JP2003506362A - Ｇｓｋ−３阻害剤としてのジアミノ−１，２，４−トリアゾール−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Ｇｓｋ−３阻害剤としてのジアミノ−１，２，４−トリアゾール−カルボン酸誘導体

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ロバート・ウィリアム・ウォード
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ｒ３ＣＺ−部分は１位の窒素原子に結合してもよく、あるいは２位の窒素原子に結合してもよく；Ｒ１は水素、アルキル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアリサイクリックであり；Ｒ２は水素、アルキル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアリサイクリックであるか、あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって環が未置換または置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成してもよく；Ｒ３はアルキル、アリール、アラルキル、アリール（Ｑ）アルキルであり、ここにＱはＯまたはＳ、アラルケニル、アリサイクリック、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールカルボニルアルキル、アリサイクリックアルキル、ジアリールアルキル、またはＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ４は水素、アルキル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアリサイクリックであり；Ｒ５は水素、アルキル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアリサイクリックであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって環が未置換または置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成してもよく；Ｒ６は水素、アリールまたはアリサイクリックであり；Ｒ７は水素、アリールまたはアリサイクリックであり；Ｚは酸素またはイオウである］で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含む組成物は、ＧＳＫ−３の阻害に対する必要性に関連した症状の治療に有用であることが示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規組成物、特に、医薬組成物、化合物の製造方法、医学における
これらの化合物の使用、ならびにある種の新規化合物に関する。 ＧＳＫ−３は４７ｋＤａのモノマー構造を有するセリン／スレオニン蛋白キナ
ーゼである。それはグリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）をリン酸化する数種の蛋白
キナーゼの１つである（Embi et al. Eur. J. Biochem. (107) 519-527 (1980)
）。哺乳動物細胞において２つのアイソフォーム（isoform）：αおよびβが見
出されている。両方のアイソフォームは筋肉グリコーゲンシンターゼをリン酸化
し（Cross et al. Biochemical Journal (303) 21-26 (1994)）、これらのアイ
ソフォームは種間で良好な相同性を示す（例えば、ヒトおよびウサギのＧＳＫ−
３αは９６％同一である）。 ２型糖尿病（あるいは非インスリン依存性糖尿病）は多因子性の疾病である。
高血糖症は膵臓からのインスリン分泌不足または欠損とカップリングした肝臓、
筋肉および他の組織におけるインスリン耐性が原因である。骨格筋はインスリン
により刺激されるグルコース摂取に関する主要部位であり、この組織において、
循環系から除去されたグルコースが解糖系およびＴＣＡサイクルにより代謝され
、あるいはグリコーゲンとして蓄えられる。筋肉グリコーゲン沈着はグルコース
ホメオスタシスにおいてより重要な役割を果たし、２型糖尿病対象は筋肉グリコ
ーゲン蓄積を欠損している。 骨格筋におけるインスリンによるグリコーゲン合成に対する刺激はグリコーゲ
ンシンターゼの脱リン酸化および活性化により生じる（Villar-Palasi C. and L
arner J. Biochim. Biophys. Acta (39) 171-173 (1960)、Parker P. J. et al.
Eur. J. Biochem. (130) 227-234 (1983)およびCohen P. Biochem. Soc. Trans
. (21) 555-567 (1993)）。ＧＳのリン酸化および脱リン酸化は特異的なキナー
ゼおよびホスファターゼにより媒介される。ＧＳＫ−３はＧＳのリン酸化および
脱リン酸化の原因であるが、グリコーゲン結合蛋白ホスファターゼ１（ＰＰ１Ｇ
）はＧＳを脱リン酸化し、活性化する。インスリンはＧＳＫ−３およびＰＰ１Ｇ
の両方を活性化する（Srivastava A. K. and Pandey S. K. Mol. and Cellular
Biochem. (182) 135-141 (1998)）。
【０００２】 Chen et al. Diabetes (43) 1234-1241 (1994)は、２型糖尿病患者および対照
患者間においてＰＰ１Ｇ ｍＲＮＡの豊富さに相違がないことを見出し、２型糖
尿病においてＧＳＫ−３活性の増大が重要であることを示唆している。２型糖尿
病の筋肉においてＧＳＫ−３が過剰発現されること、そして骨格筋ＧＳＫ−３α
活性とインスリン作用との間に逆の相関関係が存在することも最近示された（Ni
koulina et al. Glycogen Synthase Kinase-3 in Human Skeletal Muscle: Rela
tionship To Insulin Resistance in Type 2 Diabetes, Diabetes (47(1)) 0028
Page A7 (1998)（口頭発表））。さらに、ＣＨＯ細胞において、インスリン受
容体およびインスリン受容体基質１（ＩＲＳ−１）両方の発現、ＧＳＫ−３の過
剰発現はインスリン作用の低下を引き起こした（Eldar-Finkelman and Krebs PN
AS (94) 9660-9664 (1997)）。 ＧＳＫ−３はインビボにおいて他の蛋白、例えば、アルツハイマー病において
過剰にリン酸化されるｔａｕ蛋白および真核開始因子ｅＩＦ−２ＢのＳｅｒ５４
０をリン酸化することが示されている。ＧＳＫ−３はリチウムにより阻害される
ことが知られており（Stambolic V., Ruel L. and Woodgett J. R. Curr. Biol.
1996 6(12): 1664-8）、リチウムはｔａｕのリン酸化を抑制し、微小管へのｔ
ａｕの結合を促進し、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の直接的かつ可逆的
な阻害により微小管アッセンブリーを促進する（Hong M., Chen D.C., Klein P.
S. and Lee V. M. J. Biol. Chem. 1997 272(40) 25326-32）。国際出願公開Ｗ
Ｏ９７／４１８５４（University of Pennsylvania）には、そううつ病の治療に
有効な薬剤はリチウムであるが、この治療に関連した重大な障害が存在し、そう
うつ病の治療におけるリチウムの作用に存する分子機構は解明されていない。 米国特許第２４５６０９０号（Libbey-Owens-Ford Glass Company）には、３
，５−ジアミノ−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾールが合成樹脂製造に
おける前駆体として開示されている。Blank B. et al. J. Med. Chem. 15(6) 69
4 (1972)には、ある種の１，２，４−トリアゾールが潜在的な血糖値降下剤とし
て開示されている。Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel,
Cornwall, PL34 0HW, UKから販売されているある種の１，２，４−トリアゾー
ルも知られている。
【０００３】 驚くべきことに、一連の新規化合物を包含する特定のトリアゾール化合物が特
に強力で選択的なＧＳＫ−３の阻害剤であることが、今回、見出された。それゆ
え、これらの化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病、アルツハイマー病のごとき痴
呆、ならびにそううつ病のようなＧＳＫ−３の阻害に対する必要性に関連した症
状の治療に有用であることが示される。
【０００４】 したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化５】 ［式中、Ｒ３ＣＺ−部分は１位の窒素原子に結合してもよく、あるいは２位の窒
素原子に結合してもよく； Ｒ１は水素、アルキル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアリサイ
クリックであり； Ｒ２は水素、アルキル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアリサイ
クリックであるか、あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒
になって環が未置換または置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し
てもよく； Ｒ３はアルキル、アリール、アラルキル、アリール（Ｑ）アルキルであり、こ
こにＱはＯまたはＳ、アラルケニル、アリサイクリック、ヘテロアリール、ヘテ
ロアラルキル、アリールカルボニルアルキル、アリサイクリックアルキル、ジア
リールアルキル、またはＮＲ６Ｒ７であり； Ｒ４は水素、アルキル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアリサイ
クリックであり； Ｒ５は水素、アルキル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアリサイ
クリックであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒
になって環が未置換または置換されていてもよいテロサイクリック環を形成して
もよく； Ｒ６は水素、アリールまたはアリサイクリックであり； Ｒ７は水素、アリールまたはアリサイクリックであり； Ｚは酸素またはイオウである］で示される化合物またはその医薬上許容される
誘導体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００５】 適当には、Ｒ１は水素であるか、あるいは未置換または置換フェニルであり、
ここにフェニル基の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールオキシ、ハロ、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、シアノ、およびニトロから独立して選択される３個まで
のものである。 好ましくは、Ｒ１は未置換フェニルあるいは３個までのメチル、メトキシ、ま
たはクロロで置換されたフェニルである。
【０００６】 適当には、Ｒ２は水素であるか、あるいは未置換または置換フェニルであり、
ここにフェニル基の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールオキシ、ハロ、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、シアノ、およびニトロから独立して選択される３個まで
のものである。 好ましくは、Ｒ２は水素である。
【０００７】 適当には、Ｒ３は未置換または置換フェニル、未置換または置換ナフチル、未
置換または置換ベンジル、未置換または置換チエニルメチル、未置換または置換
フェニルチオメチル、未置換または置換ナフチルメチル、未置換または置換フリ
ルエテニル、未置換または置換シクロヘキシル、未置換または置換ピリジル、未
置換または置換インドリルメチル、未置換または置換フェニルカルボニルエチル
、未置換または置換シクロペンテニルメチル、未置換または置換フェニルプロピ
ル、未置換または置換ジフェニルエチルであり、ここにＲ３アリール基の置換基
は−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（ｎは１ないし３）、あるいは３個までのハロ、アリー
ル、パーフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、アリールカルボニル、アリール
オキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルであるか；あるいは Ｒ３はＮＲ６Ｒ７であり、ここにＲ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、未
置換または置換アリール、あるいは未置換または置換Ｃ１−Ｃ６アリサイクリッ
クであり、ここにＲ６およびＲ７基の置換基はハロ、アリール、アリールオキシ
、アルキル、ニトロ、およびアルコキシから独立して選択される３個までのもの
である。 好ましくは、Ｒ３は、未置換フェニルあるいは３個までのクロロ、ブロモ、フ
ェニル、トリフルオロメチル、ニトロ、ベンゾイル、フェノキシ、アセチル、ま
たは３，４−ＯＣＨ２Ｏ−で置換されたフェニル；ナフチル；未置換ベンジルあ
るいは３個までのフェニルまたはフルオロで置換されたベンジル；２−チエニル
メチル；フェニルチオメチル；２−ナフチルメチル；シクロヘキシル；３−ピリ
ジル；３−インドリルメチル；フェニルカルボニルエチル；シクロペント−２−
エニルメチル；フェニルプロピル；２，２−ジフェニルエチル；あるいは２−フ
リルエテニルであるか、あるいはＮＲ６Ｒ７であり、ここにＲ６およびＲ７はそ
れぞれ独立して、水素；未置換フェニルあるいは３個までのクロロ、フェニル、
フェノキシ、メチル、ブロモ、ニトロ、またはメトキシで置換されたフェニル；
シクロヘキシル；あるいは１−ナフチルである。
【０００８】 適当には、Ｒ４は水素である。 適当には、Ｒ５は水素である。 適当には、Ｒ６は未置換または置換アリールあるいは未置換または置換アリサ
イクリックである。 好ましくは、Ｒ６はシクロヘキシル、ナフチルまたはフェニルであり、フェニ
ル基は未置換あるいは３個までのクロロ、ブロモ、フェニル、メチル、フェノキ
シ、ニトロまたはメトキシで置換されていてもよい。 適当には、Ｒ７は水素である。
【０００９】 特別な態様において、本発明により提供される医薬組成物は、下記のものから
なるリストから選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体
を含む： 3-アミノ-5-アニリノ-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3,4-メチレンジオキシベンゾイル)-1,2,4-トリアゾー
ル; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-trans-(2-フリル)アクリロイル)-1,2,4,-トリアゾー
ル; 3-アミノ-5-アニリノ-1-(3-trans-(2-フリル)アクリロイル)-1,2,4-トリアゾー
ル; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸フェニルアミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸シクロヘキシルアミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-1-カルボン酸シクロヘキシルアミド; 3-アミノ-5-(5-クロロ-2-メチルアニリノ)-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-クロロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(2-ナフトイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ブロモベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-フェニルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾー
ル; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ニトロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-((3-ベンゾイル)ベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-ビフェニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(2-チエニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-フェニルチオアセチル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(2-ナフチルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-フェノキシベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-シクロヘキシルカルボニル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-フェニルアセチル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ニコチノイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3,5-ジクロロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-アセチルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-ニトロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-インドリルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-フルオロフェニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(3-ベンゾイルプロパノイル)-1,2,4-トリア
ゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(シクロペント-2-エニル)アセチル-1,2,4-トリアゾール
; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(4-フェニルブチロイル)-1,2,4-トリアゾー
ル; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(3,3-ジフェニルプロパノイル)-1,2,4-トリ
アゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 4-ビフェニルアミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4-フェノキシフェニ
ル)アミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4-ブロモ-2-メチルフ
ェニル)アミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (1-ナフチル)アミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (3-ニトロフェニル)ア
ミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (3-メトキシフェニル)
アミド; 3,5-ジアミノ-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール, および; 3-アミノ-5-(4-メトキシアニリノ)-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4- クロ
ロフェニル)アミド
【００１０】 式（Ｉ）の範囲内に完全に含まれる化合物のサブグループが存在し、それらは
式（ＩＡ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＺは式（Ｉ）に関し
て定義したのと同じ］で示されるが、式（ＩＡ）の化合物は下記のものを包含し
ない： 3,5-ジアミノ-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-アセチル-1,2,4-トリアゾール, および; 3-アミノ-5-(4-メトキシアニリノ)-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4- クロ
ロフェニル)アミド
【００１１】 式（ＩＡ）の化合物およびその誘導体は新規であると考えられ、したがって、
本発明のさらなる態様を形成する。式（ＩＡ）の化合物の例は下記のものを包含
する： 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3,4-メチレンジオキシベンゾイル)-1,2,4-トリアゾー
ル; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-trans-(2-フリル)アクリロイル)-1,2,4,-トリアゾー
ル; 3-アミノ-5-アニリノ-1-(3-trans-(2-フリル)アクリロイル)-1,2,4-トリアゾー
ル; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸フェニルアミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸シクロヘキシルアミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-1-カルボン酸シクロヘキシルアミド; 3-アミノ-5-(5-クロロ-2-メチルアニリノ)-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-クロロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(2-ナフトイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ブロモベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-フェニルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾー
ル; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ニトロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-((3-ベンゾイル)ベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-ビフェニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(2-チエニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-フェニルチオアセチル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(2-ナフチルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-フェノキシベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-シクロヘキシルカルボニル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-フェニルアセチル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ニコチノイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3,5-ジクロロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-アセチルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-ニトロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-インドリルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-フルオロフェニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(3-ベンゾイルプロパノイル)-1,2,4-トリア
ゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(シクロペント-2-エニル)アセチル-1,2,4-トリアゾール
; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(4-フェニルブチロイル)-1,2,4-トリアゾー
ル; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(3,3-ジフェニルプロパノイル)-1,2,4-トリ
アゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 4-ビフェニルアミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4-フェノキシフェニ
ル)アミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4-ブロモ-2-メチルフ
ェニル)アミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (1-ナフチル)amide; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (3-ニトロフェニル)ア
ミド, および; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (3-メトキシフェニル)
アミド
【００１２】 式（Ｉ）の範囲内に完全に含まれる化合物のサブグループが存在し、それらは
式（ＩＢ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＺは式（Ｉ）に関し
て定義したのと同じ］で示されるが、式（ＩＢ）の化合物は下記のものを包含し
ない： 3,5-ジアミノ-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール, および; 3-アミノ-5-(4-メトキシアニリノ)-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4-クロ
ロフェニル)アミド
【００１３】 式（ＩＢ）の化合物およびその誘導体は新規であると考えられ、したがって、
本発明のさらなる態様を形成する。式（ＩＢ）の化合物の例は下記のものを包含
する： 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3,4-メチレンジオキシベンゾイル)-1,2,4-トリアゾー
ル; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-trans-(2-フリル)アクリロイル)-1,2,4,-トリアゾー
ル; 3-アミノ-5-アニリノ-1-(3-trans-(2-フリル)アクリロイル)-1,2,4-トリアゾー
ル; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸フェニルアミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸シクロヘキシルアミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-1-カルボン酸シクロヘキシルアミド; 3-アミノ-5-(5-クロロ-2-メチルアニリノ)-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-クロロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(2-ナフトイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ブロモベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-フェニルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾー
ル; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ニトロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-((3-ベンゾイル)ベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-ビフェニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(2-チエニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-フェニルチオアセチル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(2-ナフチルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-フェノキシベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-シクロヘキシルカルボニル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-フェニルアセチル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ニコチノイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3,5-ジクロロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-アセチルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-ニトロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-インドリルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-フルオロフェニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(3-ベンゾイルプロパノイル)-1,2,4-トリア
ゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(シクロペント-2-エニル)アセチル-1,2,4-トリアゾール
; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(4-フェニルブチロイル)-1,2,4-トリアゾー
ル; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(3,3-ジフェニルプロパノイル)-1,2,4-トリ
アゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 4-ビフェニルアミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4-フェノキシフェニ
ル)アミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4-ブロモ-2-メチルフ
ェニル)アミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (1-ナフチル)アミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (3-ニトロフェニル)ア
ミド, および; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (3-メトキシフェニル)
アミド
【００１４】 式（ＩＡ）および（ＩＢ）で示されるある種の化合物は、幾何異性体を包含す
る１またはそれ以上の立体異性体として存在してもよい。本発明は、個々の異性
体としての、あるいはラセミ体を包含する異性体混合物としての、幾何異性体を
含めた式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の化合物のすべての異性体を包含する。
【００１５】 本明細書のアルキル基は、他の基の一部を形成するアルキル基を包含し、６個
までの炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を包含し、該炭素原子は、カ
ルボキシおよびそのエステルおよびアミド、ヒドロキサム酸およびそのエステル
、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノか
らなる群より選択される５個までの、適当には３個までの基で置換されていても
よい。 本明細書のアルケニル基は、２個ないし６個の炭素原子を含む直鎖または分枝
鎖アルケニル基を包含し、該炭素原子は、アルキル基に関して上で説明した置換
基を包含する５個までの、適当には３個までの基で置換されていてもよい。 本明細書のアリサイクリック基は、３個ないし８個の炭素原子を有するシクロ
アルキルおよびシクロアルケニル基を包含し、その炭素原子は５個までの、適当
には３個までの基で置換されていてもよく、それらの基はアルキル基に関して上
で説明した置換基を包含する。 本明細書の用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含し、特にフェニ
ルである。
【００１６】 アリール基に関して存在していてもよい適当な置換基は、ハロ、アルキル、ア
ルケニル、置換アルケニル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキ
ル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニ
トロ、アミノ、シアノ、シアノアルキル、モノ−およびジ−Ｎ−アルキルアミノ
、アシル、アシルアミノ、Ｎ−アルキルアシルアミノ、アシルオキシ、カルボキ
シ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシアルケニ
ル、ケトアルキルエステル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、モノ−およ
びジ−Ｎ−アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニ
ルアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキルオキシ、アリールオキ
シカルボニル、ウレイド、グアニジノ、モルホリノ、アダマンチル、オキサゾリ
ル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルチオ、ハロアルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロ
サイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、トリチル、置換トリチル、モノ−およ
びビス−アルキルスルホネートまたはモノ−もしくはビス−アルキルホスホネー
トＣ１−６アルキル、ヒドロキサム酸またはそのエステルからなる群より選択さ
れる３個までの置換基を包含する。あるいはフェニル環上のいずれか２個の隣接
置換基はそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環式の環またはヘテロサ
イクリック環を形成する。 本明細書の用語「ヘテロサイクリル」および「ヘテロサイクリック」は、特記
しないかぎり、芳香族および非芳香族の、単環式および縮合環式の環を包含し、
適当には、各環中に４個までの異種原子を含み、各異種原子は酸素、窒素および
イオウから選択され、該環は未置換であってもよく、あるいは例えば３個までの
置換基により置換されていてもよい。適当には、各環は４個ないし７個、好まし
くは、５個または６個の環原子を有する。縮合ヘテロサイクリック環システムは
炭素環式の環を含んでいてもよく、１個のヘテロサイクリック環を含みさえすれ
ばよい。 ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリック基の置換基は、適当には、ハロゲ
ン、アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアル
キル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−アルキル−アミノ、アシルア
ミノ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ
−アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアル
キル、アリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノ
スルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテ
ロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヒドロキサム酸またはそのエ
ステルから選択される。
【００１７】 本明細書の用語「ハロ」はヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを包含し、
特に、クロロまたはフルオロである。
【００１８】 本発明の化合物の適当な誘導体は医薬上許容される誘導体である。 本発明の化合物の適当な誘導体は塩および溶媒和物を包含する。 適当な医薬上許容される誘導体は医薬上許容される塩および医薬上許容される
溶媒和物を包含する。 適当な医薬上許容される塩は、例えば、アルミニウム、またはリチウム、ナト
リウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属、またはカルシウムもしくはマグ
ネシウムのごときアルカリ土類金属のような金属との塩、アンモニウム塩または
置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのごとき低級アルキルアミン、
２−ヒドロキシエチルアミンのごときヒドロキシアルキルアミン、ビス−（２−
ヒドロキシエチル）−アミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン
、ビシクロヘキシルアミンのごときシクロアルキルアミンとの塩、あるいはプロ
カイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−ｂ−フェネチルアミン、デヒド
ロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、
Ｎ−メチルグルカミンまたはピリジン、コリジン、キニンもしくはキノリンのご
ときピリジン型の塩基との塩を包含する。 適当な医薬上許容される塩は、医薬上許容される無機酸または有機酸により提
供されるような医薬上許容される酸付加塩も包含する。 医薬上許容される無機酸により提供される適当な医薬上許容される酸付加塩は
、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩およびヨウ
化水素酸塩を包含する。 医薬上許容される有機酸により提供される適当な医薬上許容される酸付加塩は
、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、コ
ハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、アルファ−ケトグルタル酸塩およびアルファ−グリセロリン酸塩を包含
する。 適当な医薬上許容される溶媒和物は水和物を包含する。
【００１９】 本明細書において疑義を避けるために、用語「糖尿病の治療」は糖尿病、特に
２型糖尿病、ならびに糖尿病に関連した症状の治療を包含するものとする。 用語「糖尿病に関連した症状」は、前糖尿病状態に関連した症状、糖尿病自体
に関連した症状、糖尿病に関連した合併症を包含する。 用語「前糖尿病状態に関連した症状」は、インスリン耐性、グルコース耐性低
下および高インスリン血症のごとき症状を包含する。 用語「糖尿病自体に関連した症状」は、高血糖症、インスリン耐性および肥満
を包含する。糖尿病自体に関連したさらなる症状は、高血圧および心臓血管系の
疾患を包含し、特に、アテローム性動脈硬化およびインスリン耐性に関連した症
状を包含する。インスリン耐性に関連した症状は、多のう胞性卵巣症候群および
ステロイドにより誘発されるインスリン耐性を包含する。 用語「糖尿病に関連した合併症」は、腎臓疾患、特に、II型糖尿病、ニューロ
パシーおよびレチノパシーに関連した腎臓疾患を包含する。II型糖尿病に関連し
た腎臓疾患は、ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、
高血圧性腎硬化症および末期腎臓疾患を包含する。
【００２０】 本発明のさらなる態様は、ＺがＯであり、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７以外である式（Ｉ
）の化合物、またはその誘導体の製造方法を提供し、該方法は、式（ＩＩ）：
【化６】 ［式中、Ｙは水素であり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａはそれぞれ上記
定義のＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５であるか、あるいはそれらの保護形態である
］で示される化合物を式（ＩＩＩ）： Ｒ３ＡＸ ［式中、Ｒ３Ａはアルキル、アリール、アラルキル、アリール（Ｑ）アルキル（
ここに、ＱはＯまたはＳ）、アラルケニル、アリサイクリック、ヘテロアリール
、ヘテロアラルキル、アリールカルボニルアルキル、アリサイクリルアルキル、
ジアリールアルキルであるか、あるいはそれらの保護形態であり、Ｘは−ＣＯＬ
のごとき適当なアシル化する基であり、Ｌは例えば１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールを用いるエステル化により活性化されたヒドロキシ基であるか、あるいは
Ｌはクロロのごとき適当な脱離基である］で示される化合物と反応させ、次いで
、必要ならば１またはそれ以上の下記工程： （ｉ）ＺがＯであり、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７以外である式（Ｉ）の化合物を、ＺがＯ
であり、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７以外であるさらなる式（Ｉ）の化合物に変換すること
； （ｉｉ）いずれかの必要な保護基を除去すること； （ｉｉｉ）そのようにして得られた化合物の誘導体を調製すること を行うことを特徴とする。
【００２１】 適当には、Ｙは１位または２位にある。 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応を、いずれかの適当な溶
媒中、例えば、ジメチルホルムアミド中において、適当なアシル化条件下、例え
ば、カルボン酸の活性エステルを用いて、ペプチドカップリング剤の存在下にお
いて、所望生成物の適当な生成速度が得られるいずれかの温度、一般的には周囲
温度において、適当な反応時間、一般的には２４時間行う。 適当な反応温度は０ないし３０℃の範囲である。サーモスタットにより制御さ
れた電気加熱マントルおよびアイスバスのごとき慣用的な加熱および冷却方法を
用いてもよい。 慣用的方法を用いて反応生成物を単離する。典型的には、水を添加し、得られ
た固体生成物を濾過により除去する。クロマトグラフィー、再結晶化、および粉
砕のごとき慣用的方法により反応生成物を精製する。 好ましくは、Ｘは−ＣＯＬであり、Ｌは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの
ごときエステル化により活性化されたヒドロキシ基である。
【００２２】 好ましい態様において、乾ジメチルホルムアミド中の式（ＩＩ）の化合物およ
び式（ＩＩＩ）の化合物（Ｌはヒドロキシ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩の混合物（最後にカルボジイミドを添加する）を、周囲温度で約２４時間撹
拌する。次いで、水を添加し、得られた固体生成物を濾過により単離し、水洗し
、減圧乾燥する。
【００２３】 本発明のさらなる態様は、ＺがＯであり、Ｒ３がＮＨＲ６である式（Ｉ）の化
合物、またはその誘導体の製造方法を提供し、該方法は、上記定義の式（ＩＩ）
の化合物を式（ＩＶ）： Ｒ６ＡＴ ［式中、Ｒ６Ａは上記定義のＲ６であるか、あるいはその保護形態であり、Ｔは
イソシアネートのごとき適当なアミノカルボニル化する基である］で示される化
合物と反応させ、次いで、必要ならば１またはそれ以上の下記工程： （ｉ）ＺがＯであり、Ｒ３がＮＨＲ６である式（Ｉ）の化合物を、ＺがＯであり
、Ｒ３がＮＨＲ６であるさらなる式（Ｉ）の化合物に変換すること； （ｉｉ）いずれかの必要な保護基を除去すること； （ｉｉｉ）そのようにして得られた化合物の誘導体を調製すること を行うことを特徴とする。
【００２４】 適当には、Ｙは１位または２位にある。 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応を、いずれかの適当な溶媒
中、例えば、ジメチルホルムアミド中において、慣用的なアミノカルボニル化条
件下、所望生成物の適当な生成速度が得られるいずれかの温度、一般的には周囲
温度において、適当な反応時間、一般的には４８時間行う。 適当な反応温度は２０ないし３０℃の範囲である。サーモスタットにより制御
された電気加熱マントルおよびアイスバスのごとき慣用的な加熱および冷却方法
を用いてもよい。 慣用的方法を用いて反応生成物を単離する。典型的には、水を添加し、得られ
た固体生成物を濾過により除去する。クロマトグラフィー、再結晶化、および粉
砕のごとき慣用的方法により反応生成物を精製する。 好ましくは、Ｔはイソシアネートである。 好ましい態様において、乾ジメチルホルムアミド中の式（ＩＶ）のイソシアネ
ートおよび式（ＩＩ）の化合物の混合物を約４８時間撹拌し、水を添加する。得
られた固体生成物を濾過により単離し、水洗し、減圧乾燥する。
【００２５】 本発明のさらなる態様は、ＺがＳであり、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７以外である式（Ｉ
）の化合物、またはその誘導体の製造方法の製造方法を提供し、該方法は、上記
定義の式（ＩＩ）の化合物を式（Ｖ）： Ｒ３ＡＷ ［式中、Ｒ３Ａはアルキル、アリール、アラルキル、アリール（Ｑ）アルキル（
ここに、ＱはＯまたはＳ）、アラルケニル、アリサイクリック、ヘテロアリール
、ヘテロアラルキル、アリールカルボニルアルキル、アリサイクリルアルキル、
ジアリールアルキルであるか、あるいはそれらの保護形態であり、Ｗは−ＣＳＭ
のごとき適当なチオアシル化する基であり、Ｍはクロロのごとき適当な脱離基で
ある］で示される化合物と反応させ、次いで、必要ならば１またはそれ以上の下
記工程： （ｉ）ＺがＳであり、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７以外である式（Ｉ）の化合物を、ＺがＳ
であり、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７以外であるさらなる式（Ｉ）の化合物に変換すること
； （ｉｉ）いずれかの必要な保護基を除去すること； （ｉｉｉ）そのようにして得られた化合物の誘導体を調製すること を行うことを特徴とする。
【００２６】 好ましくは、Ｙは１位または２位にある。 式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との間の反応を、Walter W and Radke
M Justus Liebigs Ann. Chem. 636 (1973)に記載された方法と類似の方法を用
いて行ってもよい。
【００２７】 本発明のさらなる態様は、ＺがＳであり、Ｒ３がＮＨＲ６である式（Ｉ）の化
合物、またはその誘導体の製造方法を提供し、該方法は、上記定義の式（ＩＩ）
の化合物を式（ＶＩ）： Ｒ６ＡＵ ［式中、Ｒ６Ａは上記定義のＲ６であるか、あるいはその保護形態であり、Ｕは
イソチオシアネートのごとき適当なアミノチオカルボニル化する基である］で示
される化合物と反応させ、次いで、必要ならば、１またはそれ以上の下記工程：
（ｉ）ＺがＳであり、Ｒ３がＮＨＲ６である式（Ｉ）の化合物を、ＺがＳであり
、Ｒ３がＮＨＲ６であるさらなる式（Ｉ）の化合物に変換すること； （ｉｉ）いずれかの必要な保護基を除去すること； （ｉｉｉ）そのようにして得られた化合物の誘導体を調製すること を行うことを特徴とする。
【００２８】 適当には、Ｙは１位または２位にある。 式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との間の反応を、Reiter J et al J
. Heterocycl. Chem. 24(6) 1685-1695 (1987)に記載された方法と類似の方法を
用いて行ってもよい。
【００２９】 上記の式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換は、慣用的な方法を
用いて行うことのできる変換を包含する。 上記反応における適当な保護基は当該分野において慣用的に使用されるもので
ある。かかる保護基の生成および除去方法は、保護される分子に適した慣用的方
法である。 適当な場合には、慣用的な化学的方法を用いて式（Ｉ）の化合物の異性体を個
々の異性体として調製してもよい。 Ｘ線結晶像のごとき慣用的方法を用いて化合物の絶対的な立体化学を決定して
もよい。 塩および／または溶媒和物を包含する式（Ｉ）の化合物の誘導体を、慣用的方
法により調製し、単離してもよい。
【００３０】 式（ＩＩ）の化合物は知られており、そのような化合物の製造に使用される方
法と類似の方法、例えば、Blank B. et al. J. Med. Chem. 15(6) 694 (1972)に
記載された方法を用いて製造してもよい。式（Ｉ）の化合物の相互変換について
上で述べた方法と類似の方法で式（ＩＩ）の化合物を相互変換してもよい。
【００３１】 式（ＩＩＩ）の化合物は知られており、市販されている化合物であるか、ある
いは既知化合物の製造に使用する方法と類似の方法、例えば、March J. Advance
d Organic Chemistry 3rd Edition (1985) Wiley Interscienceのごとき合成法
に関する標準的な教科書に開示された方法を用いて製造できる。 アミド窒素原子が二置換されているアミドトリアゾールは、例えば、Banks. R
et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(19) 1836-1840 (1975)において知られ
ている。
【００３２】 上述のごとく、式（Ｉ）の化合物、またはその誘導体はＧＳＫ−３の阻害剤と
して有用であることが示される。 したがって、さらなる態様において、本発明は、糖尿病、特に、２型糖尿病、
アルツハイマー病のごとき痴呆およびそううつ病のような、ＧＳＫ−３の阻害に
対する必要性に関連した症状の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその誘
導体を提供する。 さらなる態様において、本発明は、糖尿病、特に、２型糖尿病、アルツハイマ
ー病のごとき痴呆およびそううつ病のような、ＧＳＫ−３の阻害に対する必要性
に関連した症状の治療する医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその誘導
体の使用を提供する。 さらなる態様において、本発明は、糖尿病、特に、２型糖尿病、アルツハイマ
ー病のごとき痴呆およびそううつ病のような、ＧＳＫ−３の阻害に対する必要性
に関連した症状の治療方法を提供し、該方法は、薬学上有効で無毒な量の式（Ｉ
）の化合物またはその誘導体を投与することを特徴とする。
【００３３】 通常には、式（Ｉ）の化合物またはその誘導体を単独の医薬として投与するが
、治療すべき疾病の重さおよびタイプに応じて他の医薬とともに投与してもよい
。例えば、糖尿病、特に、２型糖尿病の治療において、式（Ｉ）の化合物または
その誘導体を、他の医薬、特にスルホニルウレア類、インスリン感作物質、特に
、グリタゾンインスリン感作物質（例えば、チアゾリジンジオン類）とともに使
用してもよく、あるいはビグアニド類またはアルファグルコシダーゼ阻害剤また
は式（Ｉ）の化合物もしくはその誘導体をインスリンとともに投与してもよい。 該組み合わせは式（Ｉ）の化合物またはその誘導体およびさらなる医薬の同時
投与あるいは式（Ｉ）の化合物またはその誘導体およびさらなる医薬の逐次投与
を含む。 同時投与は、式（Ｉ）の化合物またはその誘導体およびさらなる医薬を含有す
る医薬組成物の投与あるいは式（Ｉ）の化合物またはその誘導体およびさらなる
医薬の別個の医薬組成物の本質的に同時の投与を包含する。
【００３４】 好ましくは、本発明の組成物は経口投与に適合したものとする。しかしながら
、それらは他の投与方法に適合したものであってもよい。組成物は錠剤、カプセ
ル、粉末、顆粒、ロゼンジ、坐薬、復元可能粉末、または経口用もしくは滅菌非
経口用溶液もしくは懸濁液のごとき液体調合物の形態であってもよい。投与の一
貫性を得るために、本発明の組成物は単位用量の形態であることが好ましい。好
ましくは、組成物は単位用量の剤形である。一般的には、単位用量は０．１ない
し１０００ｍｇの活性化合物を含有する。 一般的には、本発明の化合物の有効な投与量は、選択した化合物の相対的有効
性、治療すべき疾病の重さおよび患者の体重に依存するであろう。しかしながら
、典型的には、活性化合物を１日に１回またはそれ以上、例えば、１日に２、３
または４回投与し、典型的には、１日の全用量は０．１ないし８００ｍｇ／ｋｇ
／日の範囲である。
【００３５】 経口投与に適した剤形は錠剤およびカプセルであってもよく、結合剤、例えば
、糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカンスまたはポリビニ
ルピロリドン；充填剤、例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カ
ルシウム、ソルビトールまたはグリシン；成形滑沢剤、例えば、ステアリン酸マ
グネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリ
コール酸ナトリウムまたは微細結晶セルロース；あるいはラウリル硫酸ナトリウ
ムのごとき医薬上許容される湿潤剤を含有していてもよい。 混合、充填または打錠といった慣用的方法により固体経口組成物を調製しても
よい。繰り返し混合操作を用い、大量の充填剤を用いて有効成分を組成物にまん
べんなく分配させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的で
ある。通常の製薬慣習においてよく知られた方法により錠剤をコーティング、特
に、腸溶コーティングしてもよい。 経口液体調合物は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態
であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥製
品として提供されてもよい。かかる液体調合物は、懸濁化剤、例えば、ソルビト
ール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加された食用
油；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム
；非水性担体（食用油であってもよい）、例えば、アーモンド油、分別ヤシ油、
グリセリンのエステルのごとき油性エステル、プロピレングリコールまたはエチ
ルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピ
ルまたはソルビン酸のごとき慣用的な添加物；ならびに所望ならば慣用的な香料
または着色料を含有してもよい。
【００３６】 非経口投与には、化合物および滅菌担体を用いて液体単位用量剤形を調製し、
使用濃度に応じて化合物を担体に懸濁あるいは溶解することができる。溶液を調
製する場合、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌してから適当なバイアルまた
はアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料お
よび緩衝化剤のごときアジュバントを担体に溶解することができる。安定性を向
上させるために、組成物をバイアルに充填した後凍結し、減圧下で水分を除去す
ることができる。化合物を担体に溶解せずに懸濁し、濾過によっては滅菌を行わ
ないこと以外は実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。滅菌担体に懸濁す
る前に化合物をエチレンオキサイドにさらすことにより滅菌することができる。
有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて化合物の均一な分配を
容易ならしめる。
【００３７】 英国薬局方および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack
Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopeia (London, The Pharmace
utical Perss)のごとき教科書、あるいは上記刊行物において説明されあるいは
言及されたような標準的方法を用いて本明細書で述べる処方を行う。 調合方法ならびに本明細書で述べる抗糖尿病薬のごときのごときさらなる医薬
の適当な単位用量は、上記教科書において説明され、あるいは言及された方法お
よび用量を包含する。
【００３８】 ＧＳＫ−３アッセイ 本発明の化合物を試験するための使用されたＧＳＫ−３アッセイのタイプは下
記のものを包含する： １型：このアッセイに使用されたＧＳＫ−３特異的ペプチドはグリコーゲンシ
ンターゼのリン酸化部位に由来するものであり、その配列は： YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(S)EDEEE である。（Ｓ）はインビボにおけるグリコーゲンシンターゼと同様に前もってリ
ン酸化されたものであり、ＧＳＫ−３特異的リン酸化に関する３つのコンセンサ
ス部位に下線を付してある。グリコーゲンシンターゼペプチドおよび［γ−３３ Ｐ］ＡＴＰを調合するために使用したバッファーは、ＭＯＰＳ ２５ｍＭ、ＥＤ
ＴＡ ０．２ｍＭ、酢酸マグネシウム１０ｍＭ、ツイン−２０ ０．０１％および
メルカプトエタノール７．５ｍＭからなり、ｐＨ７．００であった。 化合物をジメチルスルホキシドに溶解して最終濃度１００ｍＭとした。種々の
濃度をＤＭＳＯ中に調合し、上のセクションで説明した基質（ＧＳＫ−３ペプチ
ド）溶液と混合し（最終濃度２０μＭ）、ウサギまたはヒトＧＳＫ−３αおよび
ＧＳＫ−３βと一緒にした（酵素最終濃度０．５Ｕ／ｍｌ）。ＡＴＰ混合物中に
［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌｅ）を添加して反応を開始させ
た。（最終ＡＴＰ濃度１０μＭ）。室温で３０分後、１０μｌのＨ３ＰＯ４／０
．０１％ツイン−２０（２．５％）を添加することにより反応を停止させた。一
定体積（１０μｌ）の混合物をＰ−３０ホスホセルロース紙（Wallac & Berthol
d, EG&G Instruments Ltd, Milton Keynes）上にスポットした。Ｈ３ＰＯ４（０
．５％）中で紙を４回洗浄し（各回２分ずつ）、風乾し、次いで、Ｐ−３０ホス
ホセルロース紙に結合した合成グリコーゲンシンターゼペプチド中に取り込まれ
た放射活性ホスフェートを、Wallacマイクロベータシンチレーションカウンター
にてカウントした。 データの分析：４−パラメーターロジスティックカーブをモデルに適合させる
ことにより各阻害剤に関するＩＣ５０値を計算した：ｃｐｍ＝上限値＋（上限値
−下限値）／（１＋（濃度／ＩＣ５０）勾配）
【００３９】 ２型：このプロトコルはビオチン化２６量体ペプチド： KYRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(S)EDEEE をリン酸化するキナーゼの能力に基づく。該２６量体配列はグリコーゲンシンタ
ーゼのリン酸化部位に由来し、（Ｓ）はインビボにおけるグリコーゲンシンター
ゼと同様に前もってリン酸化されたものであり、ＧＳＫ−３特異的リン酸化に関
する３つのコンセンサス部位に下線を付してある。リン酸化されたビオチン化ペ
プチドはストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ（Amersham Technology）上に捕
捉され、ビーズ中に含まれるシンチラントにより３３Ｐからのシグナルが増幅さ
れる。 マイクロタイタープレートを用いて、５％グリセロール、０．０１％ツイン−
２０、７．５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、８
μＭの上記ペプチド、および１０μＭの［３３Ｐ］−ＡＴＰを含有する５０ｍＭ
ＭＯＰＳバッファー，ｐＨ７．０中でＧＳＫ−３をアッセイした。室温でイン
キュベーションした後、ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズを含有する５０ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ溶液を添加することにより反応を停止させ、ビーズ最終濃度０．２
ｍｇとした。遠心分離後、Trilux 1450マイクロベータ液体シンチレーションカ
ウンター（Wallac）にてマイクロタイタープレートをカウントした。４パラメー
ターモデルに適合させることにより各化合物に関するＩＣ５０値を得た。 本発明の最も強力な化合物は、１０ないし１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示
す。 本発明に従って投与された場合、本発明の化合物に関しては不利な毒物学的効
果は予想されない。 下記実施例は本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではない。
【００４０】 実施例１ ３−アミノ−５−アニリノ−２−ベンゾイル−１，２，４−トリアゾール アイスバスで冷却されているアセトン（２４ｍＬ）およびピリジン（０．２９
ｍＬ）の混合物中の３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール（０
．５ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ベンゾイル（０．３３ｍＬ，２．８５
ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。アイスバス温度で１時間撹拌後、混合物を
室温まで温め、次いで、さらに８時間撹拌した。冷蔵庫中約４℃で２日間保存し
た後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、生じた固体を水洗し、減圧乾燥させた
。エタノールからの再結晶化により標記化合物を結晶性固体として得た。１ H NMR (DMSO-d６): δ6.83 (1H, t), 7.20 (2H, t), 7.45-7.75 (5H, 重複し
たｍ), 7.82(2H, br), 8.15 (2H, d) および 9.29 (1H, s) MS (APCI +ve): m/z 280 [M+H]+ (C15H13N5O として計算値 m/z 280 [M+H]+)
【００４１】 実施例２ ３−アミノ−５−アニリノ−２−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−１
，２，４−トリアゾール 乾ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６３５ｇ，８．５３ｍｍｏｌ）中
の３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール（１．５ｇ，８．５７
ｍｍｏｌ）、３，４−メチレンジオキシ安息香酸（１．１ｇ，８．４９ｍｍｏｌ
）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１６ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）
（これを最後に添加）の混合物を室温で２４時間撹拌した。水（９０ｍＬ）を添
加し、生じた固体を単離し、水洗し、減圧乾燥した。酢酸エチル（１００ｍｌ）
中の粗生成物の懸濁液を超音波バス中に１０分間置いた。得られた固体を単離し
、乾燥させて標記化合物を得た。１ H NMR (DMSO-d６): δ6.18 (2H, s), 6.84 (1H, t), 7.11 (1H, d), 7.22 (2
H, t), 7.52 (2H, d), 7.79 ((3H, br m), 7.90 (1H, dd), および 9.29 (1H, b
r s) MS (APCI +ve): m/z 324 [M+H]+ (C16H13N5O3 として計算値 m/z 324 [M+H]+)
【００４２】 実施例３ａ ３−アミノ−５−アニリノ−２−（３−ｔｒａｎｓ−（２−フリル）アクリロイ
ル）−１，２，４−トリアゾール、および 実施例３ｂ ３−アミノ−５−アニリノ−１−（３−ｔｒａｎｓ−（２−フリル）アクリロイ
ル）−１，２，４−トリアゾール 実施例２に記載の一般的手順を用い、３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４
−トリアゾール（０．０５ｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）および３−ｔｒａｎｓ−（
２−フリル）アクリル酸を用いて異性体３ａおよび３ｂの混合物を得た。最初に
ジクロロメタン、次いで、１：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーにより異性体３ａおよび３ｂをそれぞれ分離した。
先に溶出したフラクションから溶媒蒸発後に最も保持されない異性体３ｂを固体
として得た。１ H NMR (DMSO-d６): δ6.16 (2H, br s), 6.71 (1H, dd), 7.10-7.13 (2H, m,
重複シグナル), 7.26-7.43 (3H, m, 重複シグナル), 7.62-7.78 (3H, m, 重複シ
グナル), 7.94 (1H, br s), および 10.03 (1H, br s)。 δ6.16 および 10.03
のシグナルはＤ２Ｏ添加により交換した。 MS (APCI +ve): m/z 296 [M+H]+ (C15H13N5O2 として計算値 m/z 296 [M+H]+) 後から溶出したフラクションから最も保持される異性体３ａを得た。１ H NMR (DMSO-d６): δ6.16 (2H, br s), 6.72 (1H, dd), 6.87 (1H, t), 7.11
(1H, d), 7.28 (2H, t), 7.36 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.62-7.80 (3H, 重複
した幅広い s および d),7.97 (1H, d), および 9.30(1H, s)。 δ7.70 および
9.30 のシグナルはＤ２Ｏ添加により交換し、元のシグナルの範囲内δ7.62-7.80
に１つのプロトンダブレットを残した。 MS (APCI +ve): m/z 296 [M+H]+ (C15H13N5O2 として計算値 m/z 296 [M+H]+)
【００４３】 実施例４ ３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸フェニ
ルアミド 無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−アミノ−５−アニリノ−１，２
，４−トリアゾール（０．１ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸フェニ
ル（６２μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５日間撹拌した。次いで、
水（４ｍＬ）を添加し、さらに２時間撹拌した後、生じた固体を集め、水洗し、
減圧乾燥して標記化合物を得た。１ H NMR (DMSO-d６): δ6.85 (1H, t), 7.10-7.45 (7H, 重複した m), 7.67 (4H
, t), 9.18 (1H, s), および 9.52 (1H, s) MS (APCI +ve): m/z 295 [M+H]+ (C15H14N6O として計算値 m/z 295 [M+H]+)
【００４４】 実施例５ａ ３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−２−カルボン酸シクロ
ヘキシルアミド、および 実施例５ｂ ３−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボン酸シクロ
ヘキシルアミド 反応混合物を撹拌せずに振盪すること以外は実施例４に記載の方法を用いて３
−アミノ−５−アニリノ−１，２，４−トリアゾール（０．１ｇ，０．５７ｍｍ
ｏｌ）をイソシアン酸シクロヘキシル（７１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）と反応さ
せた。水（４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩放置すると固体が得られた。
溶離剤として１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより異性体を分離した。最も保持されない異性体５ｂを先のフラクションか
ら固体として得た。１ H NMR (DMSO-d６): δ0.98-1.88 (10H, 重複した m), 3.57 (1H, br m), 5.80
(2H, br s), 7.01 (1H, t), 7.32 (2H, t), 7.44 (1H, d), 7.66 (2H,d) およ
び 9.72 (1H, s)。 δ5.80, 7.44 および 9.72 のシグナルはＤ２Ｏにより交換
した。 MS (ES +ve): m/z 301 [M+H]+ (C15H14N6O として計算値 m/z 301 [M+H]+) 最も保持される異性体５ａを後のフラクションから得た。１ H NMR (DMSO-d６): δ0.98-1.90 (10H, 重複した m), 3.58 (1H, br m), 6.83
(1H, t), 7.22 (4H, m), 7.33 (1H, d), 7.58 (2H, d) および 9.07 (1H, s)。
δ7.33 および 9.07 のシグナルはＤ２Ｏにより交換した。 MS (ES +ve): m/z 301 [M+H]+ (C15H14N6O として計算値 m/z 301 [M+H]+)
【００４５】 本明細書の表１に記載したさらなる例を、特に上記実施例１から５ｂまでを参
照して、本明細書記載の方法またはその類似方法により製造した。上記実施例１
から５ｂまでは表１中に実施例１から５ｂまでとして含まれている。
【表１】
【表２】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 249/14 ５０７ Ｃ０７Ｄ 249/14 ５０７ 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 // Ｃ０７Ｍ 9:00 Ｃ０７Ｍ 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デイビッド・グリン・スミス イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ロバート・ウィリアム・ウォード イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB04 CC41 CC75 CC81 CC92 DD06 DD12 DD41 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC60 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA16 ZC20 ZC35

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ３ＣＺ−部分は１位の窒素原子に結合してもよく、あるいは２位の窒
    素原子に結合してもよく； Ｒ１は水素、アルキル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアリサイ
    クリックであり； Ｒ２は水素、アルキル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアリサイ
    クリックであるか、あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒
    になって環が未置換または置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し
    てもよく； Ｒ３はアルキル、アリール、アラルキル、アリール（Ｑ）アルキルであり、こ
    こにＱはＯまたはＳ、アラルケニル、アリサイクリック、ヘテロアリール、ヘテ
    ロアラルキル、アリールカルボニルアルキル、アリサイクリックアルキル、ジア
    リールアルキル、またはＮＲ６Ｒ７であり； Ｒ４は水素、アルキル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアリサイ
    クリックであり； Ｒ５は水素、アルキル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアリサイ
    クリックであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒
    になって環が未置換または置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し
    てもよく； Ｒ６は水素、アリールまたはアリサイクリックであり； Ｒ７は水素、アリールまたはアリサイクリックであり； Ｚは酸素またはイオウである］で示される化合物またはその医薬上許容される
    誘導体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物が 3-アミノ-5-アニリノ-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3,4-メチレンジオキシベンゾイル)-1,2,4-トリアゾー
    ル; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-trans-(2-フリル)アクリロイル)-1,2,4,-トリアゾー
    ル; 3-アミノ-5-アニリノ-1-(3-trans-(2-フリル)アクリロイル)-1,2,4-トリアゾー
    ル; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸フェニルアミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
    3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-1-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
    3-アミノ-5-(5-クロロ-2-メチルアニリノ)-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール;
    3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-クロロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(2-ナフトイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ブロモベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-フェニルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾー
    ル; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ニトロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-((3-ベンゾイル)ベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-ビフェニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(2-チエニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-フェニルチオアセチル-1,2,4-トリアゾール;
    3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(2-ナフチルアセチル)-1,2,4-トリアゾール;
    3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-フェノキシベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-シクロヘキシルカルボニル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-フェニルアセチル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ニコチノイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3,5-ジクロロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-アセチルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-ニトロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-インドリルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-フルオロフェニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(3-ベンゾイルプロパノイル)-1,2,4-トリア
    ゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(シクロペント-2-エニル)アセチル-1,2,4-トリアゾール
    ; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(4-フェニルブチロイル)-1,2,4-トリアゾー
    ル; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(3,3-ジフェニルプロパノイル)-1,2,4-トリ
    アゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 4-ビフェニルアミド;
    3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4-フェノキシフェニ
    ル)アミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4-ブロモ-2-メチルフ
    ェニル)アミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (1-ナフチル)アミド;
    3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (3-ニトロフェニル)ア
    ミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (3-メトキシフェニル)
    アミド; 3,5-ジアミノ-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール, および; 3-アミノ-5-(4-メトキシアニリノ)-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4- クロ
    ロフェニル)アミド またはそれらの医薬上許容される誘導体 からなるリストから選択されるものである請求項１記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 3,5-ジアミノ-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-アセチル-1,2,4-トリアゾール, および; 3-アミノ-5-(4-メトキシアニリノ)-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4- クロ
    ロフェニル)アミド を含まない、式（ＩＡ）： 【化２】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＺは請求項１の式（Ｉ）の定義
    と同じである］で示される化合物またはその誘導体。
  4. 【請求項４】 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3,4-メチレンジオキシベンゾイル)
    -1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-trans-(2-フリル)アクリロイル)-1,2,4,-トリアゾー
    ル; 3-アミノ-5-アニリノ-1-(3-trans-(2-フリル)アクリロイル)-1,2,4-トリアゾー
    ル; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸フェニルアミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
    3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-1-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
    3-アミノ-5-(5-クロロ-2-メチルアニリノ)-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール;
    3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-クロロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(2-ナフトイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ブロモベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-フェニルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾー
    ル; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ニトロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-((3-ベンゾイル)ベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-ビフェニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(2-チエニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-フェニルチオアセチル-1,2,4-トリアゾール;
    3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(2-ナフチルアセチル)-1,2,4-トリアゾール;
    3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-フェノキシベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-シクロヘキシルカルボニル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-フェニルアセチル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ニコチノイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3,5-ジクロロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-アセチルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-ニトロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-インドリルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-フルオロフェニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(3-ベンゾイルプロパノイル)-1,2,4-トリア
    ゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(シクロペント-2-エニル)アセチル-1,2,4-トリアゾール
    ; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(4-フェニルブチロイル)-1,2,4-トリアゾー
    ル; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(3,3-ジフェニルプロパノイル)-1,2,4-トリ
    アゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 4-ビフェニルアミド;
    3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4-フェノキシフェニ
    ル)アミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4-ブロモ-2-メチルフ
    ェニル)アミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (1-ナフチル)amide; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (3-ニトロフェニル)ア
    ミド, および; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (3-メトキシフェニル)
    アミド からなるリストから選択される請求項３記載の式（ＩＡ）で示される化合物また
    はその誘導体。
  5. 【請求項５】 3,5-ジアミノ-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール, および; 3-アミノ-5-(4-メトキシアニリノ)-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4-クロ
    ロフェニル)アミド を含まない、式（ＩＢ）： 【化３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＺは請求項１の式（Ｉ）の定義
    と同じである］で示される化合物またはその誘導体。
  6. 【請求項６】 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3,4-メチレンジオキシベンゾイル)
    -1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-trans-(2-フリル)アクリロイル)-1,2,4,-トリアゾー
    ル; 3-アミノ-5-アニリノ-1-(3-trans-(2-フリル)アクリロイル)-1,2,4-トリアゾー
    ル; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸フェニルアミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
    3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-1-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
    3-アミノ-5-(5-クロロ-2-メチルアニリノ)-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール;
    3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-クロロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(2-ナフトイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ブロモベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-フェニルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾー
    ル; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ニトロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-((3-ベンゾイル)ベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-ビフェニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(2-チエニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-フェニルチオアセチル-1,2,4-トリアゾール;
    3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(2-ナフチルアセチル)-1,2,4-トリアゾール;
    3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-フェノキシベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-ベンゾイル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-シクロヘキシルカルボニル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-フェニルアセチル-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-ニコチノイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3,5-ジクロロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-アセチルベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-ニトロベンゾイル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(3-インドリルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(4-フルオロフェニルアセチル)-1,2,4-トリアゾール; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(3-ベンゾイルプロパノイル)-1,2,4-トリア
    ゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-2-(シクロペント-2-エニル)アセチル-1,2,4-トリアゾール
    ; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(4-フェニルブチロイル)-1,2,4-トリアゾー
    ル; 3-アミノ-5-(3-クロロアニリノ)-2-(3,3-ジフェニルプロパノイル)-1,2,4-トリ
    アゾール; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 4-ビフェニルアミド;
    3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4-フェノキシフェニ
    ル)アミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (4-ブロモ-2-メチルフ
    ェニル)アミド; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (1-ナフチル)アミド;
    3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (3-ニトロフェニル)ア
    ミド, および; 3-アミノ-5-アニリノ-1,2,4-トリアゾール-2-カルボン酸 (3-メトキシフェニル)
    アミド からなるリストから選択される請求項５記載の式（ＩＢ）で示される化合物また
    はその誘導体。
  7. 【請求項７】 Ｒ３がＮＲ６Ｒ７以外である請求項１で定義された式（Ｉ）
    の化合物、またはその誘導体の製造方法であって、式（ＩＩ）： 【化４】 ［式中、Ｙは水素であり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａはそれぞれ上記
    定義のＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５であるか、あるいはそれらの保護形態である
    ］で示される化合物を式（ＩＩＩ）： Ｒ３ＡＸ ［式中、Ｒ３Ａはアルキル、アリール、アラルキル、アリール（Ｑ）アルキル（
    ここに、ＱはＯまたはＳ）、アラルケニル、アリサイクリック、ヘテロアリール
    、ヘテロアラルキル、アリールカルボニルアルキル、アリサイクリルアルキル、
    ジアリールアルキルであるか、あるいはそれらの保護形態であり、Ｘは−ＣＯＬ
    のごとき適当なアシル化する基であり、Ｌは例えば１−ヒドロキシベンゾトリア
    ゾールを用いるエステル化により活性化されたヒドロキシ基であるか、あるいは
    Ｌはクロロのごとき適当な脱離基である］で示される化合物と反応させ、次いで
    、必要ならば１またはそれ以上の下記工程： （ｉ）ＺがＯであり、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７以外である式（Ｉ）の化合物を、ＺがＯ
    であり、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７以外であるさらなる式（Ｉ）の化合物に変換すること
    ； （ｉｉ）いずれかの必要な保護基を除去すること； （ｉｉｉ）そのようにして得られた化合物の誘導体を調製すること を行うことを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】 ＺがＯであり、Ｒ３がＮＨＲ６である請求項１で定義された
    式（Ｉ）の化合物、またはその誘導体の製造方法であって、請求項７で定義され
    た式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）： Ｒ６ＡＴ ［式中、Ｒ６Ａは上記定義のＲ６であるか、あるいはその保護形態であり、Ｔは
    イソシアネートのごとき適当なアミノカルボニル化する基である］で示される化
    合物と反応させ、次いで、必要ならば１またはそれ以上の下記工程： （ｉ）ＺがＯであり、Ｒ３がＮＨＲ６である式（Ｉ）の化合物を、ＺがＯであり
    、Ｒ３がＮＨＲ６であるさらなる式（Ｉ）の化合物に変換すること； （ｉｉ）いずれかの必要な保護基を除去すること； （ｉｉｉ）そのようにして得られた化合物の誘導体を調製すること を行うことを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 ＺがＳであり、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７以外である請求項１で定義
    された式（Ｉ）の化合物、またはその誘導体の製造方法の製造方法であって、請
    求項７で定義された式（ＩＩ）の化合物を式（Ｖ）： Ｒ３ＡＷ ［式中、Ｒ３Ａはアルキル、アリール、アラルキル、アリール（Ｑ）アルキル（
    ここに、ＱはＯまたはＳ）、アラルケニル、アリサイクリック、ヘテロアリール
    、ヘテロアラルキル、アリールカルボニルアルキル、アリサイクリルアルキル、
    ジアリールアルキルであるか、あるいはそれらの保護形態であり、Ｗは−ＣＳＭ
    のごとき適当なチオアシル化する基であり、Ｍはクロロのごとき適当な脱離基で
    ある］で示される化合物と反応させ、次いで、必要ならば１またはそれ以上の下
    記工程： （ｉ）ＺがＳであり、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７以外である式（Ｉ）の化合物を、ＺがＳ
    であり、Ｒ３がＮＲ６Ｒ７以外であるさらなる式（Ｉ）の化合物に変換すること
    ； （ｉｉ）いずれかの必要な保護基を除去すること； （ｉｉｉ）そのようにして得られた化合物の誘導体を調製すること を行うことを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 ＺがＳであり、Ｒ３がＮＨＲ６である請求項１で定義され
    た式（Ｉ）の化合物、またはその誘導体の製造方法であって、請求項７で定義さ
    れた式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）： Ｒ６ＡＵ ［式中、Ｒ６Ａは上記定義のＲ６であるか、あるいはその保護形態であり、Ｕは
    イソチオシアネートのごとき適当なアミノチオカルボニル化する基である］で示
    される化合物と反応させ、次いで、必要ならば、１またはそれ以上の下記工程：
    （ｉ）ＺがＳであり、Ｒ３がＮＨＲ６である式（Ｉ）の化合物を、ＺがＳであり
    、Ｒ３がＮＨＲ６であるさらなる式（Ｉ）の化合物に変換すること； （ｉｉ）いずれかの必要な保護基を除去すること； （ｉｉｉ）そのようにして得られた化合物の誘導体を調製すること を行うことを特徴とする方法。
  11. 【請求項１１】 糖尿病、特に、２型糖尿病、アルツハイマー病のごとき痴
    呆およびそううつ病のような、ＧＳＫ−３の阻害に対する必要性に関連した症状
    の治療に使用される、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物またはその誘導体
    。
  12. 【請求項１２】 糖尿病、特に、２型糖尿病、アルツハイマー病のごとき痴
    呆およびそううつ病のような、ＧＳＫ−３の阻害に対する必要性に関連した症状
    の治療する医薬の製造のための、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物または
    その誘導体の使用。
  13. 【請求項１３】 糖尿病、特に、２型糖尿病、アルツハイマー病のごとき痴
    呆およびそううつ病のような、ＧＳＫ−３の阻害に対する必要性に関連した症状
    の治療方法であって、薬学上有効で無毒な量の請求項１で定義された式（Ｉ）の
    化合物またはその誘導体を投与することを特徴とする方法。
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