EP1881968A2 - Dibenzocycloheptane compounds and pharmaceuticals containing these compounds - Google Patents

Dibenzocycloheptane compounds and pharmaceuticals containing these compounds

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EP1881968A2
EP1881968A2 EP06742900A EP06742900A EP1881968A2 EP 1881968 A2 EP1881968 A2 EP 1881968A2 EP 06742900 A EP06742900 A EP 06742900A EP 06742900 A EP06742900 A EP 06742900A EP 1881968 A2 EP1881968 A2 EP 1881968A2
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EP
European Patent Office
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oxepin
dihydrodibenzo
alkyl
aryl
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06742900A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Stefan Laufer
Wolfgang Albrecht
Cornelia Greim
Hans-Günter Striegel
Karola Tollmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merckle GmbH
Original Assignee
Merckle GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • Dibenzocycloheptane compounds and pharmaceutical agents containing these compounds Dibenzocycloheptane compounds and pharmaceutical agents containing these compounds.
  • the present invention relates to dibenzocycloheptane compounds of the formula I.
  • X, Y and R 1 to R 4 have the meanings given below, and also pharmaceutical agents which contain the compounds of the formula I.
  • the compounds are interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ) and tumor necrosis factor ⁇ (TNF- ⁇ ) inhibitors which are useful for the treatment of inflammatory diseases.
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor ⁇
  • IL-1 ⁇ and TNF- ⁇ protect the body from infectious agents, tumors or tissue damage.
  • autoimmune diseases there is an increased production of IL-1ß and TNF- ⁇ , which may for example result in bone and cartilage degradation.
  • Drugs which regulate the release of IL-1 ⁇ and TNF- ⁇ are therefore useful for the treatment of inflammatory diseases.
  • inflammatory bowel disease inflammatory bowel disease
  • proliferative and inflammatory skin diseases such as psoriasis and atopic dermatitis.
  • the present invention is therefore based on the object of providing anti-inflammatory compounds which have improved activity.
  • the invention thus relates to dibenzocycloheptane compounds of the formula I.
  • R3 is selected under:
  • R 4 is H, halogen or C 1 -C 6 -alkyl or R 3 and R 4 are bonded to adjacent C atoms of the phenyl ring and together with these C atoms form a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycle having a nitrogen heteroatom, wherein the heterocycle may be substituted with one or two C r C 6 alkyl groups or may be fused with a cyclohexyl group;
  • R5 is H or C 1 -C 6 alkyl
  • R 6 is H or C 1 -C 6 alkyl
  • R7 is selected under:
  • R8 is H, NH 2, mono-d-C ⁇ -alkylamino, di-Ci-C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkoxy or halogen;
  • R9 is H or NH 2 ;
  • alkyl (also in combination with other groups such as haloalkyl, etc.) includes straight and branched chain alkyl groups preferably having 1 to 6 and 1 to 4 carbon atoms, respectively, such as methyl, ethyl, n-propyl and n-propyl, n-, i and t-butyl, sec-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • halogen represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, in particular a fluorine or chlorine atom.
  • R1 and R2 are preferably H.
  • R3 is selected according to one embodiment from the above-mentioned formulas (b) to (e) and in particular (b) and (c). More preferably, R3 is selected under
  • R7 and R8 have the meanings given above.
  • R4, R5 and R6 are preferably H.
  • R 7 is preferably NH 2 , C 1 -C 6 -alkyl-CONH, C 1 -C 6 -alkyl-NHCONH- or C 1 -C 6 -alkyl-O-CO-NH; R 8 is preferably H, NH 2 or halogen.
  • the invention also encompasses the physiologically tolerated salts of the compounds of the formula I.
  • these are in particular the acid addition salts.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, Sulfuric acid or phosphoric acid
  • organic acids such as tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid and the like.
  • the invention also provides the solvates of the compounds of the formula I or the salts thereof, in particular the hydrates.
  • the compound (3a) can be converted into the compound (4a) with ring closure, for example with polyphosphoric acid in a polar organic solvent such as sulfolane. Acid or alkaline hydrolysis gives the compound (5a).
  • oxepine derivatives ie compounds of formula I wherein X is CH 2 and Y is O, can be prepared in an analogous manner starting from 3-aminophenol.
  • Scheme II illustrates the introduction of the radical R3 using the example of the preparation of the compound (7a).
  • the compound (5a) is reacted with 2-nitrofluorobenzene in a nucleophilic aromatic substitution in a polar solvent to give the compound (6a).
  • the nitro group in the compound (6a) is reduced in a customary manner, for example with Sn / HCl, to the amino group to give the compound (7a).
  • the first step is to introduce the residue R3 into a nucleophilic aromatic substitution by reacting the compound (5c) with 3-nitroaniline.
  • the obtained compound (6e) is then converted into the compound (7e).
  • the reactions are carried out as described above in connection with Scheme II.
  • the introduction of other radicals R3 can be carried out in an analogous manner, as well as the preparation of corresponding thiepine compounds.
  • the reaction of the compound (5) with the corresponding amine is advantageously carried out without solvent at elevated temperature.
  • the reaction is carried out at a temperature in the range of about 80 to 150 ° C.
  • the amine is generally used in excess, in particular in a 5- to 25-fold excess.
  • R7 C j -C 8 alkylamino or di-C, -C 6 alkylamino
  • R 7 C 1 -C 6 -alkyl-CONH
  • R 7 C 1 -C 6 -alkyl-NH-CO-NH-
  • R 7 C r C 6 -alkyl-O-CO-NH-
  • the reaction takes place in a polar organic solvent, for example an alkanol, such as methanol, ethanol or isopropanol and at elevated temperature.
  • a polar organic solvent for example an alkanol, such as methanol, ethanol or isopropanol and at elevated temperature.
  • the reaction temperature is generally in the range of the boiling point of the reaction mixture.
  • Scheme VII illustrates the preparation of the starting compound using the example of compounds (25) and (35).
  • (25) or (35) is prepared starting from methyl 2-methylbenzoate (20) in a customary manner by first brominating (20), for example with N-bromosuccinimide (NBS) in an inert solvent such as methylene chloride or chloroform, in the presence of a radical initiator, such as azoisobutyronitrile.
  • NBS N-bromosuccinimide
  • a radical initiator such as azoisobutyronitrile
  • triphenylphosphine to give the compound (22).
  • This is converted in a Wittig reaction with the 3-nitrobenzaldehyde or 3-fluorobenzaldehyde into the compound (24) or (34). Ester hydrolysis gives the compound (25) or (35).
  • Scheme VIII illustrates the preparation of the dibenzocycloheptanone compounds exemplified by compounds (30) and (32), respectively.
  • the nitro group is first reduced, for example with hydrogen / noble metal catalysts or tin / hydrochloric acid, to give the compound (26).
  • the amino group in (26) is acylated in a conventional manner, for example with acetic anhydride.
  • ring closure to (28) is carried out using polyphosphoric acid (PPA) in an inert, polar solvent such as sulfolane at a temperature in the range of 100 to 200 ° C.
  • PPA polyphosphoric acid
  • the compounds according to the invention exhibit in vitro and in vivo immunomodulatory activity and the inhibition of the release of TNF- ⁇ and IL-1 ⁇ .
  • the compounds according to the invention are therefore suitable for the treatment of diseases which are associated with a disorder of the immune system. They are suitable for treatment, for example autoimmune diseases, cancer, rheumatoid arthritis, gout, septic shock,
  • Osteoporosis neuropathic pain, HIV spread, HIV dementia, viral myocarditis, insulin-dependent diabetes, periodontal disease, restenosis, alopecia, T-cell depletion in HIV infection or AIDS, psoriasis, acute pancreatitis, allogeneic graft rejection, allergic pneumonia , Atherosclerosis, multiple sclerosis, cachexia, Alzheimer's disease, stroke, jaundice, ulcerative colitis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease (IBD), ischemia, congestive heart failure, pulmonary fibrosis, hepatitis, glioblastoma, Guillain-Barre syndrome, systemic Lupus erythematosus, adult respiratory distress syndrome (ARDS) and respiratory distress syndrome.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • the compounds of the invention can be administered either as individual therapeutic agents or as mixtures with other therapeutic agents.
  • the compounds may be administered alone, but in general they are dosed and administered in the form of pharmaceutical agents, i. as mixtures of the active ingredients with suitable pharmaceutical carriers or diluents.
  • the compounds or agents may be administered orally or parenterally, preferably given in oral dosage forms.
  • Oral agents may, for example, be present as tablets or capsules and may contain conventional excipients such as binders (eg syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), fillers (eg lactose, sugar, maize starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine), lubricants (eg magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica), disintegrating agent (eg starch) or wetting agent (eg sodium lauryl sulfate).
  • binders eg syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone
  • fillers eg lactose, sugar, maize starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine
  • lubricants eg magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica
  • disintegrating agent
  • Oral liquid preparations may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or sprays, and the like. They may also be in the form of dry powder, which is prepared for reconstitution with water or other suitable carrier. Such liquid preparations may contain conventional additives, for example suspending agents, flavorings, diluents or emulsifiers. For parenteral administration, solutions or suspensions may be employed with conventional pharmaceutical carriers.
  • the compounds or agents of the invention may be administered to mammals (human or animal) at a dose of from about 0.5 mg to 100 mg per kg of body weight per day. They can be given in a single dose or in multiple doses.
  • the spectrum of activity of the compounds as inhibitors of TNF- ⁇ and IL-1 ⁇ release was determined by the following test systems as described by Donat C. and Laufer S. in Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 1-40 , 2000, examined. In vitro test method with human whole blood
  • Samples of human potassium EDTA whole blood are mixed with the test substance and preincubated for 15 minutes at 37 ° C. in a CO 2 incubator (5% CO 2, 95% moisture-saturated air). Thereafter, the samples 4 hours with 1 ug / ml LPS (E.coli 026: B6) stimulated at 37 0 C in a CO 2 -lnkubator (5% CO 2, 95% moisture-saturated air). The reaction is stopped by placing the samples on ice, mixed with DPBS buffer and then centrifuged at 1000 g for 15 min. " Subsequently, the amount of IL-1 ß and TNF ⁇ is determined in the plasma supernatant by ELISA.
  • PBMCs Human mononuclear cells
  • Human potassium-EDTA whole blood diluted 1: 3 by means of density gradient centrifugation (Histopaque®-1, 077). These are washed 2 times with DPBS buffer, resuspended-SFM medium in macrophages and 10 6 cells / adjusted to a cell count of 1 * ml.
  • PBMCs suspension (ä 390 ul samples) is incubated with the test substance for 15 min at 37 ° C in a CO 2 incubator (5% CO 2, 95% moisture-saturated air). Thereafter, the samples are incubated for 4 hours with 1 ⁇ g / ml LPS (E. coli
  • Microtitre plates were coated with 50 ul ATF2 solution (20 ug / ml) for one hour at 37 0 C. After washing three times with water, 50 ⁇ l of kinase mixture
  • the alkaline phosphatase substrate solution (3 mM 4-NPP, 50 mM NaHCO 3, 50 mM MgCl 2, 100 ul / well) 1, 5 hours at 37 0 C. added.
  • the formation of 4-nitrophenolate was measured at 405 nm using a microtiter plate reader. The IC 50 values are calculated.
  • the reactant to be deprotonated is added in small portions. After the end of gas evolution, the second reactant is added and refluxed at about 16O 0 C.
  • Reaction mixture is added after cooling with ice water and acidified with hydrochloric acid (20%).
  • the resulting precipitate is filtered off, washed with hydrochloric acid (10%) and dried over calcium chloride.
  • the compound to be reduced is dissolved in isopropanol by heating to reflux. When all starting material is dissolved, slowly add concentrated hydrochloric acid. Subsequently, tin is added in portions. After completion of the addition of tin, the mixture is refluxed for about 1, 5 - 2 h. After cooling, it is alkalized with sodium hydroxide solution (20%) and shaken out with ethyl acetate (EtOAc). The combined ethyl acetate extracts are evaporated in a rotary evaporator and purified by column chromatography.
  • ketones (28) and (36) For the synthesis of the ketones (28) and (36) the indicated amount of carboxylic acid is dissolved in a dry 500 ml three-necked flask under an argon atmosphere in sulfolane and heating, then polyphosphoric acid is added and refluxed at 110 0 C. After hydrolyzing with ice-water, the mixture is stirred at RT, the precipitated crude product is purified after filtration by washing with H 2 O.
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1699, 1580, 1542, 1420, 1397, 1292, 1247, 1230, 778, 720.
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1650, 1597, 1583, 1558, 1537, 1276, 1240, 931, 735, 685
  • IR (ATR) (cm -1 ): 2922, 2852, 1642, 1622, 1598, 1542, 1459, 1301, 1252, 1151, 1124, 755,
  • IR (ATR) Cm- 1 ): 1690, 1613, 1595, 1581, 1490, 1311, 1287, 1273, 1165, 1139, 1042, 999, 957, 755, 735, 679, 671.
  • IR (ATR) (cr ⁇ T 1 ): 1643, 1611, 1596, 1576, 1296, 1242, 1208, 1138, 1115, 1104, 1023, 851, 753, 695
  • Powder can be purified by column chromatography to an orange powder.
  • IR (ATR) (cm '1 ): 1590, 1578, 1498, 1441, 1347, 1251, 1233, 1167, 1146, 732.
  • IR (ATR) (cm 1 ): 1588, 1577, 1504, 1330, 1296, 1257, 1214, 1150, 1124, 735, 713.
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1587, 1559, 1498, 1459, 1297, 1276, 1253, 1229, 1154, 1118, 746.
  • IR (ATR) (cm '1 ): 1588, 1575, 1528, 1505, 1489, 1320, 1290, 1271, 1251, 1 188, 1154, 1122,
  • IR (ATR) (cm -1 ): 2923, 2854, 1587, 1528, 1479, 1458, 1350, 1325, 1292, 1250, 1119, 1100, 712.
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1585, 1569, 1490, 1459, 1297, 1276, 1254, 1230, 1156, 1121, 759, 701
  • IR (ATR) (cm-1): 1622, 1590, 1563, 1514, 1468, 1384, 1300, 1276, 1255, 1235, 1155,
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1626, 1591, 1564, 1495, 1458, 1302, 1262, 1233, 1156, 1121, 750, 703
  • IR (ATR) (cm -1 ): 2924, 1628, 1591, 1564, 1524, 1452, 1299, 1274, 1250, 1157, 1115, 756,
  • IR (ATR) (cm -1 ): 2924, 1628, 1592, 1569, 1525, 1452, 1299, 1275, 1248, 1157, 1137, 1116,
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1667, 1629, 1588, 1575, 1552, 1523, 1500, 1479, 1457, 1436, 1376, 1360, 1348, 1329, 1307, 1288, 1261, 1231, 1219, 1181, 1157, 1142, 1121, 1097, 1062, 1028, 965, 926, 849, 827, 761, 720, 711, 704
  • Dimethylformamide used. The batch is refluxed for about 8 h. The workup is carried out with about 30 ml of ice water without acidification. Purification of the filtered precipitate by means of MPLC on a RP18 silica gel column using acetonitrile as eluant gives the yellowish product. Yield: 80 mg (8.0%); Melting point 157.2 - 159.2 0 C.
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1634, 1602, 1586, 1561, 1463, 1329, 1301, 1276, 1252, 1121, 1049,
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1607, 1588, 1509, 1461, 1421, 1310, 1298, 1261, 1244, 1229, 1212, 1187, 1154, 1122, 1060, 1025, 933, 924, 821, 758, 697th
  • stage e The residue obtained in stage e) is admixed with 25 ml of acetic anhydride and stirred at RT for 15 h. 200 ml of ice-water are added to the mixture, which is shaken out repeatedly with 200 ml of EtOAc. The combined organic phases are concentrated to about 50 ml and re-extracted with 2 times 50 ml of water, then freed from the solvent in vacuo.
  • IR (ATR): 1690 (C O) 1 1664 (amide), 1593 (amide II), 1558, 1489, 1305, 1278, 782, 747, 699 cm -1 .
  • IR (ATR): 1599 (C O), 1581, 1566, 1499, 1290, 1279, 1258, 1111, 750, 694 cm -1 .
  • Fluornitrobenzol added dropwise and the mixture is refluxed for 17 h at about 150 0 C. It is followed by hydrolysis with 75 ml of ice-water and filtering off the resulting precipitate, which contains the
  • This nitro compound (filtration residue about 0.2 g) is carried out according to the general method G using 10 ml of i-PrOH, 5 ml of conc. HCl and 200 mg of tin powder. For shaking after alkalization 2 times 50 ml EtOAc are used.
  • Esters 70 ml of MeOH and 60 ml of 20% sodium hydroxide solution. Refluxing time 6 h, extraction with 2 x 75 ml CH 2 Cl 2 . The crude product precipitates with concentrated HCl in the form of a yellowish oil, which gradually solidifies with stirring to a precipitate which is filtered off. Purification is carried out by leaching with Et 2 O and concentration of the filtrate to dryness.
  • this nitro compound (filtration residue about 0.4 g) is carried out according to the general method G using 20 ml of i-PrOH, 10 ml of conc. HCl and 400 mg of tin powder. For shaking after alkalization 2 times 75 ml EtOAc are used. Purification is carried out by column chromatography on SiO 2 with CH 2 Cl 2 / EtOH (95 + 5) and subsequent recrystallization from MeOH / H 2 O.
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1691, 1600, 1586, 1497, 1344, 1242, 1274, 1046, 811, 750
  • the mixture is mixed with ice water and alkalized with sodium hydroxide solution.
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1602, 1579, 1550, 1303, 1276, 1023, 757, 692.
  • IR (ATR) Cm- 1 ): 1591, 1577, 1546, 1301, 1245, 1208, 767, 736.

Abstract

Dibenzocycloheptane compounds (I) and their salt and solvate and its salts, are new. Dibenzocycloheptane compounds of formula (I) and their salt and solvate and its salts, are new. Either X, Y1 : CH2, O, S, SO, SO2 or NR5; or X-Y1- : -(CH2)2- or -CH=CH-; R1 : H or 1-6C alkyl; R2 : H, halo or 1-4C alkyl-C?=C- (optionally substituted with amino group); R3 : -NH2, phenyl compound of formula (a) or (b), cyclohexane compound of formula (c), -NH-1-6C alkylene-NH2 or halo; either R4 : H, halo or 1-6C alkyl; or CR3R4 : phenyl ring, 5-6 membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring with heteroatom such as N (where the heterocyclic ring is substituted with one or two 1-6C alkyl group or is condensed with a cyclohexyl group); R5, R6 : H or 1-6C alkyl; R7 : H, NH2, mono-1-6C alkyl amino, di-1-6C alkylamino, 1-6C alkyl-CONH-, 1-6C alkyl-NHCONH-, 1-6C alkyl-O-CO-NH-, 1-6C alkyl, 1-6C alkoxy, NO2 or halo; R8 : H, NH2, mono-1-6C alkylamino, di-1-6C alkylamino, 1-6C alkoxy or halo; and R9 : H or NH2. [Image] [Image] - ACTIVITY : Immunosuppressive; Cytostatic; Antiarthritic; Antirheumatic; Litholytic; Antibacterial; Osteopathic; Neuroprotective; Anti-HIV; Virucide; Antidiabetic; Antiinflammatory; Vasotropic; Endocrine-Gen.; Antipsoriatic; Antiarteriosclerotic; Immunomodulator; Nootropic; Cerebroprotective; Antiulcer; Gastrointestinal-Gen.; Cardiovascular-Gen.; Cardiant; Respiratory-Gen.; Hepatotropic; CNS-Gen.; Dermatological. - MECHANISM OF ACTION : Interleukin-1beta inhibitor; Tumor necrosis factor-alpha inhibitor; Interleukin-1beta regulator; Tumor necrosis factor-alpha regulator. The ability of (I) to inhibit interleukin-1beta was tested using biological assays. The results showed that (I) exhibited an IC50 value of 1.8 mu M.

Description

Dibenzocycloheptanverbindungen und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten.Dibenzocycloheptane compounds and pharmaceutical agents containing these compounds.
Die vorliegende Erfindung betrifft Dibenzocycloheptanverbindungen der Formel IThe present invention relates to dibenzocycloheptane compounds of the formula I.
worin X, Y und R1 bis R4 die unten angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie pharmazeutische Mittel, welche die Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den Verbindungen handelt es sich um lnterleukin-1 ß (IL-1 ß)- und Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α)-lnhibitoren, die zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen brauchbar sind.in which X, Y and R 1 to R 4 have the meanings given below, and also pharmaceutical agents which contain the compounds of the formula I. The compounds are interleukin-1β (IL-1β) and tumor necrosis factor α (TNF-α) inhibitors which are useful for the treatment of inflammatory diseases.
IL-1 ß und TNF-α schützen den Körper vor infektiösen Agenzien, Tumoren oder Gewebeschädigung. Bei Autoimmunerkrankungen kommt es jedoch zu einer erhöhten Produktion von IL-1ß und TNF-α, was beispielsweise Knochen- und Knorpelabbau zur Folge haben kann. Arzneimittel, welche die Freisetzung von IL-1 ß und TNF-α regulieren, sind daher zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen brauchbar.IL-1β and TNF-α protect the body from infectious agents, tumors or tissue damage. In autoimmune diseases, however, there is an increased production of IL-1ß and TNF-α, which may for example result in bone and cartilage degradation. Drugs which regulate the release of IL-1β and TNF-α are therefore useful for the treatment of inflammatory diseases.
Eine Gruppe von Verbindungen, welche die Freisetzung von IL-1 ß und TNF-α, inhibieren, sind aus der WO 98/32730 bekannt. Sie entsprechen der allgemeinen FormelA group of compounds which inhibit the release of IL-1β and TNF-α are known from WO 98/32730. They correspond to the general formula
und sind zur Behandlung und Prophylaxe von Asthma, Allergien, rheumatoider Arthritis, Spondylarthritis, Gicht, Atherosklerose, chronische entzündliche Darmerkrankungand are for the treatment and prophylaxis of asthma, allergies, rheumatoid arthritis, spondylarthritis, gout, atherosclerosis, chronic inflammatory bowel disease
(inflammatory bowel disease), proliferative und inflammatorische Hauterkrankungen, wie Psoriasis und atopische Dermatitis brauchbar.(inflammatory bowel disease), proliferative and inflammatory skin diseases, such as psoriasis and atopic dermatitis.
Weitere Verbindungen dieser Gruppe sind beschrieben in WO 01/05744, WO 01/05745, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751 , WO 01/42189, WO 02/45752, WO 02/076447 und WO 03/018535 sowie in J. Med. Chem. 2003, 46, 5651-5662 und Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 3601-3605. Die Wirkung dieser Verbindungen lässt jedoch zu wünschen übrig.Further compounds of this group are described in WO 01/05744, WO 01/05745, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/42189, WO 02/45752, WO 02/076447 and WO 03 / 018535 and in J. Med. Chem. 2003, 46, 5651-5662 and Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 3601-3605. The effect of these compounds, however, leaves something to be desired.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, anti-inflammatorisch wirkende Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die verbesserte Wirkung besitzen.The present invention is therefore based on the object of providing anti-inflammatory compounds which have improved activity.
Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen der Formel I gelöst. Die Erfindung betrifft somit Dibenzocycloheptanverbindungen der Formel IThis object is achieved by the compounds of the formula I. The invention thus relates to dibenzocycloheptane compounds of the formula I.
worinwherein
eines der Ringatome X und Y für CH2 und das andere für O, S, SO, SO2 oder NR5 steht; oder -X-Y- für -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht; R1 für H oder CrC6-Alkyl steht;one of the ring atoms X and Y is CH 2 and the other is O, S, SO, SO 2 or NR 5; or -XY- is -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH-; R 1 is H or C r C 6 alkyl;
R2 für H, Halogen oder Ci-C4-Alkyl-C=C-, das ggf. mit einer Aminogruppe substituiert ist, steht;R 2 is H, halogen or C 1 -C 4 -alkyl-C = C-, which is optionally substituted by an amino group;
R3 ausgewählt ist unter:R3 is selected under:
a) -NH2;a) -NH 2 ;
c) -NR6-CrC6-Alkylen c) -NR 6 C r C 6 alkylene
e) -NH-C,-Cβ-Alkylen-NH2 e) -NH-C, -Cβ-alkylene-NH 2
f) Halogen;f) halogen;
R4 für H, Halogen oder CrC6-Alkyl steht oder R3 und R4 an benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind und zusammen mit diesen C-Atomen einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus mit einem Stickstoffheteroatom bilden, wobei der Heterocyclus mit einer oder zwei CrC6-Alkylgruppen substituiert sein kann oder mit einer Cyclohexylgruppe kondensiert sein kann;R 4 is H, halogen or C 1 -C 6 -alkyl or R 3 and R 4 are bonded to adjacent C atoms of the phenyl ring and together with these C atoms form a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycle having a nitrogen heteroatom, wherein the heterocycle may be substituted with one or two C r C 6 alkyl groups or may be fused with a cyclohexyl group;
R5 für H oder C1-C6-AIKyI steht;R5 is H or C 1 -C 6 alkyl;
R6 für H oder C1-C6-AIKyI steht;R 6 is H or C 1 -C 6 alkyl;
R7 ausgewählt ist unter:R7 is selected under:
H,H,
NH2, mono-d-Ce-AlKylamino, di-d-C6-Alkylamino d-Cβ-Alkyl-CONH-, C-Cβ-Alkyl-NHCONH-, d-Cβ-Alkyl-O-CO-NH-, d-Cβ-Alkyl,NH 2 , mono-d-Ce-AlKylamino, di-dC 6 -alkylamino C 1 -C 6 -alkyl-CONH-, C 1 -C 6 -alkyl-NHCONH-, C 1 -C 6 -alkyl-O-CO-NH-, d- Cβ alkyl,
C1-C6-AIkOXy,C 1 -C 6 -alkoxy,
NO2 oder Halogen steht;NO 2 or halogen is;
R8 für H, NH2, mono-d-Cβ-Alkylamino, di-Ci-C6-Alkylamino, C1-C6-AIkOXy oder Halogen steht;R8 is H, NH 2, mono-d-Cβ-alkylamino, di-Ci-C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkoxy or halogen;
R9 für H oder NH2 steht;R9 is H or NH 2 ;
und die physiologisch verträglichen Salze sowie die Solvate der Verbindungen und der Salze davon.and the physiologically acceptable salts and the solvates of the compounds and the salts thereof.
Der Ausdruck „Alkyl" (auch in Verbindung mit anderen Gruppen, wie Halogenalkyl etc.) umfasst geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.The term "alkyl" (also in combination with other groups such as haloalkyl, etc.) includes straight and branched chain alkyl groups preferably having 1 to 6 and 1 to 4 carbon atoms, respectively, such as methyl, ethyl, n-propyl and n-propyl, n-, i and t-butyl, sec-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
Der Ausdruck „Halogen" steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, insbesondere für ein Fluor- oder Chloratom.The term "halogen" represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, in particular a fluorine or chlorine atom.
Eine Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel Ia: An embodiment of the invention are the compounds of the formula Ia:
worin Y für O oder S steht und R1 , R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.wherein Y is O or S and R1, R2, R3 and R4 have the meanings given above.
Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel laaAnother embodiment is the compounds of the formula Iaa
worin Y für O oder S steht und R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.wherein Y is O or S and R7 and R8 have the meanings given above.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel IbAnother embodiment of the invention are the compounds of formula Ib
worin X für O oder S steht und R1 , R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.wherein X is O or S and R1, R2, R3 and R4 have the meanings given above.
Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel IcAnother embodiment is the compounds of the formula Ic
worin -X-Y- für -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht und R1 , R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.wherein -XY- is -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH- and R 1, R 2, R 3 and R 4 are the above have given meanings.
Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel Ica:Another embodiment is the compounds of the formula Ica:
worin -X-Y- für -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht und R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.wherein -XY- is -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH- and R7 and R8 have the meanings given above.
R1 und R2 stehen vorzugsweise für H.R1 and R2 are preferably H.
R3 ist gemäß einer Ausführungsform ausgewählt unter den oben genannten Formeln (b) bis (e) und insbesondere (b) und (c). Besonders bevorzugt ist R3 ausgewählt unterR3 is selected according to one embodiment from the above-mentioned formulas (b) to (e) and in particular (b) and (c). More preferably, R3 is selected under
-NR6-CrC3-Alkylen oder -NR6-CrC3-Alkylen-NR6-C r C 3 -alkylene or -NR6-C r C 3 -alkylene
worin R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.wherein R7 and R8 have the meanings given above.
R4, R5 und R6 stehen vorzugsweise für H.R4, R5 and R6 are preferably H.
R7 steht vorzugsweise für NH2, C1-C6-AIKyI-CONH-, C1-C6-AIKyI-NHCONH- oder C1-C6-AIKyI- O-CO-NH; R8 steht vorzugsweise für H, NH2 oder Halogen.R 7 is preferably NH 2 , C 1 -C 6 -alkyl-CONH, C 1 -C 6 -alkyl-NHCONH- or C 1 -C 6 -alkyl-O-CO-NH; R 8 is preferably H, NH 2 or halogen.
Die Erfindung umfasst auch die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I. Im vorliegenden Fall handelt es sich insbesondere um die Säureadditionssalze. Zur Bildung der Säureadditionssalze werden anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder organische Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure und dergleichen, eingesetzt.The invention also encompasses the physiologically tolerated salts of the compounds of the formula I. In the present case, these are in particular the acid addition salts. To form the acid addition salts, inorganic acids, such as hydrochloric acid, Sulfuric acid or phosphoric acid or organic acids such as tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid and the like.
Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen Asymmetriezentren aufweisen, sind die Racemate sowie die einzelnen optischen Isomere (Enantiomere, Diastereomere) ebenfalls Gegenstand der Erfindung.Insofar as the compounds according to the invention have asymmetric centers, the racemates and the individual optical isomers (enantiomers, diastereomers) are likewise provided by the invention.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Solvate der Verbindungen der Formel I oder der Salze davon, insbesondere die Hydrate.The invention also provides the solvates of the compounds of the formula I or the salts thereof, in particular the hydrates.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach einem der nachstehend erläuterten Verfahren:The compounds according to the invention are prepared by one of the methods explained below:
Schema I:Scheme I:
Acylierung (DAcylation (D.
(Ac2O) CHXOS (Ac 2 O) CHXOS
Hydrolysehydrolysis
Ringschlussring closure
(Ac2O = Acetanhydrid) In Schema I ist beispielhaft die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X für CH2 steht und Y für S steht, erläutert.(Ac 2 O = acetic anhydride) Scheme I exemplifies the preparation of compounds of formula I wherein X is CH 2 and Y is S.
Ausgehend von 3-Aminothiophenol erhält man durch Acylierung, beispielsweise mit Acetanhydrid, in üblicher Weise die an der Mercapto- und an der Aminogruppe acylierte Verbindung (1). Diese Verbindung wird durch partielle Hydrolyse mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, in die Verbindung (2) überführt. Die Verbindung (2) wird mit Phthalid umgesetzt, wobei man die Verbindung (3a) erhält. Die Benzylierung der Thiolgruppe mit Phthalid erfolgt in Anwesenheit einer starken Base, wie Natriumhydrid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Durch Verwendung des entsprechend substituierten Phthalids lassen sich die Reste R1 und R2 einführen. Die Herstellung halogen- oder alkylsubstituierter Phthalide ist bekannt. Wenn R2 für CrC4-Alkyl-C≡C- steht, kann diese Gruppe nach dem in WO 02/076447 beschriebenen Verfahren eingeführt werden.Starting from 3-aminothiophenol obtained by acylation, for example with acetic anhydride, in the usual way, the acylated at the mercapto and at the amino group compound (1). This compound is converted to the compound (2) by partial hydrolysis with a base, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide. The compound (2) is reacted with phthalide to give the compound (3a). Benzylation of the thiol group with phthalide occurs in the presence of a strong base such as sodium hydride in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide. By using the appropriately substituted phthalide, the radicals R1 and R2 can be introduced. The preparation of halogen- or alkyl-substituted phthalides is known. When R 2 is C r C 4 alkyl-C≡C-, this group can be introduced according to the process described in WO 02/076447.
Die Verbindung (3a) lässt sich unter Ringschluss, beispielsweise mit Polyphosphorsäure in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Sulfolan, in die Verbindung (4a) überführen. Saure oder alkalische Hydrolyse ergibt die Verbindung (5a).The compound (3a) can be converted into the compound (4a) with ring closure, for example with polyphosphoric acid in a polar organic solvent such as sulfolane. Acid or alkaline hydrolysis gives the compound (5a).
Die Oxepin-Derivate, d.h. Verbindungen der Formel I, worin X für CH2 und Y für O stehen, lassen sich in analoger Weise ausgehend von 3-Aminophenol herstellen.The oxepine derivatives, ie compounds of formula I wherein X is CH 2 and Y is O, can be prepared in an analogous manner starting from 3-aminophenol.
Die weitere Umsetzung der Verbindung der Formel (5a) erfolgt gemäß Schema II.The further reaction of the compound of the formula (5a) is carried out according to Scheme II.
Schema II:Scheme II:
Schema Il erläutert am Beispiel der Herstellung der Verbindung (7a) die Einführung des Restes R3. Zu diesem Zweck wird die Verbindung (5a) mit 2-Nitrofluorbenzol in einer nukleophilen aromatischen Substitution in einem polaren Lösungsmittel zu der Verbindung (6a) umgesetzt. Die Nitrogruppe in der Verbindung (6a) wird in üblicher Weise, beispiels- weise mit Sn/HCI, zur Aminogruppe reduziert, wobei man die Verbindung (7a) erhält. Scheme II illustrates the introduction of the radical R3 using the example of the preparation of the compound (7a). For this purpose, the compound (5a) is reacted with 2-nitrofluorobenzene in a nucleophilic aromatic substitution in a polar solvent to give the compound (6a). The nitro group in the compound (6a) is reduced in a customary manner, for example with Sn / HCl, to the amino group to give the compound (7a).
Andere Reste R3 lassen sich in analoger Weise einführen. Auch die entsprechenden Oxepin-Verbindungen können in analoger Weise erhalten werden.Other radicals R3 can be introduced in an analogous manner. The corresponding oxepin compounds can also be obtained in an analogous manner.
Eine alternative Methode zur Einführung des Restes R3 ist in Schema III erläutert.An alternative method for introducing the R3 radical is illustrated in Scheme III.
Schema III:Scheme III:
analoganalogous
Schema scheme
Auch bei dieser Methode besteht der erste Schritt zur Einführung des Restes R3 in einer nukleophilen aromatischen Substitution, indem die Verbindung (5c) mit 3-Nitroanilin zur Reaktion gebracht wird. Die erhaltene Verbindung (6e) wird dann in die Verbindung (7e) überführt. Die Umsetzungen werden wie oben im Zusammenhang mit Schema Il beschrieben durchgeführt. Die Einführung anderer Reste R3 kann in analoger Weise erfolgen, ebenso wie die Herstellung entsprechender Thiepin-Verbindungen.Also in this method, the first step is to introduce the residue R3 into a nucleophilic aromatic substitution by reacting the compound (5c) with 3-nitroaniline. The obtained compound (6e) is then converted into the compound (7e). The reactions are carried out as described above in connection with Scheme II. The introduction of other radicals R3 can be carried out in an analogous manner, as well as the preparation of corresponding thiepine compounds.
Ausgehend von einer fluorierten Verbindung (5), wie beispielsweise Verbindung (5c), gelingt die Einführung des Restes R3 auch durch Umsetzung mit einem nicht aktivierten, aber reaktiven Amin, wie 2-Aminobenzylamin, Ethylendiamin oder 1 ,2-Diaminocyclohexan. Diese Umsetzung ist beispielhaft in Schema IV erläutert. Schema IV:Starting from a fluorinated compound (5), such as compound (5c), the introduction of the radical R3 also succeeds by reaction with an unactivated but reactive amine, such as 2-aminobenzylamine, ethylenediamine or 1, 2-diaminocyclohexane. This reaction is exemplified in Scheme IV. Scheme IV:
Die Umsetzung der Verbindung (5) mit dem entsprechenden Amin erfolgt zweckmäßigerweise ohne Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur im Bereich von etwa 80 bis 150 0C. Das Amin wird im Allgemeinen im Überschuss eingesetzt, insbesondere in 5- bis 25-fachem Überschuss.The reaction of the compound (5) with the corresponding amine is advantageously carried out without solvent at elevated temperature. Preferably, the reaction is carried out at a temperature in the range of about 80 to 150 ° C. The amine is generally used in excess, in particular in a 5- to 25-fold excess.
Verbindungen der Formel I, bei denen R3 für einen der Reste (b) oder (c) steht und R7 für NH2 steht, können unter Abwandlung der Aminogruppe (R7 = NH2) in entsprechende Derivate überführt werden. Derartige Reaktionen sind im Schema V zusammengestellt:Compounds of the formula I in which R 3 is one of the radicals (b) or (c) and R 7 is NH 2 can be converted into a modification of the amino group (R 7 = NH 2 ) into corresponding derivatives. Such reactions are summarized in Scheme V:
Schema V: Scheme V:
R7 = Cj-C8-Alkylamino oder Di-C,-C6-alkylaminoR7 = C j -C 8 alkylamino or di-C, -C 6 alkylamino
R7 = C1-C6-Alkyl-CONHR 7 = C 1 -C 6 -alkyl-CONH
R7 = C1-C6-AIRyI-NH-CO-NH-R 7 = C 1 -C 6 -alkyl-NH-CO-NH-
R7 = CrC6-Alkyl-O-CO-NH- R 7 = C r C 6 -alkyl-O-CO-NH-
Es handelt sich um übliche Derivatisierungen einer Aminogruppe, die erforderlichen Reagenzien und Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann wohlbekannt. Verbindungen der Formel I, worin R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit einem Stickstoffheteroatom bilden, lassen sich durch Umsetzung mit einer Hydroxyketoverbindung herstellen. Diese Reaktion ist in Schema VI erläutert.These are customary derivatizations of an amino group, the required reagents and reaction conditions are well known to the person skilled in the art. Compounds of the formula I in which R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle having a nitrogen heteroatom can be prepared by reaction with a hydroxyketo compound. This reaction is illustrated in Scheme VI.
Schema VI:Scheme VI:
Die Umsetzung erfolgt in einem polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol und bei erhöhter Temperatur. Die Reaktionstemperatur liegt im Allgemeinen im Bereich des Siedepunkts des Reaktionsgemisches.The reaction takes place in a polar organic solvent, for example an alkanol, such as methanol, ethanol or isopropanol and at elevated temperature. The reaction temperature is generally in the range of the boiling point of the reaction mixture.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin Y für SO oder SO2 steht, erfolgt durch Oxidation der Verbindungen, worin Y für S steht, in üblicher Weise, beispielsweise mit Perverbindungen, wie m-Chlorperbenzoesäure.The preparation of the compounds of the formula I in which Y is SO or SO 2 is carried out by oxidation of the compounds in which Y is S in the customary manner, for example with per compounds, such as m-chloroperbenzoic acid.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I1 worin X-Y für CH2-CH2 oderThe preparation of the compounds of formula I 1 wherein XY is CH 2 -CH 2 or
CH = CH steht, erfolgt nach den in den Schemata VII bis IX erläuterten Verfahren. Schema VII:CH = CH, is carried out according to the methods explained in Schemes VII to IX. Scheme VII:
R = NO2, F (24) : R = NO2 (25) : R = NO2, (34) : R = F (35) : R = FR = NO 2 , F (24): R = NO 2 (25): R = NO 2 , (34): R = F (35): R = F
Schema VII erläutert am Beispiel der Verbindungen (25) bzw. (35) die Herstellung der Ausgangsverbindung. (25) bzw. (35) wird ausgehend von 2-Methyl-benzoesäuremethylester (20) in üblicher Weise hergestellt, indem (20) zunächst bromiert wird, beispielsweise mit N- Bromsuccinimid (NBS) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, in Anwesenheit eines Radikalinitiators, wie Azoisobutyronitril. Die erhaltene Verbindung (21) wird dann mit Triphenylphosphin zu der Verbindung (22) umgesetzt. Diese wird in einer Wittig-Reaktion mit dem 3-Nitrobenzaldehyd bzw. 3-Fluorbenzaldehyd in die Verbindung (24) bzw. (34) überführt. Esterhydrolyse liefert die Verbindung (25) bzw. (35).Scheme VII illustrates the preparation of the starting compound using the example of compounds (25) and (35). (25) or (35) is prepared starting from methyl 2-methylbenzoate (20) in a customary manner by first brominating (20), for example with N-bromosuccinimide (NBS) in an inert solvent such as methylene chloride or chloroform, in the presence of a radical initiator, such as azoisobutyronitrile. The obtained compound (21) is then reacted with triphenylphosphine to give the compound (22). This is converted in a Wittig reaction with the 3-nitrobenzaldehyde or 3-fluorobenzaldehyde into the compound (24) or (34). Ester hydrolysis gives the compound (25) or (35).
Schema VIII: Scheme VIII:
(30) = 2-NH2 (32) = 4-NH2 (30) = 2-NH 2 (32) = 4-NH 2
Schema VIII erläutert die Herstellung der Dibenzocycloheptanon-Verbindungen am Beispiel der Verbindung (30) bzw. (32). Ausgehend von Verbindung (25) wird zunächst die Nitrogruppe reduziert, beispielsweise mit Wasserstoff/Edelmetall-katalysatoren oder Zinn/Salzsäure, wobei die Verbindung (26) erhalten wird. Die Aminogruppe in (26) wird in üblicher Weise acyliert, beispielsweise mit Acetanhydrid. Anschließend erfolgt Ringschluss zu (28) unter Verwendung von Polyphosphorsäure (PPA) in einem inerten, polaren Lösungsmittel, wie Sulfolan, bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 200 0C. Die Acetamidogruppe wird anschließend sauer hydrolysiert, wobei Verbindung (29) erhalten wird, die durch Umsetzung mit einem nitrosubstituierten Fluorbenzol in einer nukleophilen aromatischen Substitution und anschließender Reduktion der Nitrogruppe in die Verbindung (30) bzw. (32) überführt wird. Diese Reaktionen werden durchgeführt wie im Zusammenhang mit Schema I beschrieben.Scheme VIII illustrates the preparation of the dibenzocycloheptanone compounds exemplified by compounds (30) and (32), respectively. Starting from compound (25), the nitro group is first reduced, for example with hydrogen / noble metal catalysts or tin / hydrochloric acid, to give the compound (26). The amino group in (26) is acylated in a conventional manner, for example with acetic anhydride. Subsequently, ring closure to (28) is carried out using polyphosphoric acid (PPA) in an inert, polar solvent such as sulfolane at a temperature in the range of 100 to 200 ° C. The acetamido group is then hydrolyzed to yield compound (29) , which is converted by reaction with a nitro-substituted fluorobenzene in a nucleophilic aromatic substitution and subsequent reduction of the nitro group in the compound (30) or (32). These reactions are carried out as described in connection with Scheme I.
Schema IX:Scheme IX:
Die gemäß Schema VII erhaltene Verbindung (35) wird unter Ringschluss mitThe compound (35) obtained according to Scheme VII is subjected to ring closure with
Polyphosphorsäure in einem inerten polaren Lösungsmittel in Verbindung (36) überführt. Die Verbindung (36) wird mit 2-Nitroanilin in einer nukleophilen aromatischen Substitution und anschließender Reduktion der Nitrogruppe zu der Verbindung (38) umgesetzt. Diese Umsetzungen erfolgen analog zu den in Schema Il erläuterten Reaktionen.Polyphosphoric acid in an inert polar solvent in compound (36). The Compound (36) is reacted with 2-nitroaniline in a nucleophilic aromatic substitution followed by reduction of the nitro group to compound (38). These reactions take place analogously to the reactions explained in Scheme II.
Ausgehend von Verbindung (36) können andere Verbindungen der Formel I analog zu den in Schema IV erläuterten Reaktionen hergestellt werden. Weitere Verbindungen der Formel I können ausgehend von der Verbindung (38) durch Abwandlung der Aminogruppe gemäß Schema V hergestellt werden.Starting from compound (36), other compounds of the formula I can be prepared analogously to the reactions explained in scheme IV. Further compounds of the formula I can be prepared starting from the compound (38) by modification of the amino group according to Scheme V.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin X für O, S, SO, SO2 oder NR5 steht, erfolgt nach dem in Schema X am Beispiel der Oxepinverbindung erläuterten bekannten Methoden. Weitere Verbindungen können analog zu Schema V hergestellt werden:The preparation of the compounds of the formula I in which X is O, S, SO, SO 2 or NR 5 is carried out by the known methods described in Scheme X using the example of the oxepin compound. Other compounds can be prepared analogously to Scheme V:
Schema XScheme X
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vitro und in vivo immunmodulierende und die Freisetzung von TNF-α und IL-1 ß hemmende Wirkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit einer Störung des Immunsystems stehen. Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Krebs, rheumatischer Arthritis, Gicht, septischem Schock,The compounds according to the invention exhibit in vitro and in vivo immunomodulatory activity and the inhibition of the release of TNF-α and IL-1β. The compounds according to the invention are therefore suitable for the treatment of diseases which are associated with a disorder of the immune system. They are suitable for treatment, for example autoimmune diseases, cancer, rheumatoid arthritis, gout, septic shock,
Osteoporose, neuropathischem Schmerz, HIV-Ausbreitung, HIV-Demenz, viraler Myokarditis, insulinabhängiger Diabetes, Periodontalerkrankungen, Restenose, Alopezie, T-Zell-Depletion bei HIV-Infektionen oder AIDS, Psoriasis, akuter Pankreatitis, Abstoßungsreaktionen bei allogenen Transplantaten, allergisch bedingter Lungenentzündung, Arteriosklerose, Multipler Sklerose, Kachexie, Alzheimer Erkrankung, Schlaganfall, Ikterus, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Inflammatory-Bowel-Disease (IBD), Ischämie, kongestive Herzinsuffizienz, Lungen- Fibröse, Hepatitis, Glioblastom, Guillain-Barre-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Adult-respiratory-distress-Syndrom (ARDS) und Atemnotsyndrom.Osteoporosis, neuropathic pain, HIV spread, HIV dementia, viral myocarditis, insulin-dependent diabetes, periodontal disease, restenosis, alopecia, T-cell depletion in HIV infection or AIDS, psoriasis, acute pancreatitis, allogeneic graft rejection, allergic pneumonia , Atherosclerosis, multiple sclerosis, cachexia, Alzheimer's disease, stroke, jaundice, ulcerative colitis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease (IBD), ischemia, congestive heart failure, pulmonary fibrosis, hepatitis, glioblastoma, Guillain-Barre syndrome, systemic Lupus erythematosus, adult respiratory distress syndrome (ARDS) and respiratory distress syndrome.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Die Verbindungen können alleine verabreicht werden, im Allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel dosiert und verabreicht, d.h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmittel. Die Verbindungen oder Mittel können oral oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise werden sie in oralen Dosierungsformen gegeben.The compounds of the invention can be administered either as individual therapeutic agents or as mixtures with other therapeutic agents. The compounds may be administered alone, but in general they are dosed and administered in the form of pharmaceutical agents, i. as mixtures of the active ingredients with suitable pharmaceutical carriers or diluents. The compounds or agents may be administered orally or parenterally, preferably given in oral dosage forms.
Die Art des pharmazeutischen Mittels oder Trägers bzw. des Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsform ab. Orale Mittel können bspw. als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid), desintegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Flüssige Oralpräparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere oder Sprays und dergleichen sein. Sie können auch als Trockenpulver vorliegen, das zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger aufbereitet wird. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.The type of pharmaceutical agent or carrier or diluent depends on the desired mode of administration. Oral agents may, for example, be present as tablets or capsules and may contain conventional excipients such as binders (eg syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), fillers (eg lactose, sugar, maize starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine), lubricants ( eg magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica), disintegrating agent (eg starch) or wetting agent (eg sodium lauryl sulfate). Oral liquid preparations may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or sprays, and the like. They may also be in the form of dry powder, which is prepared for reconstitution with water or other suitable carrier. Such liquid preparations may contain conventional additives, for example suspending agents, flavorings, diluents or emulsifiers. For parenteral administration, solutions or suspensions may be employed with conventional pharmaceutical carriers.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel können an Säuger (Mensch oder Tier) in einer Dosis von etwa 0,5 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen gegeben werden. Das Wirkungsspektrum der Verbindungen als Inhibitoren der TNF-α und IL-1 ß Freisetzung wurde anhand nachstehender Testsysteme wie beschrieben von Donat C. und Laufer S. in Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1 , 1-40, 2000, untersucht. In-vitro-Testverfahren mit humanem VollblutThe compounds or agents of the invention may be administered to mammals (human or animal) at a dose of from about 0.5 mg to 100 mg per kg of body weight per day. They can be given in a single dose or in multiple doses. The spectrum of activity of the compounds as inhibitors of TNF-α and IL-1β release was determined by the following test systems as described by Donat C. and Laufer S. in Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 1-40 , 2000, examined. In vitro test method with human whole blood
Proben aus humanem Kalium-EDTA-Vollblut (ä 400 μl) werden mit der Testsubstanz versetzt und 15 min bei 37°C in einem CO2-lnkubator (5% CO2, 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) vorinkubiert. Danach werden die Proben 4 Stunden mit 1 μg/ml LPS (E.coli 026:B6) bei 370C in einem CO2-lnkubator (5% CO2, 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) stimuliert. Die Reaktion wird gestoppt, indem die Proben auf Eis gestellt, mit DPBS-Puffer versetzt und anschließend 15 min bei 1000«g zentrifugiert werden. Anschließend wird die Menge IL-1 ß und TNFα im Plasmaüberstand mittels ELISA ermittelt.Samples of human potassium EDTA whole blood (a 400 μl) are mixed with the test substance and preincubated for 15 minutes at 37 ° C. in a CO 2 incubator (5% CO 2, 95% moisture-saturated air). Thereafter, the samples 4 hours with 1 ug / ml LPS (E.coli 026: B6) stimulated at 37 0 C in a CO 2 -lnkubator (5% CO 2, 95% moisture-saturated air). The reaction is stopped by placing the samples on ice, mixed with DPBS buffer and then centrifuged at 1000 g for 15 min. " Subsequently, the amount of IL-1 ß and TNFα is determined in the plasma supernatant by ELISA.
In-vitro-Testverfahren mit PBMCsIn vitro test procedure with PBMCs
1 ) Aus 1 :3 verdünntem humanen Kalium-EDTA-Vollblut werden mittels Dichtegradien- tenzentrifugation (Histopaque®-1 ,077) die mononukleären Zellen (PBMCs) isoliert. Diese werden 2 mal mit DPBS-Puffer gewaschen, in Makrophagen-SFM- Medium resuspendiert und auf eine Zellzahl von 1*106 Zellen/ml eingestellt.1) Human mononuclear cells (PBMCs) are isolated from human potassium-EDTA whole blood diluted 1: 3 by means of density gradient centrifugation (Histopaque®-1, 077). These are washed 2 times with DPBS buffer, resuspended-SFM medium in macrophages and 10 6 cells / adjusted to a cell count of 1 * ml.
2) Die erhaltene PBMCs Suspension (ä 390 μl Proben) wird mit der Testsubstanz 15 min bei 37°C in einem CO2-lnkubator (5% CO2, 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) inkubiert. Danach werden die Proben 4 Stunden mit jeweils 1 μg/ml LPS (E. coli2) The resulting PBMCs suspension (ä 390 ul samples) is incubated with the test substance for 15 min at 37 ° C in a CO 2 incubator (5% CO 2, 95% moisture-saturated air). Thereafter, the samples are incubated for 4 hours with 1 μg / ml LPS (E. coli
026:B6) bei 370C in einem CO2-lnkubator (5% CO2, 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) stimuliert. Die Reaktion wird gestoppt, indem die Proben auf Eis gestellt, mit DPBS- Puffer versetzt und anschließend 12 min bei 15880*g zentrifugiert werden. Anschließend wird die Menge IL-1 ß und TNFα im Plasmaüberstand mittels ELISA ermittelt.026: B6) stimulated at 37 0 C in a CO 2 -lnkubator (5% CO 2, 95% moisture-saturated air). The reaction is stopped by placing the samples on ice, adding DPBS buffer and then centrifuging at 15880 * g for 12 min. Subsequently, the amount of IL-1 ß and TNFα is determined in the plasma supernatant by ELISA.
Kinase-Assay (p38 MAP-Kinase-Assav)Kinase Assay (p38 MAP Kinase Assav)
Mikro-Titerplatten wurden mit 50 μl ATF2-Lösung (20 μg/ml) eine Stunde bei 37 0C beschichtet. Nach dreimaligem Waschen mit Wasser wurden 50 μl Kinase-MischungMicrotitre plates were coated with 50 ul ATF2 solution (20 ug / ml) for one hour at 37 0 C. After washing three times with water, 50 μl of kinase mixture
(50 mM tris-HCI 1OmM MgCI2, 10 mM ß-Glycerolphosphat, 10 μg/ml BSA, 1 mM DTT, 100 μM ATP, 100 μM Na3VO4, 10 ng aktiviertes p38α) mit oder ohne Inhibitor in die Vertiefungen gegeben und 1 Stunde bei 370C inkubiert. Nach dreimaligem Waschen wurden die Platten mit Phosphor-ATF-2-Antikörper eine Stunde bei 37 0C inkubiert. Nach erneutem dreimaligem Waschen wurde ein mit alkalischer Phosphatase markiertes Ziege-anti-Kaninchen-IgG eine Stunde bei 37 0C zugegeben (um den Antikörper phosphoryliertes Protein-Substrat-Komplex festzuhalten). Nach dreimaligem Waschen wurde die alkalische Phosphatase-Substratlösung (3mM 4- NPP, 50 mM NaHCO3, 50 mM MgCI2, 100 μl/Vertiefung) 1 ,5 Stunden bei 37 0C zugegeben. Die Bildung von 4-Nitrophenolat wurde bei 405 nm unter Verwendung eines Mikrotiterplatten-Lesegerätes gemessen. Die IC50-Werte werden berechnet.(50 mM tris-HCl 10 mM MgCl 2 , 10 mM β-glycerol phosphate, 10 μg / ml BSA, 1 mM DTT, 100 μM ATP, 100 μM Na 3 VO 4 , 10 ng activated p38α) with or without inhibitor added to the wells and incubated at 37 0 C for 1 hour. After washing three times, the plates were incubated with phosphorus ATF-2 antibody for one hour at 37 ° C. After washing again three times, an alkaline phosphatase labeled goat anti-rabbit IgG was added at 37 ° C. for one hour (to capture the antibody phosphorylated protein-substrate complex). After washing three times, the alkaline phosphatase substrate solution (3 mM 4-NPP, 50 mM NaHCO 3, 50 mM MgCl 2, 100 ul / well) 1, 5 hours at 37 0 C. added. The formation of 4-nitrophenolate was measured at 405 nm using a microtiter plate reader. The IC 50 values are calculated.
Die Ergebnisse der Tests sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt.The results of the tests are shown in Table 1 below.
Tabelle 1Table 1
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the invention without limiting it.
BeispieleExamples
Die physikalisch-chemischen Daten wurden mit folgenden Materialien und Methoden ermittelt:The physico-chemical data were determined with the following materials and methods:
1. Schmelzpunkte:1. Melting points:
Büchi Melting Point B-545 (thermodynamische Korrektur)Büchi Melting Point B-545 (thermodynamic correction)
2. NMR-Spektroskopie:2. NMR spectroscopy:
Bruker Advance 200 (200 MHz) Interner Standard: Tetramethylsilan (TMS), δ [ppm]=0Bruker Advance 200 (200 MHz) Internal standard: tetramethylsilane (TMS), δ [ppm] = 0
3. IR-Spektroskopie:3. IR spectroscopy:
Perkin Eimer Spectrum One (ATR Technik)Perkin bucket Spectrum One (ATR Technik)
4. GC/MS:4. GC / MS:
Hewlett Packard HP 6890 Series GC-System Hewlett Packard HP 5973 Mass Selective DetectorHewlett Packard HP 6890 Series GC System Hewlett Packard HP 5973 Mass Selective Detector
Methode 1 :Method 1:
Einlasstemperatur: 2500C Inlet temperature: 250 0 C
Methode 2:Method 2:
Einlasstemperatur: 25O0CInlet temperature: 25O 0 C
Methode 3:Method 3:
Einlasstemperatur: 25O0CInlet temperature: 25O 0 C
Heizrate [K/min] Endtemperatur [0C] Haltezeit [min]Heating rate [K / min] final temperature [ 0 C] holding time [min]
160 1160 1
10 240 510 240 5
10 270 1510 270 15
Methode 4:Method 4:
Einlasstemperatur: 25O0CInlet temperature: 25O 0 C
Methode 5:Method 5:
Methode 6: Method 6:
1. Allgemeine Methode A1 (die Fußnoten beziehen sich hier und im Folgenden auf das1. General Method A 1 (the footnotes refer here and below to the
Literaturverzeichnis am Ende der Beispiele) Benzylierung der Thiophenolverbindungen (Schema I):Bibliography at the end of the Examples) Benzylation of Thiophenol Compounds (Scheme I):
Zu einer Suspension von Natriumhydrid in Dimethylformamid wird der zu deprotonierende Reaktionspartner in kleinen Portionen zugegeben. Nach dem Ende der Gasentwicklung wird das zweite Edukt zugesetzt und bei ca. 16O0C refluxiert. DasTo a suspension of sodium hydride in dimethylformamide, the reactant to be deprotonated is added in small portions. After the end of gas evolution, the second reactant is added and refluxed at about 16O 0 C. The
Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit Eiswasser versetzt und mit Salzsäure (20%) angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Salzsäure (10%) nachgewaschen und über Calciumchlorid getrocknet.Reaction mixture is added after cooling with ice water and acidified with hydrochloric acid (20%). The resulting precipitate is filtered off, washed with hydrochloric acid (10%) and dried over calcium chloride.
2. Allgemeine Methode B1 2. General Method B 1
Ringschluss zu Dibenzothiepin, Dibenzoxepin oder Dibenzoazepin (vgl. z.B. Schema I) Die dem Ringschluss zu unterziehende Carbonsäureverbindung wird in Sulfolan unter Schutzgasatmosphäre (Argon) durch Erwärmen auf ca. 1000C gelöst. Wenn die Säure vollständig gelöst ist, wird Polyphosphorsäure zugegeben und der Ansatz wird 2 h bei 1000C gerührt. Anschließend wird Eiswasser zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und über Calciumchlorid getrocknet.Ring closure to dibenzothiepin, dibenzoxepin or Dibenzoazepin (see. For example, Scheme I) The ring closure to be subjected to carboxylic acid compound is dissolved in sulfolane under protective gas atmosphere (argon) by heating to about 100 0 C. When the acid is completely dissolved, polyphosphoric acid is added and the reaction is stirred at 100 ° C. for 2 h. Then ice water is added and stirred overnight at room temperature. The precipitated product is filtered off and dried over calcium chloride.
3. Allgemeine Methode C2 3. General Method C 2
Reduktion der Nitrobenzolverbindungen zu den entsprechenden Anilinverbindungen (vgl. z.B. Schema II)Reduction of nitrobenzene compounds to the corresponding aniline compounds (see, for example, Scheme II)
Die zu reduzierende Verbindung wird in Isopropanol gelöst, indem man bis zum Rückfluss erhitzt. Wenn alles Edukt gelöst ist, wird langsam konzentrierte Salzsäure zugegeben. Anschließend gibt man portionsweise Zinn zu. Nach Abschluss der Zinn-Zugabe wird der Ansatz noch ca. 1 ,5 - 2 h refluxiert. Nach dem Erkalten wird mit Natronlauge (20%) alkalisiert und mit Ethylacetat (EtOAc) ausgeschüttelt. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden einrotiert und säulenchromatographisch gereinigt.The compound to be reduced is dissolved in isopropanol by heating to reflux. When all starting material is dissolved, slowly add concentrated hydrochloric acid. Subsequently, tin is added in portions. After completion of the addition of tin, the mixture is refluxed for about 1, 5 - 2 h. After cooling, it is alkalized with sodium hydroxide solution (20%) and shaken out with ethyl acetate (EtOAc). The combined ethyl acetate extracts are evaporated in a rotary evaporator and purified by column chromatography.
4. Allgemeine Methode D7 4. General Method D 7
Herstellung von Stilbenverbindungen (vgl. Schema VII) Zur Synthese der Stilbene (24) und (34) mittels Wittig-Reaktion wird die angegebene Menge Natriummethanolat-Lösung (30% in MeOH) in Methanol in einem trockenen 500 ml- Dreihalskolben bei Raumtemperatur (RT) 15 min gerührt, dann die Mischung mit dem Phosphoniumsalz versetzt, weitere 30 min gerührt und nach Erwärmen des Ansatzes auf 50 0C der entsprechende Aldehyd hinzugefügt. Nach Refluxieren bei 80 0C über die angegebene Zeitspanne wird der überschüssige Alkohol im Vakuum (i. Vac.) abgezogen. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt und mehrfach mit Diethylether extrahiert. Einengen der vereinigten organischen Phasen nach Trocknen (Na2SO4) führt zum Rohprodukt, das säulenchromatographisch mit CH2CI2 an SiO2 aufgereinigt wird.Preparation of stilbene compounds (see scheme VII) For the synthesis of stilbenes (24) and (34) by Wittig reaction, the indicated amount of sodium methoxide solution (30% in MeOH) in methanol in a dry 500 ml three-necked flask at room temperature (RT) for 15 min stirred, then the mixture with the phosphonium salt, stirred for a further 30 min and after heating the mixture to 50 0 C, the corresponding aldehyde was added. After refluxing at 80 0 C for the specified time, the excess alcohol in a vacuum (i. Vac.) Is withdrawn. The residue is mixed with 150 ml of water and extracted several times with diethyl ether. Concentration of the combined organic phases after drying (Na 2 SO 4 ) leads to the crude product, which is purified by column chromatography with CH 2 Cl 2 on SiO 2 .
5. Allgemeine Methode E8 Esterhydrolyse (vgl. Schema VII)5. General Method E 8 Ester Hydrolysis (see Scheme VII)
Zur Spaltung der aus der Wittig-Reaktion erhaltenen Produkte wird die angegebene Menge Ester in MeOH unter Erwärmen gelöst, vorsichtig mit 20%iger Natronlauge versetzt und bei ca. 80 0C refluxiert. Der Alkohol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mehrfach mit CH2CI2 ausgeschüttelt. Man erhält das Rohprodukt durch Ansäuern der wässrigen Phase mit konzentrierter HCl in Form eines Niederschlags, von dem abfiltriert wird. Zur Aufreinigung wird dieser mit Diethylether ausgelaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt.To cleave the products obtained from the Wittig reaction, the stated amount of ester is dissolved in MeOH with heating, carefully mixed with 20% sodium hydroxide solution and refluxed at about 80 0 C. The alcohol is removed in vacuo and the residue is extracted several times with CH 2 Cl 2 . The crude product is obtained by acidification of the aqueous phase with concentrated HCl in the form of a precipitate, from which it is filtered off. For purification, this is leached with diethyl ether and the filtrate concentrated in vacuo to dryness.
6. Allgemeine Methode F8 6. General Method F 8
Ringschluss zu den Dibenzocycloheptanonverbindungen (siehe Schema VIII)Ring closure to the dibenzocycloheptanone compounds (see Scheme VIII)
Zur Synthese der Ketone (28) und (36) wird die angegebene Menge Carbonsäure in einem trockenen 500 ml-Dreihalskolben in Sulfolan unter Argon-Atmosphäre und Erwärmen gelöst, dann wird Polyphosphorsäure zugefügt und bei 110 0C refluxiert. Nach Hydrolysieren mit Eiswasser wird bei RT nachgerührt, das dabei ausfallende Rohprodukt wird nach Abfiltration durch Waschen mit H2O aufgereinigt.For the synthesis of the ketones (28) and (36) the indicated amount of carboxylic acid is dissolved in a dry 500 ml three-necked flask under an argon atmosphere in sulfolane and heating, then polyphosphoric acid is added and refluxed at 110 0 C. After hydrolyzing with ice-water, the mixture is stirred at RT, the precipitated crude product is purified after filtration by washing with H 2 O.
7. Allgemeine Methode G12 Reduktion der durch Substitution der Dibenzocycloheptanonverbindungen mit 3-7. General Method G 12 Reduction by Substitution of the Dibenzocycloheptanone Compounds with 3-
Fluomitrobenzol erhaltenen Nitroverbindungen (vgl. Schema VIII)Fluomitrobenzene obtained nitro compounds (see Scheme VIII)
Zur Reduktion der Nitroverbindungen aus den Substitutions-Reaktionen derFor the reduction of nitro compounds from the substitution reactions of
Verbindungen (29) bzw. (36) wird der Filtrationsrückstand mit Isopropanol in einen 100 ml-Compounds (29) and (36), the filtration residue with isopropanol in a 100 ml
Rundkolben gespült und langsam unter Rühren bei RT mit konz. HCl versetzt. Nach Erhitzen auf 100 0C wird Zinnpulver zugefügt, anseht. 2 h lang refluxiert. Nach Erkalten erfolgtRinsed round-bottomed flask and slowly with stirring at RT with conc. HCl added. After heating to 100 0 C tin powder is added, look at. Refluxed for 2 h. After cooling takes place
Alkalisierung mit 20%iger NaOH und wiederholte Extraktion mit EtOAc; die vereinigten org.Alkalization with 20% NaOH and repeated extraction with EtOAc; the united org.
Phasen werden nach Trocknen (Na2SO4) i. Vac. eingeengt.Phases become i after drying (Na 2 SO 4 ). Vac. concentrated.
8. Allgemeine Methode H 4 Reduktion von Nitroverbindungen Zur Reduktion z.B. der Nitroverbindung des Beispiels 11 (7f) wird die zu reduzierende Verbindung in Ethanol gelöst, mit Zinn(ll)chlorid-Dihydrat versetzt und ca. 2 h bei 7O0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit Eiswasser versetzt und mit Natronlauge alkalisiert. Man extrahiert die Wasserphase mit Ethylacetat, 5 wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung und entfernt das Lösungsmittel.8. General Method H 4 Reduction of nitro compounds To reduce, for example, the nitro compound of Example 11 (7f), the compound to be reduced is dissolved in ethanol, mixed with tin (II) chloride dihydrate and stirred at 7O 0 C for about 2 h. After cooling to room temperature, the mixture is mixed with ice-water and alkalized with sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine and the solvent is removed.
A. Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y = O oder SA. Preparation of compounds of formula I wherein Y = O or S
Beispiel 1 I O 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on • HCl (5a)Example 1 I O 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-one • HCl (5a)
a) 2-(3-Acetamidophenylthiomethyl)benzoesäure (3a) (1) 3-Acetylsulfanylacetanilid (1)3 a) 2- (3-Acetamidophenylthiomethyl) benzoic acid (3a) (1) 3-Acetylsulfanylacetanilide (1) 3
Diese Verbindung wurde gemäß Lit. (3) hergestellt. 15 (2) 3-Acetamidothiophenol (2)1 This compound was prepared according to Ref. (3). 15 (2) 3-acetamidothiophenol (2) 1
20,0 g (95,6 mmol) 1 , 140 ml Natronlauge (10%) und 60 ml Ethanol werden ungefähr20.0 g (95.6 mmol) of 1, 140 ml of sodium hydroxide solution (10%) and 60 ml of ethanol become approximately
20 min bei 5O0C unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird der abgekühlte Ansatz mitStirred for 20 min at 5O 0 C to reflux. Subsequently, the cooled approach with
Salzsäure (20%) angesäuert Das Produkt fällt als zähe Masse aus und wird mit Diethylether dreimal ausgeschüttelt. Der Ether wird entfernt, wobei man das Produkt erhält. 0 GC (Methode 1) 12,0 minHydrochloric acid (20%) acidified The product precipitates as a viscous mass and is extracted by shaking with diethyl ether three times. The ether is removed to give the product. 0 GC (Method 1) 12.0 min
MS m/z (%): 167 (52,5), 125 (100,0), 97 (19,9), 93 (13,2), 81 (30,2), 63 (10,5)MS m / z (%): 167 (52.5), 125 (100.0), 97 (19.9), 93 (13.2), 81 (30.2), 63 (10.5)
(3) 2-(3-Acetamidophenylthiomethyl)benzoesäure (3a)1 (3) 2- (3-Acetamidophenylthiomethyl) benzoic acid (3a) 1
Nach der allgemeinen Methode A werden 4,05 g (92,8 mmol) Natriumhydrid (55%),According to general method A, 4.05 g (92.8 mmol) of sodium hydride (55%),
15,0 g (89,7 mmol) 2 und 12,15 g (90,6 mmol) Phthalid unter Verwendung von 90 ml 5 Dimethylformamid eingesetzt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 5 h. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 180 ml Eiswasser.15.0 g (89.7 mmol) of 2 and 12.15 g (90.6 mmol) of phthalide were used using 90 ml of 5 dimethylformamide. The reaction time is about 5 h. The workup is carried out with about 180 ml of ice water.
Ausbeute: 23,7 g (87,6 %); Schmelzpunkt: 161 - 163°CYield: 23.7 g (87.6%); Melting point: 161-163 ° C
1H-NMR (DMSOd6) δ (ppm): 13.05 (s, 1 H1 -COOH), 9.95 (s, 1 H, >NH), 7.85 (d, 1 H, J = 1 H-NMR (DMSOd 6 ) δ (ppm): 13.05 (s, 1 H 1 -COOH), 9.95 (s, 1 H,> NH), 7.85 (d, 1 H, J =
3.48 Hz, aryl H), 7.62 (s, 1 H, aryl H), 7.48 - 7.30 (m, 4 H, aryl H)1 7.20 (t, 1 H1 J = 7.87 Hz, 0 aryl H), 6.97 (d, 1 H, J = 3.72 Hz1 aryl H)1 4.56 (s, 2 H, -CH2-S-), 2.03 (s, 3 H, -CO-CH3)3.48 Hz, aryl H), 7.62 (s, 1H, aryl H), 7.48-7.30 (m, 4H, aryl H) 1 7.20 (t, 1H 1 J = 7.87 Hz, 0 aryl H), 6.97 ( d, 1 H, J = 3.72 Hz 1 aryl H) 1 4.56 (s, 2 H, -CH 2 -S-), 2.03 (s, 3 H, -CO-CH 3 )
IR (ATR) (cm"1): 1699, 1580, 1542, 1420, 1397, 1292, 1247, 1230, 778, 720.IR (ATR) (cm -1 ): 1699, 1580, 1542, 1420, 1397, 1292, 1247, 1230, 778, 720.
b) 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on • HCl (5a) (1) 3-Acetamido-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (4a)1 5 Nach der allgemeinen Methode B werden 10,0 g (33,2 mmol) 3a, 50 ml Sulfolan und 100 ml (206 g) Polyphosphorsäure (PPA) eingesetzt. Man erhält eine Mischung aus 3-Acetamido- 6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11 -on und 3-Amino-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11 -on, die nicht getrennt oder aufgereinigt wird. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.31 (s, 1 H1 >NH), 8.10 (d, 1 H, J = 4,40 Hz1 aryl H)1 7.80 (d. 0 1 H1 J = 0,90 Hz, aryl H), 7.53 - 7.37 (m, 5 H, aryl H), 4.22 (s, 2 H, -CH2-S-), 2.07 (s, 3 H1 - COCH3)b) 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-one • HCl (5a) (1) 3-Acetamido-6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-one (4a ) 1 5 Following the general method B, 10.0 g (33.2 mmol) of 3a, 50 ml of sulfolane and 100 ml (206 g) of polyphosphoric acid (PPA) are used. A mixture of 3-acetamido-6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-one and 3-amino-6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-one is obtained, which is not separated or purified becomes. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.31 (s, 1 H 1 > NH), 8.10 (d, 1 H, J = 4.40 Hz 1 aryl H) 1 7.80 (d H 1 J = 0.90 Hz, aryl H), 7.53-7.37 (m, 5 H, aryl H), 4.22 (s, 2 H, -CH 2 -S-), 2.07 (s, 3 H 1 - COCH 3 )
IR (ATR) (cm"1): 1690, 1618, 1584, 1568, 1507, 1371, 1267, 1244, 1065, 930 GC (Methode 2) 55,1minIR (ATR) (cm -1 ): 1690, 1618, 1584, 1568, 1507, 1371, 1267, 1244, 1065, 930 GC (method 2) 55.1 min
MS m/z (%): 283 (100,0), 250 (26,2), 241 (31,2), 213 (20,6), 208 (89,6), 197 (10,7), 184 (34,0), 180 (48,5), 152 (40,2), 139 (11,3), 89(23,3), 63 (17,7).MS m / z (%): 283 (100.0), 250 (26.2), 241 (31.2), 213 (20.6), 208 (89.6), 197 (10.7), 184 (34.0), 180 (48.5), 152 (40.2), 139 (11.3), 89 (23.3), 63 (17.7).
(2) 3-Amino-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-1 1 -on • HCl (5a)1 (2) 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-1 1 -one • HCl (5a) 1
Man löst das Substanzgemisch (4a) aus der vorherigen Stufe in ca. 120 ml Methanol durch Erwärmen. Dann gibt man 30 ml konzentrierte Salzsäure zu und refluxiert ca. 2 h. Anschließend engt man im Vakuum ein. Den Rückstand versetzt man mit Salzsäure 10%, rührt auf und lässt das Produkt auskristallisieren. Das abfiltrierte Produkt trocknet man überDissolve the substance mixture (4a) from the previous stage in about 120 ml of methanol by heating. Then, 30 ml of concentrated hydrochloric acid and refluxed for about 2 h. Then it is concentrated in vacuo. The residue is treated with hydrochloric acid 10%, stirred and allowed to crystallize the product. The filtered product is dried over
Calciumchlorid.Calcium chloride.
Ausbeute: 8,0 g (86,7% bezogen auf 4a); Schmelzpunkt: 204 - 2060CYield: 8.0 g (86.7% based on 4a); Melting point: 204-206 0 C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.99 (d, 1 H, J = 4.26 Hz, aryl H)1 7.51 - 7.42 (m, 2 H, aryl H), 7.36 - 7.28 (m, 2 H, aryl H), 6.56 - 6.51 (m, 2 H, aryl H), 4.89 (s, 3 H, -NH3 +), 4.11 (s, 2 H, - 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.99 (d, 1 H, J = 4.26 Hz, aryl H) 1 7.51-7.42 (m, 2 H, aryl H), 7.36 - 7.28 (m, 2 H, aryl H), 6.56-6.51 (m, 2H, aryl H), 4.89 (s, 3H, -NH 3 + ), 4.11 (s, 2H, -
CH2-S-)CH 2 -S-)
IR (ATR) (cm"1): 1650, 1597, 1583, 1558, 1537, 1276, 1240, 931 , 735, 685IR (ATR) (cm -1 ): 1650, 1597, 1583, 1558, 1537, 1276, 1240, 931, 735, 685
GC (Methode 2) 40,2 minGC (Method 2) 40.2 min
MS m/z (%): 241 (94,7), 212 (62,4), 208 (100,0), 197 (10,5), 195 (10,3), 184 (15,3), 180 (72,0), 152 (32,4), 121 (10,3), 106 (15,5), 89 (25,5), 77 (10,4), 63 (21 ,1).MS m / z (%): 241 (94.7), 212 (62.4), 208 (100.0), 197 (10.5), 195 (10.3), 184 (15.3), 180 (72.0), 152 (32.4), 121 (10.3), 106 (15.5), 89 (25.5), 77 (10.4), 63 (21, 1).
Beispiel 2 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on • HCl (5b)Example 2 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one • HCl (5b)
a) 2-(3-Acetamidophenoxymethyl)benzoesäure (3b)1 a) 2- (3-Acetamidophenoxymethyl) benzoic acid (3b) 1
Nach der allgemeinen Methode A werden 4,56 g (105 mmol) Natriumhydrid (55%),According to general method A, 4.56 g (105 mmol) of sodium hydride (55%),
15,0 g (99,2 mmol) 3-Acetamidophenol und 13,5 g (101 mmol) Phthalid unter Verwendung von 90 ml Dimethylformamid eingesetzt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 5 h. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 180 ml Eiswasser. Ausbeute: 14,2 g (50%); Schmelzpunkt: 200 - 202 0C15.0 g (99.2 mmol) of 3-acetamidophenol and 13.5 g (101 mmol) of phthalide were used using 90 ml of dimethylformamide. The reaction time is about 5 h. The workup is carried out with about 180 ml of ice water. Yield: 14.2 g (50%); Melting point: 200 - 202 0 C
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 13.05 (s, 1H, -COOH), 9.93 (s, 1 H, >NH), 7.94 (d, 1 H, J = 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ (ppm): 5.13 (s, 1H, -COOH), 9.93 (s, 1 H,> NH), 7.94 (d, 1 H, J =
3.49 Hz, aryl H), 7.72 - 7.10 (m, 6H, aryl H), 6.66 (s, 1H, aryl H), 5.42 (s, 2 H, -CH2-O-), 2.023.49 Hz, aryl H), 7.72-7.10 (m, 6H, aryl H), 6.66 (s, 1H, aryl H), 5.42 (s, 2H, -CH 2 -O-), 2.02
(s, 3 H, -CO-CH3)(s, 3 H, -CO-CH 3)
IR (ATR) (cm 1): 1680, 1667, 1605, 1493, 1416, 1315, 1270, 1255, 1156, 1054, 1044, 732, 681. b) 3-Amino-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on • HCl (5b)IR (ATR) (cm 1 ): 1680, 1667, 1605, 1493, 1416, 1315, 1270, 1255, 1156, 1054, 1044, 732, 681. b) 3-amino-6,11-dihydrodibenzo [b, e ] oxepin-11 -one • HCl (5b)
(1) 3-Acetamido-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (4b)(1) 3-acetamido-6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (4b)
Nach der allgemeinen Methode B werden 10,0 g (35,1 mmol) 3b, 50 ml Sulfolan undAccording to general method B, 10.0 g (35.1 mmol) of 3b, 50 ml of sulfolane and
100 ml (206 g) Polyphosphorsäure eingesetzt. Man erhält eine Mischung aus 3-Acetamido- 6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on und 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on, die nicht getrennt oder aufgereinigt wird.100 ml (206 g) of polyphosphoric acid used. A mixture of 3-acetamido-6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one and 3-amino-6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one is obtained. which is not separated or purified.
GC (Methode 2) 37,0 minGC (Method 2) 37.0 min
MS m/z (%): 267 (59,9), 225 (100,0), 196 (65,4), 180 (13,5), 168 (23,5), 152 (14,2), 139MS m / z (%): 267 (59.9), 225 (100.0), 196 (65.4), 180 (13.5), 168 (23.5), 152 (14.2), 139
(10,0), 1 15 (13,2), 89 (17,2), 77 (10,7), 63 (10,3).(10.0), 1 15 (13.2), 89 (17.2), 77 (10.7), 63 (10.3).
(2) 3-Amino-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on • HCl (5b)1 (2) 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11 -one • HCl (5b) 1
Nach der für 5a beschriebenen Methode wird aus dem Substanzgemisch 4b dieAccording to the method described for 5a becomes from the substance mixture 4b the
Schutzgruppe abgespalten.Cleaved protection group.
Ausbeute: 5,0 g (54,5% bezogen auf 4b); Schmelzpunkt: 2100C 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.89 (d, 1 H, J = 4.42 Hz, aryl H), 7.82 - 7.77 (m, 1 H, aryl H)1 Yield: 5.0 g (54.5% based on 4b); Melting point: 210 0 C. 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ (ppm): 7.89 (d, 1 H, J = 4:42 Hz, aryl H), 7.82 - 7.77 (m, 1 H, aryl H) 1
7.63 - 7.44 (m, 3 H, aryl H), 6.40 (dd, 1 H, J1 = 3.4 Hz, J2 = 5.6 Hz, aryl H)1 6.13 (d, 1 H, J =7.63 - 7.44 (m, 3 H, aryl H), 6.40 (dd, 1 H, J 1 = 3.4 Hz, J 2 = 5.6 Hz, aryl H) 1 6.13 (d, 1 H, J =
1.07 Hz, aryl H)1 5.15 (s, 2 H1 -CH2-O-), 4.85 (s, 3 H, -NH3 +)1.07 Hz, aryl H) 1 5.15 (s, 2 H 1 -CH 2 -O-), 4.85 (s, 3 H, -NH 3 + )
IR (ATR) (cm"1): 2922, 2852, 1642, 1622, 1598, 1542, 1459, 1301, 1252, 1151, 1124, 755,IR (ATR) (cm -1 ): 2922, 2852, 1642, 1622, 1598, 1542, 1459, 1301, 1252, 1151, 1124, 755,
698 GC (Methode 2) 35,0 min698 GC (Method 2) 35.0 min
MS m/z (%): 225 (100,0), 196 (61,9), 180 (15;0), 168 (18,3), 152 (9,8), 141 (9,0), 128MS m / z (%): 225 (100.0), 196 (61.9), 180 (15; 0), 168 (18.3), 152 (9.8), 141 (9.0), 128
(4,4), 115 (10,5), 89 (15,5), 77 (6,1), 63 (10,4), 51 (8,4).(4.4), 115 (10.5), 89 (15.5), 77 (6.1), 63 (10.4), 51 (8.4).
Beispiel 3 3-Fluor-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (5c) a) 2-(3-Fluorphenoxymethyl)benzoesäure (3c)Example 3 3-Fluoro-6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11 -one (5c) a) 2- (3-fluorophenoxymethyl) benzoic acid (3c)
Nach der allgemeinen Methode A werden 2,30 g (52,7 mmol) Natriumhydrid (55%), 5,61 g (50,0 mmol) 3-Fluorphenol und 6,80 g (50,7 mmol) Phthalid unter Verwendung von 50 ml Dimethylformamid eingesetzt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 5 h. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 90 ml Eiswasser.According to general method A, 2.30 g (52.7 mmol) of sodium hydride (55%), 5.61 g (50.0 mmol) of 3-fluorophenol and 6.80 g (50.7 mmol) of phthalide are used 50 ml of dimethylformamide used. The reaction time is about 5 h. The workup is carried out with about 90 ml of ice water.
Ausbeute: 4,37 g (48,5%); Schmelzpunkt: 90 - 920CYield: 4.37 g (48.5%); Melting point: 90 - 92 0 C
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.19 - 7.25 (m, 7 H, aryl H), 6.80 - 6.67 (m, 1 H, aryl H), 5.34 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.19-2.25 (m, 7H, aryl H), 6.80-6.67 (m, 1H, aryl H), 5.34
(S1 2 H, -CH2-O-)(S 1 2 H, -CH 2 -O-)
IR(ATR)(Cm"1): 1690, 1613, 1595, 1581, 1490, 1311, 1287, 1273, 1165, 1139, 1042,999, 957,755,735,679,671.IR (ATR) (Cm- 1 ): 1690, 1613, 1595, 1581, 1490, 1311, 1287, 1273, 1165, 1139, 1042, 999, 957, 755, 735, 679, 671.
b) 3-Fluor-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (5c)b) 3-fluoro-6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (5c)
Nach der allgemeinen Methode B werden 5,00 g (20,3 mmol) 3c, 25 ml Sulfolan und 48,5 ml (100 g) Polyphosphorsäure eingesetzt. Der Ansatz wird mit ca. 150 ml Eiswasser aufgearbeitet.According to general method B, 5.00 g (20.3 mmol) of 3c, 25 ml of sulfolane and 48.5 ml (100 g) of polyphosphoric acid are used. The mixture is worked up with about 150 ml of ice water.
Ausbeute: 2,30 g (49,7%); Schmelzpunkt: 79 - 810CYield: 2.30 g (49.7%); Melting point: 79 to 81 0 C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.28 (dd, 1 H1 J1 = 1.10 Hz, J2 = 7.90 Hz, aryl H), 7.90 (dd, 1 H1 J1 = 3.00 Hz1 J2 = 4.60 Hz1 aryl H)1 7.62 - 7.44 (m, 2 H, aryl H), 7.37 (dd, 1 H, J1 = 2.95 Hz, J2 = 4.15 Hz, aryl H), 6.90 - 6.71 (m, 2 H, aryl H)1 5.21 (s, 2 H1 -CH2-O-) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 189.52 (C11), 165.96 (d, J = 166.45 Hz, C3), 163.54 (d, J = 32.68 Hz, C4a), 140.24 (C6a), 135.00 (C1Oa), 134.38 (C8), 133.66 (d, J = 47.00 Hz, C1), 129.44 (C10), 129.31 (C9), 127.74 (C7), 122.17 (d, J = 1.32 Hz, C11a), 110,33 (d, J = 10.90 Hz, C2), 106.86 (d, J = 11.85 Hz, C4), 73.76 (C6) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.28 (dd, 1 H 1 J 1 = 1.10 Hz, J 2 = 7.90 Hz, aryl H), 7.90 (dd, 1 H 1 J 1 = 3.00 Hz 1 J 2 = 4.60 Hz 1 aryl H) 1 7.62-7.44 (m, 2 H, aryl H), 7.37 (dd, 1 H, J 1 = 2.95 Hz, J 2 = 4.15 Hz, aryl H), 6.90-6.71 (m , 2H, aryl H) 1 5.21 (s, 2H 1 -CH 2 -O-) 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 189.52 (C 11 ), 165.96 (d, J = 166.45 Hz, C 3 ), 163.54 (d, J = 32.68 Hz, C 4a ), 140.24 (C 6a ), 135.00 (C 10a ), 134.38 (C 8 ), 133.66 (d, J = 47.00 Hz, C 1 ), 129.44 (C 10 ), 129.31 (C 9 ), 127.74 (C 7 ), 122.17 (d, J = 1.32 Hz, C 11a ), 110.33 (d, J = 10.90 Hz, C 2 ), 106.86 (d, J = 11.85 Hz, C 4 ), 73.76 (C 6 )
IR (ATR) (crτT1): 1643, 1611, 1596, 1576, 1296, 1242, 1208, 1138, 1115, 1104, 1023,851, 753, 695IR (ATR) (crτT 1 ): 1643, 1611, 1596, 1576, 1296, 1242, 1208, 1138, 1115, 1104, 1023, 851, 753, 695
GC (Methode 1) 18,8 minGC (Method 1) 18.8 min
MS m/z (%):228 (100,0), 199 (73,6), 170 (24,9), 89 (13,6).MS m / z (%): 228 (100.0), 199 (73.6), 170 (24.9), 89 (13.6).
Beispiel 4 3-(2-Aminoanilino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11 -on (7a)Example 4 3- (2-Aminoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-one (7a)
(1 ) 3-(2-Nitroanilino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11 -on (6a)(1) 3- (2-nitroanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11 -one (6a)
Nach der allgemeinen Methode A werden 0,45 g (10,3 mmol) Natriumhydrid (55%),According to general method A, 0.45 g (10.3 mmol) of sodium hydride (55%),
1 ,00 g (3,60 mmol) 5a und 0,51 g (3,60 mmol) 2-Fluomitrobenzol unter Verwendung von 7,5 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über Nacht (ca. 15 h) refluxiert. Die1.00 g (3.60 mmol) of 5a and 0.51 g (3.60 mmol) of 2-Fluomitrobenzol using 7.5 ml of dimethylformamide used. The batch is refluxed overnight (about 15 h). The
Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser. Das auf diese Weise erhaltene bräunlichroteWorkup is carried out with about 50 ml of ice water. The brownish-red obtained in this way
Pulver kann säulenchromatographisch zu einem orangefarbenen Pulver aufgereinigt werden.Powder can be purified by column chromatography to an orange powder.
Ausbeute: 570 mg (43,7%); Schmelzpunkt: 186 - 1880CYield: 570 mg (43.7%); Melting point: 186 to 188 0 C
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.28 (s, 1 H1 >NH), 8.17 - 8.07 (m, 2 H, aryl H)1 7.70 - 7.58 (m, 1 H, aryl H), 7.58 - 7.48 (m, 3 H1 aryl H), 7.43 - 7.32 (m, 2 H, aryl H), 7.72 - 7.07 (m, 3 H1 aryl 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ (ppm): 9.28 (s, 1 H 1> NH), 8:17 to 8:07 (m, 2 H, aryl H) 1 7.70 - 7:58 (m, 1 H, aryl H ), 7:58 to 7:48 (m, 3 H aryl 1 H), 7:43 to 7:32 (m, 2 H, aryl H), 7.72 - 7:07 (m, 3 H aryl 1
H), 4.22 (s, 2 H, -CH2-S-)H), 4.22 (s, 2H, -CH 2 -S-)
IR(ATR) (cm'1): 1590, 1578, 1498, 1441, 1347, 1251, 1233, 1167, 1146,732.IR (ATR) (cm '1 ): 1590, 1578, 1498, 1441, 1347, 1251, 1233, 1167, 1146, 732.
(2) 3-(2-Aminoanilino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11 -on (7a) Nach der allgemeinen Methode C werden 0,50 g (1 ,38 mmol) 6a unter Verwendung von 5 ml Isopropanol, 5 ml konzentrierter Salzsäure und 1 ,2 g Zinn eingesetzt. Ausbeute: 320 mg (43,4%); Schmelzpunkt: 1950C IR (ATR) (cm"1): 2922, 2853, 1615, 1583, 1564, 1497, 1479, 1457, 1275, 1238, 1136, 735.(2) 3- (2-Aminoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-one (7a) Following general Method C, 0.50 g (1.38 mmol) of 6a is added using 5 ml of isopropanol, 5 ml of concentrated hydrochloric acid and 1, 2 g of tin. Yield: 320 mg (43.4%); Melting point: 195 ° C. IR (ATR) (cm -1 ): 2922, 2853, 1615, 1583, 1564, 1497, 1479, 1457, 1275, 1238, 1136, 735.
Beispiel 5Example 5
3-(2-Aminoanilino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (7b)3- (2-aminoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11 -one (7b)
(1) 3-(2-Nitroanilino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (6b)(1) 3- (2-Nitroanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (6b)
Nach der allgemeinen Methode A werden 0,52 g (12,0 mmol) Natriumhydrid (55%), 1 ,00 g (3,82 mmol) 5b und 0,54 g (3,82 mmol) 2-Fluornitrobenzol unter Verwendung von 8 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über Nacht (ca. 15 h) refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser. Das auf diese Weise erhaltene bräunlichrote Pulver kann säulenchromatographisch zu einem orangefarbenen Pulver aufgereinigt werden. Alternativ werden nach der allgemeinen Methode A 0,20 g (4,60 mmol) Natriumhydrid (55%), 1 ,00 g (4,38 mmol) 5c und 0,61 g (4,43 mmol) 2-Nitroanilin unter Verwendung von 5 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über Nacht (ca. 15 h) refluxiert. DieAccording to the general method A, 0.52 g (12.0 mmol) of sodium hydride (55%), 1 00 g (3.82 mmol) of 5b and 0.54 g (3.82 mmol) of 2-fluoronitrobenzene using 8 ml of dimethylformamide used. The batch is refluxed overnight (about 15 h). The workup is carried out with about 50 ml of ice water. The brownish-red powder obtained in this way can be purified by column chromatography to give an orange powder. Alternatively, according to general method A, 0.20 g (4.60 mmol) of sodium hydride (55%), 1.00 g (4.38 mmol) of 5c and 0.61 g (4.43 mmol) of 2-nitroaniline are used of 5 ml of dimethylformamide used. The batch is refluxed overnight (about 15 h). The
Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser.Workup is carried out with about 50 ml of ice water.
Ausbeute: 1 ,32 g (100%)Yield: 1, 32 g (100%)
IR (ATR) (cm1): 1588, 1577, 1504, 1330, 1296, 1257, 1214, 1150, 1124, 735, 713.IR (ATR) (cm 1 ): 1588, 1577, 1504, 1330, 1296, 1257, 1214, 1150, 1124, 735, 713.
(2) 3-(2-Aminoanilino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (7b)(2) 3- (2-aminoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11 -one (7b)
Nach der allgemeinen Methode C werden 1 ,00 g (2,89 mmol) 7b unter Verwendung von 15 ml Isopropanol, 15 ml konzentrierter Salzsäure und 2,5 g Zinn eingesetzt.According to the general method C, 1.00 g (2.89 mmol) of 7b are used using 15 ml of isopropanol, 15 ml of concentrated hydrochloric acid and 2.5 g of tin.
Alternativ werden nach der allgemeinen Methode H 0,75 g (2,17 mmol) 6b in 4 ml Ethanol gelöst, mit 2,45 g (10,9 mmol) Zinn(ll)chlorid-Dihydrat versetzt und ca. 2 h bei 700C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit Eiswasser versetzt und mit Natronlauge alkalisiert. Man extrahiert die Wasserphase mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung und engt ein.4 Alternatively, 0.75 g (2.17 mmol) of 6b are dissolved in 4 ml of ethanol by the general method H, admixed with 2.45 g (10.9 mmol) of tin (II) chloride dihydrate and stirred for about 2 h at 70 0 C stirred. After cooling to room temperature, the mixture is mixed with ice-water and alkalized with sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine and concentrated. 4
Ausbeute: 135 mg (15%); Schmelzpunkt: 122 - 1240C 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.16 (s, 1 H1 >NH), 7.96 (d, 1 H, J = 4.46 Hz, aryl H), 7.79 (d,Yield: 135 mg (15%); Melting point: 122-124 0 C. 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ (ppm): 8.16 (s, 1 H 1> NH), 7.96 (d, 1 H, J = 4:46 Hz, aryl H), 7.79 (d,
1 H, J = 3.65 Hz, aryl H), 7.60 - 7,46 (m, 3H, aryl H)1 7.01 - 6.93 (m, 2H1 aryl H), 6.78 (d, 1H, J1 H, J = 3.65 Hz, aryl H), 7.60-7.46 (m, 3H, aryl H) 1 7.01-6.93 (m, 2H 1 aryl H), 6.78 (d, 1H, J
= 3.94 Hz, aryl H), 6.62 - 6.49 (m, 2 H1 aryl H)1 6.08 (s, 1 H, aryl H)1 5,15 (s. 2 H, -CH2-O-),= 3.94 Hz, aryl H), 6.62-6.49 (m, 2 H 1 aryl H) 1 6.08 (s, 1 H, aryl H) 1 5.15 (see 2 H, -CH 2 -O-),
4,86 (s, 2 H1 -NH2)4.86 (s, 2H 1 -NH 2 )
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.70 (C11), 163.45 (C4a), 152.31 (C3), 142.26 (C2'), 140.72 (C6a), 135.54 (C1Oa), 134.20 (C8), 132.10 (C1),129.57 (C10), 129.08 (C9), 127.56 (C7), 127.51 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 188.70 (C 11 ), 163.45 (C 4a ), 152.31 (C 3 ), 142.26 (C 2 ' ), 140.72 (C 6a ), 135.54 (C 10a ), 134.20 (C 8 ), 132.10 (C 1 ), 129.57 (C 10 ), 129.08 (C 9 ), 127.56 (C 7 ), 127.51
(C5'), 127.01 (C4'), 125.65 (C1'), 119.45 (C6), 117.52 (C11a), 116.67 (C3'), 109.86 (C2), 102.25(C 5 ' ), 127.01 (C 4' ), 125.65 (C 1 ' ), 119.45 (C 6 ), 117.52 (C 11a ), 116.67 (C 3' ), 109.86 (C 2 ), 102.25
(C4), 73.64 (C6)(C 4 ), 73.64 (C 6 )
IR (ATR) (cm"1): 1587, 1559, 1498, 1459, 1297, 1276, 1253, 1229, 1154, 1118, 746.IR (ATR) (cm -1 ): 1587, 1559, 1498, 1459, 1297, 1276, 1253, 1229, 1154, 1118, 746.
GC (Methode 3) 29,4 min MS m/z (%): 316 (100,0), 301 (15,5), 287(14,2), 273 (12,5), 269 (13,7), 181 (24,1), 169GC (Method 3) 29.4 min MS m / z (%): 316 (100.0), 301 (15.5), 287 (14.2), 273 (12.5), 269 (13.7 ), 181 (24,1), 169
(22,7), 152 (24,2), 145 (17,7), 141 (10,2), 132 (14,3), 128 (13,6), 115 (18,3), 107 (11,2), 89(22.7), 152 (24.2), 145 (17.7), 141 (10.2), 132 (14.3), 128 (13.6), 115 (18.3), 107 ( 11,2), 89
(29,6), 80 (22,7), 77 (16,7), 65 (29,3), 63 (16,9), 51 (11,6).(29.6), 80 (22.7), 77 (16.7), 65 (29.3), 63 (16.9), 51 (11.6).
Beispiel 6 3-(4-Aminoanilino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (7c)Example 6 3- (4-Aminoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11 -one (7c)
(1) 3-(4-Nitroanilino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (6c)(1) 3- (4-Nitroanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (6c)
Nach der allgemeinen Methode A werden 0,52 g (12,0 mmol) Natriumhydrid (55%), 1 ,00 g (3,82 mmol) 5b und 0,54 g (3,82 mmol) 4-Fluornitrobenzol unter Verwendung von 8 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über Nacht (ca. 15 h) refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser. Ausbeute: 1,32 g (100%) IR (ATR) (cm"1): 2854, 2923, 1585, 1572, 1500, 1322, 1293, 1250, 1109, 712According to the general method A, 0.52 g (12.0 mmol) of sodium hydride (55%), 1 00 g (3.82 mmol) of 5b and 0.54 g (3.82 mmol) of 4-fluoronitrobenzene using 8 ml of dimethylformamide used. The batch is refluxed overnight (about 15 h). The workup is carried out with about 50 ml of ice water. Yield: 1.32 g (100%) IR (ATR) (cm -1 ): 2854, 2923, 1585, 1572, 1500, 1322, 1293, 1250, 1109, 712
(2) 3-(4-Aminoanilino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (7c) Nach der allgemeinen Methode C werden 1 ,00 g (2,89 mmol) 6c unter Verwendung von 15 ml Isopropanol, 15 ml konzentrierter Salzsäure und 2,5 g Zinn eingesetzt. Ausbeute: 186 mg (20,3%); Schmelzpunkt: 131 - 133°C (Zersetzung) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.15 (d, 1 H, J = 4.46 Hz1 aryl H), 7.97 - 7.92 (m, 1 H, aryl H), 7.51 - 7.43 (m, 2 H, aryl H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H, aryl H), 7.03 - 7.97 (m, 2 H, aryl H), 6.70 - 6.65 (m, 2 H, aryl H), 6.52 (dd, 1 H, J1 = 3.32 Hz, J2 = 5.60 Hz, aryl H), 6.33 (d, 1 H, J = 1.15 Hz, aryl H)1 5.92 (s, 1 H, >NH), 5.12 (s, 2 H, -CH2-O-), 3.56 (s, 2 H1 -NH2) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.29 (C11), 163.37(C4a), 152.78 (C3), 143.85 (C)1 140.65 (C6a), 135.52 (C1Oa), 134.04 (C8), 131.86 (C1), 130.56 (C1'), 129.51 (C10), 128.92 (C9), 127.39 (C7), 125.41 (2C, C2' und C6), 116.98 (C11a), 115.80 (2C, C3' und C5'), 109.62 (C2), 101.50 (C4), 73.52 (C6)(2) 3- (4-aminoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11 -one (7c) According to general method C, 1.00 g (2.89 mmol) of 6c are used using 15 ml of isopropanol, 15 ml of concentrated hydrochloric acid and 2.5 g of tin. Yield: 186 mg (20.3%); Melting point: 131-133 ° C (decomposition) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.15 (d, 1H, J = 4.46 Hz 1 aryl H), 7.97-7.92 (m, 1H, aryl H ), 7.51-7.43 (m, 2H, aryl H), 7.33-2.25 (m, 1H, aryl H), 7.03-7.97 (m, 2H, aryl H), 6.70-6.65 (m, 2H, aryl H), 6.52 (dd, 1 H, J 1 = 3.32 Hz, J 2 = 5.60 Hz, aryl H), 6.33 (d, 1 H, J = 1.15 Hz, aryl H) 1 5.92 (s, 1 H, > NH), 5.12 (s, 2H, -CH 2 -O-), 3.56 (s, 2H 1 -NH 2 ) 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 188.29 (C 11 ), 163.37 (C 4a ), 152.78 (C 3 ), 143.85 (C) 1 140.65 (C 6a ), 135.52 (C 10a ), 134.04 (C 8 ), 131.86 (C 1 ), 130.56 (C 1 ' ), 129.51 (C 10 ), 128.92 (C 9 ), 127.39 (C 7 ), 125.41 (2C, C 2 ' and C 6 ), 116.98 (C 11a ), 115.80 (2C, C 3' and C 5 ' ), 109.62 (C 2 ), 101.50 (C 4 ), 73.52 (C 6 )
IR (ATR) (cm"1): 1626, 1589, 1564, 1510, 1329, 1301 , 1277, 1256, 1156, 1120, 826 GC (Methode 4) 32,5 minIR (ATR) (cm -1 ): 1626, 1589, 1564, 1510, 1329, 1301, 1277, 1256, 1156, 1120, 826 GC (Method 4) 32.5 min
MS m/z (%): 316 (100,0), 287 (10,9), 281 (10,5), 253 (6,1), 207 (51 ,3), 181 (7,0), 107 (8,2).MS m / z (%): 316 (100.0), 287 (10.9), 281 (10.5), 253 (6.1), 207 (51, 3), 181 (7.0), 107 (8,2).
Beispiel 7Example 7
3-(2-Fluor-4-aminoanilino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (7d)3- (2-Fluoro-4-aminoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11 -one (7d)
(1) 3-(2-Fluor-4-nitroanilino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (6d)(1) 3- (2-Fluoro-4-nitroanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (6d)
Nach der allgemeinen Methode A werden 0,52 g (12,0 mmol) Natriumhydrid (55%),According to general method A, 0.52 g (12.0 mmol) of sodium hydride (55%),
1 ,00 g (3,82 mmol) 5b und 0,54 g (3,82 mmol) 3-Fluomitrobenzol unter Verwendung von 8 ml1.00 g (3.82 mmol) of 5b and 0.54 g (3.82 mmol) of 3-fluomitrobenzene using 8 ml
Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über Nacht (ca. 15 h) refluxiert. DieDimethylformamide used. The batch is refluxed overnight (about 15 h). The
Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser. Ausbeute: 0,80 g (57,5%);Workup is carried out with about 50 ml of ice water. Yield: 0.80 g (57.5%);
IR (ATR) (cm'1): 1588, 1575, 1528, 1505, 1489, 1320, 1290, 1271 , 1251 , 1 188, 1154, 1122,IR (ATR) (cm '1 ): 1588, 1575, 1528, 1505, 1489, 1320, 1290, 1271, 1251, 1 188, 1154, 1122,
710, 678710, 678
(2) 3-(2-Fluor-4-aminoanilino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (7d) Nach der allgemeinen Methode C wird 0,80 g (2,20 mmol) 6d unter Verwendung von(2) 3- (2-Fluoro-4-aminoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (7d) According to general method C, 0.80 g (2.20 mmol) of 6d under the use of
10 ml Isopropanol, 10 ml konzentrierter Salzsäure und 2,0 g Zinn eingesetzt. Ausbeute: 150 mg (20,4%); Schmelzpunkt: 123 - 1250C10 ml of isopropanol, 10 ml of concentrated hydrochloric acid and 2.0 g of tin. Yield: 150 mg (20.4%); Melting point: 123 to 125 0 C
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.16 (d, 1 H, J = 4.46 Hz, aryl H), 7.94 (d, 1 H, J = 3.57 Hz, aryl H), 7.51 - 7.43 (m, 2 H, aryl H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H, aryl H), 7.10 (t, 2 H, J = 8.71 Hz, aryl H), 6.55 - 6.42 (m, 2 H, aryl H), 6.30 (d, 1 H, J = 1.09 Hz, aryl H)1 5.74 (s, 1 H, >NH), 5.13 (s, 2 H, -CH2-O-), 3.77 (s, 2 H, -NH2) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.16 (d, 1 H, J = 4.46 Hz, aryl H), 7.94 (d, 1 H, J = 3.57 Hz, aryl H), 7.51-7.43 (m , 2H, aryl H), 7.33-2.25 (m, 1H, aryl H), 7.10 (t, 2H, J = 8.71 Hz, aryl H), 6.55-6.42 (m, 2H, aryl H), 6.30 (d, 1 H, J = 1.09 Hz, aryl H) 1 5.74 (s, 1 H,> NH), 5.13 (s, 2 H, -CH 2 -O-), 3.77 (s, 2 H, - NH 2 )
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.51 (C11), 163.29 (C4a), 157.46 (d, J = 121.73 Hz, C2), 152.39 (C3), 145.44 (d, J = 5.10 Hz, C4), 140.60 (C6a), 135.49 (C1Oa), 133.99 (C8), 132.05 (C1), 129.49 (C10), 128.95 (C9), 127.43 (C7), 127.07 (d, J = 12.08 Hz1 C6), 117.79 (d, J = 7.35 Hz1 C1'), 117.37 (C11a), 110.69 (d, J = 5.95 Hz, C5), 109.66 (C2), 102.87 (d, J = 11.60 Hz1 C3'), 101.85 (C4), 73.54 (C6) 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 188.51 (C 11 ), 163.29 (C 4a ), 157.46 (d, J = 121.73 Hz, C 2 ), 152.39 (C 3 ), 145.44 (d, J = 5.10 Hz, C 4 ), 140.60 (C 6a ), 135.49 (C 10a ), 133.99 (C 8 ), 132.05 (C 1 ), 129.49 (C 10 ), 128.95 (C 9 ), 127.43 (C 7 ), 127.07 (d, J = 12.08 Hz 1 C 6 ), 117.79 (d, J = 7.35 Hz 1 C 1 ' ), 117.37 (C 11a ), 110.69 (d, J = 5.95 Hz, C 5 ), 109.66 (C 2 ) , 102.87 (d, J = 11.60 Hz 1 C 3 ' ), 101.85 (C 4 ), 73.54 (C 6 )
IR (ATR) (crτV1): 1624, 1589, 1564, 1517, 1494, 1299, 1277, 1229, 1155, 1120 GC (Methode 4) 30,5 minIR (ATR) (crτV 1 ): 1624, 1589, 1564, 1517, 1494, 1299, 1277, 1229, 1155, 1120 GC (Method 4) 30.5 min
MS m/z (%):334 (100), 305 (10,5), 181 (7,8), 152 (8,7), 125 (11 ,2).MS m / z (%): 334 (100), 305 (10.5), 181 (7.8), 152 (8.7), 125 (11, 2).
Beispiel 8Example 8
2,11 ,12,13,14-Pentahydro-10H-(benzo[e]oxepin)[2,3-c]carbazol-7-on (8a)2,11,12,13,14-Pentahydro-10H- (benzo [e] oxepin) [2,3-c] carbazol-7-one (8a)
1 ,00 g (3,82 mmol) 5b und 0,44 g (3,82 mmol) 2-Hydroxycyclohexanon werden in Ethanol gelöst und ca. 16 h refluxiert. Nach beendeter Reaktion wird Eiswasser zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und gereinigt. Man erhält ein blassgelbes Pulver.1.00 g (3.82 mmol) of 5b and 0.44 g (3.82 mmol) of 2-hydroxycyclohexanone are dissolved in ethanol and refluxed for about 16 h. After the reaction, ice water is added. The resulting precipitate is filtered off and purified. A pale yellow powder is obtained.
Ausbeute: 1 ,12 g (96,6%); Schmelzpunkt: 226 - 228°CYield: 1.1g (96.6%); Melting point: 226-228 ° C
1H-NMR (DMSOd6) δ (ppm): 1 1.17 (s, 1 H, >NH), 7.91 - 7.72 (m, 2 H, aryl H), 7.68 - 7.44 1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1 1.17 (s, 1 H,> NH), 7.91 - 7.72 (m, 2 H, aryl H), 7.68 - 7:44
(m, 2 H1 aryl H), 7.01 (d, 1 H, J = 4.38 Hz, aryl H)1 5.77 (s, 1 H1 C9H), 5.31 (s, 2 H, -CH2-O-), 2.85 (s, 2 H, >C11H2), 2.66 (s, 2 H, >C14H2), 1.78 (s, 4 H, -C12H2-C13H2)(m, 2 H 1 aryl H), 7.01 (d, 1 H, J = 4.38 Hz, aryl H) 1 5.77 (s, 1 H 1 C 9 H), 5.31 (s, 2 H, -CH 2 -O -), 2.85 (s, 2 H,> C 11 H 2 ), 2.66 (s, 2 H,> C 14 H 2 ), 1.78 (s, 4 H, -C 12 H 2 -C 13 H 2 )
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 190.75 (C7), 157.81 (C14c), 141.29 (C2a), 140.16 (C9a), 135.46 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 190.75 (C 7 ), 157.81 (C 14c ), 141.29 (C 2a ), 140.16 (C 9a ), 135.46
(C6a), 133.33 (C1Oa), 131.79 (C4), 129.39 (C6), 128.91 (C5), 127.30 (C3), 124.89 (C8), 118.19(C 6a ), 133.33 (C 10a ), 131.79 (C 4 ), 129.39 (C 6 ), 128.91 (C 5 ), 127.30 (C 3 ), 124.89 (C 8 ), 118.19
(C14b), 117.24 (C7a), 112.42 (C14a), 106.00 (C9), 74.04 (C2), 23.29 (C13), 23.13 (C12), 23.06(C 14b ), 117.24 (C 7a ), 112.42 (C 14a ), 106.00 (C 9 ), 74.04 (C 2 ), 23.29 (C 13 ), 23.13 (C 12 ), 23.06
(C11), 22.62 (C14) IR (ATR) (cm-1): 1607, 1586, 1568, 1349, 1314, 1282, 1236, 1164, 1098, 751 , 736, 707(C 11), 22.62 (C 14) IR (ATR) (cm-1): 1607, 1586, 1568, 1349, 1314, 1282, 1236, 1164, 1098, 751, 736, 707
GC (Methode 2) 50,1 minGC (Method 2) 50.1 min
MS m/z (%):303 (100), 286 (10,7), 274 (50,2), 258 (14,1), 246 (21 ,2), 207 (18,5).MS m / z (%): 303 (100), 286 (10.7), 274 (50.2), 258 (14.1), 246 (21, 2), 207 (18.5).
Beispiel 9 2-Hydro-11 ,12-dimethyl-10H-(benzo[e]oxepin)[2,3-e]indol-7-on (8b)Example 9 2-Hydro-11,12-dimethyl-10H- (benzo [e] oxepin) [2,3-e] indol-7-one (8b)
1 ,00 g (3,82 mmol) 5b und 0,34 g (3,82 mmol) 3-Hydroxybutan-2-on werden in 15 ml Ethanol gelöst und über Nacht (ca. 16 h) refluxiert. Dem Ansatz wird Eiswasser zugegeben und der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein gelbgrünes Pulver.1.00 g (3.82 mmol) of 5b and 0.34 g (3.82 mmol) of 3-hydroxybutan-2-one are dissolved in 15 ml of ethanol and refluxed overnight (about 16 h). Ice water is added to the batch and the resulting precipitate is filtered off. Recrystallization from methanol gives a yellow-green powder.
Ausbeute: 0,11 g (10,4%); Schmelzpunkt: 1600CYield: 0.11 g (10.4%); Melting point: 160 ° C.
1H-NMR (DMSOd6) δ (ppm): 11.18 (s, 1 H, >NH), 7.95 - 7.75 (m, 2 H, aryl H), 7.63 - 7.47 (m, 3 H, aryl H), 6.99 (d, 1 H, J = 4.40 Hz, aryl H), 5.33 (s, 2 H, -CH2-O-), 2.32 (s, 3 H, >C11- CH3), 2.26 (s, 3 H, >C12-CH3) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 190.74 (C7), 158.09 (C12b), 141.21 (C2a), 139.84 (C9a), 135.56 (C6a), 131.81 (C4), 130.14 (C11), 129.43 (C6), 128.90 (C5), 127.24 (C3), 124.78 (C8), 119.16 (C12a), 117.25 (C7a), 109.70 (C12), 105.83 (C9), 74.05 (C2), 11.17 (11 -Methyl), 10.90 (12- Methyl) IR (ATR) (cm"1): 2922, 1592, 1568, 1341 , 1307, 1268, 1249, 1164, 752, 708 GC (Methode 2) 43,1 min MS m/z (%):277 (100), 262 (22), 248 (58,2), 234 (18,5), 232 (15,1), 124 (8,5). 1 H-NMR (DMSOd 6 ) δ (ppm): 11.18 (s, 1H,> NH), 7.95-7.75 (m, 2H, aryl H), 7.63-7.47 (m, 3H, aryl H), 6.99 (d, 1 H, J = 4.40 Hz, aryl H), 5.33 (s, 2 H, -CH 2 -O-), 2.32 (s, 3 H,> C 11 - CH 3 ), 2.26 (s, 3 H,> C 12 -CH 3 ) 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 190.74 (C 7 ), 158.09 (C 12b ), 141.21 (C 2a ), 139.84 (C 9a ), 135.56 (C 6a), 131.81 (C 4), 130.14 (C 11), 129.43 (C 6), 128.90 (C 5), 127.24 (C 3), 124.78 (C 8), 119.16 (C 12a), 117.25 (C 7a) , 109.70 (C 12 ), 105.83 (C 9 ), 74.05 (C 2 ), 11.17 (11-methyl), 10.90 (12-methyl) IR (ATR) (cm -1 ): 2922, 1592, 1568, 1341, 1307, 1268, 1249, 1164, 752, 708 GC (Method 2) 43.1 min MS m / z (%): 277 (100), 262 (22), 248 (58.2), 234 (18.5), 232 (15.1), 124 (8.5).
Beispiel 10Example 10
3-(3-Aminoanilino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (7e)3- (3-aminoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11 -one (7e)
(1) 3-(3-Nitroanilino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (6e)(1) 3- (3-Nitroanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (6e)
Nach der allgemeinen Methode A werden 0,20 g (4,58 mmol) Natriumhydrid (55%), 0,61 g (4,44 mmol) 3-Nitroanilin und 1 ,00 g (4,38 mmol) 5c unter Verwendung von 5 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über Nacht (ca. 15 h) refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser. Ausbeute: 1 ,40 g (92,3%);According to the general method A, 0.20 g (4.58 mmol) of sodium hydride (55%), 0.61 g (4.44 mmol) of 3-nitroaniline and 1.00 g (4.38 mmol) of 5c using 5 ml of dimethylformamide used. The batch is refluxed overnight (about 15 h). The workup is carried out with about 50 ml of ice water. Yield: 1.40 g (92.3%);
IR (ATR) (cm"1): 2923, 2854, 1587, 1528, 1479, 1458, 1350, 1325, 1292, 1250, 1119, 1100, 712.IR (ATR) (cm -1 ): 2923, 2854, 1587, 1528, 1479, 1458, 1350, 1325, 1292, 1250, 1119, 1100, 712.
(2) 3-(3-Aminoanilino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (7e)(2) 3- (3-aminoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (7e)
Nach der allgemeinen Methode C wird 1 ,00 g (2,89 mmol) 6e unter Verwendung vonAfter the general method C, 1.00 g (2.89 mmol) of 6e using
15 ml Isopropanol, 15 ml konzentrierter Salzsäure und 2,5 g Zinn eingesetzt.15 ml of isopropanol, 15 ml of concentrated hydrochloric acid and 2.5 g of tin.
Ausbeute. 71 mg (7,8%); Schmelzpunkt: -15O0C (Zersetzung)Yield. 71 mg (7.8%); Melting point: -15O 0 C (decomposition)
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.19 (d, 1 H, J = 4.43 Hz, aryl H), 7.95 (dd, 1 H, J1 = 4.43 Hz, J2 = 2.80 Hz, aryl H), 7.80 - 7.71 (m, 1 H, aryl H), 7.53 - 7.46 (m, 2 H, aryl H), 7.36 - 7.32 (m, 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.19 (d, 1 H, J = 4.43 Hz, aryl H), 7.95 (dd, 1 H, J 1 = 4.43 Hz, J 2 = 2.80 Hz, aryl H ), 7.80-7.71 (m, 1H, aryl H), 7.53-7.46 (m, 2H, aryl H), 7.36-7.32 (m,
1 H, aryl H)1 7.18 - 7.06 (m, 1 H, aryl H), 6.73 - 6.36 (m, 4 H, aryl H), 6.09 (s, 2 H, -NH2), 5.161 H, aryl H) 1 7.18-7.06 (m, 1H, aryl H), 6.73-6.36 (m, 4H, aryl H), 6.09 (s, 2H, -NH 2 ), 5.16
(s, 2 H, -CH2-O-), 4.68 (s, 1 H, >NH)(s, 2H, -CH 2 -O-), 4.68 (s, 1H,> NH)
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.47 (C11), 163.16 (C4a), 150.51 (C3), 147.47 (C3), 141.05 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 188.47 (C 11 ), 163.16 (C 4a ), 150.51 (C 3 ), 147.47 (C 3 ), 141.05
(C1'), 140.58 (C6a), 135.48 (C1Oa), 133.94 (C8), 132.01 (C1), 130.23 (C10), 129.50 (C9), 128.99 (C5'), 127.46 (C7), 117.84 (C11a), 111.28 (C2), 110.86 (C6'), 110.55 (C4), 107.31 (C2), 103.38(C 1 ' ), 140.58 (C 6a ), 135.48 (C 10a ), 133.94 (C 8 ), 132.01 (C 1 ), 130.23 (C 10 ), 129.50 (C 9 ), 128.99 (C 5' ), 127.46 (C 7 ), 117.84 (C 11a ), 111.28 (C 2 ), 110.86 (C 6 ' ), 110.55 (C 4 ), 107.31 (C 2 ), 103.38
(C4), 73.54 (C6)(C 4 ), 73.54 (C 6 )
IR (ATR) (cm"1): 1585, 1569, 1490, 1459, 1297, 1276, 1254, 1230, 1156, 1121 , 759, 701IR (ATR) (cm -1 ): 1585, 1569, 1490, 1459, 1297, 1276, 1254, 1230, 1156, 1121, 759, 701
GC (Methode 4) 32,8 minGC (Method 4) 32.8 min
MS m/z (%):316 (100,0), 287 (13,8), 281 (9,6), 223 (21 ,3), 207 (39,2), 181 (9,0), 106 (10,0).MS m / z (%): 316 (100.0), 287 (13.8), 281 (9.6), 223 (21, 3), 207 (39.2), 181 (9.0), 106 (10,0).
Beispiel 11 3-(2,4-Diaminophenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (7f)Example 11 3- (2,4-Diaminophenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (7f)
(1) 3-(2,4-Dinitrophenylamino)-6,1 1-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (6f)(1) 3- (2,4-Dinitrophenylamino) -6,1 1-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (6f)
Nach der allgemeinen Methode A werden 0,10 g (2,30 mmol) Natriumhydrid (55%), 0,40 g (2,21 mmol) 2,4-Dinitroanilin und 0,50 g (2,19 mmol) 5c unter Verwendung von 5 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über Nacht (ca. 15 h) refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser und ansäuern mit HCl. Die Reinigung des abfiltrierten Niederschlags erfolgt säulenchromatographisch über Kieselgel-Säule mit Dichlormethan als Fließmittel. Man erhält so das gelbe Produkt. Ausbeute: 720 mg (84,0%);After the general method A, 0.10 g (2.30 mmol) of sodium hydride (55%), 0.40 g (2.21 mmol) of 2,4-dinitroaniline and 0.50 g (2.19 mmol) of 5c under Use of 5 ml of dimethylformamide used. The batch is refluxed overnight (about 15 h). The workup is carried out with about 50 ml of ice water and acidify with HCl. The purification of the filtered precipitate is carried out by column chromatography on silica gel column with Dichloromethane as a flow agent. This gives the yellow product. Yield: 720 mg (84.0%);
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 10.01 (s, 1 H1 aryl H), 9.20 (d, 1 H1 J = 0.99 Hz, aryl H), 8.46 - 8.27 (m, 2 H, aryl H), 7.99 - 7.91 (m, 1 H, aryl H), 7.64 - 7.28 (m, 3 H, aryl H), 7.13 - 6.97 (m, 2 H, aryl H), 5.26 (s, 2 H1 -CH2-O-), >NH nicht detektiert 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 10.01 (s, 1 H 1 aryl H), 9.20 (d, 1 H 1 J = 0.99 Hz, aryl H), 8.46 - 8.27 (m, 2 H, aryl H), 7.99-7.91 (m, 1H, aryl H), 7.64-2.28 (m, 3H, aryl H), 7.13-6.97 (m, 2H, aryl H), 5.26 (s, 2H 1 - CH2-O-),> NH not detected
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 189.36 (C11), 162.33 (C4a), 144.77 (C3), 143.12 (CT), 140.18 (C6a), 138.48 (C41), 134.96 (CIOa)1134.32 (C8), 132.95 (C1), 129.92 (C10), 129.50 (C9 + C2'), 127.91 (C7), 123.83 (C51), 123.41 (C2), 116.96 (C11a + C61), 116.80 (C31), 114.14 (C4), 73.73 (C6) IR (ATR) (cm-1): 1594, 1521, 1503, 1337, 1310, 1296, 1281, 1266, 1246, 1140, 1125. 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 189.36 (C11), 162.33 (C4a), 144.77 (C3), 143.12 (CT), 140.18 (C6a), 138.48 (C4 1 ), 134.96 (CIOa) 1 134.32 (C8), 132.95 (C1), 129.92 (C10), 129.50 (C9 + C2 '), 127.91 (C7), 123.83 (C5 1 ), 123.41 (C2), 116.96 (C11a + C6 1 ), 116.80 (C3 1 ), 114.14 (C4), 73.73 (C6) IR (ATR) (cm-1): 1594, 1521, 1503, 1337, 1310, 1296, 1281, 1266, 1246, 1140, 1125.
(2) 3-(2,4-Diaminophenylamino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (7f)(2) 3- (2,4-diaminophenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11 -one (7f)
Nach der allgemeinen Methode H werden 0,72 g (1 ,84 mmol) 6f unter Verwendung von 4 ml Ethanol und 4,00 g (18,4 mmol) Zinn(ll)chlorid-Dihydrat eingesetzt. Die Reinigung des erhaltenen Rohprodukts erfolgt mittels MPLC an einer RP18-Kieselgel-Säule mitAccording to the general method H, 0.72 g (1.84 mmol) of 6f are used using 4 ml of ethanol and 4.00 g (18.4 mmol) of tin (II) chloride dihydrate. The purification of the resulting crude product by means of MPLC on a RP18 silica gel column with
Acetonitril/Wasser 6+4 als Fließmittel.Acetonitrile / water 6 + 4 as flow agent.
Ausbeute: 30 mg (4,9%);Yield: 30 mg (4.9%);
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.15 (d, 1 H, J = 4.40 Hz, aryl H), 7.94 (d, 1 H, J = 3.34 Hz1 aryl H), 7.57 - 7.40 (m, 2 H, aryl H), 7.36 - 7.23 (m, 1 H1 aryl H), 6.87 (d, 1 H1 J = 3.85 Hz1 aryl H)1 6.44 (d, 1 H, J = 4.33 Hz1 aryl H)1 6.20 - 6.05 (m, 3 H, aryl H)1 5.50 (s, 1 H1 >NH), 5.12 (s, 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.15 (d, 1 H, J = 4.40 Hz, aryl H), 7.94 (d, 1 H, J = 3.34 Hz 1 aryl H), 7.57-7.40 (m , 2H, aryl H), 7.36 - 7.23 (m, 1H 1 aryl H), 6.87 (d, 1H 1 J = 3.85 Hz 1 aryl H) 1 6.44 (d, 1 H, J = 4.33 Hz 1 aryl H) 1 6.20 - 6.05 (m, 3 H, aryl H) 1 5.50 (s, 1 H 1 > NH), 5.12 (s,
2 H, -CH2-O-), 3.68 (s, 4 H, -NH2)2H, -CH2-O-), 3.68 (s, 4H, -NH2)
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.50 (C11), 163.46 (C4a), 153.73 (C3), 146.51 (C41), 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 188.50 (C11), 163.46 (C4a), 153.73 (C3), 146.51 (C4 1 ),
144.53 (C21), 140.66 (C6a), 135.46 (CIOa)1134.10 (C8), 131.88 (C1), 129.50 (C10), 129.45144.53 (C2 1 ), 140.66 (C6a), 135.46 (CIOa) 1 134.10 (C8), 131.88 (C1), 129.50 (C10), 129.45
(C61), 128.93 (C9), 127.41 (C7), 116.94 (C11a), 116.14 (C11), 109.21 (C2), 106.12 (C51), 101.93 (C4), 101.32 (C31), 73.51 (C6)(C6 1 ), 128.93 (C9), 127.41 (C7), 116.94 (C11a), 116.14 (C1 1 ), 109.21 (C2), 106.12 (C5 1 ), 101.93 (C4), 101.32 (C3 1 ), 73.51 (C11) C6)
IR (ATR) (cm-1): 1622, 1590, 1563, 1514, 1468, 1384, 1300, 1276, 1255, 1235, 1155,IR (ATR) (cm-1): 1622, 1590, 1563, 1514, 1468, 1384, 1300, 1276, 1255, 1235, 1155,
1119,922,758,700.1119,922,758,700.
Beispiel 12 3-(2-Aminobenzylamino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (9)Example 12 3- (2-Aminobenzylamino) -6,11 -dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (9)
2,27 g (18,6 mmol) 2-Aminobenzylamin werden durch Erwärmen geschmolzen. Zu der Schmelze werden 0,25 g (1 ,10 mmol) 5c portionsweise zugegeben. Nach Abschluss der Zugabe wird der Ansatz noch 4 h gerührt. Man versetzt den Ansatz mit Eiswasser und extrahiert mit Dichlormethan. Das so erhaltene Produkt wird säulenchromatographisch zu einem gelborangen Pulver gereinigt.5 Ausbeute: 160 mg (44,0%); Schmelzpunkt: 720C2.27 g (18.6 mmol) of 2-aminobenzylamine are melted by heating. 0.25 g (1.10 mmol) of 5c are added in portions to the melt. When the addition is complete, the batch is stirred for a further 4 h. The mixture is mixed with ice-water and extracted with dichloromethane. The product thus obtained is purified by column chromatography to give a yellow-orange powder. 5 Yield: 160 mg (44.0%); Melting point: 72 ° C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.17 (d, 1 H, J = 4.46 Hz, aryl H), 7.98 - 7.94 (m, 1 H, aryl H), 7.53 - 7.46 (m, 2 H1 aryl H), 7.37 - 7.27 (m, 1 H, aryl H), 7.16 - 7.14 (m, 2 H1 aryl H), 6.77 - 6.72 (m, 2 H, aryl H), 6.45 (dd, 1 H, J1 = 3.24 Hz, J2 = 5.64 Hz, aryl H), 6.25 (d, 1 H1 J = 1.16 Hz, aryl H), 5.17 (s, 2 H, -CH2-O-), 4.27 (s, 3 H, -NH-CH2-), 3.90 (s, 2 H, -NH2) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.46 (C11), 163.49 (C4a), 154.13 (C3), 145.12 (C2), 140.64 (C6a), 135.46 (C1Oa), 133.93 (C8), 131.94 (C1), 129.97 (C6'), 129.51 (C10), 129.25 (C9), 128.97 (C4), 127.44 (C7), 121.36 (C1'), 118.64 (C5'), 116.67 (C11a), 116.05 (C3), 109.24 (C2), 100.49 (C4), 73.64 (C6), 45.60 (-NH-CH2-) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.17 (d, 1H, J = 4.46 Hz, aryl H), 7.98-7.94 (m, 1H, aryl H), 7.53-7.46 (m, 2H 1 aryl H), 7.37-7.27 (m, 1H, aryl H), 7.16-7.14 (m, 2H 1 aryl H), 6.77-6.72 (m, 2H, aryl H), 6.45 (dd, 1H , J 1 = 3.24 Hz, J 2 = 5.64 Hz, aryl H), 6.25 (d, 1 H 1 J = 1.16 Hz, aryl H), 5.17 (s, 2 H, -CH 2 -O-), 4.27 (s, 3 H, -NH-CH 2 -), 3.90 (s, 2 H, -NH 2 ) 13 C- NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 188.46 (C 11 ), 163.49 (C 4a ), 154.13 (C 3 ), 145.12 (C 2 ), 140.64 (C 6a ), 135.46 (C 10a ), 133.93 (C 8 ), 131.94 (C 1 ), 129.97 (C 6 ' ), 129.51 (C 10 ), 129.25 (C 9 ), 128.97 (C 4 ), 127.44 (C 7 ), 121.36 (C 1' ), 118.64 (C 5 ' ), 116.67 (C 11a ), 116.05 (C 3 ), 109.24 (C 2 ), 100.49 (C 4 ), 73.64 (C 6 ), 45.60 (-NH-CH 2 -)
IR (ATR) (cm"1): 1626, 1591 , 1564, 1495, 1458, 1302, 1262, 1233, 1156, 1121 , 750, 703IR (ATR) (cm -1 ): 1626, 1591, 1564, 1495, 1458, 1302, 1262, 1233, 1156, 1121, 750, 703
GC (Methode 4) 34,0 minGC (Method 4) 34.0 min
MS m/z (%):330 (57,6), 225 (40,2), 196 (9,8), 152 (5,4), 106 (100,0), 77 (8,2).MS m / z (%): 330 (57.6), 225 (40.2), 196 (9.8), 152 (5.4), 106 (100.0), 77 (8.2).
Beispiel 13Example 13
3-(2-Amino-ethylamino)-6,11 dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (10)3- (2-aminoethylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (10)
In 4,50 g (74,9 mmol) auf ca. 1200C erwärmtes Ethylendiamin werden 1 ,00 g (4,38 mmol) 5c portionsweise zugegeben. Nach Abschluss der Zugabe wird noch 4 h refluxiert. Der Ansatz wird mit Eiswasser versetzt und der entstandenen Niederschlag wird abfiltriert und ausIn 4.50 g (74.9 mmol) of ethylene diamine heated to about 120 ° C., 1.00 g (4.38 mmol) of 5C are added in portions. After completion of the addition is refluxed for 4 h. The mixture is mixed with ice water and the resulting precipitate is filtered off and from
Methanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält ein hellbraunes Pulver.5 Methanol / water recrystallized. This gives a light brown powder. 5
Ausbeute: 660 mg (56,2%); Schmelzpunkt: 113 - 115°CYield: 660 mg (56.2%); Melting point: 113-115 ° C
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.13 (d, 1 H1 J = 4.42 Hz, aryl H), 7.95 (d, 1 H1 J = 3.10 Hz, aryl H), 7.50 - 7.26 (m, 3 H1 aryl H), 6.38 (d, 1 H, J = 4.12 Hz, aryl H), 6.12 (s, 1 H, aryl H), 5.14 (s, 2 H1 -CH2-O-), 4.81 (s, 1 H1 >NH), 3.22 (d, 2 H, J = 2.39 Hz1 -(NH)-CH2-), 2.96 (s, 2 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.13 (d, 1 H 1 J = 4.42 Hz, aryl H), 7.95 (d, 1 H 1 J = 3.10 Hz, aryl H), 7.50 - 7.26 (m , 3 H 1 aryl H), 6.38 (d, 1 H, J = 4.12 Hz, aryl H), 6.12 (s, 1 H, aryl H), 5.14 (s, 2 H 1 -CH 2 -O-), 4.81 (s, 1 H 1 > NH), 3.22 (d, 2 H, J = 2.39 Hz 1 - (NH) -CH 2 -), 2.96 (s, 2
H, -CH2-(NH2)), 1.64 (s, 2 H1 -NH2)H, -CH 2 - (NH 2 )), 1.64 (s, 2H 1 -NH 2 )
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.18 (C11), 163.57 (C4a), 154.38 (C3), 140.68 (C6a), 135.55 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 188.18 (C 11 ), 163.57 (C 4a ), 154.38 (C 3 ), 140.68 (C 6a ), 135.55
(C1Oa), 133.91 (C8), 131.77 (C1), 129.51 (C10), 128.88 (C9), 127.35 (C7), 1 16.06 (C11a), 109.02(C 10a ), 133.91 (C 8 ), 131.77 (C 1 ), 129.51 (C 10 ), 128.88 (C 9 ), 127.35 (C 7 ), 1 16.06 (C 11a ), 109.02
(C2), 99.73 (C4), 73.59 (C6), 45.38 (C1'), 29.56 (C2') IR (ATR) (cm"1): 1591 , 1561 , 1527, 1391 , 1310, 1277, 1233, 1124, 823, 764(C 2 ), 99.73 (C 4 ), 73.59 (C 6 ), 45.38 (C 1 ' ), 29.56 (C 2' ) IR (ATR) (cm -1 ): 1591, 1561, 1527, 1391, 1310, 1277, 1233, 1124, 823, 764
GC (Methode 2) 36,6 minGC (Method 2) 36.6 min
MS m/z (%):268 (36,3), 238 (100,0), 225 (13,0), 210 (25,0), 207 (14,9), 196 (8,0), 181MS m / z (%): 268 (36.3), 238 (100.0), 225 (13.0), 210 (25.0), 207 (14.9), 196 (8.0), 181
(13,6), 152 (28,7).(13.6), 152 (28.7).
Beispiel 14Example 14
3-(cis-2-Amino-cyclohexylamino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (11 a)3- (cis-2-aminocyclohexylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (11a)
Nach der für 10 beschriebenen Methode werden 1 ,94 g (17,0 mmol) cis-1 ,2- Diaminocyclohexan und 0,23 g (1 ,00 mmol) 5c eingesetzt und ein dunkelbraunes Pulver erhalten.1, 94 g (17.0 mmol) of cis-1, 2-diaminocyclohexane and 0.23 g (1, 00 mmol) of 5c are used according to the method described for 10 and a dark brown powder is obtained.
Ausbeute: 140 mg (43,4%); Schmelzpunkt: 116 - 118°CYield: 140 mg (43.4%); Melting point: 116-118 ° C
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.12 (d, 1 H1 J = 4.46 Hz, aryl H), 7.95 (d, 1 H1 J = 3.42 Hz, aryl H), 7.57 - 7.44 (m, 2 H1 aryl H)1 7.33 - 7.27 (m, 1 H1 aryl H), 6.37 (d, 1 H1 J = 4.35 Hz, aryl H), 6.11 (S, 1 H, aryl H)1 5.13 (s, 2 H, -CH2-O-), 4.98 (s, 1 H, >NH), 3.43 (s, 1 H1 C1 H)1 3.15 (S, 1 H, C2H), 1.72 (s, 4 H1 C3H2 und C6'H2), 1.43 (s, 4 H, C4H2 und C5H2) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.01 (C11), 163.63 (C4a), 153.63 (C3), 140.71 (C6a), 135.55 (C1Oa), 133.97 (C8), 131.71 (C1), 129.42 (C10), 128.85 (C9), 127.33 (C7), 115.60 (C11a), 109.37 (C2), 99.72 (C4), 73.56 (C6), 53.30 (C1"), 49.11 (C2'), 32.49 (C3'), 29.57 (C6'), 23.21 (C5'), 20.18 (C4') IR (ATR) (crrV1): 2924, 1628, 1591 , 1564, 1520, 1450, 1300, 1277, 1252, 1233, 1156, 11 17, 756, 702 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.12 (d, 1 H 1 J = 4.46 Hz, aryl H), 7.95 (d, 1 H 1 J = 3.42 Hz, aryl H), 7.57-7.44 (m , 2 H 1 aryl H) 1 7.33-7.27 (m, 1 H 1 aryl H), 6.37 (d, 1 H 1 J = 4.35 Hz, aryl H), 6.11 (S, 1 H, aryl H) 1 5.13 ( s, 2 H, -CH 2 -O-), 4.98 (s, 1 H,> NH), 3.43 (s, 1 H 1 C 1 H) 1 3.15 (S, 1 H, C 2 H), 1.72 ( s, 4 H 1 C 3 H 2 and C 6 ' H 2 ), 1.43 (s, 4 H, C 4 H 2 and C 5 H 2 ) 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 188.01 (C 11 ), 163.63 (C 4a ), 153.63 (C 3 ), 140.71 (C 6a ), 135.55 (C 10a ), 133.97 (C 8 ), 131.71 (C 1 ), 129.42 (C 10 ), 128.85 (C 9 ), 127.33 (C 7 ), 115.60 (C 11a ), 109.37 (C 2 ), 99.72 (C 4 ), 73.56 (C 6 ), 53.30 (C 1 " ), 49.11 (C 2 ' ), 32.49 (C 3' ), 29.57 (C 6 ' ), 23.21 (C 5' ), 20.18 (C 4 ' ) IR (ATR) (crrV 1 ): 2924, 1628 , 1591, 1564, 1520, 1450, 1300, 1277, 1252, 1233, 1156, 11 17, 756, 702
GC (Methode 2) 50,5 minGC (Method 2) 50.5 min
MS m/z (%):322 (69,7), 304 (21 ,1 ), 292 (17,6), 278 (10,5), 264 (26,9), 252 (17,8), 238 (41 ,4), 226 (100,0), 210 (13,4), 181 (12,9), 152 (22,8), 97 (42,9).MS m / z (%): 322 (69.7), 304 (21, 1), 292 (17.6), 278 (10.5), 264 (26.9), 252 (17.8), 238 (41, 4), 226 (100.0), 210 (13.4), 181 (12.9), 152 (22.8), 97 (42.9).
Beispiel 15Example 15
3-((1 R)-trans-2-Amino-cyclohexylamino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (11 b)3 - ((1 R) -trans-2-aminocyclohexylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (11b)
Nach der für 9 beschriebenen Methode werden 1 ,94 g (17,0 mmol) (1 R)-trans-1 ,2- Diaminocyclohexan und 0,23 g (1 ,00 mmol) 5c umgesetzt und man erhält ein rötlichbraunes1, 94 g (17.0 mmol) of (1R) -trans-1, 2-diaminocyclohexane and 0.23 g (1, 00 mmol) of 5c are reacted according to the method described for 9, giving a reddish brown
Pulver.Powder.
Ausbeute: 210 mg (65,1%); Schmelzpunkt: 114 - 1160CYield: 210 mg (65.1%); Melting point: 114-116 0 C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.11 (d, 1 H, J = 4.42 Hz, aryl H), 7.95 - 7.88 (m, 1 H, aryl H), 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.11 (d, 1 H, J = 4.42 Hz, aryl H), 7.95-7.88 (m, 1 H, aryl H),
7.60 - 7.25 (m, 3 H, aryl H), 6.42 (d, 1 H1 J = 3.93 Hz, aryl H), 6.18 (s, 1 H, aryl H), 5.13 (s, 2 H, -CH2-O-), 4.49 (s, 1 H, >NH), 2.94 (s, 3 H, -NH2 und >NH), 2.56 (s, 1H, C2H), 2.05 (t, 2H, J7.60-2.25 (m, 3H, aryl H), 6.42 (d, 1H 1 J = 3.93 Hz, aryl H), 6.18 (s, 1H, aryl H), 5.13 (s, 2H, -CH 2 -O-), 4.49 (s, 1H,> NH), 2.94 (s, 3H, -NH 2 and> NH), 2.56 (s, 1H, C 2 H), 2.05 (t, 2H, J
= 12.58 Hz, cyclohexyl-CH2), 1.70 (d, 2H, J = 2.91 Hz, cyclohexyl-CH2), 1.06 (t, 2 H, J == 12.58 Hz, cyclohexyl-CH 2 ), 1.70 (d, 2H, J = 2.91 Hz, cyclohexyl-CH 2 ), 1.06 (t, 2 H, J =
11.12 Hz, cyclohexyl-CH2), 0.87 (d, 2H, J = 2.93 Hz, cyclohexyl-CH2)11.12 Hz, cyclohexyl-CH 2 ), 0.87 (d, 2H, J = 2.93 Hz, cyclohexyl-CH 2 )
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.12 (C11), 163.45 (C4a), 154.14 (C3), 140.63 (Cea), 135.47 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 188.12 (C 11 ), 163.45 (C 4a ), 154.14 (C 3 ), 140.63 (C ea ), 135.47
(C1Oa), 133.99 (C8), 131.85 (C1), 129.46 (C10), 128.92 (C9), 127.42 (C7), 115.98 (C11a), 109.34 (C2), 100.15 (C4), 73.55 (C6), 58.45 (C1'), 55.35 (C2'), 34.23 (C3'), 31.97 (C6'), 29.59 (C5'),(C 10a ), 133.99 (C 8 ), 131.85 (C 1 ), 129.46 (C 10 ), 128.92 (C 9 ), 127.42 (C 7 ), 115.98 (C 11a ), 109.34 (C 2 ), 100.15 (C 4 ), 73.55 (C 6 ), 58.45 (C 1 ' ), 55.35 (C 2' ), 34.23 (C 3 ' ), 31.97 (C 6' ), 29.59 (C 5 ' ),
24.73 (C4')24.73 (C 4 ' )
IR (ATR) (cm"1): 2924, 1628, 1591, 1564, 1524, 1452, 1299, 1274, 1250, 1157, 1115,756,IR (ATR) (cm -1 ): 2924, 1628, 1591, 1564, 1524, 1452, 1299, 1274, 1250, 1157, 1115, 756,
702702
GC (Methode 2) 49,7 min MS m/z (%):322 (59,6), 304 (20,6), 292 (16,6), 278 (10,1), 264 (26,9), 262 (11,8), 252GC (method 2) 49.7 min MS m / z (%): 322 (59.6), 304 (20.6), 292 (16.6), 278 (10.1), 264 (26.9 ), 262 (11,8), 252
(17,3), 238 (40,7), 226 (100,0), 210 (13,1), 181 (13,4), 152 (24,1), 97 (48,2), 69 (11,0), 56(17.3), 238 (40.7), 226 (100.0), 210 (13.1), 181 (13.4), 152 (24.1), 97 (48.2), 69 ( 11.0), 56
(10,3).(10.3).
Beispiel 16 3-((1 S)-trans-2-Amino-cyclohexylamino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (11 c)Example 16 3 - ((1S) -trans-2-Amino-cyclohexylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11 -one (11c)
Nach der für 9 beschriebenen Methode werden 1 ,94 g (17,0 mmol) (1S)-trans-1 ,2- Diaminocyclohexan und 0,23 g (1 ,00 mmol) 5c umgesetzt und man erhält ein hellbraunes Pulver. Ausbeute: 150 mg (46,5%); Schmelzpunkt: 115 - 1170C 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.12 (d, 1 H, J = 4.46 Hz, aryl H), 7.96 - 7.91 (m, 1 H, aryl H), 7.55 - 7.28 (m, 3 H, aryl H), 6.41 (dd, 1 H, J1 = 3.52 Hz, J2 = 5.52 Hz1 aryl H), 6.18 (d, 1 H, J = 0.93 Hz, aryl H), 5.13 (s, 2 H1 -CH2-O-), 4.41 (d, 1 H, J = 4.14 Hz, >NH), 3.11 (d, 1 H, J = 3.66 Hz, C1 H)1 2.69 - 2.57 (m, 3 H, -NH2 und C2H)1 2.06 (t, 2 H1 J = 11.44 Hz1 cyclohexyl-CH2), 1.72 (d, 2 H, J = 2.87 Hz, cyclohexyl-CH2), 1.06 (t, 2 H1 J = 14.18 Hz1 cyclohexyl-CH2), 0.84 (d, 2 H1 J = 2.44 Hz, cyclohexyl-CH2)1, 94 g (17.0 mmol) of (1S) -trans-1, 2-diaminocyclohexane and 0.23 g (1, 00 mmol) of 5c are reacted according to the method described for 9, giving a light brown powder. Yield: 150 mg (46.5%); Melting point: 115 to 117 0 C 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.12 (d, 1H, J = 4.46 Hz, aryl H), 7.96-7.91 (m, 1H, aryl H), 7.55-2.28 (m, 3H , aryl H), 6.41 (dd, 1 H, J 1 = 3.52 Hz, J 2 = 5.52 Hz 1 aryl H), 6.18 (d, 1 H, J = 0.93 Hz, aryl H), 5.13 (s, 2 H 1 -CH 2 -O-), 4.41 (d, 1 H, J = 4.14 Hz,> NH), 3.11 (d, 1 H, J = 3.66 Hz, C 1 H) 1 2.69 - 2.57 (m, 3 H , -NH 2 and C 2 H) 1 2.06 (t, 2 H 1 J = 11.44 Hz 1 cyclohexyl-CH 2 ), 1.72 (d, 2 H, J = 2.87 Hz, cyclohexyl-CH 2 ), 1.06 (t, 2 H 1 J = 14.18 Hz 1 cyclohexyl-CH 2 ), 0.84 (d, 2 H 1 J = 2.44 Hz, cyclohexyl-CH 2 )
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.13 (C11), 163.46 (C4a), 154.14 (C3), 140.65 (C6a), 135.48 (C1Oa), 134.00 (C8), 131.84 (C1), 129.48 (C10), 128.92 (C9), 127.41 (C7), 116.02 (C11a), 109.33 (C2), 100.18 (C4), 73.57 (C6), 58.63 (C1'), 55.44 (C2'), 34.41 (C3'), 32.03 (C6'), 29.60 (C5'), 24.77 (C4) 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 188.13 (C 11 ), 163.46 (C 4a ), 154.14 (C 3 ), 140.65 (C 6a ), 135.48 (C 10a ), 134.00 (C 8 ), 131.84 (C 1 ), 129.48 (C 10 ), 128.92 (C 9 ), 127.41 (C 7 ), 116.02 (C 11a ), 109.33 (C 2 ), 100.18 (C 4 ), 73.57 (C 6 ), 58.63 (C 1 ' ), 55.44 (C 2' ), 34.41 (C 3 ' ), 32.03 (C 6' ), 29.60 (C 5 ' ), 24.77 (C 4 )
IR (ATR) (cm"1): 2924, 1628, 1592, 1569, 1525, 1452, 1299, 1275, 1248, 1157, 1137, 1116,IR (ATR) (cm -1 ): 2924, 1628, 1592, 1569, 1525, 1452, 1299, 1275, 1248, 1157, 1137, 1116,
755, 701755, 701
GC (Methode 2) 49,5 minGC (Method 2) 49.5 min
MS m/z (%):322 (60,2), 304 (20,1 ), 292 (16,8), 278 (10,0), 264 (26,7), 262 (12,0), 252 (17,2), 238 (40,7), 226 (100,0), 210 (12,8), 181 (12,3), 152 (22,7), 97 (45,2).MS m / z (%): 322 (60.2), 304 (20.1), 292 (16.8), 278 (10.0), 264 (26.7), 262 (12.0), 252 (17.2), 238 (40.7), 226 (100.0), 210 (12.8), 181 (12.3), 152 (22.7), 97 (45.2).
Beispiel 17Example 17
3-(2-Acetamidoanilino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (12)3- (2-acetamidoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (12)
0,50 g (1 ,58 mmol) 7b, 1 ml Acetanhydrid und 1 ml Pyridin werden ca. 8 h bei 1000C refluxiert. Anschließend wird der Ansatz mit Eiswasser versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser erhält man ein hellbraunes Pulver. Ausbeute: 280 mg (49,4%); Schmelzpunkt: 1680C 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 9.44 (s, 1 H, -Ph-NH-CO-), 8.28 (s, 1 H1 Ph-NH-Ph)1 8.07 - 7,97 (m, 1 H1 aryl H)1 7.89 - 7.80 (m, 1 H1 aryl H)1 7.70 - 7.45 (m, 4 H1 aryl H)1 7.37 - 7.29 (m, 1 H, aryl H), 7.23 - 7.10 (m, 2 H, aryl H), 6.64 (dd, 1 H, J1 = 3.45 Hz, J2 = 5.42 Hz, aryl H)1 6.30 (d, 1 H, J = 0.94 Hz1 aryl H)1 5.19 (s, 2 H, -CH2-O-), 2.01 (s, 3 H1 -CO-CH3) IR (ATR) (cm"1): 1589, 1573, 1515, 1453, 1296, 1277, 1254, 1228, 1120, 754.0.50 g (1, 58 mmol) of 7b, 1 ml of acetic anhydride and 1 ml of pyridine are refluxed at 100 0 C for about 8 h. Subsequently, the mixture is mixed with ice-water and the resulting precipitate is filtered off. Recrystallization from ethanol / water gives a light brown powder. Yield: 280 mg (49.4%); Melting point: 168 0 C. 1 H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 9:44 (s, 1 H, -Ph-NH-CO-), 8.28 (s, 1 H 1 Ph-NH-Ph) 1 8:07 - 7.97 (m, 1 H 1 aryl H) 1 7.89 - 7.80 (m, 1 H 1 aryl H) 1 7.70 - 7.45 (m, 4 H 1 aryl H) 1 7.37 - 7.29 (m, 1 H, aryl H), 7.23 - 7.10 (m, 2 H, aryl H), 6.64 (dd, 1 H, J 1 = 3.45 Hz, J 2 = 5.42 Hz, aryl H) 1 6.30 (d, 1 H, J = 0.94 Hz 1 aryl H) 1 5.19 (s, 2H, -CH 2 -O-), 2.01 (s, 3H 1 -CO-CH 3 ) IR (ATR) (cm -1 ): 1589, 1573, 1515, 1453 , 1296, 1277, 1254, 1228, 1120, 754.
Beispiel 18Example 18
1 -Ethyl-3-[2-(11 -oxo-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-3-ylamino)-phenyl]-harnstoff (13)1-Ethyl-3- [2- (11-oxo-6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-3-ylamino) -phenyl] -urea (13)
0,50 g (1 ,58 mmol) 7b und 0,12 g (1 ,74 mmol) Ethylisocyanat werden in 6 ml Dichlormethan gelöst und ca. 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und nach einer säulenchromatographischen Reinigung aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das rötlichbraune Produkt.6 0.50 g (1.58 mmol) of 7b and 0.12 g (1.74 mmol) of ethyl isocyanate are dissolved in 6 ml of dichloromethane and stirred at room temperature for about 5 h. The batch is concentrated by rotary evaporation and recrystallized from methanol after purification by column chromatography. This gives the reddish-brown product. 6
Ausbeute: 100 mg (16,3%); Schmelzpunkt: 1350CYield: 100 mg (16.3%); Melting point: 135 ° C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1 H1 -Ph-NH-CO-), 8.41 (s, 1 H1 CO-NH-Et)1 8.07 - 7,78 (m, 3 H1 aryl H)1 7.65 - 7.44 (m, 3 H, aryl H), 7.21 - 7.09 (m, 2 H, aryl H)1 7.01 - 6.91 (m, 1 H1 aryl H), 6.54 (dd, 1 H, J1 = 3.36 Hz, J2 = 5.62 Hz, aryl H), 6.12 (d, 1 H, J = 1.10Hz, aryl H), 5.17 (s, 2 H, -CH2-O-), 4.04 (s, 1 H, Ph-NH-Ph), 3.08 (quint, 2 H, J = 7,2 Hz, >N-CH2-), 1.00 (t, 3 H, J = 7.22 Hz, -CH3) 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ (ppm): 9.26 (s, 1 H 1 -Ph-NH-CO-), 8:41 (s, 1 H 1 CO-NH-Et) 1 8:07 - 7.78 (m, 3H 1 aryl H) 1 7.65-7.44 (m, 3H, aryl H), 7.21-7.09 (m, 2H, aryl H) 1 7.01-6.91 (m, 1 H 1 aryl H), 6.54 (dd, 1 H, J 1 = 3.36 Hz, J 2 = 5.62 Hz, aryl H), 6.12 (d, 1 H, J = 1.10 Hz, aryl H), 5.17 (s, 2 H, -CH 2 -O-), 4.04 (s, 1H, Ph-NH-Ph), 3.08 (quint, 2H, J = 7.2Hz,> N-CH 2 -), 1.00 (t , 3 H, J = 7.22 Hz, -CH 3 )
IR (ATR) (crrf1): 1590, 1550, 1509, 1447, 1297, 1276, 1250, 1226, 1154, 1119, 752.IR (ATR) (crrf 1 ): 1590, 1550, 1509, 1447, 1297, 1276, 1250, 1226, 1154, 1119, 752.
Beispiel 19Example 19
[2-(1 i-Oxo-6, 11 -dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-3-ylamino)-phenyl] -carbaminsäure- ethylester (14)[2- (1 i-Oxo-6,11-Dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-3-ylamino) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester (14)
0,50 g (1 ,58 mmol) 7b und 0,17 g (1 ,58 mmol) Ethylchloroformiat werden mit 0,15 g Pyridin ca. 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Eiswasser versetzt und der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Durch säulenchromatographische Reinigung erhält man das orangerote Produkt. Ausbeute: 150 mg (24,4%); Schmelzpunkt: 1250C 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.74 (s, 1 H, -Ph-NH-CO-), 8.29 (s, 1 H, Ph-NH-Ph), 8.07 - 7,96 (m, 1 H, aryl H), 7.82 - 7.78 (m, 1 H, aryl H), 7.65 - 7.49 (m, 4 H, aryl H), 7.29 - 7.26 (m, 1 H, aryl H), 7.18 - 7.13 (m, 2 H, aryl H), 6.62 (dd, 1 H, J1 = 3.35 Hz, J2 = 5.57 Hz, aryl H)1 6.24 (d, 1 H1 J = 1.10 Hz, aryl H)1 5.18 (s, 2 H, -CH2-O-), 4.07 (q, 2 H, J1 = 3.54 Hz1 J2 = 10.59 Hz1 -CO-O-CH2-), 1.16 (t, 3 H, J = 7.14 Hz, -CH3) IR (ATR) (cm 1): 1589, 1572, 1522, 1454, 1297, 1277, 1221 , 1121 , 1061 , 757.0.50 g (1.58 mmol) of 7b and 0.17 g (1.58 mmol) of ethyl chloroformate are stirred with 0.15 g of pyridine for about 8 h at room temperature. The mixture is mixed with ice water and the resulting precipitate is filtered off. By column chromatography purification gives the orange-red product. Yield: 150 mg (24.4%); Melting point: 125 0 C. 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ (ppm): 8.74 (s, 1 H, -Ph-NH-CO-), 8.29 (s, 1 H, Ph-NH-Ph), 8.07-7.96 (m, 1H, aryl H), 7.82-7.78 (m, 1H, aryl H), 7.65-7.49 (m, 4H, aryl H), 7.29-2.26 (m, 1H, aryl H), 7.18 - 7.13 (m, 2H, aryl H), 6.62 (dd, 1H, J 1 = 3.35 Hz, J 2 = 5.57 Hz, aryl H) 1 6.24 (d, 1 H 1 J = 1.10 Hz, aryl H) 1 5.18 (s, 2 H, -CH 2 -O-), 4.07 (q, 2 H, J 1 = 3.54 Hz 1 J 2 = 10.59 Hz 1 -CO-O-CH 2 -), 1.16 (t, 3 H, J = 7.14 Hz, -CH 3 ) IR (ATR) (cm 1 ): 1589, 1572, 1522, 1454, 1297, 1277, 1221, 1121, 1061, 757.
Beispiel 20 3-(2-Methylamino-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (15)Example 20 3- (2-Methylamino-phenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (15)
0,15 g (0,47 mmol) 7b werden in 20 ml DMSO gelöst. Zu der Lösung werden 0,14 g (0,98 mmol) Methyliodid und 3,78 g (27,4 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Der Ansatz wird für 3 h bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird er mit Eiswasser versetzt und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Das so erhaltene Rohprodukt wird mittels HPLC über RP18-Kieselgel mit Acetonitril/Wasser 6+4 gereinigt und man erhält das gelbliche Produkt.0.15 g (0.47 mmol) of 7b are dissolved in 20 ml of DMSO. To the solution are added 0.14 g (0.98 mmol) of methyl iodide and 3.78 g (27.4 mmol) of potassium carbonate. The mixture is stirred for 3 h at 100 ° C. After cooling to room temperature, it is mixed with ice-water and the resulting precipitate is filtered off. The crude product thus obtained is purified by HPLC over RP18 silica gel with acetonitrile / water 6 + 4 and the yellowish product is obtained.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.23 - 8.12 (m, 1 H, aryl H), 7.99 - 7.92 (m, 1 H, aryl H), 7.54 - 7.41 (m, 3 H1 aryl H), 7.36 - 7.26 (m, 2 H, aryl H), 7.17 - 6.98 (m, 1 H, aryl H)1 6.85 - 6.79 (m, 1 H, aryl H), 6.53 - 6.47 (m, 1 H, aryl H), 6.18 - 6.16 (m, 1 H, aryl H), 5.15 (s, 2 H1 -CH2-O-), 3.28 (S, 1 H, >NH), 3.05 (s, 4 H, -NH-CH3) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.42 (C11), 163.04 (C4a), 155.40 (C3), 143.22 (C2), 140.71 (C6a), 135.66 (C1Oa), 133.81 (C8), 131.74 (C1), 129.54 (C10), 128.88 (C9), 128.39 (C7), 128.25 (C5'), 127.42 (C4'), 127.38 (C1'), 119.38 (C6'), 116.36 (C3'), 115.03 (C11a), 107.30 (C2), 99.80 (C4), 73.63 (C6), 39.86 (-Me) IR (ATR) (Cm 1): 1627, 1591 , 1564, 1537, 1384, 1300, 1283, 1255, 1235, 1203, 1159, 1116, 1102, 755, 701 GC (Methode 4) 37,7 min 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.23-8.12 (m, 1H, aryl H), 7.99-7.92 (m, 1H, aryl H), 7.54-7.41 (m, 3H 1 aryl H ), 7.36 - 7.26 (m, 2H, aryl H), 7.17-6.98 (m, 1H, aryl H) 1 6.85-6.79 (m, 1H, aryl H), 6.53-6.47 (m, 1H, aryl H), 6.18-6.16 (m, 1H, aryl H), 5.15 (s, 2H 1 -CH 2 -O-), 3.28 (S, 1H,> NH), 3.05 (s, 4H, -NH-CH 3) 13 C-NMR (CDCI 3) δ (ppm): 188.42 (C 11), 163.04 (C 4a), 155.40 (C 3), 143.22 (C 2), 140.71 (C 6), 135.66 (C 10a ), 133.81 (C 8 ), 131.74 (C 1 ), 129.54 (C 10 ), 128.88 (C 9 ), 128.39 (C 7 ), 128.25 (C 5 ' ), 127.42 (C 4' ), 127.38 (C 1 ' ), 119.38 (C 6' ), 116.36 (C 3 ' ), 115.03 (C 11a ), 107.30 (C 2 ), 99.80 (C 4 ), 73.63 (C 6 ), 39.86 (-Me) IR (ATR) (Cm 1 ): 1627, 1591, 1564, 1537, 1384, 1300, 1283, 1255, 1235, 1203, 1159, 1116, 1102, 755, 701 GC (Method 4) 37.7 min
MS m/z (%): 330 (100,0), 315 (15,7), 301 (10,5), 287 (8,0), 285 (7,1), 197 (6,0), 181 (6,1),MS m / z (%): 330 (100.0), 315 (15.7), 301 (10.5), 287 (8.0), 285 (7.1), 197 (6.0), 181 (6.1),
159 (13,4), 152 (6,2).159 (13.4), 152 (6.2).
Beispiel 21Example 21
3-(2,4-Difluor-phenylamino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (16a)3- (2,4-Difluoro-phenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (16a)
Nach der allgemeinen Methode A werden 0,10 g (2,30 mmol) Natriumhydrid (55%), 0,29 g (2,21 mmol) 2,4-Difluoranilin und 0,50 g (2,19 mmol) 5c unter Verwendung von 5 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über ca. 8 h refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser ohne Ansäuerung. Die Reinigung des abfiltrierten Niederschlags erfolgt mittels MPLC an einer RP18-Kieselgel-Säule mit Acetonitril/Wasser 6+4 als Fließmittel. Ausbeute: 50 mg (6,8%) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.30 - 8.17 (m, 2 H1 aryl H), 7.95 (d, 1 H, J = 3.72 Hz1 aryl H)1 7.78 - 7.70 (m, 1 H, aryl H), 7.59 - 7.29 (m, 2 H1 aryl H), 6.98 - 6.81 (m, 2 H, aryl H), 6.67 - 6.62 (m, 1 H1 aryl H), 6.48 (s, 1 H1 aryl H), 5.93 (s, 1 H, >NH), 5.16 (s, 2 H, -CH2-O-) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.65 (C11), 184.28, 181.52. 163.12 (C4a), 153.70, 150.22 (C3), 140.50 (C6a), 135.35 (C1Oa), 134.82, 134.29, 134.12 (C8), 133.83, 133.64, 132.86, 132.16 (C1), 129.65, 129.49 (C10), 129.06 (C9), 127.52 (C7), 126.79, 124.20, 124.06, 118.38 (C11a), 115,68, 111.57, 111.50, 111.13, 111.06, 110.36 (C2), 108.32, 105.19, 104.66, 104.19, 103.17 (C4), 73.59 (C6)After the general method A, 0.10 g (2.30 mmol) of sodium hydride (55%), 0.29 g (2.21 mmol) of 2,4-difluoroaniline and 0.50 g (2.19 mmol) of 5c under Use of 5 ml of dimethylformamide used. The batch is refluxed for about 8 h. The work-up is carried out with about 50 ml of ice water without acidification. The filtered precipitate is purified by MPLC on a RP18 silica gel column with acetonitrile / water 6 + 4 as eluant. Yield: 50 mg (6.8%) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.30-8.17 (m, 2H 1 aryl H), 7.95 (d, 1H, J = 3.72 Hz 1 aryl H ) 1 7.78 - 7.70 (m, 1H, aryl H), 7.59 - 7.29 (m, 2H 1 aryl H), 6.98 - 6.81 (m, 2H, aryl H), 6.67 - 6.62 (m, 1H 1 aryl H), 6.48 (s, 1 H 1 aryl H), 5.93 (s, 1 H,> NH), 5.16 (s, 2 H, -CH 2 -O-) 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ ( ppm): 188.65 (C 11), 184.28, 181.52. 163.12 (C 4a ), 153.70, 150.22 (C 3 ), 140.50 (C 6a ), 135.35 (C 10a ), 134.82, 134.29, 134.12 (C 8 ), 133.83, 133.64, 132.86, 132.16 (C 1 ), 129.65, 129.49 (C 10 ), 129.06 (C 9 ), 127.52 (C 7 ), 126.79, 124.20, 124.06, 118.38 (C 11a ), 115.68, 111.57, 111.50, 111.13, 111.06, 110.36 (C 2 ), 108.32, 105.19, 104.66, 104.19, 103.17 (C 4 ), 73.59 (C 6 )
IR (ATR) (cm"1): 1667, 1629, 1588, 1575, 1552, 1523, 1500, 1479, 1457, 1436, 1376, 1360, 1348, 1329, 1307, 1288, 1261 , 1231 , 1219, 1181 , 1157, 1142, 1121 , 1097, 1062, 1028, 965, 926, 849, 827, 761 , 720, 711 , 704IR (ATR) (cm -1 ): 1667, 1629, 1588, 1575, 1552, 1523, 1500, 1479, 1457, 1436, 1376, 1360, 1348, 1329, 1307, 1288, 1261, 1231, 1219, 1181, 1157, 1142, 1121, 1097, 1062, 1028, 965, 926, 849, 827, 761, 720, 711, 704
GC (Methode 3) 24,5 minGC (Method 3) 24.5 min
MS m/z (%):337 (100), 308 (22,8), 288 (3,8), 280 (2,7), 209 (4,3), 181 (12,4), 152 (11 ,6),MS m / z (%): 337 (100), 308 (22.8), 288 (3.8), 280 (2.7), 209 (4.3), 181 (12.4), 152 ( 11, 6),
139 (2,9), 128 (3, 1 ), 115 (3,2), 89 (5,5), 63 (4,3).139 (2.9), 128 (3, 1), 115 (3.2), 89 (5.5), 63 (4.3).
Beispiel 22Example 22
3-(2,4-Dichlor-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (16b)3- (2,4-dichloro-phenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (16b)
Nach der allgemeine Methode A werden 0,05 g (1 , 15 mmol) Natriumhydrid (55%), 0,18 g (1 ,11 mmol) 2,4-Dichloranilin und 0,25 g (1 ,10 mmol) 5c unter Verwendung von 2,5 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über Nacht refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 30 ml Eiswasser ohne Ansäuerung. Die Reinigung des abfiltrierten Niederschlags erfolgt mittels MPLC an einer RP18-Kieselgel-Säule mit Acetonitril als Fließmittel. 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.37 - 8.19 (m, 1 H, aryl H), 8.00 - 7.89 (m, 1 H, aryl H), 7.61 - 7.32 (m, 5 H, aryl H), 7.29 - 7.17 (m, 1 H, aryl H), 6.81 - 6.74 (m, 1 H1 aryl H)1 6.70 - 6.64 (m, 1 H, aryl H), 6.27 (s, 1 H, >NH), 5.19 (s, 2 H, -CH2-O-) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.73 (C11), 162.95 (C4a), 148.45 (C3), 140.45 (C6a), 136.06 (C1'), 135.31 (C1Oa), 134.12 (C8), 132.29 (C1), 129.65 (C3), 129.51 (C10), 129.14 (C9), 127.59 (C7 und C4'), 127.16 (C2), 125.01 (C5), 120.54 (C6'), 1 19.24 (C11a), 1 1 1.68 (C2), 105.20 (C4), 73.60 (C6) IR (ATR) (cm'1): 1589, 1573, 1514, 1468, 1326, 1298, 1278, 1253, 1121 , 1100, 758, 703 GC (Methode 3) 41 ,9 minAfter the general method A, 0.05 g (1, 15 mmol) of sodium hydride (55%), 0.18 g (1, 11 mmol) of 2,4-dichloroaniline and 0.25 g (1, 10 mmol) of 5c under Use of 2.5 ml of dimethylformamide used. The batch is refluxed overnight. The workup is carried out with about 30 ml of ice water without acidification. The filtered precipitate is purified by MPLC on a RP18 silica gel column using acetonitrile as eluant. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.37-8.19 (m, 1H, aryl H), 8.00-7.89 (m, 1H, aryl H), 7.61-7.32 (m, 5H, aryl H ), 7.29 - 7.17 (m, 1 H, aryl H), 6.81 - 6.74 (m, 1 H 1 aryl H) 1 6.70 - 6.64 (m, 1 H, aryl H), 6.27 (s, 1 H,> NH ), 5.19 (s, 2H, -CH 2 -O-) 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 188.73 (C 11 ), 162.95 (C 4a ), 148.45 (C 3 ), 140.45 (C 6a ), 136.06 (C 1 ' ), 135.31 (C 10a ), 134.12 (C 8 ), 132.29 (C 1 ), 129.65 (C 3 ), 129.51 (C 10 ), 129.14 (C 9 ), 127.59 (C 7 and C 4 ' ), 127.16 (C 2 ), 125.01 (C 5 ), 120.54 (C 6 ' ), 1 19.24 (C 11a ), 1 1 1.68 (C 2 ), 105.20 (C 4 ), 73.60 (C 6 ) IR (ATR) (cm ' 1 ): 1589, 1573, 1514 , 1468, 1326, 1298, 1278, 1253, 1121, 1100, 758, 703 GC (Method 3) 41, 9 min
MS m/z (%):373 (12,0), 371 (66, 1 ), 369 (100,0), 344 (1 ,9), 342 (9,4), 340 (13,8), 299 (14,3), 270 (7,9), 243 (7,1), 241 (7,6), 209 (5,7), 181 (17,6), 152 (18,2), 135 (9,7), 120 (10,6), 89 (11 ,4), 63 (6,5).MS m / z (%): 373 (12.0), 371 (66, 1), 369 (100.0), 344 (1, 9), 342 (9.4), 340 (13.8), 299 (14.3), 270 (7.9), 243 (7.1), 241 (7.6), 209 (5.7), 181 (17.6), 152 (18.2), 135 (9.7), 120 (10.6), 89 (11, 4), 63 (6.5).
Beispiel 23 3-(2,4-Dibrom-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (16c)Example 23 3- (2,4-Dibromo-phenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (16c)
Nach der allgemeinen Methode A werden 0,10 g (2,29 mmol) Natriumhydrid (55%), 0,55 g (2,21 mmol) 2,4-Dibromanilin und 0,50 g (2,19 mmol) 5c unter Verwendung von 5 mlAccording to the general method A, 0.10 g (2.29 mmol) of sodium hydride (55%), 0.55 g (2.21 mmol) of 2,4-dibromoaniline and 0.50 g (2.19 mmol) of 5c under Use of 5 ml
Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird ca.8 h refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 30 ml Eiswasser ohne Ansäuerung. Durch Reinigung des abfiltrierten Niederschlags mittels MPLC an einer RP18-Kieselgel-Säule mit Acetonitril als Fließmittel erhält man das gelbliche Produkt. Ausbeute: 80 mg (8,0%); Schmelzpunkt 157,2 - 159,2 0CDimethylformamide used. The batch is refluxed for about 8 h. The workup is carried out with about 30 ml of ice water without acidification. Purification of the filtered precipitate by means of MPLC on a RP18 silica gel column using acetonitrile as eluant gives the yellowish product. Yield: 80 mg (8.0%); Melting point 157.2 - 159.2 0 C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.31 - 8.20 (m, 1 H, aryl H), 7.98 - 7.89 (m, 1 H, aryl H), 7.86 - 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.31-8.20 (m, 1H, aryl H), 7.98-7.89 (m, 1H, aryl H), 7.86 -
7.69 (m, 1 H, aryl H), 7.60 - 7.29 (m, 5 H, aryl H), 6.88 - 6.75 (m, 1 H, aryl H), 6.70 - 6.62 (m,7.69 (m, 1H, aryl H), 7.60-2.29 (m, 5H, aryl H), 6.88-6.75 (m, 1H, aryl H), 6.70-6.62 (m,
1 H, aryl H), 6.26 (s, 1 H1 >NH), 5.19 (s, 2 H, -CH2-O-)1 H, aryl H), 6.26 (s, 1 H 1 > NH), 5.19 (s, 2 H, -CH 2 -O-)
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.74 (C11), 162.95 (C4a), 148.36 (C3), 140.44 (C6a), 137.74 (C1'), 135.31 (C1Oa und C3), 134.13 (C8), 132.30 (C1), 131.15 (C5'), 129.50 (C10), 129.14 (C9), 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 188.74 (C 11 ), 162.95 (C 4a ), 148.36 (C 3 ), 140.44 (C 6a ), 137.74 (C 1 ' ), 135.31 (C 10a and C 3 ), 134.13 (C 8 ), 132.30 (C 1 ), 131.15 (C 5 ' ), 129.50 (C 10 ), 129.14 (C 9 ),
127.59 (C7), 120.89 (C6'), 1 19.32 (C11a), 1 15.47 (C4'), 114.86 (C2'), 1 1 1.75 (C2), 105.34 (C4),127.59 (C 7 ), 120.89 (C 6 ' ), 1 19.32 (C 11a ), 1 15.47 (C 4' ), 114.86 (C 2 ' ), 1 1 1.75 (C 2 ), 105.34 (C 4 ),
73.60 (C6)73.60 (C 6 )
IR (ATR) (cm"1): 1634, 1602, 1586, 1561 , 1463, 1329, 1301 , 1276, 1252, 1121 , 1049,IR (ATR) (cm -1 ): 1634, 1602, 1586, 1561, 1463, 1329, 1301, 1276, 1252, 1121, 1049,
818, 759, 702, 686 GC (Methode 3) 62,0 min818, 759, 702, 686 GC (Method 3) 62.0 min
MS m/z (%):461 (51 ,3), 459 (100,0), 457 (51 ,1), 432 (4,6), 430 (8,6), 428 (4,3), 299MS m / z (%): 461 (51, 3), 459 (100.0), 457 (51, 1), 432 (4.6), 430 (8.6), 428 (4.3), 299
(24,8), 270 (21 ,9), 254 (7,0), 241 (15,0), 181 (16,0), 152 (16,3), 150 (17,5), 135 (11 ,8), 121(24.8), 270 (21, 9), 254 (7.0), 241 (15.0), 181 (16.0), 152 (16.3), 150 (17.5), 135 ( 11, 8), 121
(16,1), 90 (14,5), 89 (14,3), 63 (8,4).(16.1), 90 (14.5), 89 (14.3), 63 (8.4).
Beispiel 24Example 24
3-(4-Fluor-2-nitro-phenylamino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on3- (4-Fluoro-2-nitro-phenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one
a) 2-(3-Fluorphenoxy)methylbenzoesäurea) 2- (3-fluorophenoxy) methylbenzoic acid
2,30 g (52,7 mmol) Natriumhydrid (55%) werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert. Anschließend werden 5,61 g (50,0 mmol) 3-Fluorphenol zugegeben. Nach dem Ende der Gasentwicklung werden 6,80 g (50,7 mmol) Phthalid zugesetzt und das Gemisch wird ca. 5 h bei etwa 160 0C refluxiert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 90 ml Eiswasser versetzt und mit 20 %iger Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit 10 %iger Salzsäure nachgewaschen und über Calciumchlorid getrocknet.2.30 g (52.7 mmol) of sodium hydride (55%) are suspended in 50 ml of dimethylformamide. Subsequently, 5.61 g (50.0 mmol) of 3-fluorophenol are added. After this Evolution of gas has to be 6.80 g (50.7 mmol) of phthalide and the mixture is refluxed for about 5 h at about 160 0 C. After cooling, the reaction mixture is mixed with 90 ml of ice water and acidified with 20% hydrochloric acid. The resulting precipitate is filtered off and washed with 10% hydrochloric acid and dried over calcium chloride.
Ausbeute: 4,37 g (48,5%); Schmelzpunkt: 90 - 920CYield: 4.37 g (48.5%); Melting point: 90 - 92 0 C
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.19 - 7.25 (m, 7 H, aryl H)1 6.80 - 6.67 (m, 1 H, aryl H), 5.34 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.19-2.25 (m, 7H, aryl H) 1 6.80-6.67 (m, 1H, aryl H), 5.34
(s, 2 H, -CH2-O-)(s, 2H, -CH 2 -O-)
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 171.16 (d, J = 10.40 Hz, -COOH), 163.54 (d, J = 243.60 Hz, C1'), 159.86 (d, J=10.86 Hz, C3'), 143.19 (d, J = 323.10 Hz, C2), 132.61 (d, J = 92.76 Hz, C4), 131.43 (d, J = 248.16 Hz, C5'), 130.16 (d, J = 9.96 Hz, C6), 127.31 (d, J = 9.46 Hz, C5), 125.95 (d, J = 29.06 Hz, C1), 123.84 (d, J = 187.00 Hz, C3), 110.56 (d, J = 2.96 Hz, C6), 107.76 (d, J = 21.16 Hz, C4), 102.65 (d, J = 24.70 Hz, C2'), 68.92 (d, J = 64.56 Hz, -CH2-O-) IR (ATR) (Cm-1): 1690, 1613, 1595, 1581 , 1490, 1311 , 1287, 1273, 1165, 1139, 1042, 999, 957, 755, 735, 679, 671. 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 171.16 (d, J = 10.40 Hz, -COOH), 163.54 (d, J = 243.60 Hz, C 1 ' ), 159.86 (d, J = 10.86 Hz, C 3 ' ), 143.19 (d, J = 323.10 Hz, C 2 ), 132.61 (d, J = 92.76 Hz, C 4 ), 131.43 (d, J = 248.16 Hz, C 5' ), 130.16 (d, J = 9.96 Hz, C 6 ), 127.31 (d, J = 9.46 Hz, C 5 ), 125.95 (d, J = 29.06 Hz, C 1 ), 123.84 (d, J = 187.00 Hz, C 3 ), 110.56 (d, J = 2.96 Hz, C 6 ), 107.76 (d, J = 21.16 Hz, C 4 ), 102.65 (d, J = 24.70 Hz, C 2 ' ), 68.92 (d, J = 64.56 Hz, -CH 2 -O -) IR (ATR) (Cm- 1 ): 1690, 1613, 1595, 1581, 1490, 1311, 1287, 1273, 1165, 1139, 1042, 999, 957, 755, 735, 679, 671.
b) 3-Fluor-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -onb) 3-Fluoro-6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one
5,00 g (20,3 mmol) 2-(3-Fluorphenoxy)methylbenzoesäure werden in 25 ml Sulfolan unter Argon durch Erwärmen auf ca. 100 0C gelöst. Anschließend werden 48,5 ml (100 g) Polyphosphorsäure zugegeben und der Ansatz wird 2 h bei 100 0C gerührt. Nach beendeter Umsetzung werden ca. 150 ml Eiswasser zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und über Calciumchlorid getrocknet. Ausbeute: 2,30 g (49,7%); Schmelzpunkt: 79 - 810C 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.28 (dd, 1 H, J1 = 9.00 Hz1 J2 = 6.80 Hz, aryl H), 7.90 (dd, 1 H, J1 = 7.60 Hz, J2 = 1.40 Hz, aryl H), 7.62 - 7.44 (m, 2 H, aryl H), 7.37 (dd, 1 H, J1 = 7.10 Hz, J2 = 1.30 Hz, aryl H), 6.90 - 6.71 (m, 2 H, aryl H), 5.21 (s, 2 H, -CH2-O-) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 189.52 (C11), 165.96 (d, J = 332.90 Hz, C3), 163.54 (d, J = 65.36 Hz, C4a), 140.24 (C6a), 135.00 (C1Oa), 134.38 (C8), 133.66 (d, J = 94.00 Hz1 C1), 129.44 (C10), 129.31 (C9), 127.74 (C7), 122.17 (d, J = 2.64 Hz, C11a), 110,33 (d, J = 21.80 Hz, C2), 106.86 (d, J = 23.70 Hz, C4), 73.76 (C6)5.00 g (20.3 mmol) of 2- (3-fluorophenoxy) methylbenzoic acid are dissolved in 25 ml of sulfolane under argon by heating to about 100 ° C. Subsequently, 48.5 ml (100 g) of polyphosphoric acid are added and the mixture is stirred at 100 ° C. for 2 h. After completion of the reaction, about 150 ml of ice water are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The precipitated product is filtered off and dried over calcium chloride. Yield: 2.30 g (49.7%); Melting point: 79-81 0 C. 1 H-NMR (CDCI 3) δ (ppm): 8.28 (dd, 1 H, J 1 = 9.00 Hz 1 J 2 = 6.80 Hz, aryl H), 7.90 (dd, 1 H, J 1 = 7.60 Hz, J 2 = 1.40 Hz, aryl H), 7.62-7.44 (m, 2 H, aryl H), 7.37 (dd, 1 H, J 1 = 7.10 Hz, J 2 = 1.30 Hz, aryl H ), 6.90-6.71 (m, 2H, aryl H), 5.21 (s, 2H, -CH 2 -O-) 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 189.52 (C 11 ), 165.96 ( d, J = 332.90 Hz, C 3 ), 163.54 (d, J = 65.36 Hz, C 4a ), 140.24 (C 6a ), 135.00 (C 10a ), 134.38 (C 8 ), 133.66 (d, J = 94.00 Hz 1 C 1 ), 129.44 (C 10 ), 129.31 (C 9 ), 127.74 (C 7 ), 122.17 (d, J = 2.64 Hz, C 11a ), 110.33 (d, J = 21.80 Hz, C 2 ) , 106.86 (d, J = 23.70 Hz, C 4 ), 73.76 (C 6 )
IR (ATR) (Cm 1): 1643, 1611 , 1596, 1576, 1296, 1242, 1208, 1138, 1115, 1104, 1023, 851 , 753, 695 GC (Methode 1) 18,8 min MS m/z (%): 228 (100,0), 199 (73,6), 170 (24,9), 89 (13,6).IR (ATR) (Cm 1 ): 1643, 1611, 1596, 1576, 1296, 1242, 1208, 1138, 1115, 1104, 1023, 851, 753, 695 GC (Method 1) 18.8 min MS m / z ( %): 228 (100.0), 199 (73.6), 170 (24.9), 89 (13.6).
c) 3-(4-Fluor-2-nitro-phenylamino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -onc) 3- (4-Fluoro-2-nitro-phenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one
Nach der unter a) beschriebenen Methode werden 0,10 g (2,30 mmol) Natriumhydrid (55%), 0,34 g (2,21 mmol) 2-Fluor-4-nitroanilin und 0,50 g (2,19 mmol) 3-Fluor-6,11- dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on unter Verwendung von 4 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über ca. 8 h bei ca. 8O0C refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser ohne Ansäuerung. Das Rohprodukt wird gegen Ethylacetat ausgeschüttelt, das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 320 mg (40,1 %) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.37 - 8.24 (m, 2 H, aryl H), 7.97 - 7.90 (m, 2 H, aryl H), 7.61 - 7.49 (m, 3 H, aryl H), 7.40 - 7.36 (m, 1 H, aryl H), 6.97 - 6.87 (m, 2 H, aryl H), 5.22 (s, 2 H, - CH2-O-), >NH nicht detektiertAccording to the method described under a) 0.10 g (2.30 mmol) of sodium hydride (55%), 0.34 g (2.21 mmol) of 2-fluoro-4-nitroaniline and 0.50 g (2.19 mmol) of 3-fluoro-6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one using 4 ml of dimethylformamide. The batch is refluxed for about 8 h at about 8O 0 C. The work-up is carried out with about 50 ml of ice water without acidification. The crude product is extracted by shaking with ethyl acetate, the solvent is removed by rotary evaporation and the residue is recrystallised from ethanol. Yield: 320 mg (40.1%) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.37-8.24 (m, 2H, aryl H), 7.97-7.90 (m, 2H, aryl H), 7.61 - 7.49 (m, 3H, aryl H), 7.40-7.36 (m, 1H, aryl H), 6.97-6.87 (m, 2H, aryl H), 5.22 (s, 2H, -CH 2 -O- ),> NH not detected
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 189.02 (C11), 162.58 (C4a), 152.56 (C4'), 145.96 (C2), 152.64 (C3), 140.31 (C6a), 135.19 (C1Oa), 134.09 (C8), 132.57 (C1), 129.51 (C10), 129.27 (C9), 127.72 (C7), 127.16 (C1'), 123.46 (C5'), 121.25 (C11a), 119.82 (C6'), 114.61 (C2), 112.23 (C3'), 109.92 (C4), 73.65 (C6) 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 189.02 (C 11 ), 162.58 (C 4a ), 152.56 (C 4 ' ), 145.96 (C 2 ), 152.64 (C 3 ), 140.31 (C 6a ), 135.19 (C 10a ), 134.09 (C 8 ), 132.57 (C 1 ), 129.51 (C 10 ), 129.27 (C 9 ), 127.72 (C 7 ), 127.16 (C 1 ' ), 123.46 (C 5' ), 121.25 (C 11a ), 119.82 (C 6 ' ), 114.61 (C 2 ), 112.23 (C 3' ), 109.92 (C 4 ), 73.65 (C 6 )
IR (ATR) (cm"1): 1607, 1588, 1509, 1461 , 1421 , 1310, 1298, 1261 , 1244, 1229, 1212, 1187, 1154, 1122, 1060, 1025, 933, 924, 821 , 758, 697.IR (ATR) (cm -1 ): 1607, 1588, 1509, 1461, 1421, 1310, 1298, 1261, 1244, 1229, 1212, 1187, 1154, 1122, 1060, 1025, 933, 924, 821, 758, 697th
d) 3-(2-Amino-4-fluor-phenylamino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -ond) 3- (2-Amino-4-fluoro-phenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one
0,25 g (0,69 mmol) 3-(4-Fluor-2-nitro-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin- 11-on werden in 5 ml Ethanol gelöst und mit 0,78 g (3,44 mmol) Zinn(ll)chlorid-Dihydrat versetzt und ca. 2 h bei 70 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit Eiswasser versetzt und mit Natronlauge alkalisiert. Die Wasserphase wird mit Ethylacetat extrahiert, die Ethylacetatphase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und das Lösungsmittel wird entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wird mittels MPLC an einer RP18-Kieselgel-Säule zunächst mit Acetonitril/Wasser 6+4 und anschließend mit reinem Acetonitril als Fließmittel gereinigt. Ausbeute: 60 mg (26,0%); Schmelzpunkt: 182,60C 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.16 (d, 1 H, J = 8.96 Hz, aryl H), 7.93 (d, 1 H, J = 7.04 Hz, aryl H)1 7.52 - 7.39 (m, 2 H1 aryl H), 7.31 (d, 1 H1 J = 7.00 Hz1 aryl H)1 7.09 - 7.01 (m, 1 H, aryl H), 6.54 - 6.39 (m, 3 H1 aryl H)1 6.11 (s, 1 H1 aryl H), 5.59 (s, 1 H, >NH), 5.12 (s, 2 H1 -CH2-O- ), 3.20 (WS, 2 H1 -NH2) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.63 (C11), 163.36 (C4a), 162.16 (d, J = 2.42.50 Hz1 C4), 152.64 (C3), 144.90 (d, J = 11.30 Hz1 C2'), 140.57 (C6a), 135.37 (C1Oa), 134.16 (C8), 132.02 (C1), 129.44 (C10), 129.32 (d, J = 12.10 Hz, C6'), 128.99 (C9), 127.47 (C7), 120.72 (C1'), 117.43 (C11a), 109.43 (C2), 105.35 (d, J = 22.60 Hz, C5'), 102.55 (d, J = 25.54 Hz, C3'), 101.83 (C4), 73.54 (C6) IR (ATR) (cm"1): 1625, 1591 , 1565, 1508, 1470, 1303, 1275, 1255, 1232, 1157, 1120, 975, 923, 842, 758, 7010.25 g (0.69 mmol) of 3- (4-fluoro-2-nitro-phenylamino) -6,11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-11-one are dissolved in 5 ml of ethanol and washed with 0.78 g g (3.44 mmol) tin (II) chloride dihydrate and stirred at 70 0 C for about 2 h. After cooling to room temperature, the mixture is mixed with ice-water and alkalized with sodium hydroxide solution. The water phase is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate phase is washed with brine and the solvent is removed. The crude product obtained is purified by MPLC on a RP18 silica gel column first with acetonitrile / water 6 + 4 and then with pure acetonitrile as eluant. Yield: 60 mg (26.0%); Melting point: 182.6 0 C 1 H-NMR (CDCI 3) δ (ppm): 8.16 (d, 1 H, J = 8.96 Hz, aryl H), 7.93 (d, 1 H, J = 7:04 Hz, aryl H ) 1 7.52 - 7.39 (m, 2 H 1 aryl H), 7.31 (d, 1 H 1 J = 7.00 Hz 1 aryl H) 1 7.09-7.01 (m, 1 H, aryl H), 6.54-6.39 (m, 3 H 1 aryl H) 1 6.11 (s, 1 H 1 aryl H), 5.59 (s, 1 H,> NH), 5.12 (s, 2 H 1 -CH 2 -O-), 3.20 (WS, 2 H 1 -NH 2 ) 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 188.63 (C 11 ), 163.36 (C 4a ), 162.16 (d, J = 2.42.50 Hz 1 C 4 ), 152.64 (C 3 ) , 144.90 (d, J = 11.30 Hz 1 C 2 ' ), 140.57 (C 6a ), 135.37 (C 10a ), 134.16 (C 8 ), 132.02 (C 1 ), 129.44 (C 10 ), 129.32 (d, J = 12.10 Hz, C 6 ' ), 128.99 (C 9 ), 127.47 (C 7 ), 120.72 (C 1' ), 117.43 (C 11a ), 109.43 (C 2 ), 105.35 (d, J = 22.60 Hz, C 5 ' ), 102.55 (d, J = 25.54 Hz, C 3' ), 101.83 (C 4 ), 73.54 (C 6 ) IR (ATR) (cm -1 ): 1625, 1591, 1565, 1508, 1470, 1303 , 1275, 1255, 1232, 1157, 1120, 975, 923, 842, 758, 701
GC (Methode 4) 35,21 minGC (Method 4) 35.21 min
MS m/z (%):334 (100,0), 319 (12,3), 317 (8,1), 315 (5,3), 305 (10,6), 303 (2,5), 291 (6,4), 287 (6,0), 277 (2,4), 275 (3,1), 263 (2,3), 199 (3,8), 187 (4,3), 181 (5,3), 163 (3,9), 158 (4,7), 152 (6,3), 150 (3,3), 144 (3,1), 137 (3,3), 128 (2,2), 125 (3,5), 115 (2,7), 98 (3,7), 89 (4,5), 83 (2,7), 63 (2,4). B. Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X-Y für CH2-CH2 oder CH=CH stehtMS m / z (%): 334 (100.0), 319 (12.3), 317 (8.1), 315 (5.3), 305 (10.6), 303 (2.5), 291 (6,4), 287 (6,0), 277 (2,4), 275 (3,1), 263 (2,3), 199 (3,8), 187 (4,3), 181 (5,3), 163 (3,9), 158 (4,7), 152 (6,3), 150 (3,3), 144 (3,1), 137 (3,3), 128 ( 2.2), 125 (3.5), 115 (2.7), 98 (3.7), 89 (4.5), 83 (2.7), 63 (2.4). B. Preparation of Compounds of Formula I wherein XY is CH 2 -CH 2 or CH = CH
Beispiel 25Example 25
2-(2-Aminophenylamino)-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on (30) a) Methyl-(2-brommethylbenzoat) (21)2- (2-Aminophenylamino) -10,11-dihydro-dibenzo [a, d] cycloheptan-5-one (30) a) Methyl (2-bromomethylbenzoate) (21)
60,0 g (0,4 mol) Methyl-o-toluat 20 werden in einem trockenen 500 ml-Dreihalsko!ben unter Rühren in 375 ml CHCI3 gelöst und mit 75,0 g (0,42 mol) N-Bromsuccinimid und 0,75 g Azaisobutyronitril versetzt. Der Ansatz wird unter Rückflusskühlung vorsichtig auf ca. 65 0C erwärmt, bis die Reaktion anspringt, dann wird die Heizquelle entfernt und nach dem Abflauen der Reaktion wird bei 70 0C für 5 h refluxiert. Beim Abkühlen auf RT (Raumtemperatur) fällt Succinimid aus, von dem abfiltriert wird. Einengen des Filtrats führt zum Rohprodukt, das ohne Aufarbeitung weiter verwendet wird. GC (Methode 5) 7,3 min60.0 g (0.4 mol) of methyl o-toluate 20 are dissolved in 375 ml of CHCl 3 in a dry 500 ml three-necked flask with stirring, and 75.0 g (0.42 mol) of N-bromosuccinimide and 0.75 g Azaisobutyronitril added. The mixture is heated under reflux with caution to about 65 0 C until the reaction starts, then the heat source is removed and after the reaction has stopped, is refluxed at 70 0 C for 5 h. Upon cooling to RT (room temperature), succinimide precipitates, from which it is filtered off. Concentration of the filtrate leads to the crude product, which is used without further workup. GC (Method 5) 7.3 min
MS m/z (%): 230/228 (21 , M+), 199/197 (22), 149 (100, M+-Br)1 118 (41), 91 (54, Tropylium*).MS m / z (%): 230/228 (21, M + ), 199/197 (22), 149 (100, M + -Br), 1 118 (41), 91 (54, tropylium * ).
b) (2-Methoxycarbonylbenzyl)-triphenylphosphoniumbromid (22) 40,0 g (0,175 mol) Methyl-(2-brornmethylbenzoat) 21 werden in einem trockenen 500 ml-b) (2-Methoxycarbonylbenzyl) -triphenylphosphonium bromide (22) 40.0 g (0.175 mol) of methyl (2-bromomethylbenzoate) 21 are dissolved in a dry 500 ml.
Rundkolben in 300 ml Aceton gelöst und 15 min bei RT gerührt. Nach Hinzufügen von 52,0 g (0,2 mol) Triphenylphosphin wird 5 h bei ca. 60 0C refluxiert. Beim Abkühlen fällt die Titelverbindung aus, sie wird abfiltriert und nach Waschen mit Aceton im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 51 ,9 g (60,5%); Schmelzpunkt: ab 234 0C Zersetzung IR (ATR): 1711 (COOR), 1696, 1585, 1438, 1273, 1109, 753, 716, 706, 689 cm"1.Round bottom flask dissolved in 300 ml of acetone and stirred for 15 min at RT. After addition of 52.0 g (0.2 mol) of triphenylphosphine is refluxed at about 60 0 C for 5 h. Upon cooling, the title compound precipitates, it is filtered off and dried after washing with acetone in vacuo. Yield: 51.9 g (60.5%); Melting point: from 234 ° C. Decomposition IR (ATR): 1711 (COOR), 1696, 1585, 1438, 1273, 1109, 753, 716, 706, 689 cm -1 .
c) (E/Z)-3'-Nitrostilben-2-carbonsäuremethylester (24)c) (E / Z) -3'-nitrostilbene-2-carboxylic acid methyl ester (24)
Zur Synthese des Stilbens 24 nach der allgemeinen Methode D werden 16,8 gFor the synthesis of stilbene 24 according to the general method D 16.8 g
Natriummethanolat-Lösung (30% in MeOH) in 280 ml Methanol, 40,0 g (81 ,4 mmol) Phosphoniumsalz 22 und 12,8 g (84,7 mmol) 3-Nitrobenzaldehyd 23 verwendet.Sodium methoxide solution (30% in MeOH) in 280 ml of methanol, 40.0 g (81.4 mmol) of phosphonium salt 22 and 12.8 g (84.7 mmol) of 3-nitrobenzaldehyde 23 were used.
Refluxierdauer 6 h, Ausschütteln des schwärzlich-roten öligen Rückstands nach Aufnahme inRefluxing 6 h, shaking out the blackish-red oily residue after ingestion
Wasser mit 3 mal 100 ml Et2O.Water with 3 times 100 ml Et 2 O.
Ausbeute: 18,0 g (78,1%), Schmelzpunkt: 66,5 0CYield: 18.0 g (78.1%), Melting point: 66.5 C 0
GC (Methode B) (E-) 9,7 min , (Z-) 12,8 min MS (E-) m/z (%): 283 (100, M+), 266 (22), 251 (31), 236 (24), 205 (21), 194 (14), 176 (43),GC (Method B) (E-) 9.7 min, (Z-) 12.8 min MS (E-) m / z (%): 283 (100, M + ), 266 (22), 251 (31 ), 236 (24), 205 (21), 194 (14), 176 (43),
165 (26), 151 (15), 76 (13, C6H4).165 (26), 151 (15), 76 (13, C 6 H 4 ).
(Z-) m/z (%): 283 (100, M+), 266 (20), 251 (28), 236 (22), 205 (18), 194 (13), 176 (36),(Z-) m / z (%): 283 (100, M + ), 266 (20), 251 (28), 236 (22), 205 (18), 194 (13), 176 (36),
165(21), 151 (12), 76(11,C6H4).165 (21), 151 (12), 76 (11, C 6 H 4 ).
IR (ATR): 1714 (COOR), 1525, 1435, 1348, 1295, 1267, 1252, 1188, 1130, 1079, 956, 747, 719,704,672 cm-1. d) (E/Z)-3'-Nitrostilben-2-carbonsäure (25)IR (ATR): 1714 (COOR), 1525, 1435, 1348, 1295, 1267, 1252, 1188, 1130, 1079, 956, 747, 719, 7072, 672 cm- 1 . d) (E / Z) -3'-nitrostilbene-2-carboxylic acid (25)
Zur Spaltung des Esters 24 nach der allgemeinen Methode E werden 16,0 g (56,5 mmol) des Esters, 150 ml MeOH und 75 ml 20%ige Natronlauge verwendet. Refluxierdauer 5,5 h, Extraktion mit 3 mal 100 ml CH2CI2. Das Rohprodukt fällt mit konzentrierter HCl in Form eines gelblichen Niederschlags aus, der abfiltriert wird. Aufreinigung erfolgt durch Auslaugen mit Diethylether und Einengen des Filtrats zur Trockne. Ausbeute: 12,2 g (80,0%); Schmelzpunkt: 164-166 0CFor the cleavage of the ester 24 according to the general method E, 16.0 g (56.5 mmol) of the ester, 150 ml of MeOH and 75 ml of 20% sodium hydroxide solution are used. Refluxing time 5.5 h, extraction with 3 times 100 ml CH 2 Cl 2 . The crude product precipitates with concentrated HCl in the form of a yellowish precipitate, which is filtered off. Purification by leaching with diethyl ether and concentration of the filtrate to dryness. Yield: 12.2 g (80.0%); Melting point: 164-166 0 C
IR (ATR): 1682 (COOH), 1519, 1349, 1304, 1268, 1249, 1077, 907, 754, 733, 716 cm"1.IR (ATR): 1682 (COOH), 1519, 1349, 1304, 1268, 1249, 1077, 907, 754, 733, 716 cm -1 .
e) 2-[2-(3-Aminophenyl)-ethyl]-benzoesäure8 (26)e) 2- [2- (3-aminophenyl) ethyl] benzoic acid 8 (26)
10,0 g (37,1 mmol) der Nitroverbindung 25 werden im Hydriergefäß langsam in 150 ml10.0 g (37.1 mmol) of the nitro compound 25 are slowly in the hydrogenation in 150 ml
EtOAc (Ethylacetat) gelöst, dann werden 1 ,0 g Pd/C (10%) eingerührt, die Apparatur verschlossen und nach mehrmaligem Spülen mit H2 wird ein konstanter Druck von 4 bar angelegt. Nach 10 h wird die Titelverbindung 26 durch Abfiltration von der Pd-Kohle undEtOAc (ethyl acetate) was dissolved, then 1, 0 g Pd / C (10%) stirred, the apparatus was sealed and after repeated rinsing with H 2 , a constant pressure of 4 bar is applied. After 10 hours, the title compound 26 becomes by filtration from the Pd-carbon and
Abdestillation des Lösemittels isoliert.Distillation of the solvent isolated.
Schmelzpunkt: 114 0CMelting point: 114 ° C.
GC 10,5 min (Methode 6)GC 10.5 min (method 6)
MS m/z (%): 241 (77, M+), 223 (14, M+-H2O), 208 (8), 194 (7), 106 (100, NH2-Ph-CH2 +), 77 (17, C6H4).MS m / z (%): 241 (77, M + ), 223 (14, M + -H 2 O), 208 (8), 194 (7), 106 (100, NH 2 -Ph-CH 2 + ), 77 (17, C 6 H 4 ).
f) 2-[2-(3-Acetamidophenyl)-ethyl]-benzoesäure8 (27)f) 2- [2- (3-acetamidophenyl) ethyl] benzoic acid 8 (27)
Der in Stufe e) erhaltene Rückstand wird mit 25 ml Acetanhydrid versetzt und 15 h bei RT gerührt. Dem Ansatz werden 200 ml Eiswasser hinzugefügt, es wird wiederholt mit 200 ml EtOAc ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden auf ca. 50 ml eingeengt und mit 2 mal 50 ml Wasser re-extrahiert, sodann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.The residue obtained in stage e) is admixed with 25 ml of acetic anhydride and stirred at RT for 15 h. 200 ml of ice-water are added to the mixture, which is shaken out repeatedly with 200 ml of EtOAc. The combined organic phases are concentrated to about 50 ml and re-extracted with 2 times 50 ml of water, then freed from the solvent in vacuo.
Zurück bleibt ein gelblicher, öliger Rückstand, aus dem das Produkt durch Aufnahme in wenig MeOH, Fällung mit Eiswasser und Filtration isoliert wird.What remains is a yellowish, oily residue, from which the product is isolated by absorption in a little MeOH, precipitation with ice-water and filtration.
Ausbeute: 8,3 g (78,9%) über 2 Stufen; Schmelzpunkt: 145-148 0C 1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.02 (s, 3 H, CH3), 2.73-3.20 (m, 4 H, CH2-CH2), 6.9 (d, 1 H,Yield: 8.3 g (78.9%) over 2 stages; Melting point: 145-148 0 C. 1 H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm 2.02 (s, 3 H, CH 3), 2.73-3.20 (m, 4 H, CH 2 -CH 2), 6.9 (d , 1H,
7.6 Hz), 7.18 (t, 1 H1 8.2 Hz), 7.29-7.33 (m, 2 H), 7.40-7.48 (m, 3 H), 7.81 (dd, 1 H, 3.5 Hz),7.6 Hz), 7.18 (t, 1 H 1 8.2 Hz), 7.29-7.33 (m, 2 H), 7.40-7.48 (m, 3 H), 7.81 (dd, 1 H, 3.5 Hz),
9.86 (s, 1 H, NH), 12.81 (s, 1 H, COOH).9.86 (s, 1H, NH), 12.81 (s, 1H, COOH).
IR (ATR): 1690 (C=O)11664 (Amid), 1593 (Amid II), 1558, 1489, 1305, 1278, 782, 747, 699 cm"1.IR (ATR): 1690 (C = O) 1 1664 (amide), 1593 (amide II), 1558, 1489, 1305, 1278, 782, 747, 699 cm -1 .
g) 2-(Acetamido)-10,11 -dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on8 (28)g) 2- (acetamido) -10,11-dihydro-dibenzo [a, d] cycloheptan-5-one 8 (28)
3,6 g (12,7 mmol) der Carbonsäure 27 werden nach der allgemeinen Methode F in 40 ml Sulfolan gelöst, 100 g PPA zugefügt und das Reaktionsgemisch 5 h lang bei 110 0C refluxiert. Hydrolyse mit 250 ml Eiswasser führt während 17 h Nachrühren bei RT zum Ausfallen des Rohprodukts, das nach Abfiltration durch Waschen mit H2O aufgereinigt wird. Ausbeute: 2,35 g (69,7%); Schmelzpunkt: 152 0C3.6 g (12.7 mmol) of the carboxylic acid 27 are dissolved by the general method F in 40 ml of sulfolane, 100 g of PPA was added and the reaction mixture was refluxed at 110 0 C for 5 h. Hydrolysis with 250 ml of ice water leads during 17 h stirring at RT to precipitate the crude product, which is filtered after filtration by washing with H 2 O. Yield: 2.35 g (69.7%); Melting point: 152 ° C.
1H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm): 2.01 (s, 1 H, CH3), 3.11 (s, 4 H, CH2-CH2), 7.34 (t, 2 H, 7.4 1 H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm): 2:01 (s, 1 H, CH 3), 3.11 (s, 4 H, CH 2 CH 2), 7:34 (t, 2 H, 7.4
Hz), 7.47 (d, 1 H), 7.55 (d, 2 H, 8.5 Hz), 7.84 (d, 1 H, 7.7 Hz), 7.94 (d, 1 H, 8.3 Hz), 10.23 (s,Hz), 7.47 (d, 1 H), 7.55 (d, 2 H, 8.5 Hz), 7.84 (d, 1 H, 7.7 Hz), 7.94 (d, 1 H, 8.3 Hz), 10.23 (s,
1 H, NH). GC (Methode 6) 18,7 min1H, NH). GC (Method 6) 18.7 min
MS m/z (%): 265 (99, M+), 223 (100, Aminodibenzosuberon+), 208 (9, Dibenzosuberon+),MS m / z (%): 265 (99, M + ), 223 (100, aminodibenzosuberone + ), 208 (9, dibenzosuberone + ),
194 (70), 178 (13), 165 (22), 152 (12).194 (70), 178 (13), 165 (22), 152 (12).
IR (ATR): 3351 (C-N), 1689 (C=O), 1627 (Amid), 1587 (Amid II), 1524, 1290, 1271, 1240,IR (ATR): 3351 (C-N), 1689 (C = O), 1627 (amide), 1587 (amide II), 1524, 1290, 1271, 1240,
938, 764, 698 cm"1.938, 764, 698 cm "1 .
h) 2-Amino-10,11 -dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on * HCl8 9 (29)h) 2-Amino-10,11-dihydro-dibenzo [a, d] cycloheptan-5-one * HCl 8 9 (29)
2,0 g (7,54 mmol) des Acetamids 28 werden in 60 ml 20%iger HCl suspendiert und 4 h lang bei ca. 100 0C refluxiert. Vom entstehenden Niederschlag wird nach Abkühlen abfiltriert, das2.0 g (7.54 mmol) of the acetamide 28 are suspended in 60 ml of 20% strength HCl and refluxed for 4 hours at about 100 0 C. The resulting precipitate is filtered off after cooling, the
Produkt bleibt als seesandfarbenes Pulver zurück. Ausbeute: 1 ,8 g (91 ,9%); Schmelzpunkt: 219 0CProduct remains as a lake sand powder back. Yield: 1.8 g (91.9%); Melting point: 219 ° C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.96-3.10 (m, 4 H, CH2-CH2), 5.37 (s, 2 H, NH2), 6.86 (d, 1 H, 1 H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.96-3.10 (m, 4 H, CH 2 -CH 2 ), 5.37 (s, 2 H, NH 2 ), 6.86 (d, 1 H,
2.0 Hz), 6.95 (d, 1 H, 3.12 Hz), 7.35 (t, 2 H, 7.8 Hz), 7.49 (t, 1 H, 8.2 Hz), 7.86 (d, 1 H1 6.52.0 Hz), 6.95 (d, 1 H, 3.12 Hz), 7.35 (t, 2 H, 7.8 Hz), 7.49 (t, 1 H, 8.2 Hz), 7.86 (d, 1 H 1 6.5
Hz), 7.95 (d, 1 H, 8.5 Hz).Hz), 7.95 (d, 1 H, 8.5 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 34.3 (CH2), 35.3 (CH2), 117.0 (C3), 118.7 (C1), 126.9 (C7), 129.4 (C9), 130.5 (C6), 131.2 (C4a), 132.5 (C4), 133.2 (C8), 138.8 (C5a), 142.1 (C9a), 145.0 13 C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 34.3 (CH 2 ), 35.3 (CH 2 ), 117.0 (C 3 ), 118.7 (C 1 ), 126.9 (C 7 ), 129.4 (C 9 ), 130.5 (C 6 ), 131.2 (C 4a ), 132.5 (C 4 ), 133.2 (C 8 ), 138.8 (C 5a ), 142.1 (C 9a ), 145.0
(C11a), 145.1 , (C2), 192.2 (C5).(C 11a ), 145.1, (C 2 ), 192.2 (C 5 ).
GC (Methode 6) 12,1 minGC (Method 6) 12.1 min
MS m/z (%): 223 (100, M+), 208 (8, Dibenzosuberon+), 194MS m / z (%): 223 (100, M + ), 208 (8, dibenzosuberone + ), 194
(74), 180 (13), 165 (15), 152 (9), 97 (13). IR (ATR): 2563 (NH3 +), 1652 (C=O), 1595, 1510, 1290, 910, 846, 763, 693 crrT1.(74), 180 (13), 165 (15), 152 (9), 97 (13). IR (ATR): 2563 (NH 3 + ), 1652 (C = O), 1595, 1510, 1290, 910, 846, 763, 693 crrT 1 .
i) 2-(2-Aminophenylamino)-10, 11 -dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on (30)i) 2- (2-aminophenylamino) -10,11-dihydro-dibenzo [a, d] cycloheptan-5-one (30)
In einem trockenen 100 ml-Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Trockenrohr und Septum werden 0,52 g NaH (55-60%) in 12 ml THF (Tetrahydrofuran) suspendiert und mit 1 ,0 g (3,85 mmol) des Suberons 29 versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung werden 0,54 g (3,85 mmol) 2-Fluomitrobenzol zugetropft und die Mischung wird 17,5 h bei ca. 150 0C refluxiert. Es folgt Hydrolyse mit 75 ml Eiswasser und Abfiltrieren des entstandenen Niederschlags, der das Zwischenprodukt 2-(2-Nitrophenylamino)-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on enthält. Die Reduktion dieser Nitroverbindung (Filtrationsrückstand etwa 0,5 g) erfolgt nach der allgemeinen Methode G unter Verwendung von 30 ml i-PrOH, 15 ml konz. HCl und 500 mg Zinnpulver. Zum Ausschütteln nach Alkalisierung werden 2 mal 75 ml EtOAc verwendet. Aufreinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an SiO2 mit CH2CI2 / EtOH (95 + 5) und anschl. Umkristallisation aus MeOH / H2O. Ausbeute: 0,13 g (10,7%); Schmelzpunkt: 153 0C 1H-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 2.96-3.07 (m, 4 H, CH2-CH2), 4.86 (s, 2 H, NH2), 6.46 (d, 1 H, 2.1 Hz), 6.58-6.64 (m, 2 H), 6.77 (d, 1 H, 8.3 Hz), 6.90-7.04 (m, 2 H), 7.32 (t, 2 H, 8.3 Hz), 7.41-7.46 (m, 1 H), 7.84 (d, 1 H, 6.4 Hz), 7.94-7.98 (2 H, NH + ar). 13C-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 34.4 (CH2), 36.3 (CH2), 112.2 (C3), 113.2 (C1), 116.2 (C3), 1 17.2 (C6), 125.5 (C1 ), 126.1 (C4), 126.4 (2 C1 C4a + C5'), 126.7 (C7), 128.9 (C9), 130.6 (C6), 132.1 (C4), 133.8 (C8), 139.5 (C5a), 142.0 (C9a), 143.4 (C2'), 145.7 (C11a), 151.0 (C2), 190.7 (C5).In a dry 100 ml three-necked flask with reflux condenser, drying tube and septum, 0.52 g of NaH (55-60%) are suspended in 12 ml of THF (tetrahydrofuran) and admixed with 1, 0 g (3.85 mmol) of Suberon 29. After completion of the evolution of gas, 0.54 g (3.85 mmol) of 2-Fluomitrobenzol are added dropwise and the mixture is refluxed at about 150 0 C for 17.5 h. Hydrolysis with 75 ml of ice-water followed by filtration of the resulting precipitate containing the intermediate 2- (2-nitrophenylamino) -10,11-dihydro-dibenzo [a, d] cycloheptan-5-one. The reduction of this nitro compound (filtration residue about 0.5 g) is carried out according to the general method G using 30 ml of i-PrOH, 15 ml of conc. HCl and 500 mg of tin powder. For shaking after alkalization 2 times 75 ml EtOAc are used. Purification is carried out by column chromatography on SiO 2 with CH 2 Cl 2 / EtOH (95 + 5) and subsequent recrystallization from MeOH / H 2 O. Yield: 0.13 g (10.7%); Melting point: 153 ° C. 1 H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.96-3.07 (m, 4H, CH 2 -CH 2 ), 4.86 (s, 2H, NH 2 ), 6.46 (d, 1H, 2.1 Hz) , 6.58-6.64 (m, 2 H), 6.77 (d, 1 H, 8.3 Hz), 6.90-7.04 (m, 2 H), 7.32 (t, 2 H, 8.3 Hz), 7.41-7.46 (m, 1 H), 7.84 (d, 1H, 6.4 Hz), 7.94-7.98 (2H, NH + ar). 13 C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 34.4 (CH 2 ), 36.3 (CH 2 ), 112.2 (C 3 ), 113.2 (C 1 ), 116.2 (C 3 ), 1 17.2 (C 6 ), 125.5 (C 1 ), 126.1 (C 4 ), 126.4 (2 C 1 C 4a + C 5 ' ), 126.7 (C 7 ), 128.9 (C 9 ), 130.6 (C 6 ), 132.1 (C 4 ), 133.8 (C 8 ), 139.5 (C 5a ), 142.0 (C 9a ), 143.4 (C 2 ' ), 145.7 (C 11a ), 151.0 (C 2 ), 190.7 (C 5 ).
GC (Methode 6) 29,6 minGC (Method 6) 29.6 min
MS m/z (%): 314 (100, M+), 299 (10, M+-NH), 285 (10), 271 (7), 178 (7), 165 (7), 143 (5), 107 (6).MS m / z (%): 314 (100, M + ), 299 (10, M + -NH), 285 (10), 271 (7), 178 (7), 165 (7), 143 (5) , 107 (6).
IR (ATR): 1599 (C=O), 1581 , 1566, 1499, 1290, 1279, 1258, 1111 , 750, 694 cm"1.IR (ATR): 1599 (C = O), 1581, 1566, 1499, 1290, 1279, 1258, 1111, 750, 694 cm -1 .
Beispiel 26 2-(4-Aminophenylamino)-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on (32)Example 26 2- (4-Aminophenylamino) -10,11-dihydro-dibenzo [a, d] cycloheptan-5-one (32)
In einem trockenen 100 ml-Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Trockenrohr und Septum werden 0,39 g NaH (55-60%) in 18 ml THF suspendiert und mit 0,75 g (2,85 mmol) desIn a dry 100 ml three-necked flask with reflux condenser, drying tube and septum, 0.39 g NaH (55-60%) are suspended in 18 ml THF and treated with 0.75 g (2.85 mmol) of the
Suberons 29 versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung werden 0,40 g (2,85 mmol) 4-Suberon's 29 offset. After completion of the evolution of gas, 0.40 g (2.85 mmol) of 4-
Fluornitrobenzol zugetropft und die Mischung 17 h lang bei ca. 150 0C refluxiert. Es folgt Hydrolyse mit 75 ml Eiswasser und Abfiltrieren des entstandenen Niederschlags, der dasFluornitrobenzol added dropwise and the mixture is refluxed for 17 h at about 150 0 C. It is followed by hydrolysis with 75 ml of ice-water and filtering off the resulting precipitate, which contains the
Zwischenprodukt 2-(4-Nitrophenylamino)-10,1 1 -dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on enthält.Intermediate 2- (4-nitrophenylamino) -10,1 1 -dihydro-dibenzo [a, d] cycloheptan-5-one.
Die Reduktion dieser Nitroverbindung (Filtrationsrückstand etwa 0,2 g) erfolgt nach der allgemeinen Methode G unter Verwendung von 10 ml i-PrOH, 5 ml konz. HCl und 200 mg Zinnpulver. Zum Ausschütteln nach Alkalisierung werden 2 mal 50 ml EtOAc verwendet.The reduction of this nitro compound (filtration residue about 0.2 g) is carried out according to the general method G using 10 ml of i-PrOH, 5 ml of conc. HCl and 200 mg of tin powder. For shaking after alkalization 2 times 50 ml EtOAc are used.
Aufreinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an SiO2 mit CH2CI2 / EtOH (95 + 5) und anschließend an SiO2 mit Et2O.Purification is carried out by column chromatography on SiO 2 with CH 2 Cl 2 / EtOH (95 + 5) and then on SiO 2 with Et 2 O.
Ausbeute: 0,05 g (5,5%); Schmelzpunkt: 217 0CYield: 0.05 g (5.5%); Melting point: 217 ° C.
1H-NMR (CDCI3) δ in ppm: 3.06-3.16 (m, 4 H, CH2-CH2), 3.66 (d, 2 H, NH2), 5.81 (s, 1 H, NH), 6.55 (d, 1 H, 2.3 Hz), 6.69-6.75 (m, 3 H), 7.04 (d, 2 H, 6.5 Hz), 7.19 (d, 1 H), 7.31-7.41 1 H-NMR (CDCI 3) δ in ppm: 3:06 to 3:16 (m, 4 H, CH 2 CH 2), 3.66 (d, 2 H, NH 2), 5.81 (s, 1 H, NH), 6:55 (d, 1H, 2.3Hz), 6.69-6.75 (m, 3H), 7.04 (d, 2H, 6.5Hz), 7.19 (d, 1H), 7.31-7.41
(m, 2 H), 8.02 (d, 1 H, 9.3 Hz), 8.15 (d, 1 H, 8.7 Hz).(m, 2H), 8.02 (d, 1H, 9.3Hz), 8.15 (d, 1H, 8.7Hz).
13C-NMR (CDCI3) δ in ppm: 34.7 (CH2), 36.3 (CH2), 112.1 (C3), 113.0 (C1), 115.9 (2 C, C3' 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ in ppm: 34.7 (CH 2 ), 36.3 (CH 2 ), 112.1 (C 3 ), 113.0 (C 1 ), 115.9 (2 C, C 3 '
+ C5),125.2 (2 C, C2' + C6) 126.4 (C7), 127.8 (C4a), 128.3 (C9), 130.7 (C6), 131.1 (C1'), 131.6+ C 5 ), 125.2 (2 C, C 2 ' + C 6 ) 126.4 (C 7 ), 127.8 (C 4a ), 128.3 (C 9 ), 130.7 (C 6 ), 131.1 (C 1' ), 131.6
(C4), 134.1 (C8), 139.5 (C5a), 141.6 (C9a), 143.6 (C4'), 145.6 (C11a), 150.0 (C2), 192.9 (C5). GC (Methode 6) 36,3 min(C 4 ), 134.1 (C 8 ), 139.5 (C 5a ), 141.6 (C 9a ), 143.6 (C 4 ' ), 145.6 (C 11a ), 150.0 (C 2 ), 192.9 (C 5 ). GC (Method 6) 36.3 min
MS m/z (%): 314 (100, M+), 286 (5, M+-CO), 178 (5), 165 (5), 143 (5), 107 (10).MS m / z (%): 314 (100, M + ), 286 (5, M + -CO), 178 (5), 165 (5), 143 (5), 107 (10).
IR (ATR): 1582 (C=O), 1562, 1506, 1295, 1281 , 1211 , 1109, 825, 758 cm 1. Beispiel 27 2-(2-Aminophenylamino)-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (38)IR (ATR): 1582 (C = O), 1562, 1506, 1295, 1281, 1211, 1109, 825, 758 cm -1 . Example 27 2- (2-Aminophenylamino) dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one (38)
a) (E/Z)-3'-Fluorstilben-2-carbonsäuremethylester (34) Zur Synthese des Verbindung 34 nach der allgemeinen Methode D werden 13,0 g Natriummethanolat-Lösung (30% in MeOH) in 225 ml Methanol, 40,0 g (81 ,4 mmol) Phosphoniumsalz 22 und 11 ,2 g (90,2 mmol) 3-Fluorbenzaldehyd verwendet. Refluxierdauer 7 h, Ausschütteln des gelblich-weißen, öligen Rückstands nach Aufnahme in Wasser mit 3 mal 150 ml Et2O. Ausbeute: 16,5 g (79,1%)a) (E / Z) -3'-fluorostyrene-2-carboxylic acid methyl ester (34) For the synthesis of compound 34 according to general method D, 13.0 g of sodium methoxide solution (30% in MeOH) in 225 ml of methanol, 40, 0 g (81, 4 mmol) of phosphonium salt 22 and 11, 2 g (90.2 mmol) of 3-fluorobenzaldehyde used. Refluxing 7 h, shaking out the yellowish-white, oily residue after in water with 3 times 150 ml Et 2 O. Yield: 16.5 g (79.1%)
GC (Methode 6) (E-) 5,9 min , (Z-) 7,7 min MS (E-) m/z (%): 256 (100, M+), 241 (5, M+-CH3),GC (Method 6) (E-) 5.9 min, (Z-) 7.7 min MS (E-) m / z (%): 256 (100, M + ), 241 (5, M + -CH 3 ),
225 (41, M+-OCH3), 197 (83, M+-COOCH3), 177 (29), 170 (16), 161 (11), 98 (15). (Z-) m/z (%): 256 (100, M+), 241 (4, M+-CH3), 225 (40, M+-OCH3), 197 (77, M+-COOCH3), 177 (23), 170 (13), 161 (10), 98 (18).225 (41, M + -OCH 3 ), 197 (83, M + -COOCH 3 ), 177 (29), 170 (16), 161 (11), 98 (15). (Z-) m / z (%): 256 (100, M + ), 241 (4, M + -CH 3 ), 225 (40, M + -OCH 3 ), 197 (77, M + -COOCH 3 ), 177 (23), 170 (13), 161 (10), 98 (18).
b) 3'-Fluorstilben-2-carbonsäure11 (35)b) 3'-fluorostilbene-2-carboxylic acid 11 (35)
Zur Spaltung des Esters 34 nach der allgemeinen Methode E werden 13,0 g (50,7 mmol) desFor the cleavage of the ester 34 according to the general method E, 13.0 g (50.7 mmol) of the
Esters, 70 ml MeOH und 60 ml 20%ige Natronlauge verwendet. Refluxierdauer 6 h, Extraktion mit 2 mal 75 ml CH2CI2. Das Rohprodukt fällt mit konzentrierter HCl in Form eines gelblichen Öls aus, das sich nach und nach unter Rühren zu einem Niederschlag verfestigt, der abfiltriert wird. Aufreinigung erfolgt durch Auslaugen mit Et2O und Einengen des Filtrats zur Trockne.Esters, 70 ml of MeOH and 60 ml of 20% sodium hydroxide solution. Refluxing time 6 h, extraction with 2 x 75 ml CH 2 Cl 2 . The crude product precipitates with concentrated HCl in the form of a yellowish oil, which gradually solidifies with stirring to a precipitate which is filtered off. Purification is carried out by leaching with Et 2 O and concentration of the filtrate to dryness.
Ausbeute: 6,5 g (52,9%); Schmelzpunkt: 1130C GC (Methode 6) (E-) 7,0 min, (Z-), 9,0 minYield: 6.5 g (52.9%); Melting point: 113 ° C. GC (Method 6) (E-) 7.0 min, (Z-), 9.0 min
MS (E-) m/z (%): 242 (100, M+), 224 (15, M+-H2O), 196 (68, 224-CO), 177 (22),MS (E) m / z (%): 242 (100, M + ), 224 (15, M + -H 2 O), 196 (68, 224-CO), 177 (22)
133 (42), 98 (11).133 (42), 98 (11).
(Z-) m/z (%): 242 (100, M+), 224 (16, M+-H2O)1196 (68, 224-CO), 177 (21), 133 (48),(Z-) m / z (%): 242 (100, M + ), 224 (16, M + -H 2 O) 1 196 (68, 224-CO), 177 (21), 133 (48),
106(53). IR (ATR): 1675 (C=O), 1582, 1303, 1266, 1219, 929, 890, 777, 768, 758, 738, 706 cm'1. c) 2-Fluordibenzo[a,d]cyclohepten-5-on10 (36)106 (53). IR (ATR): 1675 (C = O), 1582, 1303, 1266, 1219, 929, 890, 777, 768, 758, 738, 706 cm -1 . c) 2-fluorodibenzo [a, d] cyclohepten-5-one 10 (36)
6,5 g (26,8 mmol) der Carbonsäure 35 werden nach der allgemeinen Methode F in 65 ml6.5 g (26.8 mmol) of the carboxylic acid 35 are prepared according to the general method F in 65 ml
Sulfolan gelöst, 130 g PPA zugefügt und die Mischung wird 6 h bei 110 0C refluxiert.Sulfolane dissolved, added 130 g of PPA and the mixture is refluxed at 110 0 C for 6 h.
Hydrolyse mit 250 ml Eiswasser führt während16 h Nachrühren bei RT zum Ausfallen des Rohprodukts, von dem abfiltriert und das mit H2O gewaschen wird. Aufreinigung erfolgt durchHydrolysis with 250 ml of ice water leads to precipitation of the crude product during 16 h subsequent stirring at RT, which is filtered off and washed with H 2 O. Purification is carried out by
Säulenchromatographie an SiO2 mit CH2CI2.Column chromatography on SiO 2 with CH 2 Cl 2 .
Ausbeute: 2,45 g (40,7%); Schmelzpunkt: 120 0CYield: 2.45 g (40.7%); Melting point: 120 ° C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 7.17-7.34 (m, 2 H1 CH=CH)1 7.48 (t, 1 H, 8.8 Hz), 7.60-7.71 1 H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 7.17-7.34 (m, 2 H 1 CH = CH) 1 7.48 (t, 1 H, 8.8 Hz), 7.60-7.71
(m, 2 H), 7.75-7.80 (m, 2 H)1 8.10-8.21 (m, 2 H). GC (Methode 6) 7,7 min MS m/z (%): 224 (55, M+), 196 (100, M+-CO), 170 (10, 196-CH=CH). IR (ATR): 1644 (C=O), 1606, 1570, 1300, 1251 , 955, 797, 730, 686 cmΛ(m, 2H), 7.75-7.80 (m, 2H) 1 8.10-8.21 (m, 2H). GC (Method 6) 7.7 min MS m / z (%): 224 (55, M + ), 196 (100, M + -CO), 170 (10, 196-CH = CH). IR (ATR): 1644 (C = O), 1606, 1570, 1300, 1251, 955, 797, 730, 686 cmΛ
d) 2-(2-Aminophenylamino)-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (38) In einem trockenen 100 ml-Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Trockenrohr und Septum werden 150 mg NaH (55-60%) in 6 ml Dimethylformamid suspendiert und 450 mg (3,25 mmol) 2-Nitroanilin 37 injiziert. Nach beendeter Gasentwicklung werden 700 mg (3,12 mmol) des Suberenons 36 zugetropft und die Mischung 24 h bei ca. 150 0C refluxiert. Es folgt Hydrolyse mit 75 ml Eiswasser und Abfiltrieren des entstandenen Niederschlags, der das Zwischenprodukt 2-(2-Nitrophenylamino)-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on enthält.d) 2- (2-Aminophenylamino) -dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one (38) In a dry 100 ml three-necked flask with reflux condenser, drying tube and septum, 150 mg NaH (55-60%) in 6 ml Suspended dimethylformamide and 450 mg (3.25 mmol) of 2-nitroaniline 37 injected. After completion of gas evolution 700 mg (3.12 mmol) of suberenone 36 are added dropwise and the mixture is refluxed at about 150 0 C for 24 h. It is followed by hydrolysis with 75 ml of ice-water and filtering off the resulting precipitate containing the intermediate 2- (2-nitrophenylamino) dibenzo [a, d] cycloheptan-5-one.
Die Reduktion dieser Nitroverbindung (Filtrationsrückstand etwa 0,4 g) erfolgt nach der allgemeinen Methode G unter Verwendung von 20 ml i-PrOH, 10 ml konz. HCl und 400 mg Zinnpulver. Zum Ausschütteln nach Alkalisierung werden 2 mal 75 ml EtOAc verwendet. Aufreinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an SiO2 mit CH2CI2 / EtOH (95 + 5) und anschl. Umkristallisation aus MeOH / H2O.The reduction of this nitro compound (filtration residue about 0.4 g) is carried out according to the general method G using 20 ml of i-PrOH, 10 ml of conc. HCl and 400 mg of tin powder. For shaking after alkalization 2 times 75 ml EtOAc are used. Purification is carried out by column chromatography on SiO 2 with CH 2 Cl 2 / EtOH (95 + 5) and subsequent recrystallization from MeOH / H 2 O.
Ausbeute: 0,07 g (7,2%); Schmelzpunkt: 232 0CYield: 0.07 g (7.2%); Melting point: 232 ° C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 4.88 (s, 2 H, NH2), 6.61 (t, 1 H, 6.4 Hz), 6.75-6.82 (m, 2 H), 6.88-6.94 (m, 2 H), 7.02 (d, 2 H, CH=CH, 14.5 Hz), 7.10 (d, 1 H, 6.3 Hz), 7.57-7.61 (m, 1 H1), 7.67-7.70 (2 H), 8.03-8.09 (m, 2 H, NH + ar), 8.19 (d, 1 H, 7.7 Hz). 13C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 113.7 (C1), 115.6 (C3), 115.9 (C3'), 116.8 (C6'), 125.2 (C1'), 126.0 (C4'), 126.5 (C5),128.3 (C4a), 129.1 (C9), 130.4 (C7), 131.7 (2 C, C10+ C11), 132.2 (C6), 132.7 (C4), 132.8 (C8), 134.8 (C5a), 137.2 (C9a), 138.4 (C2'), 144.1 (C11a), 150.7 (C2), 188.7 (C5). GC (Methode 6) 34,8 min MS m/z (%): 312 (100, M+), 295 (18), 176 (7), 165 (16), 141 (10), 134 (10), 119 (10). IR (ATR): 1596 (C=O), 1571 , 1558, 1497, 1370, 1304, 1257, 1226, 806, 751 , 735 cm'1. 1 H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 4.88 (s, 2H, NH 2 ), 6.61 (t, 1H, 6.4 Hz), 6.75-6.82 (m, 2H), 6.88-6.94 (m , 2H), 7.02 (d, 2H, CH = CH, 14.5 Hz), 7.10 (d, 1H, 6.3 Hz), 7.57-7.61 (m, 1H 1 ), 7.67-7.70 (2H), 8.03-8.09 (m, 2 H, NH + ar), 8.19 (d, 1 H, 7.7 Hz). 13 C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 113.7 (C 1 ), 115.6 (C 3 ), 115.9 (C 3 ' ), 116.8 (C 6' ), 125.2 (C 1 ' ), 126.0 (C 4 ' ), 126.5 (C 5 ), 128.3 (C 4a ), 129.1 (C 9 ), 130.4 (C 7 ), 131.7 (2 C, C 10 + C 11 ), 132.2 (C 6 ), 132.7 (C 4 ) , 132.8 (C 8 ), 134.8 (C 5a ), 137.2 (C 9a ), 138.4 (C 2 ' ), 144.1 (C 11a ), 150.7 (C 2 ), 188.7 (C 5 ). GC (Method 6) 34.8 min MS m / z (%): 312 (100, M + ), 295 (18), 176 (7), 165 (16), 141 (10), 134 (10), 119 (10). IR (ATR): 1596 (C = O), 1571, 1558, 1497, 1370, 1304, 1257, 1226, 806, 751, 735 cm -1 .
Beispiel 28Example 28
2-(2-Methoxyphenylamino)-10,11 -dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on2- (2-methoxyphenylamino) -10,11-dihydro-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one
1 ,5 g (5,65 mmol) 2-Acetamidodibenzo[a,d]suberon, 17,0 g (90,9 mmol) 2-Bromanisol, 0,90 g (6,5 mmol) K2CO3, 2 Spatelspitzen Kl und 2 Spatelspitzen Kupferpulver werden bei 210 0C (Ölbadtemperatur) geschmolzen und 15 h refluxiert. Nach Erkalten wird über Florisil® filtriert und mit CH2CI2 nachgewaschen. Aufreinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an SiO2 mit CH2CI2 -> CH2CI2 / EtOH 95 + 5.1.5 g (5.65 mmol) of 2-acetamidodibenzo [a, d] suberone, 17.0 g (90.9 mmol) of 2-bromoanisole, 0.90 g (6.5 mmol) of K 2 CO 3 , 2 Spatula tips Kl and 2 spatula tips copper powder are melted at 210 0 C (oil bath temperature) and refluxed for 15 h. After cooling, it is filtered through Florisil ® and washed with CH 2 CI. 2 Purification is carried out by column chromatography on SiO 2 with CH 2 Cl 2 -> CH 2 Cl 2 / EtOH 95 + 5.
Ausbeute: 0,3 g (16,3%); Schmelzpunkt: 52,5 0CYield: 0.3 g (16.3%); Melting point: 52.5 0 C
1H-NMR (DMSO-δ6) δ in ppm: 3.03 (m, 4 H, CH2-CH2), 3.79 (s, 3 H, CH3), 6.71 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.90-7.00 (m, 1 H), 7.09 (d, 2 H), 7.26-7.35 (m, 3 H), 7.43 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H1 NH). 13C-NMR (DMSO-δ6) δ in ppm: 34.39 (C10), 36.19 (C11), 55.8 (0-CH3), 112.43 (C3), 112.85 (C1), 114.16 (C3), 120.99 (C4'), 122.69 (C6), 124.61 (C5'), 126.74 (C7), 127.09 (C4a), 128.98 (C9), 129.58 (C1'), 130.51 (C6), 132.14 (C4), 133.55 (C8), 139.50 (C5a), 142.02 (C9a), 145.50 (C11a), 149.70 (C2), 152.26 (C2'), 191.02 (C5). 1 H-NMR (DMSO-δ6) δ in ppm: 3.03 (m, 4 H, CH 2 CH 2), 3.79 (s, 3 H, CH3), 6.71 (d, 1 H), 6.83 (d, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.95 ( d, 1H), 8.18 (s, 1H 1 NH). 13 C-NMR (DMSO-δ6) δ in ppm: 34.39 (C 10 ), 36.19 (C 11 ), 55.8 (O-CH 3 ), 112.43 (C 3 ), 112.85 (C 1 ), 114.16 (C 3 ), 120.99 (C 4 ' ), 122.69 (C 6 ), 124.61 (C 5' ), 126.74 (C 7 ), 127.09 (C 4a ), 128.98 (C 9 ), 129.58 (C 1 ' ), 130.51 (C 6 ), 132.14 (C 4 ), 133.55 (C 8 ), 139.50 (C 5a ), 142.02 (C 9a ), 145.50 (C 11a ), 149.70 (C 2 ), 152.26 ( C 2 ' ), 191.02 (C 5 ).
MS m/z (%): 329 (100, M+), 314 (6, M+-CH3), 296 (5), 196 (23), 183 (24), 165 (6), 151 (6). IR (ATR): 3399, 3335, 3061 , 2937, 2835, 1627, 1579, 1565, 1519, 1494, 1460, 1290, 1268, 1244, 1214, 1110, 1024, 910, 831 , 744, 693 cm'1.MS m / z (%): 329 (100, M + ), 314 (6, M + -CH 3 ), 296 (5), 196 (23), 183 (24), 165 (6), 151 (6 ). IR (ATR): 3399, 3335, 3061, 2937, 2835, 1627, 1579, 1565, 1519, 1494, 1460, 1290, 1268, 1244, 1214, 1110, 1024, 910, 831, 744, 693 cm -1 .
C. Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X = O und Y = CH2 C. Preparation of compounds of formula I, wherein X = O and Y = CH 2
Beispiel 29Example 29
8-(2-Aminophenylamino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (45)8- (2-aminophenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (45)
a) 2-Brommethyl-4-nitro-benzoesäurenitril (39)a) 2-Bromomethyl-4-nitro-benzoic acid nitrile (39)
3,00 g (18,52 mmol) 2-Methyl-4-nitro-benzonitril werden in 20 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff bei ca. 70 0C gelöst. Anschließend werden 3,30 g (18,97 mmol) N- Bromsuccinimid und etwas Azobisisobutyronitril und elementares Brom zugegeben. Das Gemisch wird ca. 5 h unter Bestrahlung mit einem 500-W-Scheinwerfer refluxiert. Nach dem Ende der Reaktion wird das Succinimid, das sich an der Oberfläche abgesetzt hat, nach Abkühlen auf Raumtemperatur abfiltriert. Das Filtrat wird verdampft, wobei das Produkt als gelb-oranges Ol erhalten wird. Ausbeute: 3,23 g (50%)3.00 g (18.52 mmol) of 2-methyl-4-nitro-benzonitrile are dissolved in 20 ml of dry carbon tetrachloride at about 70 0 C. Then 3.30 g (18.97 mmol) of N-bromosuccinimide and a little azobisisobutyronitrile and elemental bromine are added. The mixture is refluxed for about 5 hours under irradiation with a 500 W floodlight. After the end of the reaction, the succinimide which has settled on the surface is filtered off after cooling to room temperature. The filtrate is evaporated to give the product as a yellow-orange oil. Yield: 3.23 g (50%)
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.44-8.43 (m, 1 H1 aryl H), 8.31-8.25 (m, 2 H, aryl H), 4.71 (s, 2 H, - CH2Br) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.44-8.43 (m, 1 H 1 aryl H), 8.31-8.25 (m, 2 H, aryl H), 4.71 (s, 2 H, -CH 2 Br )
IR(ATR) (crτϊ1):1712, 1525, 1348, 1299, 904, 845, 808, 746.IR (ATR) (crτϊ 1 ): 1712, 1525, 1348, 1299, 904, 845, 808, 746.
b) 4-Nitro-2-phenoxymethyl-benzoesäurenitril (40)b) 4-nitro-2-phenoxymethyl-benzoic acid nitrile (40)
Man löst 2,85 g (30,32 mmol) Phenol in 10 ml Aceton und gibt 4,20 g (30,43 mmol) Kaliumcarbonat und 7,31 g (30,35 mmol) 2-Brornmethyl-4-nitro-benzonitril zu. Das Reaktionsgemisch wird 5 h bei ca. 70 0C refluxiert und anschließend wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit 20 %iger Salzsäure ausgeschüttelt, das Lösungsmittel der organischen Phase wird entfernt. Das erhaltene dunkelbraune Produkt wird mit Acetonitril/Wasser 6 + 4 über RP-18 an der MPLC säulenchromatographisch gereinigt, wobei man das gelbe Produkt erhält. Ausbeute: 3,23 g (41.9%); Schmelzpunkt: 112 0C 1H-NMR(CDCL3) δ (ppm): 8.88 (s, 1 H, aryl H), 8.33-8.28 (m, 2 H, aryl H), 7.92 (d, 1 H, J= 8.52 Hz, aryl H) 7.41-7.33 (m, 2H, aryl H), 7.11-6.74 (m, 3 H1 aryl H), 5.36 (s, 2H, -CH2-O-) IR (ATR) (cm"1): 1527, 1350, 1244, 1232, 809, 757, 744, 693.Dissolve 2.85 g (30.32 mmol) of phenol in 10 ml of acetone and add 4.20 g (30.43 mmol) of potassium carbonate and 7.31 g (30.35 mmol) of 2-bromomethyl-4-nitro-benzonitrile to. The reaction mixture is refluxed for 5 h at about 70 0 C and then the solvent is removed. The residue is taken up in ethyl acetate and extracted by shaking with 20% hydrochloric acid, the solvent of the organic phase is removed. The resulting dark brown product is purified by column chromatography with acetonitrile / water 6 + 4 over RP-18 on the MPLC to give the yellow product. Yield: 3.23 g (41.9%); Melting point: 112 0 C. 1 H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.88 (s, 1 H, aryl H), 8:33 to 8:28 (m, 2 H, aryl H), 7.92 (d, 1 H, J = 8.52 Hz, aryl H) 7.41-7.33 (m, 2H, aryl H), 7.11-6.74 (m, 3 H 1 aryl H), 5.36 (s, 2H, -CH 2 -O-) IR (ATR) ( cm "1 ): 1527, 1350, 1244, 1232, 809, 757, 744, 693.
c) 4-Nitro-2-phenoxymethyl-benzoesäure (41 ) 0,5 g (1 ,97 mmol) 4-Nitro-2-phenoxymethyl-benzonitril werden in 25 ml Ethanol bei ca. 80 0C gelöst und zum Rückfluss erhitzt. Anschließend werden 7,00 g KOH zugegeben und das Reaktionsgemisch wird erneut ca. 4 h refluxiert. Nach dem Erkalten wird mit 20 %iger Salzsäure angesäuert und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei das Produkt erhalten wird. Ausbeute: 0,41 g (76,2%); Schmelzpunkt: 154 0Cc) 4-nitro-2-phenoxymethyl-benzoic acid (41) 0.5 g (1 97 mmol) of 4-nitro-2-phenoxymethyl-benzonitrile are dissolved in 25 ml of ethanol at about 80 0 C dissolved and heated to reflux. Subsequently, 7.00 g KOH are added and the reaction mixture is refluxed again for about 4 h. After cooling, it is acidified with 20% hydrochloric acid and the resulting precipitate is filtered off and dried to give the product. Yield: 0.41 g (76.2%); Melting point: 154 ° C.
IR (ATR) (cm"1): 1691 , 1600, 1586, 1497, 1344, 1242, 1274, 1046, 811 , 750IR (ATR) (cm -1 ): 1691, 1600, 1586, 1497, 1344, 1242, 1274, 1046, 811, 750
d) 8-Nitro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11 -on (42)d) 8-nitro-6H-dibenzo [b, e] oxepin-11-one (42)
0,60 g (2,19 mmol) 4-Nitro-2-phenoxymethyl-benzoesäure werden in 10 ml Sulfolan unter Argon durch Erwärmen auf ca. 100 0C gelöst. Nach vollständigem Lösen der Säure werden0.60 g (2.19 mmol) of 4-nitro-2-phenoxymethyl-benzoic acid are dissolved in 10 ml of sulfolane under argon by heating to about 100 0 C. After complete dissolution of the acid
15 ml (30,0 g) Polyphosphorsäure zugegeben und der Ansatz wird ca. 2 h bei 100 0C gerührt. Anschließend wird Eiswasser zugesetzt, das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert.Added 15 ml (30.0 g) of polyphosphoric acid and the mixture is stirred for about 2 h at 100 0 C. Then ice water is added, the precipitated product is filtered off and recrystallized from ethanol.
Ausbeute: 0,54 g (96.6%) IR (ATR) (cm"1): 1640, 1596, 1524, 1472, 1445, 1299, 1245, 1204, 1138, 1014, 908, 766,Yield: 0.54 g (96.6%) IR (ATR) (cm -1 ): 1640, 1596, 1524, 1472, 1445, 1299, 1245, 1204, 1138, 1014, 908, 766,
738, 728, 691738, 728, 691
e) 8-Amino-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-on (43)e) 8-amino-6,11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-11-one (43)
Man löst 1 ,00 g (3,92 mmol) 8-Nitro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-on in 10 ml Ethanol, gibt 2,00 g (8,85 mmol) Zinn(ll)chlorid-Dihydrat zu und rührt ca. 2 h bei 70 0C. Nach dem Abkühlen aufDissolve 1, 00 g (3.92 mmol) of 8-nitro-6H-dibenzo [b, e] oxepin-11-one in 10 ml of ethanol, add 2.00 g (8.85 mmol) of stannous chloride Dihydrate and stirred for about 2 h at 70 0 C. After cooling to
Raumtemperatur wird der Ansatz mit Eiswasser versetzt und mit Natronlauge alkalisiert. DieRoom temperature, the mixture is mixed with ice water and alkalized with sodium hydroxide solution. The
Wasserphase wird mit Ethylacetat extrahiert und die Ethylacetatphase wird verdampft, wobei man das Produkt erhält.Water phase is extracted with ethyl acetate and the ethyl acetate phase is evaporated to give the product.
Ausbeute: 0,70 g (79,3%); Schmelzpunkt: 1770C 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.35 (d, 1 H, J=1 ,76 Hz, aryl H), 7.92 (d, 1 H, J=4,44 Hz, arylYield: 0.70 g (79.3%); Melting point: 177 0 C. 1 H-NMR (CDCI 3) δ (ppm): 8.35 (d, 1 H, J = 1, 76 Hz, aryl H), 7.92 (d, 1 H, J = 4.44 Hz, aryl
H), 7.44 (t, 1 H, J=4,24 Hz, aryl H), 7.14-7.04 (m, 2 H, aryl H), 6.68 (d, 1 H, J=2,14 Hz, arylH), 7.44 (t, 1 H, J = 4.24 Hz, aryl H), 7.14-7.04 (m, 2 H, aryl H), 6.68 (d, 1 H, J = 2.14 Hz, aryl
H), 6.53 (s, 1 H, aryl H), 5.13 (s, 2 H, -CH2-O-), 4.21 (s, 2 H, -NH2)H), 6.53 (s, 1H, aryl H), 5.13 (s, 2H, -CH 2 -O-), 4.21 (s, 2H, -NH 2 )
IR (ATR) (cm"1): 1602, 1579, 1550, 1303, 1276, 1023, 757, 692.IR (ATR) (cm -1 ): 1602, 1579, 1550, 1303, 1276, 1023, 757, 692.
f) 8-(2-Nitrophenylamino)-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-on (44)f) 8- (2-Nitrophenylamino) -6H-dibenzo [b, e] oxepin-11-one (44)
Zu einer Suspension von 0,10 g (4,17 mmol) Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid gibt man 0,30 g des Produkts der Stufe e) in kleinen Portionen. Nach dem Ende der Gasentwicklung gibt man 0,20 g (1 ,42 mmol) 2-Fluomitrobenzol zu und rührt ca. 1 h im Eisbad. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Eiswasser versetzt, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,30 g (65, 1%) IR (ATR) (cm"1): 1644, 1602, 1571 , 1315, 1254, 1145, 739.To a suspension of 0.10 g (4.17 mmol) of sodium hydride in 10 ml of dimethylformamide is added 0.30 g of the product of step e) in small portions. After the evolution of gas has ended, 0.20 g (1.42 mmol) of 2-fluomitrobenzene are added and the mixture is stirred for about 1 hour in an ice bath. The reaction mixture is then treated with ice-water, the resulting precipitate is filtered off and the crude product is recrystallized from methanol. Yield: 0.30 g (65.1%) IR (ATR) (cm -1 ): 1644, 1602, 1571, 1315, 1254, 1145, 739.
g) 8-(2-Aminophenylamino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (45) Nach dem in Stufe e) beschriebenen Verfahren werden 0,35 g (3,92 mmol) 8-Nitro-6H- dibenzo[b,e]oxepin-11-on, 2,00 g (8,85 mmol) Zinn(ll)chlorid-Dihydrat unter Verwendung von 10 ml Ethanol umgesetzt, wobei das Produkt erhalten wird. Ausbeute: 0,16 g (50,0%)g) 8- (2-Aminophenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (45) Following the procedure described in step e), add 0.35 g (3.92 mmol) of 8-nitro -6 H dibenzo [b, e] oxepin-11-one, 2.00 g (8.85 mmol) of stannous chloride dihydrate using 10 ml of ethanol to give the product. Yield: 0.16 g (50.0%)
IR (ATR)(Cm-1): 1591 , 1577, 1546, 1301 , 1245, 1208, 767, 736. IR (ATR) (Cm- 1 ): 1591, 1577, 1546, 1301, 1245, 1208, 767, 736.
Literaturliterature
(1) Kluge, A. F.; Caroon, J. M.; Unger, S. H.; and Ryley, J. F. Tricyclic aryl-substituted anticoccidial azauracils. J. Med. Chem. 1978, 21 , 529-536.(1) Kluge, A.F .; Caroon, J.M .; Unger, S.H .; and Ryley, J.F. Tricyclic aryl-substituted anticoccidial azauracils. J. Med. Chem. 1978, 21, 529-536.
(2) Effenberger, F. and Gutmann, R. Electrophilic aromatic Substitution. 23. The Fries rearrangement as an equilibrium reaction. Chem. Ber. 1982, 115, 1089-1102.(2) Effenberger, F. and Gutmann, R. Electrophilic Aromatic Substitution. 23. The frieze rearrangement as an equilibrium reaction. Chem. Ber. 1982, 115, 1089-1102.
(3) Zincke, T. and Muller, J. 1 ,3-Aminophenyl Mercaptan. Chem. Ber. 1913, 46, 775-786. (4 ) Ottosen, E. R.; Sorensen, M. D.; Bjoerkling, F.; Skak-Nielsen, T.; Fjording, M. S.; Aaes, H.; and Binderup, L. Synthesis and Structure-Activity Relationship of(3) Zincke, T. and Muller, J. 1, 3-aminophenyl mercaptan. Chem. Ber. 1913, 46, 775-786. (4) Ottosen, E.R .; Sorensen, M.D .; Bjoerkling, F .; Skak-Nielsen, T .; Fjording, M.S .; Aaes, H .; and Binderup, L. Synthesis and Structure Activity Relationship of
Aminobenzophenones. A Novel Class of p38 MAP Kinase Inhibitors with HighAminobenzophenones. A Novel Class of p38 MAP Kinase Inhibitors with High
Antiinflammatory Activity. J. Med. Chem.2003, 46, 5651-5662. (5) Griffin, R. J.; Meek, M. A.; Schwalbe, C. H.; and Stevens, M. F. G. Structural studies on bioactive Compounds. 8. Synthesis, crystal structure and biological properties of a new series of 2,4-diamino-5-aryl-6-ethylpyrimidine dihydrofolate reductase Inhibitors with in vivo activity against a methotrexate-resistant tumor cell line. J. Med. Chem. 1989, 32,Anti-inflammatory activity. J. Med. Chem.2003, 46, 5651-5662. (5) Griffin, R.J .; Meek, M.A .; Schwalbe, C.H .; and Stevens, M.F. Structural studies on bioactive compounds. 8. Synthesis of a new series of 2,4-diamino-5-aryl-6-ethylpyrimidines dihydrofolate reductase inhibitors with in vivo activity against a methotrexate-resistant tumor cell line. J. Med. Chem. 1989, 32,
2468-2474.2468 to 2474.
(6) Regan, J.; Breitfelder, S.; Cirillo, P.; Gilmore, T.; Graham, A. G.; Hickey, E.; Klaus, B.; Madwed, J.; Moriak, M.; Moss, N.; Pargellis, C; Pav, S.; Proto, A.; Swinamer, A.; Tong, L.; and Torcellini, C. Pyrazole Urea-Based Inhibitors of p38 MAP Kinase: From Lead(6) Regan, J .; Breitfelder, S .; Cirillo, P .; Gilmore, T .; Graham, A.G .; Hickey, E .; Klaus, B .; Madwed, J .; Moriak, M .; Moss, N .; Pargellis, C .; Pav, S .; Proto, A .; Swinamer, A .; Tong, L .; and Torcellini, C. Pyrazole Urea-Based Inhibitors of p38 MAP Kinase: From Lead
Compound to Clinical Candidate. J. med. Chem. 2002, 45, 2994-3008.Compound to Clinical Candidate. J. med. Chem. 2002, 45, 2994-3008.
(7) T. Eicher, K. Tiefensee, R. Pick; Synthese von Bryophyten-Inhaltsstoffen.1. Neue Synthesen der Lunularsäure und einiger ihrer Derivate; Synthesis 1988, 7, 525.(7) T. Eicher, K. Tiefensee, R. Pick; Synthesis of Bryophyte Ingredients.1. New syntheses of lunular acid and some of its derivatives; Synthesis 1988, 7, 525.
(8) A. F. Kluge, J. M. Caroon, S. H Unger; Tricyclic Aryl-Substituted Anticoccidial Azauracils; J. Med. Chem. 1978, 21 (6) , 529.(8) A.F. Kluge, J.M. Caroon, S.H. Unger; Tricyclic Aryl Substituted Anticoccidial Azauracils; J. Med. Chem. 1978, 21 (6), 529.
(9) C. G. Collins, S. Pankay, A. Jaklitsch; Serum pretreatment for tricyclic antidepressant drug assays and kit therefor; EP 177344 A.(9) C.G. Collins, S. Pankay, A. Jaklitsch; Serum pretreatment for tricyclic antidepressant drug assays and kit therefor; EP 177344 A.
(10) M. Thyes, G. Steiner; Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo[a,d]cycloheptan-5- onen; DE 3644462 A.(10) M. Thyes, G. Steiner; Process for the preparation of 5H-dibenzo [a, d] cycloheptan-5-ones; DE 3644462 A.
(11) M.Thyes, G. Steiner; Verfahren zur Herstellung von (Z)-2-(2-Arylethenyl)- arylcarbonsäuren; DE 3644463 A.(11) M. Thies, G. Steiner; Process for the preparation of (Z) -2- (2-arylethenyl) -arylcarboxylic acids; DE 3644463 A.
(12) F. Effenberger, R. Gutmann; Die Fries-Umlagerung als Gleichgewichtsreaktion; Chem. Ber. 1982, 115 (3), 1089. (12) F. Effenberger, R. Gutmann; The Fries rearrangement as an equilibrium reaction; Chem. Ber. 1982, 115 (3), 1089.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
Dibenzocycloheptanverbindungen der Formel IDibenzocycloheptane compounds of the formula I
worinwherein
eines der Ringatome X und Y für CH2 und das andere für CH2, O, S, SO1 SO2 oderone of the ring atoms X and Y for CH 2 and the other for CH 2 , O, S, SO 1 SO 2 or
NR5 steht; oder -X-Y- für -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht;NR5 stands; or -XY- is -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH-;
R1 für H oder CrC6-Alkyl steht; R 1 is H or C r C 6 alkyl;
R2 für H, Halogen oder C1 -C4-Al kyl-C≡C-, das gegebenenfalls mit einer Aminogruppe substituiert ist, steht;R 2 is H, halogen or C 1 -C 4 alkyl-C≡C- optionally substituted with an amino group;
R3 ausgewählt ist unter:R3 is selected under:
a) -NH2;a) -NH 2 ;
e) -NH-d-Ce-Alkylen-NHz e) -NH-d-Ce-alkylene-NHz
f) Halogen;f) halogen;
R4 für H, Halogen oder CrCe-Alkyl steht oder R3 und R4 an benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind und zusammen mit diesen C-Atomen einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus mit einem Stickstoffheteroatom bilden, wobei der Heterocyclus mit einer oder zwei d-Cβ-Alkylgruppen substituiert sein kann oder mit einer Cyclohexylgruppe kondensiert sein kann; R5 für H oder C,-C6-Alkyl steht;R 4 is H, halogen or C 1 -C 6 -alkyl or R 3 and R 4 are bonded to adjacent C atoms of the phenyl ring and together with these C atoms form a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycle having a nitrogen heteroatom, wherein the Heterocycle may be substituted with one or two C 1 -C 6 -alkyl groups or may be condensed with a cyclohexyl group; R5 is H or C, -C 6 alkyl;
R6 für H oder C1-C6-AIKyI steht;R 6 is H or C 1 -C 6 alkyl;
R7 ausgewählt ist unter:R7 is selected under:
H,H,
NH2, mono-CrCe-Alkylamino, di-Ci-C6-Alkylamino d-Ce-Alkyl-CONH-, d-Ce-Alkyl-NHCONH-, d-Ce-Alkyl-O-CO-NH-, d-Ce-Alkyl,NH 2 , mono-C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-CONH-, C 1 -C 6 -alkyl-NHCONH-, C 1 -C 6 -alkyl-O-CO-NH-, Ce-alkyl,
Ci-C6-Alkoxy,C 1 -C 6 -alkoxy,
NO2 oderNO 2 or
Halogen steht;Halogen is;
R8 für H1 NH2, mono-d-Ce-Alkylamino, di-d-Ce-Alkylamino, Ci-C6-Alkoxy, oder Halogen steht;R 8 is H 1 NH 2 , mono-d-Ce-alkylamino, di-d-Ce-alkylamino, Ci-C 6 -alkoxy, or halogen;
R9 für H oder NH2 steht;R9 is H or NH 2 ;
und die physiologisch verträglichen Salze sowie die Solvate der Verbindungen und der Salze davon.and the physiologically acceptable salts and the solvates of the compounds and the salts thereof.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ia2. Compounds according to claim 1 of the formula Ia
worin Y für O oder S steht und R1 , R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.wherein Y is O or S and R1, R2, R3 and R4 have the meanings given in claim 1.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ib: 3. Compounds according to claim 1 of the formula Ib:
worin X für O oder S steht und R1 , R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.wherein X is O or S and R1, R2, R3 and R4 have the meanings given in claim 1.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ic:4. Compounds according to claim 1 of the formula Ic:
worin -X-Y- für -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht und R1 , R2, R3 und R4 die inwherein -XY- is -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH- and R 1, R 2, R 3 and R 4 are those in
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen. Claim 1 have given meanings.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 und R2 für H stehen.5. Compounds according to any one of the preceding claims, wherein R1 and R2 stand for H.
6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R3 ausgewählt ist unter6. Compounds according to one of the preceding claims, wherein R3 is selected from
steht.stands.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei R3 ausgewählt ist unter 7. Compounds according to claim 6, wherein R3 is selected from
8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R4 für H steht.8. Compounds according to any one of the preceding claims, wherein R4 is H.
9. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R5 und R6 für H stehen.9. Compounds according to any one of the preceding claims, wherein R5 and R6 stand for H.
10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R7 für NH, C1-C6- Alkyl-CONH-, C1-C6-AIkVl-NHCONH- oder C1-C6-AIkVl-O-CO-NH- steht.10. Compounds according to one of the preceding claims, wherein R7 represents NH, C 1 -C 6 -alkyl-CONH, C 1 -C 6 -alkyl-NHCONH- or C 1 -C 6 -alkyl-O-CO-NH- stands.
11. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel laa11. Compounds according to claim 2 of the formula laa
worin Y die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen, R7 die in Anspruch 1 oder 10 angegebenen Bedeutungen und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.wherein Y is as defined in claim 2, R7 have the meanings given in claim 1 or 10 and R8 have the meanings given in claim 1.
12. Verbindungen nach Anspruch 4 der Formel Ica: 12. Compounds according to claim 4 of the formula Ica:
worinwherein
-X-Y- für -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht und R7 die in Anspruch 1 oder 10 angegebenen Bedeutungen besitzt und R8 die in Anspruch 1 angegebene-XY- is -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH- and R7 has the meanings given in claim 1 or 10 and R8 is as defined in claim 1
Bedeutung besitzt.Has meaning.
13. Verbindungen nach Anspruch 1 :13. Compounds according to claim 1:
(I) 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (2) 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on(I) 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-one (2) 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one
(3) 3-Fluor-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on(3) 3-fluoro-6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one
(4) 3-(2-Aminoanilino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-1 1 -on(4) 3- (2-Aminoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-1 1 -one
(5) 3-(2-Aminoanilino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on(5) 3- (2-Aminoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one
(6) 3-(4-Aminoanilino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (7) 3-(2-Fluor-4-Aminoanilino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on(6) 3- (4-Aminoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11 -one (7) 3- (2-fluoro-4-aminoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e ] oxepin-11 -one
(8) 2,11 ,12,13,14-Pentahydro-10H-(benzo[e]oxepin)[2,3-c]carbazol-7-on(8) 2,11,12,13,14-Pentahydro-10H- (benzo [e] oxepin) [2,3-c] carbazol-7-one
(9) 2-Hydro-11 , 12-dimethyl-10H-(benzo[e]oxepin)[2,3-e]indol-7-on(9) 2-Hydro-11,12-dimethyl-10H- (benzo [e] oxepin) [2,3-e] indol-7-one
(10) 3-(3-Aminoanilino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on(10) 3- (3-Aminoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one
(I I) 3-(2,4-Diaminophenylamino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (12) 3-(2-Aminobenzylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on(II) 3- (2,4-Diaminophenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (12) 3- (2-aminobenzylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin -11-one
(13) 3-(2-Amino-ethylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on(13) 3- (2-Amino-ethylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one
(14) 3-(cis-2-Amino-cyclohexylamino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on(14) 3- (cis-2-Amino-cyclohexylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one
(15) 3-((1 R)-trans-2-Amino-cyclohexylamino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin- 11 - on (16) 3-((1 S)-trans-2-Amino-cyclohexylamino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin- 11 - on(15) 3 - ((1R) -trans-2-amino-cyclohexylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (16) 3 - ((1S) -trans-2 Amino cyclohexylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one
(17) 3-(2-Acetamidoanilino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on(17) 3- (2-Acetamidoanilino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one
(18) 1 -Ethyl-3-[2-(11 -oxo-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-3-ylamino)-phenyl]- hamstoff (19) [2-(1 i-Oxo-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-3-ylamino)-phenyl]-carbamin- säureethylester(18) 1-Ethyl-3- [2- (11-oxo-6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-3-ylamino) -phenyl] -urea (19) [2- (1-oxo) 6,11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-3-ylamino) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester
(20) 3-(2-Methylamino-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-1 1-on(20) 3- (2-Methylamino-phenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-1 1-one
(21) 3-(2,4-Difluor-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on(21) 3- (2,4-Difluoro-phenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one
(22) 3-(2,4-Dichlor-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (23) 3-(2,4-Dibrom-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on(22) 3- (2,4-Dichloro-phenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one (23) 3- (2,4-dibromo-phenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-one
(24) 2-(2-Aminophenylamino)-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on (25) 2-(4-Aminophenylamino)-10, 11 -dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on(24) 2- (2-Aminophenylamino) -10,11-dihydro-dibenzo [a, d] cycloheptan-5-one (25) 2- (4-Aminophenylamino) -10,11-dihydro-dibenzo [a, d] cycloheptan-5-one
(26) 2-(4-Aminophenylamino)-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on(26) 2- (4-Aminophenylamino) dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one
(27) 3-Acetamido-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on(27) 3-Acetamido-6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-one
(28) 3-(4-Fluor-2-nitro-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-1 1-on (29) 8-(2-Aminophenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on(28) 3- (4-Fluoro-2-nitro-phenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-1 1-one (29) 8- (2-aminophenylamino) -6,11-dihydrodibenzo [ b, e] oxepin-11-one
(30) 2-(2-Methoxyphenylamino)-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on.(30) 2- (2-Methoxyphenylamino) -10,11-dihydro-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one.
14. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, gegebenenfalls zusammen mit physiologisch verträglichen Exzipienten.14. A pharmaceutical composition containing at least one compound of the formula I according to any one of claims 1 to 13, optionally together with physiologically acceptable excipients.
15. Verwendung wenigstens einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 13, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Immunmodulierung und/oder zur Inhibierung der Freisetzung von IL-1 ß und/oder TN F-α.15. Use of at least one compound of the formula I according to any one of claims 1 to 13, for the preparation of a pharmaceutical agent for immunomodulation and / or for inhibiting the release of IL-1 ß and / or TN F-α.
16. Verwendung wenigstens einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Krebs, rheumatischer Arthritis, Gicht, septischem Schock, Osteoporose, neuropathischem Schmerz, HIV- Ausbreitung, HIV-Demenz, viraler Myokarditis, insulinabhängiger Diabetes, Periodon- talerkrankungen, Restenose, Alopezie, T-Zell-Depletion bei HIV-Infektionen oder16. Use of at least one compound of the formula I according to one of claims 1 to 13 for the treatment of autoimmune diseases, cancer, rheumatoid arthritis, gout, septic shock, osteoporosis, neuropathic pain, HIV spread, HIV dementia, viral myocarditis, insulin-dependent diabetes, Periodontal diseases, restenosis, alopecia, T cell depletion in HIV infection or
AIDS, Psoriasis, akuter Pankreatitis, Abstoßungsreaktionen bei allogenen Transplantaten, allergisch bedingter Lungenentzündung, Arteriosklerose, Multipler Sklerose, Kachexie, Alzheimer Erkrankung, Schlaganfall, Ikterus, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Inflammatory-Bowel-Disease (IBD), Ischämie, kongestive Herzinsuffizienz, Lungen-Fibrose, Hepatitis, Glioblastom, Guillain-Barre-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Adult-respiratory-distress-Syndrom (ARDS) und Atemnotsyndrom.AIDS, psoriasis, acute pancreatitis, allograft rejection, allergic pneumonia, arteriosclerosis, multiple sclerosis, cachexia, Alzheimer's disease, stroke, jaundice, ulcerative colitis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease (IBD), ischemia, congestive heart failure, Pulmonary fibrosis, hepatitis, glioblastoma, Guillain-Barre syndrome, systemic lupus erythematosus, adult respiratory distress syndrome (ARDS) and respiratory distress syndrome.
17. Verfahren zur Immunmodulierung und/oder Regulierung der Freisetzung von IL-I ß und/oder TNF-α bei einer Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, wobei man der Person eine immunmodulierend wirkende und/oder die Freisetzung von IL-1ß und/oder TNF-α regulierende bzw. inhibierende Menge an einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 13 verabreicht. 17. A method for immunomodulating and / or regulating the release of IL-1β and / or TNF-α in a person in need of such treatment, wherein the person is an immunomodulating and / or the release of IL-1ß and / or or TNF-α regulating or inhibiting amount of a compound of formula I according to any one of claims 1 to 13 administered.
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