EP1276740A2 - Novel epothilone derivatives, method for the preparation thereof and their pharmaceutical use - Google Patents

Novel epothilone derivatives, method for the preparation thereof and their pharmaceutical use

Info

Publication number
EP1276740A2
EP1276740A2 EP01936262A EP01936262A EP1276740A2 EP 1276740 A2 EP1276740 A2 EP 1276740A2 EP 01936262 A EP01936262 A EP 01936262A EP 01936262 A EP01936262 A EP 01936262A EP 1276740 A2 EP1276740 A2 EP 1276740A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
dihydroxy
dione
chloro
ethenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01936262A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Bernd Buchmann
Ulrich Klar
Werner Skuballa
Wolfgang Schwede
Rosemarie Lichtner
Jens Hoffmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1276740A2 publication Critical patent/EP1276740A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • Epothilone A H
  • the aim of the structural changes is also to increase the therapeutic range. This can be achieved by improving the selectivity of the action and / or increasing the potency and / or reducing undesirable toxic side effects, as described in Proc. Natl. Acad. Be. USA 1998, 95, 9642-9647 are described.
  • Epothilone A The total synthesis of epothilone A is by Schinzer et al. in Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 and in Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, pp. 543-544).
  • Epothilone derivatives have already been described by Höfle et al. described in WO 97/19086. These derivatives were made from natural epothilone A or B.
  • Epothilone derivatives partly also epothilones C and D are furthermore described in patent applications WO 99/07692, WO 99/02514, WO 99/01124, WO 99/67252, WO 98/25929, WO 97/19086, WO 98/38192, WO 99 / 22461 and WO 99/58534.
  • the object of the present invention is to provide new epothilone derivatives which are sufficiently stable both chemically and metabolically for drug development and which have a therapeutic breadth, their selectivity of action and / or undesirable toxic side effects and / or their Potency are superior to natural derivatives.
  • the present invention describes the new epothilone derivatives of the general formula I
  • Rla j Ri b are the same or different and are hydrogen, C ⁇
  • R 20 is hydrogen, C ⁇ -C-
  • R 3 is hydrogen, -CC-alkyl, aryl, C7-C20-aralkyl,
  • R 4 is hydrogen, C-
  • H -CH- HC * CH, C ⁇ C U / J ⁇ - * u CC CC CC
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -C-C20- lk l »aryl
  • Alkylene- ⁇ , ⁇ -dioxy group which can be straight-chain or branched, H / OR9 or a grouping CR ⁇ R 1 ' ', where
  • R10, R11 are the same or different and are for
  • Z is an oxygen atom or H / OR ⁇ 2 , where
  • R1 2 is hydrogen or a protective group PG Z mean.
  • the representation of the new epothilone derivatives is based on the linkage of two partial fragments A and B.
  • the interfaces are as indicated in the general formula I '.
  • A represents a C1-C6 fragment (epothilone counting) of the general formula
  • R 4 hydrogen, OR a , shark, OSO 2 R 14b ,
  • Rl3a hydrogen, S ⁇ 2-alkyl, S ⁇ 2-aryl, S ⁇ 2-aralkyl or together one
  • Rl5b are the same or different and are hydrogen, Ci-C ⁇ Q-alkyl, aryl,
  • C7-C20-aralkyl or together a - (CH2) q group, shark halogen, o 2 to 4, q 3 to 6, including all stereoisomers and mixtures thereof, and etherified free hydroxyl groups in R ⁇ 3 and R ⁇ 4 or esterified, free carbonyl groups in A and R1, converted to an enol ether or reduced, and free acid groups in A in whose salts can be converted with bases.
  • W is an oxygen atom, two alkoxy groups OR ⁇ , a C2-C ⁇ rj-alkylene, ⁇ -dioxy group, which can be straight-chain or branched or H OR ⁇ , Rl6 hydrogen or a protective group PG ⁇
  • R18 is a hydrogen atom or a protective group PG 2
  • U is an azide or the group OR 23 , where R 23 is a hydrogen or a
  • Protection group PG 10 mean.
  • Rl5a j Rl5b j R17 ; R19 and R22 can be perfluorinated or substituted by 1-5
  • Halogen atoms hydroxy groups, C-
  • R a , Rib R2a ; R 2b R 3 f R 4 f R 8 ; R 9 (R 10 j R 11 ; R 12 f R 13b R 14b ; R 15a and R ⁇ b come substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals with one or more heteroatoms such as phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, Pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, thiazolyl, which can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO2H, CO 2 -alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C ⁇ -C- 20-alkyl.
  • R 15a and R 15b may contain up to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10, in the ring and 1 to 8, preferably 1 to 4, atoms in the alkyl chain.
  • suitable aralkyl radicals are benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl and pyridylpropyl.
  • the rings can be substituted one or more times by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 alkyl, -NO 2 , -N 3 , -CN, C ⁇ n-alkyl, CiC ⁇ o-acyl, CjC-20-
  • substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals with one or more heteroatoms such as e.g. Naphthyl, anthryl, benzothiazolyl,
  • Benzoxazolyl Benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoxazinyl, benzofuranyl, indolyl,
  • alkoxy groups contained in X in general formula I are each intended to be 1 to 20
  • Representing the protective groups PG are alkyl- and / or aryl-substituted silyl, C-
  • -C20-acyl and aroyl to name a few.
  • alkyl, silyl and acyl radicals for the protective groups PG are the radicals known to the person skilled in the art. Preferred from the corresponding alkyl and
  • Tetrahydrofuranyl trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.
  • Methoxybenzyl radical trityl, dimethoxytrityl and alkylsulfonyl and arylsulfonyl radicals.
  • Acyl residues come e.g. Formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl,
  • Trichloromethoxycarbonyl or benzoyl which can be substituted with amino and / or hydroxy groups, in question.
  • Examples include the Alloc, Boc, Z, Benzyl, f-Moc, Troc, Stabase or
  • the acyl groups PG X and PG Z in R 9 and R ⁇ 2 can contain 1 to 20 carbon atoms, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl and pivalyl groups being preferred.
  • the index in the alkylene group formed from R ⁇ a and R ⁇ b is preferably 2, 3 or 4.
  • the C2-C ⁇ o-alkylene, ⁇ -dioxy group possible for X is preferably an ethylene ketal or neopentyl ketal group.
  • R ⁇ a , R " l each stand for a methyl group or together for an ethylene or trimethylene group.
  • Z primarily stands for an oxygen atom.
  • the two substituents R a and R 2b are selected such that one for a hydrogen atom and the other for a methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl, allyl, homoallyl, propargyl or homopropargyl group.
  • R 3 preferably represents a hydrogen atom.
  • R 4 represents a methyl, ethyl, propyl, butyl or benzyl group.
  • D stands for an oxygen atom and E for a methylene group or D and E together for an ethylene group.
  • the substituent R 5 is preferably a fluorine, chlorine or bromine atom, in particular a fluorine or chlorine atom.
  • G represents a bicyclic heteroaryl radical with at least one nitrogen atom; it is preferably a 2-methyl-5-benzothiazolyl radical or 2-methyl-5-benzoxazolyl radical.
  • the heteroaryl radical is primarily a 2-methyl-4-thiazolyl, 2-pyridyl or 2-methyl-4-oxazolyl radical.
  • L and Y can preferably be selected so that a lactone or lactam function is formed in the epothilone structure, ie L is an oxygen atom or a nitrogen function -NR 22 - with R 22 in the meaning of a hydrogen atom or a methyl or ethyl group and Y stands for an oxygen atom.
  • the partial fragments (synthesis building blocks) of the general formula A can easily be obtained from a) a pantolactone of the general formula Ila
  • R 1 a ', R ⁇ b' each represent a methyl group or b) a malonic acid dialkyl ester of the general formula XXVIII
  • Rl a ', R ⁇ * have the meaning given in the general formula A, and
  • Alkyl independently of one another is a C 1 -C 2 -alkyl, C-3 C 1 -cycloalkyl or C 4 -C 20
  • Alkylcycloalkylrest mean.
  • protective group PG 4 come the protective groups known to the person skilled in the art, such as, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilylsilyl, tribenzylsilylsilyl, tribenzylsilylsilyl, tribenzylsilylsilyl, tribenzylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilyl
  • Preferred protective groups are those which can be cleaved under acidic reaction conditions, such as e.g. the methoxymethyl, tetrahydropyranyl,
  • the tetrahydropyranyl radical is particularly preferred.
  • the protected lactone A-Ill is reduced to lactol A-IV.
  • Reactivity modified aluminum hydrides such as e.g. Diisobutyl aluminum hydride.
  • the reaction takes place in an inert solvent such as e.g. Toluene, preferably at low temperatures.
  • Step c (A-IV ⁇ A /):
  • Lactol A-IV is opened with the addition of one carbon atom to the hydroxyolefin A-V.
  • the methods known to the person skilled in the art such as e.g. the olefination according to Tebbe, the Wittig or Wittig / Horner reaction, the addition of an organometallic compound with elimination of water.
  • the Wittig reaction using methyltriarylphosphonium halides such as e.g. Methyl triphenylphosphonium bromide with strong bases such as e.g. n-butyllithium, potassium tert-butoxide, sodium ethanolate, sodium hexamethyldisilazane; n-butyllithium is preferred as the base.
  • the free hydroxyl group in AV is protected by methods known to those skilled in the art.
  • the protective groups PG ⁇ which are known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-II -> A-III), are suitable.
  • Protective groups which can be cleaved under the action of fluoride such as e.g. the trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical.
  • Anti-Markovnikov water is added to the double bond in A-VI.
  • the methods known to the person skilled in the art such as the reaction with boranes, their subsequent oxidation to the corresponding boric acid esters and their saponification.
  • Preferred boranes are e.g. the borane-tetrahydrofuran complex, the borane-dimethyl sulfide complex, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane in an inert solvent such as, for example, tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • Hydrogen peroxide is preferably used as the oxidizing agent, and alkali metal hydroxides such as e.g. Sodium hydroxide.
  • Step f (A-Vl ⁇ A-Vll):
  • the protective group PG 4 introduced under step a) is then cleaved by the processes known to the person skilled in the art. If it is an acidic cleavable protective group, then dilute mineral acids in aqueous alcoholic solutions are suitable, the use of catalytic amounts of acids such as para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.
  • acids such as para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.
  • a common protection of both alcohol functions of the mono-protected 1,3-diol in A-VII is by direct ketalization with a carbonyl compound of the general formula R 1 ⁇ a_c ⁇ -Rl5b j oc
  • each Rl 5a and Rl5b have the meanings given above, possible under acid catalysis.
  • Suitable acids are the acids already mentioned under step f), preference is given to the use of para-toluenesulfonic acid, optionally with the addition of copper (II) or cobalt (II) salts such as copper (II) sulfate.
  • the protective group PG ⁇ introduced under step d) is then cleaved by the processes known to the person skilled in the art. If it is a silyl ether, the reaction with fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, the hydrogen fluoride-pyridine complex, potassium fluoride or the use of dilute mineral acids, the use of catalytic amounts of acids such as e.g. para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.
  • fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, the hydrogen fluoride-pyridine complex, potassium fluoride or the use of dilute mineral acids
  • catalytic amounts of acids such as e.g. para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphors
  • Step k (A-X ⁇ A-Xl):
  • the oxidation of the primary alcohol in A-X to the aldehyde takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation according to Swern or related methods, e.g. using oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, using Dess-Martin periodinane, using nitrogen oxides such as e.g. N-methyl-morpholino-N-oxide in the presence of suitable catalysts such as e.g. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents.
  • Oxidation according to Swern, with S ⁇ 3-pyridine complex and with N-methyl-morpholino-N-oxide using is preferred
  • Step I (A-Xl ⁇ A-Xll):
  • R 2a 'in A-Xlll is hydrogen
  • R 2a ' which has the meanings mentioned above, except hydrogen
  • R 2a ' is hydrogen
  • R 2a ' is hydrogen
  • R 2a ' is hydrogen
  • X represents a halogen
  • Halogen X is preferably chlorine, bromine and iodine.
  • Step o (AV - »A-XV): The oxidation of the primary alcohol in AV to the aldehyde A-XV takes place according to the conditions mentioned under step k). The oxidation method according to Swern is preferred.
  • organometallic compounds of the general formula M-CHR 2a 'R 2b ' in which M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, in which X represents a halogen and the radicals R 2a 'and R 2b ' each have the meanings given above.
  • M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal
  • X represents a halogen
  • the radicals R 2a 'and R 2b ' each have the meanings given above.
  • Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X.
  • Anti-Markovnikov water is added to the double bond in A-XVI.
  • the methods described under e) are suitable for this.
  • Reaction conditions can be split, e.g. Benzyl, para-nitrobenzyl,
  • Acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl radical is Acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl radical.
  • the benzoyl radical is particularly preferred.
  • the protection group PG ⁇ in XIX is now split selectively. If it is a hydrogenolytically cleavable protective group, it is preferably in the presence of palladium or platinum catalysts in inert solvents such as Hydrogenated ethyl acetate or ethanol.
  • saponification with carbonates in alcoholic solution such as, for example, potassium carbonate in methanol
  • saponification with aqueous solutions of alkali metal hydroxides such as, for example, lithium hydroxide or sodium hydroxide
  • organic, water-miscible solvents such as, for example, methanol , Ethanol, tetrahydrofuran or dioxane.
  • the alcohols in A-XVII are oxidized to ketoaldehyde A-XXI according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methylmorpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate and the Swern method are preferred.
  • Oxidation according to Jones the oxidation with potassium permanganate, for example in an aqueous system of tert-butanol and sodium dihydrogen phosphate, the oxidation with potassium permanganate
  • Chlorine scavenger such as 2-methyl-2-butene.
  • Solvents such as e.g. Dimethylformamide take place.
  • Step k conditions mentioned. Oxidation with N-methylmorpholino is preferred. N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate and the Swern method.
  • the protective group PG ⁇ introduced under step d) is split as described under step i.
  • R ⁇ 3 'and Rl b ' can all have the meanings given in the general formula A, can furthermore be prepared from cheap or easily accessible dialkyl malonates in an efficient manner with high optical purity.
  • a free hydroxyl group in A-XXIX is selectively protected by methods known to those skilled in the art.
  • the protective groups PG 7 are the protective groups known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-II ⁇ A-III). Protective groups containing silicon are preferred.
  • Step af (A-XXX ⁇ A-XXXI): The oxidation of the remaining primary hydroxyl group in A-XXX to the aldehyde A-XXXI takes place according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methyl-morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium per-ruthenate, the use of pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate and the Swern method are preferred.
  • the aldehydes A-XXXI are treated with an ester of acetic acid where chG ⁇ represents a chiral auxiliary group, implemented in the sense of an aldol reaction.
  • the compounds chG ' ' ⁇ C (O) CH3 are used in optically pure form in the aldol reaction.
  • the type of chiral auxiliary group determines whether the aldol reaction proceeds with high diastereoselectivity or results in a diastereomer mixture that can be separated by physical methods. An overview of comparable diastereoselective aldol reactions can be found in Angew. Chem. 99 (1987), 24-37.
  • Suitable chiral auxiliary groups chG ⁇ -OH are, for example, optically pure 2-phenylcyclohexanol, pulegol, 2-hydroxy-1, 2,2-triphenylethanol, 8-phenylmenthol.
  • the diastereomerically pure compounds A-XXXII can then be converted into enantiomerically pure compounds of the type A-XXXIII or ent-A-XXXIII by saponification of the ester unit with simultaneous release of the reusable chiral auxiliary component chG ⁇ -OH by processes known to the person skilled in the art.
  • Carbonates in alcoholic solution such as e.g. Potassium carbonate in methanol, aqueous solutions of alkali hydroxides such as Lithium hydroxide or sodium hydroxide using organic water-miscible solvents such as e.g. Methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane.
  • the chiral auxiliary group can also be removed reductively.
  • the enantiomerically pure compounds of type A-VI II or ent-A-VIII are obtained.
  • the reduction can be carried out according to the methods known to the person skilled in the art.
  • suitable reducing agents are diisobutyl aluminum hydride and complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride.
  • the compounds A-VIII or ent-A-VIII can, as described above, be converted into compounds of the type A-Xlll or ent-A-XIII.
  • compounds of type A-XXXIII or ent-A-XXIll can be converted into compounds of type A-XXII or ent-A-XXII according to the methods described above.
  • the sequence can also be carried out without using a chiral auxiliary group chG ' '.
  • racemic mixtures of compounds of the rac-A-VIII or rac-A-XXXIII type are then obtained via the corresponding racemic precursors.
  • These mixtures can in turn be separated by the processes known to those skilled in the art for resolving racemates, for example chromatography on chiral columns.
  • the synthesis can also be continued with the racemic mixtures.
  • the compound B1 is alkylated with the enolate of a carbonyl compound of the general formula B-II, in which X is a hydrogen and chG 2 is a chiral auxiliary group, according to methods known to the person skilled in the art.
  • the enolate is produced by the action of strong bases such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane at low temperatures.
  • Oxazolidinones are preferred, particularly preferred are the compounds of the formulas B1 to B-Illd.
  • the absolute stereochemistry of the ⁇ -carbonyl carbon of the compound of the general formula B-IV is determined by the choice of the respective antipode. In this way, the compounds of the general formulas B-IV to B-XV or their respective enantiomers ent-B-IV to ent-B-XV can be obtained enantiomerically pure. If an achiral alcohol such as ethanol is used as chG 2 -H (B-III), the racemic compounds rac-B-IV to rac-B-XV are obtained.
  • Protecting groups PG10 are the protective groups known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG4 in step a (A-II-A-III).
  • Protective groups containing silicon which can be cleaved under acidic reaction conditions or using fluoride, such as e.g. the trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical.
  • the tert-butyldiphenylsilyl and tert-butyldimethylsilyl radical is particularly preferred.
  • the group chG 2 represents one of the chiral auxiliary groups mentioned under step a, this is recovered by transesterification of B-IV into an alkyl ester of the general formula BV.
  • the transesterification takes place according to those known to the person skilled in the art Methods. Transesterification with simple alcohols such as methanol or ethanol in the presence of corresponding titanium (IV) alcoholates is preferred.
  • Suitable reducing agents are the reducing agents known to the person skilled in the art, e.g. Aluminum hydrides such as Lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride.
  • Aluminum hydrides such as Lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride.
  • the reaction takes place in an inert solvent such as e.g. Diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene.
  • Step c) conditions are reduced directly to the alcohols of the general formula B-VI.
  • the chiral auxiliary component chG 2 -H can also be recovered here.
  • the oxidation of the primary alcohol in B-VI to the aldehyde of the general formula B-VII takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation according to Swern or related methods, e.g. using S ⁇ 3-pyridine complex or oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, the use of Dess-Martin periodinane, the use of nitrogen oxides such as e.g. N-methylmorpholino-N-oxide in the presence of suitable catalysts such as e.g. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents.
  • Oxidation according to Swern, S ⁇ 3-pyridine complex and with N-methyl-morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
  • the unsaturated esters of the general formula B-VIII are produced by the processes known to the person skilled in the art. Methods such as the Wittig or Wittig / Horner reaction or the Peterson olefination are suitable for this.
  • the Wittig / Horner reaction is preferred using phosphonates of the alkylOOC-CHR 5 '-P (O) (OAIkyl') 2 type, where alkyl and alkyl 'can be identical or different and preferably methyl, ethyl, i-propyl or trifluoroethyl mean and R ⁇ 'already has the meaning mentioned, with bases such as, for example, potassium carbonate, sodium hydride, n-butyllithium, potassium tert-butanolate, sodium ethanolate, lithium hexamethyldisilazane, sodium hexamethyldisilazane, potassium hexamethyldisilazane and, if appropriate, with additions of, for example,
  • the E / Z diastereomers obtained can, for example, be separated at this or the next stage and can be converted individually into the corresponding E or Z olefin end products.
  • E-form is shown in the formula diagram. However, all of the following steps also apply to the corresponding Z isomer.
  • Suitable reducing agents are the reducing agents known to the person skilled in the art, e.g. Aluminum hydrides such as Lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride.
  • Aluminum hydrides such as Lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride.
  • the reaction takes place in an inert solvent such as e.g. Diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene.
  • the primary hydroxyl group in B-IX is converted into a leaving group X in BX, where X can be a group known to the person skilled in the art, such as, for example, mesylate, triflate nonaflate, chloride, bromide or iodide.
  • a basic solvent such as pyridine
  • a neutral solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride with base addition
  • base addition such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydride or lithium diisopropylamide BX implemented.
  • the halides can be obtained either by means of a Finkelstein reaction from the corresponding sulfonates with alkali halides in acetone or by reaction of the alcohol B-IX with iodine or CCI4, CBr4 or else appropriately substituted ethanes or ethenes in the presence of triphenylphosphine or bis (diphenylphosphinoethane) and imidazole can be obtained in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride.
  • the alkylation of the compound BX is carried out either with the acetylene B-Xla using one equivalent of base or by the dibromoalkene B-Xlb using at least two equivalents of base in an inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether, optionally with the addition of DMPU or else HMPA at -80 ° to ⁇ O ° C.
  • Suitable bases are e.g. called butyllithium, lithium diisopropylamide or sodium amide.
  • alkylation would be a copper-catalyzed coupling reaction with the addition of a base such as e.g. Triethylamine or potassium or sodium carbonate in an inert solvent or a mixture of these solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • a base such as e.g. Triethylamine or potassium or sodium carbonate
  • an inert solvent or a mixture of these solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • a conventional phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide, would then have to be added.
  • a further alternative to the synthesis of the compounds B-Xll would be the reaction of the compounds of the general formula BX with alkali metal or copper cyanide in a polar solvent such as, for example, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or also DMPU or NMP, followed by a reduction, for example with diisobutylaluminum hydride with subsequent hydrolysis to corresponding aldehyde and its reaction with the Wittig salt generated from the compound B-Xlll.
  • a polar solvent such as, for example, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or also DMPU or NMP
  • Step i (B-IX ⁇ B-Xll):
  • the primary alcohol B-IX is etherified with a sulfonate or halide of the general formula B-XIII.
  • the alcoholate of B-IX is generated using a base such as sodium hydride, butyllithium or lithium diisopropylamide and converted to B-XII in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or dimethylformamide.
  • phase transfer-catalyzed etherification in a two-phase system such as, for example, toluene / sodium or potassium hydroxide solution, using a catalyst such as, for. B. Tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
  • Step i (BX ⁇ B-XI. ⁇
  • D'-E has the meaning S-CH2, SO-CH2 or SO2-CH2
  • the compound general formula BX according to the methods known to those skilled in an Corresponding mercaptan, for example by reaction with NaHS or also thioacetate followed by saponification, is converted into a thioether of the formula B-XII in analogy to the methods described in step i, which can optionally be converted into the corresponding sulfoxides or Sulfones of the formula B-XII can be transferred at this or a later stage by oxidizing agents such as, for example, H2O2 / acetonitrile, manganese dioxide, osmium tetroxide, peracids or sodium periodate.
  • oxidizing agents such as, for example, H2O2 / acetonitrile, manganese dioxide, osmium tetroxide, peracids or sodium periodate.
  • Step j (B-Xll ⁇ B-XIV):
  • the protective group PG & is now split according to the methods known to the person skilled in the art. If it is an acidic cleavable protective group, then dilute mineral acids in aqueous alcoholic solutions are suitable, the use of catalytic amounts of acids such as e.g. para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.
  • acids such as e.g. para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.
  • the protective group PG10 is first selectively cleaved by the methods known to the person skilled in the art before the protective group PG ⁇ is split off (see also above).
  • the secondary alcohol thus obtained is converted into a sulfonate using a sulfonyl chloride or a sulfonic acid anhydride and, if appropriate, subsequently in a Finkelstein reaction with an alkali metal bromide or chloride, or by reacting the secondary alcohol with CBr4 in the presence of triphenylphosphine or bis (diphenylphosphinoethane) in a secondary halide.
  • halides or sulfonates thus obtained can then by a nucleophilic substitution with z.
  • B. sodium azide in a neutral polar solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide in a corresponding azide (L ' N3) are converted. This would be followed by the cleavage of the protective group PG ⁇ described above.
  • Step k (B-XIV - »B-XV):
  • the oxidation of the primary alcohol in B-XIV to the corresponding aldehyde takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation according to Swern or related methods, e.g. using SO3-pyridine complex or oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, using Dess-Martin periodinane, using nitrogen oxides such as e.g. N-methyl-morpholino-N-oxide in the presence of suitable catalysts such as e.g. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. Oxidation according to Swern and with N-methyl-morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
  • R3 ' ⁇ H can now by the methods known to those skilled in the art with organometallic compounds of the general formula MR 3 ', where M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, where X represents a halogen and the R 3 'has the meaning given above, the corresponding secondary alcohol can be prepared.
  • M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, where X represents a halogen and the R 3 'has the meaning given above
  • the corresponding secondary alcohol can be prepared.
  • Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X.
  • the secondary alcohol obtained in this way is converted by oxidation into the ketone of the general formula B-XV with R3 'nach H according to the process mentioned under k) at the beginning. Oxidation with N-methylmorpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred
  • racemic starting materials are known or can easily be prepared from the corresponding substituted malonic esters by reduction and partial acetate formation.
  • the representation of the chiral starting materials of the general formula B-XVI are either known or can be such. B. in Tetrahedron Letters 27, ⁇ 707, starting from the corresponding prochiral diols by enzymatic acylation or starting from the prochiral diacetates by enzymatic hydrolysis.
  • Preferred protective groups are those which can be cleaved under acidic reaction conditions, such as e.g. the methoxymethyl, tetrahydropyranyl,
  • the saponification of the acetate can be carried out by treatment with dilute sodium or potassium hydroxide solution or by transesterification with potassium carbonate in methanol.
  • An alternative would also be a reduction with modified aluminum hydrides such as diisobutyl aluminum hydride in an inert solvent such as. B. toluene at -80 ° to 0 ° C.
  • the oxidation of the primary alcohol in B-XVIII to the aldehyde B-XIX takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation according to Swern or related methods, e.g. using SO3-pyridine complex or oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, using Dess-Martin periodinane, using nitrogen oxides such as e.g. N-methyl-morpholino-N-oxide in the presence of suitable catalysts such as e.g. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. Oxidation according to Swern and with N-methyl-morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
  • the aldehyde B-XIX is converted to the alkene B-Xlb by the process known to the person skilled in the art using dibromomethylenephosphorane, generated from a mixture of tetrabromomethane in the presence of zinc powder and triphenylphosphine.
  • the dibromoalkene B-Xlb can be converted into the alkyne B-Xla by treatment with two equivalents of base such as butyllithium, lithium diisopropylamide or sodium amide in an inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • base such as butyllithium, lithium diisopropylamide or sodium amide
  • inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • B-Xlll Compounds of the general formula B-Xlll are prepared by converting the primary hydroxyl group in B-XVIII into a leaving group X in B-Xlll, where X is a group known to the person skilled in the art, such as, for example, mesylate, triflate nonaflate, chloride, bromide or can be iodide.
  • X is a group known to the person skilled in the art, such as, for example, mesylate, triflate nonaflate, chloride, bromide or can be iodide.
  • sulfonates alcohol B- XVIII with the corresponding sulfonyl chloride or the.
  • halides can be obtained either by means of a Finkelstein reaction from the corresponding sulfonates with alkali halides in acetone or by reaction with iodine or CCI4.
  • CBr4 or correspondingly substituted ethanes or ethenes in the presence of triphenylphosphine or else bis (diphenylphosphinoethane) and imidazole can be obtained in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride.
  • the corresponding building block B-XVIII can also be synthesized starting from the commercially available (S) - or (R) -3-hydroxy-2-methylpropionic acid methyl ester.
  • Preferred protective groups are those which can be cleaved under acidic reaction conditions, such as e.g. the methoxymethyl, tetrahydropyranyl,
  • the tetrahydropyranyl radical is particularly preferred.
  • the ester in B-XXI is reduced to alcohol B-XXII.
  • Suitable reducing agents are the reducing agents known to the person skilled in the art, such as, for example, aluminum hydrides such as, for example, lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride.
  • the reaction takes place in an inert solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene.
  • the substances of formula B-VI, where G is the group represents, can be produced from inexpensive, inexpensive available malic acid in an efficient manner with high optical purity (> 99, ⁇ % ee).
  • Preferred protective groups are those which can be cleaved under the action of fluoride, but are stable under weakly acidic reaction conditions, such as e.g. the tert-butyldiphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl or triisopropylsilyl radical.
  • Step v (B-XXIV ⁇ B-XXV): Lactone B-XXIV is reduced to lactol B-XXV by the methods known to those skilled in the art.
  • Reactivity modified aluminum hydrides such as diisobutylaluminum hydride are suitable as reducing agents.
  • the reaction takes place in an inert solvent such as toluene, preferably at low temperatures (-20 to -100 ° C).
  • the secondary hydroxy group is then optionally also protected by known methods known to those skilled in the art.
  • Protecting groups PG are the protective groups known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-II - »A-III).
  • Preferred protective groups are those which can be cleaved selectively in the presence of the protective group PG10 under weakly acidic reaction conditions, e.g. the
  • Trimethylsilyl triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl residue.
  • the tert-butyldimethylsilyl radical is particularly preferred.
  • the oxidation of the secondary alcohol in B-XXVII to the ketone B-XXVIII takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation by Swern or related methods, for example using oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, the use of Dess-Martin periodinane, the use of nitrogen oxides such as N-methyl morpholino-N-oxide in the presence suitable catalysts such as tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. Swern oxidation is preferred.
  • the ketone is prepared according to methods known to the person skilled in the art, for example using an alcohol HOR19 or a C2-C-
  • the protective group PG introduced under x is now selectively cleaved in the presence of PG ' O by the processes known to the person skilled in the art. If the protective group can be split off with acid, the cleavage is preferably carried out under weakly acidic conditions, such as, for example, by reaction with dilute organic acids in inert solvents. Acetic acid is preferred.
  • Step a (A + B ⁇ AB):
  • the compound B is with the enolate of a carbonyl compound of the general formula
  • the enolate is formed by the action of strong bases such as e.g.
  • the compounds AB in which R ⁇ 3 represents a carboxylic acid CO2H and L 'represents a hydroxy group, are converted according to the methods known to the person skilled in the art for the formation of large macrolides to give compounds of the formula I in which Y has the meaning of an oxygen atom.
  • the method described in "Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p 3 ⁇ 3" is preferred using 2,4,6-trichlorobenzoic acid chloride and suitable bases such as, for example, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine and sodium hydride.
  • the compounds AB in which RI 3 represents a group CH2OH and L 'represents a hydroxyl group, can preferably be used using triphenylphosphine and
  • R 13 represents a group CH2 ⁇ S ⁇ 2alkyl or CH2OSO2A17I or CH2 ⁇ S ⁇ 2Aralkyl and L 'represents a hydroxy group
  • the compounds AB in which RI 3 is a carboxylic acid CO2H and L 'is an azide, are first set according to the methods known to those skilled in the art for the formation of amines from azides, for example with triphenylphosphine in the presence or by later addition of water, or by others reductive methods such as tin (II) chloride in methanol.
  • R 22 is not hydrogen, the corresponding alkyl radical can optionally be introduced by reductive amination.
  • the cyclization to the large lactam ring of the formula I, in which L has the meaning NR 22 and Y has the meaning of an oxygen atom, can be carried out, for example, by reaction with diphenylphosphoryl azide while adding base an inert solvent such as the combination of sodium bicarbonate in dimethylformamide.
  • the compounds AB in which R ⁇ 3 represents a group CH2OH and U an azide, are first set according to the methods known to those skilled in the art for the formation of amines from azides, for example with triphenylphosphine in the presence of water, or by other reductive methods such as, for example Tin (II) chloride in methanol.
  • R 22 is not hydrogen
  • the corresponding alkyl radical can optionally be introduced by reductive amination.
  • the cyclization can take place after oxidation of the primary hydroxyl group to the corresponding aldehyde followed by a further reductive amination, which then gives compounds of the formula I in which L has the meaning NR 22 and Y has the meaning of two hydrogen atoms.
  • Free hydroxyl groups in I, A, B, AB can by etherification or esterification, free
  • Double bonds can be further functionally modified by hydrogenation or oxidation.
  • the invention relates to all stereoisomers of these compounds and also theirs
  • the invention further relates to all prodrug formulations of these compounds, i.e. all compounds which release a bioactive active ingredient component of the general formula I in vivo.
  • the new compounds of formula I are valuable pharmaceuticals. They interact with tubulin by stabilizing formed microtubules and are therefore able to influence cell division in a phase-specific manner. This especially affects fast growing, neoplastic cells, the growth of which is largely unaffected by intercellular control mechanisms.
  • active substances of this type are suitable for the treatment of malignant tumors. Areas of application include the therapy of ovarian, stomach, colon, adeno, breast, lung, head and neck carcinomas, malignant melanoma, acute lymphocytic and myelocytic leukemia.
  • the compounds according to the invention are suitable in principle for anti-angiogenesis therapy and for the treatment of chronic inflammatory diseases such as, for example, psoriasis or arthritis.
  • chronic inflammatory diseases such as, for example, psoriasis or arthritis.
  • they can in principle be applied or incorporated into the polymeric materials used for this.
  • the compounds according to the invention can be used alone or to achieve additive or synergistic effects in combination with other principles and substance classes which can be used in tumor therapy. Examples include the combination with -> platinum complexes such as cisplatin, carboplatin, -> intercalating substances, for example from the class of anthracyclines, such as
  • Taxotere or from the macrolide class such as Rhizoxin or others
  • Analogs ⁇ DNA topoisomerase inhibitors such as e.g. Camptothecin, etoposide, topotecan,
  • Teniposide, ⁇ folate or pyrimidine antimetabolites such as e.g. Lometrexol, gemcitubin, -> DNA alkylating compounds such as Adozelesin, dystamycin A, ⁇ inhibitors of growth factors (e.g. PDGF, EGF, TGFb, EGF) such as e.g.
  • Somatostatin Somatostatin, suramin, bombesin antagonists, inhibitors of protein tyrosine kinase or protein kinases A or C such as e.g.
  • Antiandrogens such as Cyproterone acetate, ⁇ metastasis inhibiting compounds e.g. from the class of eicosanoids such as PGI2, PGE-
  • Cicaprost, misoprostol ⁇ Inhibitors of oncogenic RAS proteins that influence mitotic signal transduction, such as inhibitors of farnesyl protein transferase, natural or artificially produced antibodies that act against factors or their
  • Receptors that promote tumor growth are directed, such as the erbB2 antibody.
  • the invention also relates to pharmaceuticals based on the pharmaceutically acceptable, i.e. in the doses used, non-toxic compounds of the general formula I, if appropriate together with the customary auxiliaries and carriers.
  • the compounds according to the invention can be encapsulated with liposomes or enclosed in a -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin clathrate.
  • the compounds according to the invention can be processed into pharmaceutical preparations for enteral, percutaneous, parenteral or local application according to known galenical methods. They can be administered in the form of tablets, dragees, gel capsules, granules, suppositories, implants, injectable sterile aqueous or oily solutions, suspensions or emulsions, ointments, creams and gels.
  • the active ingredient (s) can be combined with the auxiliary agents commonly used in galenics, e.g. Gum arabic, talc, starch, mannitol, methyl cellulose, lactose, surfactants such as tweens or myrj, magnesium stearate, aqueous or non-aqueous vehicles, paraffin derivatives, wetting, dispersing, emulsifying, preserving agents and flavoring agents for flavor correction (e.g. essential oils).
  • auxiliary agents commonly used in galenics e.g. Gum arabic, talc, starch, mannitol, methyl cellulose, lactose, surfactants such as tweens or myrj, magnesium stearate, aqueous or non-aqueous vehicles, paraffin derivatives, wetting, dispersing, emulsifying, preserving agents and flavoring agents for flavor correction (e.g. essential oils).
  • the invention thus also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one compound according to the invention as active ingredient.
  • One dose unit contains about 0.1-100 mg of active ingredient (s).
  • the dosage of the compounds according to the invention in humans is about 0.1-1000 mg per day.
  • Example 1f The solution of ⁇ 70 mg (1.55 mmol) of the compound shown in Example 1f is reacted analogously to Example 1e and, after workup and purification, 410 mg (1.06 mmol, 68%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Triethylamine is added, the mixture is diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. ⁇ , ⁇ 2 g (12.9 mmol, 89%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
  • Example 1i shown compound in ⁇ , 7 ml of anhydrous dichloromethane and stirred for 0, ⁇ hours. Then 0.6 ⁇ ml of triethylamine is added, the mixture is left to react at -30 ° C. for 1 hour and n-hexane and saturated sodium bicarbonate solution are added.
  • the organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted several times with n-hexane, the combined organic extracts are washed with water and dried over magnesium sulfate. The after filtration and removal of the solvent residue, the reaction is continued without purification.
  • camphor-10-sulfonic acid 40 mg are added to a solution of 16 ⁇ mg of the title compound prepared under 1ac in 2.7 ml of a 1: 1 mixture of methylene chloride and methanol at 0 ° C., and the mixture is stirred for 3 ⁇ hours at this temperature. After adding 0, ⁇ ml of triethylamine, the mixture is stirred for ⁇ minutes and then added to 20 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The mixture is extracted three times with 30 ml of methylene chloride and then the combined organic phases are washed twice with 10 ml of semi-saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated after filtration in vacuo.
  • 0.24 ml of HF / pyridine is added to a solution of 24 mg of the title compound prepared in 2, ⁇ ml of tetrahydrofuran at 23 ° C. and the mixture is stirred for 2 hours at this temperature. After adding a further amount of 0.24 ml HF / pyridine, the mixture is then stirred for a further 18 hours at this temperature. This mixture is then added to 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution and diluted with 30 ml of water. It is extracted three times with 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with 10 ml of semi-saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated in vacuo.
  • reaction mixture is poured onto ⁇ O ml of saturated ammonium chloride solution and extracted three times with 300 ml of ether each time.
  • the combined organic phases are washed twice with ⁇ O ml of semi-saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated in vacuo.
  • the residue thus obtained is purified by column chromatography on silica gel.
  • Example 1ab 186 mg of the title compound are obtained as a colorless oil from 226 mg (0.336 mmol) of the compound prepared under 2e.
  • 1 H NMR (CDCI3): ⁇ 0.00 (3H), 0.06 (3H), 0.89 (9H), 0.97 (3H), 1.09 (3H), 1.12 (3H) ), 1, 24 (3H), 1.2-1.9 (3H), 1, 99 (3H), 2.38 (2H), 2.71 (3H), 2.86 (1H), 3.25 (1H ), 3.38 -3.70 (6H), 3.87 (2H), 3.97-4.25 (3H), ⁇ , 89 (1H), 6.47 (1H), 6.9 ⁇ (1H) ppm.
  • Example 1af 108 mg of the title compound is obtained as a colorless oil from 15 ⁇ mg (0.177 mmol) of the compound prepared under 2i.
  • 1 H NMR (CDCI3); ⁇ 0.00-0.12 (12H), 0.82-0.92 (18H), 0.99 (3H), 1, 07 (3H), 1, 17 (3H), 1, 20 (3H ), 2.00 (3H), 1, 2-2.52 (6H), 2.72 (3H), 3.18 (1H), 3.30 (1 H), 3, ⁇ 8 (1 H), 3.8 ⁇ (1H), 4.10 (1H), 4.10-4.23 (1H), 4.30 (1H), 4.42 (1H), ⁇ , 94 (1H), 6 , 69 (1H), 6.96 (1H) ppm.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to novel epothilone derivatives of general formula (I), wherein R<5> represents a halogen atom or a cyano group and the other substituents have the meanings as cited in the description. The novel compounds interact with tubulin by stabilizing formed microtubules. They are capable of influencing the cell division in a phase-specific manner and are well-suited for the treatment of malignant tumors, for example, ovarian, stomach, colon, adeno, breast, lung, head and neck carcinomas, malignant melanoma, acute lymphocytic and myelocytic leukemia. In addition, they are well-suited for anti-angiogenesis therapy and for the treatment of chronic inflammable medical disorders (psoriasis, arthritis). In order to prevent uncontrolled cell growths as well as to improve the compatibility of medical implants, the inventive epothilone derivatives can be applied to or introduced into polymeric materials. The inventive compounds can be used alone or in order to obtain additive or synergistic effects, in conjunction with additional principles and substance classes that can be used in tumor therapy.

Description

Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung New epothilone derivatives, processes for their preparation and their pharmaceutical use
Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)By Höfle et al. the cytotoxic effects of the natural substances epothilone A (R hydrogen) and epothilon B (R = methyl)
Epothilon A (R = H), Epothilon B (R=CH3) Epothilone A (R = H), epothilone B (R = CH3)
z.B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673, beschrieben. Wegen der in-vitro- Selektivität gegenüber Brust- und Darmzelllinien und ihrer im Vergleich zu Taxol deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein-bildende, multiresistente Tumorlinien sowie ihre gegenüber Taxol verbesserten physikalischen Eigenschaften, z.B eine um den Faktor 30 höhere Wasserlöslichkeit, ist diese neuartige Strukturklasse für die Entwicklung eines Arzneimittels zur Therapie maligner Tumoren besonders interessant. Die Naturstoffe sind sowohl chemisch als auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung nicht ausreichend stabil. Zur Beseitigung dieser Nachteile sind Modifikationen an dem Naturstoff nötig. Derartige Modifikationen sind nur auf totalsynthetischem Wege möglich und setzen Synthesestrategien voraus, die eine breite Modifikation des Naturstoffes ermöglichen. Ziel der Strukturveränderungen ist es auch, die therapeutische Breite zu erhöhen. Dies kann durch eine Verbesserung der Selektivität der Wirkung und/oder eine Erhöhung der Wirkstärke und/oder eine Reduktion unerwünschter toxischer Nebenwirkungen, wie sie in Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1998, 95, 9642-9647 beschrieben sind, erfolgen.e.g. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673. Because of the in vitro selectivity towards breast and intestinal cell lines and their significantly higher activity against P-glycoprotein-forming, multi-resistant tumor lines compared to Taxol as well as their improved physical properties compared to Taxol, e.g. a 30 times higher water solubility, this is new Structural class of particular interest for the development of a drug for the treatment of malignant tumors. The natural products are not sufficiently stable both chemically and metabolically for drug development. Modifications to the natural product are necessary to eliminate these disadvantages. Such modifications are only possible in a totally synthetic way and presuppose synthesis strategies that enable a broad modification of the natural product. The aim of the structural changes is also to increase the therapeutic range. This can be achieved by improving the selectivity of the action and / or increasing the potency and / or reducing undesirable toxic side effects, as described in Proc. Natl. Acad. Be. USA 1998, 95, 9642-9647 are described.
Die Totalsynthese von Epothilon A ist von Schinzer et al. in Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11 , 1477-1482 und in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544) beschrieben. Epothilon-Derivate wurden bereits von Höfle et al. in der WO 97/19086 beschrieben. Diese Derivate wurden ausgehend vom natürlichen Epothilon A oder B hergestellt. Auch Epothilon C und D (Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 12 und 13: Epothilon C = Desoxyepothilon A; Epothilon D = Desoxyepothilon B) sind als mögliche Ausgangsprodukte hierfür beschrieben.The total synthesis of epothilone A is by Schinzer et al. in Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 and in Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, pp. 543-544). Epothilone derivatives have already been described by Höfle et al. described in WO 97/19086. These derivatives were made from natural epothilone A or B. Also epothilones C and D (double bond between carbon atoms 12 and 13: Epothilone C = deoxyepothilone A; Epothilon D = deoxyepothilone B) are described as possible starting products for this.
Eine weitere Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten wurde von Nicolaou et al. in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 1/2, S. 170 - 172 beschrieben. Die Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga wurde in Nature, Vol. 387, 1997, S. 268-272, die Synthese von Epothilon A und seinen Derivaten in J. Am. Chem. Soc, Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7960 - 7973 sowie die Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon- Analoga in J. Am. Chem. Soc, Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7974 - 7991 ebenfalls von Nicolaou et al. beschrieben.Another synthesis of epothilone and epothilone derivatives was by Nicolaou et al. in Angew. Chem. 1997, 109, No. 1/2, pp. 170-172. The synthesis of epothilones A and B and some epothilone analogues was described in Nature, Vol. 387, 1997, pp. 268-272, the synthesis of epothilone A and its derivatives in J. Am. Chem. Soc, Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7960-7973 and the synthesis of epothilones A and B and some epothilone analogues in J. Am. Chem. Soc, Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7974-7991 also by Nicolaou et al. described.
Ebenfalls Nicolaou et al. beschreiben in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S. 2181-2187 die Herstellung von Epothilon A-Analoga mittels kombinatorischer Festphasensynthese. Auch einige Epothilon B-Analoga sind dort beschrieben.Nicolaou et al. describe in Angew. Chem. 1997, 109, No. 19, pp. 2181-2187 the preparation of epothilone A analogues by means of combinatorial solid phase synthesis. Some epothilone B analogues are also described there.
Epothilon-Derivate, z.T. auch Epothilon C und D, sind des weiteren in den Patentanmeldungen WO 99/07692, WO 99/02514, WO 99/01124, WO 99/67252, WO 98/25929, WO 97/19086, WO 98/38192, WO 99/22461 und WO 99/58534 beschrieben.Epothilone derivatives, partly also epothilones C and D are furthermore described in patent applications WO 99/07692, WO 99/02514, WO 99/01124, WO 99/67252, WO 98/25929, WO 97/19086, WO 98/38192, WO 99 / 22461 and WO 99/58534.
In den bisher bekannt gewordenen Epothilon-Derivaten kann am Kohlenstoffatom 12 des Epothilongerüstes kein Halogenatom oder keine Cyanogruppe stehen.In the epothilone derivatives which have become known to date, no halogen atom or cyano group can be found on the carbon atom 12 of the epothilone skeleton.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Epothilon-Derivate zur Verfügung zu stellen, die sowohl chemisch als auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung ausreichend stabil sind und die hinsichtlich ihrer therapeutischen Breite, ihrer Selektivität der Wirkung und/oder unerwünschter toxischer Nebenwirkungen und/oder ihrer Wirkstärke den natürlichen Derivaten überlegen sind.The object of the present invention is to provide new epothilone derivatives which are sufficiently stable both chemically and metabolically for drug development and which have a therapeutic breadth, their selectivity of action and / or undesirable toxic side effects and / or their Potency are superior to natural derivatives.
Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I, The present invention describes the new epothilone derivatives of the general formula I
worinwherein
Rlaj Ri b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C<|-C-|o-Alkyl, Aryl, C7-C20-Rla j Ri b are the same or different and are hydrogen, C <| -C- | o-alkyl, aryl, C7-C20-
Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3, 4 oder 5, oder eine -CH2-O-CH2-Gruppe, R2a, R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-i-Cio-Alkyl. Aryl, C7-C20-Aralkyl, or together a - (CH2) m group with m = 2, 3, 4 or 5, or a -CH2-O-CH2 group, R 2a , R2b are identical or different and are hydrogen, Ci-Cio-alkyl , Aryl, C7-C20-
Aralkyl, -(CH2)rC≡C-(CH2)p-R20, -(CH2)rCH=CH-(CH2)p-R20 J r gleich oder verschieden sind und 0 bis 4, p gleich oder verschieden sind und 0 bis 3,Aralkyl, - (CH2) r C≡C- (CH 2 ) pR 20 , - (CH 2 ) r CH = CH- (CH2) pR 20 J r are the same or different and 0 to 4, p are the same or different and 0 to 3,
R20 gleich Wasserstoff, C<ι-C-|o-Alkyl, Aryl, C7-C2fj-Ar lkyl, C<|-C<|o-Acyl, oder falls p >0 ist, eine Gruppe OR2'' , R21 Wasserstoff, eine Schutzgruppe PG6R 20 is hydrogen, C <ι-C- | o-alkyl, aryl, C7-C2f j -Ar lkyl, C <| -C <| o-acyl, or if p> 0, a group OR 2 ' ' , R 2 1 hydrogen, a protective group PG6
R3 Wasserstoff, Cι-Cιn-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,R 3 is hydrogen, -CC-alkyl, aryl, C7-C20-aralkyl,
R4 Wasserstoff, C-| -C-| o-Alkyl, Aryl, C7-C20-AralkylR 4 is hydrogen, C- | C- | o-alkyl, aryl, C7-C20 aralkyl
D Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxid oder Sulfon, wobei dann E gleich Methylen sein muß oder D-E gemeinsam eine GruppeD oxygen, sulfur, sulfoxide or sulfone, in which case E must be methylene or D-E together a group
HO OH HO H H OHHO OH HO H H OH
O I I I I I IO I I I I I I
H -CH- HC*=CH , C≡C U/J \-*u C-C C-C C-CH -CH- HC * = CH, C≡C U / J \ - * u CC CC CC
H H H H H HH H H H H H
R5 Halogen oder CyanoR5 halogen or cyano
Rß, R^ gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,Rß, R ^ together an additional bond or an oxygen atom,
G bi- oder tricyclischer Arylrest oder die Gruppe wobei R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Cι-C20- lk l» Aryl,G bi- or tricyclic aryl radical or the group where R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, -C-C20- lk l »aryl,
C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können, X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19 eine C2-C-10-C7-C20 aralkyl, which can all be substituted, X one oxygen atom, two alkoxy groups OR19 one C2-C-10-
Alkylen-α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR^R1 '' , wobeiAlkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR9 or a grouping CR ^ R 1 ' ', where
R19 für einen C-| -C20-Alkylrest,R 19 for a C- | C20 alkyl group,
R für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGX,R for hydrogen or a protective group PG X ,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und fürR10, R11 are the same or different and are for
Wasserstoff, einen Cι-C20-Alkyh Aryl-, C7-C20- Aralkylrest oder R10 und R"11 zusammen mit dem Methylenkohlenstoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen, L Sauerstoff oder NR22, wobei R22 ein Wasserstoffatom oder C-|-C20~Alkylrest ist, Y ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,Hydrogen, a -CC20-alkyl aryl, C7-C20-aralkyl radical or R10 and R " 11 together with the methylene carbon atom together represent a 5- to 7-membered carbocyclic ring, L is oxygen or NR 22 , where R 22 is a hydrogen atom or C- | -C20 ~ alkyl radical, Y is one oxygen atom or two hydrogen atoms,
Z ein Sauerstoffatom oder H/OR^2, wobeiZ is an oxygen atom or H / OR ^ 2 , where
R12 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGZ ist, bedeuten.R1 2 is hydrogen or a protective group PG Z mean.
Die Darstellung der neuen Epothilon-Derivate basiert auf der Verknüpfung zweier Teilfragmente A und B. Die Schnittstellen liegen wie in der allgemeinen Formel I' angedeutet.The representation of the new epothilone derivatives is based on the linkage of two partial fragments A and B. The interfaces are as indicated in the general formula I '.
A bedeutet ein C1-C6-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel A represents a C1-C6 fragment (epothilone counting) of the general formula
A,A,
worinwherein
R1 a', R ^, R2a' und R2b' diΘ bereits für Ria, Rib R2a und R2b genanntenR 1 a ', R ^, R2a' and R 2b ' diΘ already mentioned for Ria, Rib R2a and R 2b
Bedeutungen haben undHave meanings and
R13 CH2OR13a CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,R 13 CH 2 OR 13a CH 2 -Hal, CHO, CO 2 R 13b , COHal,
R 4 Wasserstoff, OR a, Hai, OSO2R14b,R 4 hydrogen, OR a , shark, OSO 2 R 14b ,
Rl3a; Rl4a Wasserstoff, Sθ2-Alkyl, Sθ2-Aryl, Sθ2-Aralkyl oder gemeinsam eineRl3a ; Rl4a hydrogen, Sθ2-alkyl, Sθ2-aryl, Sθ2-aralkyl or together one
-(CH2)o-Gruppe oder gemeinsam eine CR''5aRl5b_Gruppe, l3 j Rl4b Wasserstoff, C<|-C2o-AlkyI, Aryl, Cι-C2o-Aralkyl, Rl5a) Rl5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci-C^Q-Alkyl, Aryl,- (CH2) o group or together a CR ' ' 5 a Rl5b group, l3 j Rl4b hydrogen, C < | -C 2 o-AlkyI, aryl, -C-C 2 o-aralkyl, Rl5a ) Rl5b are the same or different and are hydrogen, Ci-C ^ Q-alkyl, aryl,
C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe, Hai Halogen, o 2 bis 4, q 3 bis 6, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Hydroxylgruppen in R^3 und R^4 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R1 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können.C7-C20-aralkyl, or together a - (CH2) q group, shark halogen, o 2 to 4, q 3 to 6, including all stereoisomers and mixtures thereof, and etherified free hydroxyl groups in R ^ 3 and R ^ 4 or esterified, free carbonyl groups in A and R1, converted to an enol ether or reduced, and free acid groups in A in whose salts can be converted with bases.
B steht für ein C7-C15-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen FormelB stands for a C7-C15 fragment (epothilone counting) of the general formula
worin wherein
R3'. R4', R5', D', E' und G' die bereits für R3, R4 R5, D, E und G genanntenR 3 '. R 4 ', R 5 ', D ', E' and G 'those already mentioned for R 3 , R 4 R 5 , D, E and G.
Bedeutungen haben, undHave meanings, and
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR^, eine C2-Cιrj-Alkylen- ,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H OR^, Rl6 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG^W is an oxygen atom, two alkoxy groups OR ^, a C2-Cιrj-alkylene, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched or H OR ^, Rl6 hydrogen or a protective group PG ^
R17 Cι-C2o-Alkyl,R 17 C 1 -C 2 o-alkyl,
R18 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG2 R18 is a hydrogen atom or a protective group PG 2
U ein Azid oder die Gruppe OR23, wobei R23 ein Wasserstoff oder eineU is an azide or the group OR 23 , where R 23 is a hydrogen or a
Schutzgruppe PG10 bedeuten.Protection group PG 10 mean.
Als Alkylgruppen Ria, R1b R2a; R2bj R3; R4J R8I R9J R10J RH , R12, R13bj R14bf As alkyl groups Ria, R 1b R 2a ; R 2b j R 3 ; R4 J R8 I R9 J R10 J RH, R 12, R 13b j R 14b f
Rl5aj Rl5bj R17; R19 unc| R22 s\nc\ gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-20Rl5a j Rl5b j R17 ; R19 unc | R22 s \ nc \ straight or branched chain alkyl groups with 1-20
Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,Consider carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.Butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
Die Alkylgruppen Ria, R1b R2a> R2b; R3; R4, Rδ, R9, R10> RH , R12J R13b R14bThe alkyl groups Ria, R 1b R 2a > R 2b ; R 3 ; R4, Rδ, R 9, R 10 > RH, R12 JR 13b R 14b
Rl5aj Rl5bj R17; R19 un(j R22 können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5Rl5a j Rl5b j R17 ; R19 and R22 can be perfluorinated or substituted by 1-5
Halogenatome, Hydroxygruppen, C-|-C4-Alkoxygruppen, Cß-C^-Arylgruppen (die durchHalogen atoms, hydroxy groups, C- | -C4-alkoxy groups, Cß-C ^ aryl groups (which by
1-3 Halogenatome substituiert sein können).1-3 halogen atoms can be substituted).
Als Arylrest Rla, Rib R2a; R2b R3 f R4f R8; R9( R10j R11 ; R12f R13b R14b; R15a und R^b kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z.B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, Cθ2-Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, Cι-C-20-Alkyl. Cπ-C20-Acyl, C<|-C20-Acyloxy- Gruppen, in Frage. Die Aralkylgruppen in Ria, Ri b, R2a, R2bι R3 J R4, R8J R9J RI O, RH , R12 R13b( R14bj As aryl radical R a , Rib R2a ; R 2b R 3 f R 4 f R 8 ; R 9 (R 10 j R 11 ; R 12 f R 13b R 14b ; R 15a and R ^ b come substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals with one or more heteroatoms such as phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, Pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, thiazolyl, which can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO2H, CO 2 -alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, Cι-C- 20-alkyl. C π -C20-acyl, C < | -C20-acyloxy groups, in question. The aralkyl groups in Ria, Ri b, R2a, R 2b ι R 3 J R4, R 8 J R9 J RI O, RH, R 12 R 13b (R 14b j
R15a und R15b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridyl propyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C^n-Alkyl, C-i-C^o-Acyl, C-j-C-20-R 15a and R 15b may contain up to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10, in the ring and 1 to 8, preferably 1 to 4, atoms in the alkyl chain. Examples of suitable aralkyl radicals are benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl and pyridylpropyl. The rings can be substituted one or more times by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 alkyl, -NO 2 , -N 3 , -CN, C ^ n-alkyl, CiC ^ o-acyl, CjC-20-
Acyloxy-Gruppen.Acyloxy groups.
Für die in G in der allgemeinen Formel I enthaltenen bi- und tricyclischen Arylreste kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z.B. Naphthyl, Anthryl, Benzothiazolyl,For the bi- and tricyclic aryl radicals contained in G in the general formula I, substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals with one or more heteroatoms such as e.g. Naphthyl, anthryl, benzothiazolyl,
Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazinyl, Benzofuranyl, Indolyl,Benzoxazolyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoxazinyl, benzofuranyl, indolyl,
Indazolyl, Chinoxalinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Thienopyridinyl,Indazolyl, quinoxalinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thienopyridinyl,
Pyridopyridinyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, Dihydroindolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, Cθ2-Alkyl, -NH2, -NO2, -Pyridopyridinyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, dihydroindolyl, which can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO2H, CO 2 -alkyl, -NH2, -NO2, -
N3, -CN, Cι-C20-Al yl, C<|-C20-Acyl, Cι-C20-Acyloxy-Gruppen, in Frage.N3, -CN, -C-C20-al yl, C <| -C20-acyl, -C-C20-acyloxy groups, in question.
Die in X in der allgemeinen Formel I enthaltenen Alkoxygruppen sollen jeweils 1 bis 20The alkoxy groups contained in X in general formula I are each intended to be 1 to 20
Kohlenstoffatome enthalten, wobei Methoxy-, Ethoxy- Propoxy- Isopropoxy- und t-Contain carbon atoms, where methoxy, ethoxy propoxy, isopropoxy and t
Butyloxygruppen bevorzugt sind.Butyloxy groups are preferred.
Als Vertreter für die Schutzgruppen PG sind Alkyl- und/oder Aryl-substituiertes Silyl, C-|-Representing the protective groups PG are alkyl- and / or aryl-substituted silyl, C- | -
C20-Alkyl, C4-C7-Cycloalkyl, das im Ring zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten kann,C20-alkyl, C4-C7-cycloalkyl, which may additionally contain an oxygen atom in the ring,
Aryl, C7-C20-Aralkyl, C-|-C20-Acyl sowie Aroyl zu nennen.Aryl, C7-C20-aralkyl, C- | -C20-acyl and aroyl to name a few.
Als Alkyl-, Silyl- und Acylreste für die Schutzgruppen PG kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind aus den entsprechenden Alkyl- undThe alkyl, silyl and acyl radicals for the protective groups PG are the radicals known to the person skilled in the art. Preferred from the corresponding alkyl and
Silylethern leicht abspaltbare Alkyl- bzw. Silylreste, wie beispielsweise der Trityl,Easily removable alkyl or silyl residues, such as trityl,
Dimethoxytrityl, Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-,Dimethoxytrityl, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl,
Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.
Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Butyldiphenylsilyl-, tribenzylsilyl-, triisopropylsilyl-, benzyl, para-nitrobenzyl-, para-
Methoxybenzyl-Rest, Trityl, Dimethoxytrityl sowie Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylreste. AlsMethoxybenzyl radical, trityl, dimethoxytrityl and alkylsulfonyl and arylsulfonyl radicals. As
Acylreste kommen z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Pivalyl-, Butyryl,Acyl residues come e.g. Formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl,
Trichlormethoxycarbonyl oder Benzoyl, die mit Amino- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein können, in Frage.Trichloromethoxycarbonyl or benzoyl, which can be substituted with amino and / or hydroxy groups, in question.
Als Aminoschutzgruppen kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht.The residues known to the person skilled in the art are suitable as amino protective groups.
Beispielsweise genannt seien die Alloc-, Boc-, Z-, Benzyl, f-Moc-, Troc-, Stabase- oderExamples include the Alloc, Boc, Z, Benzyl, f-Moc, Troc, Stabase or
Benzostabase-Gruppe.Benzostabase group.
Die Acylgruppen PGX bzw. PGZ in R9 und R^2 können 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl und Pivalylgruppen bevorzugt sind. Der Index in der aus R^a und R^b gebildeten Alkylengruppe steht vorzugsweise für 2, 3 oder 4.The acyl groups PG X and PG Z in R 9 and R ^ 2 can contain 1 to 20 carbon atoms, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl and pivalyl groups being preferred. The index in the alkylene group formed from R ^ a and R ^ b is preferably 2, 3 or 4.
Die für X mögliche C2-Cιo-Alkylen- ,ω-dioxygruppe ist vorzugsweise eine Ethylenketal- oder Neopentylketalgruppe.The C2-Cιo-alkylene, ω-dioxy group possible for X is preferably an ethylene ketal or neopentyl ketal group.
Gemäß einer Variante der Erfindung stehen R^a, R"l je für eine Methylgruppe oder gemeinsam für eine Ethylen- oder Trimethylengruppe.According to a variant of the invention, R ^ a , R " l each stand for a methyl group or together for an ethylene or trimethylene group.
Z steht in erster Linie für ein Sauerstoffatom.Z primarily stands for an oxygen atom.
Die beiden Substituenten R a und R2b sind gemäß einer weiteren Variante so ausgewählt, daß der eine für ein Wasserstoffatom und der andere für eine Methyl-, Ethyl- , Propyl-, Butyl-, Benzyl-, Allyl-, Homoallyl-, Propargyl- oder Homopropargylgruppe steht.According to a further variant, the two substituents R a and R 2b are selected such that one for a hydrogen atom and the other for a methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl, allyl, homoallyl, propargyl or homopropargyl group.
R3 steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom.R 3 preferably represents a hydrogen atom.
Eine weitere Ausführungsform sieht vor, daß R4 für eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Benzylgruppe steht.Another embodiment provides that R 4 represents a methyl, ethyl, propyl, butyl or benzyl group.
In einer anderen Variante stehen D für ein Sauerstoffatom und E für eine Methylengruppe oder D und E gemeinsam für eine Ethylengruppe.In another variant, D stands for an oxygen atom and E for a methylene group or D and E together for an ethylene group.
Bei dem Substituenten R5 handelt es sich vorzugsweise um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, insbesondere um ein Fluor- oder Chloratom.The substituent R 5 is preferably a fluorine, chlorine or bromine atom, in particular a fluorine or chlorine atom.
Gemäß einer weiteren Variante steht G für einen bicyclischen Heteroarylrest mit mindestens einem Stickstoffatom; vorzugsweise handelt es sich dabei um einen 2- Methyl-5-benzothiazolylrest oder 2-Methyl-5-benzoxazolylrest.According to a further variant, G represents a bicyclic heteroaryl radical with at least one nitrogen atom; it is preferably a 2-methyl-5-benzothiazolyl radical or 2-methyl-5-benzoxazolyl radical.
In einer anderen Variante steht G für die Gruppierung X=C(R3)-, worin R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe sowie X eine Gruppe =CR10RH ist, in der R10 für ein Wasserstoffatom und R11 für einenIn another variant, G stands for the grouping X = C (R 3 ) -, in which R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl group and X is one Group = CR 10 RH, in which R 10 represents a hydrogen atom and R 1 1 represents one
Heteroarylrest oder umgekehrt stehen.Heteroaryl residue or vice versa.
Der Heteroarylrest ist in erster Linie ein 2-Methyl-4-thiazolyl-, 2-Pyridyl- oder 2-Methyl-4- oxazolylrest.The heteroaryl radical is primarily a 2-methyl-4-thiazolyl, 2-pyridyl or 2-methyl-4-oxazolyl radical.
Schließlich können L und Y vorzugsweise so ausgewählt sein, daß im Epothilon-Gerüst eine Lacton- oder Lactamfunktion gebildet wird, d.h. L ist ein Sauerstoffatom oder eine Stickstofffunktion -NR22- mit R22 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer Methyl- oder Ethylgruppe und Y steht für ein Sauerstoffatom.Finally, L and Y can preferably be selected so that a lactone or lactam function is formed in the epothilone structure, ie L is an oxygen atom or a nitrogen function -NR 22 - with R 22 in the meaning of a hydrogen atom or a methyl or ethyl group and Y stands for an oxygen atom.
Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß bevorzugt:The compounds mentioned below are preferred according to the invention:
(4S.7R.δS,9S, 13E/Z.16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-fluor-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 ,11-dioxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S.7R.δS, 9S, 13E / Z.16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-fluoro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1, 11-dioxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Fϊuor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- ■ thiazolyl)ethenyl)-8,δ, 10,12-tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-Fϊuor-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -methyl-2- (2-methyl-4 - ■ thiazolyl) ethenyl) -8, δ, 10,12-tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9Sl13E/Z, 16S(E))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 ,11-dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S l 13E / Z, 16S (E)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1, 11-dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S) 13E/Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-cyano-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 , 11 -dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S ) 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-cyano-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1,11 -dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Cyano-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-cyano-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -methyl-2- (2-methyl-
4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,14I17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4.14 I 17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S.13E/Z.16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-fluor-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 , 11 -dioxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1 S/R,3S(E),7S,1 OR, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Fluor-10-ethyl-7,11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2- methyl-4-thiazoIyl)ethenyl)-δ,δ,12-trimethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion(4S, 7R, 8S, 9S.13E / Z.16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-fluoro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -1, 11 -dioxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione (1 S / R, 3S (E), 7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-10-ethyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- ( 2-methyl-4-thiazoIyl) ethenyl) -δ, δ, 12-trimethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7RJ8S,9S,13E/Z,16S(E))-4J8-Dihydroxy-7-allyl-13-chlor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 , 11 -dioxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R J 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4 J 8-dihydroxy-7-allyl-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -1, 11 -dioxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S,10R.11 S,12S,16S/R)-16-Chlor-10-allyl-7,11 -dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12-trimethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R.11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-10-allyl-7.11 -dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2nd - methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12-trimethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S.13E/Z.16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1 ,11 -dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S.13E / Z.16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1, 11 - dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E).7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8.10,12-tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S (E) .7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl ) -8,8.10,12-tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4SJ7RI8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 ,11-dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S J 7R I 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1, 11-dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-δ,δ, 10,12-tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ) ethenyl) -δ, δ, 10,12-tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4SJ7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 , 11 -dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S J 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1,11 -dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(Z)>7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10, 12-tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1S / R, 3S (Z) > 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ) ethenyl) -8,8, 10, 12-tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5-trimethylen-1,11-dioxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1 S/R,3S(Z),7S,10R.11 S,12S.16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-10,12-dimethyl-4,14,17- trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 5,5-trimethylene-1,11-dioxa-7,9-dimethyl-dione cyclohexadec-13-ene-2,6- (1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R.11 S, 12S.16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-fluoro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8,8-trimethylene-10,12-dimethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S , 13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5-trimethylen-1 , 11 -dioxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 5,5-trimethylene-1,11-dioxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S , 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-trimethyIen-10,12-dimethyl-4,14,17- trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1-chloro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8,8-trimethylene-10,12-dimethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-methyl-4- oxazolyl)ethenyl)-1 , 11 -dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-oxazolyl) ethenyl) - 1,11 -dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S)16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-fluor-2-(2-methyl-4- oxazolyl)ethenyl)-δ.δ, 10,12-tetramethyl-4, 14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S ) 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-oxazolyl) ) ethenyl) -δ.δ, 10,12-tetramethyl-4, 14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1 ,11-dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1, 11- dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S,10R,11 S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1 -fluor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl ) -8.8, 10,12-tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-chlor-16-(1 -chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1 ,11-dioxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1, 11-dioxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-7-ethyl-3-(1 -ch!or-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8, 12-trimethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-7-ethyl-3- (1 -ch! Or-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8, 12-trimethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S)7R)8S,9S)13E/Z,16S)-4,8-Dihydroxy-13-fluor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)-1 ,11- dioxa-5,5,7,9-tetramethyl-cycIohexadec-13-en-2,6-dion(4S ) 7R ) 8S, 9S ) 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-fluoro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -1, 11-dioxa-5,5,7, 9-tetramethyl-cycIohexadec dione-13-en-2,6-
(1 S/R,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Fluor-7, 11 -dihydroxy-3-(2-methyl-5- benzothiazoly -δ.δ.lO.^-tetramethyl^. .^-trioxabicyclotM.I .Olheptadecan-δ.θ-dion (4S,7R,8S,9S.13E/Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)-1 ,11- dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(1 S / R, 3S, 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-7, 11 -dihydroxy-3- (2-methyl-5-benzothiazoly -δ.δ.lO. ^ -tetramethyl ^.. ^ - trioxabicyclotM.I .Olheptadecan-δ.θ-dione (4S, 7R, 8S, 9S.13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -1, 11-dioxa-5,5,7, 9-tetraamethyl cyclohexadec-dione-13-en-2,6-
(IS/R.SS S.IOR.HS.^S.ieS/R IΘ-Chlor^ I-dihydroxy-S^-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(IS / R.SS S.IOR.HS. ^ S.ieS / R IΘ-chlorine ^ I-dihydroxy-S ^ -methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8, 10,12-tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,δ-Dihydroxy-13-cyano-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)-1 ,11- dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4, δ-dihydroxy-13-cyano-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -1, 11-dioxa-5,5,7, 9-tetraamethyl cyclohexadec-dione-13-en-2,6-
(IS/R.SSJS.IOR.I IS.^S.ieS R^ie-Cyano^.H-dihydroxy-S^-methyl-δ- benzothiazolyl)-δ,δ, 10,12-tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(IS / R.SSJS.IOR.I IS. ^ S.ieS R ^ ie-Cyano ^ .H-dihydroxy-S ^ -methyl-δ-benzothiazolyl) -δ, δ, 10,12-tetramethyl-4, 14 , 17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z.16S)-4,δ-Dihydroxy-7-ethyl-13-chlor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)- 1 ,11-dioxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z.16S) -4, δ-dihydroxy-7-ethyl-13-chloro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) - 1, 11-dioxa-5, 5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-dione 2,6-
(1 S/R.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-10-ethyl-3-(2-methyl-5- benzothiazolyl)-δ,δ, 12-trimethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-10-ethyl-3- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -δ, δ, 12-trimethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δSI9S,13E/Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-alIyl-13-chlor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)- 1 ,11-dioxa-5,5.9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2.6-dion(4S, 7R, δS I 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-7-allyl-13-chloro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) - 1, 11-dioxa-5, 5.9-trimethyl-cyclohexadec dione-13-en-2.6-
(IS/R.SSJS.IOR.HS.^S.ieS/R^ie-Chlor^.n-dihydroxy-IO-allyl-S^-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8,12-trimethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(IS / R.SSJS.IOR.HS. ^ S.ieS / R ^ ie-chlorine ^ .n-dihydroxy-IO-allyl-S ^ -methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8,12-trimethyl-4 , 14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4Jδ-Dihydroxy-13-fluor-16-(2-methyl-5-benzoxazolyl)-1 )11- dioxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4 J δ-dihydroxy-13-fluoro-16- (2-methyl-5-benzoxazolyl) -1 ) 11-dioxa-5,5,7, 9-tetramethyl-cyclohexadec 13-ene-dione-2,6-
(IS/R.SSJS.IOR.I IS.^S.IδS/RJ-ie-Fluor^.H-dihydroxy-S^-methyl-δ-benzoxazolyl)- 8,8,10,12-tetramethyl-4, 14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(IS / R.SSJS.IOR.I IS. ^ S.IδS / RJ-ie-Fluor ^ .H-dihydroxy-S ^ -methyl-δ-benzoxazolyl) - 8,8,10,12-tetramethyl-4, 14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,3S,9S,13E/Z.16S)-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(2-methyl-5-benzoxazolyl)-1 ,11 - dioxa-5.5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1 S/R.3S.7S.10R.11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7,11 -dihydroxy-3-(2-methyl-5-benzoxazolyl)- δ,δ, 10, 12-tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(4S, 7R, 3S, 9S, 13E / Z.16S) -4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (2-methyl-5-benzoxazolyl) -1, 11 - dioxa-5.5,7,9- tetraamethyl-Cyclohexadec-13-en-2,6-dione (1 S / R.3S.7S.10R.11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7.11 -dihydroxy-3- (2-methyl-5-benzoxazolyl) - δ, δ, 10, 12-tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S>7R,δS,9S,13E/Z, 16S(E))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S > 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-oxa-5,5,7,9-dione tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S,12S.16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazoIyl)ethenyl)-δ,δ,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S.16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4 - thiazoIyl) ethenyl) -δ, δ, 10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,δ-Dihydroxy-13-cyano-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4, δ-dihydroxy-13-cyano-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-oxa-5,5,7,9-dione tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1S/R,3S(E),7S,10R,11S,12SJ16S/R)-16-Cyano-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl- 4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S J 16S / R) -16-cyano-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,δ-Dihydroxy-7-ethyl-13-fluor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4, δ-dihydroxy-7-ethyl-13-fluoro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -1-oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Fluor-10-ethyl-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-δ,δ, 12-trimethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-10-ethyl-7, 11 -dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2nd - methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -δ, δ, 12-trimethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z,16S(E))-4,δ-Dihydroxy-7-allyl-13-chlor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4, δ-dihydroxy-7-allyl-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -1-oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-10-allyl-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-δ,δ, 12-trimethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-10-allyl-7, 11 -dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2nd - methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -δ, δ, 12-trimethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z,16S(E))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1- oxa- 5,5,7,9-tetraamethyl-Cyclohexadec dion-13-en-2,6-
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (4S,7RJ8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cycIohexadec-13-en-2,6-dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl ) -8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (4S, 7R J 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1- oxa- 5,5,7,9-tetraamethyl-cycIohexadec dion-13-en-2,6-
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11SJ12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-fluor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-δ,8, 10,12-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S J 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl) - δ, 8, 10,12-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4SJ7R,δS,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,δ-Dihydroxy-7-ethyl-13-chlor-16-(1 -chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S J 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4, δ-dihydroxy-7-ethyl-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1-oxa-5,5,9-trimethyl-dione cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12SJ16S/R)-16-Chlor-7>11-dihydroxy-7-ethyl-3-(1-chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-δ,8, 12-trimethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S J 16S / R) -16-chloro-7 > 11-dihydroxy-7-ethyl-3- (1-chloro-2- (2-pyridyl ) ethenyl) -δ, 8, 12-trimethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z,16S(Z))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-oxa-5,5,7,9-dione tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1-chloro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8.8, 10,12-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z, 16S(Z))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5-trimethylen-1-oxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 5,5-trimethylene-1-oxa-7,9-dione-dimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -f luor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,δ-trimethylen-10,12-dimethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.Ojheptadecan- 5,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -f luor-2- (2-methyl- 4-thiazolyl) ethenyl) -8, δ-trimethylene-10,12-dimethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.Ojheptadecan-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/ZJ16S(Z))-4)δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5-trimethylen-1-oxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z J 16S (Z)) - 4 ) δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 5,5-trimethylene-1-oxa-7,9-dione-dimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-10,12-dimethyl-4, 17-dioxabicycIo[14.1.Ojheptadecan- 5,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1-chloro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8,8-trimethylene-10,12-dimethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.Ojheptadecan-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S)-4,δ-Dihydroxy-13-fluor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)-1 -oxa- 5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1 S/R.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Fluor-7, 11 -dihydroxy-3-(2-methyl-5- benzothiazolyl)-δ,δ, 10,12-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4, δ-dihydroxy-13-fluoro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -1 -oxa- 5,5,7,9- tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione (1 S / R.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-7, 11 -dihydroxy-3- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -δ, δ, 10, 12-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S, 13E/Z.16S)-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)-1 -oxa- 5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z.16S) -4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -1 -oxa- 5,5,7,9- tetraamethyl-Cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(1 S/R,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(2-methyl-5- benzothiazolyl)-δ,δ,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S, 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -δ, δ, 10, 12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z,16S)-4,δ-Dihydroxy-7-ethyl-13-chlor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)- 1 -oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S) -4, δ-dihydroxy-7-ethyl-13-chloro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -1-oxa-5.5, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-dione 2,6-
(1 S/R,3S,7S,10R,11 S, 12S,16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-10-ethyl-3-(2-methyl-5- benzothiazolyl)-8,8, 12-trimethyl-4.17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S, 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-10-ethyl-3- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -8, 8, 12-trimethyl-4.17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R>δS,9S,13E/Z,16S)-4,δ-Dihydroxy-7-allyl-13-chlor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)- 1 -oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R > δS, 9S, 13E / Z, 16S) -4, δ-dihydroxy-7-allyl-13-chloro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -1-oxa-5.5, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-dione 2,6-
(1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-10-allyl-3-(2-methyl-5- benzothiazolyl)-δ,δ,12-trimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-10-allyl-3- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -δ, δ, 12-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-fluor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -aza-11 -oxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-fluoro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-aza-11-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/RI3S(E),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Fluor-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-δ,δ, 10,12-tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion(1S / R I 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -δ, δ, 10,12-tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z>16S(E))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -aza-11 -oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1S/RJ3S(E),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,δ, 10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z > 16S (E)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-aza-11-oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione (1S / R J 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ) ethenyl) -8, δ, 10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z.16S(E))-4,δ-Dihydroxy-13-cyano-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -aza-11 -oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z.16S (E)) - 4, δ-dihydroxy-13-cyano-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-aza-11-oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Cyano-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl- 4-thiazolyl)ethenyl)-δ,δ, 10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1. Ojheptadecan- 5,9-dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-cyano-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -methyl-2- (2-methyl- 4 -thiazolyl) ethenyl) -δ, δ, 10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1. Ojheptadecan 5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z, 16S(E))-4,3-Dihydroxy-13-cyano-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -aza-11-oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,3-dihydroxy-13-cyano-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-aza-11-oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Cyano-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl- 4-thiazolyl)ethenyl)-δ,δ, 10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1. Ojheptadecan- 5,9-dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-cyano-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -methyl-2- (2-methyl- 4 -thiazolyl) ethenyl) -δ, δ, 10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1. Ojheptadecan 5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z, 16S(E))-4,δ-Dihydroxy-7-ethyl-13-fluor-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -aza-11 -oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4, δ-dihydroxy-7-ethyl-13-fluoro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -1-aza-11-oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16S/R)-16-Fluor-10-ethyl-7,11-dihydroxy-3-(1 -ιmethyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-δ,δ, 12-trimethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo[14.1.Ojheptadecan- 5,9-dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-10-ethyl-7,11-dihydroxy-3- (1-ιmethyl-2- (2nd - methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -δ, δ, 12-trimethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo [14.1.Ojheptadecan-5,9-dione
(4S,7R,δS)9S,13E/Z, 16S(E))-4,δ-Dihydroxy-7-allyl-13-chlor-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -aza-11 -oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS ) 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4, δ-dihydroxy-7-allyl-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ) ethenyl) -1-aza-11-oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-10-allyl-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyI-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-δ,δ, 12-trimethyI-4-aza-14, 17-dioxabicyclo[14.1.Ojheptadecan- 5,9-dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-10-allyl-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -methyI-2- (2nd - methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -δ, δ, 12-trimethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo [14.1.Ojheptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S, 13E/Z.16S(E))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1 - aza-11 -oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R)11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-δ,δ,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z.16S (E)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1 - aza- 11-oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione (1S / R, 3S (E), 7S, 10R ) 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - δ, δ, 10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S.7R.δS,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -aza-11 -oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S.7R.δS, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1 -fluoro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-aza-11-oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -f luor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-δ,δ,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -f luor-2- (2-methyl- 4-thiazolyl) ethenyl) -δ, δ, 10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -aza-11 -oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-aza-11-oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-δ,δ, 10, 12-tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion(1S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ) ethenyl) -δ, δ, 10, 12-tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z.16S(Z))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5-trimethylen-1-aza-11-oxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z.16S (Z)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1 -fluoro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 5,5-trimethylene-1-aza-11-oxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-δ,δ-trimethylen-10,12-dimethyl-4-aza-14, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -fluoro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -δ, δ-trimethylene-10,12-dimethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z,16S(Z))-4,δ-Dihydroxy-13-chior-16-(1-chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5-trimethylen-1 -aza-11 -oxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 5,5-trimethylene-1-aza-11-oxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(Z),7S,10RI11S,12SJ16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-δ,δ-trimethylen-10,12-dimethyl-4-aza-14,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (4S,7R,δS,9S,13E/Z,16S(Z))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-fluor-2-(2-methyl-4- oxazolyl)ethenyl)-1 -aza-11 -oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(1S / R, 3S (Z), 7S, 10R I 11S, 12S J 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -δ, δ-trimethylene-10,12-dimethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-oxazolyl) ethenyl) - 1-aza-11-oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S , 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -fluor-2-(2-methyl-4- oxazolyl)ethenyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -fluoro-2- (2-methyl-4 - oxazolyl) ethenyl) -8.8, 10,12-tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z.16S(Z))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1 - aza-11-oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z.16S (Z)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1 -fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1 - aza- 11-oxa-5,5,7,9-dione tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -fluor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-δ,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl ) -δ, 8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,δ-Dihydroxy-7-ethyl-13-chlor-16-(1 -chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1 -aza-11 -oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4, δ-dihydroxy-7-ethyl-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1-aza-11-oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S , 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-7-ethyl-3-(1 -chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-δ,8,12-trimethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-7-ethyl-3- (1-chloro-2- (2nd - pyridyl) ethenyl) -δ, 8,12-trimethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S, 13E/Z, 16S)-4.3-Dihydroxy-13-fluor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)-1 -aza- 11 -oxa-5,5,7,9-tetramethyI-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S) -4.3-dihydroxy-13-fluoro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -1-aza- 11-oxa-5,5,7, 9-tetramethyl-cyclohexadec 13-ene-dione-2,6-
(IS/R.SSJS.IOR.I IS.^S.ieS/R^lβ-Fluor^.H-dihydroxy-S^-methyl-S- benzothiazolyl)-δ,δ,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion(IS / R.SSJS.IOR.I IS. ^ S.ieS / R ^ lβ-Fluor ^ .H-dihydroxy-S ^ -methyl-S-benzothiazolyl) -δ, δ, 10,12-tetramethyl-4- aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z,16S)-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)-1-aza- 11-oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cycIohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S) -4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -1-aza-11-oxa-5.5, 7,9-tetraamethyl cycIohexadec-dione-13-en-2,6-
(1 S/R,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(2-methyl-5- benzothiazolyl)-δ,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion (4S.7R,3S,9S,13E/Z, 16S)-4,3-Dihydroxy-13-cyano-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)-1 -aza- 11 -oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(1 S / R, 3S, 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -δ, 8.10, 12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (4S.7R, 3S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,3-dihydroxy-13-cyano-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -1-aza- 11-oxa-5.5, 7,9-dione tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1 S/R.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Cyano-7, 11 -dihydroxy-3-(2-methyl-5- benzothiazolyl)-δ,δ,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion(1 S / R.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-cyano-7, 11 -dihydroxy-3- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -δ, δ, 10, 12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS)9S,13E/Z,16S)-4,δ-Dihydroxy-7-ethyl-13-chlor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)-(4S, 7R, δS ) 9S, 13E / Z, 16S) -4, δ-dihydroxy-7-ethyl-13-chloro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -
I -aza-11 -oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dionI -aza-11-oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R>3S>7S,10R>11S,12SI16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-10-θthyl-3-(2-mθthyl-5- benzothiazolyl)-δ,δ, 12-trimethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1S / R > 3S > 7S, 10R > 11S, 12S I 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-10-θthyl-3- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -δ, δ, 12-trimethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9SJ13E/Z,16S)-4,δ-Dihydroxy-7-allyl-13-chlor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)- 1-aza-11-oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S J 13E / Z, 16S) -4, δ-dihydroxy-7-allyl-13-chloro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) - 1-aza-11-oxa- 5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-dione 2,6-
(1 S/R.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-10-allyl-3-(2-methyl-5- benzothiazolyl)-δ,δ,12-trimethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-10-allyl-3- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -δ, δ, 12-trimethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z.16S)-4,δ-Dihydroxy-13-fluor-16-(2-methyl-5-benzoxazolyl)-1 -aza-11- oxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z.16S) -4, δ-dihydroxy-13-fluoro-16- (2-methyl-5-benzoxazolyl) -1 -aza-11-oxa-5.5, 7,9-tetramethyl-cyclohexadec 13-ene-dione-2,6-
(1S/R,3S,7Sl10R,11S,12S>16S/R)-16-Fluor-7,11-dihydroxy-3-(2-methyl-5-benzoxazolyl)- δ,δ, 10, 12-tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1S / R, 3S, 7S 1 10R, 11S, 12S > 16S / R) -16-fluoro-7,11-dihydroxy-3- (2-methyl-5-benzoxazolyl) - δ, δ, 10, 12- tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/2,16S)-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(2-methyl-5-benzoxazolyl)-1-aza-(4S, 7R, .DELTA.S, 9S, 13E / 2,16S) -4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (2-methyl-5-benzoxazolyl) -1-aza-
I I -oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dionI I -oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(2-methyl-5-benzoxazolyl)- δ,δ, 10, 12-tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (2-methyl-5-benzoxazolyl) - δ, δ, 10, 12- tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/2,16S(E))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-aza-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,δ,10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / 2.16S (E)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-aza-5,5,7,9-dione tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6- (1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ) ethenyl) -8, δ, 10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z.16S(E))-4,3-Dihydroxy-7-ethyl-13-fluor-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-aza-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z.16S (E)) - 4,3-dihydroxy-7-ethyl-13-fluoro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -1-aza-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Fluor-10-ethyl-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-δ,δ,12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-10-ethyl-7, 11 -dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2nd - methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -δ, δ, 12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/ZJ16S(E))-4Iδ-Dihydroxy-7-allyl-13-chlor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -aza-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z J 16S (E)) - 4 I δ-dihydroxy-7-allyl-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -1-aza-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16S/R)-16-Chlor- 0-allyl-7,11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-δ,δ, 12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-0-allyl-7.11 -dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2nd - methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -δ, δ, 12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1 - aza-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1 - aza- 5,5,7,9-tetraamethyl-Cyclohexadec dion-13-en-2,6-
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-δ,δ,10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl ) -δ, δ, 10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z.16S(Z))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1 - aza-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z.16S (Z)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1 -fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1 - aza- 5,5,7,9-tetraamethyl-Cyclohexadec dion-13-en-2,6-
(1S/R,3S(Z)J7S)10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-fluor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-δ,8,10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1S / R, 3S (Z) J 7S ) 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl) - δ, 8,10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z, 16S(Z))-4,δ-Dihydroxy-7-ethyl-13-chlor-16-(1 -chlor-2-(2- pyridyI)ethenyl)-1-aza-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-7-ethyl-3-(1 -chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4, δ-dihydroxy-7-ethyl-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-pyridyI) ethenyl) - 1-aza-5,5,9-trimethyl-dione cyclohexadec-13-ene-2,6- (1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-7-ethyl-3- (1-chloro-2- (2nd - pyridyl) ethenyl) -8,8,12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δSJ9SJ13E/Z,16S(Z))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-aza-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS J 9S J 13E / Z, 16S (Z)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-aza-5,5,7,9-dione tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,δ, 10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1-chloro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8, δ, 10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z.16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5-trimethylen-1-aza-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z.16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 5,5-trimethylene-1-aza-7,9-dimethyl-dione cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,δ-trimethylen-10,12-dimethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.Ojheptadecan- 5,9-dion(1S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ) ethenyl) -8, δ-trimethylene-10,12-dimethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.Ojheptadecan-5,9-dione
(4S,7R,δS,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5-trimethylen-1-aza-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 5,5-trimethylene-1-aza-7,9-dimethyl-dione cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,δ-trimethylen-10,12-dimethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1-chloro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8, δ-trimethylene-10,12-dimethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane
5,9-dion5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-Dihydroxy-13-fluor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)-1-aza- 5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-fluoro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -1-aza- 5,5,7,9- tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(IS/R.SSJS.IOR.I IS.^S eS/RVie-Fluor^.H-dihydroxy-S^-methyl-δ- benzothiazo!yl)-δ,8, 10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(IS / R.SSJS.IOR.I IS. ^ S eS / RVie-Fluor ^ .H-dihydroxy-S ^ -methyl-δ-benzothiazo! Yl) -δ, 8, 10,12-tetramethyl-4-aza -17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,δS,9SJ 13E/Z.16S)-4,δ-Dihydroxy-13-chlor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)-1 -aza- 5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S J 13E / Z.16S) -4, δ-dihydroxy-13-chloro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -1 -aza- 5,5,7,9- tetraamethyl-Cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(IS/R.SSJS.IOR.HS.^S.ieS/RVie-Chlor^.H-dihydroxy-S^-methyl-δ- benzothiazolyl)-δ,8,10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)-4,3-Dihydroxy-13-cyano-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)-1 -aza- δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(IS / R.SSJS.IOR.HS. ^ S.ieS / RVie-Chlor ^ .H-dihydroxy-S ^ -methyl-δ-benzothiazolyl) -δ, 8,10,12-tetramethyl-4-aza-17 -Oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,3-dihydroxy-13-cyano-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -1 -aza- δ, δ, 7.9- tetraamethyl-Cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Cyano-7,11-dihydroxy-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-δ,δ,10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-cyano-7,11-dihydroxy-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -δ, δ, 10,12- tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,δS,9S,13E/Z,16S)-4,δ-Dihydroxy-7-ethyl-13-chlor-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)- 1 -aza-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S) -4, δ-dihydroxy-7-ethyl-13-chloro-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) - 1 -aza-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-dione 2,6-
(1 S/R,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-10-ethyl-3-(2-methyl-5- benzothiazolyl)-δ,δ,12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1 S / R, 3S, 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-10-ethyl-3- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -δ, δ, 12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,δS ,9S, 13E/Z, 16S)-4.3-Dihydroxy-7-allyl-13-chlor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyI)- 1 -aza-5,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, δS, 9S, 13E / Z, 16S) -4.3-dihydroxy-7-allyl-13-chloro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyI) - 1 -aza-5, δ, 9- trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-10-allyl-3-(2-methyl-5- benzothiazolyl)-8,8, 12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1 S / R.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-10-allyl-3- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -8, 8, 12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
Darstellung der Teilfragmente A:Representation of partial fragments A:
Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel A lassen sich leicht aus a) einem Pantolacton der allgemeinen Formel llaThe partial fragments (synthesis building blocks) of the general formula A can easily be obtained from a) a pantolactone of the general formula Ila
worin R1 a', R^b' jeweils für eine Methylgruppe stehen oder b) einem Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel XXVIIIwherein R 1 a ', R ^ b' each represent a methyl group or b) a malonic acid dialkyl ester of the general formula XXVIII
XXVIII XXVIII
worinwherein
Rla', R^ * die in der allgemeinen Formel A angegebene Bedeutung haben, undRl a ', R ^ * have the meaning given in the general formula A, and
Alkyl unabhängig voneinander einen Cι-C2fj-Alkyl-, C-3-Cιo-Cycloalkyl- oder C4-C20-Alkyl independently of one another is a C 1 -C 2 -alkyl, C-3 C 1 -cycloalkyl or C 4 -C 20
Alkylcycloalkylrest bedeuten.Alkylcycloalkylrest mean.
Die Teilfragmente A, in denen R1 a'=Rl b'=Methyl ist, können aus wohlfeilem Pantolacton auf effiziente Weise mit einer optischen Reinheit >98%ee hergestellt werden.The partial fragments A, in which R 1 a '= Rl b ' = methyl, can be produced from inexpensive pantolactone in an efficient manner with an optical purity> 98% ee.
Die Synthese wird im folgenden Schema 1 am Beispiel des D-(-)-Pantolactons beschrieben. Aus L-(+)-Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu A-Il bis A-XIV enantiomeren Verbindungen ent-A-ll bis ent-A-XIV und aus racemischem DL- Pantolacton die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-A-ll bis rac-A-XIV: The synthesis is described in the following scheme 1 using the example of D - (-) - pantolactone. The corresponding compounds ent-A-II to ent-A-XIV, which are enantiomeric to A-II to A-XIV, are obtained from L - (+) - pantolactone and the corresponding racemic compounds rac-A-II to from racemic DL-pantolactone rac-A-XIV:
Schema 1Scheme 1
A-Il A- A-IV A-VA-Il A- A-IV A-V
A-Vl A-Vll A-VlllA-Vl A-Vll A-Vlll
A-IX A-X A-XlA-IX A-X A-Xl
A-Xll A-Xl II A-XIVA-Xll A-Xl II A-XIV
*: nur, falls R2a' oder R2b' in A-Xl II gleich Wasserstoff ist*: only if R 2a 'or R 2b ' in A-Xl II is hydrogen
Schritt a (A-Il → A-I II):Step a (A-Il → A-I II):
Die freie Hydroxygruppe des Pantolactons (A-Il) wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG4 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen wie z.B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.- Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para- Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Trityl, Dimethoxytrityl, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoylrest in Frage. Eine Übersicht befindet sich z.B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" TheodoraThe free hydroxyl group of pantolactone (A-II) is protected by the methods known to those skilled in the art. As protective group PG 4 come the protective groups known to the person skilled in the art, such as, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilylsilyl, tribenzylsilylsilyl, tribenzylsilylsilyl, tribenzylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilyl -, Benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl, trityl, dimethoxytrityl, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyl in question. An overview can be found, for example, in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora
W. Green, John Wiley and Sons).W. Green, John Wiley and Sons).
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z.B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-,Preferred protective groups are those which can be cleaved under acidic reaction conditions, such as e.g. the methoxymethyl, tetrahydropyranyl,
Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-Rest.Tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl radical.
Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest.The tetrahydropyranyl radical is particularly preferred.
Schritt b (A-Ill → A-IV):Step b (A-Ill → A-IV):
Das geschützte Lacton A-Ill wird zum Lactol A-IV reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich in ihrer Reaktivität modifizierte Aluminiumhydride wie z.B. Diisobutylaluminium- hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Toluol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen.The protected lactone A-Ill is reduced to lactol A-IV. Reactivity modified aluminum hydrides such as e.g. Diisobutyl aluminum hydride. The reaction takes place in an inert solvent such as e.g. Toluene, preferably at low temperatures.
Schritt c (A-IV → A /):Step c (A-IV → A /):
Das Lactol A-IV wird unter Erweiterung um ein C-Atom zum Hydroxyolefin A-V geöffnet. Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Methoden wie z.B. die Olefinierung nach Tebbe, die Wittig- oder Wittig/Horner-Reaktion, die Addition einer metallorganischen Verbindung unter Abspaltung von Wasser. Bevorzugt ist die Wittigreaktion unter Verwendung von Methyltriarylphosphoniumhalogeniden wie z.B. Methyltriphenylphosphoniumbromid mit starken Basen wie z.B. n-Butyllithium, Kalium- tert.-butanolat, Natriumethanolat, Natriumhexamethyldisilazan; als Base bevorzugt ist n- Butyllithium.Lactol A-IV is opened with the addition of one carbon atom to the hydroxyolefin A-V. The methods known to the person skilled in the art such as e.g. the olefination according to Tebbe, the Wittig or Wittig / Horner reaction, the addition of an organometallic compound with elimination of water. The Wittig reaction using methyltriarylphosphonium halides such as e.g. Methyl triphenylphosphonium bromide with strong bases such as e.g. n-butyllithium, potassium tert-butoxide, sodium ethanolate, sodium hexamethyldisilazane; n-butyllithium is preferred as the base.
Schritt d (A-V → A-Vl):Step d (A-V → A-Vl):
Die freie Hydroxygruppe in A-V wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG^ kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-Il -> A-Ill) genannt wurden, in Frage.The free hydroxyl group in AV is protected by methods known to those skilled in the art. The protective groups PG ^ which are known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-II -> A-III), are suitable.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid gespalten werden können, wie z.B. der Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.- Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.Protective groups which can be cleaved under the action of fluoride, such as e.g. the trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical.
Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-, der Triisopropylsilyl- und der tert.- Butyldiphenylsilyl-Rest. Schritt e (A-Vl → A-Vll):The tert-butyldimethylsilyl, the triisopropylsilyl and the tert-butyldiphenylsilyl radical are particularly preferred. Step e (A-Vl → A-Vll):
An die Doppelbindung in A-Vl wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert. Hierzu eignen sich die dem Fachmann bekannten Verfahren wie z.B. die Umsetzung mit Boranen, deren anschließende Oxidation zu den entsprechenden Borsäureestern und deren Verseifung. Als Borane bevorzugt sind z.B. der Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, der Boran-Dimethylsulfid-Komplex, 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether. Als Oxidationsmittel wird vorzugsweise Wasserstoffperoxid verwendet, zur Verseifung der Borester vorzugsweise Alkalihydroxide wie z.B. Natriumhydroxid.Anti-Markovnikov water is added to the double bond in A-VI. The methods known to the person skilled in the art, such as the reaction with boranes, their subsequent oxidation to the corresponding boric acid esters and their saponification. Preferred boranes are e.g. the borane-tetrahydrofuran complex, the borane-dimethyl sulfide complex, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane in an inert solvent such as, for example, tetrahydrofuran or diethyl ether. Hydrogen peroxide is preferably used as the oxidizing agent, and alkali metal hydroxides such as e.g. Sodium hydroxide.
Schritt f (A-Vl → A-Vll):Step f (A-Vl → A-Vll):
Die unter Schritt a) eingeführte Schutzgruppe PG4 wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um eine sauer spaltbare Schutzgruppe, so eignen sich für die Spaltung verdünnte Mineralsäuren in wässrig-alkoholischen Lösungen, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z.B. para- Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.The protective group PG 4 introduced under step a) is then cleaved by the processes known to the person skilled in the art. If it is an acidic cleavable protective group, then dilute mineral acids in aqueous alcoholic solutions are suitable, the use of catalytic amounts of acids such as para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.
Schritt g (A-Vll → A-IX):Step g (A-Vll → A-IX):
Ein gemeinsamer Schutz beider Alkoholfunktionen des monogeschützten 1 ,3-Diols in A- VII ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R1δa_cθ-Rl5bj oc|er durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln, 1 δa_c(OC2H5)2-R15b R15a-C(OC2H4)2-R15b, R15a-C(OCH2C(CH3)2CH2θ)-Rl 5 worin jeweils Rl 5a und Rl5b die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse möglich. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von para-Toluolsulfonsäure gegebenenfalls unter Zusatz von Kupfer(ll)- oder Kobalt(ll)-Salzen wie z.B. Kupfer(ll)sulfat.A common protection of both alcohol functions of the mono-protected 1,3-diol in A-VII is by direct ketalization with a carbonyl compound of the general formula R 1δa_cθ-Rl5b j oc | he by transketalization with a ketal of the general formulas, 1 δa_c (OC 2 H5) 2 -R 15b R 15a -C (OC 2 H 4 ) 2-R 15b , R 15a -C (OCH 2 C (CH 3 ) 2 CH2θ ) -Rl 5 where each Rl 5a and Rl5b have the meanings given above, possible under acid catalysis. Suitable acids are the acids already mentioned under step f), preference is given to the use of para-toluenesulfonic acid, optionally with the addition of copper (II) or cobalt (II) salts such as copper (II) sulfate.
Schritt h (A-Vl II → A-IX):Step h (A-VI II → A-IX):
Ein Schutz beider Alkoholfunktionen des 1.3-Diols in A-Vlll ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R^a-CO-R''5b, oder durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln, R1δa_c(0C2H4)2-R15b, R15a-C(OCH2C(CH3)2CH2O)-R1 5 worin jeweils Rl5a und R1δb ie oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse möglich. Bevorzugt ist die Umketalisierung vorzugsweise mit 2,2-Dimethoxypropan. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von Camphersulfonsäure.Protection of both alcohol functions of the 1,3-diol in A-VIII is possible by direct ketalization with a carbonyl compound of the general formula R ^ a -CO-R ' ' 5b , or by transketalization with a ketal of the general formulas, R 1δa_c (0C 2 H4) 2-R 15b , R 15a -C (OCH 2 C (CH3) 2CH 2 O) -R 1 5 where each Rl5a and R 1δb have the meanings given above, under acid catalysis. Transketalization with 2,2-dimethoxypropane is preferred. Suitable acids are the acids already mentioned under step f); preference is given to using camphorsulfonic acid.
Schritt i (A-IX -> A-X):Step i (A-IX -> A-X):
Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG^ wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen Silylether, so eignet sich für die Spaltung die Umsetzung mit Fluoriden wie beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid, dem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex, Kaliumfluorid oder die Anwendung verdünnter Mineralsäuren, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z.B. para-Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.The protective group PG ^ introduced under step d) is then cleaved by the processes known to the person skilled in the art. If it is a silyl ether, the reaction with fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, the hydrogen fluoride-pyridine complex, potassium fluoride or the use of dilute mineral acids, the use of catalytic amounts of acids such as e.g. para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.
Schritt k (A-X → A-Xl):Step k (A-X → A-Xl):
Die Oxidation des primären Alkohols in A-X zum Aldehyd erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z.B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z.B. N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z.B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern, mit Sθ3-Pyridin-Komplex sowie mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung vonThe oxidation of the primary alcohol in A-X to the aldehyde takes place according to the methods known to the person skilled in the art. Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation according to Swern or related methods, e.g. using oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, using Dess-Martin periodinane, using nitrogen oxides such as e.g. N-methyl-morpholino-N-oxide in the presence of suitable catalysts such as e.g. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. Oxidation according to Swern, with Sθ3-pyridine complex and with N-methyl-morpholino-N-oxide using is preferred
Tetrapropylammoniumperruthenat.Tetrapropylammonium.
Schritt I (A-Xl → A-Xll):Step I (A-Xl → A-Xll):
Die Umsetzung der Aldehyde A-Xl zu Alkoholen der Formel A-Xll erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR a'R2b', worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und die Reste R2a' und R2b' jeweils die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod. Schritt m (A-Xll → A-Xlll):The conversion of the aldehydes A-Xl to alcohols of the formula A-Xll takes place with organometallic compounds of the general formula M-CHR a 'R 2b ', in which M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, in which X represents a halogen and the radicals R 2a 'and R 2b ' each have the meanings given above. Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X. Step m (A-Xll → A-Xlll):
Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-Xll zum Keton A-Xlll erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino- N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the secondary alcohol in A-Xll to the ketone A-Xlll takes place according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methyl-morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
Schritt n (A-Xlll → A-XIV):Step n (A-Xlll → A-XIV):
Für den Fall, daß R2a' in A-Xlll gleich Wasserstoff ist, besteht die Möglichkeit, hierfür einen zweiten Rest R2a', der die oben genannten Bedeutungen, ausgenommen Wasserstoff besitzt, einzuführen. Hierzu wird unter Anwendung starker Basen wie z.B. Lithiumdiisopropylamid das Keton in A-Xlll in das Enolat überführt und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-R2a', worin X ein Halogen repräsentiert umgesetzt. Als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.In the event that R 2a 'in A-Xlll is hydrogen, there is the possibility of introducing a second radical R 2a ', which has the meanings mentioned above, except hydrogen. For this purpose, using strong bases such as lithium diisopropylamide, the ketone in A-XIII is converted into the enolate and reacted with a compound of the general formula XR 2a ', in which X represents a halogen. Halogen X is preferably chlorine, bromine and iodine.
Der zuvor beschriebene Weg kann ebenfalls dazu benutzt werden, C1-C6-Epothilon- Bausteine zu synthetisieren, die an C-1 eine Carbonsäure oder deren Ester enthalten (Rl3=cθ2R13b in A).The previously described route can also be used to synthesize C1-C6-epothilone building blocks which contain a carboxylic acid or its ester at C-1 (Rl3 = cθ 2 R 13b in A).
Die Synthese des Bausteins A-XXII wird im folgenden Schema 2 am Beispiel der von D-(-)-Pantolacton abgeleiteten Zwischenstufe A-V beschrieben. Aus L-(+)-Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu A-V bis A-XXVII enantiomeren Verbindungen ent-A-V bis ent-A-XXVII und aus racemischem DL-Pantolacton die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-A-V bis rac-A-XXVII: The synthesis of the building block A-XXII is described in the following scheme 2 using the example of the intermediate AV derived from D - (-) - pantolactone. The corresponding compounds ent-AV to ent-A-XXVII which are enantiomeric to AV to A-XXVII are obtained from L - (+) - pantolactone and the corresponding racemic compounds rac-AV to rac-A-XXVII from racemic DL-pantolactone:
Schema 2Scheme 2
A-XV A-XVI A-XVI I A-XV A-XVI A-XVI I
A-XVI II A-XIX A-; A-XVI II A-XIX A-;
A-XXI II A-XXI V A-XX\A-XXI II A-XXI V A-XX \
A-XXVI A-XXVI I A-XXVI A-XXVI I
Schritt o (A-V -» A-XV): Die Oxidation des primären Alkohols in A-V zum Aldehyd A-XV erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist das Oxidationsverfahren nach Swern.Step o (AV - »A-XV): The oxidation of the primary alcohol in AV to the aldehyde A-XV takes place according to the conditions mentioned under step k). The oxidation method according to Swern is preferred.
Schritt p (A-XV → A-XVI):Step p (A-XV → A-XVI):
Die Umsetzung der Aldehyde A-XV zu Alkoholen der Formel A-XVI erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR2a'R2b', worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und die Reste R2a' und R2b' jeweils die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.The reaction of the aldehydes A-XV to alcohols of the formula A-XVI takes place with organometallic compounds of the general formula M-CHR 2a 'R 2b ', in which M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, in which X represents a halogen and the radicals R 2a 'and R 2b ' each have the meanings given above. Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X.
Schritt q (A-XVI → A-XVII):Step q (A-XVI → A-XVII):
An die Doppelbindung in A-XVI wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert. Hierzu eignen sich die unter e) beschriebenen Verfahren.Anti-Markovnikov water is added to the double bond in A-XVI. The methods described under e) are suitable for this.
Schritt r (A-XVII - A-XVlil):Step r (A-XVII - A-XVlil):
Die freie Hydroxygruppe in A-XVII wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG^ kommen die, dem Fachmann bekanntenThe free hydroxy group in A-XVII is protected by the methods known to those skilled in the art. As protection group PG ^ come those known to the person skilled in the art
Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-Il → A-Ill) genannt wurden, in Frage.Protecting groups, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-Il → A-Ill), are questionable.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter basischen oder hydrogenolytischenProtective groups which are preferred are those which are basic or hydrogenolytic
Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z.B. Benzyl-, para-Nitrobenzyl-,Reaction conditions can be split, e.g. Benzyl, para-nitrobenzyl,
Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl -Rest.Acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl radical.
Besonders bevorzugt ist der Benzoyl-Rest.The benzoyl radical is particularly preferred.
Schritt s (A-XVIII → A-XIX):Step s (A-XVIII → A-XIX):
Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XVII zum Keton A-XIX erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the secondary alcohol in A-XVII to the ketone A-XIX takes place according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methylmorpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
Schritt t (A-XIX → A-XX):Step t (A-XIX → A-XX):
Die Schutzgruppe PG^ in XIX wird nun selektiv gespalten. Handelt es sich um eine hydrogenolytisch spaltbare Schutzgruppe, so wird vorzugsweise in Gegenwart von Palladium- oder Platin-Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln wie beispielsweise Ethylacetat oder Ethanol hydriert. Handelt es sich um eine basisch spaltbare Schutzgruppe, so findet vorzugsweise Verwendung die Verseifung mit Carbonaten in alkoholischer Lösung wie z.B. Kaliumcarbonat in Methanol, die Verseifung mit wässrigen Lösungen von Alkalihydroxiden wie z.B. Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid unter Verwendung von organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie z.B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.The protection group PG ^ in XIX is now split selectively. If it is a hydrogenolytically cleavable protective group, it is preferably in the presence of palladium or platinum catalysts in inert solvents such as Hydrogenated ethyl acetate or ethanol. If it is a basic cleavable protective group, preference is given to saponification with carbonates in alcoholic solution, such as, for example, potassium carbonate in methanol, saponification with aqueous solutions of alkali metal hydroxides, such as, for example, lithium hydroxide or sodium hydroxide, using organic, water-miscible solvents, such as, for example, methanol , Ethanol, tetrahydrofuran or dioxane.
Schritt u (A-XVII → A-XXI):Step u (A-XVII → A-XXI):
Die Oxidation der Alkohole in A-XVII zum Ketoaldehyd A-XXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino- N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.The alcohols in A-XVII are oxidized to ketoaldehyde A-XXI according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methylmorpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate and the Swern method are preferred.
Schritt v (A-XX → A-XXI):Step v (A-XX → A-XXI):
Die Oxidation des primären Alkohols in A-XX zum Ketoaldehyd A-XXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the primary alcohol in A-XX to ketoaldehyde A-XXI takes place according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methylmorpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
Schritt w (A-XXI → A-XXII):Step w (A-XXI → A-XXII):
Die Oxidation des Aldehydes in A-XXI zur Carbonsäure A-XXII (R13b=Wasserstoff) erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei dieThe oxidation of the aldehyde in A-XXI to the carboxylic acid A-XXII (R 13b = hydrogen) takes place according to the methods known to the person skilled in the art. For example, the
Oxidation nach Jones, die Oxidation mit Kaliumpermanganat beispielsweise in einem wässrigen System aus tert.-Butanol und Natriumdihydrogenphosphat, die Oxidation mitOxidation according to Jones, the oxidation with potassium permanganate, for example in an aqueous system of tert-butanol and sodium dihydrogen phosphate, the oxidation with
Natriumchlorit in wässrigem tert.-Butanol gegebenenfalls in Gegenwart einesSodium chlorite in aqueous tert-butanol, optionally in the presence of a
Chlorfängers wie z.B. 2-Methyl-2-buten.Chlorine scavenger such as 2-methyl-2-butene.
Die Oxidation des Aldehydes in A-XXI zum Ester A-XXII, worin R13b die oben genanntenThe oxidation of the aldehyde in A-XXI to the ester A-XXII, wherein R 13b is the above
Bedeutungen hat und ungleich Wasserstoff ist, kann beispielsweise mitHas meanings and is not equal to hydrogen, for example with
Pyridiniumdichromat und dem gewünschten Alkohol HO-R''3b in einem inertenPyridinium dichromate and the desired alcohol HO-R ' ' 3b in an inert
Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid erfolgen.Solvents such as e.g. Dimethylformamide take place.
Schritt x (A-Vll -> A-XXI II):Step x (A-Vll -> A-XXI II):
Die Oxidation des primären Alkohols in A-Vll zum Aldehyd A-XXIII erfolgt nach den, unterThe oxidation of the primary alcohol in A-VIII to the aldehyde A-XXIII takes place according to, below
Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino- N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.Step k) conditions mentioned. Oxidation with N-methylmorpholino is preferred. N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate and the Swern method.
Schritt y (A-XXIII → A-XXIV):Step y (A-XXIII → A-XXIV):
Die Oxidation des Aldehyds A-XXIII zur Carbonsäure bzw. deren Ester A-XXIV erfolgt nach den bereits unter w) beschriebenen Bedingungen.The oxidation of the aldehyde A-XXIII to the carboxylic acid or its ester A-XXIV takes place according to the conditions already described under w).
Schritt z (A-XXIV → A-XXV):Step z (A-XXIV → A-XXV):
Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG^ wird wie unter Schritt i beschrieben gespalten.The protective group PG ^ introduced under step d) is split as described under step i.
Schritt aa (A-XXV → A-XXVI):Step aa (A-XXV → A-XXVI):
Die Oxidation des primären Alkohols in A-XXV zum Aldehyd A-XXVI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.The oxidation of the primary alcohol in A-XXV to the aldehyde A-XXVI takes place according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methylmorpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred, as is the Swern method.
Schritt ab (A-XXVI → A-XXVI I):Step from (A-XXVI → A-XXVI I):
Die Umsetzung der Aldehyde A-XXVI zu Alkoholen der Formel A-XXVII erfolgt nach den, unter Schritt I) genannten Bedingungen.The conversion of the aldehydes A-XXVI to alcohols of the formula A-XXVII takes place according to the conditions mentioned under step I).
Schritt ac (A-XXVII → A-XXII):Step ac (A-XXVII → A-XXII):
Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XXVII zum Keton A-XXII erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the secondary alcohol in A-XXVII to the ketone A-XXII takes place according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methylmorpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
Die Verbindungen der Formel A, in der R^3' und Rl b' alle die in der allgemeinen Formel A angegebenen Bedeutungen haben können, lassen sich ferner aus wohlfeilen oder leicht zugänglichen Malonsäuredialkylestern auf effiziente Weise mit hoher optischer Reinheit herstellen.The compounds of the formula A, in which R ^ 3 'and Rl b ' can all have the meanings given in the general formula A, can furthermore be prepared from cheap or easily accessible dialkyl malonates in an efficient manner with high optical purity.
Die Synthese wird im folgenden Schema 3 beschrieben: Schema 3The synthesis is described in Scheme 3 below: Scheme 3
A-XXVI II A-XXIX A-XXXA-XXVI II A-XXIX A-XXX
A-XXXI A-XXXII A-XXXIIIA-XXXI A-XXXII A-XXXIII
aiai
H G7 H G 7
A-Vl II bzw. ent-A-VIIIA-VI II or ent-A-VIII
Schritt ad (A-XXVI II → A-XXIX):Step ad (A-XXVI II → A-XXIX):
Entsprechend substituierte Malonsäuresterderivate A-XXVIII, die entweder käuflich sind oder nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren aus Malonsauren oder deren Alkylestern hergestellt werden können, werden zu Diolen A-XXIX reduziert. Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel wie z.B. Diisobutylaluminium- hydrid, komplexe Metallhydride wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid.Correspondingly substituted malonic acid ester derivatives A-XXVIII, which are either commercially available or can be prepared from malonic acids or their alkyl esters by the processes known to the person skilled in the art, are reduced to diols A-XXIX. The reducing agents known to the person skilled in the art, e.g. Diisobutylaluminium hydride, complex metal hydrides such as e.g. Lithium aluminum hydride.
Schritt ae (A-XXIX - A-XXX):Step ae (A-XXIX - A-XXX):
Eine freie Hydroxylgruppe in A-XXIX wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden selektiv geschützt. Als Schutzgruppe PG7 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-Il → A-lll) genannt wurden, in Frage. Bevorzugt sind Silizium-haltige Schutzgruppen.A free hydroxyl group in A-XXIX is selectively protected by methods known to those skilled in the art. The protective groups PG 7 are the protective groups known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-II → A-III). Protective groups containing silicon are preferred.
Schritt af (A-XXX → A-XXXI): Die Oxidation der verbliebenen, primären Hydroxylgruppe in A-XXX zum Aldehyd A-XXXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumper-ruthenat, die Verwendung von Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat sowie die Methode nach Swern.Step af (A-XXX → A-XXXI): The oxidation of the remaining primary hydroxyl group in A-XXX to the aldehyde A-XXXI takes place according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methyl-morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium per-ruthenate, the use of pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate and the Swern method are preferred.
Schritt ag (A-XXXI → A-XXXII):Step ag (A-XXXI → A-XXXII):
Die Aldehyde A-XXXI werden mit einem Ester der Essigsäure worin chG^ eine chirale Hilfsgruppe bedeutet, im Sinne einer Aldolreaktion umgesetzt. Die Verbindungen chG''θC(O)CH3 werden in optisch reiner Form in die Aldolreaktion eingesetzt. Die Art der chiralen Hilfsgruppe bestimmt, ob die Aldolreaktion mit hoher Diastereoselektivität verläuft oder ein mit physikalischen Methoden trennbares Diastereomerengemisch ergibt. Eine Übersicht über vergleichbare diastereoselektive Aldolreaktionen findet sich in Angew. Chem. 99 (1987), 24-37. Als chirale Hilfsgruppen chG^-OH eignen sich beispielsweise optisch reines 2-Phenyl-cyclohexanol, Pulegol, 2- Hydroxy-1 ,2,2-triphenylethanol, 8-Phenylmenthol.The aldehydes A-XXXI are treated with an ester of acetic acid where chG ^ represents a chiral auxiliary group, implemented in the sense of an aldol reaction. The compounds chG ' ' θC (O) CH3 are used in optically pure form in the aldol reaction. The type of chiral auxiliary group determines whether the aldol reaction proceeds with high diastereoselectivity or results in a diastereomer mixture that can be separated by physical methods. An overview of comparable diastereoselective aldol reactions can be found in Angew. Chem. 99 (1987), 24-37. Suitable chiral auxiliary groups chG ^ -OH are, for example, optically pure 2-phenylcyclohexanol, pulegol, 2-hydroxy-1, 2,2-triphenylethanol, 8-phenylmenthol.
Schritt ah (A-XXXII →A-XXXIII):Step ah (A-XXXII → A-XXXIII):
Die diastereomerenreinen Verbindungen A-XXXII können dann nach dem Fachmann bekannten Verfahren durch Verseifung der Estereinheit unter gleichzeitiger Freisetzung der wiederverwendbaren chiralen Hilfskomponente chG^-OH in enantiomerenreine Verbindungen des Typs A-XXXIII oder ent-A-XXXIII überführt werden. Für die Verseifung geeignet sind Carbonate in alkoholischer Lösung wie z.B. Kaliumcarbonat in Methanol, wässrige Lösungen von Alkalihydroxiden wie z.B. Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid unter Verwendung von organischer, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie z.B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.The diastereomerically pure compounds A-XXXII can then be converted into enantiomerically pure compounds of the type A-XXXIII or ent-A-XXXIII by saponification of the ester unit with simultaneous release of the reusable chiral auxiliary component chG ^ -OH by processes known to the person skilled in the art. Carbonates in alcoholic solution such as e.g. Potassium carbonate in methanol, aqueous solutions of alkali hydroxides such as Lithium hydroxide or sodium hydroxide using organic water-miscible solvents such as e.g. Methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane.
Schritt ai (A-XXXII → A-Vl II):Step ai (A-XXXII → A-Vl II):
Alternativ zum Schritt ah kann die chirale Hilfsgruppe auch reduktiv entfernt werden. Auf diese Weise werden die enantiomerenreinen Verbindungen des Typs A-Vl II bzw. ent-A- VIII erhalten. Die Reduktion kann nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen z.B. Diisobutyl-aluminiumhydrid und komplexe Metallhydride wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid in Frage. Die Verbindungen A-Vlll bzw. ent-A-VIII können wie zuvor beschrieben in Verbindungen des Typs A-Xlll bzw. ent-A-XIII überführt werden. Entsprechend lassen sich Verbindungen des Typs A-XXXIII bzw. ent-A-XXXIll gemäß oben beschriebenen Verfahren in Verbindungen des Typs A-XXII bzw. ent-A-XXII überführen.As an alternative to step ah, the chiral auxiliary group can also be removed reductively. In this way, the enantiomerically pure compounds of type A-VI II or ent-A-VIII are obtained. The reduction can be carried out according to the methods known to the person skilled in the art. Examples of suitable reducing agents are diisobutyl aluminum hydride and complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride. The compounds A-VIII or ent-A-VIII can, as described above, be converted into compounds of the type A-Xlll or ent-A-XIII. Correspondingly, compounds of type A-XXXIII or ent-A-XXXIll can be converted into compounds of type A-XXII or ent-A-XXII according to the methods described above.
Alternativ zum oben geschilderten Weg kann die Sequenz auch ohne Verwendung einer chiralen Hilfsgruppe chG'' durchgeführt werden. Auf diese Weise werden dann racemische Mischungen von Verbindungen des Typs rac-A-VIII bzw. rac-A-XXXIII über die entsprechenden, racemischen Vorstufen erhalten. Diese Mischungen können wiederum nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren zur Racematspaltung, z.B. Chromatographie an chiralen Säulen, getrennt werden. Die Fortsetzung der Synthese kann aber auch mit den racemischen Gemischen erfolgen.As an alternative to the route described above, the sequence can also be carried out without using a chiral auxiliary group chG ' '. In this way, racemic mixtures of compounds of the rac-A-VIII or rac-A-XXXIII type are then obtained via the corresponding racemic precursors. These mixtures can in turn be separated by the processes known to those skilled in the art for resolving racemates, for example chromatography on chiral columns. The synthesis can also be continued with the racemic mixtures.
Darstellung der Teilfragmente B:Representation of partial fragments B:
Die Synthese der Teilfragmente B ist im folgenden Schema 4 ausgehend von den Aldehyden der allgemeinen Formel B-l beschrieben.The synthesis of the partial fragments B is described in the following scheme 4, starting from the aldehydes of the general formula B-1.
Schema 4 Scheme 4
B-Illa B-Illb B-Illc B-IlldB-Illa B-Illb B-Illc B-Illd
Schritt a (B-l → B-IV): Step a (Bl → B-IV):
Die Verbindung B-l wird mit dem Enolat einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel B-Il, worin X ein Wasserstoff und chG2 eine chirale Hilfsgruppe ist, nach den, dem Fachmann bekannten Methoden alkyliert. Das Enolat wird durch Einwirkung starker Basen wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt. Eine weitere Möglichkeit besteht in einer Art Reformatzsky- Reaktion bei der die Verbindung der allgemeinen Formel B-Il mit X = Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, mit CrCl2 in ein metallorganisches Reagenz überführt wird, welches dann mit dem Aldehyd B-l zu B-IV reagiert. Als chirale Hilfsgruppe chG2-H (B-Ill) eignen sich chirale, optisch rein herstellbare und wohlfeile Alkohole wie z.B. Pulegol, 2-Phenylcyclohexanol, 2-Hydroxy-1 ,2,2-triphenylethanol, 8-Phenylmenthol oder optisch rein herstellbare und wohlfeile, reaktive NH-Gruppen enthaltende Verbindungen wie z.B. Amine, Aminosäuren, Lactame oder Oxazolidinone. Bevorzugt sind Oxazolidinone, besonders bevorzugt die Verbindungen der Formeln B-l lla bis B-Illd. Durch die Wahl des jeweiligen Antipoden wird die absolute Stereochemie am α- Carbonylkohlenstoff der Verbindung der allgemeinen Formel B-IV festgelegt. Auf diesem Wege lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formeln B-IV bis B-XV bzw. deren jeweilige Enantiomere ent-B-IV bis ent-B-XV enantiomerenrein erhalten. Wird als chG2-H (B-Ill) ein achiraler Alkohol wie z.B. Ethanol eingesetzt, so erhält man die racemischen Verbindungen rac-B-IV bis rac-B-XV.The compound B1 is alkylated with the enolate of a carbonyl compound of the general formula B-II, in which X is a hydrogen and chG 2 is a chiral auxiliary group, according to methods known to the person skilled in the art. The enolate is produced by the action of strong bases such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane at low temperatures. Another possibility is a kind of Reformatzsky reaction in which the compound of the general formula B-II with X = halogen, preferably chlorine or bromine, is converted with CrCl2 into an organometallic reagent which then reacts with the aldehyde B1 to form B-IV , As a chiral auxiliary group chG 2 -H (B-Ill), chiral, optically pure and cheap alcohols such as pulegol, 2-phenylcyclohexanol, 2-hydroxy-1, 2,2-triphenylethanol, 8-phenylmenthol or optically pure and suitable inexpensive, reactive NH-containing compounds such as amines, amino acids, lactams or oxazolidinones. Oxazolidinones are preferred, particularly preferred are the compounds of the formulas B1 to B-Illd. The absolute stereochemistry of the α-carbonyl carbon of the compound of the general formula B-IV is determined by the choice of the respective antipode. In this way, the compounds of the general formulas B-IV to B-XV or their respective enantiomers ent-B-IV to ent-B-XV can be obtained enantiomerically pure. If an achiral alcohol such as ethanol is used as chG 2 -H (B-III), the racemic compounds rac-B-IV to rac-B-XV are obtained.
Anschließend wird die freie Hydroxylgruppe in B-IV nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppen PG10 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-ll - A-lll) genannt wurden, in Frage.The free hydroxyl group in B-IV is then protected by the methods known to the person skilled in the art. Protecting groups PG10 are the protective groups known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG4 in step a (A-II-A-III).
Bevorzugt sind Silizium haltige Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen oder Anwendung von Fluorid gespalten werden können, wie z.B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldiphenylsilyl- und tert.-Butyldimethylsilyl Rest.Protective groups containing silicon which can be cleaved under acidic reaction conditions or using fluoride, such as e.g. the trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical. The tert-butyldiphenylsilyl and tert-butyldimethylsilyl radical is particularly preferred.
Schritt b (B-IV → B-V):Step b (B-IV → B-V):
Repräsentiert die Gruppe chG2 eine der unter Schritt a erwähnten chiralen Hilfsgruppen, so wird diese durch Umesterung von B-IV in einen Alkylester der allgemeinen Formel B-V wiedergewonnen. Die Umesterung erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Bevorzugt ist die Umesterung mit einfachen Alkoholen wie z.B. Methanol oder Ethanol in Gegenwart entsprechender Titan(IV)alkoholate.If the group chG 2 represents one of the chiral auxiliary groups mentioned under step a, this is recovered by transesterification of B-IV into an alkyl ester of the general formula BV. The transesterification takes place according to those known to the person skilled in the art Methods. Transesterification with simple alcohols such as methanol or ethanol in the presence of corresponding titanium (IV) alcoholates is preferred.
Schritt c (B-V → B-Vl):Step c (B-V → B-Vl):
Der Ester in B-V wird zum Alkohol B-Vl reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich die, dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel wie z.B. Aluminiumhydride wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol.The ester in B-V is reduced to alcohol B-Vl. Suitable reducing agents are the reducing agents known to the person skilled in the art, e.g. Aluminum hydrides such as Lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride. The reaction takes place in an inert solvent such as e.g. Diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene.
Schritt c' (B-IV -» B-Vl):Step c '(B-IV - »B-Vl):
Alternativ zu den Schritten b) und c) kann die Carbonylgruppe in B-IV nach den unterAs an alternative to steps b) and c), the carbonyl group in B-IV can be broken down according to the
Schritt c) genannten Bedingungen direkt zu den Alkoholen der allgemeinen Formel B-Vl reduziert werden. Auch hier kann die chirale Hilfskomponente chG2-H wiedergewonnen werden.Step c) conditions are reduced directly to the alcohols of the general formula B-VI. The chiral auxiliary component chG 2 -H can also be recovered here.
Schritt d (B-Vl -» B-Vl I):Step d (B-Vl - »B-Vl I):
Die Oxidation des primären Alkohols in B-Vl zum Aldehyd der allgemeinen Formel B-Vll erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin- Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z.B. unter Verwendung von Sθ3-Pyridin-Komplex oder Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z.B. N-Methyl- morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z.B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern, Sθ3-Pyridin-Komplex sowie mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the primary alcohol in B-VI to the aldehyde of the general formula B-VII takes place according to the methods known to the person skilled in the art. Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation according to Swern or related methods, e.g. using Sθ3-pyridine complex or oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, the use of Dess-Martin periodinane, the use of nitrogen oxides such as e.g. N-methylmorpholino-N-oxide in the presence of suitable catalysts such as e.g. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. Oxidation according to Swern, Sθ3-pyridine complex and with N-methyl-morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
Schritt e (B-Vll → B-Vlll):Step e (B-Vll → B-Vlll):
Die ungesättigten Ester der allgemeinen Formel B-Vlll werden durch die dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt. Hierzu eignen sich Methoden wie z.B. die Wittig- oder Wittig/Horner-Reaktion, oder auch die Peterson-Olefinierung. Bevorzugt ist die Wittig/Horner-Reaktion unter Verwendung von Phosphonaten des Typs AlkylOOC- CHR5'-P(O)(OAIkyl')2 wobei Alkyl und Alkyl' gleich oder verschieden sein können und vorzugsweise Methyl, Ethyl, i-Propyl oder Trifluorethyl bedeuten und Rδ' die bereits genannte Bedeutung hat, mit Basen wie z.B. Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, n- Butyllithium, Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat, Lithiumhexamethyldisilazan, Natriumhexamethyldisilazan, Kaliumhexamethyldisilazan und gegebenenfalls mit Zusätzen von beispielsweise Kronenethern, DMPU oder HMPA, in Lösungsmittel wie Methanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diethylether, bevorzugt ist die Kombination von Kaliumcarbonat in Methanol, Natriumhydrid in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran und Kaliumhexamethyldisilazan mit 18-Krone-6 in Tetrahydrofuran. Die erhaltenen E/Z-Diastereomeren können beispielsweise auf dieser oder der nächsten Stufe getrennt werden und können einzeln für sich in die entsprechenden E- bzw. Z- Olefinendprodukte überführt werden. In dem Formelschema ist der übersichtlichkeithalber nur die E-Form dargestellt. Alle folgende Schritte gelten jedoch auch für das entsprechende Z-Isomer.The unsaturated esters of the general formula B-VIII are produced by the processes known to the person skilled in the art. Methods such as the Wittig or Wittig / Horner reaction or the Peterson olefination are suitable for this. The Wittig / Horner reaction is preferred using phosphonates of the alkylOOC-CHR 5 '-P (O) (OAIkyl') 2 type, where alkyl and alkyl 'can be identical or different and preferably methyl, ethyl, i-propyl or trifluoroethyl mean and Rδ 'already has the meaning mentioned, with bases such as, for example, potassium carbonate, sodium hydride, n-butyllithium, potassium tert-butanolate, sodium ethanolate, lithium hexamethyldisilazane, sodium hexamethyldisilazane, potassium hexamethyldisilazane and, if appropriate, with additions of, for example, crown ethers, DMPU or HMPA, in solvents such as methanol, dimethylformrofuran Diethyl ether, preference is given to the combination of potassium carbonate in methanol, sodium hydride in dimethylformamide or tetrahydrofuran and potassium hexamethyldisilazane with 18-crown-6 in tetrahydrofuran. The E / Z diastereomers obtained can, for example, be separated at this or the next stage and can be converted individually into the corresponding E or Z olefin end products. For the sake of clarity, only the E-form is shown in the formula diagram. However, all of the following steps also apply to the corresponding Z isomer.
Schritt f (B-Vlll → B-IX):Step f (B-VIII → B-IX):
Der Ester in B-Vlll wird zum Alkohol B-IX reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich die, dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel wie z.B. Aluminiumhydride wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol.The ester in B-VIII is reduced to alcohol B-IX. Suitable reducing agents are the reducing agents known to the person skilled in the art, e.g. Aluminum hydrides such as Lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride. The reaction takes place in an inert solvent such as e.g. Diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene.
Schritt g (B-IX - B-X):Step g (B-IX - B-X):
Die primäre Hydroxygruppe in B-IX wird in eine Abgangsgruppe X in B-X überführt, wobei X eine, dem Fachmann bekannte Gruppierung, wie beispielsweise Mesylat, Triflat Nonaflat, Chlorid, Bromid oder lodid sein kann. Im Falle der Sulfonate wird der Alkohol B- IX mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid oder dem entsprechenden Sulfonsaureanhydrid in einem basischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin oder in einem neutralen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid unter Basenzusatz wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid zu B-X umgesetzt. Die Halogenide können entweder mittels einer Finkelstein-Reaktion aus den entsprechenden Sulfonaten mit Alkalihalogeniden in Aceton oder aber durch Reaktion des Alkohols B-IX mit lod bzw. CCI4, CBr4 oder auch entsprechend substituierten Ethanen oder Ethenen in Gegewart von Triphenylphosphin oder auch Bis(diphenylphosphinoethan) und Imidazol in einem inerten Lösungsmittel wie bespielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid erhalten werden. Schritt h (B-X → B-Xll):The primary hydroxyl group in B-IX is converted into a leaving group X in BX, where X can be a group known to the person skilled in the art, such as, for example, mesylate, triflate nonaflate, chloride, bromide or iodide. In the case of the sulfonates, the alcohol B-IX with the corresponding sulfonyl chloride or the corresponding sulfonic acid anhydride in a basic solvent such as pyridine or in a neutral solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride with base addition such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydride or lithium diisopropylamide BX implemented. The halides can be obtained either by means of a Finkelstein reaction from the corresponding sulfonates with alkali halides in acetone or by reaction of the alcohol B-IX with iodine or CCI4, CBr4 or else appropriately substituted ethanes or ethenes in the presence of triphenylphosphine or bis (diphenylphosphinoethane) and imidazole can be obtained in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride. Step h (BX → B-Xll):
Die Alkylierung der Verbindung B-X erfolgt entweder mit dem Acetylen B-Xla unter Verwendung von einem Äquivalent Base oder aber durch das Dibromalken B-Xlb unter Verwendung von mindestens zwei Äquivalenten Base in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether gegebenenfalls unter Zusatz von DMPU oder auch HMPA bei -80° bis δO°C. Als geeignete Basen seien z.B. genannt Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Natriumamid.The alkylation of the compound BX is carried out either with the acetylene B-Xla using one equivalent of base or by the dibromoalkene B-Xlb using at least two equivalents of base in an inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether, optionally with the addition of DMPU or else HMPA at -80 ° to δO ° C. Suitable bases are e.g. called butyllithium, lithium diisopropylamide or sodium amide.
Eine weitere Möglichkeit der Alkylierung wäre eine Kupfer-katalysierte Kupplungsreaktion unter Zugabe einer Base wie z.B. Triethylamin oder auch Kalium- oder Natriumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel wie biespielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Im Falle der anorganischen Basen bei der Kupplungsreaktion müßte dann noch ein üblicher Phasentransferkatalysator, wie beispielsweise Tetrabutylammoniumbromid, zugesetzt werden.Another possibility of alkylation would be a copper-catalyzed coupling reaction with the addition of a base such as e.g. Triethylamine or potassium or sodium carbonate in an inert solvent or a mixture of these solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. In the case of the inorganic bases in the coupling reaction, a conventional phase transfer catalyst, such as tetrabutylammonium bromide, would then have to be added.
Gegebenfalls erfolgt eine weitere Umsetzung gemäß der Bedeutungen von D'-E' auf dieser oder auf einer der nachfolgenden Schritte dahingehend, daß das erhaltene Alkin in einer Wasserstoffatmosphäre unter der Zugabe dem den Fachmann bekannten Katalysatoren wie beispielsweise Palladium, Rhodium oder auch Platin auf einem Träger wie Kohle, Calciumcarbonat und Bariumsulfat oder auch dem Wilkinson-Katalysator hydriert oder durch chemische Hydrierung mittels Lithiumalanat oder Diimin reduziert, dann gegebenenfalls durch die bekannten Verfahren der Dihydroxylierung mit Osmiumtetroxid mit oder ohne chiralen Katalysatoren (Sharpless-Verfahren) in ein 1 ,2- Diol oder durch Dioxiran oder Persäure in das Epoxid überführt werden. Gegebenfalls können reaktive Hydroxygruppen intermediär geschützt werden, hierfür kommen die schon unter Schritt a (A-Il -» A-Ill)genannten Schutzgruppen in Betracht.If appropriate, a further reaction takes place according to the meanings of D'-E 'on this or on one of the subsequent steps in such a way that the alkyne obtained is supported in a hydrogen atmosphere with the addition of catalysts known to the person skilled in the art, such as palladium, rhodium or platinum such as coal, calcium carbonate and barium sulfate or also the Wilkinson catalyst hydrogenated or reduced by chemical hydrogenation using lithium alanate or diimine, then optionally in a 1,2-diol using the known processes of dihydroxylation with osmium tetroxide with or without chiral catalysts (Sharpless process) or be converted into the epoxide by dioxirane or peracid. If necessary, reactive hydroxyl groups can be protected as intermediates; the protective groups already mentioned under step a (A-II - »A-III) can be used.
Eine weitere Alternative zur Synthese der Verbindungen B-Xll wäre die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel B-X mit Alkali- oder Kupfercyanid in einem polaren Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder auch DMPU oder NMP, gefolgt von einer Reduktion beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid mit anschließender Hydrolyse zum entsprechenden Aldehyd und dessen Umsetzung mit dem Wittig-Salz generiert aus der Verbindung B-Xlll.A further alternative to the synthesis of the compounds B-Xll would be the reaction of the compounds of the general formula BX with alkali metal or copper cyanide in a polar solvent such as, for example, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or also DMPU or NMP, followed by a reduction, for example with diisobutylaluminum hydride with subsequent hydrolysis to corresponding aldehyde and its reaction with the Wittig salt generated from the compound B-Xlll.
Schritt i (B-IX → B-Xll): Für den Fall das D'-E' die Bedeutung O-CH2 besitzt, wird der primäre Alkohol B-IX mit einem Sulfonat oder Halogenid der allgemeinen Formel B-Xlll verethert. Hierbei wird das Alkoholat von B-IX mittels einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid erzeugt und in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dimethylformamid zu B-Xll umgesetzt. Als Alternative bietet sich auch eine Phasentransferkatalysierte Veretherung in einem Zweiphasensystem wie beispielsweise Toluol / Natron- oder Kalilauge unter Verwendung eine Katalysators wie z. B. Tetrabutylammoniumhydrogensulfat an.Step i (B-IX → B-Xll): In the event that D'-E 'is O-CH2, the primary alcohol B-IX is etherified with a sulfonate or halide of the general formula B-XIII. Here, the alcoholate of B-IX is generated using a base such as sodium hydride, butyllithium or lithium diisopropylamide and converted to B-XII in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or dimethylformamide. As an alternative, there is also a phase transfer-catalyzed etherification in a two-phase system such as, for example, toluene / sodium or potassium hydroxide solution, using a catalyst such as, for. B. Tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
Schritt i" (B-X → B-XI .¬ Für den Fall das D'-E' die Bedeutung S-CH2 , SO-CH2 oder SO2-CH2 besitzt, wird die Verbindung allgemeinen Formel B-X nach den, dem Fachmann bekannten Methoden in ein entsprechendes Mercaptan, z.B. durch Reaktion mit NaHS oder auch Thioacetat gefolgt von einer Verseifung, überführt. Das so erhaltene Mercaptan wird in Analogie zu den in Schritt i beschriebenen Methoden in einen Thioether der Formel B-Xll überführt. Dieser kann gegebenenfalls in die entsprechenden Sulfoxide oder Sulfone der Formel B- XII durch Oxidationsmittel wie beispielsweise H2O2 / Acetonitril, Mangandioxid, Osmiumtetroxid, Persäuren oder Natriumperiodat auf dieser oder einer späteren Stufe überführt werden.Step i "(BX → B-XI. ¬ In the event that D'-E 'has the meaning S-CH2, SO-CH2 or SO2-CH2, the compound general formula BX according to the methods known to those skilled in an Corresponding mercaptan, for example by reaction with NaHS or also thioacetate followed by saponification, is converted into a thioether of the formula B-XII in analogy to the methods described in step i, which can optionally be converted into the corresponding sulfoxides or Sulfones of the formula B-XII can be transferred at this or a later stage by oxidizing agents such as, for example, H2O2 / acetonitrile, manganese dioxide, osmium tetroxide, peracids or sodium periodate.
Schritt j (B-Xll → B-XIV):Step j (B-Xll → B-XIV):
Für den Fall das L' = OPG10 ist wird die Schutzgruppe PG& nun nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um eine sauer spaltbare Schutzgruppe, so eignen sich für die Spaltung verdünnte Mineralsäuren in wässrig- alkoholischen Lösungen, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z.B. para-Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.In the event that L '= OPG10, the protective group PG & is now split according to the methods known to the person skilled in the art. If it is an acidic cleavable protective group, then dilute mineral acids in aqueous alcoholic solutions are suitable, the use of catalytic amounts of acids such as e.g. para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.
Für den Fall das L in den Endverbindungen der Formel I eine NR22~Gruppe sein soll, wird vor der Abspaltung der Schutzgruppe PG^ zuerst die Schutzgruppe PG10 selektiv nach den, dem Fachmann bekannten Methoden gespalten (s. hierzu auch weiter oben). Den so erhaltenen sekundären Alkohol überführt man mit einem Sulfonylchlorid oder einem Sulfonsaureanhydrid in ein Sulfonat und gegebenfalls anschließend in einer Finkelstein-Reaktion mit einem Alkalibromid oder -chlorid, oder durch Reaktion des sekundären Alkohols mit CBr4 in Gegenwart von Triphenylphosphin bzw. Bis(diphenylphosphinoethan) in ein sekundäres Halogenid. Die so erhaltenen Halogenide oder Sulfonate können dann durch eine nucleophile Substitution mit z. B. Natriumazid in einem neutralen polaren Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in ein entsprechendes Azid (L' = N3) überführt werden. Danach würde sich die oben beschriebene Spaltung der Schutzgruppe PG^ anschließen.In the event that L in the end compounds of the formula I is to be an NR22 group, the protective group PG10 is first selectively cleaved by the methods known to the person skilled in the art before the protective group PG ^ is split off (see also above). The secondary alcohol thus obtained is converted into a sulfonate using a sulfonyl chloride or a sulfonic acid anhydride and, if appropriate, subsequently in a Finkelstein reaction with an alkali metal bromide or chloride, or by reacting the secondary alcohol with CBr4 in the presence of triphenylphosphine or bis (diphenylphosphinoethane) in a secondary halide. The halides or sulfonates thus obtained can then by a nucleophilic substitution with z. B. sodium azide in a neutral polar solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide in a corresponding azide (L '= N3) are converted. This would be followed by the cleavage of the protective group PG ^ described above.
Schritt k (B-XIV -» B-XV):Step k (B-XIV - »B-XV):
Die Oxidation des primären Alkohols in B-XIV zum entsprechenden Aldehyd erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z.B. unter Verwendung von SO3- Pyridin-Komplex oder von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess- Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z.B. N-Methyl-morpholino- N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z.B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the primary alcohol in B-XIV to the corresponding aldehyde takes place according to the methods known to the person skilled in the art. Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation according to Swern or related methods, e.g. using SO3-pyridine complex or oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, using Dess-Martin periodinane, using nitrogen oxides such as e.g. N-methyl-morpholino-N-oxide in the presence of suitable catalysts such as e.g. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. Oxidation according to Swern and with N-methyl-morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
Für den Fall das R3'≠ H ist, kann jetzt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-R3', worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und der Rest R3' die oben genannte Bedeutung aufweist, der entsprechende sekundäre Alkohol hergestellt werden. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod. Der so erhaltene sekundäre Alkohol wird durch Oxidation in das Keton der allgemeinen Formel B-XV mit R3'≠ H nach den unter k) zu anfangs genannten Verfahren überführt. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.In the event that R3 '≠ H, can now by the methods known to those skilled in the art with organometallic compounds of the general formula MR 3 ', where M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, where X represents a halogen and the R 3 'has the meaning given above, the corresponding secondary alcohol can be prepared. Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X. The secondary alcohol obtained in this way is converted by oxidation into the ketone of the general formula B-XV with R3 'nach H according to the process mentioned under k) at the beginning. Oxidation with N-methylmorpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
Darstellung der Verbindungen B-Xl und B-Xlll:Representation of the compounds B-Xl and B-Xlll:
Schema δ Scheme δ
B-XVI B-XVII B-XVII!B-XVI B-XVII B-XVII!
B-XIX B-Xlb B-XlaB-XIX B-Xlb B-Xla
B-XVIII B-XIIIB-XVIII B-XIII
Schritt I (B-XVI → B-XVII):Step I (B-XVI → B-XVII):
Die racemischen Ausgangsmaterialien sind bekannt oder lassen sich leicht aus den entsprechenden substituierten Malonestern durch Reduktion und partielle Acetatbildung herstellen. Die Darstellung der chiralen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel B-XVI sind entweder bekannt oder können wie z. B. in Tetrahedron Letters 27, δ707 beschrieben, ausgehend von den entsprechenden prochiralen Diolen durch enzymatische Acylierung oder ausgehend von den prochiralen Diacetaten durch enzymatische Hydrolyse hergestellt werden.The racemic starting materials are known or can easily be prepared from the corresponding substituted malonic esters by reduction and partial acetate formation. The representation of the chiral starting materials of the general formula B-XVI are either known or can be such. B. in Tetrahedron Letters 27, δ707, starting from the corresponding prochiral diols by enzymatic acylation or starting from the prochiral diacetates by enzymatic hydrolysis.
Die freie Hydroxylgruppe in B-XVI wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG^ kommen die, dem Fachmann bekanntenThe free hydroxyl group in B-XVI is protected by the methods known to those skilled in the art. As protection group PG ^ come those known to the person skilled in the art
Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-Il - A-Ill) genannt wurden, in Frage.Protecting groups, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-Il - A-Ill), are questionable.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z.B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-,Preferred protective groups are those which can be cleaved under acidic reaction conditions, such as e.g. the methoxymethyl, tetrahydropyranyl,
Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-Rest.Tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl radical.
Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest. Schritt m (B-XVII → B-XVI II):The tetrahydropyranyl radical is particularly preferred. Step m (B-XVII → B-XVI II):
Die Verseifung des Acetats kann durch Behandlung mit verdünnter Natron- oder Kalilauge oder durch Umesterung mit Kaliumcarbonat in Methanol erfolgen. Eine Alternative wäre auch eine Reduktion mit modifizierten Aluminiumhydriden wie beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Toluol bei -80° bis 0°C.The saponification of the acetate can be carried out by treatment with dilute sodium or potassium hydroxide solution or by transesterification with potassium carbonate in methanol. An alternative would also be a reduction with modified aluminum hydrides such as diisobutyl aluminum hydride in an inert solvent such as. B. toluene at -80 ° to 0 ° C.
Schritt n (B-XVI II → B-XIX):Step n (B-XVI II → B-XIX):
Die Oxidation des primären Alkohols in B-XVIII zum Aldehyd B-XIX erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z.B. unter Verwendung von SO3- Pyridin-Komplex oder von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess- Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z.B. N-Methyl-morpholino- N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z.B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the primary alcohol in B-XVIII to the aldehyde B-XIX takes place according to the methods known to the person skilled in the art. Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation according to Swern or related methods, e.g. using SO3-pyridine complex or oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, using Dess-Martin periodinane, using nitrogen oxides such as e.g. N-methyl-morpholino-N-oxide in the presence of suitable catalysts such as e.g. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. Oxidation according to Swern and with N-methyl-morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
Schritt o (B-XIX - B-Xlb):Step o (B-XIX - B-Xlb):
Der Aldehyd B-XIX wird bach den, dem Fachmann bekannten Verfahren mit Dibrommethylenphosphoran, generiert aus einer Mischung aus Tetrabrommethan in Gegenwart von Zinkpulver und Triphenylphosphin, zum Alken B-Xlb umgesetzt.The aldehyde B-XIX is converted to the alkene B-Xlb by the process known to the person skilled in the art using dibromomethylenephosphorane, generated from a mixture of tetrabromomethane in the presence of zinc powder and triphenylphosphine.
Schritt p (B-Xlb → B-Xla):Step p (B-Xlb → B-Xla):
Das Dibromalken B-Xlb kann durch Behandlung mit zwei Äquivalenten Base wie beispielsweise Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Natriumamid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether in das Alkin B-Xla überführt werden.The dibromoalkene B-Xlb can be converted into the alkyne B-Xla by treatment with two equivalents of base such as butyllithium, lithium diisopropylamide or sodium amide in an inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether.
Schritt q (B-XVIII → B-Xlll):Step q (B-XVIII → B-Xlll):
Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel B-Xlll erfolgt durch die Überführung der primären Hydroxygruppe in B-XVIII in eine Abgangsgruppe X in B-Xlll, wobei X eine, dem Fachmann bekannte Gruppierung , wie beispielsweise Mesylat, Triflat Nonaflat, Chlorid, Bromid oder lodid sein kann. Im Falle der Sulfonate wird der Alkohol B- XVIII mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid oder dem. entsprechenden Sulfonsaureanhydrid in einem basischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin oder in einem neutralen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid unter Basenzusatz wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid zu B-Xlll umgesetzt. Die Halogenide können entweder mittels einer Finkelstein-Reaktion aus den entsprechenden Sulfonaten mit Alkalihalogeniden in Aceton oder aber durch Reaktion mit lod bzw. CCI4. CBr4 oder auch entsprechend substituierten Ethanen oder Ethenen in Gegewart von Triphenylphosphin oder auch Bis(diphenylphosphinoethan) und Imidazol in einem inerten Lösungsmittel wie bespielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid erhalten werden.Compounds of the general formula B-Xlll are prepared by converting the primary hydroxyl group in B-XVIII into a leaving group X in B-Xlll, where X is a group known to the person skilled in the art, such as, for example, mesylate, triflate nonaflate, chloride, bromide or can be iodide. In the case of sulfonates, alcohol B- XVIII with the corresponding sulfonyl chloride or the. corresponding sulfonic acid anhydride in a basic solvent, such as pyridine or in a neutral solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride with addition of base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydride or lithium diisopropylamide to B-Xlll. The halides can be obtained either by means of a Finkelstein reaction from the corresponding sulfonates with alkali halides in acetone or by reaction with iodine or CCI4. CBr4 or correspondingly substituted ethanes or ethenes in the presence of triphenylphosphine or else bis (diphenylphosphinoethane) and imidazole can be obtained in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride.
Für den Fall R4' = Me ist, kann die Synthese des entsprechenden Bausteins B-XVIII auch ausgehend von dem käuflichen (S)- oder (R)-3-Hydroxy-2- methylpropionsäuremethylester erfolgen.In the case R 4 '= Me, the corresponding building block B-XVIII can also be synthesized starting from the commercially available (S) - or (R) -3-hydroxy-2-methylpropionic acid methyl ester.
Schema 6Scheme 6
B-XX B-XXI B-XVIIIB-XX B-XXI B-XVIII
Schritt r (B-XX → B-XXI):Step r (B-XX → B-XXI):
Die freie Hydroxylgruppe in B-XX wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG^ kommen die, dem Fachmann bekanntenThe free hydroxyl group in B-XX is protected by the methods known to the person skilled in the art. As protection group PG ^ come those known to the person skilled in the art
Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-Il → A-lll) genannt wurden, in Frage.Protecting groups, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-II → A-III), are questionable.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z.B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-,Preferred protective groups are those which can be cleaved under acidic reaction conditions, such as e.g. the methoxymethyl, tetrahydropyranyl,
Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-Rest.Tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl radical.
Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest.The tetrahydropyranyl radical is particularly preferred.
Schritt s (B-XXI → B-XXI I): Der Ester in B-XXI wird zum Alkohol B-XXII reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich die, dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel wie z.B. Aluminiumhydride wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol.Step s (B-XXI → B-XXI I): The ester in B-XXI is reduced to alcohol B-XXII. Suitable reducing agents are the reducing agents known to the person skilled in the art, such as, for example, aluminum hydrides such as, for example, lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride. The reaction takes place in an inert solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene.
Für den Fall das G die Gruppe darstellt.können die entsprechenden Alkohole der Formel B-Vl im Teilfragment B auch wie folgt hergestellt werden.In case the G is the group represents the corresponding alcohols of the formula B-VI in partial fragment B can also be prepared as follows.
Die Substanzen der Formel B-Vl, wobei G die Gruppe darstellt,können aus wohlfeiler, preiswert erhältlicher Äpfelsäure in effizienter Weise mit hoher optischer Reinheit (>99,δ%ee) hergestellt werden.The substances of formula B-VI, where G is the group represents, can be produced from inexpensive, inexpensive available malic acid in an efficient manner with high optical purity (> 99, δ% ee).
Die Synthese wird im folgenden Schema 7 am Beispiel der L-(-)-Äpfelsäure (B-XXII) beschrieben. Ausgehend von D(+)-Äpfelsäure (ent-B-XXII) erhält man die entsprechenden enantiomeren Verbindungen (ent-B-XXIII ent-B-V) und ausgehend von racemischer Äpfelsäure (rac-B-XXII) die entsprechenden racemischen Verbindungen (rac-B-XXIII bis rac-B-VI).The synthesis is described in the following scheme 7 using the example of L - (-) - malic acid (B-XXII). Starting from D (+) - malic acid (ent-B-XXII), the corresponding enantiomeric compounds (ent-B-XXIII ent-BV) are obtained, and starting from racemic malic acid (rac-B-XXII), the corresponding racemic compounds (rac- B-XXIII to rac-B-VI).
Schema 7 Scheme 7
10 10
B-XXII B-XXI II B-XXIVB-XXII B-XXI II B-XXIV
B-XXV B-XXVI B-XXVIIB-XXV B-XXVI B-XXVII
Schritt t (Äpfelsäure B-XXII -» B-XXIII):Step t (malic acid B-XXII - »B-XXIII):
L-(-)-Äpfelsäure wird nach einem literaturbekannten Verfahren (Liebigs Ann. Chem.L - (-) - Malic acid is produced using a method known from the literature (Liebigs Ann. Chem.
1993, 1273-1278) in das Hydroxylacton B-XXIII überführt.1993, 1273-1278) converted into the hydroxylactone B-XXIII.
Schritt u (B-XXIII → B-XXIV):Step u (B-XXIII → B-XXIV):
Die freie Hydroxygruppe in Verbindung B-XXIII wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG10 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-Il → A-lll) genannt wurden, in Frage.The free hydroxy group in compound B-XXIII is protected by the methods known to those skilled in the art. The protective groups PG10 which are known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG4 in step a (A-II → A-III), are suitable.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid gespalten werden können, aber unter schwach sauren Reaktionsbedingungen stabil sind, wie z.B. der tert.-Butyldiphenylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, oder Triisopropylsilyl-Rest.Preferred protective groups are those which can be cleaved under the action of fluoride, but are stable under weakly acidic reaction conditions, such as e.g. the tert-butyldiphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl or triisopropylsilyl radical.
Besonders bevorzugt sind der tert.-Butyldiphenylsilyl- und der tert.-Butyldimethylsilyl-The tert-butyldiphenylsilyl- and the tert-butyldimethylsilyl-
Rest.Rest.
Schritt v (B-XXIV → B-XXV): Das Lacton B-XXIV wird zum Lactol B-XXV nach den dem Fachmann bekannten Methoden reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich in ihrer Reaktivität modifizierte Aluminiumhydride wie z.B. Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Toluol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen (-20 bis -100°C).Step v (B-XXIV → B-XXV): Lactone B-XXIV is reduced to lactol B-XXV by the methods known to those skilled in the art. Reactivity modified aluminum hydrides such as diisobutylaluminum hydride are suitable as reducing agents. The reaction takes place in an inert solvent such as toluene, preferably at low temperatures (-20 to -100 ° C).
Schritt w (B-XXV → B-XXVI):Step w (B-XXV → B-XXVI):
Die Umsetzung des Lactols B-XXV zu Verbindungen der Formel B-XXVI erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-R8' worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX steht, worin X ein Halogen repräsentiert und R8' die oben genannten Bedeutungen aufweist. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.The conversion of the lactol B-XXV to compounds of the formula B-XXVI takes place with organometallic compounds of the general formula MR 8 'in which M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, in which X represents a halogen and R 8 ' the above has the meanings mentioned. Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X.
Schritt x (B-XXVI → B-XXVI I):Step x (B-XXVI → B-XXVI I):
Die primäre Hydroxylgruppe in Verbindung B-XXVI wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden selektiv gegenüber der sekundären Hydroxylgruppe geschützt.The primary hydroxyl group in compound B-XXVI is selectively protected from the secondary hydroxyl group by methods known to those skilled in the art.
Die sekundäre Hydroxygruppe wird gegebenenfalls anschließend ebenfalls nach bekannten, dem Fachmann geläufigen Methoden geschützt.The secondary hydroxy group is then optionally also protected by known methods known to those skilled in the art.
Als Schutzgruppen PG kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-Il -» A-lll) genannt wurden, in Frage.Protecting groups PG are the protective groups known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-II - »A-III).
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter schwach sauren Reaktionsbedingungen selektiv in Gegenwart der Schutzgruppe PG10, gespalten werden können, wie z.B. derPreferred protective groups are those which can be cleaved selectively in the presence of the protective group PG10 under weakly acidic reaction conditions, e.g. the
Trimethylsilyl-, Triethylsilyl, -tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.Trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl residue.
Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.The tert-butyldimethylsilyl radical is particularly preferred.
Schritt y (B-XXVI I → B-XXVI II):Step y (B-XXVI I → B-XXVI II):
Die Oxidation des sekundären Alkohols in B-XXVII zum Keton B-XXVIII erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z.B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z.B. N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z.B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern.The oxidation of the secondary alcohol in B-XXVII to the ketone B-XXVIII takes place according to the methods known to the person skilled in the art. Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation by Swern or related methods, for example using oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, the use of Dess-Martin periodinane, the use of nitrogen oxides such as N-methyl morpholino-N-oxide in the presence suitable catalysts such as tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. Swern oxidation is preferred.
Schritt z (B-XXVI II -» B-XXIX):Step z (B-XXVI II - »B-XXIX):
Für Verbindungen in denen U gleich CR10'R11' ist, wird diese Gruppierung nach den dem Fachmann bekannten Verfahren etabliert. Hierzu eignen sich Methoden wie z.B. die Wittig- oder Wittig/Horner-Reaktion, die Addition einer metallorganischen Verbindung MCHR10'R11' unter Abspaltung von Wasser. Bevorzugt ist die Wittig- und Wittig/Horner- Reaktion unter Verwendung von Phosphoniumhalogeniden des Typs CR10'R11'P(Ph)3+Ha|- oder Phosphonaten des Typs CR10,R11'P(O)(OAIkyl)2 mit Ph gleich Phenyl, R10', R111 und Halogen in den bereits genannten Bedeutungen mit starken Basen wie z.B. n-Butyllithium, Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat, Natriumhexamethyldisilazan; als Base bevorzugt ist n-Butyllithium. Für Verbindungen, in denen U zwei Alkoxygruppen OR1^ oder eine C2-C-|o-Alkylen-α,ω- dioxygruppe darstellt, wird das Keton nach den dem Fachmann bekannten Methoden beispielsweise unter Verwendung eines Alkohols HOR19 oder eines C2-C-|o-Alkylen- ,ω-diols unter Säurekatalyse ketalisiert.For compounds in which U is CR10'R11 ', this grouping is established according to the methods known to the person skilled in the art. Methods such as the Wittig or Wittig / Horner reaction, the addition of an organometallic compound MCHR10'R11 'with elimination of water are suitable for this. The Wittig and Wittig / Horner reaction using phosphonium halides of the type CR10'R11'P (Ph) 3 + Ha | - or phosphonates of the type CR10 , R11'P (O) (OAIkyl) 2 with Ph equal to phenyl is preferred , R10 ', R11 1 and halogen in the meanings already mentioned with strong bases such as n-butyllithium, potassium tert-butoxide, sodium ethanolate, sodium hexamethyldisilazane; n-butyllithium is preferred as the base. For compounds in which U represents two alkoxy groups OR 1 ^ or a C2-C- | o-alkylene-α, ω-dioxy group, the ketone is prepared according to methods known to the person skilled in the art, for example using an alcohol HOR19 or a C2-C- | O-alkylene, ω-diols ketalized under acid catalysis.
Schritt aa (B-XXIX → B-Vl):Step aa (B-XXIX → B-Vl):
Die unter x eingeführte Schutzgruppe PG wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren selektiv in Gegenwart von PG'O gespalten. Handelt es sich um eine sauer abspaltbare Schutzgruppe so erfolgt die Spaltung bevorzugt unter schwach sauren Bedindungen, wie z.B. durch Umsetzung mit verdünnten organischen Säuren in inerten Lösungsmittel. Bevorzugt ist Essigsäure. The protective group PG introduced under x is now selectively cleaved in the presence of PG ' O by the processes known to the person skilled in the art. If the protective group can be split off with acid, the cleavage is preferably carried out under weakly acidic conditions, such as, for example, by reaction with dilute organic acids in inert solvents. Acetic acid is preferred.
Darstellung der Teilfragmente AB und deren Zyklisierung zu I:Representation of the partial fragments AB and their cyclization to I:
Teilfragmente der allgemeinen Formel ABPartial fragments of the general formula AB
AB,FROM,
worin R1 a', Rlb', R a>, R2 ', R3', R4', R5', R13, R14 D', E', U, G' und Z die bereits genannten Bedeutungen haben, werden aus den zuvor beschriebenen Fragmenten A und B nach dem in Schema 8 gezeigten Verfahren erhalten.wherein R 1 a ', Rl b ', R a> , R 2 ', R 3 ', R 4 ', R5', R13, R14 D ', E', U, G 'and Z have the meanings already mentioned, are obtained from the previously described fragments A and B by the method shown in Scheme 8.
Schema 8Scheme 8
B AB,B AB,
Schritt a (A + B → AB):Step a (A + B → AB):
Die Verbindung B wird mit dem Enolat einer Carbonylverbindung der allgemeinen FormelThe compound B is with the enolate of a carbonyl compound of the general formula
A alkyliert. Das Enolat wird durch Einwirkung starker Basen wie z.B.A alkylated. The enolate is formed by the action of strong bases such as e.g.
Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt. Aus den so erhaltenen Fragmenten AB können dann die unterschiedlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I wie folgt hergestellt werden:Lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane produced at low temperatures. The different compounds of the general formula I can then be prepared from the fragments AB thus obtained as follows:
Schritt b (AB → I):Step b (AB → I):
Die Verbindungen AB, in denen R^3 eine Carbonsäure CO2H und L' eine Hydroxygruppe darstellt, setzt man nach den, dem Fachmann bekannten Methoden für die Bildung großer Macrolide zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung eines Sauerstoffatomes besitzt, um. Bevorzugt wird die in "Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p 3δ3" beschriebene Methode unter Verwendung von 2,4,6- Trichlorbenzoesäurechlorid und geeigneten Basen wie z.B. Triethylamin, 4- Dimethylaminopyridin, Natriumhydrid.The compounds AB, in which R ^ 3 represents a carboxylic acid CO2H and L 'represents a hydroxy group, are converted according to the methods known to the person skilled in the art for the formation of large macrolides to give compounds of the formula I in which Y has the meaning of an oxygen atom. The method described in "Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p 3δ3" is preferred using 2,4,6-trichlorobenzoic acid chloride and suitable bases such as, for example, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine and sodium hydride.
Schritt c (AB → I):Step c (AB → I):
Die Verbindungen AB, in denen RI3 eine Gruppe CH2OH und L' eine Hydroxygruppe darstellt, lassen sich vorzugsweise unter Verwendung von Triphenylphosphin undThe compounds AB, in which RI 3 represents a group CH2OH and L 'represents a hydroxyl group, can preferably be used using triphenylphosphine and
Azodiestern wie beispielsweise Azodicarbonsäurediethylester zu Verbindungen derAzodiesters such as diethyl azodicarboxylate to compounds of
Formel I, in denen Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat, umsetzen.Implement formula I, in which Y has the meaning of two hydrogen atoms.
Die Verbindungen AB, in denen R13 eine Gruppe CH2θSθ2Alkyl oder CH2OSO2A17I oder CH2θSθ2Aralkyl und L' eine Hydroxygruppe darstellt, lassen sich nachThe compounds AB, in which R 13 represents a group CH2θSθ2alkyl or CH2OSO2A17I or CH2θSθ2Aralkyl and L 'represents a hydroxy group, can be relieved
Deprotonierung mit geeigneten Basen wie beispielsweise Natriumhydrid, n-Buthyllithium,Deprotonation with suitable bases such as sodium hydride, n-butyllithium,
4-Dimethylaminopyridin, Hünig-Base, Alkalihexamethyldisilazanen zu Verbindungen der4-dimethylaminopyridine, Hünig base, alkali hexamethyldisilazanes to compounds of
Formel I, in denen Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat, zyklisieren.Cyclize formula I, in which Y has the meaning of two hydrogen atoms.
Schritt d (AB → I):Step d (AB → I):
Die Verbindungen AB, in denen RI3 eine Carbonsäure CO2H und L' ein Azid darstellt, setzt man zunächst nach den, dem Fachmann bekannten Methoden für die Bildung von Aminen aus Aziden beispielsweise mit Triphenylphosphin in Gegenwart oder durch spätere Zugabe von Wasser, oder durch andere reduktive Methoden wie beispielsweise Zinn(ll)chlorid in Methanol um. Für den Fall das R22 ungleich Wasserstoff ist, kann der entsprechende Alkylrest gegebenenfalls durch eine reduktive Aminierung eingeführt werden. Die Cyclisierung zu dem großen Lactamring der Formel I, in denen L die Bedeutung NR22 und Y die Bedeutung eines Sauerstoffatomes besitzt, kann beispielsweise durch Umsetzung mit Diphenylphosphorylazid unter Basenzugabe in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. die Kombination Natriumhydrogencarbonat in Dimethylformamid, erfolgen.The compounds AB, in which RI 3 is a carboxylic acid CO2H and L 'is an azide, are first set according to the methods known to those skilled in the art for the formation of amines from azides, for example with triphenylphosphine in the presence or by later addition of water, or by others reductive methods such as tin (II) chloride in methanol. In the event that R 22 is not hydrogen, the corresponding alkyl radical can optionally be introduced by reductive amination. The cyclization to the large lactam ring of the formula I, in which L has the meaning NR 22 and Y has the meaning of an oxygen atom, can be carried out, for example, by reaction with diphenylphosphoryl azide while adding base an inert solvent such as the combination of sodium bicarbonate in dimethylformamide.
Schritt e (AB → I):Step e (AB → I):
Die Verbindungen AB, in denen R^3 eine Gruppe CH2OH und U ein Azid darstellt, setzt man zunächst nach den, dem Fachmann bekannten Methoden für die Bildung von Aminen aus Aziden beispielsweise mit Triphenylphosphin in Gegenwart von Wasser, oder durch andere reduktive Methoden wie beispielsweise Zinn(ll)chlorid in Methanol um. Für den Fall das R22 ungleich Wasserstoff ist, kann der entsprechende Alkylrest gegebenenfalls durch eine reduktive Aminierung eingeführt werden. Die Cyclisierung kann nach Oxidation der primären Hydroxylgruppe zum entsprechenden Aldehyd gefolgt von einer weiteren reduktiven Aminierung erfolgen, wodurch dann Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen L die Bedeutung NR22 und Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat.The compounds AB, in which R ^ 3 represents a group CH2OH and U an azide, are first set according to the methods known to those skilled in the art for the formation of amines from azides, for example with triphenylphosphine in the presence of water, or by other reductive methods such as, for example Tin (II) chloride in methanol. In the event that R 22 is not hydrogen, the corresponding alkyl radical can optionally be introduced by reductive amination. The cyclization can take place after oxidation of the primary hydroxyl group to the corresponding aldehyde followed by a further reductive amination, which then gives compounds of the formula I in which L has the meaning NR 22 and Y has the meaning of two hydrogen atoms.
Freie Hydroxylgruppen in I, A, B, AB können durch Veretherung oder Veresterung, freieFree hydroxyl groups in I, A, B, AB can by etherification or esterification, free
Carbonylgruppen durch Ketalisierung, Enoletherbildung oder Reduktion, Dreifach- undCarbonyl groups by ketalization, enol ether formation or reduction, triple and
Doppel-Bindungen durch Hydrierungen oder Oxidationen weiter funktioneil abgewandelt sein.Double bonds can be further functionally modified by hydrogenation or oxidation.
Die Erfindung betrifft alle Stereoisomeren dieser Verbindungen und auch derenThe invention relates to all stereoisomers of these compounds and also theirs
Gemische.Mixtures.
Die Erfindung betrifft weiterhin alle Prodrugformulierungen dieser Verbindungen, d.h. alle Verbindungen, die in vivo eine bioaktive Wirkstoffkomponente der allgemeinen Formel I freisetzen.The invention further relates to all prodrug formulations of these compounds, i.e. all compounds which release a bioactive active ingredient component of the general formula I in vivo.
Biologische Wirkungen und Anwendungsbereiche der neuen Derivate:Biological effects and areas of application of the new derivatives:
Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Pharmaka. Sie interagieren mit Tubulin, indem sie gebildete Mikrotubuli stabilisieren und sind somit in der Lage, die Zellteilung phasenspezifisch zu beeinflussen. Dies betrifft vor allem schnell wachsende, neoplastische Zellen, deren Wachstum durch interzelluläre Regelmechnismen weitgehend unbeeinflußt ist. Wirkstoffe dieser Art sind prinzipiell geeignet zur Behandlung maligner Tumoren. Als Anwendungsbereich seien beispielweise genannt die Therapie von Ovarial-, Magen-, Colon-, Adeno-, Brust-, Lungen-, Kopf- und Nacken- Karzinomen, dem malignen Melanom, der akuten lymphozytären und myelocytären Leukämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer Eigenschaften prinzipiell zur Anti-Angiogenese-Therapie sowie zur Behandlung chronischer entzündlicher Erkrankungen wie beispielsweise der Psoriasis oder der Arthritis. Zur Vermeidung unkontrollierter Zellwucherungen an sowie der besseren Verträglichkeit von medizinischen Implantaten lassen sie sich prinzipiell in die hierfür verwendeten polymeren Materialien auf- bzw. einbringen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder zur Erzielung additiver oder synergistischer Wirkungen in Kombination mit weiteren in der Tumortherapie anwendbaren Prinzipien und Substanzklassen verwendet werden. Als Beispiele seien genannt die Kombination mit -> Platinkomplexen wie z.B. Cisplatin, Carboplatin, -> interkalierenden Substanzen z.B. aus der Klasse der Anthracycline wie z.B.The new compounds of formula I are valuable pharmaceuticals. They interact with tubulin by stabilizing formed microtubules and are therefore able to influence cell division in a phase-specific manner. This especially affects fast growing, neoplastic cells, the growth of which is largely unaffected by intercellular control mechanisms. In principle, active substances of this type are suitable for the treatment of malignant tumors. Areas of application include the therapy of ovarian, stomach, colon, adeno, breast, lung, head and neck carcinomas, malignant melanoma, acute lymphocytic and myelocytic leukemia. Because of their properties, the compounds according to the invention are suitable in principle for anti-angiogenesis therapy and for the treatment of chronic inflammatory diseases such as, for example, psoriasis or arthritis. In order to avoid uncontrolled cell growth on and the better compatibility of medical implants, they can in principle be applied or incorporated into the polymeric materials used for this. The compounds according to the invention can be used alone or to achieve additive or synergistic effects in combination with other principles and substance classes which can be used in tumor therapy. Examples include the combination with -> platinum complexes such as cisplatin, carboplatin, -> intercalating substances, for example from the class of anthracyclines, such as
Doxorubicin oder aus der Klasse der Antrapyrazole wie z.B. CI-941 , -> mit Tubulin interagierenden Substanzen z.B. aus der Klasse der Vinka-Alkaloide wie z.B. Vincristin, Vinblastin oder aus der Klasse der Taxane wie z.B. Taxol,Doxorubicin or from the class of antrapyrazoles such as e.g. CI-941, -> substances interacting with tubulin e.g. from the class of Vinka alkaloids such as Vincristine, vinblastine or from the taxane class such as taxol,
Taxotere oder aus der Klasse der Makrolide wie z.B. Rhizoxin oder andereTaxotere or from the macrolide class such as Rhizoxin or others
Verbindungen wie z.B. Colchicin, Combretastatin A-4, Discodermolid und seineConnections such as Colchicine, combretastatin A-4, discodermolide and its
Analoga, → DNA Topoisomeraseinhibitoren wie z.B. Camptothecin, Etoposid, Topotecan,Analogs, → DNA topoisomerase inhibitors such as e.g. Camptothecin, etoposide, topotecan,
Teniposid, → Folat- oder Pyrimidin-Antimetaboliten wie z.B. Lometrexol, Gemcitubin, -> DNA alkylierenden Verbindungen wie z.B. Adozelesin, Dystamycin A, → Inhibitoren von Wachstumsfaktoren (z.B. von PDGF, EGF, TGFb, EGF) wie z.B.Teniposide, → folate or pyrimidine antimetabolites such as e.g. Lometrexol, gemcitubin, -> DNA alkylating compounds such as Adozelesin, dystamycin A, → inhibitors of growth factors (e.g. PDGF, EGF, TGFb, EGF) such as e.g.
Somatostatin, Suramin, Bombesin-Antagonisten, - Inhibitoren der Protein Tyrosin Kinase oder der Protein Kinasen A oder C wie z.B.Somatostatin, suramin, bombesin antagonists, inhibitors of protein tyrosine kinase or protein kinases A or C such as e.g.
Erbstatin, Genistein, Staurosporin, llmofosin, 8-CI-cAMP, → Antihormonen aus der Klasse der Antigestagene wie z.B. Mifepriston, Onapriston oder aus der Klasse der Antiöstrogene wie z.B. Tamoxifen oder aus der Klasse derErbstatin, Genistein, Staurosporin, llmofosin, 8-CI-cAMP, → Anti-hormones from the class of antigestagens such as mifepristone, onapristone or from the class of anti-estrogens such as tamoxifen or from the class of
Antiandrogene wie z.B. Cyproteronacetat, → Metastasen inhibierenden Verbindungen z.B. aus der Klasse der Eicosanoide wie z.B. PGI2, PGE-| , 6-Oxo-PGE-ι sowie deren stabiler Derivate (z.B. Hoprost,Antiandrogens such as Cyproterone acetate, → metastasis inhibiting compounds e.g. from the class of eicosanoids such as PGI2, PGE- | , 6-oxo-PGE-ι and their stable derivatives (e.g. hoprost,
Cicaprost, Misoprostol). → Inhibitoren onkogener RAS-Proteine, welche die mitotische Signaltransduktion beeinflussen wie beispielsweise Inhibitoren der Farnesyl-Protein-Transferase, - natürlichen oder künstlich erzeugten Antikörpern, die gegen Faktoren bzw. derenCicaprost, misoprostol). → Inhibitors of oncogenic RAS proteins that influence mitotic signal transduction, such as inhibitors of farnesyl protein transferase, natural or artificially produced antibodies that act against factors or their
Rezeptoren, die das Tumorwachstum fördern, gerichtet sind wie beispielsweise der erbB2-Antikörper. Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d.h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Liposomen verkapselt oder in ein -, ß- oder γ-Cyclodextrinclathrat eingeschlossen sein.Receptors that promote tumor growth are directed, such as the erbB2 antibody. The invention also relates to pharmaceuticals based on the pharmaceutically acceptable, i.e. in the doses used, non-toxic compounds of the general formula I, if appropriate together with the customary auxiliaries and carriers. The compounds according to the invention can be encapsulated with liposomes or enclosed in a -, β- or γ-cyclodextrin clathrate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, percutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.The compounds according to the invention can be processed into pharmaceutical preparations for enteral, percutaneous, parenteral or local application according to known galenical methods. They can be administered in the form of tablets, dragees, gel capsules, granules, suppositories, implants, injectable sterile aqueous or oily solutions, suspensions or emulsions, ointments, creams and gels.
Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z.B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. etherischen Ölen) gemischt werden.The active ingredient (s) can be combined with the auxiliary agents commonly used in galenics, e.g. Gum arabic, talc, starch, mannitol, methyl cellulose, lactose, surfactants such as tweens or myrj, magnesium stearate, aqueous or non-aqueous vehicles, paraffin derivatives, wetting, dispersing, emulsifying, preserving agents and flavoring agents for flavor correction (e.g. essential oils).
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Eine Dosiseinheit enthält etwa 0,1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 0,1-1000 mg pro Tag. Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie darauf einschränken zu wollen: The invention thus also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one compound according to the invention as active ingredient. One dose unit contains about 0.1-100 mg of active ingredient (s). The dosage of the compounds according to the invention in humans is about 0.1-1000 mg per day. The following examples serve to explain the invention in more detail without wishing to restrict it:
Beispiel 1example 1
(4S,7R,8S,9S,13E, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-f luor-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 ,11 -dioxa-5,5,7..9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-13-fluorine-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1 , 11 -dioxa-5,5,7..9-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
Beispiel 1a (3S)-1-Oxa-2-oxo-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4-dimethyl-cyclopentanExample 1a (3S) -1-Oxa-2-oxo-3- (tetrahydropyran-2 (RS) -yloxy) -4,4-dimethyl-cyclopentane
Die Lösung von 74,1 g (δ69 mmol) D-(-)-Pantolacton in 11 wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 102 ml 3,4-Dihydro-2H- pyran, 2 g p-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. δ kg feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 119,6 g (δδ8 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.The solution of 74.1 g (δ69 mmol) of D - (-) - pantolactone in 11 anhydrous dichloromethane is mixed with 102 ml of 3,4-dihydro-2H-pyran, 2 g of p-toluenesulfonic acid pyridinium salt under an atmosphere of dry argon and stirred for 16 hours at 23 ° C. It is poured into a saturated sodium bicarbonate solution, the organic phase is separated off and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, the residue is chromatographed on about δ kg of fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 119.6 g (δδ8 mmol, 98%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,13 (3H), 1 ,22 (3H), 1 ,46-1 ,91 (6H), 3,δ0-3,61 (1 H), 3,86 (1 H), 3,92 (1 H), 4,01 (1 H), 4,16 (1H), δ,16 (1 H) ppm. 1 H-NMR (CDCI 3 ): δ = 1, 13 (3H), 1, 22 (3H), 1, 46-1, 91 (6H), 3, δ0-3.61 (1 H), 3, 86 (1H), 3.92 (1H), 4.01 (1H), 4.16 (1H), δ, 16 (1H) ppm.
Beispiel 1bExample 1b
(2RS,3S)-1-Oxa-2-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4-dimethyl- cyclopentan(2RS, 3S) -1-oxa-2-hydroxy-3- (tetrahydropyran-2 (RS) -yloxy) -4,4-dimethylcyclopentane
Die Lösung von 117,δ g (δ48 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 2,4The solution of 117, δ g (δ48 mmol) of the compound shown in Example 1a in 2.4
I wasserfreiem Toluol kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt innerhalb 1 Stunde mit δ40 ml einer 1 ,2 molaren Lösung vonI anhydrous toluene is cooled to -70 ° C. under an atmosphere of dry argon, and δ40 ml of a 1.2 molar solution of is added within 1 hour
Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt noch 3 Stunden bei -70°C. Man läßt auf -Diisobutylaluminiumhydrid in toluene and stirred for 3 hours at -70 ° C. You let go -
20°C erwärmen, versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Wasser und trennt die ausgefallenen Aluminiumsalze durch Filtration über Celite ab. Das Filtrat wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.Heat 20 ° C, add saturated ammonium chloride solution, water and separate the precipitated aluminum salts by filtration through Celite. The filtrate is washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate.
Isoliert werden nach Filtration und Lösungsmittelabzug 111 ,4 g (δ1δ mmol, 94%) derAfter filtration and removal of solvent, 111.4 g (δ1δ mmol, 94%) are isolated
Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt. IR (CHCI3): 3480, 3013, 29δ0, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 und 808 cm"1.Title compound as a colorless oil, which is further reacted without purification. IR (CHCI3): 3480, 3013, 29δ0, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 and 808 cm " 1 .
Beispiel 1cExample 1c
(3S)-2,2-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(R)-yloxy)-pent-4-en-1 -ol und (3S)-2,2-(3S) -2,2-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2 (R) -yloxy) -pent-4-en-1 -ol and (3S) -2,2-
Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(S)-yloxy)-pent-4-en-1-ol Die Aufschlämmung von 29δ g Methyl-triphenylphosphoniumbromid in 2,δ I wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei -60°C mit 313 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan, läßt auf 23°C erwärmen, eine Stunde nachrühren und kühlt auf 0°C. Man versetzt mit der Lösung von 66,2 g (306 mmol) der nach Beispiel 1b dargestellten Verbindung in 2δ0 ml Tetrahydrofuran, läßt auf 23°C erwärmen und 18 Stunden rühren. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. δ I feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 36, δ g (170 mmol, δ6%) des unpolaren, 14,4 g (67,3 mmol, 22%) des polaren THP-Isomeren der Titelverbindung, sowie 7,2 g (33,3 mmol; 11 %) des Ausgangsmaterials jeweils als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3), unpolares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,92 (3H), 1 ,41-1 ,58 (4H), 1 ,63-1 ,87 (2H), 3,18 (1 H), 3,41 (1 H), 3,48 (1 H), 3,68 (1 H), 3,94 (1 H), 4,00 (1 H), 4,43 (1 H), 5,19 (1 H), 5,27 (1 H), δ,7δ (1 H) ppm.Dimethyl-3- (tetrahydropyran-2 (S) yloxy) pent-4-en-1-ol The slurry of 29δ g of methyl triphenylphosphonium bromide in 2, δ I of anhydrous tetrahydrofuran is added under an atmosphere of dry argon at -60 ° C with 313 ml of a 2.4 molar solution of n-butyllithium in n-hexane, allowed to 23 ° Warm up C, stir for an hour and cool to 0 ° C. A solution of 66.2 g (306 mmol) of the compound shown in Example 1b in 2δ0 ml of tetrahydrofuran is added, the mixture is allowed to warm to 23 ° C. and stirred for 18 hours. It is poured into a saturated sodium bicarbonate solution, extracted several times with dichloromethane and the combined organic extracts are dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, the residue is chromatographed on about δ I fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 36, δ g (170 mmol, δ6%) of the non-polar, 14.4 g (67.3 mmol, 22%) of the polar THP isomer of the title compound and 7.2 g (33.3 mmol; 11% ) of the starting material as a colorless oil. H-NMR (CDCI3), non-polar isomer: δ = 0.78 (3H), 0.92 (3H), 1, 41-1, 58 (4H), 1, 63-1, 87 (2H), 3, 18 (1H), 3.41 (1H), 3.48 (1H), 3.68 (1H), 3.94 (1H), 4.00 (1H), 4.43 ( 1 H), 5.19 (1 H), 5.27 (1 H), δ, 7δ (1 H) ppm.
1 H-NMR (CDCI3), polares Isomer: δ = 0,83 (3H), 0,93 (3H), 1 ,42-1 ,87 (6H), 2,76 (1 H), 3,30 (1 H), 3,4δ (1 H), 3,δ8 (1 H), 3,83 (1 H), 3,89 (1 H), 4,6δ (1 H), 5,12-5,27 (2H), 5,92 (1 H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3), polar isomer: δ = 0.83 (3H), 0.93 (3H), 1, 42-1, 87 (6H), 2.76 (1 H), 3.30 ( 1 H), 3.4δ (1 H), 3, δ8 (1 H), 3.83 (1 H), 3.89 (1 H), 4.6δ (1 H), 5.12-5, 27 (2H), 5.92 (1H) ppm.
Beispiel 1dExample 1d
(SSJ-l^tert.-ButyldiphenylsilyloxyJ^^-dimethyl-pentan-S-^etrahydropyran^-yloxy)- pent-4-en(SSJ-1 ^ tert-butyldiphenylsilyloxyJ ^^ - dimethyl-pentane-S- ^ etrahydropyran ^ -yloxy) - pent-4-ene
Die Lösung von δ9,3 g (277 mmol) des nach Beispiel 1c dargestellten THP-Isomeren- Gemisches in 1000 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 28 g Imidazol, 8δ ml tert.-Butyldiphenylchlorsilan und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 106,7 g (236 mmol, 8δ%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,89 (3H), 0,99 (3H), 1 ,08 (9H), 1 ,34-1 ,82 (6H), 3,40 (1 H), 3,51 (2H), 3,76 (1 H), 4,02 (1 H), 4,67 (1 H), 5,18 (1 H), 5,23 (1H), 5,68 (1 H), 7,30-7,48 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm.The solution of δ9.3 g (277 mmol) of the THP isomer mixture shown in Example 1c in 1000 ml of anhydrous dimethylformamide is mixed with 28 g of imidazole, 8δ ml of tert-butyldiphenylchlorosilane under an atmosphere of dry argon and stirred for 16 hours 23 ° C. It is poured into water, extracted several times with dichloromethane, the combined organic extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 106.7 g (236 mmol, 8δ%) of the title compound are isolated as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0.89 (3H), 0.99 (3H), 1.08 (9H), 1.34-1, 82 (6H), 3.40 (1 H), 3.51 (2H), 3.76 (1H), 4.02 (1H), 4.67 (1H), 5.18 (1H), 5.23 (1H), 5.68 ( 1 H), 7.30-7.48 (6H), 7.60-7.73 (4H) ppm.
Beispiel 1eExample 1e
(3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pentan-(3S) -1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -pentan-
5-ol5-ol
Die Lösung von 3,09 g (6,83 mmol) der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 82 ml Tetrahydrofuran versetzt man man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 23°C mit 13,1 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran und läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man unter Eiskühlung mit 16,4 ml einer δ%~ igen Natronlauge sowie 8,2 ml einer 30%-igen Wasserstoffperoxidlösung und rührt weitere 30 Minuten. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1 ,78 g (3,78 mmol, δδ%) der Titelverbindung als chromatographisch trennbares Gemisch der beiden THP- Epimeren sowie 0,44g (1 ,14 mmol, 17%) der Titelverbindung aus Beispiel 6 jeweils als farbloses Öl.The solution of 3.09 g (6.83 mmol) of the compound shown in Example 1d in 82 ml of tetrahydrofuran is mixed with 13.1 ml of a 1 molar solution of borane in tetrahydrofuran and under an atmosphere of dry argon at 23 ° C. allows to react for 1 hour. 16.4 ml of a 5% sodium hydroxide solution and 8.2 ml of a 30% hydrogen peroxide solution are then added while cooling with ice and the mixture is stirred for a further 30 minutes. It is poured into water, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with water, saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 1.78 g (3.78 mmol, δδ%) of the title compound are isolated as a chromatographically separable mixture of the two THP epimers and 0.44 g (1.14 mmol, 17%) of the title compound from Example 6 each as a colorless oil.
1H-NMR (CDCI3), unpolares THP-Isomer: δ = 0,80 (3H), 0,88 (3H), 1 ,10 (9H), 1 ,18-1 ,80 (9H), 3,27 (1 H), 3,39 (1 H), 3,48 (1 H), 3,64 (1 H), 3,83 (1H), 3,90-4,08 (2H), 4,49 (1H), 7,31-7,δ0 (6H), 7,δ8-7,73 (4H) ppm. H-NMR (CDCI3), polares THP-Isomer: δ = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1 ,08 (9H), 1 ,36-1 ,60 (4H), 1 ,62-1 ,79 (3H), 1 ,88 (1 H), 2,03 (1 H), 3,37 (1 H), 3,δ0 (1 H), 3,δ7 (1 H), 3,62-3,83 (4H), 4,70 (1 H), 7,30-7,48 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm. 1 H NMR (CDCI3), non-polar THP isomer: δ = 0.80 (3H), 0.88 (3H), 1, 10 (9H), 1, 18-1, 80 (9H), 3.27 (1H), 3.39 (1H), 3.48 (1H), 3.64 (1H), 3.83 (1H), 3.90-4.08 (2H), 4.49 (1H), 7.31-7, δ0 (6H), 7, δ8-7.73 (4H) ppm. H-NMR (CDCI3), polar THP isomer: δ = 0.89 (3H), 0.98 (3H), 1, 08 (9H), 1, 36-1, 60 (4H), 1, 62- 1.79 (3H), 1.88 (1H), 2.03 (1H), 3.37 (1H), 3, δ0 (1H), 3, δ7 (1H), 3.62 -3.83 (4H), 4.70 (1H), 7.30-7.48 (6H), 7.61-7.73 (4H) ppm.
Beispiel 1f (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-pent-4-enExample 1f (3S) -1- (tert-Butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethyl-3-hydroxy-pent-4-ene
Die Lösung von 106,7 g (236 mmol) der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 1 ,5 I wasserfreiem Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 5,9 g Pyridinium-p-Toluolsulfonat und erhitzt 6 Stunden auf 50°C. Nach Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 82,6 g (224 mmol, 9δ%) der Titelverbindung als farbloses Öl, in dem noch zusätzlich ca. δg Ethoxy- tetrahydropyran enthalten sind.The solution of 106.7 g (236 mmol) of the compound shown in Example 1d in 1.5 I of anhydrous ethanol is mixed under an atmosphere of dry argon with 5.9 g of pyridinium p-toluenesulfonate and heated at 50 ° C. for 6 hours , After removal of the solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 82.6 g (224 mmol, 9δ%) are isolated the title compound as a colorless oil, which also contains about δg ethoxytetrahydropyran.
1 H-NMR (CDCI3) einer analytischen Probe: δ = 0,89 (6H), 1 ,08 (9H), 3,4δ (1 H), 3,49 (1 H), 3,δ8 (1 H), 4,09 (1 H), δ,21 (1 H), δ,33 (1 H), δ,93 (1 H), 7,34-7,51 (6H), 7,63-7,73 (4H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3) of an analytical sample: δ = 0.89 (6H), 1.08 (9H), 3.4δ (1 H), 3.49 (1 H), 3, δ8 (1 H) , 4.09 (1 H), δ, 21 (1 H), δ, 33 (1 H), δ, 93 (1 H), 7.34-7.51 (6H), 7.63-7, 73 (4H) ppm.
Beispiel 1g (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-pentan-3,5-diolExample 1g (3S) -1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethylpentan-3,5-diol
Die Lösung von δ70 mg (1 ,55 mmol) der nach Beispiel 1f dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1e um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 410 mg (1 ,06 mmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses Öl.The solution of δ70 mg (1.55 mmol) of the compound shown in Example 1f is reacted analogously to Example 1e and, after workup and purification, 410 mg (1.06 mmol, 68%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,82 (3H), 0,93 (3H), 1 ,08 (9H), 1 ,56-1 ,79 (2H), 3,11 (1 H), 3,50 (2H), 3,78-3,92 (3H), 4,02 (1 H), 7,34-7,51 (6H), 7,61-7,71 (4H) ppm.1 H-NMR (CDCI3): δ = 0.82 (3H), 0.93 (3H), 1.08 (9H), 1, 56-1, 79 (2H), 3.11 (1 H), 3.50 (2H), 3.78-3.92 (3H), 4.02 (1H), 7.34-7.51 (6H), 7.61-7.71 (4H) ppm.
Beispiel 1h 4(S)-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-dimethyl-[1,3]dioxanExample 1h 4 (S) - [2-Methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) prop-2-yl] -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane
Die Lösung von 100 mg (0,212 mmol) der nach Beispiel 1e dargestellten Verbindungen in 2,6 ml wasserfreiem Aceton versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 78,9 mg Kupfer(ll)sulfat, einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 24 mg (56 μmol, 27%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,83 (3H), 0,89 (3H), 1 ,07 (9H), 1 ,30 (1 H), 1 ,36 (3H), 1 ,44 (3H), 1 ,71 (1 H), 3,24 (1 H), 3,62 (1H), 3,86 (1 H), 3,91-4,03 (2H), 7,31-7,48 (6H), 7,61-7,74 (4H) ppm.The solution of 100 mg (0.212 mmol) of the compounds shown in Example 1e in 2.6 ml of anhydrous acetone is mixed with 78.9 mg of copper (II) sulfate, a spatula tip of p-toluenesulfonic acid monohydrate and stirred under an atmosphere of dry argon 16 hours at 23 ° C. Saturated sodium hydrogen carbonate solution is added, the mixture is extracted several times with diethyl ether, washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 24 mg (56 μmol, 27%) of the title compound are isolated as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0.83 (3H), 0.89 (3H), 1.07 (9H), 1.30 (1H), 1.36 (3H), 1.44 ( 3H), 1.71 (1H), 3.24 (1H), 3.62 (1H), 3.86 (1H), 3.91-4.03 (2H), 7.31-7 , 48 (6H), 7.61-7.74 (4H) ppm.
Variante IIVariant II
320 mg (0,88 mmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1h;Variante I um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 234 mg (0,548 mmol, 62%) der Titelverbindung. Variante III Die Lösung von δ,60 g (14,δ mmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung in 2δ0 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 10 ml 2,2-Dimethoxypropan, 14δ mg Campher-10-sulfonsäure und rührt 6 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit Triethylamin, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden δ,δ2 g (12,9 mmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.320 mg (0.88 mmol) of the compound shown in Example 1g is reacted analogously to Example 1h; variant I and, after workup and purification, 234 mg (0.548 mmol, 62%) of the title compound is isolated. Variant III The solution of δ, 60 g (14, δ mmol) of the compound shown in Example 1g in 2δ0 ml of anhydrous dichloromethane is mixed with 10 ml of 2,2-dimethoxypropane, 14δ mg of camphor-10-sulfonic acid under an atmosphere of dry argon and stirred 6 hours at 23 ° C. Triethylamine is added, the mixture is diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. Δ, δ2 g (12.9 mmol, 89%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
Beispiel 1i (4S)-4-(2- ethyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxanExample 1i (4S) -4- (2-ethyl-1-hydroxy-prop-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane
Die Lösung von δ,6 g (13,1 mmol) der nach Beispiel 1h dargestellten Verbindung in 7δ ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 39 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und erwärmt 16 Stunden auf δO°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 2,43 g (12,9 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,87 (3H), 0,90 (3H), 1 ,35 (1 H), 1 ,37 (3H), 1 ,43 (3H), 1 ,77 (1 H), 2,93 (1 H), 3,36 (1 H), 3,53 (1 H), 3,79 (1 H), 3,87 (1 H), 3,96 (1H) ppm.The solution of δ, 6 g (13.1 mmol) of the compound shown in Example 1h in 7δ ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with 39 ml of a 1 molar solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran under an atmosphere of dry argon and heated to δO ° for 16 hours C. Saturated sodium hydrogen carbonate solution is added, the mixture is extracted several times with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 2.43 g (12.9 mmol, 99%) of the title compound are isolated as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0.87 (3H), 0.90 (3H), 1.35 (1 H), 1.37 (3H), 1.43 (3H), 1.77 ( 1 H), 2.93 (1 H), 3.36 (1 H), 3.53 (1 H), 3.79 (1 H), 3.87 (1 H), 3.96 (1H) ppm.
Beispiel 1kExample 1k
(4S)-4-(2-Methyl-1 -oxo-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2,2-dimethyl- [1, 3] dioxane
Die Lösung von 0,13 ml Oxalylchlorid in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt mit 0,21 ml Dimethylsulfoxid, der Lösung von 200 mg (1 ,06 mmol) der nach Beispiel 1i dargestellten Verbindung in δ,7 ml wasserfreiem Dichlormethan und rührt 0,δ Stunden. Anschließend versetzt man mit 0,6δ ml Triethylamin, läßt 1 Stunde bei -30°C reagieren und versetzt mit n-Hexan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige noch mehrfach mit n-Hexan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.The solution of 0.13 ml of oxalyl chloride in 5.7 ml of anhydrous dichloromethane is cooled to -70 ° C. under an atmosphere of dry argon, mixed with 0.21 ml of dimethyl sulfoxide, the solution of 200 mg (1.06 mmol) Example 1i shown compound in δ, 7 ml of anhydrous dichloromethane and stirred for 0, δ hours. Then 0.6δ ml of triethylamine is added, the mixture is left to react at -30 ° C. for 1 hour and n-hexane and saturated sodium bicarbonate solution are added. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted several times with n-hexane, the combined organic extracts are washed with water and dried over magnesium sulfate. The after filtration and removal of the solvent residue, the reaction is continued without purification.
Beispiel 11 (4S)-4-((3RS)-2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxanExample 11 (4S) -4 - ((3RS) -2-methyl-3-hydroxy-pent-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane
Die Lösung von 900 mg (4,83 mmol) der nach Beispiel 1 k dargestellten Verbindung in 14 ml wasserfreiem Diethylether versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 0°C mit 2.42 ml einer 2,4 molaren Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 863 mg (3,99 mmol, 83%) der chromatographisch trennbaren 3R- und 3S- Epimeren der Titelverbindung sowie 77 mg der in Beispiel 1 i beschriebenen Titelverbindung jeweils als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3) unpolares Isomer: δ = 0,86 (3H), 0,89 (3H), 1 ,03 (3H), 1,2δ-1 ,37 (2H),The solution of 900 mg (4.83 mmol) of the compound shown in Example 1 k in 14 ml of anhydrous diethyl ether is mixed with 2.42 ml of a 2.4 molar solution of ethyl magnesium bromide in diethyl ether under an atmosphere of dry argon at 0 ° C. Warm to 23 ° C and stir for 16 hours. Saturated ammonium chloride solution is added, the organic phase is separated off and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 863 mg (3.99 mmol, 83%) of the chromatographically separable 3R and 3S epimers of the title compound and 77 mg of the title compound described in Example 1 i are each isolated as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCI 3 ) non-polar isomer: δ = 0.86 (3H), 0.89 (3H), 1, 03 (3H), 1.2δ-1, 37 (2H),
1.37 (3H), 1 ,46 (3H), 1 ,49 (1 H), 1 ,84 (1 H), 3,3δ (1 H), 3,δδ (1 H), 3.81-4,02 (3H) ppm. H-NMR (CDCI3) polares Isomer: δ = 0,72 (3H), 0,91 (3H), 0,99 (3H), 1 ,2δ-1 ,44 (2H),1.37 (3H), 1, 46 (3H), 1, 49 (1 H), 1, 84 (1 H), 3.3δ (1 H), 3, δδ (1 H), 3.81-4.02 ( 3H) ppm. H-NMR (CDCI3) polar isomer: δ = 0.72 (3H), 0.91 (3H), 0.99 (3H), 1, 2δ-1, 44 (2H),
1.38 (3H), 1 ,43-1 ,60 (1 H), 1 ,49 (3H), 1 ,76 (1 H), 3,39 (1 H), 3,63 (1 H), 3,79-4,03 (3H) ppm.1.38 (3H), 1, 43-1, 60 (1 H), 1, 49 (3H), 1, 76 (1 H), 3.39 (1 H), 3.63 (1 H), 3, 79-4.03 (3H) ppm.
Beispiel 1m (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxanExample 1m (4S) -4- (2-Methyl-3-oxopent-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane
Die Lösung von 8δ0 mg (3,93 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 11 dargestellten Verbindungen in 63 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit Molekularsieb (4A, ca. 80 Kugeln), 690 mg N-Methylmorpholino-N-oxid, 70 mg Tetrapropylammoniumperruthenat und rührt 16 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 728 mg (3,39 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,00 (3H), 1 ,07 (3H), 1 ,11 (3H), 1 ,31 (3H), 1 ,32 (3H), 1 ,41 (3H), 1 ,62 (1 H), 2,52 (2H), 3,86 (1 H), 3,97 (1 H), 4,05 (1 H) ppm. Beispiel 1n (S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanonThe solution of 8δ0 mg (3.93 mmol) of a mixture of the compounds shown in Example 11 in 63 ml of anhydrous dichloromethane is mixed with molecular sieve (4A, approx. 80 spheres), 690 mg of N-methylmorpholino-N-oxide, 70 mg of tetrapropylammonium perruthenate and stirred for 16 hours at 23 ° C under an atmosphere of dry argon. The mixture is concentrated and the crude product obtained is purified by chromatography on about 200 ml of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 728 mg (3.39 mmol, 86%) of the title compound are isolated as a colorless oil. H-NMR (CDCI3): δ = 1.00 (3H), 1.07 (3H), 1.11 (3H), 1.31 (3H), 1.32 (3H), 1.41 (3H) , 1.62 (1H), 2.52 (2H), 3.86 (1H), 3.97 (1H), 4.05 (1H) ppm. Example 1n (S) -Dihydro-3-hydroxy-2 (3H) -furanon
10 g L-(-)-Äpfelsäure werden in 4δ ml Trifluoressigsäureanhydrid 2 Stunden bei 25°C gerührt. Danach engt man im Vakuum ein, addiert zu dem Rückstand 7 ml Methanol und läßt 12 Stunden nachrühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlt auf 0°C und addiert 1δ0 ml Boran-Tetrahydrofuran-Komplex und läßt 2,δ Stunden bei 0°C nachrühren. Danach werden 1δ0 ml Methanol addiert. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren und engt dann im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 80 ml Toluol gelöst. Man addiert δ g Dowex (aktiviert, sauer)und kocht eine Stunde unter Rückfluß. Anschließend wird das Dowex abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (7,61 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.10 g of L - (-) - malic acid are stirred in 4δ ml of trifluoroacetic anhydride for 2 hours at 25 ° C. The mixture is then concentrated in vacuo, 7 ml of methanol are added to the residue and the mixture is stirred for 12 hours. It is then concentrated in vacuo. The residue obtained is dissolved in 150 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture is cooled to 0.degree. C. and 1δ0 ml of borane-tetrahydrofuran complex are added and the mixture is stirred at 0.degree. C. for a further 2 δ hours. Then 1δ0 ml of methanol are added. The mixture is left to stir for one hour at room temperature and then concentrated in vacuo. The crude product obtained is dissolved in 80 ml of toluene. Add δ g of Dowex (activated, acidic) and boil under reflux for one hour. The Dowex is then filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude product obtained (7.61 g) is used in the next stage without purification.
Beispiel 1o (S)-Dihydro-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2(3W)-furanonExample 1o (S) -Dihydro-3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2 (3W) -furanone
Zu einer Lösung von 7,61 g der unter Beispiel 1 n beschriebenen Substanz und 10 g Imidazol in 100 ml Λ/,A/-Dimethylformamid werden 24 ml te/tButyldiphenylsilylchlorid addiert. Man läßt zwei Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 13,4 g der Titelverbindung erhalten. H-NMR (CDCI3): δ = 7,72 (2H), 7,70 (2H), 7,40-7,50 (6H), 4,30-4,42 (2H), 4,01 (1 H), 2,10-2,30 (2H), 1 ,11 (9H) ppm.24 ml of te / t-butyldiphenylsilyl chloride are added to a solution of 7.61 g of the substance described in Example 1n and 10 g of imidazole in 100 ml of Λ /, A / -dimethylformamide. The mixture is stirred for two hours at 25 ° C and then poured onto ice-cold saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 13.4 g of the title compound are obtained. H-NMR (CDCI3): δ = 7.72 (2H), 7.70 (2H), 7.40-7.50 (6H), 4.30-4.42 (2H), 4.01 (1st H), 2.10-2.30 (2H), 1.11 (9H) ppm.
Beispiel 1p (2RS,3S)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]tetrahydro-2-furanolExample 1p (2RS, 3S) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] tetrahydro-2-furanol
Zu einer Lösung von 13,4 g der unter Beispiel 1o beschriebenen Substanz in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 80 ml einer 1 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan bei -78°C addiert. Man rührt 45 Minuten bei -78°C nach und quencht dann mit Wasser. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 13,46 g der Titelverbindung, welche ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.80 ml of a 1 molar solution of diisobutylaluminum hydride in hexane at -78 ° C. are added to a solution of 13.4 g of the substance described in Example 10 in 150 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture is stirred at -78 ° C for 45 minutes and then quenched with water. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and constricts in a vacuum. 13.46 g of the title compound are obtained, which is used in the subsequent step without purification.
Beispiel 1qExample 1q
(2RS,3S)-3-[[(1 ,1 -Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-1 ,4-pentandiol(2RS, 3S) -3 - [[(1, 1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -1, 4-pentanediol
Zu 20 ml einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 13,46 g der unter Beispiel 1 p beschriebenen Substanz in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und gießt dann auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 11 ,42 g der Titelverbindung erhalten. H-NMR (CDCI3): δ = 7,65-7,75 (4H), 7,40-7,55 (6H), 5,20 (1 H), 4,30 (2H), 3,70 (1 H), 1 ,80 (2H), 1 ,05 (9H) ppm.A solution of 13.46 g of the substance described in Example 1 p in 150 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise to 0 ml of a 3 molar solution of methylmagnesium chloride in tetrahydrofuran. The mixture is stirred for one hour at 0 ° C and then poured onto saturated aqueous ammonium chloride solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 11.42 g of the title compound are obtained. H-NMR (CDCI3): δ = 7.65-7.75 (4H), 7.40-7.55 (6H), 5.20 (1H), 4.30 (2H), 3.70 ( 1 H), 1.80 (2H), 1.05 (9H) ppm.
Beispiel 1rExample 1r
(2RS,3S)-5-[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1 ,1 - dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-pentanol(2RS, 3S) -5 - [[Dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1, 1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2-pentanol
Zu einer Lösung von 11 ,42 g der unter Beispiel 1q beschriebenen Substanz und 3,25 g 1/--lmidazol in 120 ml Λ/,Λ/-Dimethylformamid werden 4,9 g fe/τ-Butyldimethylsilylchlorid addiert. Man läßt 2 Stunden bei 2δ°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 10,64 g der Titelverbindung erhalten. H-NMR (CDCI3): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,30-7,4δ (6H), 3,70-3,80 (2H), 3,40 (1 H), 3,00 (1 H), 1 ,80 (1 H), 1 ,60 (1 H), 1 ,05-1 ,12 (12H), 0,82 (9H), 0,02 (6H) ppm.4.9 g of fe / τ-butyldimethylsilyl chloride are added to a solution of 11.42 g of the substance described in Example 1q and 3.25 g of 1 / - imidazole in 120 ml of Λ /, Λ / -dimethylformamide. The mixture is left to stir at 2 ° C. for 2 hours and then the reaction mixture is poured onto ice-cold saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 10.64 g of the title compound are obtained. H-NMR (CDCI3): δ = 7.60-7.70 (4H), 7.30-7.4δ (6H), 3.70-3.80 (2H), 3.40 (1H), 3.00 (1H), 1.80 (1H), 1.60 (1H), 1.05-1, 12 (12H), 0.82 (9H), 0.02 (6H) ppm.
Beispiel 1sExample 1s
(3S)-5-[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1 ,1 - dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-pentanon Zu 7,37 ml Oxalylchlorid in 80 ml Dichlormethan werden bei -78°C 13 ml Dimethylsulfoxid addiert. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann 10,46 g der unter Beispiel 1r beschriebenen Substanz in 100 ml Dichlormethan. Nach weiteren 1δ Minuten Nachrührzeit werden δ2 ml Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 9,3 g der Titelverbindung erhalten. H-NMR (CDCI3): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,32-7,δ0 (6H), 4,2δ (1 H), 3,72 (1H), 3,δ8 (1 H), 2,0δ (3H), 1 ,90 (1 H), 1 ,7δ (1H), 1 ,13 (9H), 0,89 (9H), 0,01 (6H) ppm.(3S) -5 - [[Dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1, 1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2-pentanone To 7.37 ml of oxalyl chloride in 80 ml of dichloromethane, 13 ml of dimethyl sulfoxide are added at -78 ° C. The mixture is stirred for 3 minutes and then 10.46 g of the substance described in Example 1r are added in 100 ml of dichloromethane. After a further 1δ minutes of stirring, δ2 ml of triethylamine are added dropwise. Then allowed to warm to 0 ° C. The reaction mixture is then poured onto saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 9.3 g of the title compound are obtained. H-NMR (CDCI 3 ): δ = 7.60-7.70 (4H), 7.32-7, δ0 (6H), 4.2δ (1H), 3.72 (1H), 3, δ8 (1H), 2.0δ (3H), 1.90 (1H), 1.7D (1H), 1.13 (9H), 0.89 (9H), 0.01 (6H) ppm.
Beispiel 1tExample 1t
(E,3S)-1 -[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1 ,1 - dimethylethyl)diphenylsϊlyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en(E, 3S) -1 - [[Dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1, 1 - dimethylethyl) diphenylsϊlyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazole- 4-yl) pent-4-ene
Die Lösung von 6,82g Diethyl(2-methylthiazol-4-yl)methanphosphonat in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -δ°C, versetzt mit 16,2 ml einer 1 ,6 molaren Lösung von n-Buthyllithium in n-Hexan, läßt auf 23°C erwärmen und 2 Stunden rühren. Anschließend kühlt man auf -78°C, tropft die Lösung von 6,44 g (13,68 mmol) der nach Beispiel 1s dargestellten Verbindung in 1δ0 ml Tetrahydrofuran zu, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man gießt in gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 6,46 g (11 ,4 mmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl.The solution of 6.82 g of diethyl (2-methylthiazol-4-yl) methanephosphonate in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran is cooled under an atmosphere of dry argon to -δ ° C., mixed with 16.2 ml of a 1.6 molar solution of n -Butyllithium in n-hexane, allowed to warm to 23 ° C and stir for 2 hours. The mixture is then cooled to -78 ° C., the solution of 6.44 g (13.68 mmol) of the compound shown in Example 1s in 1δ0 ml of tetrahydrofuran is added dropwise, the mixture is allowed to warm to 23 ° C. and stirred for 16 hours. It is poured into saturated ammonium chloride solution, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 6.46 g (11.4 mmol, 83%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCI3): δ = -0,04 (6H), 0,83 (9H), 1 ,10 (9H), 1 ,79 (1 H), 1 ,90 (1 H), 1 ,97 (3H), 2,δ1 (3H), 3,δ1 (2H), 4,38 (1H), 6,22 (1 H), 6,74 (1 H), 7,23-7,47 (6H), 7,63 (2H), 7,70 (2H) ppm.1 H-NMR (CDCI3): δ = -0.04 (6H), 0.83 (9H), 1, 10 (9H), 1, 79 (1 H), 1, 90 (1 H), 1, 97 (3H), 2, δ1 (3H), 3, δ1 (2H), 4.38 (1H), 6.22 (1 H), 6.74 (1 H), 7.23-7.47 ( 6H), 7.63 (2H), 7.70 (2H) ppm.
Beispiel 1 uExample 1 u
(E^SJ-S-^l.l-dimethylethy diphenylsilylloxyl^-methyl-δ^-methylthiazol^-yl)- pent-4-en-1-ol Die Lösung von 4,79 g (8,46 mmol) der nach Beispiel 1t dargestellten Verbindung in 48 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 48 ml eines 6δ:3δ:10-Gemisches aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran und rührt 2,δ Tage bei 23°C. Man gießt in gesättigte Natriumcarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 3,42 g (7,δ7 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,10 (9H), 1 ,53 (1H), 1 ,81 (2H), 1 ,96 (3H), 2,71 (3H), 3,59 (2H), 4,41 (1H), 6,38 (1H), 6,78 (1 H), 7,26-7,49 (6H), 7,6δ (2H), 7,72 (2H) ppm.(E ^ SJ-S- ^ ll-dimethylethy diphenylsilylloxyl ^ -methyl-δ ^ -methylthiazol ^ -yl) - pent-4-en-1-ol The solution of 4.79 g (8.46 mmol) of the compound shown in Example 1t in 48 ml of tetrahydrofuran is mixed with 48 ml of a 6δ: 3δ: 10 mixture of glacial acetic acid / water / tetrahydrofuran and stirred for 23 days at 23 ° C. It is poured into saturated sodium carbonate solution, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 3.42 g (7, δ7 mmol, 90%) of the title compound are isolated as a colorless oil. H-NMR (CDCI3): δ = 1, 10 (9H), 1, 53 (1H), 1, 81 (2H), 1, 96 (3H), 2.71 (3H), 3.59 (2H) , 4.41 (1H), 6.38 (1H), 6.78 (1H), 7.26-7.49 (6H), 7.6δ (2H), 7.72 (2H) ppm.
Beispiel 1vExample 1v
(E,3S)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)- pent-4-enal(E, 3S) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) pent-4-enal
Zu einer Lösung von 3,0 g (6,64 mmol) der nach Beispiel 1u dargestellten Verbindung in 6δ ml Methylenchlorid und 22 ml DMSO gibt man bei 23°C unter Stickstoff zunächst 4,6 ml Triethylamin gefolgt von 2,11 g Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex. Nach einer Stunde Rühren versetzt man mit 20 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung, rührt δ Minuten und verdünnt anschließend mit 300 ml Ether. Nach Phasentrennung wäscht man die organische Phase zweimal mit je δO ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Essigester erhält man 1 ,27 g der Titelverbindung als farbloses Öl.4.6 ml of triethylamine are first added to a solution of 3.0 g (6.64 mmol) of the compound shown in Example 1u in 6δ ml of methylene chloride and 22 ml of DMSO at 23 ° C. under nitrogen, followed by 2.11 g of sulfur trioxide. pyridine complex. After stirring for one hour, 20 ml of saturated ammonium chloride solution are added, the mixture is stirred for δ minutes and then diluted with 300 ml of ether. After phase separation, the organic phase is washed twice with δO ml of semi-saturated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate and filtration, the mixture is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by column chromatography on silica gel. With hexane / 0-10% ethyl acetate, 1.27 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,08 (9H), 1 ,99 (3H), 2,δ0 (1 H), 2,66 (1 H), 2,70 (3H), 4,70 (1 H), 6,43 (1H), 6,80 (1 H), 7,26-7,49 (6H), 7,δδ-7,73 (4H) ppm. 1 H NMR (CDCI3): δ = 1.08 (9H), 1.99 (3H), 2, δ0 (1 H), 2.66 (1 H), 2.70 (3H), 4.70 (1H), 6.43 (1H), 6.80 (1H), 7.26-7.49 (6H), 7, δδ-7.73 (4H) ppm.
Beispiel 1wExample 1w
(2E)6E,S)-5-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-fluor-6-methyl-7-(2- methylthiazol-4-yl)-hepta-2,6-dien-1-ol(2E ) 6E, S) -5 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2-fluoro-6-methyl-7- (2-methylthiazol-4-yl) -hepta-2,6- dien-1-ol
Zu einer Lösung von 2,10 g (8,67 mmol) Triethyl-2-fluoro-2-phosphonoacetat in δ ml Ethanol gibt man 1 ,20 g Kaliumcarbonat und rührt für 10 Minuten bei 23°C unter Stickstoff. Dann tropft man eine Lösung von 3,0 g (6,67 mmol) der unter 1v dargestellten Titelverbindung in 3 ml Ethanol zu und rührt 3 Stunden. Es wird mit 300 ml Ether verdünnt und zweimal mit je 30 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Essigester erhält man 3,32 g (2E/Z,6E,3S)-δ-[[(1 ,1-dimethylethyl)- diphenylsilyl]oxy]-2-fluor-6-methyl-7-(2-methylthiazol-4-yl)-hepta-2,6-diensäureethylester als farbloses Öl.1.20 g of potassium carbonate are added to a solution of 2.10 g (8.67 mmol) of triethyl-2-fluoro-2-phosphonoacetate in δ ml of ethanol and the mixture is stirred for 10 minutes at 23 ° C. under nitrogen. A solution of 3.0 g (6.67 mmol) of the title compound shown under 1v in 3 ml of ethanol is then added dropwise and the mixture is stirred for 3 hours. It is mixed with 300 ml of ether diluted and washed twice with 30 ml of semi-saturated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate and filtration, the mixture is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by column chromatography on silica gel. With hexane / 0-10% ethyl acetate, 3.32 g (2E / Z, 6E, 3S) -δ - [[((1, 1-dimethylethyl) - diphenylsilyl] oxy] -2-fluoro-6-methyl-7 are obtained - (2-methylthiazol-4-yl) -hepta-2,6-dienoate as a colorless oil.
Zu einer Lösung von 3,30 g (6,30 mmol) des so erhaltenen Esters in 26 ml Toluol gibt man bei -70°C unter Stickstoff 16 ml einer 1 ,2 molaren Lösung von DIBAH in Toluol. Man läßt innerhalb von 2 Stunden auf 0°C erwärmen und kühlt anschließend wieder auf -70°C. Dann tropft man vorsichtig 3 ml Isopropanol gefolgt von 8 ml Wasser zur Reaktionsmischung, läßt auf 23°C erwärmen und rührt für zwei weitere Stunden. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch zweifache Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Essigester erhält man 1 ,14 des Z-isomeren Alkohols als polare Fraktion und 1 ,47 g der Titelverbindung als farbloses Öl.16 ml of a 1.2 molar solution of DIBAH in toluene are added to a solution of 3.30 g (6.30 mmol) of the ester thus obtained in 26 ml of toluene at -70 ° C. under nitrogen. The mixture is allowed to warm to 0 ° C. in the course of 2 hours and then cooled again to -70 ° C. Then 3 ml of isopropanol is carefully added dropwise to the reaction mixture, followed by 8 ml of water, allowed to warm to 23 ° C. and stirred for a further two hours. The precipitate is filtered off, washed well with ethyl acetate and concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by double column chromatography on silica gel. With hexane / 0-20% ethyl acetate, 1.14 of the Z-isomeric alcohol is obtained as a polar fraction and 1.47 g of the title compound as a colorless oil.
Titelverbindung, unpolare Fraktion: 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,08 (9H), 1 ,90 (3H), 2,22 (2H), 2,68 (3H), 3,96 (1H), 4,03 (1 H), 4,17 (1 H), δ,01 (1 H), 6,2δ (1 H), 6,77 (1H), 7,26-7,49 (6H), 7,δδ-7,74 (4H) ppm.Title compound, non-polar fraction: 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1.08 (9H), 1.90 (3H), 2.22 (2H), 2.68 (3H), 3.96 (1H), 4.03 (1H), 4.17 (1H), δ, 01 (1H), 6.2δ (1H), 6.77 (1H), 7.26-7.49 (6H), 7, δδ-7.74 (4H) ppm.
Z-Isomer, polare Fraktion: 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,08 (9H), 1 ,91 (3H), 2,36 (2H), 2,69 (3H), 3,9δ (2H), 4,24 (1 H), 4,66 (1H), 6,29 (1 H), 6,78 (1 H), 7,22-7,48 (6H), 7,δ8-7,74 (4H) ppm.Z-isomer, polar fraction: 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1.08 (9H), 1.91 (3H), 2.36 (2H), 2.69 (3H), 3.9δ (2H ), 4.24 (1H), 4.66 (1H), 6.29 (1H), 6.78 (1H), 7.22-7.48 (6H), 7, δ8-7, 74 (4H) ppm.
Beispiel 1xExample 1x
(eE.IOE^S.ΘSJ-θ-tmi-Dimethylethy diphenylsilylloxyl-e-fluor^.lO-dimethyl-H^- methylthiazol-4-yl)-1 -(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)- 4-oxa-6,10-undecadien(eE.IOE ^ S.ΘSJ-θ-tmi-dimethylethyl diphenylsilylloxyl-e-fluorine ^ .lO-dimethyl-H ^ - methylthiazol-4-yl) -1 - (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) - 4 oxa-6,10-undecadiene
Eine Mischung aus 1 ,45 g (2,93 mmol) der unter 1w hergestellten Titelverbindung und 2,77 g (11 ,7 mmol) (R)-2-Methyl-3-tetrahydropyranyloxypropylbromid (K. Mori et al. Tetrahedron 41; δ41-δ46 (198δ)) in 4,δ ml 50%ige Natriumhydroxid-Lösung und 1 ml Toluol wird kräftig für 18 Stunden gerührt. Es wird mit 400 ml Ether verdünnt, dreimal mit je 30 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-16% Essigester erhält man 1 ,63 g der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,91 (3H), 1 ,07 (9H), 1 ,4-2,05 (7H) 1 ,98 (3H), 2,23 (2H), 2,70 (3H), 3,10-3,70 (5H), 3,80 (2H) 3,7δ-3,90 (1 H), 4,16 (1 H), 4,δδ (1 H), δ,09 (1 H), 6,28 (1 H), 6,80 (1H), 7,20-7,48 (6H), 7,55-7,73 (4H) ppm.A mixture of 1.45 g (2.93 mmol) of the title compound prepared under 1 w and 2.77 g (11.7 mmol) of (R) -2-methyl-3-tetrahydropyranyloxypropyl bromide (K. Mori et al. Tetrahedron 41; δ41-δ46 (198δ)) in 4, δ ml 50% sodium hydroxide solution and 1 ml toluene is stirred vigorously for 18 hours. It is diluted with 400 ml of ether, washed three times with 30 ml of semi-saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo after filtration. The residue thus obtained is purified by column chromatography on silica gel. With hexane / 0-16% ethyl acetate, 1.63 g of the title compound is obtained as a colorless oil. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0.91 (3H), 1.07 (9H), 1.4-2.05 (7H) 1.98 (3H), 2.23 (2H), 2.70 (3H), 3.10-3.70 (5H), 3.80 (2H) 3.7δ-3.90 (1H), 4.16 (1H), 4, δδ (1H), δ , 09 (1H), 6.28 (1H), 6.80 (1H), 7.20-7.48 (6H), 7.55-7.73 (4H) ppm.
Beispiel 1yExample 1y
(eE.IOE^S^SJ^ O-Dimethyl-e-fluor-H^-methylthiazol^-y -l-ttetrahydro^H- pyran-2-yloxy)- 4-oxa-6,10-undecadien-9-ol(eE.IOE ^ S ^ SJ ^ O-dimethyl-e-fluoro-H ^ -methylthiazol ^ -y -l-ttetrahydro ^ H-pyran-2-yloxy) - 4-oxa-6,10-undecadien-9- oil
Zu einer Lösung aus 1 ,71 g (2,62 mmol) der unter 1x hergestellten Titelverbindung in 9 ml Tetrahydrofuran gibt man 1 ,32 g Tetrabutylammoniumfluorid Trihydrat und rührt 3 Stunden bei 40°C. Anschließend wird mit 150 ml Ether verdünnt, einmal mit 20 ml Wasser, zweimal mit je 20 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Essigester erhält man 655 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,97 (3H), 1 ,42-2,15 (7H) 2,05 (3H), 2,25-2,46 (3H), 2,71 (3H), 3,24-3,57 (4H), 3,65 (1 H), 3,84 (1 H), 4,08 (2H), 4,16 (1H), 4,56 (1 H), 5,32 (1 H), 6,56 (1 H), 6,95 (1H) ppm.1.32 g of tetrabutylammonium fluoride trihydrate are added to a solution of 1.71 g (2.62 mmol) of the title compound prepared under 1x in 9 ml of tetrahydrofuran and the mixture is stirred at 40.degree. C. for 3 hours. The mixture is then diluted with 150 ml of ether, washed once with 20 ml of water, twice with 20 ml of semi-saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by column chromatography on silica gel. With hexane / 0-20% ethyl acetate, 655 mg of the title compound is obtained as a colorless oil. 1 H NMR (CDCI3): δ = 0.97 (3H), 1.42-2.15 (7H) 2.05 (3H), 2.25-2.46 (3H), 2.71 (3H ), 3.24-3.57 (4H), 3.65 (1H), 3.84 (1H), 4.08 (2H), 4.16 (1H), 4.56 (1H) , 5.32 (1H), 6.56 (1H), 6.95 (1H) ppm.
Beispiel 1zExample 1z
(6E.10E,2S,9S)-9-[[(1 ,1 -Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-fluor-2,10-dimethyl-11 -(2- methylthiazol-4-yl)-4-oxa-6,10-undecadien-1-ol(6E.10E, 2S, 9S) -9 - [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -6-fluoro-2,10-dimethyl-11 - (2-methylthiazol-4-yl) -4- oxa-6,10-undecadiene-1-ol
Zu einer Lösung von 6δ0 mg (1 ,δ7 mmol) der unter 1y hergestellten Titelverbindung in 8 ml DMF gibt man 392 mg Imidazol und 0,62 ml einer 4,64 M Lösung von tert.- Butyldimethylsilylchlorid in Hexan. Nach 4 Stunden Rühren bei 23°C wird mit 1δ0 ml einer Mischung aus Ether und Hexan im Verhältnis 1 :1 verdünnt. Anschließend wird die organische Phase einmal mit 20 ml Wasser, zweimal mit je 20 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Essigester erhält man 740 mg Silylether als farbloses Öl.392 mg of imidazole and 0.62 ml of a 4.64 M solution of tert-butyldimethylsilyl chloride in hexane are added to a solution of 6δ0 mg (1, δ7 mmol) of the title compound prepared under 1y in 8 ml of DMF. After 4 hours of stirring at 23 ° C., the mixture is diluted with 1δ0 ml of a mixture of ether and hexane in a ratio of 1: 1. The organic phase is then washed once with 20 ml of water, twice with 20 ml of semi-saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by column chromatography on silica gel. With hexane / 0-10% ethyl acetate, 740 mg of silyl ether is obtained as a colorless oil.
Zu einer Lösung von 734 mg dieses Silylethers in 6 ml Methanol gibt man 113 mg Amberlyst 1δ und rührt 3 Stunden bei 23°C unter Stickstoff. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-1 δ% Essigester erhält man 277 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.113 mg of Amberlyst 1δ are added to a solution of 734 mg of this silyl ether in 6 ml of methanol and the mixture is stirred at 23 ° C. for 3 hours under nitrogen. After filtration, the mixture is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is cleaned by Column chromatography on silica gel. With hexane / 0-1 δ% ethyl acetate, 277 mg of the title compound is obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (3H), 0,06 (3H), 0,87 (3H), 0,89 (9H), 1 ,94-2,05 (1 H), 2,00 (3H), 2,28 (2H), 2,49 (1 H), 2,71 (3H), 3,40 (1H), 3,51 (1 H), 3,δ8 (2H), 3,9δ-4,20 (3H), δ,32 (1 H), 6,47 (1H), 6,94 (1 H) ppm.1 H-NMR (CDCI 3 ): δ = 0.01 (3H), 0.06 (3H), 0.87 (3H), 0.89 (9H), 1.94-2.05 (1 H) , 2.00 (3H), 2.28 (2H), 2.49 (1H), 2.71 (3H), 3.40 (1H), 3.51 (1H), 3, δ8 (2H ), 3.9δ-4.20 (3H), δ, 32 (1H), 6.47 (1H), 6.94 (1H) ppm.
Beispiel 1aaExample 1aa
(4S(4R,5S,6S,10E,14E))-{13-[[(1 ,1 -DimethylethyI)dimethylsilyl]oxy]-15-(2- methylthiazol-4-yl)-8-oxa-3-oxo-5-hydroxy-10-fluor-2,4,6,14-tetramethyl-pentadeca-(4S (4R, 5S, 6S, 10E, 14E)) - {13 - [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -15- (2-methylthiazol-4-yl) -8-oxa-3- oxo-5-hydroxy-10-fluoro-2,4,6,14-tetramethyl-pentadeca
10,14-dien-2-yl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan10,14-dien-2-yl} -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane
Zu einer Lösung von 272 mg (0,61 mmol) des unter 1z hergestellten Alkohols in einem Gemisch aus 6 ml Methylenchlorid und 2 ml DMSO tropft man 0,43 ml Triethylamin zu. Anschließend gibt man 19δ mg Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex hinzu und rührt 1 Stunde bei 23 °C unter Stickstoff. Dann gibt man δ ml Ammoniumchlorid-Lösung zu und verdünnt nach δ Minuten mit 1δ0 ml Ether. Man wäscht die organische Phase zweimal mit je 20 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt (267 mg) wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.0.43 ml of triethylamine is added dropwise to a solution of 272 mg (0.61 mmol) of the alcohol prepared under 1z in a mixture of 6 ml of methylene chloride and 2 ml of DMSO. Then add 19δ mg of sulfur trioxide-pyridine complex and stir for 1 hour at 23 ° C. under nitrogen. Then δ ml of ammonium chloride solution is added and, after δ minutes, diluted with 1δ0 ml of ether. The organic phase is washed twice with 20 ml of semi-saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated in vacuo. The crude product thus obtained (267 mg) is used in the next step without further purification.
Zu einer Lösung von 221 mg Diisopropylamin in 3,8 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 0°C unter Stickstoff 1 ,33 ml einer 1 ,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan zu. Nach 1δ minütigem Rühren wird auf -70°C abgekühlt und eine Lösung von 390 mg der nach Beispiel 1m hergestellten Verbindung in 3,8 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1 ,25 Stunden Rühren werden 267 mg des zuvor hergestellten Aldehyds in 1 ,3 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei dieser Temperatur werden 5 ml einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung zugetropft und nach δ Minuten mit 1δ0 ml Essigester verdünnt. Die organische Phase wird zweimal mit je 20 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-40% Ether erhält man 113 mg der Titelverbindung als . unpolare Fraktion als farbloses Öl. Desweiteren werden 131 mg einer Mischfraktion und 29 mg des diastereomeren Aldolproduktes erhalten. Die Mischfraktion wird nochmals chromatographiert. Man erhält hierdurch weitere 40 mg der gewünschten Titelverbindung. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,00 (3H), O.Oδ (3H), 0,89 (9H), 0,94 (3H), 1 ,04 (3H), 1 ,08 (3H), 1 ,21 (3H), 1 ,32 (3H), 1 ,39 (3H), 1 ,0-1 ,42 (1 H) 1 ,54-1 ,72 (1 H), 1 ,80 (1 H), 1 ,99 (3H), 2,17- 2,36 (2H), 2,71 (3H), 3,23 (1 H), 3,42-3,69 (4H), 3,80-4,19 (6H), 5,28 (1H), 6,50 (1 H), 6,93 (1 H) ppm.1.33 ml of a 1.6 molar solution of butyllithium in hexane are added at 0 ° C. under nitrogen to a solution of 221 mg of diisopropylamine in 3.8 ml of tetrahydrofuran. After stirring for 1 δ minutes, the mixture is cooled to -70 ° C. and a solution of 390 mg of the compound prepared according to Example 1m in 3.8 ml of tetrahydrofuran is added dropwise. After stirring for 1.25 hours, 267 mg of the aldehyde previously prepared in 1.3 ml of tetrahydrofuran are added dropwise. After stirring at this temperature for 1 hour, 5 ml of a saturated ammonium chloride solution are added dropwise and after δ minutes the mixture is diluted with 1δ0 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed twice with 20 ml of semi-saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-40% ether, 113 mg of the title compound is obtained as. non-polar fraction as a colorless oil. Furthermore, 131 mg of a mixed fraction and 29 mg of the diastereomeric aldol product are obtained. The mixed fraction is chromatographed again. This gives a further 40 mg of the desired title compound. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0.00 (3H), O.Oδ (3H), 0.89 (9H), 0.94 (3H), 1.04 (3H), 1.08 (3H) ), 1, 21 (3H), 1, 32 (3H), 1, 39 (3H), 1, 0-1, 42 (1 H) 1, 54-1, 72 (1 H), 1, 80 ( 1 H), 1, 99 (3H), 2.17-2.36 (2H), 2.71 (3H), 3.23 (1H), 3.42-3.69 (4H), 3, 80-4.19 (6H), 5.28 (1H), 6.50 (1H), 6.93 (1H) ppm.
Beispiel 1abExample 1ab
(3S,6R,7S,8S,12E,16E)-15-[[(1 ,1 -Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-10-oxa-5-oxo-17-(3S, 6R, 7S, 8S, 12E, 16E) -15 - [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -10-oxa-5-oxo-17-
(2-methylthiazol-4-yl)-12-fluor-4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca-12,16-dien-1,3,7- triol(2-methylthiazol-4-yl) -12-fluoro-4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca-12,16-diene-1,3,7-triol
Zu einer Lösung von 151 mg (0,23 mmol) der in 1aa hergestellten Titelverbindung in 10,8 ml Ethanol gibt man 44 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 3 Stunden bei 23°C. Anschließend verdünnt man mit 80 ml Essigester und wäscht die organische Phase einmal mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit je 10 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-40% Essigester erhält man 125 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.44 mg of p-toluenesulfonic acid are added to a solution of 151 mg (0.23 mmol) of the title compound prepared in 1aa in 10.8 ml of ethanol and the mixture is stirred at 23 ° C. for 3 hours. The mixture is then diluted with 80 ml of ethyl acetate and the organic phase is washed once with 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution, three times with 10 ml of semi-saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated in vacuo and the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-40% ethyl acetate, 125 mg of the title compound is obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,00 (3H), 0,05 (3H), 0,89 (9H), 0,9δ (3H), 1 ,08 (3H), 1 ,11 (3H), 1,24 (3H), 1 ,0-1 ,91 (3H), 1 ,98 (3H), 2,27 (2H), 2,71 (3H), 2,86 (1 H), 3,24 (1 H), 3,38-3,70 (6H), 3,88 (2H), 3,97-4,18 (3H), δ,30 (1 H), 6,4δ (1H), 6,94 (1 H) ppm. 1 H NMR (CDCI3): δ = 0.00 (3H), 0.05 (3H), 0.89 (9H), 0.9δ (3H), 1.08 (3H), 1.11 (3H ), 1.24 (3H), 1, 0-1, 91 (3H), 1, 98 (3H), 2.27 (2H), 2.71 (3H), 2.86 (1 H), 3 , 24 (1H), 3.38-3.70 (6H), 3.88 (2H), 3.97-4.18 (3H), δ, 30 (1H), 6.4δ (1H) , 6.94 (1H) ppm.
Beispiel 1acExample 1ac
(SS.GR S^S.^E^βEJ-I.SJ.IS-Tetrakistttl.l-dimethylethy dimethylsilylloxyl-IO- oxa-5-oxo-17-(2-methylthiazol-4-yl)-12-fluor-4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca- 12,16-dien(SS.GR S ^ S. ^ E ^ βEJ-I.SJ.IS-tetrakistttl.l-dimethylethy dimethylsilylloxyl-IO-oxa-5-oxo-17- (2-methylthiazol-4-yl) -12-fluorine 4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca- 12,16-diene
Zu einer Lösung von 123 mg der in Beispiel 1ab hergestellten Titelverbindung in 6,8 ml Methylenchlorid gibt man bei -78°C 226 mg 2,6-Lutidin und 319 mg Trifluormethansulfonsäure-tert.butyldimethylsilylester und rührt 16 Stunden bei -20°C. Anschließend gibt man δ ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu, verdünnt mit 80 ml Essigester und wäscht nach Phasentrennung die organische Phase einmal mit 10 ml Wasser und zweimal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung. Man trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Essigester erhält man 166 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,10 (24H), 0,8δ-0,90 (36H), 0,9δ (3H), 1 ,03 (3H), 1 ,05 (3H), 1 ,21 (3H), 1 ,1-1,75 (3H), 2,00 (3H), 2,27 (2H), 2,71 (3H), 3,18 (1 H), 3,31 (1 H), 3,52-3,7δ (3H), 3,80-4,16 (5H), δ,28 (1 H), 6,46 (1 H), 6,92 (1 H) ppm.226 mg of 2,6-lutidine and 319 mg of tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate are added to a solution of 123 mg of the title compound prepared in Example 1ab in 6.8 ml of methylene chloride at -78 ° C. and the mixture is stirred at -20 ° C. for 16 hours. Then add δ ml of saturated ammonium chloride solution, dilute with 80 ml of ethyl acetate and, after phase separation, wash the organic phase once with 10 ml of water and twice with semisaturated sodium chloride solution. It is dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-10% ethyl acetate, 166 mg of the title compound is obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0.00-0.10 (24H), 0.8δ-0.90 (36H), 0.9δ (3H), 1.03 (3H), 1.05 ( 3H), 1, 21 (3H), 1, 1-1.75 (3H), 2.00 (3H), 2.27 (2H), 2.71 (3H), 3.18 (1 H), 3.31 (1H), 3.52-3.7δ (3H), 3.80-4.16 (5H), δ, 28 (1H), 6.46 (1H), 6.92 ( 1 H) ppm.
Beispiel ladExample lad
(SS.eR S.δS.^E.ieEJ-S .Iδ-TristKI.I-dimet ylethy dimethylsilylloxyl-IO-oxa-S- oxo-^^-met ylthiazol^-y -^-fluor^^je.Sjlβ-pentamethyl-heptadeca-^.ie-dien- 1-ol(SS.eR S.δS. ^ E.ieEJ-S .Iδ-TristKI.I-dimet ylethy dimethylsilylloxyl-IO-oxa-S-oxo - ^^ - met ylthiazol ^ -y - ^ - fluor ^^ je.Sjlβ -pentamethyl-heptadeca - ^. ie-dien-1-ol
Zu einer Lösung von 16δ mg der unter 1ac hergestellten Titelverbindung in 2,7 ml eines 1 :1 Gemisches von Methylenchlorid und Methanol gibt man bei 0°C 40 mg Campher-10- sulfonsäure und rührt 3,δ Stunden bei dieser Temperatur. Nach Zugabe von 0,δ ml Triethylamin wird für δ Minuten gerührt und anschließend auf 20 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Man extrahiert dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid und wäscht dann die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 10 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Essigester erhält man 134 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,10 (18H), 0,8δ-0,92 (27H), 0,9δ (3H), 1 ,04 (3H), 1 ,11 (3H), 1 ,19 (3H), 1 ,69 (2H), 1 ,91 (1H), 2,00 (3H), 2,27 (2H), 2,71 (3H), 3,19 (1 H), 3,3δ (1 H), 3,56-3,71 (3H), 3,85 (1 H), 3,91-4,16 (4H), 5,28 (1 H), 6,46 (1H), 6,92 (1 H) ppm.40 mg of camphor-10-sulfonic acid are added to a solution of 16δ mg of the title compound prepared under 1ac in 2.7 ml of a 1: 1 mixture of methylene chloride and methanol at 0 ° C., and the mixture is stirred for 3 δ hours at this temperature. After adding 0, δ ml of triethylamine, the mixture is stirred for δ minutes and then added to 20 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The mixture is extracted three times with 30 ml of methylene chloride and then the combined organic phases are washed twice with 10 ml of semi-saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated after filtration in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-10% ethyl acetate, 134 mg of the title compound are obtained as a colorless oil. H-NMR (CDCI3): δ = 0.00-0.10 (18H), 0.8δ-0.92 (27H), 0.9δ (3H), 1.04 (3H), 1.11 (3H ), 1, 19 (3H), 1, 69 (2H), 1, 91 (1H), 2.00 (3H), 2.27 (2H), 2.71 (3H), 3.19 (1H ), 3.3δ (1H), 3.56-3.71 (3H), 3.85 (1H), 3.91-4.16 (4H), 5.28 (1H), 6, 46 (1H), 6.92 (1H) ppm.
Beispiel 1aeExample 1ae
(3S,6R,7S,8S512E,16E)-3J7,15-Tris[[(1,1-dimethyIethyl)dimethylsilyl]oxy]-10-oxa-5- oxo-17-(2-methylthiazol-4-yl)-12-fluor-4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca-12,16- diensäure(3S, 6R, 7S, 8S 5 12E, 16E) -3 J 7,15-tris [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -10-oxa-5-oxo-17- (2-methylthiazole- 4-yl) -12-fluoro-4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca-12,16-dienoic acid
Zu einer Lösung von 133 mg der unter lad hergestellten Titelverbindung in einem Gemisch von 1 ,7 ml Methylenchlorid und 0,4 ml Dimethylsulfoxid gibt man bei 23°C 50 mg Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex zu und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Dann werden 2 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und mit 80 ml Ether verdünnt. Die organische Phase wäscht man zweimal mit je 10 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Zu dem vorstehend hergestellten Aldehyd in einer Lösung von 5,4 ml einer 2molaren Lösung von 2-Methyl-2-buten in Tetrahydrofuran und 7,2 ml tert.-Butanol gibt man bei 0°C unter kräftigem Rühren 1 ,5 ml Wasser, 133 mg Natriumchlorit (80%ig) und 79 mg Natriumdihydrogenphosphat-monohydrat und rührt für 3 Stunden bei dieser Temparatur. Anschließend gibt man die Reaktionsmischung auf 10 ml gesättigte Natriumthiosulfat- Lösung und extrahiert dreimal mit je 30 ml Essigester. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man zweimal mit je 10 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Essigester erhält man 110 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,12 (18H), 0,82-0,91 (27H), 0,95 (3H), 1,06 (3H), 1 ,17 (3H), 1 ,18 (3H), 1 ,75 (1H), 1 ,95 (3H), 2,15-2,53 (4H), 2,72 (3H), 3,22 (1H), 3,32 (1H), 3,58 (1 H), 3,84 (1H), 3,93-4,19 (3H), 4,42 (1 H), 5,31 (1H), 6,60 (1H), 6,94 (1H) ppm.To a solution of 133 mg of the title compound prepared under lad in a mixture of 1.7 ml of methylene chloride and 0.4 ml of dimethyl sulfoxide, 50 mg of sulfur trioxide-pyridine complex are added at 23 ° C. and the mixture is stirred for 1 hour at this temperature. Then 2 ml of saturated ammonium chloride solution are added and diluted with 80 ml of ether. The organic phase is washed twice with 10 ml of semi-saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated after filtration in vacuo. The crude product thus obtained is used in the next step without further purification. 1.5 ml of water are added at 0 ° C. to the aldehyde prepared above in a solution of 5.4 ml of a 2 molar solution of 2-methyl-2-butene in tetrahydrofuran and 7.2 ml of tert-butanol, with vigorous stirring, 133 mg sodium chlorite (80%) and 79 mg sodium dihydrogenphosphate monohydrate and stir for 3 hours at this temperature. Then the reaction mixture is added to 10 ml of saturated sodium thiosulfate solution and extracted three times with 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with 10 ml of semi-saturated sodium chloride solution each time, dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-10% ethyl acetate, 110 mg of the title compound is obtained as a colorless oil. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0.00-0.12 (18H), 0.82-0.91 (27H), 0.95 (3H), 1.06 (3H), 1.17 (3H ), 1, 18 (3H), 1, 75 (1H), 1, 95 (3H), 2.15-2.53 (4H), 2.72 (3H), 3.22 (1H), 3, 32 (1H), 3.58 (1H), 3.84 (1H), 3.93-4.19 (3H), 4.42 (1H), 5.31 (1H), 6.60 ( 1H), 6.94 (1H) ppm.
Beispiel 1afExample 1af
(SS.eR S^S.^E^βEJ-SJ-Bistttl.l-dimethylethy dimethylsilyηoxyl-IO-oxa-S-oxo- 17-(2-methylthiazol-4-yl)-12-fluor-15-hydroxy-4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca- 12,16-diensäure(SS.eR S ^ S. ^ E ^ βEJ-SJ-Bistttl.l-dimethylethy dimethylsilyηoxyl-IO-oxa-S-oxo-17- (2-methylthiazol-4-yl) -12-fluoro-15-hydroxy- 4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca- 12,16-dienoic acid
Zu einer Lösung von 108 mg der unter 1ae hergestellten Titelverbindung in 2,2 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 23°C 238 mg Tetrabutylammoniumfluorid Trihydrat und rührt 2 Stunden bei dieser Temparatur. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit 80 ml Essigester und wäscht dreimal mit je 10 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Essigester erhält man neben 30 mg Ausgangsmaterial 46 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.238 mg of tetrabutylammonium fluoride trihydrate are added to a solution of 108 mg of the title compound prepared under 1ae in 2.2 ml of tetrahydrofuran at 23 ° C. and the mixture is stirred for 2 hours at this temperature. Then the reaction mixture is diluted with 80 ml of ethyl acetate and washed three times with 10 ml of semi-saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated after filtration in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-50% ethyl acetate, in addition to 30 mg of starting material, 46 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 (9H), 0,10 (3H), 0,88 (9H), 0,90 (9H), 0,99 (3H), 1 ,07 (3H), 1 ,17 (3H), 1 ,26 (3H), 2,00 (3H), 2,21-2,56 (4H), 2,72 (3H), 3,18-3,35 (2H), 3,61 (1H), 3,86 (1 H), 3,96-4,20 (4H), 4,43 (1 H), 5,32 (1H), 6,70 (1 H), 6,96 (1 H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0.07 (9H), 0.10 (3H), 0.88 (9H), 0.90 (9H), 0.99 (3H), 1.07 (3H ), 1, 17 (3H), 1, 26 (3H), 2.00 (3H), 2.21-2.56 (4H), 2.72 (3H), 3.18-3.35 (2H ), 3.61 (1H), 3.86 (1H), 3.96-4.20 (4H), 4.43 (1H), 5.32 (1H), 6.70 (1H) , 6.96 (1H) ppm.
Beispiel lagExample
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Bis[[(1 ,1 -dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-13-f luor-16- (1 -methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1 ,11 -dioxa-5,5,7,9-tetramethyl- cyclohexadec-13-en-2,6-dion Zu einer Lösung von 52 mg der unter 1af hergestellten Titelverbindung in 1 ,0 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 0°C 0,022 ml Triethylamin gefolgt von 0,014 ml 2,4,6- Trichlorbenzoylchlorid und rührt 1 Stunde bei dieser Temparatur. Dann wird diese Mischung mittels einer Dosierpumpe innerhalb von 3 Stunden zu einer Lösung 86 mg p- N,N-Dimethylaminopyridin in 33 ml Toluol zugegeben und für 18 Stunden bei 23°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-30% Essigester erhält man 28 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-bis [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -13-fluorine-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1, 11 -dioxa-5,5,7,9-tetramethylcyclohexadec-13-ene-2,6-dione 0.022 ml of triethylamine followed by 0.014 ml of 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride is added to a solution of 52 mg of the title compound prepared under 1af in 1.0 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. and the mixture is stirred for 1 hour at this temperature. This mixture is then added to a solution of 86 mg of p-N, N-dimethylaminopyridine in 33 ml of toluene by means of a metering pump within 3 hours and stirred at 23 ° C. for 18 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-30% ethyl acetate, 28 mg of the title compound is obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCI3): δ = -0,07 (3H), 0,06 (3H), 0,09 (3H), 0,11 (3H), 0,83 (9H), 0,93 (9H), 1 ,06 (3H), 1 ,09 (3H), 1 ,15 (3H), 1 ,21 (3H), 1 ,94 (1 H), 2,11 (3H), 2,11-2,54 (2H), 2,71 (3H), 2,77-3,26 (4H), 3,65-4,28 (δH), δ,0δ (1 H), δ,19 (1H), 6,δ7 (1 H), 6,98 (1 H) ppm.1 H NMR (CDCI3): δ = -0.07 (3H), 0.06 (3H), 0.09 (3H), 0.11 (3H), 0.83 (9H), 0.93 ( 9H), 1, 06 (3H), 1, 09 (3H), 1, 15 (3H), 1, 21 (3H), 1, 94 (1H), 2.11 (3H), 2.11- 2.54 (2H), 2.71 (3H), 2.77-3.26 (4H), 3.65-4.28 (δH), δ, 0δ (1H), δ, 19 (1H) , 6, δ7 (1H), 6.98 (1H) ppm.
Beispiel 1example 1
(4S,7RJ8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-fluor-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 ,11 -dioxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R J 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-13-fluoro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1, 11-dioxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
Zu einer Lösung von 24 mg der unter lag hergestellten Titelverbindung in 2,δ ml Tetrahydrofuran gibt man bei 23°C 0,24 ml HF/Pyridin und rührt 2 Stunden bei dieser Temparatur. Nach Zugabe einer weiteren Menge 0,24 ml HF/Pyridin wird dann für weitere 18 Stunden bei dieser Temparatur gerührt. Anschließend wird diese Mischung auf 10 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und mit 30 ml Wasser verdünnt. Es wird dreimal mit je 30 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man einmal mit 10 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch eine präparative Dickschicht-Chromatographie. Mit Hexan / δ0% Essigester erhält man 12,8 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,04 (3H), 1 ,06 (3H), 1 ,13 (3H), 1 ,36 (3H), 1 ,85 (1H), 2,06 (3H), 2,22-2,49 (3H), 2,69 (3H), 2,68-2.86 (1 H), 3,29 (2H), 3,44 (1H), 3,82 (1 H), 3,91 (1 H), 3,99 (1 H), 4,23 (1 H), 4,46 (1H), 5,13-5,33 (2H), 6,59 (1 H), 6,95 (1 H) ppm.0.24 ml of HF / pyridine is added to a solution of 24 mg of the title compound prepared in 2, δ ml of tetrahydrofuran at 23 ° C. and the mixture is stirred for 2 hours at this temperature. After adding a further amount of 0.24 ml HF / pyridine, the mixture is then stirred for a further 18 hours at this temperature. This mixture is then added to 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution and diluted with 30 ml of water. It is extracted three times with 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with 10 ml of semi-saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by preparative thick-layer chromatography. With hexane / δ0% ethyl acetate, 12.8 mg of the title compound is obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1, 04 (3H), 1, 06 (3H), 1, 13 (3H), 1, 36 (3H), 1, 85 (1H), 2.06 (3H ), 2.22-2.49 (3H), 2.69 (3H), 2.68-2.86 (1H), 3.29 (2H), 3.44 (1H), 3.82 (1H ), 3.91 (1H), 3.99 (1H), 4.23 (1H), 4.46 (1H), 5.13-5.33 (2H), 6.59 (1H ), 6.95 (1H) ppm.
Beispiel 2Example 2
(4S57R,8S,9S>13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 ,11 -dioxa-555,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion Beispiel 2a(4S 5 7R, 8S, 9S > 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1, 11-dioxa-5 5 5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione Example 2a
(2E,6E,S)-5-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-chlor-6-methyl-7-(2- methylthiazol-4-yl)-hepta-2,6-dien-1-ol(2E, 6E, S) -5 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2-chloro-6-methyl-7- (2-methylthiazol-4-yl) -hepta-2,6- dien-1-ol
Zu einer Lösung von 3,88 g (15,0 mmol) Triethyl-2-chlor-2-phosphonoacetat und 19,8 g 18-Krone-6 in 280 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -70°C 30 ml einer 0,5molaren Lösung von Kaliumbis-(trimethylsilyl)-amid in Toluol. Nach 30 min. Rühren werden 4,δ g (10,0 mmol) des unter 1v hergestellten Aldehyds in 4δ ml Tetrahydrofuran zugetropft und 1 Stunde bei -70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf δO ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und dreimal mit je 300 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je δO ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-1 δ% Essigester erhält man 4,92 g (2E/Z,6E,3S)-δ-[[(1 ,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-chlor-6-methyl-7-(2-methylthiazol- 4-yl)-hepta-2,6-diensäureethylester als farbloses Öl.To a solution of 3.88 g (15.0 mmol) of triethyl-2-chloro-2-phosphonoacetate and 19.8 g of 18-crown-6 in 280 ml of tetrahydrofuran are added 30 ml of 0.5 molar at -70 ° C Solution of potassium bis (trimethylsilyl) amide in toluene. After 30 min. 4, δ g (10.0 mmol) of the aldehyde prepared under 1v in 4δ ml of tetrahydrofuran are added dropwise and the mixture is stirred at -70 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is poured onto δO ml of saturated ammonium chloride solution and extracted three times with 300 ml of ether each time. The combined organic phases are washed twice with δO ml of semi-saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by column chromatography on silica gel. With hexane / 0-1 δ% ethyl acetate, 4.92 g (2E / Z, 6E, 3S) -δ - [[(1, 1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2-chloro-6-methyl-7 are obtained - (2-methylthiazol-4-yl) -hepta-2,6-dienoate as a colorless oil.
Zu einer Lösung von 4,92 g (8,88 mmol) des so erhaltenen Esters in 37 ml Toluol gibt man bei -70°C unter Stickstoff 22 ml einer 1 ,2 molaren Lösung von DIBAH in Toluol. Man läßt innerhalb von 2 Stunden auf 0°C erwärmen und kühlt anschließend wieder auf -70°C. Dann tropft man vorsichtig 2 ml Isopropanol gefolgt von 11 ml Wasser zur Reaktionsmischung, läßt auf 23°C erwärmen und rührt für zwei weitere Stunden. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Essigester erhält man 1 ,31 des Z-isomeren Alkohols als polare Fraktion und 1 ,26 g der Titelverbindung als farbloses Öl.22 ml of a 1.2 molar solution of DIBAH in toluene are added to a solution of 4.92 g (8.88 mmol) of the ester thus obtained in 37 ml of toluene at -70 ° C. under nitrogen. The mixture is allowed to warm to 0 ° C. in the course of 2 hours and then cooled again to -70 ° C. Then 2 ml of isopropanol is carefully added dropwise to the reaction mixture, followed by 11 ml of water, allowed to warm to 23 ° C. and stirred for a further two hours. The precipitate is filtered off, washed well with ethyl acetate and concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by column chromatography on silica gel. With hexane / 0-20% ethyl acetate, 1.31 of the Z-isomeric alcohol is obtained as a polar fraction and 1.26 g of the title compound as a colorless oil.
Titelverbindung, unpolare Fraktion: 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,08 (9H), 1 ,91 (3H), 2,34 (2H), 2,69 (3H), 4,01 (1 H), 4,10 (1 H), 4,19 (1H), δ,60 (1 H), 6,26 (1 H), 6,77 (1H), 7,26-7,49 (6H), 7,5δ-7,74 (4H) ppm.Title compound, non-polar fraction: 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.08 (9H), 1.91 (3H), 2.34 (2H), 2.69 (3H), 4.01 (1H), 4.10 (1H), 4.19 (1H), δ, 60 (1H), 6.26 (1H), 6.77 (1H), 7.26-7.49 (6H), 7 , 5δ-7.74 (4H) ppm.
Z-Isomer, polare Fraktion: 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,08 (9H), 1 ,95 (3H), 2,48 (2H), 2,69 (3H), 4,01 (2H), 4,30 (1 H), 5,61 (1 H), 6,29 (1 H), 6,79 (1 H), 7,22-7,48 (6H), 7,58-7,74 (4H) ppm.Z isomer, polar fraction: 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1.08 (9H), 1.95 (3H), 2.48 (2H), 2.69 (3H), 4.01 (2H ), 4.30 (1H), 5.61 (1H), 6.29 (1H), 6.79 (1H), 7.22-7.48 (6H), 7.58-7 , 74 (4H) ppm.
Beispiel 2b (6E,10E,2S,9S)-9-[[(1 ,1 -Dimethylethyl)diphenyIsilyl]oxy]-6-chlor-2,10-dimethyl- 1 -(2- methylthiazol-4-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-4-oxa-6,10-undecadienExample 2b (6E, 10E, 2S, 9S) -9 - [[(1, 1-dimethylethyl) diphenyIsilyl] oxy] -6-chloro-2,10-dimethyl-1 - (2-methylthiazol-4-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -4-oxa-6,10-undecadiene
In Analogie zu Beispiel 1x erhält man aus 1 ,15 g (2,25 mmol) des unter 2a hergestellten Alkohols 1 ,03 g der Titelverbindung als farbloses Öl.Analogously to Example 1x, 1.13 g (2.25 mmol) of the alcohol prepared under 2a gives 1.03 g of the title compound as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,92 (3H), 1 ,07 (9H), 1 ,40-2,09 (7H) 1 ,98 (3H), 2,24-2,48 (2H), 2,70 (3H), 3,08-3,35 (3H), 3,43-3,69 (2H), 3,83 (1 H), 3,89 (2H), 4,18 (1 H), 4,5δ (1H), δ,69 (1H), 6,28 (1 H), 6,80 (1 H), 7,22-7,48 (6H), 7,66-7,71 (4H) ppm.1 H-NMR (CDCI 3 ): δ = 0.92 (3H), 1.07 (9H), 1.40-2.09 (7H) 1.98 (3H), 2.24-2.48 ( 2H), 2.70 (3H), 3.08-3.35 (3H), 3.43-3.69 (2H), 3.83 (1H), 3.89 (2H), 4.18 (1H), 4.5δ (1H), δ, 69 (1H), 6.28 (1H), 6.80 (1H), 7.22-7.48 (6H), 7.66- 7.71 (4H) ppm.
Beispiel 2cExample 2c
(6E,10E,2S59S)-2,10-Dimethyl-6-chlor-11-(2-methylthiazol-4-yl)-1-(tetrahydro-2H- pyran-2-yloxy)-4-oxa-6,10-undecadien-9-ol(6E, 10E, 2S 5 9S) -2,10-dimethyl-6-chloro-11- (2-methylthiazol-4-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -4-oxa- 6,10-undecadiene-9-ol
In Analogie zu Beispiel 1y erhält man aus 1 ,02 g (1 ,δ3 mmol) der unter 2b hergestellten Verbindung δ97 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.In analogy to Example 1y, δ97 mg of the title compound is obtained as a colorless oil from 1.02 g (1.03 mmol) of the compound prepared under 2b.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,98 (3H), 1 ,42-1 ,90 (4H) 2,0δ (3H), 1 ,97-2,14 (1 H), 2,2δ (1 H), 2,48 (2H), 2,71 (3H), 3,26-3,δ6 (4H), 3,66 (1 H), 3,84 (1H), 4,08-4,2δ (4H), 4,δ7 (1 H), δ,92 (1 H), 6,δ7 (1 H), 6,96 (1H) ppm.1 H-NMR (CDCI3): δ = 0.98 (3H), 1, 42-1, 90 (4H) 2.0δ (3H), 1, 97-2.14 (1 H), 2.2δ ( 1 H), 2.48 (2H), 2.71 (3H), 3.26-3, δ6 (4H), 3.66 (1 H), 3.84 (1H), 4.08-4, 2δ (4H), 4, δ7 (1H), δ, 92 (1H), 6, δ7 (1H), 6.96 (1H) ppm.
Beispiel 2dExample 2d
(6E,10E,2S,9S)-9-[[( ,1 -Dimethylethyl)dimethylsilylIoxy]-6-chlor-2,10-dimethyl-11 -(2- methylthiazol-4-yl)-4-oxa-6,10-undecadien-1 -ol(6E, 10E, 2S, 9S) -9 - [[(, 1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy] -6-chloro-2,10-dimethyl-11 - (2-methylthiazol-4-yl) -4-oxa-6 , 10-undecadiene-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1z erhält man aus δ9δ mg (1 ,38 mmol) der unter 2c hergestellten Verbindung 454 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.Analogously to Example 1z, 454 mg of the title compound is obtained as a colorless oil from δ9δ mg (1.38 mmol) of the compound prepared under 2c.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (3H), 0,06 (3H), 0,88 (3H), 0,89 (9H), 2,01 (3H), 2,04 (1 H), 2,25-2,6δ (3H), 2,71 (3H), 3,36 (1 H), 3,49 (1 H), 3,δδ-3,70 (2H), 4,08 (1 H), 4,1 δ (1H), 4,21 (1 H), δ,91 (1H), 6,48 (1H), 6,94 (1 H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0.01 (3H), 0.06 (3H), 0.88 (3H), 0.89 (9H), 2.01 (3H), 2.04 (1 H), 2.25-2.6δ (3H), 2.71 (3H), 3.36 (1 H), 3.49 (1 H), 3, δδ-3.70 (2H), 4, 08 (1H), 4.1 δ (1H), 4.21 (1H), δ, 91 (1H), 6.48 (1H), 6.94 (1H) ppm.
Beispiel 2eExample 2e
(4S(4R,5S,6S,10E,14E))-{13-[[(1 ,1 -Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-15-(2- methylthiazol-4-yl)-8-oxa-3-oxo-5-hydroxy-10-chlor-2,4,6,14-tetramethyl-pentadeca-(4S (4R, 5S, 6S, 10E, 14E)) - {13 - [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -15- (2-methylthiazol-4-yl) -8-oxa-3- oxo-5-hydroxy-10-chloro-2,4,6,14-tetramethyl-pentadeca
10,14-dien-2-yl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan10,14-dien-2-yl} -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane
In Analogie zu Beispiel 1aa erhält man aus 4δ0 mg (0,98 mmol) der unter 2d hergestellten Verbindung neben 168 mg Ausgangsmaterial 128 mg leicht verunreinigte Titelverbindung und 174 mg einer sauberen Fraktion der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,00 (3H), 0,0δ (3H), 0,89 (9H), 0,96 (3H), 1 ,04 (3H), 1 ,08 (3H),Analogously to example 1aa, 128 mg of slightly contaminated title compound and 174 mg of a clean fraction of the title compound are obtained as a colorless oil from 4δ0 mg (0.98 mmol) of the compound prepared under 2d in addition to 168 mg of starting material. 1 H NMR (CDCI3): δ = 0.00 (3H), 0.0δ (3H), 0.89 (9H), 0.96 (3H), 1.04 (3H), 1.08 (3H )
1.21 (3H), 1 ,32 (3H), 1 ,39 (3H), 1 ,44-1 ,72 (2H), 1 ,79 (1 H), 2,00 (3H), 2,19-2,28 (2H), 2,71 (3H), 3,24 (1 H), 3,39-3,6δ (4H), 3,86 (1 H), 3,90-4,23 (5H), 5,87 (1H), 6,47 (1 H), 6,94 (1 H) ppm.1.21 (3H), 1.32 (3H), 1.39 (3H), 1.44-1, 72 (2H), 1.79 (1H), 2.00 (3H), 2.19-2 , 28 (2H), 2.71 (3H), 3.24 (1H), 3.39-3.6δ (4H), 3.86 (1H), 3.90-4.23 (5H) , 5.87 (1H), 6.47 (1H), 6.94 (1H) ppm.
Beispiel 2fExample 2f
(3S,6R,7S,8S,12E,16E)-15-[[(1 ,1 -Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-10-oxa-5-oxo-17-(3S, 6R, 7S, 8S, 12E, 16E) -15 - [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -10-oxa-5-oxo-17-
(2-methylthiazol-4-yl)-12-chlor-4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca-12,16-dien-1 ,3,7- triol(2-methylthiazol-4-yl) -12-chloro-4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca-12,16-dien-1, 3,7-triol
In Analogie zu Beispiel 1ab erhält man aus 226 mg (0,336 mmol) der unter 2e hergestellten Verbindung 187 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,00 (3H), 0,06 (3H), 0,89 (9H), 0,97 (3H), 1 ,09 (3H), 1 ,12 (3H), 1 ,24 (3H), 1.2-1.9 (3H), 1 ,99 (3H), 2,38 (2H), 2,71 (3H), 2,86 (1 H), 3,25 (1H), 3,38 -3,70 (6H), 3,87 (2H), 3,97-4,25 (3H), δ,89 (1 H), 6,47 (1 H), 6,9δ (1H) ppm.Analogously to Example 1ab, 186 mg of the title compound are obtained as a colorless oil from 226 mg (0.336 mmol) of the compound prepared under 2e. 1 H NMR (CDCI3): δ = 0.00 (3H), 0.06 (3H), 0.89 (9H), 0.97 (3H), 1.09 (3H), 1.12 (3H) ), 1, 24 (3H), 1.2-1.9 (3H), 1, 99 (3H), 2.38 (2H), 2.71 (3H), 2.86 (1H), 3.25 (1H ), 3.38 -3.70 (6H), 3.87 (2H), 3.97-4.25 (3H), δ, 89 (1H), 6.47 (1H), 6.9δ (1H) ppm.
Beispiel 2gExample 2g
(3S,6R,7S,8S,12E,16E)-1 ,3,7,15-Tetrakis[[(1 ,1 -dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-10- oxa-5-oxo-17-(2-methylthiazol-4-yl)-12-chlor-4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca-(3S, 6R, 7S, 8S, 12E, 16E) -1, 3,7,15-tetrakis [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -10-oxa-5-oxo-17- (2- methylthiazol-4-yl) -12-chloro-4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca-
12,16-dien12,16-dien
In Analogie zu Beispiel 1ac erhält man aus 186 mg (0,29 mmol) der unter 2f hergestelltenAnalogously to Example 1ac, 186 mg (0.29 mmol) of those prepared under 2f are obtained
Verbindung 2δ2 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.Compound 2δ2 mg of the title compound as a colorless oil.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,10 (24H), 0,80-0,90 (36H), 0,97 (3H), 1 ,03 (3H), 1 ,06 (3H), 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0.00-0.10 (24H), 0.80-0.90 (36H), 0.97 (3H), 1.03 (3H), 1.06 ( 3H),
1.22 (3H), 1 ,35-1 ,78 (3H), 2,00 (3H), 2,24-2,51 (2H), 2,71 (3H), 3,14 (1 H), 3,3δ (1 H), 3,51-3,73 (3H), 3,82 (1 H), 3,89 (1 H), 4,03 (1H), 4,12 (1 H), 4,15 (1 H), 5,87 (1H), 6,48 (1 H), 6,93 (1 H) ppm.1.22 (3H), 1, 35-1, 78 (3H), 2.00 (3H), 2.24-2.51 (2H), 2.71 (3H), 3.14 (1H), 3 , 3δ (1H), 3.51-3.73 (3H), 3.82 (1H), 3.89 (1H), 4.03 (1H), 4.12 (1H), 4th , 15 (1H), 5.87 (1H), 6.48 (1H), 6.93 (1H) ppm.
Beispiel 2hExample 2h
(3S,6R,7S,8S,12E,16E)-3,7,15-Tris[[(1 ,1 -dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-10-oxa-5- oxo-17-(2-methylthiazol-4-yl)-12-chlor-4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca-12,16-dien-(3S, 6R, 7S, 8S, 12E, 16E) -3,7,15-tris [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -10-oxa-5-oxo-17- (2-methylthiazole- 4-yl) -12-chloro-4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca-12,16-dien
1-ol1-ol
In Analogie zu Beispiel lad erhält man aus 248 mg (0,25 mmol) der unter 2g hergestellten Verbindung 204 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,10 (18H), 0,85-0,92 (27H), 0,96 (3H), 1 ,05 (3H), 1 ,13 (3H),In analogy to example lad, 204 mg of the title compound are obtained as a colorless oil from 248 mg (0.25 mmol) of the compound produced under 2 g. H-NMR (CDCI3): δ = 0.00-0.10 (18H), 0.85-0.92 (27H), 0.96 (3H), 1.05 (3H), 1.13 (3H )
1 ,21 (3H), 1 ,2-2.0 (4H), 2,01 (3H), 2,28-2,50 (2H), 2,71 (3H), 3,16 (1 H), 3,40 (1H), 3,δ9 (1H), 3,64 (2H), 3,86 (1H), 4,03 (1 H), 4,09 (1 H), 4,13 (1 H), 4,16 (1H), δ,87 (1 H), 6,48 (1H), 6,93 (1 H) ppm.1, 21 (3H), 1, 2-2.0 (4H), 2.01 (3H), 2.28-2.50 (2H), 2.71 (3H), 3.16 (1H), 3 , 40 (1H), 3, δ9 (1H), 3.64 (2H), 3.86 (1H), 4.03 (1 H), 4.09 (1 H), 4.13 (1 H), 4.16 (1H), δ , 87 (1H), 6.48 (1H), 6.93 (1H) ppm.
Beispiel 2iExample 2i
(3S,6R,7S,8S,12E,16E)-3,7,15-Tris[[(1 ,1 -dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-10-oxa-5- oxo-17-(2-methylthiazol-4-yl)-12-chlor-4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca-12,16- diensäure(3S, 6R, 7S, 8S, 12E, 16E) -3,7,15-tris [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -10-oxa-5-oxo-17- (2-methylthiazole- 4-yl) -12-chloro-4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca-12,16-dienoic acid
In Analogie zu Beispiel 1ae erhält man aus 202 mg (0,23δ mmol) der unter 2h hergestellten Verbindung 1δ6 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,12 (18H), 0,82-0,92 (27H), 0,96 (3H), 1 ,06 (3H), 1,19 (6H), 1 ,96 (3H), 2,24-2,62 (4H), 2,72 (3H), 3,18 (1 H), 3,3δ (1H), 3,δ6 (1 H), 3,8δ (1 H), 3,94 (1 H), 3,97 (1 H), 4,10 (1 H), 4,09-4,19 (1 H), 4,19 (1H), 4,42 (1 H), 5,91 (1 H), 6,61 (1H), 6,94 (1H) ppm.Analogously to Example 1ae, 202 mg (0.23δ mmol) of the compound prepared under 2 hours gives 1δ6 mg of the title compound as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0.00-0.12 (18H), 0.82-0.92 (27H), 0.96 (3H), 1.06 (3H), 1.19 ( 6H), 1, 96 (3H), 2.24-2.62 (4H), 2.72 (3H), 3.18 (1 H), 3.3δ (1H), 3, δ6 (1 H) , 3.8δ (1H), 3.94 (1H), 3.97 (1H), 4.10 (1H), 4.09-4.19 (1H), 4.19 (1H) ), 4.42 (1H), 5.91 (1H), 6.61 (1H), 6.94 (1H) ppm.
Beispiel 2jExample 2j
(3S,6R,7S,8S,12E,16E)-3,7-Bis[[(1 ,1 -dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-10-oxa-5-oxo-(3S, 6R, 7S, 8S, 12E, 16E) -3,7-bis [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -10-oxa-5-oxo-
17-(2-methylthiazol-4-yl)-12-chlor-15-hydroxy-4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca-17- (2-methylthiazol-4-yl) -12-chloro-15-hydroxy-4,4,6,8,16-pentamethyl-heptadeca-
12,16-diensäure12,16-dienoic acid
In Analogie zu Beispiel 1af erhält man aus 15δ mg (0,177 mmol) der unter 2i hergestellten Verbindung 108 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3); δ = 0,00-0,12 (12H), 0,82-0,92 (18H), 0,99 (3H), 1 ,07 (3H), 1 ,17 (3H), 1 ,20 (3H), 2,00 (3H), 1 ,2-2,52 (6H), 2,72 (3H), 3,18 (1H), 3,30 (1 H), 3,δ8 (1 H), 3,8δ (1 H), 4,10 (1H), 4,10-4,23 (1H), 4,30 (1 H), 4,42 (1 H), δ,94 (1H), 6,69 (1 H), 6,96 (1 H) ppm.Analogously to Example 1af, 108 mg of the title compound is obtained as a colorless oil from 15δ mg (0.177 mmol) of the compound prepared under 2i. 1 H NMR (CDCI3); δ = 0.00-0.12 (12H), 0.82-0.92 (18H), 0.99 (3H), 1, 07 (3H), 1, 17 (3H), 1, 20 (3H ), 2.00 (3H), 1, 2-2.52 (6H), 2.72 (3H), 3.18 (1H), 3.30 (1 H), 3, δ8 (1 H), 3.8δ (1H), 4.10 (1H), 4.10-4.23 (1H), 4.30 (1H), 4.42 (1H), δ, 94 (1H), 6 , 69 (1H), 6.96 (1H) ppm.
Beispiel 2kExample 2k
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Bis[[(1 ,1 -dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-13-chlor-16- (1 -methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1 ,11 -dioxa-5,5,7,9-tetramethyl- cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-bis [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -13-chloro-16- (1-methyl-2- ( 2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1, 11 -dioxa-5,5,7,9-tetramethylcyclohexadec-13-ene-2,6-dione
In Analogie zu Beispiel lag erhält man aus 10δ mg (0,138 mmol) der unter 2j hergestellten Verbindung 76 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = -0,05 (3H), 0,07 (3H), 0,10 (3H), 0,12 (3H), 0,84 (9H), 0,93 (9H), 1 ,08 (3H), 1 ,09 (3H), 1 ,15 (3H), 1 ,20 (3H), 1 ,8-2,4 (2H), 2,11 (3H), 2,71 (3H), 2,75-2,9δ (2H), 3,0δ-3,28 (2H), 3,7δ (2H), 3,94 (1 H), 4,04 (1 H), 4,22 (1H), 4,42 (1 H), 5,05 (1 H), 5,78 (1 H), 6,57 (1 H), 6,98 (1 H) ppm. Beispiel 2Analogously to Example, 76 mg of the title compound was obtained as a colorless oil from 10δ mg (0.138 mmol) of the compound prepared under 2j. 1 H NMR (CDCI3): δ = -0.05 (3H), 0.07 (3H), 0.10 (3H), 0.12 (3H), 0.84 (9H), 0.93 ( 9H), 1, 08 (3H), 1, 09 (3H), 1, 15 (3H), 1, 20 (3H), 1, 8-2.4 (2H), 2.11 (3H), 2 , 71 (3H), 2.75-2.9δ (2H), 3.0δ-3.28 (2H), 3.7δ (2H), 3.94 (1H), 4.04 (1H) , 4.22 (1H), 4.42 (1H), 5.05 (1H), 5.78 (1H), 6.57 (1H), 6.98 (1H) ppm. Example 2
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 ,11 -dioxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1, 11-dioxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
Zu einer Lösung von 32 mg (0,044 mmol) der unter 2k hergestellten Verbindung in 0,22 ml Methylenchlorid gibt man bei -20°C 0,22 ml einer 20%igen Trifluoressigsäure-Lösung in Methylenchlorid zu, läßt langsam auf 0°C erwärmen und rührt für weitere 4 Stunden. Anschließend wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand in Analogie zu Beispiel 1 gereinigt. Man erhält auf diese Weise 10,4 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.0.22 ml of a 20% strength trifluoroacetic acid solution in methylene chloride is added to a solution of 32 mg (0.044 mmol) of the compound prepared under 2k in 0.22 ml of methylene chloride at -20 ° C., and the mixture is slowly warmed to 0 ° C. and stir for another 4 hours. The reaction mixture is then concentrated in vacuo and the residue thus obtained is purified analogously to Example 1. In this way, 10.4 mg of the title compound is obtained as a colorless oil.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,04 (3H), 1 ,07 (3H), 1 ,16 (3H), 1 ,35 (3H), 1 ,86 (1H), 2,07 (3H), 2,30 (1H), 2,39 (1 H), 2,43 (1 H), 2,69 (3H), 3,00 (1 H), 3,24 (1 H), 3,29 (1 H), 3,44 (1H), 3,49 (1 H), 3,78 (1 H), 3,89 (1 H), 4,04 (1H), 4,31 (1 H), 4,46 (1 H), 5,26 (1H), 6,79 (1 H), 6,59 (1 H), 6,96 (1 H) ppm. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1, 04 (3H), 1, 07 (3H), 1, 16 (3H), 1, 35 (3H), 1, 86 (1H), 2.07 (3H) , 2.30 (1H), 2.39 (1H), 2.43 (1H), 2.69 (3H), 3.00 (1H), 3.24 (1H), 3.29 (1H), 3.44 (1H), 3.49 (1H), 3.78 (1H), 3.89 (1H), 4.04 (1H), 4.31 (1H) , 4.46 (1H), 5.26 (1H), 6.79 (1H), 6.59 (1H), 6.96 (1H) ppm.

Claims

Patentansprüche claims
1. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I,1. epothilone derivatives of the general formula I,
worinwherein
Rl*a, Ri b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-Cιn-Alkyl, Aryl, C7-C20-Rl * a, Ri b are the same or different and are hydrogen, C- | -Cιn-alkyl, aryl, C7-C20-
Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3, 4 oder δ, oder eine -CH2-O-CH2-Gruppe, R a, R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-Cιn-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, or together a - (CH2) m group with m = 2, 3, 4 or δ, or a -CH2-O-CH2 group, R a , R 2b are identical or different and are hydrogen, C- | - Cιn-alkyl, aryl, C7-C20-
Aralkyl, -(CH2)rC≡C-(CH2)p-R20, -(CH2)rCH=CH-(CH2)p-R20, r gleich oder verschieden sind und 0 bis 4, p gleich oder verschieden sind und 0 bis 3,Aralkyl, - (CH 2 ) rC≡C- (CH2) p -R 20 , - (CH2) r CH = CH- (CH2) pR 20 , r are the same or different and 0 to 4, p are the same or different and 0 to 3,
R20 gleich Wasserstoff, C<|-Cιo-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyi, C<|-Cιo-Acyl, oder falls p >0 ist, eine Gruppe OR21 , R ^ Wasserstoff, eine Schutzgruppe PG6R 20 is hydrogen, C <| -Cιo-alkyl, aryl, C7-C20-aralkyi, C <| -Cιo-acyl, or if p> 0, a group OR 2 1, R ^ hydrogen, a protective group PG6
R3 Wasserstoff, Cι-Cιn-Al yl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,R 3 is hydrogen, -C-Cιn-Al yl, aryl, C7-C20-aralkyl,
R4 Wasserstoff, C<|-C<|rj-Alkyl, Aryl, C7-C20-AralkylR 4 is hydrogen, C <| -C <| rj-alkyl, aryl, C7-C20-aralkyl
D Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxid oder Sulfon, wobei dann E gleich Methylen sein muß oderD oxygen, sulfur, sulfoxide or sulfone, in which case E must be methylene or
D-E gemeinsam eine GruppeD-E together a group
HO OH HO H H OH O I I I IHO OH HO H H OH O I I I I
H„C-CH„ HC*=CH c≡c , HC' > CH , C-C c-c C-CH "C-CH" HC * = CH c≡c, HC '> CH , CC cc CC
I I I II I I I
H H H H H HH H H H H H
R5 Halogen oder Cyano R6, R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom, G bi- oder tricyclischer Arylrest oder die Gruppe wobei R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Cι-C20-Alkyl, Aryl,R5 halogen or cyano R 6 , R 7 together an additional bond or an oxygen atom, G bi- or tricyclic aryl radical or the group where R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1 -C 20 -alkyl, aryl,
C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können, X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen 0R1 , eine C2-C10-C7-C20-aralkyl, which can all be substituted, X one oxygen atom, two alkoxy groups 0R1, one C2-C10-
Alkylen-α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R1 1 . wobeiAlkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR 9 or a group CR10R1 1. in which
R19 für einen C<ι-C20-Alkylrest,R 19 for a C < ι-C20 alkyl radical,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGX,R 9 represents hydrogen or a protective group PG X ,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und fürR 1 0, R 1 1 are the same or different and are for
Wasserstoff, einen C -C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20- Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlenstoffatom gemeinsam für einen δ- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen, L Sauerstoff oder NR22, wobei R22 ein Wasserstoffatom oder Cι-C20-Alkylrest ist, Y ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,Hydrogen, a C -C20-alkyl, aryl, C7-C20-aralkyl radical or R10 and R11 together with the methylene carbon atom together represent a δ- to 7-membered carbocyclic ring, L is oxygen or NR 22 , where R 22 is a hydrogen atom or -CC 20 alkyl radical, Y is an oxygen atom or two hydrogen atoms,
Z ein Sauerstoffatom oder H/OR^2, wobeiZ is an oxygen atom or H / OR ^ 2 , where
Rl 2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGZ ist, bedeuten.Rl 2 is hydrogen or a protective group PG Z mean.
2. Epothilon-Derivate nach Anspruch 1 , worin Rla, R^b je für eine Methylgruppe oder gemeinsam für eine Ethylen- oder Trimethylengruppe stehen.2. epothilone derivatives according to claim 1, wherein Rl a , R ^ b each represent a methyl group or together for an ethylene or trimethylene group.
Epothilon-Derivate nach Anspruch 1 , worin Z für ein Sauerstoffatom steht. Epothilone derivatives according to claim 1, wherein Z represents an oxygen atom.
4. Epothilon-Derivate nach Anspruch 1 , worin die beiden Substituenten R2a und R2 so ausgewählt sind, daß der eine für ein Wasserstoffatom und der andere für eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Benzyl-, Allyl-, Homoallyl-, Propargyl- oder Homopropargylgruppe steht.4. epothilone derivatives according to claim 1, wherein the two substituents R 2a and R 2 are selected so that one for a hydrogen atom and the other for a methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl, allyl , Homoallyl, propargyl or homopropargyl group.
Epothilon-Derivate nach Anspruch 1 , worin R3 für ein Wasserstoffatom steht.Epothilone derivatives according to claim 1, wherein R 3 represents a hydrogen atom.
6. Epothilon-Derivate nach Anspruch 1 , worin R4 für eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Benzylgruppe steht.6. epothilone derivatives according to claim 1, wherein R 4 represents a methyl, ethyl, propyl, butyl or benzyl group.
7. Epothilon-Derivate nach Anspruch 1 , worin D für ein Sauerstoffatom und E für eine Methylengruppe oder D und E gemeinsam für eine Ethylengruppe stehen.7. epothilone derivatives according to claim 1, wherein D represents an oxygen atom and E represents a methylene group or D and E together represent an ethylene group.
8. Epothilon-Derivate nach Anspruch 1 , worin R für ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom steht.8. epothilone derivatives according to claim 1, wherein R represents a fluorine, chlorine or bromine atom.
9. Epothilon-Derivate nach Anspruch 1 , worin G für einen bicyclischen Heteroarylrest mit mindestens einem Stickstoffatom steht.9. epothilone derivatives according to claim 1, wherein G represents a bicyclic heteroaryl radical having at least one nitrogen atom.
10. Epothilon-Derivate nach Anspruch 9, worin der bicyclische Heteroarylrest ein 2- Methyl-δ-benzothiazolylrest oder 2-Methyl-5-benzoxazolylrest ist.10. epothilone derivatives according to claim 9, wherein the bicyclic heteroaryl radical is a 2-methyl-δ-benzothiazolylrest or 2-methyl-5-benzoxazolylrest.
11. Epothilon-Derivate nach Anspruch 1 , worin G für die Gruppierung X=C(R8)- steht und R8 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe sowie X eine Gruppe =CR''0R'' '' , in der R^O für ein Wasserstoffatom und R^ für einen Heteroarylrest oder umgekehrt stehen, bedeuten. 11. Epothilone derivatives according to claim 1, wherein G is the moiety X = C (R 8) - and R 8 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl group and X is a group = CR '' R 0 ' ''', in which R ^ O represents a hydrogen atom and R ^ represents a heteroaryl radical or vice versa.
12. Epothilon-Derivate nach Anspruch 11 , worin der Heteroarylrest ein 2-Methyl-4- thiazolyl-, 2-Pyridyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest ist.12. Epothilone derivatives according to claim 11, wherein the heteroaryl radical is a 2-methyl-4-thiazolyl, 2-pyridyl or 2-methyl-4-oxazolyl radical.
13. Epothilon-Derivate nach Anspruch 1 , worin L ein Sauerstoffatom oder eine Stickstofffunktion -NR22- mit R22 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer Methyl- oder Ethylgruppe ist.13. Epothilone derivatives according to claim 1, wherein L is an oxygen atom or a nitrogen function -NR 22 - with R 22 in the meaning of a hydrogen atom or a methyl or ethyl group.
14. Epothilon-Derivate nach Anspruch 13, worin Y für ein Sauerstoffatom steht.14. Epothilone derivatives according to claim 13, wherein Y represents an oxygen atom.
15. Epothilon-Derivate nach Anspruch 1 , nämlich15. Epothilone derivatives according to claim 1, namely
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-fluor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 ,11-dioxa-δ,δ,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-fluoro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1, 11-dioxa-δ, δ, 7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16S/R)-16-Fluor-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4, 14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -8.8, 10,12-tetramethyl-4, 14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 ,11-dioxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1, 11-dioxa-δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-cyano-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 ,11-dioxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-cyano-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1, 11-dioxa-δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Cyano-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-cyano-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -methyl-2- (2-methyl-
4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-fluor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 ,11-dioxa-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-13-fluoro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -1, 11-dioxa-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(1S/R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Fluor-10-ethyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12-trimethyl-4, 14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-10-ethyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl -4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12-trimethyl-4, 14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-allyl-13-chlor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 , 11 -dioxa-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-7-allyl-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -1, 11 -dioxa-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S,10R,11 S, 12S,16S/R)-16-Chlor-10-allyl-7,11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12-trimethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9- dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-10-allyl-7.11 -dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2nd - methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12-trimethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1,11-dioxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cycIohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1.11- dioxa-δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cycIohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 ,11-dioxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1, 11-dioxa-δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -fluoro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 ,11-dioxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1, 11-dioxa-δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1-chloro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-δ,δ-trimethylen-1 ,11-dioxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1 S/R,3S(Z),7S,10R.11 S,12S.16S/R)-16-Chlor-7,11 -dihydroxy-3-(1-fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-10,12-dimethyl-4,14,17- trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - δ, δ-trimethylene-1, 11-dioxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione (1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R.11 S, 12S.16S / R) -16-chloro-7.11 -dihydroxy-3- (1-fluoro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8,8-trimethylene-10,12-dimethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5-trimethylen-1 , 11 -dioxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 5,5-trimethylene-1,11-dioxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-10,12-dimethyl-4,14,17- trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1-chloro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8,8-trimethylene-10,12-dimethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z.16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-methyl-4- oxazolyl)ethenyl)-1 ,11-dioxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cycIohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z.16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-oxazolyl) ethenyl) - 1, 11-dioxa-δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -f luor-2-(2-methyl-4- oxazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -f luor-2- (2-methyl- 4-oxazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1 ,11-dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1, 11- dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-fluor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-chlor-16-(1-chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1 , 11 -dioxa-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1, 11 -dioxa-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-7-ethyl-3-(1 -chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8, 12-trimethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-7-ethyl-3- (1-chloro-2- (2nd - pyridyl) ethenyl) -8.8, 12-trimethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-Dihydroxy-13-fluor-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)-1 ,11- dioxa-δ,δ,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Fluor-7,11-dihydroxy-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-fluoro-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -1, 11-dioxa-δ, δ, 7, 9-tetramethyl-cyclohexadec 13-ene-dione-2,6- (1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-7,11-dihydroxy-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8,10,12- tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)-1 ,11- dioxa-5,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -1, 11-dioxa-5, δ, 7, 9-tetraamethyl cyclohexadec-dione-13-en-2,6-
(1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8,10,12- tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-Dihydroxy-13-cyano-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)-1 ,11- dioxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-cyano-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -1, 11-dioxa-δ, δ, 7, 9-tetraamethyl cyclohexadec-dione-13-en-2,6-
(1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Cyano-7,11-dihydroxy-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-cyano-7,11-dihydroxy-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8, 10,12- tetramethyl-4, 14, 17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-chlor-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)- 1 ,11-dioxa-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-7-ethyl-13-chloro-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) - 1, 11-dioxa-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-dione 2,6-
(1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8,12-trimethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8, 12-trimethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-7-allyl-13-chlor-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)- 1 ,11-dioxa-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-7-allyl-13-chloro-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) - 1, 11-dioxa-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-dione 2,6-
(1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-10-allyl-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8,12-trimethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-10-allyl-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8, 12-trimethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-Dihydroxy-13-fluor-16-(2-methyl-δ-benzoxazolyl)-1 ,11- dioxa-δ,δ,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-fluoro-16- (2-methyl-δ-benzoxazolyl) -1, 11-dioxa-δ, δ, 7, 9-tetramethyl-cyclohexadec 13-ene-dione-2,6-
(1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Fluor-7,11-dihydroxy-3-(2-methyl-δ-benzoxazolyl)- 8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(2-methyl-δ-benzoxazolyl)-1 ,11- dioxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-7,11-dihydroxy-3- (2-methyl-δ-benzoxazolyl) - 8,8,10,12- tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (2-methyl-δ-benzoxazolyl) -1, 11-dioxa-5,5,7, 9-tetraamethyl cyclohexadec-dione-13-en-2,6-
(1S/R,3SJ7S,10R,11SJ12SI16S/R)-16-ChIor-7,11-dihydroxy-3-(2-methyl-5-benzoxazolyl)- 8,8,10,12-tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S J 7S, 10R, 11S J 12S I 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (2-methyl-5-benzoxazolyl) - 8,8,10,12- tetramethyl-4,14,17-trioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-oxa-5,5,7,9-dione tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1S/R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-cyano-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-cyano-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-oxa-δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(E),7S)10R,11S,12S,16S/R)-16-Cyano-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl- 4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S (E), 7S ) 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-cyano-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-fluor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-13-fluoro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -1-oxa-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Fluor-10-ethyl-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12-trimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-10-ethyl-7, 11 -dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2nd - methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-allyl-13-chlor-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-allyl-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -1-oxa-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-10-allyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8, 12-trimethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-10-allyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl -4-thiazolyl) ethenyl) -8.8, 12-trimethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1- oxa- 5,5,7,9-tetraamethyl-Cyclohexadec dion-13-en-2,6- (1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1 - oxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1 - oxa- δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-fluor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-chlor-16-(1 -chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1-oxa-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-7-ethyl-3-(1 -chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8, 12-trimethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-7-ethyl-3- (1-chloro-2- (2nd - pyridyl) ethenyl) -8.8, 12-trimethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z.16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z.16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-oxa-δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R,11 S, 12S,16S/R)-16-Chlor-7,11 -dihydroxy-3-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11 -dihydroxy-3- (1-chloro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5-trimethylen-1-oxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 5,5-trimethylene-1-oxa-7,9-dione-dimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-10,12-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- δ,9-dion(1S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ) ethenyl) -8,8-trimethylene-10,12-dimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-δ,δ-trimethylen-1-oxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - δ, δ-trimethylene-1-oxa-7,9-dimethyl-dione cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-10,12-dimethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.Ojheptadecan- δ,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-13-fluor-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)-1 -oxa- δ,δ,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(1S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ) ethenyl) -8,8-trimethylene-10,12-dimethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.Ojheptadecane δ, 9-dione (4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-fluoro-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -1-oxa- δ, δ, 7.9- tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Fluor-7,11-dihydroxy-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-7,11-dihydroxy-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8,10,12- tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)-1 -oxa- δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -1 -oxa- δ, δ, 7.9- tetraamethyl-Cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(1 S/R.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1 S / R.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8,10, 12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-chlor-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)- 1-oxa-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-7-ethyl-13-chloro-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) - 1-oxa-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-dione 2,6-
(1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8,12-trimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8, 12-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-7-allyl-13-chlor-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)- 1 -oxa-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-7-allyl-13-chloro-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -1-oxa-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-dione 2,6-
(1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-10-allyl-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8, 12-trimethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-10-allyl-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8, 12-trimethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z.16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-fluor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -aza-11 -oxa-δ,δ,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z.16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-fluoro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-aza-11-oxa-δ, δ, 7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(1S/R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Fluor-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -aza-11 -oxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-aza-11-oxa-δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione (1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-cyano-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -aza-11 -oxa-5,δ.7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-cyano-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-aza-11-oxa-5, δ.7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Cyano-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl- 4-thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1. Ojheptadecan- δ,9-dion(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-cyano-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ) ethenyl) -8,8, 10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1. Ojheptadecan δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z.16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-cyano-16-(1 -methyl-2-(2-methyI-4- thiazolyl)ethenyl)-1-aza-11-oxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z.16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-cyano-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-aza-11-oxa-δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Cyano-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-cyano-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-
4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- δ,9-dion4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-fluor-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -aza-11 ~oxa-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-13-fluoro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -1-aza-11 ~ oxa-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(1S/R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Fluor-10-ethyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12-trimethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- δ,9-dion(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-10-ethyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl -4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12-trimethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-allyl-13-chlor-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-aza-11-oxa-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-allyl-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -1-aza-11-oxa-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-10-allyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12-trimethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-10-allyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl -4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12-trimethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecanoic
5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- aza-11-oxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion5,9-dione (4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1- aza- 11-oxa-δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S, 10R.11 S,12S, 16S/R)-16-Chlor-7,11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9- dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R.11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7.11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl ) -8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -f luor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -aza-11 -oxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-f luor-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-aza-11-oxa-δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9- dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -fluoro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8.8, 10,12-tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -aza-11 -oxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-aza-11-oxa-δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S,16S/R)-16-Chlor-7,11 -dihydroxy-3-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9- dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11 -dihydroxy-3- (1-chloro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-δ,δ-trimethylen-1-aza-11-oxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - δ, δ-trimethylene-1-aza-11-oxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S , 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-10,12-dimethyl-4-aza-14, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -fluoro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8,8-trimethylene-10,12-dimethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5-trimethylen-1 -aza-11 -oxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion (1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-10,12-dimethyl-4-aza-14, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 5,5-trimethylene-1-aza-11-oxa-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione (1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1-chloro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8,8-trimethylene-10,12-dimethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -f luor-2-(2-methyI-4- oxazolyl)ethenyl)-1 -aza-11 -oxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-f luor-2- (2-methyl-4-oxazolyl) ethenyl) -1-aza-11-oxa-δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-fluor-2-(2-methyl-4- oxazolyl)ethenyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9- dion(1S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-oxazolyl) ) ethenyl) -8,8, 10,12-tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1 - aza-11-oxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1 - aza- 11-oxa-δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -fluor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9- dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl ) -8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-chlor-16-(1-chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1 -aza-11 -oxa-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1-aza-11-oxa-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-7-ethyl-3-(1-chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,12-trimethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-7-ethyl-3- (1-chloro-2- (2-pyridyl ) ethenyl) -8,8,12-trimethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-13-fluor-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)-1 -aza- 11-oxa-δ,δ,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-fluoro-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -1-aza- 11-oxa-δ, δ, 7,9-tetramethyl-cyclohexadec 13-ene-dione-2,6-
(1 S/R,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Fluor-7, 11 -dihydroxy-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9- dion(1 S / R, 3S, 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-7, 11 -dihydroxy-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8,10, 12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)-1 -aza- 11-oxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9- dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -1-aza- 11-oxa-δ, δ, 7,9-dione tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6- (1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8, 10,12- tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-Dihydroxy-13-cyano-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)-1-aza- 11 -oxa-δ,δ.7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-cyano-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -1-aza-11-oxa-δ, δ. 7,9-dione tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1 S/R,3S,7S,1 OR, 11 S,12S.16S/R)-16-Cyano-7, 11 -dihydroxy-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9- dion(1 S / R, 3S, 7S, 1 OR, 11 S, 12S.16S / R) -16-cyano-7, 11 -dihydroxy-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8.8, 10 , 12-tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-chlor-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)- 1 -aza-11 -oxa-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-7-ethyl-13-chloro-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) - 1 -aza-11-oxa- δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8,12-trimethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8, 12-trimethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-allyl-13-chlor-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)- 1 -aza-11 -oxa-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-7-allyl-13-chloro-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) - 1-aza-11-oxa- δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-10-alIyl-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8,12-trimethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S, 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-10-allyl-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8, 8,12-trimethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-Dihydroxy-13-fluor-16-(2-methyl-δ-benzoxazolyl)-1-aza-11- oxa-δ,δ,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-fluoro-16- (2-methyl-δ-benzoxazolyl) -1-aza-11-oxa-δ, δ, 7,9-tetramethyl-cyclohexadec 13-ene-dione-2,6-
(1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Fluor-7,11-dihydroxy-3-(2-methyl-δ-benzoxazolyl)- 8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-7,11-dihydroxy-3- (2-methyl-δ-benzoxazolyl) - 8,8,10,12- tetramethyl-4-aza-14, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(2-methyl-δ-benzoxazolyl)-1 -aza- 11-oxa-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (2-methyl-δ-benzoxazolyl) -1 -aza- 11-oxa-δ, δ, 7,9-dione tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1 S/R.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(2-methyl-δ-benzoxazolyl)- 8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-chIor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-aza-5,5,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(1 S / R.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (2-methyl-δ-benzoxazolyl) - 8,8,10, 12-tetramethyl-4-aza-14,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione (4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-aza-5,5,7,9-dione tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8.8, 10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-fluor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-aza-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-13-fluoro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -1-aza-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Fluor-10-ethyl-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9- dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-10-ethyl-7, 11 -dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2nd - methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-allyl-13-chlor-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-aza-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-7-allyl-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl ) ethenyl) -1-aza-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-10-allyl-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9- dion(1 S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-10-allyl-7, 11 -dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2nd - methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- aza-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1- aza- δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- aza-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1- aza- δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-fluor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-chlor-16-(1 -chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-aza-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(1S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8, 10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione (4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1-aza-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-7-ethyl-3-(1-chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8, 12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-7-ethyl-3- (1-chloro-2- (2-pyridyl ) ethenyl) -8,8, 12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1-chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-aza-δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-aza-δ, δ, 7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S(Z))7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(1-chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S (Z) ) 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ) ethenyl) -8,8, 10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -fluor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-δ,δ-trimethylen-1-aza-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (1-fluoro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - δ, δ-trimethylene-1-aza-7,9-dimethyl-dione cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -f luor-2-(2-methyl-4- thiazoIyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-10,12-dimethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.Ojheptadecan- 5,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1 -f luor-2- (2-methyl- 4-thiazoIyl) ethenyl) -8,8-trimethylene-10,12-dimethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.Ojheptadecan-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-δ,δ-trimethylen-1-aza-7,9-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (Z)) - 4,8-Dihydroxy-13-chloro-16- (1-chloro-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - δ, δ-trimethylene-1-aza-7,9-dimethyl-dione cyclohexadec-13-ene-2,6-
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -chlor-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-10, 12-dimethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.Ojheptadecan- δ,9-dion(1 S / R, 3S (Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-3- (1-chloro-2- (2-methyl-4 - thiazolyl) ethenyl) -8,8-trimethylene-10, 12-dimethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.Ojheptadecane δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-Dihydroxy-13-fluor-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)-1-aza- δ,δ,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-fluoro-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -1-aza- δ, δ, 7.9- tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Fluor-7,11-dihydroxy-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-fluoro-7,11-dihydroxy-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8, 10,12- tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-13-chlor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)-1 -aza- δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-chloro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -1 -aza- δ, δ, 7.9- tetraamethyl-Cyclohexadec-13-en-2,6-dione (1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8,10,12- tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-13-cyano-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)-1 -aza- δ,δ,7,9-tetraamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-13-cyano-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -1 -aza- δ, δ, 7.9- tetraamethyl-Cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Cyano-7,11-dihydroxy-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion(1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-cyano-7,11-dihydroxy-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8, 10,12- tetramethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-13-chlor-16-(2-methyl-5-benzothiazolyl)- 1 -aza-δ,δ,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-7-ethyl-13-chloro-16- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -1 -aza-δ, δ, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-dione 2,6-
(1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16S/R)-16-Chlor-7,11-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-methyl-δ- benzothiazolyl)-8,8,12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1S / R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) -8,8, 12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-allyl-13-chlor-16-(2-methyl-δ-benzothiazolyl)- 1 -aza-δ,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S) -4,8-dihydroxy-7-allyl-13-chloro-16- (2-methyl-δ-benzothiazolyl) - 1 -aza-δ, 5, 9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-dione 2,6-
(1 S/R,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16S/R)-16-Chlor-7, 11 -dihydroxy-10-allyl-3-(2-methyl-5- benzothiazolyl)-8,8,12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-δ,9-dion(1 S / R, 3S, 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S / R) -16-chloro-7, 11 -dihydroxy-10-allyl-3- (2-methyl-5-benzothiazolyl) -8, 8,12-trimethyl-4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-δ, 9-dione
16. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel B-Vlll.16. Intermediates of the general formula B-VIII.
17. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel B-XV.17. Intermediates of the general formula B-XV.
18. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel AB 18. Intermediates of the general formula AB
AB,FROM,
worin Ria', Rlb', R a', R2b', R3', R4', R5', R13, RU D', E', L', G' und Z die bereits genannten Bedeutungen haben.wherein Ria ', Rl b ', R a ', R 2b ', R 3 ', R 4 ', R5 ', R13, RU D ', E ', L', G 'and Z have the meanings already mentioned.
19. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens ein Epothilon-Derivat der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.19. Pharmaceutical preparations containing at least one epothilone derivative of the general formula I according to claim 1, and a pharmaceutically acceptable carrier.
20. Verwendung der Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung vonArzneimitteln. 20. Use of the epothilone derivatives of the general formula I according to claim 1 for the production of medicaments.
EP01936262A 2000-04-19 2001-04-19 Novel epothilone derivatives, method for the preparation thereof and their pharmaceutical use Withdrawn EP1276740A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10020517A DE10020517A1 (en) 2000-04-19 2000-04-19 New 13-halo or cyano-epothilone derivatives, are phase-specific cell division regulators useful for treating malignant tumors, angiogenesis or inflammatory disease
DE10020517 2000-04-19
PCT/EP2001/004552 WO2001081342A2 (en) 2000-04-19 2001-04-19 Novel epothilone derivatives, method for the preparation thereof and their pharmaceutical use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1276740A2 true EP1276740A2 (en) 2003-01-22

Family

ID=7640033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP01936262A Withdrawn EP1276740A2 (en) 2000-04-19 2001-04-19 Novel epothilone derivatives, method for the preparation thereof and their pharmaceutical use

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20040058969A1 (en)
EP (1) EP1276740A2 (en)
JP (1) JP2003531207A (en)
AU (1) AU2001262221A1 (en)
DE (1) DE10020517A1 (en)
NO (1) NO20025029D0 (en)
WO (1) WO2001081342A2 (en)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69734362T2 (en) * 1996-12-03 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research SYNTHESIS OF EPOTHILONES, INTERMEDIATE PRODUCTS, ANALOGUES AND USES THEREOF
IL144519A0 (en) * 1999-02-18 2002-05-23 Schering Ag 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP1340498A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
WO2003077903A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
DE60333754D1 (en) * 2002-06-10 2010-09-23 Novartis Ag EPOTHILONE CONTAINING COMBINATIONS AND THEIR PHARMACEUTICAL USES
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
DK1767535T3 (en) 2002-08-23 2010-04-12 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of epothilones, their intermediates, analogs and their use
AU2003277298A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Pharmacia Corporation Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease
WO2006017761A2 (en) * 2004-08-05 2006-02-16 Emory University Epothilone analogues as therapeutic agents
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
EP2634252B1 (en) 2005-02-11 2018-12-19 University of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges
WO2007130501A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
DE102007059752A1 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Functionalized solid polymer nanoparticles containing epothilones
US8802394B2 (en) 2008-11-13 2014-08-12 Radu O. Minea Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
EP2793947B1 (en) 2011-12-23 2021-02-03 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2014009426A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
EP2916872B1 (en) 2012-11-09 2019-02-27 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
EP2968582B1 (en) 2013-03-15 2020-07-01 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2014202775A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT873341E (en) * 1995-11-17 2004-02-27 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf EPOTILONE DERIVATIVES PREPARATION AND UTILIZATION

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0181342A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003531207A (en) 2003-10-21
NO20025029L (en) 2002-10-18
AU2001262221A1 (en) 2001-11-07
US20040058969A1 (en) 2004-03-25
DE10020517A1 (en) 2001-10-25
NO20025029D0 (en) 2002-10-18
WO2001081342A3 (en) 2002-05-10
WO2001081342A2 (en) 2001-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1276740A2 (en) Novel epothilone derivatives, method for the preparation thereof and their pharmaceutical use
EP1005465B1 (en) New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
WO2000000485A1 (en) Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
CA2651653C (en) 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
EP1150980B1 (en) 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
DE19908760A1 (en) New, chemically and metabolically stable epothilon derivatives having modified macrocyclic ring, useful e.g. for treating malignant tumors or chronic inflammatory disease, are cell division regulators
US20100168179A1 (en) 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
EP1161430A2 (en) Epothilon derivatives, method for the production and the use thereof as pharmaceuticals
DE19908763A1 (en) New, chemically and metabolically stable benzo-fused epothilon derivatives, useful e.g. for treating malignant tumors or chronic inflammatory disease, are cell division regulators
DE10020899A1 (en) New 9-oxa-epothilone derivatives, are phase-specific cell division regulators useful for treating malignant tumors, angiogenesis or inflammatory disease
DE19751200A1 (en) New epothilone derivatives
DE19908767A1 (en) New stable, modified epothilone derivatives, are cell division regulators useful for treating malignant tumors, angiogenesis or chronic inflammatory disease
DE19830060A1 (en) New epothilone derivatives, used as mitosis regulators e.g. for treating malignant tumors, psoriasis or arthritis
DE19908765A1 (en) New, chemically and metabolically stable 16-halo or cyano-epothilone derivatives are cell division regulators useful e.g. for treating malignant tumors or chronic inflammatory disease
DE19923001A1 (en) New epothilone derivatives, used as mitosis regulators e.g. for treating malignant tumors, psoriasis or arthritis
DE10041470A1 (en) New 6-substituted 12,13-(cyclopropyl or azacyclopropyl)-epothilone derivatives, useful as cell division regulators for treating e.g. malignant tumors, psoriasis or arthritis
DE19954230A1 (en) New, chemically and metabolically stable 16-halo or cyano-epothilone derivatives are cell division regulators useful e.g. for treating malignant tumors or chronic inflammatory disease
DE10015836A1 (en) New epothilone derivatives used for treating e.g. malignant melanoma, breast carcinoma, psoriasis, multiple sclerosis and arthritis
DE19954229A1 (en) New epothilone derivatives, useful for treating malignant tumors such as ovarian, stomach, colon, breast and lung carcinoma, acute lymphocytic and myelocytic leukemia and chronic inflammatory diseases such as psoriasis
DE19954228A1 (en) New epothilone derivatives used for treating e.g. malignant melanoma, breast carcinoma, psoriasis, multiple sclerosis and arthritis
DE19907480A1 (en) New epothilone derivatives, useful for treating malignant tumors such as ovarian, stomach, colon, breast and lung carcinoma, acute lymphocytic and myelocytic leukemia and chronic inflammatory diseases such as psoriasis
DE19921086A1 (en) New stable 6-alkenyl- or 6-alkynyl-epothilone derivatives, are cell division regulators useful for treating malignant tumors, angiogenesis or chronic inflammatory disease
AU4438602A (en) New epothilone derivatives, process for their production, and their pharmaceutical use

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20020914

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AX Request for extension of the european patent

Free format text: AL;LT;LV;MK;RO;SI

17Q First examination report despatched

Effective date: 20030502

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Effective date: 20040713