EP2054064A2 - Transdermale anwendung von triazinen zur bekämpfung von coccidien-infektionen - Google Patents

Transdermale anwendung von triazinen zur bekämpfung von coccidien-infektionen

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Publication number
EP2054064A2
EP2054064A2 EP07801543A EP07801543A EP2054064A2 EP 2054064 A2 EP2054064 A2 EP 2054064A2 EP 07801543 A EP07801543 A EP 07801543A EP 07801543 A EP07801543 A EP 07801543A EP 2054064 A2 EP2054064 A2 EP 2054064A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
toltrazuril
animals
acid
transdermal
triazines
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07801543A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Iris Heep
Hans-Christian Mundt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Animal Health GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Animal Health GmbH filed Critical Bayer Animal Health GmbH
Publication of EP2054064A2 publication Critical patent/EP2054064A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Definitions

  • the present invention relates to the transdermal use of triazines such as toltrazuril or ponazuril for controlling coccidial infections in animals and humans.
  • Coccidioses are common in animals, parasitic infectious diseases. Protozoa of the genera Eimeria, Isospora, Neospora, Sarcosporidium and Toxoplasma spread coccidioses worldwide. For example, infections of pigs with coccidia of the genus Isospora or of cattle with coccidia of the genus Eimeria are economically significant. Injections with Isospora suis have only been recognized in recent years as a cause of follicular diarrhea and intensively researched. As a rule, an infection takes place from the environment to the piglets or from piglets to piglets via oocysts, each of which contains two sporocysts with two sporozoites each.
  • the multiplication of the parasite stages takes place in the epithelial cells of the small intestine villi, the existence of extraintestinal stages in the liver, spleen and lymph nodes is discussed.
  • the clinical manifestation of the disease includes a necrotic, inflammatory destruction of the intestinal epithelial cells with villi atrophy and thereby digestive and absorption disorders.
  • Characteristic of an acute illness is a watery, whitish to yellow diarrhea, which occurs mostly in the 2nd to 3rd week of life.
  • Infected piglets have a reduced weight gain.
  • the treatment and therapy of the disease have so far been insufficiently resolved. Antibiotics are ineffective, sulfa drugs are recommended, but therapy usually comes too late.
  • Other treatment options are contradictory: By administration of e.g. Monensin, amprolium or furazolidone could not be prevented in experimentally infected piglets a disease. In recent studies, in some farms, despite good hygiene, up to 92% of all litters were identified
  • Triazines in particular toltrazuril and ponzazuril, and their action against coccidia are known from a number of publications, see, inter alia. DE-OS 27 18 799 and DE-OS 24 137 22. From WO 99/62519 semi-solid aqueous preparations of Toltrazuril-sulfone (Ponazuril) are known. It is also known that, in particular, toltrazuril is suitable for the treatment of coccidiosis (for example Isospora suis) in pigs. See for example the following publications: Do not forget coccidiosis, Update on Isosporosis in piglets.
  • Coccidioses in cattle due to infections with various pathogenic Eimeria spp. eg E. bovis and E. Zürnii
  • Eimeria spp. express themselves as diarrheal diseases of varying severity (bloody diarrhea with mortality).
  • the transdermal application of drugs is particularly easy and convenient in animals. Compared to traditional oral administration, it is also advantageous in animals because transdermal application is associated with less stress on the animals.
  • transdermal application in the control of coccidial infections has heretofore not been common in practice. Commercial products of this type are thus far not available.
  • WO 96/38140 DE 10049468 or WO 00/37063 describe agents against coccidiosis in animals.
  • the external application is mentioned there in general form.
  • triazine active substances are also effective systemically as a transdermally administered formulation against coccidial infections, above all in animals, in particular mammals and, in particular, farmed mammals (agricultural livestock).
  • Crucial for a practical transdermal formulation is that a sufficiently high blood level of the active ingredient in the serum is achieved and the active ingredients reach the pathogens. It is desirable to have full effectiveness at conventional dosages.
  • the drug was percutaneously absorbed by all animals. Astonishingly, this happens even in animal species that are less hairy. Little hairy animals, like the pig, ensure the protective function of the outer body cover over a thicker epidermis. It is completely surprising that the active substance is absorbed by this thicker skin and in particular by the skin layer (stratum corneum), which is particularly thick in pigs. In addition, the active ingredient can not, as in other, more hairy species, are absorbed through the numerous hair follicles.
  • the invention therefore relates to the use of triazines of the formulas (I) or (II)
  • R 1 is R 3 -SO 2 - or R 3 -S-,
  • R 2 is alkyl, alkoxy, halogen or SO 2 N (CH 3 ) 2 and
  • R 3 is haloalkyl
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or Cl and
  • R 6 is fluorine or chlorine.
  • the triazines are well-known per se as anti-coccidial agents, and the triazine triones, e.g. Toltrazuril and ponazuril as well as the triazinediones such as e.g. Clazuril, diclazuril and letrazuril.
  • the triazinediones are represented by formula (H):
  • diclazuril is most preferred.
  • R 2 is preferably alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, particularly preferably methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl.
  • R 3 is preferably perfluoroalkyl having 1 to 3 carbon atoms, more preferably trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • the preferred triazinetriones are represented by the formula (I):
  • the dosage of the triazine can - as explained above - vary depending on the animal species. Usual dosages are 1 to 60 mg of active ingredient per kg of body weight (mg / kg) of the animal to be treated per day, preferably 5 to 40 mg / kg and particularly preferably 10 to 30 mg / kg.
  • the dosage in the transdermal treatment according to the invention may be about equal to or lower than in the oral application. It should be understood by "about the same or lower” that the dermal dosage per day not more than 200%, preferably not more than 150%, more preferably not more than 110%, especially not more than 100% of the corresponding oral dosage at otherwise same conditions.
  • Toltrazuril is usually dosed during oral administration as follows:
  • toltrazuril is administered only once per treatment, so that in pigs, cattle and sheep, the dosages given are per day and per treatment.
  • the indicated dose is divided into two consecutive days.
  • Preparations suitable for animals are: solutions, suspensions or emulsions, referred to as so-called spot-on or pour-on (pour-on formulations), e.g. be abandoned on the back or neck of the animals. Solutions are preferred.
  • pour-on formulations are prepared by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in suitable skin-compatible solvents or solvent mixtures. If appropriate, further auxiliaries, such as solubilizers, absorption-promoting substances, antioxidants, preservatives, thickeners, adhesives, pH regulators, light stabilizers or dyes are added.
  • auxiliaries such as solubilizers, absorption-promoting substances, antioxidants, preservatives, thickeners, adhesives, pH regulators, light stabilizers or dyes are added.
  • Suitable solvents include: Physiologically acceptable solvents such as water, alcohols, such as monohydric alkanols (eg, ethanol or n-butanol), polyhydric alcohols, such as glycols (eg, ethylene glycol, propylene glycol), polyethylene glycols (eg, tetraglycol), polypropylene glycols, glycerol; aromatic substituted alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol; Esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzyl benzoate, ethyl oleate; Ethers, such as alkylene glycol alkyl ethers (eg, dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monobutyl ether); Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone; aromatic and / or aliphatic hydrocarbons, vegetable or synthetic oils; Glycerol formal, Solketal (2
  • solvents which require the solution of the active ingredient in the main solvent or prevent its precipitation.
  • solvents which require the solution of the active ingredient in the main solvent or prevent its precipitation.
  • examples are polyvinylpyrrolidone, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan esters.
  • Ionic substances such as e.g. Sodium lauryl sulfate.
  • Dialkyl sulphoxides e.g. Dimethylsulfoxide and decylmethylsulfoxide.
  • Omega-amino acids and their derivatives e.g. Dodecylazacycloheptan-2-one (Azone®), N-dodecyl-2-pyrrolidone or dodecyloxycarbonylpentylammonium dodecyloxycarbonylpentylcarbamate (Transkarbam 12).
  • Dipolar aprotic solvents such as e.g. Dimethylacetamide, dimethylformamide, 2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidone.
  • Aliphatic alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as ethanol or isopropanol.
  • Polyalcohols such as glycerol or polyethylene glycol, propylene glycol, diethylene glycol or dipropylene glycol.
  • Fatty alcohols e.g. Dodecanol, oleyl alcohol or isostearyl alcohol.
  • Esters and amides of organic carboxylic acids eg short-chain esters, such as ethyl acetate; Fatty acid esters, such as glycerol monolaurate, glycerol monooleate, oleyl oleate, propylene glycol diester of caprylic / capric acid; Amino-containing esters, such as dodecyl-N, N-dimethylamino acetate, or the capsaicin-analogous nonivamide.
  • short-chain esters such as ethyl acetate
  • Fatty acid esters such as glycerol monolaurate, glycerol monooleate, oleyl oleate, propylene glycol diester of caprylic / capric acid
  • Amino-containing esters such as dodecyl-N, N-dimethylamino acetate, or the capsaicin-analogous nonivamide.
  • Emulsifiers of the classes polyoxyethylene fatty alcohol ethers for example polyoxyethylene glycol monostearate, polysorbates, for example polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate or sorbitan fatty acid esters, for example sorbitan malolaurate
  • Amines such as e.g. dodecylamine
  • Cyclic acetals e.g. 2-nonyl-4-hydroxy-methyl-dioxolane, 2-nonyl-1,3-dioxolane.
  • fatty acids such as oleic acid or lauric acid.
  • Essential oils in particular from the class of terpenes, such as linolen, limonene, 1,8-cineole, nerolidol (C 15) or menthol.
  • Spreading oils such as silicone oils, isopropyl myristate or isopropyl palmitate.
  • Triglycerides such as medium chain triglycerides of chain length Cg-C 12.
  • Antioxidants are sulfites or metabisulfites such as potassium or sodium metabisulfite, sodium or potassium disulfide, ascorbic acid, iso-ascorbic acid, ascorbic acid palmitate, gallic acid esters, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole or tocopherol.
  • Synergists of these antioxidants may be: amino acids (e.g., alanine, arginine, methionine, cysteine), citric acid, tartaric acid, edetic acid or its salts, phosphoric acid derivatives or polyhydric alcohols (polyethylene glycol).
  • amino acids e.g., alanine, arginine, methionine, cysteine
  • citric acid tartaric acid
  • edetic acid or its salts phosphoric acid derivatives or polyhydric alcohols (polyethylene glycol).
  • Preservatives are: benzyl alcohol, benzalkonium chloride, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoate, n-butanol, chlorocresol, cresol, phenol, benzoic acid, citric acid, tartaric acid or sorbic acid.
  • Thickeners are: inorganic thickeners such as bentonites, silica (e.g., amorphous, colloidal or fumed silica), aluminum stearates, organic thickeners such as cellulose derivatives e.g. Hydroxypropylmethylcellulose 4000, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and methacrylates.
  • inorganic thickeners such as bentonites, silica (e.g., amorphous, colloidal or fumed silica), aluminum stearates
  • organic thickeners such as cellulose derivatives e.g. Hydroxypropylmethylcellulose 4000, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and methacrylates.
  • Adhesives are e.g. Cellulose derivatives, starch derivatives, polyacrylates, natural polymers such as alginates, gelatin.
  • pH-regulating substances are pharmaceutically customary acids or bases.
  • the bases include alkali or alkaline earth hydroxides (eg NaOH, KOH), basic salts such as ammonium Chloride, basic amino acids such as arginine, choline, meglumine, ethanolamines or buffers such as tris (hydroxymethyl) aminomethane, citric acid or phosphate buffer.
  • the acids include, for example, hydrochloric acid, acetic, tartaric, citric, lactic, succinic, adipic, octanoic or linolenic acid and acidic amino acids such as aspartic acid.
  • Sunscreen agents are e.g. Substances from the class of benzophenones or novantisolic acid.
  • Dyes are all dyes approved for animal or human use which may be dissolved or suspended.
  • Emulsions as a pour-on formulation are either of the water-in-oil type or of the oil-in-water type.
  • hydrophobic phase may be mentioned: paraffin oils, silicone oils, natural vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic / capric acid biglycerid, triglyceride mixture with vegetable fatty acids of chain length C 8-I2 or other specially selected natural fatty acids, partial glyceride mixtures saturated or unsaturated, possibly hydroxyl-containing fatty acids, mono- and diglycerides of Cg / Cio fatty acids.
  • Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonate, esters of a medium-chain branched fatty acid with saturated fatty alcohols of the chain length CIG-C, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric acid ester of saturated fatty alcohols of chain length C; ] 2 -C lg , isopropyl stearate, oleyl oleate, oleic acid ethyl ester, ethyl oleate, ethyl lactate, waxy fatty acid esters such as artificial duckbell glands fat, dibutyl phthalate, diisopropyl adipate, the latter related ester mixtures, among others
  • Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol, oleyl alcohol.
  • Fatty acids e.g. Oleic acid and its mixtures.
  • hydrophilic phase may be mentioned:
  • emulsifiers may be mentioned: surfactants (includes emulsifiers and wetting agents), such as
  • nonionic e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethoxylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, ethyl alcohol, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ethers,
  • ampholytic such as di-Na-N-lauryl-.beta.-iminodipropionate or lecithin,
  • anionic such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt,
  • cationic such as cetyltrimethylammonium chloride.
  • auxiliaries are suitable:
  • Viscosity-increasing and emulsion-stabilizing substances such as carboxymethylcellulose, methylcellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycols, waxes, colloidal silica or mixtures of the listed substances ,
  • Suspensions as a pour-on formulation can also be applied cutaneously. They are prepared by suspending the active ingredient in a carrier liquid optionally with the addition of further auxiliaries, such as wetting agents, dyes, resorptionsfördemde substances, thickeners, adhesives, preservatives, antioxidants or light stabilizers.
  • auxiliaries such as wetting agents, dyes, resorptionsfördemde substances, thickeners, adhesives, preservatives, antioxidants or light stabilizers.
  • carrier liquids may be mentioned all homogeneous solvents and solvent mixtures.
  • wetting agents As wetting agents (dispersants) may be mentioned:
  • Surfactants includes emulsifiers and wetting agents
  • anionic such as Na lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / Dialkylpolyglykolether- orthophosphorklareester monoethanolamine salt, lignosulfonates or dioctylsulfosuccinate,
  • cationic such as cetyltrimethylammonium chloride
  • ampholytic such as di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate or lecithin
  • Non-ionic eg polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, ethyl alcohol, glycerol monostearate, polyoxyethylene stearate, alkylphenol polyglycol ether, Pluronic®.
  • the active ingredients can also be applied in the form of an aerosol.
  • the active ingredient in a suitable formulation is finely divided under pressure.
  • transdermally administered solutions containing compounds of the formula (I) or (IT) which are characterized in that
  • the active compound is present in a concentration of 0.1-30% by weight, in particular 2-25% by weight and especially 5-20% by weight,
  • preservatives for adequate preservation, individually or in combination with so-called synergists.
  • the preservatives are usually contained in concentrations of 0.01-5% by weight and especially 0.05-1% by weight.
  • antioxidants in a concentration of 0.1 to 1 wt .-%
  • the pH of the solution 3-10 is in particular 4-9 and especially 5-8.
  • solvents for these preferred solutions the solvents mentioned above can be used, as preferred examples of solvents N-methylpyrrolidone and dimethylacetamide may be mentioned.
  • penetration enhancers substances for influencing the transdermal resorption
  • preferred examples are: isopropanol, dodecyl-azacycloheptan-2-one (Azone®), limonene and 1,8-cineole.
  • the antioxidants used in the formulations mentioned are preferably BHA or BHT.
  • the preservatives can be used for sufficient conservation individually or in combination with so-called synergists.
  • Synergists such as citric acid, Tartaric acid, ascorbic acid or the sodium salt of the editic acid are usually present in concentrations of 0.01-1% by weight, especially 0.05-0.15% by weight.
  • the preferred solutions may contain a thickening agent to set the appropriate consistency, usually in concentrations of from 0.5 to 2% by weight.
  • a thickening agent is called hydroxypropylmethylcellulose.
  • Hydrochloric acid e.g., IN-HCl
  • caustic soda e.g., IN-NaOH
  • Systemic effective pour-on formulations for use on the skin or in body cavities are infused, dripped, brushed, sprayed, rubbed, sprayed or bathed whereby the active ingredient permeates the skin and acts systemically.
  • the use of the smallest possible volume in the form of a pour-on or spot-on application is preferred
  • the active ingredients are surprisingly low toxicity to warm-blood for combating coccidia according to the invention, which occur in livestock and livestock in livestock, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals. They are effective against all or individual stages of development of the pests and against resistant and normally sensitive strains.
  • parasitic protozoa it is intended to reduce disease, fatalities and impairments (for example, in the production of meat, milk, wool, hides, eggs, etc.) so that the use of the active substances makes it possible to achieve more economical and easier animal husbandry.
  • the coccidia include:
  • Mastigophora (Flagellata), e.g. Trypanosomatidae e.g. Trypanosoma brucei, T. gambiense, T. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani , L. tropica, such as Trichomonadidae e.g. Giardia lamblia, G. canis.
  • Trichomonadidae e.g. Giardia lamblia, G. canis.
  • Sarcomastigophora such as Entamoebidae e.g. Entamoeba histolytica, Hartmanellidae e.g. Acanthamoeba sp., Hartmanella sp.
  • Apicomplexa such as Eimereria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E.
  • intestinalis E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E.misis, E.necatrix, E.ninakohlyakimovae, E.ovis, E.parva, E.pavonis, E. perforans, E.phasani, E.piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E.spec, E. sitedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E.
  • suihominis as Leucozoidae eg Leucozytozoon simondi, like Plasmodiidae eg Plasmodium berghei, P. falciparum , P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec., Such as Piroplasmea eg Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theileria spec, as Adeleina eg Hepatozoon canis, H. spec ,
  • Pneumocystis carinii as well as Ciliophora (Ciliata), e.g. Balantidium coli, Ichthiophthirius spec, Trichodina spp., Epistylis spec
  • the livestock and breeding animals include mammals such as e.g. Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as e.g. Mink, chinchilla, raccoon, birds, e.g. Chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons, ostriches, bird species for home and zoo keeping. It also includes farmed and ornamental fish. Particularly noteworthy are pigs, cattle, sheep and dogs in all species, subspecies and breeds.
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.
  • antioxidants are first dissolved in the solvent, the active ingredients added and then the
  • the preparation can also be carried out in a different order, for example by first adding the thickening agent to the solvent, then optionally adding the antioxidant and simultaneously or subsequently adding and dissolving the active ingredient.
  • the solutions may (but need not) be finally filtered and transferred to suitable containers.
  • Example 10 On day 0, three calves or rabbits each were administered the formulation of Example 10 externally at a dose of 20 mg per kg (body weight). At the times indicated in the tables, the serum concentrations of toltrazuril and its metabolite ponazuril (toltrazurilsulfone) were determined. The results are shown in Tables 1 and 2.
  • Table 1 Serum levels of toltrazuril / ponazuril in calves.
  • Table 2 Serum levels of toltrazuril / ponazuril in rabbits.
  • Group A was infected with oocysts and treated with the Toltrazuril pour-on formulation according to Example 10.
  • Group B was not infected but treated in the same way, with the dosage of Groups A and B being 20 mg / kg body weight, respectively.
  • Group C was infected with oocysts but not treated with toltrazuril. The success of the treatment was determined by controlling the liveweight of the animals. For this purpose, the animals were weighed on different days and determined the weight gain of each animal. The results are shown in Table 3.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die transdermale Anwendung von Triazinen wie Toltrazuril oder Ponazuril zur Bekämpfung von Coccidien-Infektionen bei Tieren und Menschen.

Description

Transdermale Anwendung von Triazinen zur Bekämpfung von Coccidien-Infektionen
Die vorliegende Erfindung betrifft die transdermale Anwendung von Triazinen wie Toltrazuril oder Ponazuril zur Bekämpfung von Coccidien-Infektionen bei Tieren und Menschen.
Coccidiosen stellen bei Tieren häufig auftretende, parasitöse Infektionserkrankungen dar. So verursachen z.B. Protozoen der Gattungen Eimeria, Isospora, Neospora, Sarkosporidien und Toxoplasma weltweit verbreitete Coccidiosen. Wirtschaftlich bedeutsam sind z.B: Infektionen von Schweinen mit Coccidien der Gattung Isospora oder von Rindern mit Coccidien der Gattung Eimeria. Injektionen mit Isospora suis wurden erst in den letzten Jahren als Ursache von Ferkeldurchfällen erkannt und intensiv erforscht. In der Regel erfolgt eine Infektion von der Umwelt auf die Ferkel oder von Ferkel zu Ferkel über Oocysten, die jeweils zwei Sporocysten mit je zwei Sporozoiten enthalten. Die Vermehrung der Parasitenstadien erfolgt in den Epithelzellen der Dünndarmzotten, das Vorhandensein extraintestinaler Stadien in Leber, Milz und Lymphknoten wird diskutiert. Zur klinischen Erscheinung der Erkrankung gehört eine nekrotische, entzündliche Zerstörung der Darmepithelzellen mit Zottenatrophie und dadurch Verdauungs- und Resorptions- Störungen. Kennzeichen einer akuten Erkrankung ist ein wässriger, weißlicher bis gelber Durchfall, der zumeist in der 2. bis 3. Lebenswoche auftritt. Infizierte Ferkel haben eine reduzierte Gewichtszunahme. Die Behandlung und Therapie der Erkrankung sind bisher unzureichend gelöst. Antibiotika sind unwirksam, Sulfonamide werden zwar empfohlen, doch kommt eine Therapie in der Regel zu spät. Weitere Behandlungsmöglichkeiten sind widersprüchlich: Durch Verabreichung von z.B. Monensin, Amprolium oder Furazolidon konnte bei experimentell infizierten Ferkeln eine Erkrankung nicht verhindert werden. Bei neueren Untersuchungen konnte in einzelnen Betrieben trotz guter Hygiene bei bis zu 92 % aller Würfe Isospora suis identifiziert werden.
Triazine, inbesondere Toltrazuril und Ponzazuril, sowie ihre Wirkung gegen Coccidien sind aus einer Reihe von Veröffentlichungen bekannt, siehe u.a. DE-OS 27 18 799 und DE-OS 24 137 22. Aus WO 99/62519 sind halbfeste wässrige Zubereitungen von Toltrazuril-Sulfon (Ponazuril) bekannt. Bekannt ist auch, dass inbesondere Toltrazuril zur Behandlung der Coccidiose (z.B. Isospora suis) in Schweinen geeignet ist. Siehe auch beispielsweise die folgenden Veröffentlichungen: Don't forget coccidiosis, Update on Isosporosis in piglets. Part I, Pig Progress volume 17, No2, 12-14; Mundt., H.-C, A. Daugschies, V. Letkova (2001): be aware of piglet coccidiosis diagnostits. Part II, Pig Progress volume 17, No 4, 18-20; Mundt, H.-C, G.-Pl Martineau, K. Larsen (2001): control of coccidiosis Part III, Pig Progress volume 17, No 6, 18-19.
Coccidiosen bei Rindern durch Infektionen mit verschiedenen pathogenen Eimeria spp. (z.B. E. bovis und E. Zürnii) äußern sich als Durchfallerkrankungen unterschiedlichen Schweregrades (blutige Durchfälle mit Mortalität). Die transdermale Applikation von Arzneimitteln ist bei Tieren besonders einfach und bequem. Im Vergleich zur traditionellen, oralen Applikation ist sie bei Tieren auch deshalb von Vorteil, weil die transdermale Applikation mit weniger Stress für die Tiere verbunden ist. Da es aber oft schwierig ist zufriedenstellende transdermale Formulierungen zu entwickeln, ist die transdermale Anwendung bei der Bekämpfung von Coccidien-Infektionen bislang in der Praxis nicht üblich. Handelsprodukte dieser Art sind demnach bisher nicht vorhanden.
In WO 96/38140, DE 10049468 oder WO 00/37063 werden Mittel gegen Coccidiose bei Tieren beschrieben. Neben anderen Anwendungsarten wird dort in allgemeiner Forma auch die äußerliche Anwendung erwähnt.
Es ist jedoch auch bekannt, dass sich die Haut verschiedener Tierspezies deutlich voneinander unterscheidet und deswegen bei verschiedenen Tierspezies nicht unbedingt vergleichbar ist. So kann nicht davon ausgegangen werden, dass ein Wirkstoff transdermal bei beliebigen Tierspezies oder auch beim Menschen wirksam ist, wenn dies nur an einer Tierspezies gefunden wurde.
Es wurde nun gefunden, dass Triazin-Wirkstoffe auch als transdermal zu applizierende Formulie- rung systemisch gegen Coccidien-Infektionen vor allem bei Tieren, insbesondere Säugetieren und hier insbesondere Nutzsäugetieren (landwirtschaftliche Nutztiere) wirksam sind.
Entscheidend für eine in der Praxis wirksame transdermale Formulierung ist, dass ein ausreichend hoher Blutspiegel des Wirkstoffs im Serum erreicht wird und die Wirkstoffe die Erreger erreichen. Wünschenswert ist dabei volle Wirksamkeit bei üblichen Dosierungen.
Überraschenderweise haben wir gefunden, dass im Fall der Triazine bei transdermaler Applikation volle Wirksamkeit erreicht werden kann, selbst wenn nur die bei der oralen Anwendung übliche Dosierung eingesetzt wird. Üblicherweise muss bei der transdermalen Applikation eine deutlich höhere Dosis verabreicht werden als z.B. bei oraler Applikation. Der Fachmann erwartet in der Regel für die Dosis bei der dermalen Applikation mindestens ein Mehrfaches der oralen Dosis (J.H. Vaile and P. Davis, Topical NSAIDs for musculoskeletal conditions, Drugs, 1998 Nov., 56 (5), 783-799. G. Graziani, G.A. Abbiati, E. Dolfini, R. Testa and G.P. Velo, Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and toxicological properties of naproxen gel in laboratory animals, Current therapeutic research, Sept. 1987, 42 (3), 480-490. 3 P. Clays, A. Barel, J. Taeymans, Perkutane Penetration von Medikamenten-Anwendung in der Physiotherapie, Sportverletzungen und Sport- schaden, Sportphysiotherapie aktuell, Dez. 1997, 19-23). So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass mit transdermalen Formulierungen der Wirkstoffe am Kaninchen, Schwein und Rind Serumspiegel erzielt werden konnten, die für eine Wirksamkeit gegen Coccidien-Infektionen notwendig sind.
Beispielsweise wurde nach pour-on Verabreichung von Formulierungen mit Toltrazuril der Wirkstoff von allen Tieren perkutan aufgenommen. Dies erfolgt erstaunlicherweise sogar bei Tierarten, die wenig behaart sind. Wenig behaarte Tiere, wie das Schwein, gewährleisten die schützende Funktion der äußeren Körperdecke über eine dickere Epidermis. Es ist völlig überraschend, dass der Wirkstoff durch diese dickere Haut und insbesondere auch durch die beim Schwein besonders dicke Hornschicht der Haut (Stratum corneum) absorbiert wird. Zudem kann der Wirkstoff auch nicht, wie bei anderen, stärker behaarten Tierarten, über die zahlreichen Haarfollikel aufgenommen werden. So war es überraschend, dass in Untersuchungen an Schweinen eine massive Infektion mit Isospora suis, dem Erreger der Saugferkelcoccidiose, durch eine pour-on Behandlung mit Toltrazuril kontrolliert werden konnte. Die Wirksamkeit wurde sowohl klinisch (verringerte Durchfallinzidenz, bessere Gewichtsentwicklung) als auch parasitologisch (geringere Oozysten- ausscheidung) gezeigt. Daneben wurde die perkutane Resorption auch durch Nachweis des Wirkstoffes und seines Hauptmetaboliten in verschiedenen Körpergeweben nachgewiesen (Serum, Muskulatur, Haut, Leber, Niere).
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Triazinen der Formeln (I) oder (II)
oder
worin - A -
R1 für R3-SO2- oder R3-S- steht,
R2 für Alkyl, Alkoxy, Halogen oder SO2N(CH3)2 steht und
R3 für Halogenalkyl steht
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cl stehen und
R6 für Fluor oder Chlor steht.
sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze
zur Herstellung von Mitteln zur transdermalen Behandlung von Coccidien-Infektionen bei Tieren oder Menschen.
Die Triazine sind als Wirkstoffe gegen Coccidien-Infektionen per se gut bekannt, genannt seien die Triazintrione wie z.B. Toltrazuril und Ponazuril sowie die Triazindione wie z.B. Clazuril, Diclazuril und Letrazuril.
Die Triazindione werden durch Formel (H) wiedergegeben:
Clazuril (R4 = Cl, R5 = H, R6= Cl in Formel (II))
Letrazuril (R4 = Cl, R5 = Cl, R6 = F in Formel (II)) und
Diclazuril (R4 = Cl, R5 = Cl, R6 = Cl in Formel (II)).
Von diesen 1 ,2,4-Triazindionen ist Diclazuril am meisten bevorzugt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind die Triazintrione der Formel (I) als Wirkstoffe:
R2 steht bevorzugt für Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl.
R3 steht bevorzugt für Perfluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt für Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
Die bevorzugten Triazintrione werden durch die Formel (I) wiedergegeben:
Toltrazuril (R1 = R3-S-, R2 = CH3, R3 = CF3)
Ponazuril (R1 = R3-SO2-, R2 = CH3, R3 = CF3) Kombinationen mit anderen Wirkstoffen sind ebenfalls möglich, beispielsweise mit solchen, die für andere Indikationen eingesetzt werden, wie z.B. Anthelmintika, Antibiotika oder dermale Antiparasitika.
Die Dosierung des Triazins kann - wie oben erläutert - je nach Tierspezies variieren. Übliche Dosierungen liegen bei 1 bis 60 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht (mg/kg) des zu behandelnden Tieres pro Tag, bevorzugt 5 bis 40 mg/kg und besonders bevorzugt 10 bis 30 mg/kg.
Die Dosierung bei der erfindungsgemäßen transdermalen Behandlung kann etwa gleich oder niedriger als bei der oralen Anwendung sein. Dabei soll unter „etwa gleich oder niedriger" verstanden werden, dass die dermale Dosierung pro Tag nicht mehr als 200 %, bevorzugt nicht mehr als 150 %, besonders bevorzugt nicht mehr als 110%, insbesondere nicht mehr als 100 % der entsprechenden oralen Dosierung bei ansonsten gleichen Bedingungen ist.
Toltrazuril wird bei der oralen Anwendung üblicherweise wie folgt dosiert:
Schwein: 20 mg/kg Körpergewicht
Rind: 15 mg/kg Körpergewicht
Schaf: 20 mg/kg Körpergewicht
Geflügel: 15 mg/kg Körpergewicht
Außer bei Geflügel wird Toltrazuril pro Behandlung nur einmal verabreicht, sodass z.B. bei Schwein, Rind und Schaf die angegebenen Dosierungen sowohl pro Tag als auch pro Behandlung gelten. Bei Geflügel wird die angegebene Dosis auf zwei aufeinanderfolgende Tage verteilt.
Für Tiere geeignete Zubereitungen sind: Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, die als sogenanntes Spot-on oder Pour-on (Aufgießformulierungen) z.B. auf den Rücken oder Nacken der Tiere aufgegeben werden. Lösungen sind bevorzugt.
Aufgießformulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenen- falls werden weitere Hilfsstoffe wie Lösungsvermittler resorptionsfördernde Stoffe, Antioxi- dantien, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Haftmittel, pH- Wert regulierende Substanzen, Lichtschutzmittel oder Farbstoffe zugefügt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole, wie z.B. einwertige Alkanole (z.B. Ethanol oder n-Butanol), mehrwertige Alkohole, wie Glykole (z.B. Ethylenglykol, Propylenglykol), Polyethylenglykole (z.B. Tetraglykol), Polypropylenglykole, Glycerin; aromatisch substituierte Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol; Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ethyloleat; Ether wie Alkylenglykolalkylether (z.B. Dipropylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonobutylether); Ketone wie Aceton, Methylethylketon; aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle; Glycerinformal, Solketal (2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan), N-Methyl- pyrrolidon, 2-Pyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid, Glycofurol, Dimethylisosorbit, Lauroglykol, Propylencarbonat, Octyldodecanol, Dimethylformamid, sowie Gemische der genannten Lösungsmittel.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fordern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Resorptionsfordernde Stoffe sind
• ionische Substanzen wie z.B. Natriumlaurylsulfat.
• Dialkylsulfoxide wie z.B. Dimethylsulfoxid und Decylmethylsulfoxid.
• Omega-Aminosäuren und deren Derivate wie z.B. Dodecylazacycloheptan-2-on (Azone®), N- Dodecyl-2-pyrrolidon oder Dodecyloxycarbonylpentylammonium-dodecyloxycarbonylpentyl- carbamat (Transkarbam 12).
• Dipolar aprotische Lösungsmittel wie z.B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid, 2-Pyrro- lidon, N-Methylpyrrolidon.
• Aliphatische Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Ethanol oder Isopropanol.
• Polyalkohole wie Glycerin oder Polyethylenglykol, Propylenglykol, Diethylenglykol oder Dipropylenglykol.
• Fettalkohole wie z.B. Dodecanol, Oleylalkohol oder Isostearylalkohol.
• Ester und Amide organischer Carbonsäuren: z.B. kurzkettige Ester, wie Ethylacetat; Fettsäureester, wie Glycerinmonolaurat, Glycerinmonooleat, Oleyloleat, Propylenglykoldiester der Capryl-/Caprinsäure; Aminogruppen enthaltende Ester, wie Dodecyl-N,N-dimethylamino- acetat, oder das Capsaicin-analoge Nonivamid. • Emulgatoren der Klassen Polyoxyethylenfettalkoholether z.B. Polyoxyethylenglyerol- monostearat, Polysorbate z.B. Polyoxyethylen-20-sorbitan-monooleat oder Sorbitanfett- säureester z.B: Sorbitanmomolaurat
• Amine wie z.B. Dodecylamin
• Harnstoff oder Verbindungen von Harnstoff.
• cyclische Acetale, z.B. 2-Nonyl-4-hydroxy-methyl-dioxolan, 2-Nonyl-l,3-dioxolan.
• Fettsäuren wie Ölsäure oder Laurinsäure.
• Ätherische Öle, insbesondere aus der Klasse der Terpene, wie Linolen, Limonen, 1,8-Cineol, Nerolidol (C 15) oder Menthol.
• Spreitende Öle wie Silikonöle, Isopropylmyristat oder Isopropylpalmitat.
• Triglyceride wie Mittelkettige Triglyceride der Kettenlänge Cg-C12.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kalium- oder Natriummetabisulfit, Natriumoder Kaliumdisulfit Ascorbinsäure, Iso-Ascorbinsäure, Ascorbinsäurepalmitat, Gallussäureester, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol oder Tocopherol.
Synergisten dieser Antioxidantien können sein: Aminosäuren (z.B. Alanin, Arginin, Methionin, Cystein), Citronensäure, Weinsäure, Edetinsäure oder deren Salze, Phosphorsäurederivate oder Polyalkohole (Polyethylenglykol).
Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Trichlorbutanol, p-Hydroxy- benzoesäureester, n-Butanol, Chlorocresol, Cresol, Phenol, Benzoesäure, Citronensäure, Weinsäure oder Sorbinsäure.
Verdickungsmittel sind: anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, Kieselsäure (z.B. amorphe, kolloidale oder hochdisperse Kieselsäure), Aluminiumstearate, organische Verdickungsmittel wie Cellulosederivate z.B. Hydroxypropylmethylcellulose 4000, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Methacrylate.
Haftmittel sind z.B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine.
pH-Wert regulierende Substanzen sind pharmazeutisch übliche Säuren oder Basen. Zu den Basen zählen Alkali- oder Erdalkalihydroxide (z.B. NaOH, KOH), basische Salze wie z.B. Ammonium- chlorid, basische Aminosäuren wie z.B. Arginin, Cholin, Meglumin, Ethanolamine oder auch Puffer wie z.B. Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Citronensäure- oder Phosphatpuffer. Zu den Säuren gehören z.B. Salzsäure, Essig-, Wein-, Citronen-, Milch-, Bernstein-, Adipin-, Octan- oder Linolensäure sowie saure Aminosäuren wie z.B. die Asparaginsäure.
Lichtschutzmittel sind z.B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisolsäure.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier oder Menschen zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
Emulsionen als Aufgießformulierung sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptions- fördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, homogenisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C8-I2 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter, eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der Cg/Cio-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen- glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C ig-C i g, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäure- ester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C]2-Clg, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Esterge- mische u.a.
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische. AIs Emulgatoren seien genannt: Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel), wie
1. nichtionogene, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethoyliertes Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Ethylalkohol, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylstearat, Alkyl- phenolpolylglykolether,
2. ampholytische, wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin,
3. anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykol- etherorthophosphorsäureester-Monoethanolaminsalz,
4. kationaktive wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Als weitere Hilfsstoffe sind geeignet:
Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
Suspensionen als Aufgießformulierung können ebenfalls kutan angewandt werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördemde Stoffe, Verdickungsmittel, Haftmittel, Konservierungsstoffe, Antioxidantien oder Lichtschutzmittel suspendiert.
Als Trägerflüssigkeiten seien genannt alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien genannt:
Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel) wie
1. anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykolether- orthophosphorsäureester-Monoethanolaminsalz, Ligninsulfonate oder Dioctylsulfo- succinat,
2. kationaktive wie Cetytrimethylammoniumchlorid,
3. ampholytische wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin, 4. nichtionogene, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Ethylalkohol, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkyl- phenolpolyglykolether, Pluronic® .
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
Die Wirkstoffe können auch in Form eines Aerosols angewandt werden. Dazu wird der Wirkstoff in geeigneter Formulierung unter Druck fein verteilt.
Als bevorzugt genannt seien transdermal zu verabreichende Lösungen, enthaltend Verbindungen der Formel (I) oder (IT), die dadurch gekennzeichnet sind, dass
a) der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 - 30 Gew.-%, insbesondere 2 - 25 Gew.-% und speziell 5 - 20 Gew.-% vorliegt,
b) sie gegebenenfalls Substanzen zur Regulierung des pH- Wertes enthalten
c) sie gegebenenfalls Substanzen zur Beeinflussung der transdermalen Resorption in einer Konzentration von 0,1 - 50 Gew.-%, besonders 1-20 Gew.-% und speziell 1-10 Gew.-% enthalten,
d) sie gegebenenfalls Konservierungsmittel für eine ausreichende Konservierung einzeln oder in Kombination mit sogenannten Synergisten enthalten. Die Konservierungsmittel sind üblicherweise in Konzentrationen von 0,01 - 5 Gew.-% und speziell mit 0,05 -1 Gew.-% enthalten.
e) sie gegebenenfalls Antioxidantien in einer Konzentration von 0,1 bis 1 Gew.-% enthalten,
f) der pH- Wert der Lösung 3-10 insbesondere 4-9 und speziell 5-8 beträgt.
Als Lösungsmittel für diese bevorzugten Lösungen können die weiter oben genannten Lösungsmittel verwendet werden, als bevorzugte Beispiele für Lösungsmittel seien N-Methylpyrrolidon und Dimethylacetamid genannt.
Auch Substanzen zur Beeinflussung der transdermalen Resorption (sogenannte „Penetrations- Enhancer") wurden bereits weiter oben genannt, bevorzugte Beispiele sind: Isopropanol, Dodecyl- azacycloheptan-2-on (Azone®), Limonen und 1,8-Cineol.
Als Antioxidantien werden in den genannten Formulierungen bevorzugt BHA oder BHT eingesetzt. Die Konservierungsmittel können für eine ausreichende Konservierung einzeln oder in Kombination auch mit sogenannten Synergisten eingesetzt werden. Synergisten wie Citronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure oder das Natriumsalz der Editinsäure sind üblicherweise in Konzentrationen von 0,01 - 1 Gew.-%, speziell mit 0,05 - 0,15 Gew.-% enthalten.
Wie bereits weiter oben erwähnt können die bevorzugten Lösungen ein Verdickungsmittel zur Einstellung der geeigneten Konsistenz enthalten, und zwar üblicherweise bevorzugt in Konzen- trationen von 0,5 bis 2 Gew.-%. Als Beispiel für ein bevorzugtes Verdickungsmittel sei Hydroxy- propylmethylcellulose genannt.
Zum Einstellen des pH- Wertes werden bevorzugt Salzsäure (z.B. IN-HCl) oder Natronlauge (z.B. IN-NaOH) eingesetzt.
Systemisch wirksame Aufgießformulierungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen werden aufgegossen, aufgeträufelt, aufgestrichen, aufgespritzt, eingerieben, aufgesprüht oder gebadet, wobei der Wirkstoff die Haut durchdringt und systemisch wirkt. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Anwendung eines möglichst geringen Volumens in Form einer Pour-on- oder Spot-on-Anwendung
Die Wirkstoffe eignen sich bei überraschend geringer Warmblütertoxizität zur erfindungsgemäßen Bekämpfung von Coccidien, die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Stämme wirksam. Durch die Bekämpfung der parasitischen Protozoen sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z.B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern usw.) vermindert werden, so dass durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist.
Zu den Coccidien zählen:
Mastigophora (Flagellata) wie z.B. Trypanosomatidae z.B. Trypanosoma brucei, T.. gambiense, T. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, wie z.B. Trichomonadidae z.B. Giardia lamblia, G. canis.
Sarcomastigophora (Rhizopoda) wie Entamoebidae z.B. Entamoeba histolytica, Hartmanellidae z.B. Acanthamoeba sp., Hartmanella sp.
Apicomplexa (Sporozoa) wie Eimeridae z.B. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec, E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidiυm spec, Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec, I. suis, Neospora caninum, N. hugesi, Cystisospora spec, Cryptosporidium spec. wie Toxoplasmadidae z.B. Toxoplasma gondii, wie Sarcocystidae z.B. Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. neurona, S. ovicanis, S. ovifelis, S. spec, S. suihominis wie Leucozoidae z.B. Leucozytozoon simondi, wie Plasmodiidae z.B. Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec, wie Piroplasmea z.B. Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec, Theileria parva, Theileria spec, wie Adeleina z.B. Hepatozoon canis, H. spec.
Ferner Myxospora und Microspora z.B. Glugea spec. Nosema spec.
Ferner Pneumocystis carinii, sowie Ciliophora (Ciliata) wie z.B. Balantidium coli, Ichthiophthirius spec, Trichodina spec, Epistylis spec
Ganz besonders hervorzuheben sind diejenigen Protozoen Gattungen und Arten, die beim Schwein zu subklinischen oder klinischen Infektionen führen, insbesondere: Eimeria debliecki, E. suis, E. scabra, E. perminuta, E. spinosa, E. polita, E. porci, E. neodebliecki, Isospora suis, Cryptosporidium, Toxoplasma gondii, Sarcocystis miescheriana, S. suihominis, Babesia trautmanni, B. perroncitoi, Balantidium coli.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Strauße, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische. Besonders hervorgehoben seien dabei Schweine, Rinder, Schafe und Hunde in allen Arten, Unterarten und Rassen.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch einzuschränken: Beispiele
I. Formulierungsbeispiele
Formulierung 1
5 % Ponazuril oder Toltrazuril 0,1 % Butylhydroxyanisol ad 100 % N-Methylpyrrolidon Formulierung 2
4 % Toltrazuril
0,1 % Butylhydroxyanisol ad l00 % Solketal
Formulierung 3
10 % Ponazuril
2 % Benzylalkohol
5 % Hochdisperses Siliciumdioxid (z.B. Aerosil 200) ad 100 % Dimethylacetamid
Formulierung 4
10 % Toltrazuril
3 % n-Butanol
0,1 % Butylhydroxyanisol ad 100 % 2-Pyrrolidon Formulierung 5
5 % Toltrazuril ad 100 % Tetraglykol Formulierung 6 20 % Toltrazuril
0,8 % Hydroxypropylmethylcellulose 4000
79,2 % N-Methylpyrrolidon Formulierung 7
20 % Toltrazuril 0,8 % Hydroxypropylmethylcellulose 4000
79,2 % Dimethylacetamid Formulierung 8
20 % Toltrazuril
1 % Hydroxypropylmethylcellulose 4000 10 % Isopropanol
69 % N-Methylpyrrolidon Formulierung 9
20 % Toltrazuril
1 % Hydroxypropylmethylcellulose 4000 10 % Ölsäure
69 % N-Methylpyrrolidon Formulierung 10
5 % Toltrazuril
ad 100 % N-Methylpyrrolidon
Formulierung 11
20 % Toltrazuril
1 % Hydroxypropylmethylcellulose 4000
10 % Dodecylazacycloheptan-2-on (Azone®)
ad 100 % N-Methylpyrrolidon
Formulierung 12
20 % Toltrazuril
1 % Hydroxypropylmethylcellulose 4000
10 % Limonen
ad 100 % N-Methylpyrrolidon
Formulierung 13
20 % Toltrazuril
1 % Hydroxypropylmethylcellulose 4000
10 % 1,8-Cineol
ad 100 % N-Methylpyrrolidon
Die Substanzen werden gemischt und gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Dabei werden Antioxidantien zunächst in dem Lösungsmittel gelöst, die Wirkstoffe ergänzt und anschließend die
Verdickungsmittel zugegeben. Die Herstellung kann auch in einer anderen Reihenfolge durchgeführt werden, z.B. indem zuerst das Verdickungsmittel dem Lösungsmittel zugefügt wird, dann gegebenenfalls das Antioxidans und gleichzeitig oder anschließend der Wirkstoff zugegeben und gelöst wird. Die Lösungen können (müssen aber nicht) abschließend filtriert werden und werden in geeignete Behältnisse überführt. II. Wirksamkeitsuntersuchungen bei Tieren:
A. Bestimmung der Serumkonzentrationen von Toltrazuril und Ponazuril nach pour-on Applikation bei Kälbern und Kaninchen
Am Tag 0 wurden jeweils drei Kälber bzw. Kaninchen die Formulierung des Beispiels 10 äußerlich in einer Dosis von 20 mg pro kg (Körpergewicht) appliziert. Zu den in den Tabellen angegebenen Zeitpunkten wurden die Serumkonzentrationen von Toltrazuril sowie von dessen Metaboliten Ponazuril (Toltrazurilsulfon) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 und 2 dargestellt.
Tabelle 1: Serumwerte von Toltrazuril/Ponazuril bei Kälbern.
<LoQ = unterhalb der Messgrenze (below the limit of quantitation [25 μg/L])
Tabelle 2: Serumwerte von Toltrazuril/Ponazuril bei Kaninchen.
Die vorliegenden Untersuchungen zeigen, dass Toltrazuril nach pour-on Applikation sowohl bei Kaninchen als auch bei Kälbern perkutan resorbiert und metabolisiert wird.
B. Wirksamkeit von Toltrazuril pour-on gegen künstlich hervorgerufene Infektionen bei Saugferkeln mit Isospora suis:
3 Gruppen mit 4 bis 11 Tieren wurden gebildet. Gruppe A wurde mit Oocysten infiziert und mit der Toltrazuril Pour-on-Formulierung gemäß Beispiel 10 behandelt. Gruppe B wurde nicht infiziert aber in gleicher Weise behandelt, wobei die Dosierung der Gruppe A und B jeweils 20 mg/kg Körpergewicht betrug. Gruppe C wurde mit Oocysten infiziert aber nicht mit Toltrazuril behandelt. Der Erfolg der Behandlung wurde durch Kontrolle der Lebendmasse der Tiere ermittelt. Hierzu wurden die Tiere am verschiedenen Tagen gewogen und die Gewichtszunahme der einzelnen Tiere bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: durchschnittliche Lebendmasse je Ferkel (g)
* zu Beginn der Studie
Wie in Tabelle 3 zu sehen ist, liegt das Gewicht der infizierten, mit Toltrazuril pour-on behan- delten Tiere der Gruppe A um durchschnittlich 1520 g höher als das der infizierten, unbehandelten Tiere der Gruppe C. Diese Werte zeigen eindeutig, dass die Formulierung in der gewünschten Form wirksam ist.

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung von Triazinen der Formeln (I) oder (Et)
oder
worin
R1 für R3-SO2- oder R3-S- steht,
R2 für Alkyl, Alkoxy, Halogen oder SO2N(CHj)2 steht und
R3 für Halogenalkyl steht
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cl stehen und
R6 für Fluor oder Chlor steht.
sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze
zur Herstellung von Mitteln zur transdermalen Behandlung von Coccidien-Infektionen bei Tieren oder Menschen.
2. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur transdermalen Behandlung von Schweinen, Schafen, Rindern, Hunden und Katzen.
Verwendung gemäß Anspruch 2 zur transdermalen Behandlung von Schweinen.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur transdermalen Behandlung von Puten, Gänsen oder Tauben.
5. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff der Formeln (I) oder (ET) bei der transdermalen Applikation etwa gleich oder niedriger als bei der oralen Anwendung dosiert wird.
6. Verwendung von Toltrazuril gemäß einem der vorstehenden Ansprüche.
7. Verwendung von Ponazuril gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.
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