), -CH^OOC-N(R29)(R30);
R7 - R30 und R42 - R51 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:
-CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2 -CH2-CF3, -CH2-CH2CI, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, cyclo-C3H5, cyclo-C4H7 cyclo-C5H9, cyclo-C6Hn , cyclo-C7Hi3, cyclo-C8Hi5, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3 -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -C^C-Ph, -CH3 -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4Hg, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2Hs -C(CH3)3, -C5H11 , -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2 — C(CH3)2— C2H5, — CH2— C(CH3)3, — CH(C2Hs)2, — C2H4— CH(CH3)2, -ΟβΗι3, -C7His -CsHi7, — C9H19, — C10H21 , — C3H6— CH(CH3)2, — C2H4— CH(CH3)— C2H5 -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2
-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5 — C(CH3)2— C3H7, — C(CH3)2— CH(CH3)2, — C2H4— C(CH3)3
-CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3 — C2H4— CH=CH2, — CH2— CH=CH— CH3, — CH=CH— C2H5, — CH2— C(CH3)=CH2 -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2 — C3H6_ CH=CH2, — C2H4— CH=CH— CH3, — CH2— CH=CH— C2H5, — CH=CH— C3H7 -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2 -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2
-C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2 -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3
-CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2 -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2
-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH- CH3, — C2H4— CH=CH— C2H5, — CH2— CH=CH— C3H7, — CH=CH— C4H9
-C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2 — CH(CH3)— C2H4— CH— CH2, — C2H4— CH— C(CH3)2, — C2H4— C(CH3)— CH— CH3, — CH2- CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2 -CH2-CH=C(CH3)-C2H5j -CH2-C(CH3)=CH-C2H5j -CH(CH3)-CH=CH-C2H5 -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7 -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2 -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2 -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3 -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2 -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)- C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2j -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2- C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3j -CH(C2H5)-CH=CH-CH3j -C(C4H9)=CH2 -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2 -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2j -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2j -C2H4-CH=CH-CH=CH2 -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH- CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH- C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2
-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)- CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH- CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3
-C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2 -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C^CH, -C^C-CH3 — CH2-C=CH, — C2H4— C=CH , — CH2— C=C— CH3, — C=C— C2H5, — C3H6— C=CH — C2H4— C=C— CH3, — CH2— C=C— C2H5, — C=C— C3H7, — CH(CH3)— C=CH, — CH2- CH(CH3)-C^CH, -CH(CH3)-CH2-C^CH, -CH(CH3)-C^C-CH3, -C4H8-C^CH — C3H6_ C=C— CH3, — C2H4— C=C— C2H5, — CH2— C=C— C3H7, — C=C— C4H9, — C2H4- CH(CH3)-C^CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C^CH, -CH(CH3)-C2H4-C^CH
-CH2-CH(CH3)-C^C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C^C-CH3, -CH(CH3)-C^C-C2H5 -CH2-C^C-CH(CH3)2, -C^C-CH(CH3)-C2H5j -C^C-CH2-CH(CH3)2, -C=C- C(CH3)3, -CH(C2H5)-C^C-CH3j -C(CH3)2-C^C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C^CH -CH2-CH(C2H5)-C^CH, -C(CH3)2-CH2-C^CH, -CH2-C(CH3)2-C^CH
-CH(CH3)-CH(CH3)-C^CH, -CH(C3H7)-C^CH, -C(CH3)(C2H5)-C^CH, -C^C- C^CH, -CH2-C^C-C^CH, -C^C-C^C-CH3, -CH(C^CH)2, -C2H4-C^C-C^CH -CH2-C^C-CH2-C^CH, -C^C-C2H4-C^CH, -CH2-C^C-C^C-CH3, -C^C- CH2-C^C-CH3, -C^C-C^C-C2H5, -C^C-CH(CH3)-C^CH, -CH(CH3)-C^C-C^CH -CH(C^CH)-CH2-C^CH, -C(C^CH)2-CH3, -CH2-CH(C^CH)2, -CH(C^CH)-C^C- CH3;
R einen der folgenden Reste bedeutet:
J J
-OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-cyclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo- C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-cyclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5,
-NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2;
R32 - R41 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:
D42 D43 D44 D45 D46 D47 D48 D49 D50 D51 μ
-OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-cyclo-C3H5,
-OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-cyclo-C3H5,
-SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -P(O)(OCH(CH3)2)2, -C(OH)[P(O)(OH)2]2, -Si(CH3)2(C(CH3)3), -Si(C2H5)3, -Si(CH3)3, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5) -COCH(CH3)2) -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-cyclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-cyclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(cyclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-cyclo-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-cyclo-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3) -NH2, -NHCH3) -NHC2H5) -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2) -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-cyclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO^cyclo-CsHs, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-cyclo-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5) -O-COOC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-cyclo-C3H5,
-NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2,
-NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(cyclo-C3H5)2,
-NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-N HC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-cyclo-C3H5,
-NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2,
-NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(cyclo-C3H5)2,
-NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N [C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2,
-NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5) -NH-C(=NH)-NHC3H7,
-NH-C(=NH)-NH-cyclo-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)- NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)- N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(cyclo-C3H5)2, -O-CO-NH2, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-NH-cyclo-C3H5, -O-CO-N H[CH(CH3)2], -O-CO-NH[C(CH3)3],
-O-CO-N(CH3)2) -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(cyclo-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-cyclo-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3; n ist eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 , 2, 3, 4, oder 5; sowie deren Metallkomplexe, Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate, und Racemate der vorgenannten Verbindungen
ausgenommen Verbindungen mit R1 = R7 und R2, R4, R5 = H und R3 = -OCH3 und R6 = -COOCHs und R7 = -Ph, und
Verbindungen mit R1 = R7 und R2, R3, R4, R5 = H und R6 = -COOCH3 und R7 = -CH3.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei
R1 für einen der folgenden Reste steht:
-CH2-R7, -CH(R8)-R7, -C(R9)(R8)-R7, -CH2-CH2-R7, -CH(R9)-CH(R8)-R7, -C(R1 1)(R10)-C(R9)(R8)-R7. -(CH2)n-R7, -CH2-R31, -CH2-CH2-R31, -(CH2)n-R31, und
R2 - R45 und n die oben angegebene Bedeutung haben.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wobei R1 für die Reste -(CH2)n-R7 steht, und
-R7 für die Reste
-CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4Hg, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5i -C(CH3)3, -C5H11 , -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, — C(CH3)2— C2H5, — CH2— C(CH3)3, — CH(C2H5)2, — C2H4— CH(CH3)2, -C6H13, -C7Hi5, -CsHi7, — C9H19, — CioH2i , — C3H6— CH(CH3)2, — C2H4— CH(CH3)— C2Hs, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2,
-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, — C(CH3)2— C3H7, — C(CH3)2— CH(CH3)2, — C2H4— C(CH3)3,
-CH(CH3)-C(CH3)3 steht, und
n die oben angegebene Bedeutung hat. Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R1 für -CH2-R7, -CH(R8)-R7, -CH2-CH2-R7, -CH(R9)-CH(R8)-R7, -(CH2)n-R7, -CH2-R31, -CH2-CH2-R31 oder -(CH2)n-R31 steht und die Reste R7, R8, R9 und R31 die oben angegebene Bedeutung haben.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R1 für -CH2-R7, -CH2-CH2-R7, -(CH2)n-R7, -CH2-R31, -CH2-CH2-R31 oder -(CH2)n-R31 steht und die Reste R7 und R31 die oben angegebene Bedeutung haben.
Noch weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R1 für -CH2-R31, -CH2-CH2-R31 oder -(CH2)n-R31 steht, und R31 die oben angegebene Bedeutung hat, und bevorzugt die Reste
Des Weiteren sind die folgenden Verbindungen bevorzugt:
3-(4-Hexylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-(4-Hexylamino-3-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-[2-Methoxy-4-(3-methylbutylamino)-phenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäure- methylester
3-(4-Benzylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-(4-fe/t-Butylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-[2-Methoxy-4-(propylamino)phenylsulfamoyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-(4-Butylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-[2-Methoxy-4-(pentylamino)phenylsulfamoyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-[2-Methoxy-4-(iso-propylamino)phenylsulfamoyl]thiophen-2-carbonsäuremethyl- ester 3-(4-iso-Butylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester 3-(4-iso-Hexylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester 3-(4-iso-Heptylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethyl- ester
3-(4-Cyclohexylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethyl- ester
3-[2-Ethoxy-4-(hexylamino)phenylsulfamoyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-(4-Decylamino-3-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-(4-Hexylaminophenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-(4-Hexylamino-2-propoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-[2-Butoxy-4-(hexylamino)phenylsulfamoyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-(4-Hexylamino-2-pentoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-(4-Hexylamino-2-iso-propoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-(4-Hexylamino-2-iso-pentoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-[4-Hexylamino-2-(2-phenylethoxy)phenylsulfamoyl]-thiophen-2-carbonsäuremethyl- ester
3-(/V-(4-(Hexylannino)-2-(hexyloxy)phenyl)sulfannoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester
3-(/V-(4-(Hexylamin)-2-(3-phenylpropoxy)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2,5-dimethoxyphenyl)sulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäure- methylester
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2-methylphenyl)sulfam
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2,3-dimethylphenyl)sulfamoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester
3-(/V-(4-(2-(Dimethylamino)ethylamino)-2-methoxyphenyl)sulfamoyl)-thioph carbonsäuremethylester
3-(/V-(2-(Benzyloxy)-4-(hexylamino)phenyl)sulfannoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
3-(/V-(4-(Hexylannino)-2-isobutoxyphenyl)sulfannoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
3-(/V-(2-(Decyloxy)-4-(hexylamino)phenyl)sulfannoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
3-(/V-(2-(2-(Dimethylamino)ethoxy)-4-(hexylamino)phenyl)sulfamoyl)thiophen carbonsäuremethylester
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2-(3-methoxypropoxy)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
3-(/V-(4-(Hexylamino)-3-methylphenyl)sulfamoyl)thiophen-2-carbonsäur^ 3-(/V-(4-(Hexylamino)-2,6-dimethylphenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
3-(/V-(3-Methoxy-4-(phenylamino)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
2- (Hydroxymethyl)-/V-(3-methoxy-4-(phenylamino)phenyl)thioph
3- (/V-(4-(Hexylamino)-2-methoxyphenyl)sulfamoyl)thiophen-2-carboxamid
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2-methoxyphenyl)sulfamoyl)-/V-hydroxy
3-(/V-(2-Methoxy-4-((2-morpholinoethyl)amino)phenyl)sulfamoyl)th
carbonsäuremethylester
3-(/V-(2-Methoxy-4-((3-morpholinopropyl)amino)pheny^
carbonsäuremethylester
3-(/V-(2-Methoxy-4-((3-(4-methylpiperazin-1 - yl)propyl)amino)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-(/V-(2-methoxy-4-((3-(pyrrolidin-1 -yl)propyl)amino)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
3-(/V-(2-Methoxy-4-((2-(pyridin-4-yl)ethyl)amino)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
3-(/V-(4-((2-(1 /-/-lndol-3-yl)ethyl)amino)-2-methoxyphenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carboxylat
3-(/V-(4-((3-Ethoxypropyl)amino)-2-methoxyphenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
3-(/V-(4-((3-(1 H-lmidazol-1 -yl)propyl)amino)-2-
(trifluoromethyl)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester
3-(/V-(4-((3-ethoxypropyl)amino)-2-(3-methoxypropoxy)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei mindestens einer der Substituenten R2, R3, R4, R5 eine Methylgruppe ist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei mindestens zwei der Substituenten R2, R3, R4, R5 nicht -H sind.
Weiter sind bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei denen mindestens einer der Substituenten R2, R3, R4, R5 ein Substituent der Formel -O-(CH2)n-R38, -O-(CH2)n-R39, -O-(CH2)n-R40, -O-(CH2)n-R41 und n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Inhibitoren oder Antagonisten, insbesondere bevorzugt als kompetitive Antagonisten oder inverse Agonisten, eines Rezeptors des Typs PPAR beta/delta in besonderer, verbesserter Weise wirken können, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R1 substituierter Aminogruppe, die eine sekundäre und keine tertiäre Aminogruppe sein sollte, d.h. ein Proton tragen sollte und keinen dritten Substituenten.
Des Weiteren wurde gefunden, dass es besonders bevorzugt ist, wenn R1 in alpha- Position vorzugsweise eine Methylenylgruppe aufweist und wenn das alpha- Kohlenstoffatom vorzugsweise sekundär und nicht primär als Methylgruppe oder tertiär oder quaternär ist. Zudem wurde es als vorteilhaft gefunden, wenn das alpha- Kohlenstoffatom in R1 nicht Bestandteil eines aromatischen oder ungesättigten Ringsystems ist, wie im Falle der bekannten Verbindung GSK0660.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I) können nach folgender Synthese erhalten werden.
Als Ausgangsmaterialien dienen kommerziell erhältliche sowie nach bekannten Synthesen herstellbare Nitrobenzole mit einer Abgangsgruppe (LG, LG*) in paraPosition oder para-Nitroaniline sowie entsprechend 2-substituierte Thiophen-3- sulfonylchloride. Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I) folgt der Synthesebeschreibung gemäß der Schritte A) [A1 ) oder A2)], B) und C).
A1 ) Herstellung eines sekundären para-Nitroanilins aus dem entsprechenden primären para-Nitroanilin durch Umsetzung mit einem Nukleophil der allgemeinen Formel R1-LG*, wobei LG* eine Abgangsgruppe bedeutet unter Abspaltung von LG*-H, welches optional mit einer Base unter Bildung des korrespondierenden Salzes abgefangen werden kann
oder
A2) Herstellung eines sekundären para-Nitroanilins aus dem entsprechenden Nitrobenzol mit einer Abgangsgruppe LG in para-Position zur Nitrogruppe durch Umsetzung mit einem primären Amin der allgemeinen Formel R1-NH2, unter Abspaltung von LG-H, welches optional mit einer Base unter Bildung des korrespondierenden Salzes abgefangen werden kann
Reduktion der Nitrogruppe des erhaltenen sekundären para-Nitroanilins gemäß Schritt A1 ) oder A2) zur Aminogruppe
Umsetzung des gemäß Schritt B) erhaltenen para-Aminoanilins mit einem Thiophen-3-sulfonylchlorid unter basischen Bedingungen zu den Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I).
( I )
wobei
LG und LG* in den Schritten A und B gängige Abgangsgruppen sind, die leicht eine bestehende Bindung lösen, um unter Bildung einer neuen Verbindung das Anilinderivat verlassen, und R1 - R6 die oben angegebene Bedeutung haben. Geeignete Abgangsgruppen LG und LG* für die Schritte A und B der vorliegenden Erfindung sind Halogenide wie Fluorid, Chlorid, Bromid und lodid. Schritte A und B erfolgen vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch sowie in Gegenwart einer Base. In einer bevorzugten Ausführungsform finden die Schritte A oder B in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel statt. Geeignete Lösungsmittel sind Acetonitril, Nitromethan, Sulfolan, Dimethylcarbonat, Ethylencarbonat, Dimethylsulfoxid (DMSO), Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Ketones wie beispielsweise Aceton, Butanon oder Pentanon, Amide wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylacetamid, halogenierte Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform, Methylenchloride (DCM), Carbonsäureester wie beispielsweise Essigsaureethylester oder Mischungen aus den genannten Lösungsmitteln.
Geeignete Basen für die Schritte A und B sind bevorzugt Metallsalze von Alkali-, Erdalkali- und Erdmetallen wie beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Caesium, Magnesium, Calcium, Strontium und Aluminium, und entsprechenden Anionen wie beispielsweise Carbonate, Hydrogencarbonate, Hydroxide, oder Alkoholaten wie Methylate, Ethylate, Propylate wie Isopropylate, Butylate wie tert.-Butylate. Besonders geeignete Basen für die Umsetzungen der Schritte A und B sind Alkalihydroxide, Alkalicarbonate und Alkalialkoholate, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kalium- tert.-butylat.
Schritt A1 ) erfolgt vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch sowie in Gegenwart einer Base. In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Umsetzung in einem Lösungsmittelgemisch aus tert- Butanol und DMSO unter Verwendung von KOH als Base und einem Alkylhalogenid als Nukleophil vorzugsweise bei erhöhter Temperatur oder Rückfluß ausgeführt werden.
In Schritt A2) ist die Abgangsgruppe LG vorzugsweise Fluor. Als Base werden vorzugsweise Carbonate wie K2CO3, Alkanolate wie z.B. tert-Butanolat (t-BuO") oder tertiäre Amine wie z.B. Triethylamin eingesetzt. Ferner kann die
Substitutionsreaktion bevorzugt bei erhöhter Temperatur und/oder unter Druck und/oder unter Anwendung von Mikrowellen durchgeführt werden, mehr bevorzugt unter Rückfluss bei atmosphärischen Druck durchgeführt werden.. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Acetonitril.
Die Reduktion zum Amin gemäß Schritt B) erfolgt vorzugsweise mittels Wasserstoffgas und Pd/C als Katalysator, kann allerdings auch durch jede andere Reduktion durchgeführt werden, die geeignet ist eine Nitrogruppe in eine Amin zu überführen. Ferner kann es vorteilhaft sein, die Reaktion unter Ausschluß von sichtbarem Licht durchzuführen. Die Reaktionsmischung wird vorzugsweise unter Wasserstoffatmosphäre für 12h bis 48h bei Raumtemperatur gerührt.
Schritt C) wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base wie beispielsweise primäre, sekundäre und tertiäre Amine wie beispielsweise Methylamin, Triethylamin, tert-Butylamin, Arylamine wie beispielsweise Dibenzylamine und Ν,Ν-Dibenzylethylenediamin, Alkylpiperidine wie beispielsweise N-Ethylpiperidine, Cycloalkylamine wie beispielsweise Cyclohexylamine oder Dicyclohexylamine, zyklische Amine oder Aminderivate wie beispielsweise Morpholine und Pyridin, bevorzugt in Gegenwart von Pyridin mit Zusatz von Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur für 12h bis 48h oder bevorzugt in Gegenwart von Triethylamin in Methylenchlorid. Lichtausschluß kann vorteilhaft sein.
Die experimentelle Wirksamkeit der Verbindungen wird im Folgenden beschrieben. Die erfindungsgemäßen Substanzen binden in vitro an die Liganden-Bindedomäne des PPAR beta/delta-Rezeptors. Dabei zeigen als Beispiel für die vorliegende Erfindung die Substanzen Verbindung 1 , Verbindung 2, Verbindung 3, Verbindung 4 und Verbindung 5 im TR-FRET-Ligandenbindungstest eine signifikante Kompetitionseffizienz gegenüber dem fluoreszierenden Liganden Fluormone® Pan- PPAR-Green. Überrraschend hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutlich stärkere Verdrängung des fluoreszierenden Liganden Fluormone® Pan-PPAR-Green aufweisen als die entsprechenden Vergleichsverbindungen und somit eine besondere Affinität zur Liganden- Bindedomäne des PPAR beta/delta-Rezeptors innehaben [Fig. 1 ].
Ferner hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung auf die Agonist-induzierte Transkriptionsaktivität sogar der PPAR-Subtypen spezifisch beeinflussen können. Die transkriptioneile Aktivität von PPAR beta/delta in humanen WPMY-1 Myofibroblasten nach Aktivierung durch den Agonisten L165041 wird durch die erfindungsgemäßen Substanzen PPAR- Subtyp-spezifisch inhibiert [Fig. 4]. Diese subspezifische Inhibition ist dabei wesentlich deutlicher ausgeprägt als bei den Vergleichsverbindungen.
Ferner induzieren die erfindungsgemäßen Substanzen in vitro die Interaktion der Liganden-Bindedomäne des PPAR beta/delta-Rezeptors mit einem synthetischen Peptidfragment des bekannten Korepressors SMRT (SMRT-ID2) [Fig. 2]. In einer bevorzugten Ausführungsform zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine besondere Verstärkung der Induktion der Korepressor-Peptid-Bindung, und dies überraschenderweise bereits bei sehr geringen Konzentrationen. Diese Konzentrationen liegen deutlich unter denen der Vergleichsverbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine in den meisten Fällen sogar deutliche Verstärkung der Induktion der Korepressor-Peptid-Bindung im Vergleich zur Vergleichsverbindung 1 Alle erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine erhöhte Rekrutierung gegenüber der Vergleichsprobe mit DMSO.
Die Expression des für das Angiopoietin-ähnliche Protein 4 (ANGPTL4) kodierenden Gens ANGPTL4 wird durch PPAR beta/delta oder andere Stimuli induziert. ANGPTL4 ist vermutlich an Tumorwachstum, Tumorprogression und Tumormetastasierung beteiligt. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Substanzen, zum Beispiel der Verbindung 1 , Verbindung 2 oder Verbindung 3, wird die basale Expression von ANGPTL4 in humanen primären Fibroblasten WI-38, WPMY-1 Myofibroblasten und Peritoneal-Makrophagen signifikant um mindestens 50% gesenkt [Fig. 5]. Die Werte der mittleren inhibitorischen Konzentration (IC5o) der erfindungsgemäßen Substanzen betragen dabei 1 bis 30 nM und liegen deutlich unter den Werten der Vergleichsverbindungen. Die Induktion der ANGPTL4- Expression durch die dem Fachmann bekannten Stimuli Tumor Growth Factor-beta (TGF-beta1 , TGF-beta2), Dexamethason oder TPA [12-O-tetradecanoylphorbol-13- acetate) = phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA)] in humanen Fibroblasten kann ferner durch die erfindungsgemäße Substanz Verbindung 1 signifikant herabgesetzt werden.
Werden Zellen der Brustkrebs-Zelllinie MDA-MB-231 -Iuc21 H4 mit Verbindung 1 behandelt, führt dies ebenfalls zu einer drastischen Reduktion der ANGPTL4- Expression. Diese Eigenschaften klassifizieren die erfindungsgemäßen Substanzen wie beispielsweise Verbindung 1 , Verbindung 2, Verbindung 3 und Verbindung 4 nicht nur als Inhibitor sondern insbesondere auch als inverse Agonisten des PPAR beta/delta-Rezeptors [Fig. 6].
Die Substanzen der vorliegenden Erfindung sind in einer bevorzugten Ausführungsform ferner dazu geeignet sowohl die durch einen bekannten synthetischen Agonisten induzierte Rekrutierung des Koaktivator-Peptids C33 an die Liganden-Bindedomäne des PPAR beta/delta-Rezeptors zu verhindern als auch die durch die erfindungsgemäße Substanz Verbindung 1 vermittelte Interaktion der Liganden-Bindedomäne des PPAR beta/delta-Rezeptors mit dem Korepressor- Peptid SMRT-ID2 [Fig. 3]. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich daher überraschenderweise als Inhibitor und insbesondere als kompetitiven Antagonisten des PPAR beta/delta-Rezeptors klassifizieren.
Die vorliegende Erfindung betrifft also ferner Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Inhibitoren oder Antagonisten, insbesondere bevorzugt als kompetitive Antagonisten oder inverse Agonisten, eines Rezeptors des Typs PPAR beta/delta.
Als ein Agonist im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung bezeichnet, die durch Besetzung eines Rezeptors die Signaltransduktion bzw. Transkription in der entsprechenden Zelle aktiviert.
Antagonisten sind hierbei Verbindungen, welche durch vorrangige Interaktion mit dem inaktiven Rezeptor dessen Aktivierung durch einen Agonisten verhindern oder hemmen. Ein kompetitiver Antagonist konkurriert mit einem Agonisten um die Bindung an einem Rezeptor und kann durch höhere Agonisten konzentrationen entsprechend dem Massenwirkungsgesetz wieder verdrängt werden. Es kommt durch einen kompetitiven Antagonisten zu einer Parallelverschiebung der Dosis- Wirkungskurve eines Agonisten. Im Fall der vorliegenden Erfindung sind dies bevorzugt solche Verbindungen, die die Bindung eines Agonisten und damit eines Koaktivators verhindern bzw. hemmen ohne dabei einen Korepressor zu binden.
Inverse Agonisten sind hierin Verbindungen, die an einen Rezeptor mit konstitutiver Aktivität binden und dessen Aktivität herabsetzen. Ein inverser Agonist führt im Gegensatz zu einem vollen Agonisten somit zu einem negativen Effekt, bzw. einem pharmakologischen Effekt, welcher dem des Agonisten entgegengesetzt ist. Im Fall der vorliegenden Erfindung sind dies bevorzugt solche Verbindungen, die die Bindung eines Korepressors bewirken bzw. fördern.
PPAR beta/delta Inhibitoren sind für die Verwendung in der Medizin relevant, da PPAR beta/delta in den letzten Jahren zunehmend mit schwer wiegenden Erkrankungen, wie Arteriosklerose, Diabetes Typ II, Störungen des Lipidstoffwechsels, sowie verschiedenen Tumoren und Leukämien in Verbindung gebracht wurden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung in der Medizin.
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind geeignet zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, bei denen inflammatorische Prozesse, Entzündungen, oder Zelldifferenzierungsprozesse beteiligt sind und zur Behandlung proliferativer Erkrankungen. Diese Erkrankungen sind zum Beispiel, aber nicht erschöpfend: Arteriosklerose, wie beispielsweise Koronarsklerose inklusive Angina pectoris oder Myokardinfarkt, Schlaganfall, vaskuläre Restenose oder Reokklusion, chronische inflammatorische Darmerkrankungen wie zum Beispiel Morbus Crohn und ulzerative Kolitis, Pankreatitis, andere inflammatorische Zustände wie, Retinopathie. Weitere endzündliche Erkrankungen, die durch PPAR beta/delta beeinflusst werden, sind zum Beispiel, polyzystisches Ovarialsyndrom, Asthma, Osteoarthritis, Lupus erythematosus (LE) oder inflammatorische rheumatische Erkrankungen wie zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Vaskulitis, Kachexie, Gicht, Ischämie, Reperfusionssyndrom und akutes respiratorisches Atemnotsyndrom. Erythematosquamöse Dermatosen wie zum Beispiel Psoriasis und Akne vulgaris. Weitere Hauterkrankungen, die durch PPAR-beta/delta beeinflusst werden, und daher mögliche Erkrankungen sind die unter Verwendung der Verbindungen der Formel (I) behandelt werden können, sind: Ekzeme und Neurodermitis, Dermatitis wie zum Beispiel seborrhoische Dermatitis oder Photodermatitis, Keratitis und Keratosen wie zum Beispiel seborrhoische Keratosen, Alterskeratose, aktinische Keratose, lichtinduzierte Keratose, Keratosis follicularis Geschwüre, Warzen inklusive Condylomata oder Condylomata acuminata, Infektionen mit dem humanen Papillomvirus (HPV) wie beispielsweise Papillome der Geschlechtsorgane, virale Warzen wie zum Beispiel Molluscum contagiosum, leukoplakiapapulöse Dermatosen wie zum Beispiel Flechten, Hautkrebs wie beispielsweise Basalzellkarzinome, Melanome oder kutane T-Zell-Lymphome, lokale gutartige epidermale Tumoren wie zum Beispiel Keratoderma, epidermaler Nävus und Beulen, Pannikulitis, Konjunktivitis, Balanitis, Intertrigo, Vaginitis, Cheilitis, Sonnenbrand, Alopecia areata.
Bei den proliferativen Erkrankungen handelt es sich vorwiegend um Tumore wie z.B. benigne Tumore, Krebs und Metastasen sowie entzündungsbedingte Krankheiten wie z. B. Arthritis oder Psoriasis. Die Tumorerkrankungen können ausgewählt werden aus der Gruppe enthaltend oder bestehend aus: Sarkome (wie z.B. Liposarkome), Karzinome (wie z.B des Gastrointestinaltrakts, der Leber, des Gallentrakts und der Bauchspeicheldrüse, der Lunge, des Uorgenitaltrakts, der Brustdrüse usw.), endokrine Tumoren, akute und chronische Leukämien und andere myeloproliferative Erkrankungen und Lymphome.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind auch zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. Alzheimer und Parkinson geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind auch zur Behandlung von Lebererkrankungen wie Steatosis, Steatohepatitis und Hepatitis geeignet. Die erfindungsgemäßen Substanzen der Formel (I) sind weiterhin geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Fettsäurestoffwechsels und des Glukosestoffwechsels, bei denen Insulinresistenz involviert ist. Dazu gehören Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie. Zu diesen Erkrankungen gehören weiterhin Diabetes mellitus, insbesondere Typ 2 Diabetes, inklusive der Prävention assoziierter Folgeerscheinungen, wie beispielsweise Hyperglykämie, Zunahme der Insulinresistenz, gestörte Glukosehomöostase, Schutz der beta-Zellen des Pankreas, Verhinderung makro- und mikrovaskulärer Erkrankungen. Weiterhin gehören dazu Dyslipidämien und ihre Folgen, wie zum Beispiel Arteriosklerose, koronare Herzerkrankungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen, insbesondere, solche, die durch folgende Faktoren charakterisiert sind: hohe Plasma-Triglycerid-Konzentrationen, hohe postprandiale Plasma- Triglycerid-Konzentrationen, niedrige HDL Cholesterol-Konzentrationen, niedrige ApoA Lipoprotein-Konzentrationen, hohe LDL Cholesterol-Konzentrationen, LDL Cholesterol-Partikel mit geringer Dichte, hohe ApoB Lipoprotein-Konzentrationen. Verschiedene andere Erkrankungen können mit dem metabolischen Syndrom assoziiert sein: Übergewicht, Thrombosen, Hyperkoagulations- und prothrombotische Stadien (arteriell und venös), hoher Blutdruck, Herzversagen wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, hypertensive Herzerkrankung oder Kardiomyopathie.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche unter Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Salzes davon hergestellt wurden.
Neben mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen einen pharmakologisch verträglichen Träger, Hilfsstoff und/oder Lösungsmittel.
Abhängig von den Substituenten (z.B. Carboxylgruppe) an den erfindungsgemäßen Sulfonamid-Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden diese auch mit organischen und anorganischen Basen pharmazeutisch verträgliche Salze. Beispiele für geeignete Basen für eine derartige Salzbildung sind wie zum Beispiel NaOH, KOH, NH OH, Tetraalkylammoniumhydroxid und dergleichen, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Sulfonamid-Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind basisch und können mit Säuren Salze bilden. Beispiele für geeignete Säuren für eine derartige Säureadditionssalzbildung sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Sulfonsäure, Phosphonsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Propionsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Weinsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p- Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, salpetrige Säure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure, Sulfanilsäure, Camphersulfonsäure, Chinasäure, Mandelsäure, o-Methylmandelsäure, Hydrogenbenzolsulfonsäure, Pikrinsäure, Adipinsäure, d-o-Tolylweinsäure, Tartronsäure, α-Toluylsäure, (o-, m-, p- ) Toluylsäure, Naphthylaminsulfonsäure und andere mineralische oder carboxylische Säuren, die dem Fachmann bekannt sind. Es ist auch möglich, Säureadditionssalze von den erfindungsgemäßen Sulfonamid-Verbindungen mit Aminosäuren, wie Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin zu bilden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ferner in Form ihrer pharmazeutisch aktiven Salze optional unter Verwendung von im Wesentlichen nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnern verabreicht werden. Die Medikationen der vorliegenden Erfindung werden in einem herkömmlichen festen oder flüssigen Träger oder Verdünnern und einem herkömmlichen pharmazeutisch hergestellten Hilfsstoff mit einem geeigneten Dosisgrad in einer bekannten Weise hergestellt. Die bevorzugten Präparationen sind in einer verabreichbaren Form, die für orale Anwendung geeignet ist. Diese verabreichbaren Formen schließen zum Beispiel Pillen, Tabletten, Schichttabletten, Filmtabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Pulver und Deposits ein.
Die bevorzugten verabreichbaren Formen sind Tabletten, Filmtabletten, beschichtete Tabletten, Gelatinkapseln und opake Kapseln. Jede pharmazeutische Zusammensetzung enthält mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und vorzugsweise mindestens eine der Verbindungen 1 -4 und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon in einer Menge von 50 mg bis 150 mg, bevorzugt 80 mg bis 120 mg und am meisten bevorzugt in einer Menge von 100 mg pro Formulierung.
Außerdem schließt der Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch pharmazeutische Präparationen für parenterale, einschließlich dermale, intradermale, intragastrale, intrakutane, intravasale, intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intranasale, intravaginale, intrabuccale, perkutane, rektale, subkutane, sublinguale, topische oder transdermale Anwendung ein, die zusätzlich zu typischen Vehikeln und Verdünnern eine Sulfonamid-Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen aktiven Bestandteil enthalten.
Innerhalb der offenbarten Verfahren werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als aktive Bestandteile enthalten, typischerweise in einer Mischung mit geeigneten Trägermaterialien verabreicht, ausgewählt im Hinblick auf die beabsichtigte Form der Verabreichung, d.h. orale Tabletten, Kapseln (entweder fest gefüllt, halbfest gefüllt oder flüssig gefüllt), Pulver für Zusammensetzungen, orale Gele, Elixiere, dispergierbare Granulate, Sirups, Suspensionen und dergleichen und in Übereinstimmung mit herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken. Zum Beispiel kann für die orale Verabreichung in der Form von Tabletten oder Kapseln die aktive Wirkstoffkomponente mit einem beliebigen oralen nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen inerten Träger, wie Laktose, Stärke, Sucrose, Zellulose, Magnesiumstearat, Dikalziumphosphat, Kalziumsulfat, Talkum, Mannitol, Ethylalkohol (flüssige Formen) und dergleichen kombiniert werden. Außerdem können bei Wunsch oder Bedarf geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Färbemittel ebenfalls der Mischung beigefügt werden. Pulver und Tabletten können aus von etwa 5 bis zu etwa 95 Prozent der erfinderischen Zusammensetzung umfasst sein.
Geeignete Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie Akaziengummi, Natriumalginat, Carboxymethyl-Cellulose, Polyethylenglycol und Wachse ein. Unter den Gleitmitteln können für die Verwendung in diesen Dosierungsformen Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen erwähnt werden. Sprengmittel schließen Stärke, Methylcellulose, Guargummi und dergleichen ein. Süßstoffe und Geschmacksstoffe und Konservierungsstoffe können, falls dienlich, ebenfalls eingeschlossen sein. Einige der oben angeführten Ausdrücke, nämlich Sprengmittel, Verdünner, Gleitmittel, Bindemittel und dergleichen werden unten genauer diskutiert. Zusätzlich können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in einer Form mit verzögerter Freisetzung formuliert werden, um die geschwindigkeitsgesteuerte Freisetzung einer oder mehrerer Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I) zu ermöglichen und deren therapeutische Wirkung zu optimieren. Geeignete Dosierungsformen für eine verzögerte Freisetzung schließen Schichttabletten ein, die Schichten mit variierenden Abbaugeschwindigkeiten oder polymere Matrizen mit gesteuerter Freisetzung enthalten, die mit den aktiven Komponenten imprägniert sind, und in Tablettenform oder Kapseln gestaltet sind, die derartige imprägnierte oder verkapselte poröse polymere Matrizen beinhalten. Präparationen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als ein Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen für parenterale Injektionen oder der Zusatz von Süßstoffen und Trübungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen erwähnt werden. Präparationen in flüssiger Form können ferner Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
Zur Inhalation geeignete Aerosol-Präparationen können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie ein komprimiertes Inertgas, z.B. Stickstoff, in Kombination sein können.
Für die Zubereitung von Suppositorien wird zuerst ein niedrig schmelzendes Wachs, wie z.B. eine Mischung von Fettsäureglyceriden, wie z.B. Kakaobutter, geschmolzen und der aktive Bestandteil wird darin durch Rühren oder ähnliches Vermischen homogen dispergiert. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in passend bemessene Formen gegossen, man lässt abkühlen und dadurch verfestigen.
Ferner eingeschlossen sind Präparationen in fester Form, die kurz vor der Verwendung zu Präparationen in flüssiger Form für entweder orale oder parenterale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
Die Sulfonamid-Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ferner transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen und können in einen transdermalen Aufkleber des Matrix- oder Reservoir-Typs eingeschlossen werden, wie sie in der Technik für diesen Zweck gebräuchlich sind.
Der Ausdruck Kapsel bezieht sich auf einen speziellen Behälter oder Gehäuse, das aus Methylzellulose, Polyvinylalkoholen oder denaturierten Gelatinen oder Stärke hergestellt ist, zum Halten oder Beinhalten von Zusammensetzungen, die die aktiven Bestandteile umfassen. Hartmantelkapseln sind typischerweise aus Mischungen von Knochen und Schweinehautgelatinen relativ hoher Gelstärke hergestellt. Die Kapsel selbst kann kleine Mengen von Farbstoffen, Trübungsmitteln, Weichmachern und Konservierungsstoffen enthalten.
Tablette bedeutet komprimierte oder gegossene feste Dosierungsform, die die aktiven Bestandteile mit geeigneten Verdünnern enthält. Die Tablette kann durch Komprimieren von Mischungen oder Granulaten hergestellt werden, die durch Nassgranulierung, Trockengranulierung oder durch Kompaktierung erhalten wurden, die einem Fachmann bekannt sind.
Orale Gele beziehen sich auf die aktiven Bestandteile, die in einer hydrophilen halbfesten Matrix dispergiert oder solubilisiert sind.
Pulver für Zusammensetzungen beziehen sich auf Pulvermischungen, die die aktiven Bestandteile und geeignete Verdünner beinhalten, die in Wasser oder Säften suspendiert werden können.
Geeignete Verdünner sind Substanzen, die für gewöhnlich den Großteil der Zusammensetzung oder Dosierungsform ausmachen. Geeignete Verdünner schließen Zucker, wie Lactose, Sucrose, Mannitol und Sorbitol, von Weizen, Mais, Reis und Kartoffeln abgeleitete Stärken, und Zellulosen, wie mikrokristalline Zellulose ein. Die Menge an Verdünnern in der Zusammensetzung kann sich von etwa 5 bis etwa 95 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung, bevorzugt von etwa 25 bis etwa 75 Gew.-% und weiter bevorzugt von etwa 30 bis etwa 60 Gew.-% erstrecken.
Der Ausdruck Sprengmittel bezieht sich auf Materialien, die der Zusammensetzung hinzugefügt wurden, um sie beim Aufbrechen (Zersprengen) und Freigeben der Medikamente zu unterstützen. Geeignete Sprengmittel schließen Stärken, "Kaltwasser-lösliche" modifizierte Stärken, wie Natrium-Carboxymethylstärke, natürliche und synthetische Gummis, wie Johannisbrotkernmehl, Karaya, Guar, Tragacanth und Agar, Cellulosederivate, wie Methylcellulose und Natrium- Carboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulosen und quervernetzte mikrokristalline Cellulosen, wie Natrium-Croscarmellose, Alginate, wie Alginsäure und Natriumalginat, Tonerden, wie Bentonite, und schäumende Mischungen. Die Menge an Sprengmittel in der Zusammensetzung kann sich von etwa 2 bis 20 Gew.- % der Zusammensetzung und weiter bevorzugt von etwa 5 bis etwa 10 Gew.-% erstrecken.
Bindemittel charakterisieren Substanzen, die Pulver miteinander binden oder "verkleben" und sie durch Bildung von Granulaten bindig machen und somit als der "Kleber" in der Formulierung dienen. Bindemittel fügen eine Kohäsionsstärke hinzu, die in den Verdünnern oder dem Aufgehmittel bereits verfügbar ist. Geeignete Bindemittel schließen Zucker, wie Sucrose, von Weizen, Mais, Reis und Kartoffeln abgeleitete Stärken, natürliche Gummis, wie Akaziengummi, Gelatine und Tragacanth, Derivate von Seetang, wie Alginsäure, Natriumalginat und Ammonium- Calcium-Alginat, Zellulosematerialien, wie Methylcellulose und Natrium- Carboxymethylcellulose und Hydroxypropyl-methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und anorganische Verbindungen, wie Magnesium-Aluminium-Silicat ein. Die Menge der Bindemittel in der Zusammensetzung kann sich von etwa 2 bis etwa 20 Gew.-% der Zusammensetzung, weiter bevorzugt von etwa 3 bis etwa 10 Gew.-% und noch weiter bevorzugt von etwa 3 bis etwa 6 Gew.-% erstrecken.
Gleitmittel bezieht sich auf eine der Dosierungsform hinzugefügte Substanz, um zu ermöglichen, dass die Tablette, Granulat usw., nachdem sie komprimiert wurden, aus der Gießform oder Pressform durch Verringern der Friktion oder Reibung freigegeben werden. Geeignete Gleitmittel schließen metallische Stearate, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Kaliumstearat, Stearinsäure, Wachse mit hohem Schmelzpunkt, und wasserlösliche Gleitmittel, wie Natriumchlorid, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumoleat, Polyethylenglycole und D,L-Leucin ein. Gleitmittel werden gewöhnlich bei dem letzten Schritt vor dem Komprimieren hinzugefügt, da sie auf den Oberflächen der Granulate und zwischen ihnen und den Teilen der Tablettenpresse vorhanden sein müssen. Die Menge an Gleitmittel in der Zusammensetzung kann sich von etwa 0,2 bis etwa 5 Gew.-% der Zusammensetzung, bevorzugt von etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-% und weiter bevorzugt von etwa 0,3 bis etwa 1 ,5 Gew.-% erstrecken.
Gleitmittel sind Materialien, die eine Anbackung verhindern und die Fließcharakteristika von Granulaten verbessern, so dass der Fluss glatt und einheitlich ist. Geeignete Gleitmittel schließen Siliziumdioxid und Talkum ein. Die Menge von Gleitmittel in der Zusammensetzung kann sich von 0,1 bis etwa 5 Gew.- % der gesamten Zusammensetzung und bevorzugt von etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-% erstrecken.
Färbemittel sind Hilfsstoffe, die der Zusammensetzung oder der Dosierungsform eine Färbung bereitstellen. Derartige Hilfsstoffe können Farbstoffe mit Lebensmittelqualität einschließen, die auf einem geeigneten Adsorptionsmittel, wie Tonerde oder Aluminiumoxid adsorbiert sind. Die Menge des Färbemittels kann von etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-% der Zusammensetzung und bevorzugt von etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.-% variieren.
Wie hierin verwendet ist eine "pharmazeutisch wirksame Menge" eines Inhibitors eine Menge, die wirksam ist, um das erwünschte physiologische Ergebnis entweder in in vitro behandelten Zellen oder in einem in vivo behandelten Patienten zu erreichen. Spezifisch ist eine pharmazeutisch wirksame Menge eine Menge, die ausreichend ist, um für eine gewisse Zeitspanne ein oder mehrere der klinisch definierten pathologischen Prozesse, die mit einem PPAR beta/delta Rezeptor assoziiert sind, zu inhibieren und/oder zu aktivieren. Die wirksame Menge kann in Abhängigkeit des spezifischen Inhibitors variieren und ist ferner von einer Vielfalt von Faktoren und Zuständen abhängig, die mit dem zu behandelnden Subjekt und der Schwere der Erkrankung in Beziehung stehen. Wenn zum Beispiel ein Inhibitor in vivo verabreicht werden soll, dann wären Faktoren, wie das Alter, Gewicht und die Gesundheit des Patienten als auch Dosisreaktionskurven und Toxizitätsdaten, die aus vorklinischen Arbeiten erhalten wurden, unter den berücksichtigten Faktoren. Falls der Inhibitor mit den Zellen in vivo in Kontakt gebracht werden soll, würde man ferner eine Vielfalt von vorklinischen in vitro Studien entwerfen, um solche Parameter, wie Aufnahme, Halbwertszeit, Dosis, Toxizität, usw. zu bestimmen. Die Bestimmung einer pharmazeutisch wirksamen Menge für einen gegebenen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff liegt völlig in der Fähigkeit eines Fachmanns.
Es ist für einen Fachmann leicht ersichtlich, dass andere geeignete Modifikationen und Adaptationen der hierin beschriebenen Zusammensetzungen offensichtlich sind und ohne Abweichung von dem hierin offenbarten Schutzumfang der Erfindung oder den Ausführungsformen vorgenommen werden können.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von inflammatorischen Prozessen, Entzündungen, Zelldifferenzierungsprozessen, proliferativen Erkrankungen, Tumoren, Metastasen, Krebs, Lebererkrankungen sowie Erkrankungen des Fettsäurestoffwechsels und des Glukosestoffwechsels, bei denen eine Insulinresistenz involviert ist.
Bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungen sind nachfolgend erläutert, wobei die Erfindung alle nachfolgend aufgeführten bevorzugten Ausführungsformen einzeln und in Kombination umfasst.
Figurenbeschreibung
Figur 1 : Kompetitive in vitro-Ligandenbindung an PPAR beta/delta.
Die Verdrängung des Liganden Fluormone® Pan-PPAR Green von der rekombinanten GST-PPAR beta/delta Ligandenbindedomäne (LBD) durch die erfindungsgemäßen Substanzen Vergleichsverbindung 2, Verbindung 1 (A), Verbindung 2 (B), und Verbindung 3 (C), Verbindung 4 (D), Verbindung 5 (E) wird durch TR-FRET Untersuchungen bestimmt. Dargestellt ist das Verhältnis der Fluoreszenzintensität bei 520 nm (Fluorescein-Emission angeregt durch Terbium-Emission) und 495 nm (Terbium-Emission). Alle Datenpunkte repräsentieren Durchschnittswerte von Triplikaten (+/- Standardabweichung).
Figur 2: Induktion der Korepressor-Peptid-Bindung an die GST-PPAR-beta/delta
Ligandenbindedomäne (LBD) in vitro in Abhängigkeit von der Konzentration der erfindungsgemäßen Substanzen Vergleichsverbindung 2, Verbindung 1 (A), Verbindung 2 (B), Verbindung 3 (C), Verbindung 4 (D) und Verbindung 5 (E). Die Interaktion des Fluorescein-markierten SMRT- ID2 Peptids und der rekombinanten GST-PPAR beta/delta LBD gebunden durch einen Terbium-markierten anti-GST Antikörper wird durch TR-FRET bestimmt. Dargestellt ist das Verhältnis der Fluoreszenzintensität bei 520 nm (Fluorescein-Emission angeregt durch Terbium-Emission) und 495 nm (Terbium-Emission). Alle Datenpunkte repräsentieren Durchschnittswerte von Triplikaten (+/- Standardabweichung).
Figur 3: Inhibition der Agonist-induzierten Koaktivator-Peptid-Bindung (A) und der durch den inversen Agonisten Verbindung 1 induzierten Korepressor- Peptid-Bindung (B) durch die erfindungsgemäße Substanz Verbindung 5. Die Rekrutierung des Koaktivator- bzw. Korepressor-Peptids wird durch TR-FRET bestimmt. Als Koaktivator-Peptid wird C33 verwendet, als Korepressor-Peptid SMRT-ID2. Das Experiment wird mit einer konstanten Konzentration von 1 μΜ der erfindungsgemäßen Substanz Verbindung 5 durchgeführt und steigenden Konzentrationen des Agonisten L165041 (A) bzw. des inversen Agonisten Verbindung 1 (B).
Figur 4: Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen Vergleichsverbindung 2,
Verbindung 1 , Verbindung 5, Verbindung 2 und Verbindung 3 auf die Agonist-induzierte Transkriptionsaktivität der PPAR-Subtypen alpha (A), beta/delta (B) und gamma (C).
WPMY-1 Zellen werden transient mit einem Luziferase-reporterplasmid transfiziert. 4 Stunden nach Transfektion werden die Zellen mit dem jeweiligen Antagonisten (500 nM) für 48 Stunden behandelt, gefolgt von der Behandlung mit 300 nM des PPAR-alpha Agonisten GW7647 (A), 500 nM des PPAR beta/delta Agonisten L165041 (B) oder 300 nM des PPAR gamma Agonisten GW1929 (C). Die relative Induktion repräsentiert die Luziferase-Aktivitäten der Agonist-behandelten transfizierten Zellen relativ zu Lösungsmittel-behandelten transfizierten Zellen. Sterne (**, *) repräsentieren signifikante Unterschiede zu unbehandelten Zellen (nach t- Test; **: p < 0.01 ; *: p < 0.05). GW7647 ist erhältlich von Sigma-Aldrich (Steinheim, Deutschland). L165041 und GW1929 sind erhältlich von Biozol (Eching, Deutschland).
Figur 5: Einfluss der erfindungsgemäßen Substanzen Vergleichsverbindung 2,
Verbindung 1 , Verbindung 5, Verbindung 2 und Verbindung 3 auf die Expression des ANGPTL4-Gens.
(A) Vergleich der relativen /4/VGP7L4-Expression, (B) mittlere inhibitorische Konzentration der erfindungsgemäßen Substanzen. (A) Humane Myofibroblasten (WPMY-1 ) werden für 24 Stunden mit den erfindungsgemäßen Substanzen (1 μΜ) behandelt, RNA isoliert, die cDNA wird synthetisiert und analysiert durch qPCR mit L27 als Normalisierungsgen. (B) Titration des Effekts der erfindungsgemäßen Substanzen auf die endogene /4/VGP7L4-Expression in WPMY-1 Zellen (links) bzw. peritoneale Mausmakrophagen (rechts) nach sechsstündiger Behandlung der Zellen mit den erfindungsgemäßen Substanzen Verbindung 1 bzw. Verbindung 2, RNA-Isoaltion, cDNA Synthese und qPCR wie bei (A). Die relative Expression wird kalkuliert in Relation zu DMSO-behandelten Zellen. Alle Werte sind Durchschnittswerte von Triplikaten (+/- Standardabweichung). Sterne (***, **, *) repräsentieren signifikante Unterschiede zu DMSO-behandelten Zellen (***: p < 0,001 nach t-Test; *: p < 0.05).
Figur 6: Einfluss der erfindungsgemäßen Substanzen Verbindung 1 und
Verbindung 5 auf die Induktion der /4/VGP7L4-Expression durch TGF- beta2 in der Brustkrebszelllinie MDA-MB-231 .
Die humane Brustkrebszelllinie MDA-MB-231 wird für 24 Stunden mit 1 μΜ der erfindungsgemäßen Substanz Verbindung 1 bzw. Verbindung 5 vorbehandelt und anschließend für 6 Stunden mit TGF-beta2 (2 ng/ml) stimuliert. Die relative /4/VGP7L4-Expression wird mit qPCR bestimmt.
Figur 7: Zeigt zwei Vergleichssubstanzen und 5 ausgewählte repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I).
Figur 8: Induktion der Korepressor-Peptid-Bindung an die GST-PPAR-beta/delta
Ligandenbindedomäne (LBD) in vitro. Die Interaktion des Fluorescein- markierten SMRT-ID2 Peptids und der rekombinanten GST-PPAR beta/delta LBD gebunden durch einen Terbium-markierten anti-GST Antikörper wird durch TR-FRET bestimmt. Dargestellt ist die relative Rekrutierung des Fluorescein-markierten SMRT-ID2 Peptids durch die erfindungsgemäßen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine in den meisten Fällen sogar deutliche Verstärkung der Induktion der Korepressor-Peptid-Bindung im Vergleich zur Vergleichsverbindung 1 Alle erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine erhöhte Rekrutierung gegenüber der Vergleichsprobe mit DMSO.
Beispiele
Beispiel 1 : Vergleichsverbindung 2
3-(2-Methoxy-4-morpholin-4-yl-phenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
Schritt 1 :
4-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)morpholin
4-Fluor-2-methoxy-1 -nitrobenzol (171 mg, 1 .00 mmol), Morpholin (174 mg, 2.00 mmol, 2.0 eq.) und Triethylamin (0.56 ml, 405 mg, 4.00 mmol, 4.0 eq.) wurden in Acetonitril (3 ml) gelöst und für drei Stunden im geschlossenen Reaktionsgefäß im Mikrowellenreaktor (P < 300 Watt) auf 120°C erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in wässriger verdünnter Salzsäure (5%) und Ethylacetat aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel adsorbiert und mittels Säulenchromatographie (/'soHexan:Ethylacetat = Gradient von 2:1 zu 1 :1 ) zur Titelverbindung (188 mg, 79%, gelber Feststoff) aufgereinigt. 1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.01 (d, 3JH,H = 9.4 Hz, 1 H, 5'-H), 6.43 (dd, 3JH,H = 9.4, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 6'-H), 6.35 (d, 3JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 2'-H), 3.96 (br. s, 3H, OCH3), 3.87 (br. t, 3JH,H = 4.9 Hz, 4H, 2-H2, 6-H2), 3.35 (br. t, 3JH,H = 4.9 Hz, 4H, 3-H2, 5-H2). MS (ESI): m/z (%) = 239 (100) [M + H]+, 261 (41 ) [M + Na]+. HRMS (El): berechnet: 238.095357, gefunden: 238.093980 [M]+.
Schritt 2:
2-Methoxy-4-morpholinoanilin
4-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)morpholin (1 19 mg, 0.500 mmol) wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst und mit Pd/C (10% w/w, 13 mg) versetzt. Die Gasphase wurde anschließend mehrmals durch evakuieren entfernt und mit Wasserstoff ersetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 h bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Licht gerührt, bevor über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Das lichtempfindliche Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung direkt im nächsten Syntheseschritt eingesetzt.
Schritt 3:
3-(2-Methoxy-4-morpholin-4-yl-phenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
2-Methoxy-4-morpholinoanilin (gesamte Menge aus dem vorherigen Syntheseschritt) wurde zusammen mit Dimethylaminopyridin (31 mg, 0.25 mmol, 0.5 eq.) und 3- (Chlorsulfonyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (132 mg, 0.550 mmol, 1 .1 eq.) in Pyridin (10 ml) gelöst und für 48 h bei Raumtemperatur unter Lichtausschluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Dichlormethan und verdünnter wässriger Salzsäure (5%) aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel adsorbiert und mittels Säulenchromatographie (/'soHexan:Ethylacetat = Gradient von 2:1 zu 1 :1 ) zur Titelverbindung (164 mg, 80% über zwei Stufen, gelber Feststoff) aufgereinigt. 1H- NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.26 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.41 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 7.39 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.37 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 6.43 (br. d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 5'-H), 6.26 (br. s, 1 H, 3'-H), 4.00 (s, 3H, CO2CH3), 3.82 (t, 3JH,H = 4.2 Hz, 4H, 3"-H2, 5"-H2), 3.56 (s, 3H, OCH3), 3.09 (t, 3JH,H = 4.6 Hz, 4H, 2"-H2, 6"- H2). MS (ESI): m/z (%) = 208 (18) [M - C6H4O4S2]+, 413 (100) [M + H]+, 435 (85) [M + Na]+, 826 (31 ) [2 M + H]+, 847 (48) [2 M + Na]+. HRMS (El): berechnet: 412.076280, gefunden: 412.074783 [M]+. CHN: berechnet: 49.50% C, 4.89% H, 6.79% N, gefunden: 49.63% C, 4.90% H, 6.66% N.
Beispiel 2: Verbindung 1
3-(4-Hexylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
Schritt 1 :
A/-Hexyl-3-methoxy-4-nitroanilin
4-Fluor-2-methoxy-1 -nitrobenzol (180 mg, 1 .05 mmol) wurde mit K2CO3 (180 mg, 1 .30 mmol, 1 .2 eq.) in Acetonitril (20 ml) gelöst und mit Hexylamin (330 μΙ, 253 mg, 2.50 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 48 h unter Rückfluss erhitzt bevor auf RT abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit H2O, wässr. HCI-Lsg. (0.1 M) und ges. wässr. NaCI-Lsg. gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Säulenchromatographische Reinigung (/'soHexan: Ethylacetat = 4:1 ) lieferte die Titelverbindung (21 1 mg, 80%) als gelben Feststoff. 1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 7.98 (d, 3JH,H = 9.2 Hz, 1 H, 5-H), 6.12 (dd, 3JH,H = 9.2 Hz, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 6-H), 6.04 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 2-H), 4.44 (br. s, 1 H, NH), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.18 (t, 3JH,H = 6.9 Hz, 2H, 1 '-H2), 1 .65 (tt, 3JH,H = 7.3 Hz, 3JH,H = 7.3 Hz, 2H, 2'-H2), 1 .25-1 .48 (m, 6H, 5'-H2, 4'-H2, 3'-H2), 0.90 (br. t, 3JH,H = 6.9 Hz, 3H, 6'- H3). MS (ESI): m/z (%) = 253 (10) [M + H]+, 275 (33) [M + Na]+, 527 (100) [2 M + Na]+. HRMS (ESI): berechnet: 275.137162, gefunden: 275.139537 [M + Na]+.
Schritt 2:
A/1-Hexyl-3-methoxyphenyl-1 ,4-diamin
In Analogie zu Beispiel 1 Schritt 2 wurde A/-Hexyl-3-methoxy-4-nitroanilin (145 mg, 0.575 mmol) mit Pd/C (10% w/w, 13 mg) und Wasserstoff in Ethylacetat (10 ml) zur Titelverbindung umgesetzt. Das lichtempfindliche Rohprodukt wurde ohne weitere Aufarbeitung im nächsten Syntheseschritt eingesetzt.
Schritt 3:
3-(4-Hexylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 1 Schritt 3 wurde A/1-Hexyl-3-methoxybenzol-1 ,4-diamin (gesamte Menge aus dem vorherigen Syntheseschritt) mit Dimethylaminopyridin (35 mg, 0.29 mmol, 0.5 eq.) und 3-(Chlorsulfonyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (152 mg, 0.633 mmol, 1 .1 eq.) in Pyridin (10 ml) zur Titelverbindung umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (/'soHexan: Ethylacetat = 2:1 ) wurde diese als gelber Feststoff (175 mg, 71 % über zwei Stufen) erhalten. 1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.12 (s, 1 H, SO2NH), 7.38 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 5-H), 7.35 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 4-H), 7.29 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.15 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 5'-H), 5.95 (d, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 3'-H), 4.00 (s, 3H, CO2CH3), 3.49 (s, 3H, OCH3), 3.02 (t, 3JH,H = 7.2 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .57 (tt, 3JH,H = 7.3 Hz, 3JH,H = 7.3 Hz, 2H, 2"-H), 1 .24-1 .39 (m, 6H, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2), 0.88 (t, 3JH,H = 6.9 Hz, 3H, 6"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 427 (55) [M + H]+, 449 (100) [M + Na]+. HRMS (ESI): berechnet: 449.1 18086, gefunden: 449.1 18829 [M + Na]+. CHN: berechnet: 53.50% C, 6.14% H, 6.57% N, gefunden: 53.71 % C, 6.21 % H, 6.65% N. Beispiel 3: Verbindung 2
3-(4-Hexylamino-3-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
Schritt 1 :
A/-Hexyl-2-methoxy-4-nitroanilin
2-Methoxy-4-nitroanilin (1 .01 g, 6.00 mmol, 1 .2 eq.) wurde mit festem KOH (351 mg, 6.26 mmol, 1 .3 eq.) in einer Mischung aus fBuOH (3.8 ml) und DMSO (1 .3 ml) gelöst und mit Hexyliodid (740 μΙ, 1 .06 g, 5.00 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde zwei Stunden unter Ruckfluss gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat versetzt und mit H2O gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Säulenchromatographische Reinigung (/'soHexan:Ethylacetat = 5:1 ) lieferte die Titelverbindung (1 .03 g, 82%) als gelben Feststoff. 1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 7.98 (dd, 3JH,H = 8.8 Hz, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.61 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 3-H), 6.48 (d, 3JH,H = 8.9 Hz, 1 H, 6-H), 5.01 (br. s, 1 H, NH), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.20-3.25 (m, 2H, 1 '-H2), 1 .68 (tt, 3JH,H = 7.3 Hz, 3JH,H = 7.3 Hz, 2H, 2'-H2), 1 .25-1 .45 (m, 6H, 3'-H2, 4'-H2, 5'-H2), 0.90 (br. t, 3JH,H = 7.0 Hz, 3H, 6'-H3). MS (ESI): m/z (%) = 253 (5) [M + H]+, 275 (6) [M + Na]+, 381 (100) [2 M - C2H6O5N2]+, 779 (17) [2 M + Na]+. HRMS (ESI): berechnet: 275.137162, gefunden: 275.134622 [M + Na]+.
Schritt 2:
A/1-Hexyl-2-methoxyphenyl-1 ,4-diamin
A/-Hexyl-2-nnethoxy-4-nitroanilin (704 mg, 2.79 mmol) wurde in Methanol gelöst und mit Pd/C (10% w/w) versetzt. Die Gasphase wurde anschließend mehrmals durch evakuieren entfernt und mit Wasserstoff ersetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend über Kieselgur filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Dabei wurde das Rohprodukt als violetter Feststoff (606 mg, * 98%) erhalten. 1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 6.49 (d, 3JH,H = 8.9 Hz, 1 H, 6-H), 6.31 -6.24 (m, 2H, 3-H, 5-H), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.44 (br. s, 3H, NH, NH2), 3.04 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 '-H2), 1 .62 (quint, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 2'- H2), 1 .45-1 .36 (m, 2H, 5'-H2), 1 .35-1 .26 (m, 4H, 3'-H2, 4'-H2), 0.93-0.86 (m, 3H, 6'- H3). MS (El): m/z (%) = 223 (19), 222 (100) [M]+, 207 (13), 152 (13), 151 (86), 136 (27). HRMS (El): berechnet: 222.1732, gefunden: 222.1723.
Schritt 3:
3-(4-Hexylamino-3-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
A/1-Hexyl-2-methoxyphenyl-1 ,4-diamin (500 mg, 2.25 mmol) wurde in Dichlormethan gelöst (6.75 ml) und bei 0 °C mit Triethylamin (0.38 ml, 2.25 mmol, 1 .0 eq.) und einer Lösung von 3-(Chlorsulfonyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (541 mg, 2.25 mmol, 1 .0 eq.) in Dichlormethan versetzt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für ca. 16 h gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Säulenchromatographische Reinigung (Dichlormethan) lieferte die Titelverbindung (220 mg, 23%) als orangene viskose Flüssigkeit. 1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 7.96 (s, 1 H, SO2NH), 7.42 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.38 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 4-H), 6.68 (d, 4JH,H = 2.1 Hz, 1 H, 2'-H), 6.42 (dd, 3JH,H = 8.3 Hz, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 6'- H), 6.33 (d, 3JH,H = 8.3 Hz, 1 H, 5'-H), 4.08 (br. s, 1 H, NH), 4.01 (s, 3H, CO2CH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.01 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2 H, 1 "-H2), 1 .59 (quint, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 2"- H2), 1 .42-1 .33 (m, 2H, 5"-H2), 1 .32-1 .23 (m, 4H, 3"-H2, 4"-H2), 0.91 -0.86 (m, 3H, 6"- H2). MS (El): m/z (%) = 427 (8), 426 (24) [M]+, 394 (5), 222 (22), 221 (100), 137 (6). (EI-HR): berechnet: 426.1283, gefunden: 426.1290. CHN: berechnet: C: 53.50%, H: 6.14%, N: 6.57%, gefunden: C: 52.41 %, H: 6.187%, N: 6.60%.
Beispiel 4: Verbindung 3
3-[2-Methoxy-4-(3-methylbutylamino)-phenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäure- methylester
Schritt 1 :
A/-lsopentyl-3-methoxy-4-nitroanilin
In Analogie zu Beispiel 1 Schritt 1 wurde 4-Fluor-2-methoxy-1 -nitrobenzol (171 mg, 1 .00 mmol) mit Isopentylamin (174 mg, 2.00 mmol, 2.0 eq.) und Triethylamin (0.56 ml, 405 mg, 4.00 mmol, 4.0 eq.) in Acetonitril (3 ml) gelöst und für eine Stunde im geschlossenen Reaktionsgefäß im Mikrowellenreaktor auf 120°C erhitzt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel adsorbiert und mittels Säulenchromatographie (Cycloxan-Ethylacetat-Gradient) zur Titelverbindung (187 mg, 78%, gelber Feststoff) aufgereinigt. 1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 7.98 (d, 3JH,H = 9.2 Hz, 1 H, 5-H), 6.14 (dd, 3JH,H = 9.2 Hz, 3JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 6-H), 6.06 (d, 3JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 2-H), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.20 (t, 3JH,H = 7.4 Hz, 2H, 1 '-H2), 1 .72 (tsep, 3JH,H = 6.6 Hz, 3JH,H = 6.6 Hz, 1 H, 3'-H), 1 .54 (dt, 3JH,H = 7.3 Hz, 3JH,H = 7.3 Hz, 2H, 2'-H2), 0.96 (d, 3JH,H = 6.6 Hz, 6H, 4'-H3, 5'-H3). MS (ESI): m/z (%) = 239 (76) [M + H]+, 261 (35) [M + Na]+, 499 (100) [2 M + Na]+, 737 (22) [3 M + Na]+. HRMS (ESI):berechnet: 239.139568, gefunden: 239.135143 [M + H]+.
Schritt 2:
A/1-lsopentyl-3-methoxyphenyl-1 ,4-diamin
In Analogie zu Beispiel 1 Schritt 2 wurde A/-lsopentyl-3-methoxy-4-nitroanilin (238 mg, 1 .00 mmol) mit Pd/C (10% w/w, 26 mg) und Wasserstoff in Ethylacetat (7 ml) zur Titelverbindung umgesetzt. Das lichtempfindliche Rohprodukt wurde ohne weitere Aufarbeitung im nächsten Syntheseschritt eingesetzt.
Schritt 3:
3-[2-Methoxy-4-(3-methylbutylamino)-phenylsulfamoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 1 Schritt 3 wurde A/1-lsopentyl-3-methoxyphenyl-1 ,4-diamin (gesamte Menge aus dem vorherigen Syntheseschritt) mit Dimethylaminopyridin (61 mg, 0.50 mmol, 0.5 eq.) und 3-(Chlorsulfonyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (289 mg, 1 .20 mmol, 1 .2 eq.) in Pyridin (10 ml) zur Titelverbindung umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (/'soHexan: Ethylacetat = 2:1 ) wurde diese als gelber Feststoff (173 mg, 42% über zwei Stufen) erhalten. 1H-NMR (399.788 MHz, CDCIs): δ = 8.1 3 (s, 1 H, SO2NH), 7.39 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.36 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.30 (d, 3JH,H = 8.5 Hz, 1 H, 6'-H), 6.18 (dd, 3JH,H = 8.3 Hz, 4JH,H = 2.1 Hz, 1 H, 5'-H), 5.98 (d, 3JH,H = 2.1 Hz, 1 H, 3'-H), 4.00 (s, 3H, CO2CH3), 3.50 (s, 3H, OCH3), 3.04 (t, 3JH,H = 7.4 Hz, 1 H, 1 "-H), 1 .67 (sep, 3JH,H = 6.6 Hz, 1 H, 3"-H), 1 .45-1 .50 (m, 2H, 2"-H2), 0.92 (d, 3JH,H = 6.6 Hz, 6H, 4"-H3, 5"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 208 (68) [M - C6H4O4S2]+, 413 (100) [M + H]+, 435 (41 ) [M + Na]+, 825 (31 ) [2 M + H]+, 847 (32) [2 M + Na]+. HRMS (ESI): berechnet: 413.120491 , gefunden: 413.123613 [M + H]+. CHN: berechnet:52.41 % C, 5.86% H, 6.79% N, gefunden: 52.48% C, 5.99% H, 6.61 % N.
Beispiel 5: Verbindung 4
3-(4-Benzylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
Schritt 1 /V-Benzyl-3-methoxy-4-nitroanilin
In Analogie zu Beispiel 2 Schritt 1 wurde 4-Fluor-2-methoxy-1 -nitrobenzol (2.00 g, 1 1 .7 mmol) mit Benzylamin (3.19 ml, 3.13 g, 29.2 mmol, 2.5 eq.) und K2CO3 (2.42 g, 17.5 mmol, 1 .5 eq.) in Acetonitril (130 ml) zur Titelverbindung (2.39 g, 79%, gelber Feststoff) umgesetzt. 1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 7.98 (d, 3JH,H = 8.9 Hz, 1 H, 5-H), 7.30-7.40 (m, 5H, Ar-H) 6.18 (dd, 3JH,H = 9.2 Hz, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 6-H), 6.09 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 2-H), 4.82 (br. s, 1 H, NH), 4.42 (d, 3JH,H = 5.5 Hz, 2H, 1 '-H2), 3.86 (s, 3H, OCH3). MS (ESI): m/z (%) = 259 (100) [M + H]+, 517 (58) [2 M + H]+, 775 (65) [3 M + H]+. HRMS (ESI): berechnet: 259.10772, gefunden: 259.108268 [M + H]+.
Schritt 2:
A/1-benzyl-3-methoxyphenyl-1 ,4-diamin
A/-Benzyl-3-methoxy-4-nitroanilin (272 mg, 1 .00 mmol) wurde mit Zinn(ll)chloriddihydrat (1 .13 g, 5.00 mmol, 5.0 eq.) in Ethylacetat gelöst und für 24 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden Ethylacetat (100 ml) und gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung (100 ml) zugegeben und die entstandene Suspension über Kieselgur abfiltriert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (2 χ 100 ml) und gesättigter wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das lichtempfindliche Rohprodukt wurde als braun-schwarze Flüssigkeit erhalten und ohne weitere Aufarbeitung im nächsten Syntheseschritt eingesetzt.
Schritt 3:
3-(4-Benzylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 1 Schritt 3 wurde A/1-benzyl-3-methoxyphenyl-1 ,4-diamin (gesamte Menge aus dem vorherigen Syntheseschritt) mit Dimethylaminopyridin (61 mg, 0.50 mmol, 0.5 eq.) und 3-(Chlorsulfonyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (264 mg, 1 .10 mmol, 1 .1 eq.) in Pyridin (10 ml) zur Titelverbindung umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (/'soHexan:Ethylacetat = Gradient von 6:1 zu 2:1 ) wurde diese als gelber Feststoff (145 mg, 34% über zwei Stufen) erhalten. 1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.06 (s, 1 H, SO2NH), 7.32 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.30 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.23 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 7.19-7.27 (m, 5H, 3"-H, 4"-H, 5"-H, 6"-H, 7"-H), 6.1 1 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.4 Hz, 1 H, 5'- H), 5.91 (d, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 3'-H), 4.19 (s, 2H, 1 "-H2), 3.96 (br. s, 1 H, NH), 3.94 (s, 3H, CO2CH3), 3.39 (s, 3H, OCH3). MS (ESI): m/z (%) = 455 (82) [M + Na]+, 887 (100) [2 M + Na]+, 1319 (22) [3 M + Na]+. HRMS (ESI): berechnet: 455.071 135, gefunden: 455.067108 [M + Na]+. CHN: berechnet: 55.45% C, 4.66% H, 6.48% N, gefunden: 55.59% C, 4.80% H, 6.39% N.
Beispiel 6: Verbindung 5
3-(4-fe/t-Butylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
Schritt 1 :
A/-ie/t-Butyl-3-methoxy-4-nitroanilin
In Analogie zu Beispiel 1 Schritt 1 wurde 4-Fluor-2-methoxy-1 -nitrobenzol (516 mg, 3.02 mmol) mit teff-Butylamin (1 .10 g, 15.1 mmol, 5.0 eq.) in Acetonitril (4 ml) in drei Stunden im geschlossenen Reaktionsgefäß im Mikrowellenreaktor zur Titelverbindung (169 mg, 25%, gelber Feststoff) umgesetzt. 1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 7.95 (d, 3JH,H = 9.2 Hz, 1 H, 5-H), 6.21 (br. d, 3JH,H = 9.2 Hz, 1 H, 6-H), 6.15 (br. s, 1 H, 2-H), 4.53 (br. s, 1 H, NH), 3.91 (s, 3H, OCH3), 1 .44 (s, 9H, C(CH3)3). MS (ESI): m/z (%) = 225 (100) [M + H]+, 449 (12) [2 M + H]+, 673 (9) [3 M + H]+. HRMS (ESI): berechnet: 225.123918, gefunden: 225.121415 [M + H]+.
Schritt 2:
A/1-ie/t-Butyl-3-methoxyphenyl-1 ,4-diamin
In Analogie zu Beispiel 1 Schritt 2 wurde /V-terf-Butyl-3-methoxy-4-nitroanilin (163 mg, 0.727 mmol) mit Pd/C (10% w/w, 19 mg) und Wasserstoff in Ethylacetat (5 ml) zur Titelverbindung umgesetzt. Das lichtempfindliche Rohprodukt wurde ohne weitere Aufarbeitung im nächsten Syntheseschritt eingesetzt.
Schritt 3:
3-(4-fe/t-Butylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 1 Schritt 3 wurde A/1-ie/t-Butyl-3-methoxyphenyl-1 ,4-diamin (gesamte Menge aus dem vorherigen Syntheseschritt) mit Dimethylaminopyridin (44 mg, 0.36 mmol, 0.5 eq.) und 3-(Chlorsulfonyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (192 mg, 0.8 mmol, 1 .1 eq.) in Pyridin (10 ml) zur Titelverbindung umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (/'soHexan: Ethylacetat = 2:1 ) wurde diese als gelber Feststoff (231 mg, 80% über zwei Stufen) erhalten. 1H-NMR (399.788 MHz, DMSO-de): δ = 8.39 (s, 1 H, SO2NH), 7.87 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.29 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 6.93 (d, 3JH,H = 8.5 Hz, 1 H, 6'-H), 6.20 (dd, 3JH,H = 8.7, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 5'-H), 6.17 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 3'-H), 5.23 (br. s, 1 H, NH), 3.93 (s, 3H, CO2CH3), 3.40 (s, 3H, OCH3), 1 .25 (s, 9H, C(CH3)3). MS (ESI): m/z (%) = 163 (14) [M - C6H4O4S2]+, 399 (100) [M + H]+, 421 (18) [M + Na]+, 797 (22) [2 M + H]+. HRMS (El): berechnet: 398.097016, gefunden: 398.100247 [M]+. CHN: berechnet: 51 .24% C, 5.56% H, 7.03% N, gefunden: 51 .47% C, 5.60% H, 6.94% N. Beispiel 7: Verbindung 6
3-[2-Methoxy-4-(propylamino)phenylsulfamoyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.09 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.38 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.35 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.28 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.12 (dd, 3JH,H = 8.7 Hz, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 5'-H), 5.92 (d, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 3'-H), 4.00 (s, 3H, CO2CH3), 3.59 (br. s, 1 H, NH), 3.48 (s, 3H, OCH3), 3.00 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .60 (tq, 3JH,H = 7.1 Hz, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 2"-H2), 0.97 (t, 3JH,H = 7.3 Hz, 3H, 3"-H3). MS (El): m/z (%) = 179 (100) [M - C6H5O4S2]+, 384 (19) [M]+. MS (ESI): m/z (%) = 385 (17) [M + H]+, 769 (100) [2 M + H]+, 791 (33) [2 M + Na]+, 1 153 (28) [3 M + H]+, 1 176 (13) [3 M + Na]+. HRMS (El): berechnet: 384.081366, gefunden: 384.083550 [M]+.
Beispiel 8: Verbindung 7
3-(4-Butylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.09 (s, 1 H, SO2NH), 7.38 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.35 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.28 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.12 (dd, 3JH,H = 8.7 Hz, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 5'-H), 5.92 (d, 3JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 3'-H), 4.00 (s, 3H, CO2CH3), 3.59 (br. s, 1 H, NH), 3.48 (s, 3H, OCH3), 3.03 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .52-1 .59 (m, 2H, 2"-H2), 1 .35-1 .44 (m, 2H, 3"-H2), 0.93 (t, 3JH,H = 7.3 Hz, 3H, 4"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 399 (6) [M + H]+, 421 (50) [M + Na]+, 819 (100) [2 M + Na]+, 1217 (26) [3 M + Na]+. HRMS (ESI): berechnet: 421 .086785, gefunden: 421 .083904 [M + Na]+.
Beispiel 9: Verbindung 8
3-[2-Methoxy-4-(pentylamino)phenylsulfamoyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.09 (br. s, 1H, SO2NH), 7.38 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1H, 5-H), 7.35 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1H, 4-H), 7.28 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1H, 6'-H), 6.12 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.5 Hz, 1H, 5'-H), 5.92 (d, 4JH,H = 2.5 Hz, 1H, 3'-H), 4.00 (s, 3H, CO2CH3), 3.59 (br. s, 1H, NH), 3.48 (s, 3H, OCH3), 3.02 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1"-H2), 1.54-1.61 (m, 2H, 2"-H2), 1.31-1.37 (m, 4H, 3"-H2, 4"-H2), 0.90 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 3H, 5"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 413 (100) [M + H]+, 430 (70) [M + NH4]+, 435 (20) [M + Na]+, 825 (42) [2 M + H]+. HRMS (El): berechnet: 412.112666, gefunden: 412.111911 [M]+.
Beispiel 10: Verbindung 9
3-[2-Methoxy-4-(iso-propylamino)phenylsulfannoyl]thiophen-2-carbonsäurennethyl- ester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.10 (s, 1H, SO2NH), 7.38 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1H, 5-H), 7.36 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1H, 4-H), 7.28 (d, 3JH,H = 8.5 Hz, 1H, 6'-H), 6.14 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.3 Hz, 1H, 5'-H), 5.94 (d, 3JH,H = 2.3 Hz, 1H, 3'-H), 4.00 (s, 3H, CO2CH3), 3.53 (sep, 3JH,H = 6.4 Hz, 1H, 1"-H), 3.48 (s, 3H, OCH3), 1.17 (d, 3JH,H = 6.4 Hz, 6H, 2"-H6). MS (ESI): m/z (%) = 385 (21) [M + H]+, 769 (100) [2 M +H]+, 1154 (16) [3 M + 2 H]+. HRMS (ESI): berechnet: 385.089191, gefunden: 385.092388 [M + H]+.
Beispiel 11: Verbindung 10
3-(4-iso-Butylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (s, 1 H, SO2NH), 7.86 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 5-H), 7.26 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 4-H), 6.94 (mc, 1 H, 6'-H), 6.03-6.06 (m, 2H, 3'- H, 5'-H), 5.65 (t, 3JH,H = 5.6 Hz, 1 H, NH), 3.93 (s, 3H, CO2CH3), 3.41 (s, 3H, OCH3), 2.75 (dd, 3JH,H = 6.2 Hz, 3JH,H = 6.2 Hz, 1 H, 1 "-H), 1 .77 (sep, 3JH,H = 6.6 Hz, 1 H, 2"- H), 0.90 (d, 3JH,H = 6.6 Hz, 6H, 3"-H3, 4"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 194 (84) [M - C6H4O4S2]+, 399 (100) [M + H]+, 421 (63) [M + Na]+, 797 (30) [2 M + H]+, 819 (40) [2 M + Na]+. HRMS (El): berechnet: 398.097016, gefunden: 398.100771 [M]+.
Beispiel 12: Verbindung 1 1
3-(4-iso-Hexylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.86 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.26 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 4-H), 6.94 (m, 1 H, 6'-H), 6.02-6.05 (m, 2H, 5'-H, 3'-H), 5.59 (t, 3JH,H = 5.4 Hz, 1 H, NH), 3.93 (s, 3H, CO2CH3), 3.41 (s, 3H, OCH3), 2.91 (mc, 2H, 1 "-H2), 1 .45-1 .58 (m, 3H, 4"-H, 2"-H2), 1 .20-1 .26 (m, 2H, 3"- H2), 0.85 (d, 3JH,H = 6.6 Hz, 6H, 5"-H3, 6"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 222 (71 ) [M - C6H4O4S2]+, 427 (100) [M + H]+, 449 (58) [M + Na]+, 854 (29) [2 M + H]+, 876 (36) [2 M + Na]+. HRMS (El): berechnet: 426.128316, gefunden: 426.129707 [M]+.
Beispiel 13: Verbindung 12
3-(4-iso-Heptylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethyl- ester
1H-NMR (399.788 MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.86 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.26 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 4-H), 6.94 (m, 1 H, 6'-H), 6.03-6.05 (m, 2H, 5'-H, 3'-H), 5.59 (t, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, NH), 3.93 (s, 3H, CO2CH3), 3.41 (s, 3H, OCH3), 2.92 (mc, 2H, 1 "-H2), 1 .44-1 .57 (m, 3H, 5"-H, 2"-H2), 1 .28-1 .36 (m, 2H, 3"- H2), 1 .14-1 .19 (m, 2H, 4"-H2), 0.85 (d, 3JH,H = 6.6 Hz, 6H, 6"-H3, 7"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 236 (93) [M - C6H4O4S2]\ 441 (100) [M + H]\ 463 (61) [M + Na]\ 903 (33) [2 M + Na]+. HRMS (El): berechnet: 440.143966, gefunden: 440.140167 [M]+.
Beispiel 14: Verbindung 13
3-(4-Cyclohexylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethyl- ester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.10 (br. s, 1H, SO2NH), 7.38 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1H, 5-H), 7.36 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1H, 4-H), 7.27 (d, 3JH,H = 9.2 Hz, 1H, 6'-H), 6.15 (dd, 3JH,H = 8.5 Hz, 4JH,H = 1.8 Hz, 1H, 5'-H), 5.95 (br. s, 1H, 3'-H), 4.00 (s, 3H, CO2CH3), 3.48 (s, 3H, OCH3), 3.15 (mc, 1"-H), 1.99 (mc, 2H, Cyclohexyl-H), 1.73 (mc, 2H, Cyclohexyl-H), 1.63 (mc, 1H, Cyclohexyl-H), 1.07-1.38 (m, 5H, Cyclohexyl-H). MS (El): m/z (%) = 111 (83) [C5H3OS]+, 219 (100) [M - C6H5O4S2]+, 220 (97) [M - Ci3Hi8NO]+, 424 (13) [M]+. HRMS (El): berechnet: 424.1127, gefunden: 424.1138 [M]+.
Beispiel 15: Verbindung 14
3-[2-Ethoxy-4-(hexylamino)phenylsulfamoyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.21 (br. s, 1H, SO2NH), 7.38 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1H, 5-H), 7.35 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1H, 4-H), 7.32 (d, 3JH,H = 8.4 Hz, 1H, 6'-H), 6.13 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.4 Hz, 1H, 5'-H), 5.93 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1H, 3'-H), 3.97 (s, 3H, CO2CH3), 3.76 (q, 3JH,H = 6.9 Hz, 2H, 1"'-H2), 3.55 (br. s, 1H, NH), 3.02 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1"-H2), 1.56 (mc, 2H, 2"-H2), 1.28-1.40 (m, 6H, 3'-H2, 4'-H2, 5'-H2), 0.85-0.90 (m, 6H, 6"-H3, 2"'-H3). MS (ESI): m/z (%) = 236 (100) [M - C6H4O4S2]+, 441 (38) [M + H]+, 463 (73) [M + Na]+, 479 (6) [M + K]+. HRMS (ESI) berechnet: 441.151791, gefunden: 441.153110 [M + H]+. HRMS (ESI): berechnet: 463.133736, gefunden: 463.136782 [M + Na]+. Beispiel 16: Verbindung 15
3-(4-Decylamino-3-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 7.96 (s, 1 H, SO2NH), 7.42 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.38 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 6.68 (d, 4JH,H = 2.2 Hz, 1 H, 2'-H), 6.41 (dd, 3JH,H = 8.2 Hz, 4JH,H = 2.0 Hz, 1 H, 6'-H), 6.33 (d, 3JH,H = 8.3 Hz, 1 H, 4'-H), 4.01 (s, 3H, CO2CH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.01 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2 H, 1 "-H2), 1 .59 (quint, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 2"-H2), 1 .40-1 .32 (m, 2H, 9"-H2), 1 .32-1 .20 (m, 12H, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2, 6"-H2, 7"-H2, 8"-H2), 0.87 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 3H, 10"-H3). MS (El): m/z (%) = 482 (47) [M]+, 448 (32), 278 (29), 277 (100), 244 (37), 243 (95), 229 (16), 33 (34). HRMS (El): berechnet: 482.1909, gefunden: 482.1914.
Beispiel 17: Verbindung 16
3-(4-Hexylaminophenylsulfannoyl)-thiophen-2-carbonsäurennethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 7.90 (s, 1 H, SO2NH), 7.35 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.30 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 6.85-6.79 (m, 2H, 2'-H, 6'-H), 6.38-6.33 (m, 2H, 3'-H, 5'-H), 3.94 (s, 3H, CO2CH3), 2.94 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .49 (quint, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 2"-H2), 1 .33-1 .25 (m, 2H, 5"-H2), 1 .25-1 .18 (m, 4H, 3"-H2, 4"-H2), 0.81 (t, 3JH,H = 6.6 Hz, 3H, 6"-H3). MS (El): m/z (%) = 396 (30) [M]+, 192 (33), 191 (100), 121 (21 ), 1 1 1 (12). HRMS (El): berechnet: 396.1 178, gefunden: 396.1 155.
Beispiel 18: Verbindung 17
3-(4-Hexylamino-2-propoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.20 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.39 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 5-H), 7.36 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.32 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.12 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.4 Hz, 1 H, 5'-H), 5.94 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 3'-H), 3.97 (s, 3H, CO2CH3), 3.66 (t, 3JH,H = 6.6 Hz, 2H, 1 "'-H2) 3.55 (br. s, 1 H, NH), 3.02 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .58 (mc, 4H, 2"-H2, 2"'-H2), 1 .28-1 .40 (m, 6H, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2), 0.94 (t, 3JH,H = 7.4 Hz, 3H, 3"'-H3), 0.89 (br. t, 3JH,H = 7.0 Hz, 3H, 6"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 250 (100) [M - C6H4O4S2]+, 455 (33) [M + H]+, 477 (60) [M + Na]+. HRMS (ESI): berechnet: 477.149386, gefunden: 477.148384 [M + Na]+.
Beispiel 19: Verbindung 18
3-[2-Butoxy-4-(hexylamino)phenylsulfannoyl]thiophen-2-carbonsäurennethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.18 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.38 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 5-H), 7.36 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.32 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.12 (dd, 3JH,H = 8.7 Hz, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 5'-H), 5.94 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 3'-H), 3.97 (s, 3H, CO2CH3), 3.69 (t, 3JH,H = 6.8 Hz, 2H, 1 "'-H2), 3.51 (br. s, 1 H, NH), 3.02 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .55 (mc, 4H, 2"-H2, 2"'-H2), 1 .28-1 .40 (m, 8H, 3'-H2, 4"-H2, 5"-H2, 3"'-H2), 0.94 (t, 3JH,H = 7.3 Hz, 3H, 5"'-H3), 0.89 (br. t, 3JH,H = 6.9 Hz, 3H, 6"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 264 (100) [M - C6H4O4S2]+, 469 (15) [M + H]+, 491 (22) [M + Na]+. HRMS (ESI): berechnet: 469.183091 , gefunden: 469.184613 [M + H]+.
Beispiel 20: Verbindung 19
3-(4-Hexylamino-2-pentoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.18 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.38 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.36 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.32 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.12 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.4 Hz, 1 H, 5'-H), 5.94 (d, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 3'-H), 3.97 (s, 3H, CO2CH3), 3.68 (t, 3JH,H = 7.0 Hz, 2H, 1 "'-H2), 3.54 (br. s, 1 H, NH), 3.02 (t, 3JH,H = 7.2 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .56 (mc, 4H, 2"-H2, 2"'-H2), 1 .28-1 .40 (m, 10H, 3'-H2, 4"-H2, 5"-H2, 3"'-H2, 4"'-H2), 0.92 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 3H, 5"'-H3), 0.89 (br. t, 3JH,H = 7.1 Hz, 3H, 6"- H3). MS (ESI): m/z (%) = 278 (100) [M - C6H4O4S2]+, 483 (60) [M + H]+, 505 (58) [M + Na]+. HRMS (ESI): berechnet: 483.198741 , gefunden: 483.201640 [M + H]+.
Beispiel 21 : Verbindung 20
3-(4-Hexylamino-2-iso-propoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.21 (s, 1 H, SO2NH), 7.37 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.35 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 4-H), 7.34 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.12 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.4 Hz, 1 H, 5'-H), 5.93 (d, 4JH,H = 2.2 Hz, 1 H, 3'-H) 4.35 (mc, 1 H, 1 "'-H), 3.98 (s, 3H, CO2CH3), 3.53 (br. s, 1 H, NH), 3.01 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "- H2), 1 .57 (mc, 2H, 2"-H2), 1 .28-1 .40 (m, 6H, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2), 1 .08 (d, 3JH,H = 6.0 Hz, 6H, 2"'-H3, 3"'-H3), 0.89 (t, 3JH,H = 6.9 Hz, 3H, 6"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 250 (100) [M - C6H4O4S2]+, 455 (66) [M + H]+, 477 (68) [M + Na]+. HRMS (ESI): berechnet: 455.167441 , gefunden: 455.164741 [M + H]+.
Beispiel 22: Verbindung 21
3-(4-Hexylamino-2-iso-pentoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.16 (s, 1 H, SO2NH), 7.38 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.36 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.32 (d, 3JH,H = 8.5 Hz, 1 H, 6'-H), 6.12 (dd, 3JH,H = 8.7 Hz, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 5'-H), 5.95 (d, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 3'-H), 3.98 (s, 3H, CO2CH3), 3.71 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "'-H2), 3.66 (br. s, 1 H, NH), 3.02 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .67 (mc, 1 H, 3"'-H), 1 .57 (mc, 2H, 2"-H2), 1 .25-1 .40 (m, 8H, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2, 2"'-H2), 0.92 (d, 3JH,H = 6.9 Hz, 6H, 3"'-H3, 4"'-H3), 0.89 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 3H, 6"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 278 (100) [M - C6H4O4S2]+, 483 (62) [M + H]+, 505 (46) [M + Na]+. HRMS (ESI): berechnet: 483.198741 , gefunden: 483.198026 [M + H]+.
Beispiel 23: Verbindung 22
3-[4-Hexylamino-2-(2-phenylethoxy)phenylsulfamoyl]-thiophen-2-carbonsäuremethyl- ester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.19 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.41 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.39 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.20-7.34 (m, 6H, 6'-H, 4"'-H, 5"'-H, 6"'-H, 7"'-H, 8"'-H), 6.13 (dd, 3JH,H = 8.7 Hz, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 5'-H), 5.92 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 3'-H), 3.97 (s, 3H, CO2CH3), 3.90 (t, 3JH,H = 7.4 Hz, 2H, 1 "'-H2), 3.53 (br. s, 1 H, NH), 2.99 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 2.87 (t, 3JH,H = 7.7 Hz, 2H, 2"'-H2), 1 .55 (mc, 2H, 2"-H2), 1 .28-1 .40 (m, 6H, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2), 0.87 (br. t, 3JH,H = 6.9 Hz, 3H, 6"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 312 (100) [M - C6H4O4S2]+, 517 (77) [M + H]+, 539 (56) [M + Na]+. HRMS (ESI): berechnet: 517.183091 , gefunden: 517.181064 [M + H]+.
Beispiel 24: Verbindung 23 3-(/V-(4-(Hexylamino)-2-(hexyloxy)phenyl)sulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremeth ester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.18 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.38 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.36 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 4-H), 7.32 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.12 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.4 Hz, 1 H, 5'-H), 5.94 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 3'-H), 3.97 (s, 3H, CO2CH3), 3.68 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "'-H2), 3.02 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .56 (mc, 4H, 2"-H2, 2"'-H2), 3JH,H = 7.0 Hz, 3H, 6"'-H3), 0.89 (br. t, 3JH,H = 7.0 Hz, 3H, 6"- H3). MS (El): m/z (%) = 496 (14) [M]+, 291 (100), 207 (19), 179 (27). HRMS (El): berechnet: 496.206566 C24H36N2O5S2, gefunden: 496.207628 [M]+.
Beispiel 25: Verbindung 24
3-(/V-(4-(Hexylamin)-2-(3-phenylpropoxy)phenyl)sulfannoyl)thiophen-2-carbonsäure- methylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.21 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.39 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.36 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.33 (d, 3JH,H = 8.5 Hz, 1 H, 6'-H), 7.32- 7.27 (m, 2H, 5"'-H, 9"'-H), 7.23-7.17 (m, 3H, 6"'-H, 7"'-H, 8"'-H), 6.12 (dd, 3JH,H = 8.7 Hz, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 5'-H), 5.89 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 3'-H), 3.79 (s, 3H, CO2CH3), 3.72 (t, 3JH,H = 6.6 Hz, 2H, 1 "'-H2), 3.53 (br. s, 1 H, NH), 3.00 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "- H2), 2.69 (t, 3JH,H = 7.6 Hz, 2H, 3"'-H2), 1 .94-1 .87 (m, 2H, 2"'-H2), 1 .59-1 .52 (m, 2H, 2"-H2), 1 .40-1 .28 (m, 6H, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2), 0.89 (br. t, 3JH,H = 6.9 Hz, 3H, 6"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 553 (100) [M + Na]+, 569 (31 ) [M + K]+. HRMS (ESI): berechnet: 553.180686 C27H34N2O5NaS2, gefunden: 553.186338 [M + Na]+. Beispiel 26: Verbindung 25
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2,5-dimethoxyphenyl)sulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäure- methylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.16 (s, 1 H, SO2NH), 7.38 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 5-H), 7.35 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 6.96 (s, 1 H, 6'-H), 5.97 (s, 1 H, 3'-H), 4.15 (br. s., 1 H, Λ/Η), 4.01 (s, 3H, CO2CH3), 3.80 (s, 3H, 5'-OCH3), 3.47 (s, 3H, 2'-OCH3), 3.01 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .60 (tt, 3JH,H = 7.3 Hz, 3JH,H = 7.3 Hz, 2H, 2"-H2), 1 .41 - 1 .26 (m, 6H, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2), 0.88 (br. t, 3JH,H = 6.9 Hz, 3H, 6"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 457 (28) [M + H]+, 479 (12) [M + Na]+, 914 (92) [2 M + H]+, 936 (100) [2 M + Na]+. HRMS (ESI): berechnet: 457.146706 C2oH29N2O6S2, gefunden: 457.147628 [M + H]+.
Beispiel 27: Verbindung 26
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2-methylphenyl)sulfamoyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ =7.70 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.45 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 5-H), 7.40 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 4-H), 6.61 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.38 (d, 4JH,H = 2.8 Hz, 1 H, 3'-H), 6.21 (dd, 3JH,H = 8.5 Hz, 4JH,H = 2.8 Hz, 1 H, 5'-H 3.99 (s, 3H, CO2CH3), 3.58 (br. s, 1 H, NH), 3.01 (d, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H), 2.24 (s, 3H, 2'- CH3), 1 .56 (tt, 3JH,H = 7.2 Hz, 3JH,H = 7.2 Hz, 2H, 2"-H2), 1 .39-1 .26 (m, 6H, 3"-H2, 4"- H2, 5"-H2), 0.88 (br. t, 3JH,H = 6.9 Hz, 3H, 6"-H3), MS (El): m/z (%) = 410 (7) [M]+, 206 (15), 205 (100), 135 (8), 121 (16). HRMS (El): berechnet: 410.133401 Ci9H26N2O4S2, gefunden: 410.133904 [M]+.
Beispiel 28: Verbindung 27 3-(W-(4-(Hexylamino)-2,3-dimethylphen
ester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 7.74 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.45 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.37 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 6.49 (d, 3JH,H = 8.5 Hz, 1 H, 6'-H), 6.25 (d, 3JH,H = 8.5 Hz, 1 H, 5'-H), 4.00 (s, 3H, CO2CH3), 3.47 (br. s, 1 H, NH),.04 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 2.31 (s, 3H, 3'-CH3 oder 2'-CH3), 2.02 (s, 3H, 2'-CH3 oder 3'-CH3), 1 .61 (tt, 3JH,H = 7.3 Hz, 3JH,H = 7.3 Hz, 2H, 2"-H2), 1 .41 -1 .27 (m, 6H, 3"-H2, 4"-H2, 5"- H2), 0.89 (br. t, 3JH,H = 6.9 Hz, 3H, 6"-H3). MS (El): m/z (%) = 424 (37) [M]+, 220 (89), 219 (100), 149 (65), 135 (38), 1 1 1 (26). HRMS (El): berechnet: 424.149051 C20H28N2O4S2, gefunden: 424.148164 [M]+.
Beispiel 29: Verbindung 28
3-(/V-(4-(2-(Dimethylamino)ethylamino)-2-methoxyphenyl)sulfamoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.10 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.37 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 5-H), 7.35 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.28 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.14 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 2JH,H = 2.4 Hz, 1 H, 5'-H), 5.96 (d, 2JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 3'-H), 4.31 (br. s, 1 H, NH), 3.99 (s, 3H, CO2CH3), 3.46 (s, 3H, OCH3), 3.06 (t, 3JH,H = 5.8 Hz, 2H, 1 "- H2), 2.51 (t, 3JH,H = 5.8 Hz, 2H, 2"-H2), 2.22 (s, 6H, N(CH3)2). MS (El): m/z (%) = 413 (34) [M]+, 355 (10), 208 (78), 150 (37), 1 1 1 (53), 58 (100). HRMS (El): berechnet: 413.107915, gefunden: 413.108552 [M]+.
Beispiel 30: Verbindung 29
3-(/V-(2-(Benzyloxy)-4-(hexylamino)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.25 (s, 1 H, SO2NH), 7.38 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.35 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.39-7.31 (m, 4 H, 6'-H, 3"'-H, 5"'-H, 7"'-H), 7.17 (mc, 2H, 4"'-H, 6"'-H), 6.15 (dd, 3JH,H = 8.7 Hz, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 5'-H), 5.98 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 3'-H), 4.78 (s, 2H, 1 "'-H2), 3.61 (s, 3H, CO2CH3), 3.58 (br. s, 1 H NH), 2.98 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .53 (tt, 3JH,H = 7.3 Hz, 3JH,H = 7.3 Hz, 2H, 2"- H2), 1 .37-1 .24 (m, 6H, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2), 0.88 (t, 3JH,H = 6.9 Hz, 3H, 6"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 233 (19), 464 (79), 469 (26), 503 (35) [M + H]+, 520 (100) [M + NH4]+, 525 (34) [M + Na]+. HRMS (ESI): berechnet: 503.167441 , C25H3iN2O5S2, gefunden: 503.169215 [M + H]+.
Beispiel 31 : Verbindung 30
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2-isobutoxyphenyl)sulfannoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.17 (s, 1 H, SO2NH), 7.40 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 5-H), 7.37 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.33 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.1 1 (dd, 3JH,H = 8.7 Hz, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 5'-H), 5.95 (d, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 3'-H), 3.97 (s, 3H, CO2CH3), 3.58 (br. s, 1 H, NH), 3.47 (d, 3JH,H = 6.6 Hz, 2H, 1 "'-H2), 3.02 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .85 (sept, 3JH,H = 6.6 Hz, 1 H, 2"'-H), 1 .57 (tt, 3JH,H = 7.2 Hz, 3JH,H = 7.2 Hz, 1 H, 2"-H2), 1 .40-1 .27 (m, 6H, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2), 0.93 (d, 3JH,H = 6.6 Hz, 6H, 3"'-H3, 4"'-H3), 0.89 (br. t, 3JH,H = 6.9 Hz, 3H, 6"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 469 (100) [M + H]+, 486 (32) [M + NH4]+. HRMS (ESI): berechnet: 491 .165036, C22H32N2O5NaS2, gefunden: 491 .162710 [M + Na]+. Beispiel 32: Verbindung 31
3-(/V-(2-(Decyloxy)-4-(hexylamino)phenyl)sulfannoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.18 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.38 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.36 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 4-H), 7.32 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.12 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.4 Hz, 1 H, 5'-H), 5.94 (d, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 3'-H), 3.97 (s, 3H, CO2CH3), 3.67 (t, 3JH,H = 7.0 Hz, 2H, 1 "'-H2), 3.02 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .60- 1 .51 (mc, 4H, 2"-H2, 2"'-H2), 1 .38-1 .25 (m, 20H, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2, 3"'-H2, 4"'-H2, 5"'-H2, 6"'-H2, 7"'-H2, 8"'-H2, 9"'-H2), 0.89 (t, 3JH,H = 7.0 Hz, 3H, 10"'-H3 oder 6"-H3), 0.89 (t, 3JH,H = 7.0 Hz, 3H, 6"-H3 oder 10"'-H3). MS (El): m/z (%) = 552 (1 1 ) [M]+, 348 (100) [M - C6H4O4S2]+, 347 (56) [M - C6H5O4S2]+, 277 (10), 207 (13), 179 (15), 142 (30), 1 1 1 (64), 94 (44). MS (ESI): m/z (%) = 554 (100) [M + 2 H]+, 425 (13), 403 (4), 318 (7), 227 (9), 171 (42), 123 (62). HRMS (El): berechnet: 552.269167, C28H44N2O5S2, gefunden: 552.269029 [M]+.
Beispiel 33: Verbindung 32
3-(/V-(2-(2-(Dimethylamino)ethoxy)-4-(hexylamino)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 7.39 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 5-H), 7.35 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.31 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.16 (dd, 3JH,H = 8.7 Hz, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 5'-H), 6.02 (d, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 3'-H), 3.97 (s, 3H, CO2CH3), 3.86 (t, 3JH,H = 6.4 Hz, 2H, 1 "'-H2), 3.01 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 2.49 (t, 3JH,H = 6.4 Hz, 2H, 2"'-H2), 2.29 (s, 6H, N(CH3)2), 1 .56 (tt, 3JH,H = 7.2 Hz, 3JH,H = 7.2 Hz, 2H, 2"'-H2), 1 .40-1 .25 (m, 6H, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2), 0.89 (br. t, 3JH,H = 6.9 Hz, 3H, 6"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 484 (100) [M + H]+, 967 (13) [2 M]+. HRMS (ESI): berechnet: 484.193990, C22H34N3O5S2, gefunden: 484.191031 [M + H]+.
Beispiel 34: Verbindung 33
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2-(3-nnethoxypropoxy)phenyl)sulfannoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.18 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.39 (m, 1 H, 5-H), 7.36 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 4-H), 7.32 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.13 (dd, 3JH,H = 8.7 Hz, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 5'-H), 5.99 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 3'-H), 3.97 (s, 3H, CO2CH3), 3.82 (t, 3JH,H = 6.4 Hz, 2H, 1 "'-H2), 3.44 (t, 3JH,H = 6.2 Hz, 2H, 3"'-H2), 3.33 (s, 3H, 4"'- H3), 3.02 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .84 (tt, 3JH,H = 6.2 Hz, 3JH,H = 6.2 Hz, 2H, 2"'- H2), 1 .57 (tt, 3JH,H = 7.2 Hz, 3JH,H = 7.2 Hz, 2H, 2"-H2), 1 .40-1 .26 (m, 6H, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2), 0.88 (br. t, 3JH,H = 7.0 Hz, 3H, 6"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 254 (20), 280 (100) [M - C6H4O4S2]+, 301 (19), 485 (36) [M + H]+, 507 (25) [M + Na]+. HRMS (El): berechnet: 484.170181 C22H32N2O6S2, gefunden: 484.168920 [M]+.
Beispiel 35: Verbindung 34
3-(/V-(4-(Hexylamino)-3-methylphenyl)sulfamoyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 7.94 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.41 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.38 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 6.84 (d, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 2'-H), 6.77 (dd, 3JH,H = 8.5 Hz, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 6'-H), 6.39 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 5'-H), 4.01 (s, 3H, CO2CH3), 3.05 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 2.03 (s, 3H, 3'-CH3), 1 .60 (tt, 3JH,H = 7.3 Hz, 3JH,H = 7.3 Hz, 2H, 2"-H2), 1 .41 -1 .25 (m, 6H, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2), 0.89 (br. t, 3JH,H = 6.9 Hz, 3H, 6"-H3). MS (El): m/z (%) = 410 (1 1 ) [M]+, 326 (1 3), 205 (94), 135 (18), 121 (100). HRMS (El): berechnet: 410.133401 , Ci9H26N2O4S2, gefunden: 410.133120 [M]+.
Beispiel 36: Verbindung 35
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2,6-dimethylphenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
1 H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 7.54 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.48 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.44 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 4-H), 6.23 (s, 2H, 3'-H, 5'-H), 3.99 (s, 3H, CO2CH3), 3.03 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 2.05 (s, 6H, 2'-CH3, 3'-CH3), 1 .57 (tt, 3JH,H = 7.2 Hz, 3JH,H = 7.2 Hz, 2H, 2"-H2), 1 .40-1 .25 (m, 6H, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2), 0.89 (br. t, 3JH,H = 6.9 Hz, 3H, 6"-H3). MS (El): m/z (%) = 424 (1 8) [M]+, 300 (2), 220 (23), 219 (100), 205 (2), 149 (10), 135 (6), 1 1 1 (3). HRMS (El): berechnet: 424.149051 , C20H28N2O4S2, gefunden: 424.148484 [M]+.
Beispiel 37: Verbindung 36
3-(/V-(3-Methoxy-4-(phenylamino)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
1 H-NMR (399.788 MHz, DMSO-d6): δ = 12.35 (br. s, 1 H, CO2H), 7.41 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.20 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.16-7.1 1 (m, 2H, 3"-H, 5"-H), 7.08 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 4-H), 7.03 (d, 3JH,H = 8.5 Hz, 1 H, 5'-H), 6.94-6.90 (m, 2H, 2"-H, 6"-H), 6.76 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 2'-H), 6.72 (tt, 3JH,H = 7.3 Hz, 4JH,H = 0.9 Hz, 1 H, 4"-H), 6.58 (dd, 3JH,H = 8.5 Hz, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 6'-H), 3.69 (s, 3H, OCH3). MS (ESI): m/z 405 [M + H]+, 809 [2 M + H]+. HRMS (ESI): berechnet: 405.057890, N2O5S2, gefunden: 405.056238 [M + H]+.
Beispiel 38: Verbindung 37
2-(Hydroxymethyl)-/V-(3-methoxy-4-(phenylamino)phenyl)thiophen-3-sulfonamid
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 7.30-7.25 (m, 2H, 3"-H, 5"-H), 7.22-7.17 (m, 2H, 4-H, 5-H), 7.12-7.07 (m, 3H, 5'-H, 2"-H, 6"-H), 6.97(tt, 3JH,H = 7.3 Hz, 4JH,H = 1 .1 Hz, 1 H, 4"-H), 6.67 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 2'-H), 6.62 (br. s, 1 H, SO2NH), 6.45 (dd, 3JH,H = 8.5 Hz, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 6'-H), 6.1 1 (br. s, 1 H, NH), 4.71 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 2H, CH2OH), 3.80 (s, 3H, OCH3), 2.78 (br. t, 3JH,H = 5.4 Hz, 1 H, CH2OH). MS (El): m/z (%) = 391 (6), 390 (100) [M]+, 214 (26), 213 (100), 171 (10), 169 (4). HRMS (El): berechnet: 390.0708, Ci8Hi8N2O4S2, gefunden: 390.0713 [M]+.
Beispiel 39: Verbindung 38
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2-methoxyphenyl)sulfamoyl)thiophen-2-carboxamid
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3):5 = 8.16 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.32 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.27 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.22 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.84 (s, 1 H, CONH2), 6.13 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.4 Hz, 1 H, 5'-H), 5.92 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 3'-H), 5.74 (br. s, 1 H, CONH2), 3.50 (s, 3H, OCH3), 3.03 (t, 3JH,H = 7.2 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .57 (tt, 3JH,H = 7.3 Hz, 3JH, H = 7.3 Hz, 2H, 2"-H2), 1 .41 -1 .27 (m, 6H, 3"- H2, 4"-H2, 5"-H2), 0.89 (br. t, 3JH,H = 6.9 Hz, 3H, 6"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 171 (39), 184 (21 ), 222 (100) [M - C6H4O4S2]+, 227 (19), 252 (19), 412 (14) [M + H]+, 425 (23), 434 (13) [M + Na]+. HRMS (El): berechnet: 41 1 .128650 Ci8H25N3O4S2, gefunden: 41 1 .129655 [M]+. Beispiel 40: Verbindung 39
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2-methoxyphenyl)sulfamoyl)-/V-hydroxythiophen-2-carboxamid
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 10.90 (br. s, 1 H, CONHOH), 7.37 (d, 3JH,H = 5.5 Hz, 1 H, 5-H), 7.26 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.22 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.85 (br. s, 1 H, CONHOH), 6.17 (dd, 3JH,H = 8.5 Hz, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 5'-H), 5.95 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 3'-H), 3.44 (s, 3H, OCH3), 3.05 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .59 (tt, 3JH,H = 7.3 Hz, 3JH,H = 7.3 Hz, 2H, 2"-H2), 1 .41 -1 .27 (m, 6H, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2), 0.89 (br. t, 3JH,H = 6.9 Hz, 3H, 6"-H3).MS (ESI): m/z (%) = 221 (26) [M - C6H5O4S2]+, 222 (100) [M - C6H4O4S2]+, 428 (8) [M + H]+, 450 (5) [M + Na]+. HRMS (El): berechnet: 427.123565 Ci8H25N3O5S2, gefunden: 427.127460 [M]+.
Beispiel 41 : Verbindung 40
3-(/V-(2-Methoxy-4-((2-morpholinoethyl)amino)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.12 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.38 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.35 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.29 (d, 3JH,H = 8.5 Hz, 1 H, 6'-H), 6.15 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.4 Hz, 1 H, 5'-H), 5.97 (d, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 3'-H), 4.01 (s, 3H, CO2CH3), 3.71 (br. t, 3JH,H = 4.4 Hz, 4H, 5"-H2, 7"-H2), 3.49 (s, 3H, OCH3), 3.10 (t, 3JH,H = 5.5 Hz, 2H, 1 "-H2), 2.61 (t, 3JH,H = 5.4 Hz, 2H, 2"-H2), 2.46 (br. s, 4H, 4"-H2, 8"-H2). MS (ESI): m/z (%) = 251 (21 ) [M - C6H4O4S2]+, 456 (100) [M + H]+, 478 (6) [M + Na]+. HRMS (El): berechnet: 455.1 18479 Ci9H25N3O6S2, gefunden: 455.1 17449 [M]+.
Beispiel 42: Verbindung 41 3-(/V-(2-Methoxy-4-((3-morpholinopropyl)amino)phenyl)sulfamoyl)thioph carbonsäuremethylester
1 H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): 5 = 8.1 1 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.38 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.35 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.28 (d, 3JH,H = 8.5 Hz, 1 H, 6'-H), 6.12 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.4 Hz, 1 H, 5'-H), 5.91 (d, 4JH,H = 2.3 Hz, 1 H, 3'-H), 4.68 (br. s, 1 H, NH), 4.01 (s, 3H, CO2CH3), 3.73 (br. s, 4H, 6"-H2, 8"-H2), 3.48 (s, 3H, OCH3), 3.13 (t, 3JH,H = 6.3 Hz, 2H, 1 "-H2), 2.49 (br. s, 6H, 3"-H2, 5"-H2, 9"-H2), 1 .78 (tt, 3JH,H = 6.1 Hz, 3JH,H = 6.1 Hz, 2H, 2"-H2). MS (ESI): m/z (%) = 265 (6) [M - C6H4O4S2]+, 470 (100) [M + H]+. HRMS (El): berechnet: 469.134130 C2oH27N3O6S2, gefunden: 469.134430 [M]+.
Beispiel 43: Verbindung 42
3-(/V-(2-Methoxy-4-((3-(4-methylpiperazin-1 - yl)propyl)amino)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester
1 H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.09 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.37 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.35 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.27 (d, 3JH,H = 7.8 Hz, 1 H, 6'-H), 6.1 1 (dd, 3JH,H = 8.5 Hz, 4JH,H = 2.4 Hz, 1 H, 5'-H), 5.90 (d, 4JH,H = 2.5 Hz, 1 H, 3'-H), 4.86 (br. s, 1 H, NH), 4.00 (s, 3H, CO2CH3), 3.48 (s, 3H, OCH3), 3.10 (t, 3JH,H = 6.4 Hz, 2H, 1 "- H2), 2.46 (t, 3JH,H = 6.5 Hz, 2H, 3"-H2), 2.45 (br. s, 8H, 5"-H2, 6"-H2, 8"-H2, 9"-H2), 2.29 (s, 3H, NCH3), 1 .78 (tt, 3JH,H = 6.1 Hz, 3JH,H = 6.1 Hz, 2H, 2"-H2). MS (ESI): m/z (%) = 1 13 (23), 277 (18) [M - C6H5O4S2]+, 483 (100) [M + H]+, 497 (10) [M + Na]+. HRMS (El): berechnet: 482.165764 C2i H30N4O5S2, gefunden: 482.165848 [M]+.
Beispiel 44: Verbindung 43 3-(/V-(2-methoxy-4-((3-(pyrrolidin-1 -yl)propyl)amino)phenyl)sulfamoyl)th carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (s, 1 H, SO2NH), 7.84 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 5-H), 7.24 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 6.94 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 6.06- 6.03 (m, 2H, 3'-H, 5'-H), 5.75 (br. s, 1 H, NH), 3.90 (s, 3H, CO2CH3), 3.40 (s, 3H, OCH3), 3.34 (br. s, 2H, 5"-H2 oder 8"-H2), 3.08 (t, 3JH,H = 7.3 Hz, 1 H, 1 "-H), 3.05 (br. s, 2H, 8"-H2 oder 5"-H2), 3.02 (t, 3JH,H = 6.4 Hz, 1 H, 3"-H), 1 .88-1 .81 (m, 6H, 2"-H2, 6"-H2, 7"-H2). MS (ESI): m/z (%) = 248 (1 1 ) [M - C6H5O4S2]+, 454 (100) [M + H]+. HRMS (El): berechnet: 453.139215 C2oH27N3O5S2, gefunden: 453.137181 [M]+.
Beispiel 45: Verbindung 44
3-(/V-(2-Methoxy-4-((2-(pyridin-4-yl)ethyl)amino)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.75 (d, 3JH,H = 6.4 Hz, 2H, 5"-H, 7"-H), 8.35 (s, 1 H, SO2NH), 7.77 (d, 3JH,H = 6.2 Hz, 2H, 4"-H, 8"-H), 7.42 (br. s, 2H, 4-H, 5-H), 7.42 (d, 3JH,H = 8.5 Hz, 1 H, 6'-H), 6.44 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.4 Hz, 1 H, 5'-H), 6.30 (d, 4JH,H = 2.4 Hz, 1 H, 3'-H), 4.00 (s, 3H, CO2CH3), 3.58 (br. t, 3JH,H = 7.3 Hz, 2H, 1 "- H2), 3.56 (s, 3H, OCH3), 3.26 (mc, 2H, 2"-H2). MS (ESI): m/z (%) = 243 (70) [M - C6H4O4S2]+, 448 (100) [M + H]+, 470 (7) [M + Na]+. HRMS (El): berechnet: 447.092265 C2oH2iN3O5S2, gefunden: 447.092910 [M]+.
Beispiel 46: Verbindung 45
3-(/V-(4-((2-(1 /-/-lndol-3-yl)ethyl)amino)-2-methoxyphenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carboxylat
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.50 (s, 1 H, 5"-H), 8.10 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.53 (d, 3JH,H = 8.5 Hz, 1 H, 10"-H), 7.44 (d, 3JH,H = 7.8 Hz, 1 H, 7"-H), 7.42 (d, 3JH,H = 5.0 Hz, 1 H, 5-H), 7.37 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.35 (d, 3JH,H = 8.2 Hz, 1 H, 6'-H), 7.18 (ddd, 3JH,H = 7.3 Hz, 3JH,H = 7.3 Hz, 4JH,H = 0.7 Hz, 1 H, 8"-H), 7.07 (ddd, 3JH,H = 7.4 Hz, 3JH,H = 7.4 Hz, 4JH,H = 0.7 Hz, 1 H, 9"-H), 6.99 (br. s, 1 H, 4"-H), 6.82 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.2 Hz, 1 H, 5'-H), 6.76 (d, 4JH,H = 2.1 Hz, 1 H, 3'-H), 4.00 (s, 3H, CO2CH3), 3.58 (s, 3H, OCH3), 3.49 (t, 3JH,H = 7.6 Hz, 2H, 1 "-H), 3.13 (t, 3JH,H = 7.6 Hz, 2H, 2"-H). MS (El): m/z (%) = 107 (65), 123 (100), 144 (55), 171 (20), 184 (19), 227 (12), 263 (10), 280 (85) [M - C6H5O4S2]+, 425 (17), 486 (12) [M + H]+, 508 (17) [M + Na]+. HRMS (El): berechnet: 485.107915 C23H23N3O5S2, gefunden: 485.105950 [M]+.
Beispiel 47: Verbindung 46
3-(/V-(4-((3-Ethoxypropyl)amino)-2-nnethoxyphenyl)sulfannoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
1H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.12 (br. s, 1 H, SO2NH), 7.39 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.36 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.30 (d, 3JH,H = 8.5 Hz, 1 H, 6'-H), 6.16 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.4 Hz, 1 H, 5'-H), 5.98 (d, 4JH,H = 2.1 Hz, 1 H, 3'-H), 4.01 (s, 3H, CO2CH3), 3.53 (t, 3JH,H = 5.8 Hz, 2H, 3"-H2), 3.49 (s, 3H, OCH3), 3.47 (q, 3JH,H = 6.8 Hz, 2H, 4"-H2), 3.17 (t, 3JH,H = 6.5 Hz, 2H, 1 "-H2), 1 .85 (tt, 3JH,H = 6.1 Hz, 3JH,H = 6.1 Hz, 2H, 2"-H2), 1 .20 (t, 3JH,H = 7.0 Hz, 3H, 5"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 224 (100) [M - C6H4O4S2]+, 429 (20) [M + H]+, 451 (6) [M + Na]+. HRMS (El): berechnet: 428.107580 Ci8H24N2O6S2, gefunden: 428.107018 [M]+.
Beispiel 48: Verbindung 47 3-(Λ/-(4-((3-(1 H-lmidazol-1 -yl)propyl)amino)-2- (trifluoromethyl)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester
1 H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 7.45 (br. s, 1 H, 8"-H), 7.36 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H 5-H), 7.10-7.07 (m, 3H, 4-H, 3'-H, 5'-H), 7.04 (t, 3JH,H = 0.9 Hz, 1 H 5"-H), 6.90 (t, 3JH,H = 1 .1 Hz, 1 H 6"-H), 6.66 (d, 3JH,H = 8.2 Hz, 1 H 6'-H), 4.33 (br. s, 2H SO2NH, NH), 4.09 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 2H 3"-H2), 3.88 (t, 3JH,H = 6.5 Hz, 2H 1 "-H2), 3.87 (s, 3H, CO2CH3), 1 .95 (tt, 3JH,H = 6.9 Hz, 3JH,H = 6.9 Hz, 2H 2"-H2). MS (ESI): m/z (%) = 489 (100) [M + H]+, 51 1 (2) [M + Na]+. HRMS (El): berechnet: 488.079984, Ci9Hi9N4O4F3S2, gefunden: 488.082127 [M]+.
Beispiel 49: Verbindung 48
3-(/V-(4-((3-ethoxypropyl)amino)-2-(3-methoxypropoxy)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester
1 H-NMR (399.788 MHz, CDCI3): δ = 8.78 (s, 1 H, SO2NH), 7.69 (d, 3JH,H = 8.7 Hz, 1 H, 6'-H), 7.52 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 5-H), 7.48 (d, 3JH,H = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 7.08 (br. d, 4JH,H = 1 .8 Hz, 1 H, 3'-H), 6.89 (dd, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 2.2 Hz, 1 H, 5'-H), 4.00 (t, 3JH,H = 6.3 Hz, 2H, 1 "'-H2), 3.97 (s, 3H, CO2CH3), 3.74-3.71 (m, 2H, 4"-H2), 3.63-3.52 (m, 6H, 1 "-H2, 3"-H2, 3"'-H2), 3.36 (s, 3H, 4"'-H3), 2.02 (tt, 3JH,H = 6.0 Hz, 3JH,H = 6.0 Hz, 2H, 2"'-H2), 1 .95 (br. tt, 3JH,H = 5.3 Hz, 3JH,H = 5.3 Hz, 2H, 2"-H2), 1 .30-1 .26 (m, 3H, 6"-H3). MS (ESI): m/z (%) = 282 (1 00) [M - C6H4O4S2]+, 303 (1 0), 487 (12) [M + H]+, 509 (18) [M + Na]+. HRMS (El): berechnet: 486.149445 C2i H30N2O7S2, gefunden: 486.146628 [M]+. Beispiel 50: Charakterisierung der erfindungsgemäßen Substanzen
24.1 PPAR beta/delta Subtyp-spezifische Bindung der erfindungsgemäßen
Substanzen
A) Die kompetitive Ligandenbindung der erfindungsgemäßen Substanzen wurde in vitro mit Hilfe von zeitaufgelöstem Fluoreszenz-Resonanz-Energietransfer (TR- FRET) durch Kompetition mit dem kommerziell erhältlichen fluoreszierenden Fluormone® Pan-PPAR-Green um die Bindung an das Fusionsprotein GST-PPAR beta/delta LBD (GST=Glutathion S-Transferase; LBD=Liganden-Bindungsdomäne) (Invitrogen, Darmstadt, Deutschland) in einem VICTOR3V Multilabel Counter (WALLAC 1420; PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Rodgau, Deutschland) gemessen. Die Messung erfolgt in 100 mM KCl, 20 mM Tris pH 7.9, 0.01 % Triton X100 and 1 pg/pL bovinem Serumalbumin. GST ist dem Fachmann als geeigneter Fusionspartner für Proteine bekannt. Dazu wird das Verhältnis der Fluoreszenzintensitäten bei 520 nm (Fluorescein-Emission angeregt durch Terbium- Emission) und bei 495 nm (Terbium-Emission) bestimmt. Fig. 1 A - E zeigt für die erfindungsgemäßen Substanzen Verbindung 1 , Verbindung 5, Verbindung 4, Verbindung 2 und Verbindung 3 eine signifikante Kompetitionseffizienz.
B) Die Liganden-induzierte Bindung des kommerziell erhältlichen Fluorescein- markierten Korepressor-Peptids SMRT-ID2 (HASTNMGLEAIIRKALMGKYDQW) (Invitrogen, Darmstadt, Deutschland) an GST-PPAR beta/delta wird beispielsweise im TR-FRET-Verfahren mit Hilfe eines Terbium-markierten anti-GST-Antikörpers in einem VICTOR3V Multilabel Counter (WALLAC 1420; PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Rodgau, Deutschland) gemessen. Die Messung erfolgt in einem Puffer aus 100 mM KCl, 20 mM Tris pH 7.9, 0.01 % Triton X100 and 1 pg/pL bovinem Serumalbumin. Fig. 2 A - E zeigt deutlich die Interaktion zwischen SMRT-ID2 und GST-PPAR beta/delta LBD für die erfindungsgemäßen Substanzen Verbindung 1 , Verbindung 3, Verbindung 2 und Verbindung 4 in Abhängigkeit von der eingesetzten Konzentration.
C) Auch die Inhibition der durch den Agonisten L165,041 für PPAR beta/delta vermittelten Rekrutierung des dem Fachmann bekannten Koaktivator-Peptids C33 bzw. die Inhibition der durch den erfindungsgemäßen inversen Agonisten Verbindung 1 vermittelten Bindung des Korepressor-Peptids SMRT-ID2 an GST-PPAR beta/delta LBD durch die erfindungsgemäße Substanz Verbindung 5 (1 μΜ) wurde anhand von TR-FRET Messungen bestimmt. Beides ist in Fig. 3 A und B in Abhängigkeit von der Konzentration des Agonisten (A) bzw. des inversen Agonisten (B) gezeigt. D) Der Einfluss der erfindungsgemäßen Substanzen auf die Agonisten-induzierte transkriptioneile Aktivität der PPAR-Subtypen alpha, beta/delta oder gamma wird in WPMY-1 Myofibroblasten bestimmt, die transient mit einem Luziferase- Reporterplasmid (LexA-System) nach einer dem Fachmann bekannten Methode mit Polyethylenimin (PEI) transfiziert werden. Als Agonisten werden dabei die dem Fachmann bekannten Substanzen GW7647 für PPAR-alpha oder L165041 für PPAR-beta/delta oder GW1929 für PPAR-gamma eingesetzt. Dazu werden zunächst die WPMY-1 Myofibroblasten-Zellen, welche beispielsweise in einer 12-well-Platte nach einer dem Fachmann bekannten Methode in DMEM-Medium (DMEM: Dulbecco's Modified Eagle Medium) kultiviert werden und eine Konfluenz von 70% bis 80% aufweisen, mit 2,5 g Plasmid-DNA, welche das Luziferase- Reporterplasmid, die Expressions-Plasmide der einzelnen PPAR-Subtypen und das Ren/V/a-Luziferase Plasmid pRL-SV40 (Promega, Mannheim, Deutschland) enthält und 2,5 μΙ PEI (1 :1000 Verdünnung, pH 7) transfiziert. Vier Stunden nach Transfektion werden die Zellen für 48 Stunden mit 500 nM der erfindungsgemäßen Substanzen behandelt und 24 Stunden später mit 300 nM (GW7647 bzw. GW1929) oder 500 nM (L165041 ) des jeweiligen Agonisten bei 37°C und 5% CO2 in einem Inkubator behandelt. Der Luziferase-Test erfolgt 48 Stunden nach erster Behandlung nach der kommerziellen Methode des„Dual-Well-Systems" (pjk GmbH, Kleinblittersdorf, Deutschland), wobei für einen späteren Abgleich nicht nur die Luziferase-, sondern auch die Renilla-Aktivität gemessen wird. Für die Messung werden die Zellen zunächst lysiert und 20 μΙ des Lysates in eine weiße 96-well Platte (Fisher Scientific, Hamburg, Deutschland) überführt. Die Messung der Renilla- bzw. Luziferase-Aktivität erfolgt nach automatischer Injektion von 50 μΙ des jeweiligen Substrates durch das Luminometer (Orion L Microplate Luminometer, Berthold, Düsseldorf). Die Werte von drei unabhängigen Messungen dienen zur Berechnung von Mittelwert und Standardabweichung. Fig. 4 A bis C zeigen, dass die erfindungsgemäßen Substanzen die Induktion der Luziferase-Expression durch PPAR-beta/delta signifikant erniedrigen, jedoch nicht die Induktion durch PPAR- alpha oder PPAR-gamma.
E) Die Liganden-induzierte Bindung des kommerziell erhältlichen Fluorescein- markierten Korepressor-Peptids SMRT-ID2 (HASTNMGLEAIIRKALMGKYDQW) (Invitrogen, Darmstadt, Deutschland) an GST-PPAR beta/delta wird beispielsweise im TR-FRET-Verfahren mit Hilfe eines Terbium-markierten anti-GST-Antikörpers in einem VICTOR3V Multilabel Counter (WALLAC 1420; PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Rodgau, Deutschland) gemessen. Die Messung erfolgt in einem Puffer aus 100 mM KCl, 20 mM Tris pH 7.9, 0.01 % Triton X100 and 1 pg/pL bovinem Serumalbumin bei einer Konzentration der erfindungsgemäßen Substanzen von 100 nM (siehe Fig. 8). Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine in den meisten Fällen sogar deutliche Verstärkung der Induktion der Korepressor-Peptid-Bindung im Vergleich zur Vergleichsverbindung 1 .
24.2 Einfluss der erfindungsgemäßen Substanzen auf die Transkription von PPAR beta/delta-Zielgenen
Der Einfluss der erfindungsgemäßen Substanzen auf durch PPAR-beta/delta regulierte Gene wie beispielsweise ANGPTL4, welches für das Angiopoietin-ähnliche Protein ANGPTL4 kodiert, wird in verschiedenen Zellen mit einer Konfluenz von 70% bis 80% in einer 6-well-Zell kulturplatte getestet. Dazu werden kultivierte humane Myofibroblasten (WPMY-1 ), peritoneale Makrophagen der Maus oder Zellen der humanen Brustkrebszelllinie MDA-MB-231 mit 1 μΜ der erfindungsgemäßen Substanzen für 24 Stunden behandelt. Die Zellen der Brustkrebszelllinie werden zusätzlich für 6 Stunden mit TGF-beta2 (2 ng/ml), welches kommerziell erhältlich ist, stimuliert. Anschließend wird aus den Zellen RNA mit dem Fachmann bekannten Methoden isoliert und in einer dem Fachmann ebenfalls bekannten quantitativen PCR (qPCR, Realtime qPCR, RT-qPCR) analysiert. Dazu wird cDNA von 0,25 pg bis 1 g RNA mit Hilfe von oligo(dT)-Primern und einem kommerziell erhältlichen cDNA- Synthese-Kit synthetisiert. Die qPCR wird anschließend in einem Mx3000P RT- qPCR System (Stratagene, La Jolla, Kalifornien, USA) nach Angaben des Herstellers mit 40 Zyklen und einer Annealing-Temperatur von 60°C mit beispielsweise humanen ANGPTL4 Primern (fw: G ATG GCTCAGTG G ACTTCAACC ; rv: CCCGTGATGCTATGCACCTTC) und dem dem Fachmann bekannten ribosomalen 127 (fw: AAAGCCGTCATCGTGAAGAAC; rv: GCTGTCACTTTCCG G G G ATAG ) als Normalisierungsgen durchgeführt. Fig. 5 A zeigt, dass die relative Expression des durch die erfindungsgemäßen Substanzen Verbindung 1 , Verbindung 2 oder Verbindung 3 um maximal 40% bzw. durch die Vergleichsverbindung 2 um maximal 10% im Vergleich zur Kontrolle (DMSO- behandelte Zellen) reduziert wird. Der entsprechende IC5o-Wert (mittlere inhibitorische Konzentration) für die erfindungsgemäßen Substanzen Verbindung 1 und Verbindung 2 ist in Fig. 5 B dargestellt und beträgt maximal 20 nM in WPMY-1 Zellen bzw. maximal 30 nM in peritonealen Makrophagen der Maus. Fig. 6 zeigt, dass die Behandlung der Brustkrebszelllinie MDA-MB-231 mit der erfindungsgemäßen Substanz Verbindung 1 , die einen inversen Agonisten von PPAR-beta/delta darstellt, zu einem Verlust der Induktion der /4/VGP7L4-Expression durch TGF-beta2 führt. Die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Substanz Verbindung 5, die ein reiner Antagonist von PPAR-beta/delta ist, beeinflusst die Induktion der /4/VGP7L4-Expression hingegen nicht.

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei
R1 für einen der folgenden Reste steht:
-R7, -CH2-R7, -CH(R8)-R7, -C(R9)(R8)-R7, -CH2-CH2-R7, -CH(R9)-CH(R8)-R7, -C(R11)(R10)-C(R9)(R8)-R7, -(CH2)n-R7, -CH2-R31 , — CH2— CH2— R31 , — (CH2)n— R31 ,
R2, R3, R4, R5 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:
-H, -OH, -OR12, -OR13, -OR14, -OR15, -CF3, -OCF3, -F, -Cl, -Br, -I, -O-(CH2)n-R38, -0-(CH2)n-R39, -O-(CH2)n-R40, -0-(CH2)n-R41, -COR12, -COR13, -COR14, -COR15, -COOH, -COOR12, -COOR13, -COOR14, -COOR15, -CONH2, -CONH(R12), -CONH(R13), -CONH(R14), -CONH(R15), -CON(R16)(R17), -CON(R18)(R19), -CON(R20)(R21), -CON(R22)(R23), -NH2, -NH(R12), -NH(R13), -NH(R14), -NH(R15), -N(R16)(R17), -N(R18)(R19), -N(R20)(R21), -N(R22)(R23), -R24, -R25, -R26, -R27, -OOCR24, -OOCR25, -OOCR26, -OOCR27, -OOC-OR24, -OOC-OR25, -OOC-OR26, -OOC-OR27, -OOC-NH2, -OOC-NH(R24), -OOC-NH(R25), -OOC-NH(R26), -OOC-NH(R27), -OOC-N(R26)(R27), -NHCO-R28;
R6 für einen der folgenden Reste steht:
-H, -COOH, -CH2-COOH, -COOR29, -CH2-COOR29, -OH, -CH2OH, -OR29, -CH2OR29, -COR29, -CONH2, -CONH(R29), -CON(R29)(R30), -CONH(R37), -SH, -SR29, -CH2-OOCR29, -CH2-OOC-OR29, -CH2-OOC-NH2, -CH2-OOC-NH(R29), -CH2-OOC-N(R29)(R30);
R7 - R30 und R42 - R51 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten: -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2 -CH2-CF3, -CH2-CH2CI, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, cyclo-C3H5, cyclo-C4H7 cyclo-C5H9, cyclo-C6Hn , cyclo-C7Hi3, cyclo-C8Hi5, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3 -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -C^C-Ph, -CH3 -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4Hg, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5 -C(CH3)3, -C5H11 , -CH(CH3)— C3H7, — CH2— CH(CH3)— C2Hs
-CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2 -C2H4-CH(CH3)2, -CeHi3, -C7Hi5, -CsHi7, -C9H19, -CioH2i
— C3H6— CH(CH3)2, — C2H4— CH(CH3)— C2Hs, — CH(CH3)— C4Hg
-CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5 — CH2— CH(CH3)— CH(CH3)2, — CH2— C(CH3)2— C2Hs, — C(CH3)2— C3H7
-C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2 — CH2— CH=CH2, — C(CH3)=CH2, — CH=CH— CH3, — C2H4— CH=CH2 -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2
-CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2 — C3H6_ CH=CH2, — C2H4— CH=CH— CH3, — CH2— CH=CH— C2Hs, — CH=CH—
C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2 -CH=CH-CH=CH-CH3
-CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2 -CH=CH-C(CH3)=CH2, — C2H4— C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2 -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3 -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5 -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2 -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2 -CH=CH-C(CH3)=CH2, — C4H3— CH=CH2, — C3H6_ CH=CH— CH3 — C2H4— CH=CH— C2H5, — CH2— CH=CH— C3H7, — CH=CH— C4H9, — C3H6— C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2 -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3 -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH- CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)- CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5 -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2 -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2- C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2 -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH- CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2 -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2 -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2 — CH2— C(C3H7)=CH2, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3
-C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2 -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2 — C2H4— CH=CH— CH=CH2, — CH2— CH=CH— CH2— CH=CH2, — CH=CH— C2H4— CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3 -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)- CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2 -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)- CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2 -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH- CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2 -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C^CH
— C=C— CH3, — CH2-C=CH, — C2H4— C=CH , — CH2— C=C— CH3, — C=C— C2H5 — CßHe— C=CH , — C2H4— C=C— CH3, — CH2— C=C— C2H5, — C=C— C3H7 -CH(CH3)-C^CH, -CH2-CH(CH3)-C^CH, -CH(CH3)-CH2-C^CH
— CH(CH3)— C=C— CH3, — C4H3— C=CH, — C3H6— C=C— CH3, — C2H4— C=C— C2H5 -CH2-C^C-C3H7, -C^C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C^CH, -CH2-CH(CH3)- CH2-C^CH, -CH(CH3)-C2H4-C^CH, -CH2-CH(CH3)-C^C-CH3
-CH(CH3)-CH2-C^C-CH3, -CH(CH3)-C^C-C2H5, -CH2-C^C-CH(CH3)2 -C^C-CH(CH3)-C2H5, -C^C-CH2-CH(CH3)2, -C^C-C(CH3)3
-CH(C2H5)-C^C-CH3j -C(CH3)2-C^C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C^CH -CH2-CH(C2H5)-C^CH, -C(CH3)2-CH2-C^CH, -CH2-C(CH3)2-C^CH -CH(CH3)-CH(CH3)-C^CH, -CH(C3H7)-C^CH, -C(CH3)(C2H5)-C^CH -C^C-C^CH, -CH2-C^C-C^CH, -C^C-C^C-CH3, -CH(C^CH)2 -C2H4-C^C-C^CH, -CH2-C^C-CH2-C^CH, -C^C-C2H4-C^CH
— CH2— C=C— C=C— CH3, — C=C— CH2— C=C— CH3, — C=C— C=C— C2H5
-C^C-CH(CH3)-C^CH, -CH(CH3)-C^C-C^CH, -CH(C^CH)-CH2-C^CH -C(C^CH)2-CH3, -CH2-CH(C^CH)2, -CH(C^CH)-C^C-CH3; einen der folgenden Reste bedeutet
71
72
-OCHs, -OC2H5, -OC3H7) -O-cyclo-C3H5) -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7) -CO-cyclo- C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-cyclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3) -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2;
R32 - R41 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:
_R 2_ _R43_ _r44j _r45 j _r46j _r 7_ _r48_ _r 9j _r50 i _R51 _h >
-OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-cyclo-C3H5,
-OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9) -OPh, -OCH2-Ph,
-OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-cyclo-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(0)(OH)2> -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -P(O)(OCH(CH3)2)2, -C(OH)[P(O)(OH)2]2, -Si(CH3)2(C(CH3)3), -Si(C2H5)3, -Si(CH3)3, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5) -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7,
-OOC-cyclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3) -CONHC2H5) -CONHC3H7) -CONH-cyclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(cyclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7,
-NHCO-cyclo-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-cyclo-C3H5,
-NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2) -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5) -SOC3H7, -SO-cyclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO^cyclo-CsHs, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -S03H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-cyclo-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5) -O-COOCH3, -O-COOC2H5) -O-COOC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-cyclo-C3H5,
-NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(cyclo-C3H5)2,
-NH-CO-N[CH(CH3)2]2) -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS- NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-cyclo-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2,
-NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(cyclo-C3H5)2,
-NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2) -NH-C(=NH)-NH2,
-NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, _NH-C(=NH)-NH-cyclo-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(cyclo-C3H5)2, -O-CO-NH2, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-NH-cyclo-C3H5,
-O-CO-N H [CH (CH3)2] , -O-CO-N H [C(CH3)3] ,
-0-CO-N(CH3)2, -0-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(cyclo- C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N [C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-cyclo-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3; n ist eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 , 2, 3, 4 oder 5;
sowie deren Metallkomplexe, Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate, und Racemate ausgenommen Verbindungen mit R1 = R7 und R2, R4, R5 = H und R3 = -OCH3 und R6 = -COOCH3 und R7 = -Ph und Verbindungen mit R1 = R7 und R2, R3, R4, R5 = H und R6 = -COOCH3 und R7 = -CH3.
Verbindungen gemäß Anspruch 1 , wobei R1 für einen der folgenden Reste steht:
-CH2-R7, -CH(R8)-R7, -C(R9)(R8)-R7, -CH2-CH2-R7, -CH(R9)-CH(R8)-R7, -C(R1 1)(R10)-C(R9)(R8)-R7. -(CH2)n-R7, -CH2-R31, -CH2-CH2-R31, -(CH2)n-R31 ,
und
R2 - R10, R31 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R1 für -CH2-R7, -CH2-CH2- R7, -(CH2)n-R7, -CH2-R31 , -CH2-CH2-R31, -(CH2)n-R31 steht und die R7 und R31 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 für -(CH2)n-R7 steht, und
R7 für die Reste
-CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4Hg, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11 , -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7Hi5, -CsHi7, -C9H19, -CioH2i ,
— C3H6— CH(CH3)2, — C2H4— CH(CH3)— C2Hs, — CH(CH3)— C4Hg,
-CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, — CH2— CH(CH3)— CH(CH3)2, — CH2— C(CH3)2— C2Hs, — C(CH3)2— CsH7,
-C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3 steht, und n eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 ,
2,
3,
4 oder 5 ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus folgender Gruppe:
3-(4-Hexylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(4-Hexylamino-3-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-[2-Methoxy-4-(3-methylbutylamino)-phenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäure- methylester,
3-(4-Benzylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester, 3-(4-fe/t-Butylannino-2-nnethoxyphenylsulfannoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-[2-Methoxy-4-(propylamino)phenylsulfannoyl]thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(4-Butylamino-2-nnethoxyphenylsulfannoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-[2-Methoxy-4-(pentylamino)phenylsulfamoyl]thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-[2-Methoxy-4-(iso-propylamino)phenylsulfamoyl]thiophen-2- carbonsäuremethyl-ester,
3-(4-iso-Butylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(4-iso-Hexylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(4-iso-Heptylamino-2-methoxyphenylsulfamoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethyl-ester,
3-(4-Cyclohexylamino-2-nnethoxyphenylsulfannoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethyl-ester,
3-[2-Ethoxy-4-(hexylamino)phenylsulfannoyl]thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(4-Decylamino-3-nnethoxyphenylsulfannoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(4-Hexylaminophenylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester, 3-(4-Hexylamino-2-propoxyphenylsulfannoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-[2-Butoxy-4-(hexylamino)phenylsulfannoyl]thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(4-Hexylamino-2-pentoxyphenylsulfannoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(4-Hexylamino-2-iso-propoxyphenylsulfannoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(4-Hexylamino-2-iso-pentoxyphenylsulfannoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-[4-Hexylamino-2-(2-phenylethoxy)phenylsulfamoyl]-thiophen-2- carbonsäuremethyl-ester,
3-(/V-(4-(Hexylannino)-2-(hexyloxy)phenyl)sulfannoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(/V-(4-(Hexylamin)-2-(3-phenylpropoxy)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester, 3-(/V-(4-(Hexylamino)-2,
5-dimethoxyphenyl)sulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäure- methylester,
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2-methylphenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2,3-dimethylphenyl)sulfamoyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(/V-(4-(2-(Dimethylamino)ethylamino)-2-methoxyphenyl)sulfamoyl)-thioph carbonsäuremethylester,
3-(/V-(2-(Benzyloxy)-4-(hexylamino)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2-isobutoxyphenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(/V-(2-(Decyloxy)-4-(hexylamino)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(/V-(2-(2-(Dimethylamino)ethoxy)-4-(hexylamino)phenyl)sulfamoyl)thiophen carbonsäuremethylester,
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2-(3-methoxypropoxy)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(/V-(4-(Hexylamino)-3-methylphenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(/V-(4-(Hexylamino)-2,6-dimethylphenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(/V-(3-Methoxy-4-(phenylamino)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester,
2- (Hydroxymethyl)-/V-(3-methoxy-4-(phenylamino)phenyl)thiophen-3- sulfonamid,
3- (/V-(4-(Hexylamino)-2-methoxyphenyl)sulfamoyl)thiophen-2-carboxamid 3-(/V-(4-(Hexylamino)-2-methoxyphenyl)sulfamoyl)-/V-hydroxythiophen-2- carboxamid,
3-(/V-(2-Methoxy-4-((2-morpholinoethyl)amino)phenyl)sulfamoyl)thioph carbonsäuremethylester,
3-(/V-(2-Methoxy-4-((3-morpholinopropyl)amino)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(/V-(2-Methoxy-4-((3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propyl)amino)phenyl)sulfamoyl)- thiophen-2-carbonsäuremethylester,
3-(/V-(2-methoxy-4-((3-(pyrrolidin-1 -yl)propyl)amino)phenyl)sulfamoyl)thiophen-
2- carbonsäuremethylester,
3- (/V-(2-Methoxy-4-((2-(pyridin-4-yl)ethyl)amino)phenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester, 3-(/V-(4-((2-(1 H-lndol-3-yl)ethyl)amino)-2-methoxyphenyl)sulfamoyl)thra carboxylat,
3-(/V-(4-((3-Ethoxypropyl)amino)-2-methoxyphenyl)sulfamoyl)thiophen-2- carbonsäuremethylester,
3-(/V-(4-((3-(1 H-lmidazol-1 -yl)propyl)amino)-2-(trifluoromethyl)ph
thiophen-2-carbonsäuremethylester,
3-(/V-(4-((3-ethoxypropyl)amino)-2-(3-methoxypropoxy)phenyl)sulfamoyl)- thiophen-2-carbonsäuremethylester.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in der Medizin.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Inhibitor eines Rezeptors des Typs PPAR beta/delta.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von inflammatorischen Prozessen, Entzündungen, Zelldifferenzierungsprozessen oder proliferativen Erkrankungen.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei es sich bei den proliferativen Erkrankungen um Tumoren, Metastasen oder Krebs handelt.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Lebererkrankungen.
1 1 . Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Erkrankungen des Fettsäurestoffwechsels und des Glukosestoffwechsels, bei denen Insulinresistenz involviert ist.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und mindestens einen pharmakologisch verträglichen Hilfsstoff, Träger und/oder mindestens ein Lösungsmittel.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 12 zur Behandlung von inflammatorischen Prozessen, Entzündungen, Zelldifferenzierungsprozessen, proliferativen Erkrankungen, Tumoren, Metastasen, Krebs, Lebererkrankungen sowie Erkrankungen des Fettsäurestoffwechsels und des Glukosestoffwechsels, bei denen Insulinresistenz involviert ist.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 umfassend die folgenden Schritte:
A1 ) Herstellung eines sekundären para-Nitroanilins aus primären para- Nitroanilin, wobei LG* eine Abgangsgruppe bedeutet
oder
A2) Herstellung eines sekundären para-Nitroanilins aus Nitrobenzol mit einer Abgangsgruppe LG durch Umsetzung mit einem primären Amin der allgemeinen Formel R1-NH2,
und
B) Reduktion der Nitrogruppe des erhaltenen sekundären para-Nitroanilins gemäß Schritt A1 ) oder A2) zur Aminogruppe
und
Umsetzung des gemäß Schritt B) erhaltenen para-Aminoanilins mit einem Thiophen-3-sulfonylchlorid zu den Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I).
( I )
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