EP1549348A1 - Association entre un ligand des ppar et un agent antioxydant et utilisation dans le traitement de l'obesite - Google Patents

Association entre un ligand des ppar et un agent antioxydant et utilisation dans le traitement de l'obesite

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EP1549348A1
EP1549348A1 EP03807889A EP03807889A EP1549348A1 EP 1549348 A1 EP1549348 A1 EP 1549348A1 EP 03807889 A EP03807889 A EP 03807889A EP 03807889 A EP03807889 A EP 03807889A EP 1549348 A1 EP1549348 A1 EP 1549348A1
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EP
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treatment
pharmaceutical compositions
prevention
obesity
ppar
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03807889A
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German (de)
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Inventor
Louis Casteilla
Luc Penicaud
Catherine Dacquet
Pierre Renard
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Laboratoires Servier SAS
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to the association between one or more selective ligands of receptors activated by peroxisome proliferators (PPAR) and an antioxidant agent and its use in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by body weight index greater than 25.
  • PPAR peroxisome proliferators
  • Obesity is a major public health problem in all developed countries. Also growing steadily in developing countries, it is reaching an increasingly young population. Obesity is a chronic disorder of energy imbalance characterized by an excess of long-term energy intake compared to a limited energy expenditure resulting in the storage of this excess energy in the form of white adipose tissue.
  • Overloads of adipose tissue directly contribute to problems of fatigue, shortness of breath, sleep apnea and osteoarthritis.
  • Obesity is a well-established risk factor for the development of insulin resistance, dyslipidemia and ultimately non-insulin dependent diabetes. It is a factor favoring cardiovascular diseases and it is associated with a significant increase in the risks of strokes, gallbladder stones, respiratory dysfunction, osteoarthritis, several forms of cancer and premature death.
  • the pharmacological strategy for reducing obesity presents two alternatives: either reduce fat mass by modifying energy intake and / or by modifying the distribution of nutrients between fat and lean tissue, or oppose or reverse the metabolic consequences of l 'increased fat without necessarily having an impact on the degree of obesity by itself.
  • a human body In obese people, it has been shown that the generation of reactive oxygen species released by monocytes and leukocytes was greatly increased compared to non-obese subjects (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362 ).
  • the high plasma concentrations of tumor necrosis factor alpha (TNF ⁇ ) in the obese stimulate inflammatory processes (J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 2907-2910) and are responsible for the generation of reactive oxygen species by leukocytes (Oncogene, 1998, 17, 1639-1651).
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor alpha
  • the pathological state of obesity is also associated with an increase in the oxidation of lipids and proteins which can be the source of significant plasma concentrations of 9- and 13-hydroxyoctadecadienoic acids (9-HODE and 13- HODE) (Totowa).
  • a strategy aimed at reducing the body's "oxidation load" while promoting lipid and carbohydrate metabolism should lead to an exacerbation of the effects and consequently to weight loss in obese or overweight subjects.
  • PPAR peroxisome proliferators
  • PPAR are a family of hormonal nuclear receptors comprising three distinct subtypes: ⁇ , ⁇ (also called ⁇ or NUCl) and ⁇ (which has three isoforms: ⁇ i, ⁇ 2 and
  • PPAR (s) proteins bind to promoters in the form of heterodimers with the 9 cis retinoic acid receptor: RXR.
  • the PPAR / RXR heterodimer can be activated by the binding of a specific ligand for one of the two receptors, but maximum activation takes place with the presence of two ligands.
  • PPAR are ligand-dependent transcription factors, which means that activation of transcription of target genes is strictly dependent on ligand binding.
  • Certain ligands such as mono or polyunsaturated fatty acids or saturated fatty acids bind to the three receptor subtypes.
  • Long chain polyunsaturated fatty acids such as linolenic acid or conjugated or oxidized fatty acids bind with high affinity on PPAR ⁇ .
  • PPAR PPAR
  • the PPAR ⁇ KO mouse develops obesity and hypertriglyceridemia even if the daily caloric intake does not increase. These effects are largely explained by the reduction in the capture of fatty acids by the liver and the inhibition of their oxidation (J. Biol. Chem., 1998, 273, 29577-29585).
  • the liver is an organ with oxidative capacity for fatty acids.
  • thermogenesis is activated and transforms the available energy into heat with a decrease in the respiratory quotient and an increase in the speed of basal metabolism.
  • the strategy consisting in inhibiting the enzymatic processes of the hepatic oxidation of fatty acids while ensuring a transcriptional stimulation of the genes activated by PPAR (s) and involved in the lipid and carbohydrate metabolic processes must lead to a reduction in the plasma free fatty acids. and moderate lipolysis of the adipocytes constituting the visceral adipose tissue, leading in the long term to a regression of visceral obesity and therefore a loss of body weight.
  • the present invention relates more particularly to the association between one or more ligand compounds of receptors activated by peroxisome proliferators and an antioxidant agent.
  • the PPAR ligands according to the invention are selective ligands of the ⁇ and / or ⁇ receptor subtypes.
  • the combination according to the invention contains a selective ligand PPAR ⁇ and a selective ligand PPAR ⁇ .
  • An advantageous variant concerns the association according to the invention in which the PPAR ligand is a mixed ligand of the receptor subtypes ⁇ and ⁇ .
  • the PPAR ⁇ and / or ⁇ ligands according to the invention are advantageously represented by gemfibrozyl, WY-14,643, pioglitazone and even more preferably by rosiglitazone.
  • the PPAR ligands according to the invention are also represented by the compounds described in applications WO 9736579, WO 9731907, WO9728115, WO9638415, WO9727857, WO9725042, WO9701420, WO9640128, WO2000064888 and WO2000064876.
  • antioxidant agents according to the invention are represented by different categories of compounds:
  • antioxidants capable of regenerating endogenous antioxidants such as glutathione, vitamin C or vitamin E.
  • the antioxidant agent of the combination according to the invention is more preferably represented by quinone derivatives such as ubiquinone or coenzyme Q 10 , which acts as a free radical scavenger but which is also capable of regenerating vitamin E .
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • the preferred combination according to the invention is rosiglitazone and coenzyme Q 10 .
  • the association according to the invention between one or more compound promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent has quite surprising pharmacological properties: the Applicant has indeed demonstrated the existence of a synergy between these two classes of compounds make it possible to obtain a very significant reduction in body fat making it useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • Obesity in the United States affects 20% of men and 25% of women. Patients with body weight index (MC weight (kg) / height 2 (m 2 )) greater than or equal to 30 are considered obese (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet , 1997, 350, 423-
  • Obesity CML> 30
  • overweight 25 ⁇ EV1C ⁇ 30
  • type II anti-diabetic treatment with sulphonylureas leads to weight gain in patients.
  • type I insulin-dependent
  • insulin therapy is also a source of body weight gain in patients (In
  • Obesity and overweight are well-established risk factors for cardiovascular disease: they are associated with a significant increase in the risk of stroke, non-msulino-dependent diabetes because they predispose to insulin resistance , dyslipidemia and the appearance of macrovascular diseases (nephropathies, retinopathies, angiopathies).
  • the combination according to the invention makes it possible to obtain weight loss which, even if moderate, significantly reduces all the risk factors associated with obesity (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9; Int. J. Obes., 1992, 21 ,, S5-9).
  • the combination according to the invention therefore finds its utility in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25 and less than 30.
  • the invention therefore relates to the use of a combination containing one or more PPAR ligands and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity as well as overweight characterized by body weight index greater than 25 and less than 30.
  • the combination according to the invention is useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as treatment of type I or II diabetes.
  • the invention therefore relates to the use of a combination containing one or more PPAR ligands and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity as well as overweight characterized by body weight index greater than 25 and less than 30 induced by therapeutic treatment, such as treatment of type I or IL diabetes
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing the association between one or more derivatives promoting lipid and carbohydrate metabolism and more particularly one or more PPAR ligands and an antioxidant agent as defined above in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication or any associated treatments and ranges from 0.1 mg to 1 g of each component of the combination per 24 hours in one or more doses.
  • mice C57 Black 6 ob / ob from 8 to 12 weeks were used. These mice are diabetic (type II) and suffer from hyperglycemia, hypertriglyceridemia and hyperinsulinemia. After quarantining for one week, they were weighed and then randomized according to their weight, and 6 homogeneous groups (starting weight not significantly different) were formed. After being weighed, these mice are treated with rosiglitazone (antidiabetic) alone or in combination with coenzyme Q 10 . The molecules are injected intraperitoneally once a day for 14 days in a 5% DMSO / 15% Solutol / Qsp H 2 O solution heated to 65 ° C to ensure good dissolution. The solution is further preheated before injection.
  • mice are weighed daily and the weight obtained after 14 days of treatment is noted.
  • Treatment with rosiglitazone alone leads to an increase in weight of the mice greater than or equal to 5 grams corresponding approximately to 10% more than their initial weight.
  • the association rosiglitazone + coenzyme Q 10 reverses this weight gain by at least 50% and highlights the effectiveness of the association in reducing body weight.

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Abstract

Association contenant un ou plusieurs ligands des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxisomes et un agent antioxydant. Médicaments.

Description

ASSOCIATION ENTRE UN LIGAND DES PPAR ET UN AGENT ANTIOXYDANT ET UTILISATION
DANS LE TRAITEMENT DE L'OBESITE
La présente invention concerne l'association entre un ou plusieurs ligands sélectifs des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxisomes (PPAR) et un agent antioxydant et son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
L'obésité est un problème majeur de santé publique dans tous les pays développés. En progression constante également dans les pays en voie de développement, elle atteint une population de plus en plus jeune. L'obésité est un désordre chronique de déséquilibre énergétique caractérisé par un excès de prise énergétique à long terme comparé à une dépense énergétique limitée entraînant le stockage de cet excès d'énergie sous forme de tissu adipeux blanc.
Les surcharges en tissus adipeux contribuent directement à des problèmes de fatigue, d'essoufflement, d'apnée du sommeil et dOstéoarthrite.
L'obésité est un facteur de risque bien établi pour le développement de l'insulino- résistance, de la dyslipidémie et en dernier lieu du diabète non insulino-dépendant. C'est un facteur favorisant les maladies cardiovasculaires et elle est associée à une augmentation significative des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de calculs vésiculaires, de dysfonctions respiratoires, dOstéoarthrite, de plusieurs formes de cancer et de mort prématurée.
La stratégie pharmacologique pour réduire l'obésité présente deux alternative : soit réduire la masse grasse en modifiant les entrées énergétiques et/ou en modifiant la répartition des nutriments entre la graisse et les tissus maigres, soit s'opposer ou réverser les conséquences métaboliques de l'augmentation de masse grasse sans nécessairement avoir un impact sur le degré d'obésité par lui-même. Chez les obèses, il a été démontré que la génération d'espèces oxygénées réactives libérées par les monocytes et les leucocytes était fortement augmentée par rapport à des sujets non obèses (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362). Les concentrations plasmatiques élevées de facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) chez les obèses stimulent les processus inflammatoires (J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 2907-2910) et sont responsables de la génération d'espèces oxygénées réactives par les leucocytes (Oncogene, 1998, 17, 1639-1651).
L'état pathologique de l'obésité est également associé à une augmentation de l'oxydation des lipides et des protéines qui peut être à l'origine de concentrations plasmatiques importantes d'acides 9- et 13-hydroxyoctadécadiénoïques (9-HODE et 13-HODE) (Totowa
: Humano. Press., 1998, 147-155), index clés de la peroxydation lipidique (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362). Parallèlement, les capacités "antioxydantes" de l'organisme diminuent.
Chez les sujets obèses, il a été démontré que la prise alimentaire excessive génère des dommages lipidiques et protéiques importants. La surconsommation de calories chez les obèses peut entraîner la génération de radicaux libres et les exposer à des lésions oxydatives importantes contribuant à maintenir l'état d'obésité.
Les marqueurs spécifiques de l'oxydation sont significativement diminués lors d'une diète de 48 heures ou d'une restriction calorique qui s'accompagne de perte de poids (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362).
Une stratégie visant à réduire la "charge en oxydation" de l'organisme tout en favorisant les métabolismes lipidique et glucidique devrait conduire à une exacerbation des effets et par voie de conséquence à une perte de poids chez les sujets obèses ou présentant une surcharge pondérale.
Parmi les composés capables de favoriser les métabolismes lipidique et glucidique, les ligands sélectifs des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxisome ou PPAR sont des composés particulièrement intéressants. Les PPAR(s) sont une famille de récepteurs nucléaires hormonaux comprenant trois sous- types distincts : α, β (encore appelé δ ou NUCl) et γ (qui présente trois isoformes : γi, γ2 et
Y3>-
Ils ont été initialement clones comme des récepteurs nucléaires qui médient les effets de proliférateurs de peroxisomes sur la transcription génique, mais il est clair qu'un très grand nombre de composés naturels comme les eicosanoïdes et les acides gras peuvent également activer les PPAR(s).
Comme un certain nombre d'autres récepteurs nucléaires aux hormones, les protéines PPAR(s) se lient sur des promoteurs sous la forme d'hétérodimères avec le récepteur à l'acide 9 cis rétinoïque : RXR. L'hétérodimère PPAR/RXR peut être activé par la liaison d'un ligand spécifique de l'un des deux récepteurs mais l'activation maximale s'effectue avec la présence de deux ligands.
Les PPAR(s) sont des facteurs de transcription, dépendants des ligands, ce qui signifie que l'activation de la transcription des gènes cibles dépend strictement de la liaison du ligand.
Certains ligands comme les acides gras mono ou polyinsaturés ou les acides gras saturés se lient sur les trois sous-types de récepteurs. Les acides gras polyinsaturés à longue chaîne comme l'acide linolénique ou des acides gras conjugués ou oxydés se lient avec une haute affinité sur PPARα.
La plus importante fonction des PPAR(s) provient de leur expression tissu-dépendante et de l'identité de leurs gènes cibles très souvent impliqués exclusivement dans le transport et le métabolisme des lipides et des carbohydrates.
La souris PPARα KO développe de l'obésité et de rhypertriglycéridémie même si la prise calorique quotidienne n'augmente pas. Ces effets sont expliqués en grande partie par la réduction de la capture des acides gras par le foie et l'inhibition de leur oxydation (J. Biol. Chem., 1998, 273, 29577-29585). Le foie est un organe à capacité oxydative pour les acides gras. Lorsque l'oxydation hépatique des acides gras est optimisée, la thermogénèse s'enclenche et transforme l'énergie disponible en chaleur avec diminution du quotient respiratoire et augmentation de la vitesse du métabolisme basai. Ces circonstances sont très favorables à la perte de tissu adipeux (Med. Hypothèses, 1999, 52(5), 407-416).
La stratégie consistant à désinhiber les processus enzymatiques de l'oxydation hépatique des acides gras tout en assurant une stimulation transcriptionnelle des gènes activés par les PPAR(s) et impliqués dans les processus métaboliques lipidique et glucidique doit aboutir à une diminution des acides gras libres plasmatiques et une lipolyse modérée des adipocytes constituant le tissu adipeux viscéral entraînant à long terme une régression de l'obésité viscérale et donc une perte de poids corporel.
La présente invention concerne plus particulièrement l'association entre un ou plusieurs composés ligands des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxisomes et un agent antioxydant.
Cette association présente des propriétés pharmacologiques tout à fait remarquables dans le domaine de l'obésité.
Plus particulièrement, les ligands PPAR selon l'invention sont des ligands sélectifs des sous-types réceptoriels α et/ou γ.
Avantageusement, l'association selon l'invention contient un ligand sélectif PPARα et un ligand sélectif PPARγ.
Une variante avantageuse concerne l'association selon l'invention dans laquelle le ligand PPAR est un ligand mixte des sous-types réceptoriels α et γ.
Les ligands PPARα et/ou γ selon l'invention sont avantageusement représentés par le gemfibrozyl, le WY-14,643, la pioglitazone et encore plus préférentiellement par la rosiglitazone. Les ligands PPAR selon l'invention sont également représentés par les composés décrits dans les demandes WO 9736579, WO 9731907, WO9728115, WO9638415, WO9727857, WO9725042, WO9701420, WO9640128, WO2000064888 et WO2000064876.
Les agents antioxydants selon l'invention sont représentés par différentes catégories de composés :
- des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres,
- des agents antilipoperoxydants,
- des agents chélatants,
- des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E.
L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Q10, qui agit en tant que piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés ligands PPAR et antioxydants selon l'association font également partie intégrante de l'invention.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc..
L'association préférée selon l'invention est la rosiglitazone et le coenzyme Q10. Par ailleurs, l'association selon l'invention entre un ou plusieurs composé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant possède des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre ces deux classes de composés permettant d'obtenir une réduction très significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel ( MC = poids (kg) / taille2 (m2)) supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-
426). L'obésité (LMC > 30) et les surcharges pondérales (25 < EV1C < 30) peuvent avoir plusieurs origines : elles peuvent survenir à la suite d'une dérégulation de la prise de nourriture, d'une dérégulation hormonale ou encore à la suite de l'administration d'un traitement : un traitement antidiabétique de type II avec les sulphonylurées entraîne une prise de poids chez les patients. De même dans le diabète de type I (insulino-dépendant), l'insulinothérapie est également une source de prise de poids corporel chez les malades (In
Progress in Obesity Research, International Congress on Obesity, 1999, 739-746 ; Annals of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).
L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation significative des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-msulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de maladies macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies).
D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, rostéoarthrite, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N.
Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212).
L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9 ; Int. J. Obes., 1992, 21,, S5-9). L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
L'invention concerne donc l'utilisation d'une association contenant un ou plusieurs ligands PPAR et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité ainsi que des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II .
L'invention concerne donc l'utilisation d'une association contenant un ou plusieurs ligands PPAR et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité ainsi que des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou IL
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un ou plusieurs dérivés favorisants les métabolismes lipidique et glucidique et plus particulièrement un ou plusieurs ligands PPAR et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE A ; Variation dn poids corporel
Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Ces souris son diabétiques (type II) et souffrent d'hyperglycémie, d'hypertriglycéridémie et d'hyperinsulinémie. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés. Après avoir été pesées, ces souris sont traitées à la rosiglitazone (antidiabétique) seule ou en association avec le coenzyme Q10. Les molécules sont injectées par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 14 jours dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 % / Qsp H2O chauffée à 65°C pour assurer une bonne dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 14 jours de traitement est relevé. Le traitement avec la rosiglitazone seule conduit à une augmentation de poids des souris supérieure ou égale à 5 grammes correspondant environ à 10% de plus que leur poids initial. L'association rosiglitazone+coenzyme Q10 permet de réverser cette prise de poids d'au moins 50% et met en évidence l'efficacité de l'association dans la réduction du poids corporel.
EXEMPLE B : Composition pharmaceutiqne
100 comprimés dosés à 30 mg de rosiglitazone et 10 mg de coenzyme Q10
Rosiglitazone 3 g
Coenzyme Q10 1 g
Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIQNS
1. Association contenant 1) un agent antioxydant et 2) un ligand PPAR mixte des sous- types réceptoriels α et γ, ou un ligand PPAR sélectif du sous-type réceptoriel α et un ligand PPAR sélectif du sous-type réceptoriel γ.
2. Association selon la revendication 1 dans laquelle le ligand PPAR est un ligand mixte des sous-types réceptoriels α et γ.
3. Association selon la revendication 1 contenant un ligand sélectif du sous-type réceptoriel α et un ligand sélectif du sous-type réceptoriel γ.
4. Association selon la revendication 1 dans laquelle le ligand PPAR sélectif du sous-type réceptoriel γ est la rosiglitazone ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'agent antioxydant est l'ubiquinone ou coenzyme Qι0.
6. Association qui est la rosiglitazone et le coenzyme Q10.
7. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un ou plusieurs ligands
PPAR en association avec un agent antioxydant selon l'une des revendications 1 à 6 seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité.
9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'obésité induite par un traitement thérapeutique.
10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou IL
11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique.
13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou ïï.
14. Utilisation d'une association contenant un ou plusieurs ligands PPAR et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité.
15. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 6 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité.
16. Utilisation d'une association contenant un ou plusieurs ligands PPAR et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique.
17. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 6 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique.
18. Utilisation d'une association contenant un ou plusieurs ligands PPAR et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou IL
19. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 6 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou IL
20. Utilisation d'une association contenant un ou plusieurs ligands PPAR et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
21. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 6 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
22. Utilisation d'une association contenant un ou plusieurs ligands PPAR et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique.
23. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 6 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique.
24. Utilisation d'une association contenant un ou plusieurs ligands PPAR et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou
IL
25. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 6 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou IL
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