CN100571776C - Ppar配体和抗氧剂间的联合及其用于治疗肥胖的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含一种或多种过氧化物酶体增殖物激活受体的配体和抗氧剂的联合。本发明可用于药物。
Description
本发明涉及一种或多种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的选择性配体和抗氧剂间的联合以及其在治疗和/或预防肥胖和特征为体重指数高于25的体重超重中的用途。
肥胖在所有的发达国家都是一种主要的公众健康问题。其在发展中国家也稳步增加并且开始影响越来越年轻的群体。肥胖是一种特征为与有限的能量消耗相比,长期摄入过量的能量,从而导致以白脂肪组织形式存储了过多能量的能量失衡的慢性病症。
过量的脂肪组织直接与疲劳、呼吸短促、睡眠呼吸暂停和骨关节炎之类的问题有关。
肥胖是公认的形成胰岛素抗性、血脂异常并最终形成非胰岛素依赖性糖尿病的危险因素。其是引起心血管疾病的因素并且与脑血管事件、膀胱结石(vesicular calculi)、呼吸功能障碍、骨关节炎、多种形式的癌症和过早死的风险显著增加有关。
减轻肥胖的药理学策略有两种选择:通过改变能量摄入和/或通过改变脂肪组织和非脂肪组织之间的营养物分布来减少脂肪,或者在不一定对肥胖称度本身有影响的情况下抵消或反转脂肪增加的代谢后果。
已经发现,相对于不肥胖的个体而言,肥胖人群中由单核细胞和白细胞释放产生的反应性氧化类物质大大增加(J.Clin.Endocrinol.Metab.,2001,86,355-362)。肥胖人体内升高的α肿瘤坏死因子(TNFα)血浆浓度刺激了炎性过程(J.Clin.Endocrinol.Metab.,1998,83,2907-2910)并且是白细胞产生反应性氧化类物质的原因(Oncogene,1998,17,1639-1651)。
肥胖的病理学状态还与脂质和蛋白的氧化增加有关,其可能是9-和13-羟基-十八碳二烯酸(9-HODE和13-HODE)——脂质过氧化的关键指数(J.Clin.Endocrinol.Metab.,2001,86,355-362)——血浆水平高的原因(Totowa:Humano.Press.,1998,147-155)。同时,机体的“抗氧化”能力相应地减弱。
对于肥胖个体而言,已经表明过量进食主要造成脂质和蛋白损害。胖人对卡路里的过量消耗可能会造成自由基形成并使其接触有助于维持肥胖状态的显著的氧化损害。
禁食48小时或进行卡路里限制可显著降低氧化的特定标记并伴有体重减轻。(J.Clin.Endocrinol.Metab.,2001,86,355-362)。
通过促进脂质和碳水化合物代谢以降低机体的“氧化负荷”的策略将会产生明显作用,并且因此可降低肥胖或体重超重个体的体重。
在能促进脂质和碳水化合物代谢的化合物中,尤其感兴趣的是过氧化物酶体增殖物激活受体或PPAR的选择性配体。
PPAR是一族包含三种不同亚型(α、β(也被称为δ或NUC1)和γ(其具有三种同种型:γ1、γ2和γ3)的核激素受体。
它们最初是作为调节过氧化物酶体增殖物对基因转录的作用的核受体被克隆的,但是显然很多天然化合物如廿烷类和脂肪酸类物质也能活化PPAR。
同许多其它核激素受体一样,PPAR蛋白以与9-顺式-视黄酸受体(RXR)的杂二聚体的形式与启动子结合。该PPAR/RXR杂二聚体可以通过与对两种受体之一有特异性的配体结合而被活化,但是当存在两种配体时可以获得最大活化。
PPAR是配体依赖性转录因子,这意味着靶基因转录的开始严格依赖于配体的结合。
某些配体如单-或多-不饱和脂肪酸或饱和脂肪酸可与受体的三种亚型结合。长链多不饱和脂肪酸如亚麻酸或被氧化或共轭的脂肪酸以高亲合力与PPARα结合。
PPAR最重要的功能是由其组织依赖性表达和其特定的靶基因所产生的,所说的特定的靶基因通常仅在脂质和碳水化合物的转运和代谢中被涉及。
即使不增加每天的卡路里摄取,PPARαKO小鼠也会形成肥胖和高甘油三酯血症。这种作用在很大程度上可以通过肝对脂肪酸的摄取降低和脂肪酸氧化的抑制来进行解释(J.Biol.Chem.,1998,273,29577-29585)。
肝是能氧化脂肪酸的器官。当脂肪酸的肝氧化最佳时,生热作用开始活动,并且将可获得的能量转化成热,同时伴有呼吸商降低和基础代谢率增加。这些循环都十分有利于脂肪组织的消耗(Med.Hypotheses,1999,52(5),407-416)。
一种包括对脂肪酸肝氧化的酶过程进行解抑制并同时确保被PPAR活化的和在脂质和糖类代谢中所涉及的基因的转录兴奋的策略将会使得血浆中游离脂肪酸降低和组成内脏脂肪组织的脂肪细胞中度脂解,长期会造成内脏肥胖的消退,从而降低了体重。
更具体地讲,本发明涉及一种或多种是过氧化物酶体增殖物激活受体的配体的化合物和抗氧剂间的联合。
该联合在肥胖领域表现出了十分显著的药理学性质。
更具体地讲,本发明的PPAR配体是α和/或γ受体亚型的选择性配体。
本发明的联合有利地包含选择性PPARα配体和选择性PPARγ配体。
一种有利的实施方案涉及其中所说的PPAR配体是α和γ受体亚型的混合配体的本发明的联合。
本发明的PPARα和/或γ配体的代表有利地是吉非贝齐、WY-14,643、吡格列酮,并且更优选地是罗格列酮。
本发明的PPAR配体的代表还有在申请WO 9736579、WO 9731907、WO9728115、WO9638415、WO9727857、WO9725042、WO9701420、WO9640128、WO2000064888和WO2000064876中所述的化合物。
本发明的抗氧剂可以用多种类型的化合物来表示:
-抗自由基剂或自由基捕获剂,
-抗脂质过氧化剂(antilipoperoxidant agent),
-螯合剂,
-能使内源性抗氧剂如谷胱甘肽、维生素C或维生素E再生的物质。
本发明的联合的抗氧剂更优选地是醌类化合物如泛醌或辅酶Q10,其可作为自由基捕获剂,但其也能使维生素E再生。
本发明的联合的PPAR配体和抗氧剂化合物的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用的酸或碱形成的加成盐同样是本发明整体的一部分。
在可药用的酸中,可以提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等等。
在可药用的碱中,可以提及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔-丁胺等等。
本发明优选的联合是罗格列酮和辅酶Q10。
此外,本发明的一种或多种促进脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂间的联合具有十分令人吃惊的药理学性质:申请人已经发现该联合的两种化合物之间存在协同作用,使得可以十分显著地降低机体脂肪,从而使其可用于治疗和/或预防肥胖和特征为体重指数高于25的体重超重。
在美国,肥胖影响着20%的男性和25%的女性。认为体重指数(BMI=体重(kg)/身高2(m2))高于或等于30的患者是肥胖的(Int.J.Obes.,1998,22,39-47;Obesity Lancet,1997,350,423-426)。肥胖(BMI≥30)和体重超重(25<BMI<30)可能有许多起因:其可能由于摄食失调、激素紊乱或进行下述治疗后发生:用磺酰脲类物质对II型糖尿病进行治疗使得患者体重增加。同样,在I型(胰岛素依赖性)糖尿病中,胰岛素治疗也可能造成患者体重增加(In Progress in Obesity Research,第8届国际肥胖会议,1999,739-746;Annals of Internal Medicine,1998,128,165-175)。
肥胖和体重超重是公认的心血管疾病的危险因素:它们与脑血管意外和非胰岛素依赖性糖尿病风险的显著增加有关,这是因为它们易引起胰岛素抗性、血脂异常和出现大血管病症(肾病、视网膜病、血管病)。其他的病理学情况是由于肥胖或体重超重而引发的疾病:可提及的特别是膀胱结石、呼吸功能障碍、骨关节炎、多种形式的癌症,并且在肥胖十分严重的情况中,还有过早死(N.Engl.J.Med.,1995,333,677-385;JAMA,1993,270,2207-2212)。
本发明的联合可以使体重降低,既使这种降低仅是中度的,也可以显著降低与肥胖有关的各种危险因素(Int.J.Obes.,1997,21,55-9;Int.J.Obes.,1992,21,S5-9)。
因此,本发明的联合可用于治疗和/或预防肥胖以及特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重。
因此,本发明涉及包含一种或多种PPAR配体和抗氧剂的联合在制备用于治疗和/或预防肥胖和特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物组合物中的用途。
具体地讲,本发明的联合可用于治疗和/或预防由治疗性处置如I型或II型糖尿病的治疗造成的肥胖和特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重。
因此,本发明涉及包含一种或多种PPAR配体和抗氧剂的联合在制备用于治疗和/或预防由治疗性处置如I型或II型糖尿病的治疗所造成的肥胖和特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物组合物中的用途。
本发明还涉及包含上面所述的一种或多种促进脂质和碳水化合物代谢的化合物、尤其是一种或多种PPAR配体和抗氧剂的联合以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
在本发明的药物组合物中,可更具体地提及的是适于口服、胃肠外或鼻给药的剂型,例如片剂或糖衣丸、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶等等。
所用的剂量可以根据患者的性别、年龄和体重、给药途径、治疗适应症或任何有关处置的性质而变化,并且范围为每24小时给予0.1mg至1g所说联合的各组分,单次或多次给药。
用下面的实施例来对本发明进行说明,但是并不是要用其以任何方式对本发明进行限制。
实施例A:体重变化
使用8至12周大的雄性C57 Black 6ob/ob小鼠。该小鼠有糖尿病(II型)并且患有高血糖症、高甘油三酯血症和高胰岛素血症。在隔离1周后,对其称重,然后根据体重随机分组,形成6个均匀的组(开始的体重没有显著差异)。在称重后,仅用罗格列酮(抗糖尿病药)或用罗格列酮和辅酶Q10联合对小鼠进行处理。这些化合物是以在65℃下被加热以确保良好溶解的DMSO 5%/Solutol 15%/qsp H2O溶液形式通过腹膜内途径注射的,一天给药一次,给药14天。此外,在注射前将该溶液预热。每天都对小鼠进行称重并记录处理14天后所得的重量。
仅用罗格列酮进行处理的小鼠的体重增加高于或等于5克,相当于比其初始体重高约10%。使用罗格列酮+辅酶Q10联合进行处理使得增重被逆转至少50%,证明了该联合降低体重的功效。
实施例B:药物组合物
100片各自包含30mg罗格列酮和10mg辅酶Q10的片剂
罗格列酮...................................................3g
辅酶Q10....................................................1g
小麦淀粉...................................................20g
玉米淀粉...................................................20g
乳糖.......................................................30g
硬脂酸镁...................................................2g
二氧化硅...................................................1g
羟丙基纤维素...............................................2g
Claims (14)
1.罗格列酮和辅酶Q10的药用联合产品。
2.药物组合物,其包含作为活性成分的如权利要求1所述的联合产品本身或包含该联合产品和一种或多种可药用的赋形剂。
3.用于制备治疗和/或预防肥胖的药物的如权利要求2所述的药物组合物。
4.用于制备治疗由治疗性处置所造成的肥胖的药物的如权利要求2所述的药物组合物。
5.用于制备治疗由I型或II型糖尿病的治疗所造成的肥胖的药物的如权利要求2所述的药物组合物。
6.用于制备治疗和/或预防特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物的如权利要求2所述的药物组合物。
7.用于制备治疗由治疗性处置造成的特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物的如权利要求2所述的药物组合物。
8.用于制备治疗由I型或II型糖尿病的治疗所造成的特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物的如权利要求2所述的药物组合物。
9.如权利要求1所述的联合产品在制备用于治疗和/或预防肥胖的药物组合物中的用途。
10.如权利要求1所述的联合产品在制备用于治疗和/或预防由治疗性处置所造成的肥胖的药物组合物中的用途。
11.如权利要求1所述的联合产品在制备用于治疗和/或预防由I型或II型糖尿病的治疗所造成的肥胖的药物组合物中的用途。
12.如权利要求1所述的联合产品在制备用于治疗和/或预防特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物组合物中的用途。
13.如权利要求1所述的联合产品在制备用于治疗和/或预防由治疗性处置造成的特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物组合物中的用途。
14.如权利要求1所述的联合产品在制备用于治疗和/或预防由I型或II型糖尿病的治疗所造成的特征为体重指数高于25并且小于30的体重超重的药物组合物中的用途。
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