DE19921086A1 - New stable 6-alkenyl- or 6-alkynyl-epothilone derivatives, are cell division regulators useful for treating malignant tumors, angiogenesis or chronic inflammatory disease - Google Patents

New stable 6-alkenyl- or 6-alkynyl-epothilone derivatives, are cell division regulators useful for treating malignant tumors, angiogenesis or chronic inflammatory disease

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Abstract

6-Alkenyl or 6-alkynyl-epothilone derivatives (I) are new. 6-Alkenyl or 6-alkynyl-epothilone derivatives of formula (I) are new. R1a, R1b, R3a = H, 1-10C alkyl, aryl or 7-20C aralkyl; or R1a + R1b = (CH2)n or CH2OCH2; m = 1-5; R2a = H, 1-10C alkyl, aryl, 7-20C aralkyl, -(CH2)a-C?=C-(CH2)b-R26 or -(CH2)a-CH=CH-(CH2)b-R26; R2b = -(CH2)a-C?=C-(CH2)b-R26 or -(CH2)a-CH=CH-(CH2)b-R26; a = 0-4; b = 0-3; R14 = H, OR14a or halo; R3b = -O-P'; P' = protecting group; R4 = H, 1-10C alkyl, aryl, 7-20C aralkyl, halo, OR25 or CN; R26 = H, 1-10C alkyl, aryl, 7-20C aralkyl, 1-10C acyl or (if b is other than 0) OR27; R5 = H, 1-10C alkyl, aryl, 7-20C aralkyl or -(CH2)s-A; s = 1-4; A = OR22 or halo; R22, R25, R27 = H or P'; R6, R7 = H; or together form O or an additional bond; R8 = H, halo, CN or (all optionally substituted) 1-20C alkyl, aryl or 7-20C aralkyl; X = O, (OR23)2, optionally branched 2-10C alpha ,w-alkylenedioxy, H/OR9 or CR10R11; Y = O or H2; Z' = O or H/OR12; R23 = 1-10C alkyl; R9, R12 = H or P'; R10, R11 = H, 1-20C alkyl, aryl or 7-20C aralkyl; or CR11R12 = 5-7 membered carbocyclic ring. N.B. All specifically claimed compounds have R3b = OH; R14a is not defined.

Description

Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R = Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)
By Höfle et al. the cytotoxic effects of the natural substances epothilone A (R = hydrogen) and epothilone B (R = methyl)

z. B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673, beschrieben. Wegen der in-vitro- Selektivität gegenüber Brust- und Darmzelllinien und ihrer im Vergleich zu Taxol deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein-bildende, multiresistente Tumorlinien sowie ihre gegenüber Taxol verbesserten physikalischen Eigenschaften, z. B. eine um den Faktor 30 höhere Wasserlöslichkeit, ist diese neuartige Strukturklasse für die Entwicklung eines Arzneimittels zur Therapie maligner Tumoren besonders interessant.e.g. B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673. Because of the in vitro Selectivity to breast and colon cell lines and their compared to taxol significantly higher activity against P-glycoprotein-forming, multi-resistant Tumor lines as well as their physical improved compared to taxol Properties, e.g. B. a water solubility higher by a factor of 30 is this Novel structural class for the development of a drug for therapy malignant tumors particularly interesting.

Die Naturstoffe sind sowohl chemisch als auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung nicht ausreichend stabil. Zur Beseitigung dieser Nachteile sind Modifikationen an dem Naturstoff nötig. Derartige Modifikationen sind nur auf totalsynthetischem Wege möglich und setzen Synthesestrategien voraus, die eine breite Modifikation des Naturstoffes ermöglichen. Ziel der Strukturveränderungen ist es auch, die therapeutische Breite zu erhöhen. Dies kann durch eine Verbesserung der Selektivität der Wirkung und/oder eine Erhöhung der Wirkstärke und/oder eine Reduktion unerwünschter toxischer Nebenwirkungen, wie sie in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 9642-9647 beschrieben sind, erfolgen.The natural products are both chemical and metabolic for one Drug development not sufficiently stable. To eliminate this Disadvantages are modifications to the natural product. Such modifications are only possible in a totally synthetic way and set synthesis strategies ahead, which allow a wide modification of the natural product. goal of Structural changes also increase the therapeutic breadth. This can be achieved by improving the selectivity of the effect and / or Increasing potency and / or reducing unwanted toxic Side effects as described in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 9642-9647 are described.

Die Totalsynthese von Epothilon A ist von Schinzer et al. in Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 und in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544, beschrieben. The total synthesis of epothilone A is by Schinzer et al. in Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 and in Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, pp. 543-544, described.  

Epothilon-Derivate wurden bereits von Höfle et al. in der WO 97/19086 beschrieben. Diese Derivate wurden ausgehend vom natürlichen Epothilon A oder B hergestellt.Epothilone derivatives have already been described by Höfle et al. in WO 97/19086 described. These derivatives were based on the natural epothilone A or B.

Eine weitere Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten wurde von Nicolaou et al. in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 1/2, S. 170-172 beschrieben. Die Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga wurde in Nature, Vol. 387, 1997, S. 268-272, die Synthese von Epothilon A und seinen Derivaten in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7960-7973 sowie die Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7974-7991 ebenfalls von Nicolaou et al. beschrieben.Another synthesis of epothilone and epothilone derivatives was by Nicolaou et al. in Angew. Chem. 1997, 109, No. 1/2, pp. 170-172. The synthesis of epothilones A and B and some epothilone analogues has been described in Nature, Vol. 387, 1997, pp. 268-272, the synthesis of epothilone A and its Derivatives in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7960-7973 and the synthesis of epothilones A and B and some epothilone analogues in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7974-7991 also by Nicolaou et al. described.

Ebenfalls Nicolaou et al. beschreiben in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S. 2181-2187 die Herstellung von Epothilon A-Analoga mittels kombinatorischer Festphasensynthese. Auch einige Epothilon B-Analoga sind dort beschrieben.Nicolaou et al. describe in Angew. Chem. 1997, 109, No. 19, p. 2181-2187 the production of epothilone A analogues by means of combinatorial Solid phase synthesis. Some epothilone B analogues are also described there.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Epothilon-Derivate zur Verfügung zu stellen, die sowohl chemisch als auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung ausreichend stabil sind und die hinsichtlich ihrer therapeutischen Breite, ihrer Selektivität der Wirkung und/oder unerwünschter toxischer Nebenwirkungen und/oder ihrer Wirkstärke den natürlichen Derivaten überlegen sind.The object of the present invention is to provide new epothilone derivatives to provide both chemically and metabolically for a Drug development are sufficiently stable and that in terms of their therapeutic breadth, their selectivity of action and / or undesirable toxic side effects and / or their potency of natural derivatives are superior.

Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I,
The present invention describes the new epothilone derivatives of the general formula I

worin
R1a, R1b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 1, 2, 3, 4 oder 5, eine -(CH2)-O-(CH2)-Gruppe,
R2a Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, -(CH2)ra-C∼C-(CH2)pa-R26a, -(CH2)ra-C=C-(CH2)pa-R26a
R2b -(CH2)rb-C∼C-(CH2)pb-R26b, (CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b,
ra, rb gleich oder verschieden sind und 0 bis 4,
pa, pb gleich oder verschieden sind und 0 bis 3,
R3a Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R14 Wasserstoff, OR14a, Hal,
R3b OPG14,
R4 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, Hal, OR25, CN,
R25 Wasserstoff, eine Schutzgruppe PG5,
R26a, R26b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, C1-C10-Acyl, oder, falls pa bzw. pb < 0 sind, eine Gruppe OR27, R27 Wasserstoff, eine Schutzgruppe PG6,
R5 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, (CH2)s-A
wobei s für 1, 2, 3 oder 4,
A für OR22 oder Hal,
R22 für Wasserstoff oder PG4 stehen,
R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R8 Wasserstoff, Halogen, CN, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können,
X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen-α,ω-di­ oxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11,
wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGx,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlenstoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen,
Y ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Z ein Sauerstoffatom oder H/OR12,
wobei
R12 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGz ist,
Hal Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
bedeuten.wherein
R 1a , R 1b are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2 ) m group with m = 1, 2, 3, 4 or 5, a - (CH 2 ) -O- (CH 2 ) group,
R 2a is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, - (CH 2 ) ra -C∼C- (CH 2 ) pa -R 26a , - (CH 2 ) ra -C = C- (CH 2 ) pa -R 26a
R 2b - (CH 2 ) rb -C∼C- (CH 2 ) pb -R 26b , (CH 2 ) rb -C = C- (CH 2 ) pb -R 26b ,
ra, rb are the same or different and 0 to 4,
pa, pb are the same or different and 0 to 3,
R 3a is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl,
R 14 is hydrogen, OR 14a , Hal,
R 3b OPG 14 ,
R 4 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, Hal, OR 25 , CN,
R 25 is hydrogen, a protective group PG 5 ,
R 26a , R 26b are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, C 1 -C 10 acyl, or, if pa or pb <0, one Group OR 27 , R 27 hydrogen, a protective group PG 6 ,
R 5 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, (CH 2 ) s -A
where s is 1, 2, 3 or 4,
A for OR 22 or Hal,
R 22 represents hydrogen or PG 4 ,
R 6 , R 7 each represent a hydrogen atom, together an additional bond or an oxygen atom,
R 8 is hydrogen, halogen, CN, C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, all of which can be substituted,
X is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 23 , a C 2 -C 10 alkylene-α, ω-di oxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR 9 or a group CR 10 R 11 ,
in which
R 23 represents a C 1 -C 20 alkyl radical,
R 9 represents hydrogen or a protective group PG x ,
R 10 , R 11 are the same or different and are hydrogen, a C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl radical or R 10 and R 11 together with the methylene carbon atom together for a 5 to 7 -linked carbocyclic ring,
Y is an oxygen atom or two hydrogen atoms,
Z is an oxygen atom or H / OR 12 ,
in which
R 12 is hydrogen or a protective group PG z ,
Hal halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine,
mean.

Die Darstellung der neuen Epothilon-Derivate basiert auf der Verknüpfung dreier Teilfragmente A, B und C. Die Schnittstellen liegen wie in der allgemeinen Formel I' angedeutet.
The representation of the new epothilone derivatives is based on the linkage of three partial fragments A, B and C. The interfaces lie as indicated in the general formula I '.

A bedeutet ein C1-C6-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
A represents a C 1 -C 6 fragment (epothilone counting) of the general formula

worin
R1a', R1b', R2a' und R2b' die bereits für R1a, R1b, R2a und R2b genannten Bedeutungen haben und
R13 CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
R14 Wasserstoff, OR14a, Hal, OSO2R14b,
R13a, R14a Wasserstoff, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe oder gemeinsam eine CR15aR15b-Gruppe,
R13b, R14b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C1-C20-Aralkyl,
R15a, R15b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe,
o 2 bis 4,
q 3 bis 6,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
freie Hydroxylgruppen in R13 und R14 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R13 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können.wherein
R 1a ' , R 1b' , R 2a ' and R 2b' have the meanings already mentioned for R 1a , R 1b , R 2a and R 2b and
R 13 CH 2 OR 13a , CH 2 -Hal, CHO, CO 2 R 13b , COHal,
R 14 hydrogen, OR 14a , Hal, OSO 2 R 14b ,
R 13a , R 14a are hydrogen, SO 2 alkyl, SO 2 aryl, SO 2 aralkyl or together a - (CH 2 ) o group or together a CR 15a R 15b group,
R 13b , R 14b are hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 1 -C 20 aralkyl,
R 15a , R 15b are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2 ) q group,
o 2 to 4,
q 3 to 6,
including all stereoisomers and their mixtures mean as well
free hydroxyl groups in R 13 and R 14 are etherified or esterified, free carbonyl groups in A and R 13 are ketalized, converted into an enol ether or reduced, and free acid groups in A can be converted into bases in their salts.

B steht für ein C7-C12-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
B stands for a C 7 -C 12 fragment (epothilone counting) of the general formula

worin
R3a', R4' und R5' die bereits für R3a, R4 und R5 genannten Bedeutungen haben, und
V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR17, eine C2-C10-Alkylen-α,ω-di­ oxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR16,
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen-α,ω-di­ oxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR18,
R16, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1,
R17, R19 unabhängig voneinander C1-C20-Alkyl,
bedeuten. wherein
R 3a ' , R 4' and R 5 'have the meanings already given for R 3a , R 4 and R 5 , and
V is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 17 , a C 2 -C 10 alkylene-α, ω-di oxy group, which can be straight-chain or branched, or H / OR 16 ,
W is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 19 , a C 2 -C 10 alkylene-α, ω-di oxy group, which can be straight-chain or branched, or H / OR 18 ,
R 16 , R 18 independently of one another are hydrogen or a protective group PG 1 ,
R 17 , R 19 independently of one another are C 1 -C 20 alkyl,
mean.

C steht für ein C13-C16-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
C stands for a C 13 -C 16 fragment (epothilone counting) of the general formula

worin
R8' die bereits in der allgemeinen Formel I für R8 genannte Bedeutung hat und
R7' ein Wasserstoffatom,
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG2,
R21 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3 +Hal- (Ph = Phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C1-C10-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl),
U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen-α,ω-di­ oxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11,
wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20- Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlenstoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen,
bedeuten.wherein
R 8 'has the meaning already given for R 8 in the general formula I and
R 7 'is a hydrogen atom,
R 20 is a hydrogen atom or a protective group PG 2 ,
R 21 is a hydroxy group, halogen, a protected hydroxy group OPG 3 , a phosphonium halide residue PPh 3 + Hal - (Ph = phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), a phosphonate residue P (O) (OQ) 2 (Q = C 1 -C 10 alkyl or phenyl) or a phosphine oxide residue P (O) Ph 2 (Ph = phenyl),
U is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 23 , a C 2 -C 10 alkylene-α, ω-di oxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR 9 or a grouping CR 10 R 11 ,
in which
R 23 represents a C 1 -C 20 alkyl radical,
R 9 represents hydrogen or a protective group PG 3 ,
R 10 , R 11 are the same or different and are hydrogen, a C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl radical or R 10 and R 11 together with the methylene carbon atom together for a 5 to 7 -linked carbocyclic ring,
mean.

Als Alkylgruppen R1a, R1b, R2a, R3a, R4, R5, R8, R10, R11, R13b, R14b, R15a, R15b, R17, R19, R23, R24, R26a, R26b und R28 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.As alkyl groups R 1a , R 1b , R 2a , R 3a , R 4 , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , R 13b , R 14b , R 15a , R 15b , R 17 , R 19 , R 23 , R 24 , R 26a , R 26b and R 28 are straight or branched chain alkyl groups with 1-20 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, Heptyl, hexyl, decyl.

Die Alkylgruppen R1a, R1b, R2a, R3a, R4, R5, R8, R10, R11, R13b, R14b, R15a, R15b, R17, R19, R23, R24, R26a, R26b und R28 können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4- Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).The alkyl groups R 1a , R 1b , R 2a , R 3a , R 4 , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , R 13b , R 14b , R 15a , R 15b , R 17 , R 19 , R 23 , R 24 , R 26a , R 26b and R 28 can be perfluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 6 -C 12 aryl groups (which can be substituted by 1-3 halogen atoms) .

Als Arylrest R1a, R1b, R2a, R3a, R4, R5, R8, R10, R11, R13b, R14b, R15a, R15b, R24, R26a, R26b und R28 kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z. B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2- Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen, in Frage.As aryl radicals R 1a , R 1b , R 2a , R 3a , R 4 , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , R 13b , R 14b , R 15a , R 15b , R 24 , R 26a , R 26b and R 28 come substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals with one or more heteroatoms such as. B. phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, thiazolyl, which can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 - alkyl , -NH 2 , -NO 2 , -N 3 , -CN, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 acyl, C 1 -C 20 acyloxy groups, in question.

Die Aralkylgruppen in R1a, R1b, R2a, R3a, R4, R5, R8, R10, R11, R13b, R14b, R15a, R15b, R24, R26a, R26b und R28 können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen.The aralkyl groups in R 1a , R 1b , R 2a , R 3a , R 4 , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , R 13b , R 14b , R 15a , R 15b , R 24 , R 26a , R 26b and R 28 can contain up to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10, in the ring and 1 to 8, preferably 1 to 4, atoms in the alkyl chain. Examples of suitable aralkyl radicals are benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl. The rings can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 alkyl, -NO 2 , -N 3 , -CN, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 Acyl, C 1 -C 20 acyloxy groups.

Die in X in der allgemeinen Formel I enthaltenen Alkoxygruppen sollen jeweils 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Methoxy-, Ethoxy- Propoxy- Isopropoxy- und t-Butyloxygruppen bevorzugt sind.The alkoxy groups contained in X in general formula I are each intended to be 1 contain up to 20 carbon atoms, methoxy, ethoxy propoxy Isopropoxy and t-butyloxy groups are preferred.

Als Vertreter für die Schutzgruppen PG sind Alkyl- und/oder Aryl-substituiertes Silyl, C1-C20-Alkyl, C4-C7-Cycloalkyl, das im Ring zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten kann, Aryl, C7-C20-Aralkyl, C1-C20-Acyl sowie Aroyl zu nennen.Representatives for the protective groups PG are alkyl- and / or aryl-substituted silyl, C 1 -C 20 alkyl, C 4 -C 7 cycloalkyl, which may additionally contain an oxygen atom in the ring, aryl, C 7 -C 20 - Aralkyl, C 1 -C 20 acyl and aroyl to name.

Als Alkyl-, Silyl- und Acylreste für die Schutzgruppen PG kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind aus den entsprechenden Alkyl- und Silylethern leicht abspaltbare Alkyl- bzw. Silylreste, wie beispielsweise der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.- Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-Rest sowie Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylreste. Als Acylreste kommen z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl oder Benzoyl, die mit Amino- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein können, in Frage.The alkyl, silyl and acyl radicals for the protective groups PG come from Residues known to those skilled in the art. Preferred from the corresponding alkyl and silyl ethers easily removable alkyl or silyl radicals,  such as methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, Tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.- Butyldimethylsilyl-, tert-butyldiphenylsilyl-, tribenzylsilyl-, triisopropylsilyl-, Benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl radical and alkylsulfonyl and Arylsulfonyl residues. As acyl residues come e.g. B. formyl, acetyl, propionyl, Isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyl, with amino and / or Hydroxy groups can be substituted, in question.

Die Acylgruppen PGx bzw. PGz in R9, R12, R26a und R26b können 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl und Pivalylgruppen bevorzugt sind.The acyl groups PG x and PG z in R 9 , R 12 , R 26a and R 26b can contain 1 to 20 carbon atoms, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl and pivalyl groups being preferred.

Der Index m in der aus R1a und R1b gebildeten Alkylengruppe steht vorzugsweise für 1, 2, 3 oder 4.The index m in the alkylene group formed from R 1a and R 1b is preferably 1, 2, 3 or 4.

Die für V, W und X mögliche C2-C10-Alkylen-α,ω-dioxygruppe ist vorzugsweise eine Ethylenketal- oder Neopentylketalgruppe.The C 2 -C 10 alkylene-α, ω-dioxy group which is possible for V, W and X is preferably an ethylene ketal or neopentyl ketal group.

Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß bevorzugt:
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(1- methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methylthiazol-4- yl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(1- methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(but-3-en-1-yl)-3-(1- methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(1- fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4- yl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(1- fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(1- methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-ethyl-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9-trimethyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-16-ethyl-10-(but-3-in-1-yl)- 3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion. The compounds mentioned below are preferred according to the invention:
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1-oxa-5,5, 9,13-tetramethyl-7- (but-3-yn-1-yl) cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R / S) -7,11-dihydroxy-10- (but-3-in-1-yl) -3- (1-methyl- 2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethenyl) -1-oxa- 5,5,9,13-tetramethyl-7- (but-3-yn-1-yl) cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R / S) -7,11-dihydroxy-10- (but-3-in-1-yl) -3- (1-methyl- 2- (2-methylthiazol-4-yl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1-oxa-5,5, 9,13-tetramethyl-7- (but-3-en-1-yl) cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R / S) -7,11-dihydroxy-10- (but-3-en-1-yl) -3- (1-methyl- 2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa-5.5, 9,13-tetramethyl-7- (but-3-yn-1-yl) cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R / S) -7,11-dihydroxy-10- (but-3-in-1-yl) -3- (1-fluoro- 2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-fluoro-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethenyl) -1-oxa- 5,5,9,13-tetramethyl-7- (but-3-yn-1-yl) cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R / S) -7,11-dihydroxy-10- (but-3-in-1-yl) -3- (1-fluoro- 2- (2-methylthiazol-4-yl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1-oxa-5,5- trimethylene-9,13-dimethyl-7- (but-3-yn-1-yl) cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R / S) -7,11-dihydroxy-10- (but-3-in-1-yl) -3- (1-methyl- 2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8-trimethylene-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- 5,5,9,13- tetramethyl-7- (but-3-in-1-yl) cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R / S) -7,11-dihydroxy-10- (but-3-in-1-yl) -3- (2- (2nd - pyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-13-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- 5,5,9-trimethyl-7- (but-3-in-1-yl) cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R / S) -7,11-dihydroxy-16-ethyl-10- (but-3-in-1-yl) - 3- ( 1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,12-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione.

Darstellung der Teilfragmente ARepresentation of the partial fragments A

Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel A lassen sich ausgehend von den in WO 99/07692 beschriebenen Vorstufen wie beispielsweise A-I herstellen. Dies wird beispielhaft in Schema 1 weiter ausgeführt.The partial fragments (synthesis building blocks) of the general formula A can be starting from the precursors described in WO 99/07692, such as for example, make A-I. This is further exemplified in Scheme 1 executed.

Schema 1 Scheme 1

Schritt a (A-I ⇒ A-II)Step a (A-I ⇒ A-II)

Die durch PG7 in A-I geschützte Hydroxylgruppe wird freigesetzt. Als Schutzgruppe PG7 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen wie z. B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.- Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoylrest in Frage.The hydroxyl group protected by PG 7 in AI is released. As protective group PG 7 come the protective groups known to those skilled in the art, such as, for. B. the methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsylyl, benzyl Methoxybenzyl, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyl in question.

Eine Übersicht befindet sich z. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons. An overview is z. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons.  

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.Protecting groups which cleave under the action of fluoride are preferred can be such. B. the trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical.

Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-, der Triisopropylsilyl- und der tert.-Butyldiphenylsilyl-Rest.The tert-butyldimethylsilyl, the triisopropylsilyl and the tert-butyldiphenylsilyl radical.

Als Schutzgruppen PG8a und PG8b kommen die bereits für PG7 genannten Gruppen sowie gemeinsam eine -CR28aR28b-Gruppe, worin R28a und R28b gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl bedeuten, in Frage.Protecting groups PG 8a and PG 8b are the groups already mentioned for PG 7 and together a —CR 28a R 28b group, in which R 28a and R 28b can be the same or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl mean in question.

Bevorzugt sind solche -CR28aR28b-Schutzgruppen, worin R28a und R28b C1-C8-Alkyl oder R28a Wasserstoff und R28b Aryl bedeuten.Preferred are -CR 28a R 28b protective groups, in which R 28a and R 28b are C 1 -C 8 alkyl or R 28a is hydrogen and R 28b is aryl.

Besonders bevorzugt ist eine -C(CH3)2-Gruppe.A -C (CH 3 ) 2 group is particularly preferred.

Die Schutzgruppe PG7 wird nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen Silylether, so eignet sich für die Spaltung die Umsetzung mit Fluoriden wie beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid, dem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex, Kaliumfluorid oder die Anwendung verdünnter Mineralsäuren, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z. B. para-Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.The protective group PG 7 is cleaved by the processes known to the person skilled in the art. If it is a silyl ether, the reaction with fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, the hydrogen fluoride-pyridine complex, potassium fluoride or the use of dilute mineral acids, the use of catalytic amounts of acids such as e.g. B. para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.

Schritt b (A-II ⇒ A-III)Step b (A-II ⇒ A-III)

Die Oxidation des primären Alkohols in A-II zum Aldehyd A-III erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin- Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess- Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B. N-Methyl­ morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat. The oxidation of the primary alcohol in A-II to the aldehyde A-III takes place according to the methods known to the person skilled in the art. Oxidation is one example with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine Complex, the oxidation by Swern or related methods z. More colorful Use of oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, the use of the Dess Martin Periodinans, the use of nitrogen oxides such. B. N-methyl morpholino-N-oxide in the presence of suitable catalysts such. B. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. The is preferred Oxidation according to Swern and with N-methyl-morpholino-N-oxide using of tetrapropylammonium perruthenate.  

Schritt c (A-III ⇒ A-IV)Step c (A-III ⇒ A-IV)

Die Umsetzung der Aldehyde A-III zu Alkoholen der Formel A-IV erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der theoretischen Formel M-CH2R2a', worin M für Indium, ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und der Rest R2a' die oben genannten Bedeutungen aufweist. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.The reaction of the aldehydes A-III to alcohols of the formula A-IV takes place with organometallic compounds of the theoretical formula M-CH 2 R 2a ' , where M is indium, an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, where X represents a halogen and the radical R 2a 'has the meanings given above. Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X.

Schritt d (A-IV ⇒ A-V)Step d (A-IV ⇒ A-V)

Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-IV zum Keton A-V erfolgt nach den, unter Schritt b) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N- Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the secondary alcohol in A-IV to ketone A-V takes place according to the conditions mentioned under step b). Oxidation with N- Methyl-morpholino-N-oxide using Tetrapropylammonium perruthenate.

Schritt e (A-V ⇒ A-VI)Step e (A-V ⇒ A-VI)

Zur optionalen Einführung eines Restes R2b', der außer Wasserstoff die bereits genannten Bedeutungen besitzen kann, wird das Keton der allgemeinen Formel A-V unter Verwendung starker Basen wie vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid in das Enolat mit M in der Bedeutung des Gegenkations überführt.For the optional introduction of a radical R 2b 'which , apart from hydrogen, can have the meanings already mentioned, the ketone of the general formula AV is converted into the enolate with M in the meaning of the counter cation using strong bases, such as preferably lithium diisopropylamide.

Schritt f (A-VI ⇒ A-VII)Step f (A-VI ⇒ A-VII)

Das Enolat der Formel A-VI wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-R2b', worin X ein Halogen oder eine sonstige Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Alkyl- oder Arylsulfonat repräsentiert, umgesetzt. Als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.The enolate of the formula A-VI is reacted with a compound of the general formula XR 2b ' , in which X represents a halogen or another leaving group such as, for example, an alkyl or aryl sulfonate. The halogen X is preferably chlorine, bromine and iodine.

Darstellung der Teilfragmente BRepresentation of the partial fragments B

Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel B lassen sich wie in WO 99/07692 beschrieben herstellen.The partial fragments (synthesis building blocks) of the general formula B can be produce as described in WO 99/07692.

Darstellung der Teilfragmente CRepresentation of the partial fragments C

Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel C lassen sich wie in DE 197 51 200.3, DE 199 07 480.1 und WO 99/07692 beschrieben herstellen.The partial fragments (synthesis building blocks) of the general formula C can be as described in DE 197 51 200.3, DE 199 07 480.1 and WO 99/07692 produce.

Darstellung der Teilfragmente ABC und deren Zyklisierung zu I erfolgt ebenfalls analog wie in WO 99/07692 für zahlreiche Epothilon-Derivate beschrieben ist, mit der Abweichung, daß in den bekannten Derivaten in 6-Position kein ungesättigter Rest steht. WO 99/07692 belegt schon die allgemeine Anwendbarkeit des nachfolgend für die erfindungsgemäßen Verbindungen beschriebenen Syntheseprinzips. Außerdem gehen aus WO 99/07692 zahlreiche Synthesebausteine der allgemeinen Formeln A, B und C hervor, mit denen, gegebenenfalls in modifizierter Form im Falte der erfindungsgemäßen Substitution am Kohlenstoffatom 6, sich weitere der hier beanspruchten Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten lassen. Synthesebausteine der allgemeinen Formel C, in denen als R8 ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom, vorhanden ist, sind Gegenstand der DE 199 07 480.1.Representation of the partial fragments ABC and their cyclization to I is also carried out analogously as described in WO 99/07692 for numerous epothilone derivatives, with the difference that there is no unsaturated residue in the known derivatives in the 6-position. WO 99/07692 already proves the general applicability of the synthetic principle described below for the compounds according to the invention. In addition, WO 99/07692 shows numerous synthesis building blocks of the general formulas A, B and C, with which, if appropriate in modified form in the fold of the substitution at the carbon atom 6 according to the invention, further compounds of the general formula I claimed here can be obtained. Synthetic building blocks of the general formula C in which R 8 is a halogen atom, in particular a fluorine atom, are the subject of DE 199 07 480.1.

Teilfragmente der allgemeinen Formel AB
Partial fragments of the general formula AB

worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3a, R4, R5, R13, R14, V und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt, werden aus den zuvor genannten Fragmenten A und B nach dem in Schema 2 gezeigten Verfahren erhalten. wherein R 1a ' , R 1b' , R 2a ' , R 2b' , R 3a , R 4 , R 5 , R 13 , R 14 , V and Z have the meanings already mentioned and PG 14 represents a hydrogen atom or a protective group PG , are obtained from the aforementioned fragments A and B by the method shown in Scheme 2.

Schema 2 Scheme 2

Schritt aa (A + B ⇒ AB)Step aa (A + B ⇒ AB)

Die Verbindung B, worin W die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat und eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird mit dem Enolat einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel A alkyliert. Das Enolat wird durch Einwirkung starker Basen wie z. B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt.The compound B, in which W has the meaning of an oxygen atom and any additional carbonyl groups that may be present are protected with the Alkylated enolate of a carbonyl compound of the general formula A. The enolate is by the action of strong bases such. B. lithium diisopropylamide, Lithium hexamethyldisilazane produced at low temperatures.

Teilfragmente der allgemeinen Formel BC
Partial fragments of the general formula BC

worin R3a, R4, R5, R6, R7, R8, U und W die bereits genannten Bedeutungen haben und PG12 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt, werden aus den zuvor beschriebenen Fragmenten B und C nach dem in Schema 3 gezeigten Verfahren erhalten. wherein R 3a , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , U and W have the meanings already mentioned and PG 12 represents a hydrogen atom or a protective group PG, from the fragments B and C described above according to the in Obtain the procedure shown in Scheme 3.

Schema 3 Scheme 3

Schritt ab (B + C ⇒ BC)Step from (B + C ⇒ BC)

Die Verbindung C, in der R21 die Bedeutung eines Wittigsalzes hat und eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird durch eine geeignete Base wie z. B. n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Kalium- tert.butanolat, Natrium- oder Lithium-hexamethyldisilazid deprotoniert und mit einer Verbindung B, worin V die Bedeutung von Sauerstoff und W die Bedeutung zweier Alkoxygruppen OR19, einer C2-C10-Alkylen-α,ω-di­ oxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR18 hat, umsetzt.The compound C, in which R 21 has the meaning of a Wittigsalzes and any additional carbonyl groups that may be present are protected by a suitable base such as. B. n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium or lithium hexamethyldisilazide deprotonated and with a compound B, wherein V is oxygen and W is two alkoxy groups OR 19 , a C 2 -C 10 alkylene -α, ω-di oxygruppe, which can be straight-chain or branched or has H / OR 18 .

Teilfragmente der allgemeinen Formel ABC (AB + C)
Partial fragments of the general formula ABC (AB + C)

worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3a, R4, R5, R6, R7, R8, R13, R14, E, U und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt, werden aus den zuvor beschriebenen Fragmenten AB und C nach dem in Schema 4 und Schema 5 gezeigten Verfahren erhalten. wherein R 1a ' , R 1b' , R 2a ' , R 2b' , R 3a , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 13 , R 14 , E, U and Z have the meanings already mentioned and PG 14 represents a hydrogen atom or a protective group PG, are obtained from the fragments AB and C described above by the process shown in Scheme 4 and Scheme 5.

Schema 4 Scheme 4

Schritt ac (AB + C ⇒ ABC)Step ac (AB + C ⇒ ABC)

Die Verbindung C, in der R21 die Bedeutung eines Wittigsalzes hat und eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird durch eine geeignete Base wie z. B. n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Kalium- tert.butanolat, Natrium- oder Lithium-hexamethyldisilazid deprotoniert und mit einer Verbindung AB, worin V die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, umgesetzt.The compound C, in which R 21 has the meaning of a Wittigsalzes and any additional carbonyl groups that may be present are protected by a suitable base such as. B. de-protonated n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium or lithium hexamethyldisilazide and reacted with a compound AB, in which V has the meaning of an oxygen atom.

Schema 5 Scheme 5

Schritt ad (A + BC ⇒ ABC)Step ad (A + BC ⇒ ABC)

Die Verbindung BC, worin W die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat und eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird mit dem Enolat einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel A alkyliert. Das Enolat wird durch Einwirkung starker Basen wie z. B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt. The compound BC, in which W has the meaning of an oxygen atom and any additional carbonyl groups that may be present are protected with the Alkylated enolate of a carbonyl compound of the general formula A. The enolate is by the action of strong bases such. B. lithium diisopropylamide, Lithium hexamethyldisilazane produced at low temperatures.  

Schritt ae (ABC ⇒ I)Step ae (ABC ⇒ I)

Die Verbindungen ABC, in denen R13 eine Carbonsäure CO2H und PG12 ein Wasserstoffatom darstellt, setzt man nach den, dem Fachmann bekannten Methoden für die Bildung großer Macrolide zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung eines Sauerstoffatomes besitzt, um. Bevorzugt wird die in "Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p 353" beschriebene Methode unter Verwendung von 2,4,6-Trichlorbenzoesäurechlorid und geeigneten Basen wie z. B. Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Natriumhydrid.The compounds ABC, in which R 13 is a carboxylic acid CO 2 H and PG 12 is a hydrogen atom, are converted according to the methods known to the person skilled in the art for the formation of large macrolides to give compounds of the formula I in which Y is an oxygen atom . The method described in "Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p 353" is preferred using 2,4,6-trichlorobenzoic acid chloride and suitable bases such as, for. B. triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, sodium hydride.

Schritt af (ABC ⇒ I)Step af (ABC ⇒ I)

Die Verbindungen ABC, in denen R13 eine Gruppe CH2OH und PG12 ein Wasserstoffatom darstellt, lassen sich vorzugsweise unter Verwendung von Triphenylphosphin und Azodiestern wie beispielsweise Azodicarbonsäurediethylester zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat, umsetzen.The compounds ABC, in which R 13 represents a group CH 2 OH and PG 12 represents a hydrogen atom, can preferably be converted to compounds of the formula I, in which Y has the meaning of two hydrogen atoms, using triphenylphosphine and azodiesters such as, for example, diethyl azodicarboxylate.

Die Verbindungen ABC, in denen R13 eine Gruppe CH2-Hal oder CH2OSO2-Alkyl oder CH2OSO2-Aryl oder CH2OSO2-Aralkyl und PG12 ein Wasserstoffatom darstellt, lassen sich nach Deprotonierung mit geeigneten Basen wie beispielsweise Natriumhydrid, n-Buthyllithium, 4- Dimethylaminopyridin, Hünig-Base, Alkylihexamethyldisilazanen zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat, zyklisieren.The compounds ABC, in which R 13 represents a group CH 2 -Hal or CH 2 OSO 2 alkyl or CH 2 OSO 2 aryl or CH 2 OSO 2 aralkyl and PG 12 represents a hydrogen atom, can be deprotonated with suitable bases such as for example sodium hydride, n-butyllithium, 4-dimethylaminopyridine, Hunig base, alkylihexamethyldisilazanes cyclize to compounds of formula I in which Y has the meaning of two hydrogen atoms.

Die flexible Funktionalisierung der beschriebenen Bausteine A, B und C gewährleistet auch eine von dem oben beschriebenen Verfahren abweichende Verknüpfungsreihenfolge, die zu den Bausteinen ABC führt. Diese Verfahren sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
The flexible functionalization of the described modules A, B and C also ensures a linking sequence which deviates from the method described above and which leads to the modules ABC. These procedures are summarized in the following table:

Nach diesen Verfahren lassen sich die Bausteine A, B und C, wie in Schema 6 angegeben, verknüpfen:Using these methods, building blocks A, B and C can be created as in Scheme 6 specified, link:

Schema 6 Scheme 6

Freie Hydroxylgruppen in I, A, B, C, AB, BC, ABC können durch Veretherung oder Veresterung, freie Carbonylgruppen durch Ketalisierung, Enoletherbildung oder Reduktion weiter funktionell abgewandelt sein.Free hydroxyl groups in I, A, B, C, AB, BC, ABC can be etherified or esterification, free carbonyl groups by ketalization, enol ether formation or reduction can be further functionally modified.

Die Erfindung betrifft alle Stereoisomeren dieser Verbindungen und auch deren Gemische.The invention relates to all stereoisomers of these compounds and also theirs Mixtures.

Die Erfindung betrifft weiterhin alle Prodrugformulierungen dieser Verbindungen, d. h. alle Verbindungen, die in vivo eine bioaktive Wirkstoffkomponente der allgemeinen Formel I freisetzen. The invention further relates to all prodrug formulations of these compounds, d. H. all compounds that are a bioactive component of the active ingredient in vivo release general formula I.  

Biologische Wirkungen und Anwendungsbereiche der neuen DerivateBiological effects and areas of application of the new derivatives

Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Pharmaka. Sie interagieren mit Tubulin, indem sie gebildete Mikrotubuli stabilisieren und sind somit in der Lage, die Zellteilung phasenspezifisch zu beeinflussen. Dies betrifft vor allem schnell wachsende, neoplastische Zellen, deren Wachstum durch interzelluläre Regelmechnismen weitgehend unbeeinflußt ist. Wirkstoffe dieser Art sind prinzipiell geeignet zur Behandlung maligner Tumoren. Als Anwendungsbereich seien beispielweise genannt die Therapie von Ovarial-, Magen-, Colon-, Adeno-, Brust-, Lungen-, Kopf- und Nacken-Karzinomen, dem malignen Melanom, der akuten lymphozytären und myelocytären Leukämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer Eigenschaften prinzipiell zur Anti- Angiogenese-Therapie sowie zur Behandlung chronischer entzündlicher Erkrankungen wie beispielsweise der Psoriasis, der multiplen Sklerose oder der Arthritis. Zur Vermeidung unkontrollierter Zellwucherungen an sowie der besseren Verträglichkeit von medizinischen Implantaten lassen sie sich prinzipiell in die hierfür verwendeten polymeren Materialien auf bzw. einbringen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder zur Erzielung additiver oder synergistischer Wirkungen in Kombination mit weiteren in der Tumortherapie anwendbaren Prinzipien und Substanzklassen verwendet werden.The new compounds of formula I are valuable pharmaceuticals. They interact with tubulin, by stabilizing microtubules formed and are thus in the Able to influence the cell division in a phase-specific manner. This affects above all fast growing, neoplastic cells whose growth is due to intercellular Control mechanisms are largely unaffected. Active substances of this type are principally suitable for the treatment of malignant tumors. As a scope the therapy of ovarian, stomach, colon, adeno, Breast, lung, head and neck carcinomas, the malignant melanoma, the acute lymphocytic and myelocytic leukemia. The invention Due to their properties, compounds are principally suitable for Angiogenesis therapy as well as for the treatment of chronic inflammatory Diseases such as psoriasis, multiple sclerosis or Arthritis. To avoid uncontrolled cell growth on and the They can be better tolerated by medical implants in principle apply or incorporate into the polymeric materials used for this. The compounds of the invention can be used alone or to achieve them additive or synergistic effects in combination with other in the Principles and classes of substances used in tumor therapy become.

Als Beispiele seien genannt die Kombination mit
Examples include the combination with

  • - Platinkomplexen wie z. B. Cisplatin, Carboplatin,- Platinum complexes such as B. cisplatin, carboplatin,
  • - interkalierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Anthracycline wie z. B. Doxorubicin oder aus der Klasse der Antrapyrazole wie z. B. CI-941,- Intercalating substances e.g. B. from the class of anthracyclines such. B. Doxorubicin or from the class of antrapyrazoles such. B. CI-941,
  • - mit Tubulin interagierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Vinka- Alkaloide wie z. B. Vincristin, Vinblastin oder aus der Klasse der Taxane wie z. B. Taxol, Taxotere oder aus der Klasse der Makrolide wie z. B. Rhizoxin oder andere Verbindungen wie z. B. Colchicin, Combretastatin A-4, Discodermolid und seine Analoga,- substances interacting with tubulin z. B. from the class of Vinka- Alkaloids such as B. vincristine, vinblastine or from the class of taxanes such as e.g. B. Taxol, Taxotere or from the class of macrolides such. B. Rhizoxin or other connections such. B. colchicine, combretastatin A-4, Discodermolide and its analogues,
  • - DNA Topoisomeraseinhibitoren wie z. B. Camptothecin, Etoposid, Topotecan, Teniposid,- DNA topoisomerase inhibitors such as B. camptothecin, etoposide, topotecan, Teniposide,
  • - Folat- oder Pyrimidin-Antimetaboliten wie z. B. Lometrexol, Gemcitubin, - Folate or pyrimidine antimetabolites such as B. lometrexol, gemcitubin,  
  • - DNA alkylierenden Verbindungen wie z. B. Adozelesin, Dystamycin A,- DNA alkylating compounds such. B. adozelesin, dystamycin A,
  • - Inhibitoren von Wachstumsfaktoren (z. B. von PDGF, EGF, TGFb, EGF) wie z. B. Somatostatin, Suramin, Bombesin-Antagonisten,- Inhibitors of growth factors (e.g. PDGF, EGF, TGFb, EGF) such as e.g. B. somatostatin, suramin, bombesin antagonists,
  • - Inhibitoren der Protein Tyrosin Kinase oder der Protein Kinasen A oder C wie z. B. Erbstatin, Genistein, Staurosporin, Ilmofosin, 8-Cl-cAMP,- Inhibitors of protein tyrosine kinase or protein kinases A or C as e.g. B. Erbstatin, Genistein, Staurosporin, Ilmofosin, 8-Cl-cAMP,
  • - Antihormonen aus der Klasse der Antigestagene wie z. B. Mifepriston, Onapriston oder aus der Klasse der Antiöstrogene wie z. B. Tamoxifen oder aus der Klasse der Antiandrogene wie z. B. Cyproteronacetat,- Anti-hormones from the class of anti-gestagens such. B. mifepristone, Onapriston or from the class of anti-estrogens such. B. Tamoxifen or from the class of antiandrogens such as B. cyproterone acetate,
  • - Metastasen inhibierenden Verbindungen z. B. aus der Klasse der Eicosanoide wie z. B. PGl2, PGE1, 6-Oxo-PGE1 sowie deren stabiler Derivate (z. B. Iloprost, Cicaprost, Misoprostol).- Metastasis inhibiting compounds z. B. from the class of eicosanoids such. B. PGl 2 , PGE 1 , 6-oxo-PGE 1 and their stable derivatives (z. B. Iloprost, Cicaprost, Misoprostol).
  • - Inhibitoren onkogener RAS-Proteine, welche die mitotische Signaltransduktion beeinflussen wie beispielsweise Inhibitoren der Farnesyl- Protein-Transferase,- Inhibitors of oncogenic RAS proteins, which mitotic Signal transduction affect such as inhibitors of farnesyl Protein transferase,
  • - natürlichen oder künstlich erzeugten Antikörpern, die gegen Faktoren bzw. deren Rezeptoren, die das Tumorwachstum fördern, gerichtet sind wie beispielsweise der erbB2-Antikörper.- natural or artificially produced antibodies that are against factors or whose receptors that promote tumor growth are directed like for example the erbB2 antibody.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.The invention also relates to pharmaceuticals based on the pharmaceutical tolerable, d. H. in the used doses of non-toxic compounds general formula I, optionally together with the usual auxiliaries and Carriers.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, percutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.The compounds of the invention can be prepared according to known methods Methods of galenics for pharmaceutical preparations for enteral, percutaneous, parenteral or local application can be processed. You can in Form of tablets, coated tablets, gel capsules, granules, suppositories, Implants, injectable sterile aqueous or oily solutions, Suspensions or emulsions, ointments, creams and gels administered become.

Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z. B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. etherischen Ölen) gemischt werden.The active ingredient (s) can be used with the galenics Excipients such as B. gum arabic, talc, starch, mannitol, methyl cellulose, Lactose, surfactants such as tweens or myrj, magnesium stearate, aqueous or  non-aqueous carriers, paraffin derivatives, wetting, dispersing, emulsifying, Preservatives and flavorings for flavor correction (e.g. essential oils) are mixed.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Eine Dosiseinheit enthält etwa 0,1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 0,1-1000 mg pro Tag.The invention thus also relates to pharmaceutical compositions which as Contain active ingredient at least one compound of the invention. A Dose unit contains about 0.1-100 mg of active ingredient (s). The dosage of the Compounds according to the invention are about 0.1-1000 mg in humans per day.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie darauf einschränken zu wollen:The following examples serve to explain the invention in more detail, without wanting to limit it:

Beispiel 1example 1 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7- (but-3-in-1-yl) cyclohexadec-13-en-2,6-dione

Herstellung von (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-Hydroxy-5-(tetrahydro- 2H-pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(but-3-in-1-yl)- undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan; Variante I:Preparation of (4S (4R, 5S, 6S, 10E / Z, 13S, 14E)) - 4- (13-hydroxy-5- (tetrahydro- 2H-pyran-2-yloxy) -2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15- (2-pyridyl) -4- (but-3-in-1-yl) - undec-6-yn-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane; Variant I:

Beispiel 1aExample 1a (3RS,4S)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-8-(trimethylsily)-oct-7-in-2-yl)-2,2-dimethyl- [1,3]dioxan(3RS, 4S) -4- (2-methyl-3-hydroxy-8- (trimethylsily) oct-7-in-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 6,33 g (34 mmol) (4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2,2- dimethyl-[1,3]dioxan, das man in Analogie zu den in DE 197 51 200.3 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man portionsweise unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit der Lösung von insgesamt 50 mmol 5-Trimethylsilyl-pent-4-in-1-yl- magnesiumbromid in Tetrahydrofuran, läßt auf 60°C erwärmen und rührt 1,5 Stunden. Man gießt auf Wasser und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 6,22 g (19 mmol, 56%) der chromatographisch trennbaren 3R- und 3S-Epimeren der Titelverbindung sowie 1,35 g (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy­ prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,14 (9H), 0,73+0,88 (3H), 0,91 (3H), 1,28-1,93 (12H), 2,21-2,33 (2H), 3,40-3,72 (2H), 3,80-4,03 (3H) ppm.The solution of 6.33 g (34 mmol) of (4S) -4- (2-methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane, which is obtained in analogy to the processes described in DE 197 51 200.3, in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, a solution of a total of 50 mmol of 5-trimethylsilyl-pent-4-in-1-yl-magnesium bromide in tetrahydrofuran is added in portions under an atmosphere of dry argon , allowed to warm to 60 ° C and stirred for 1.5 hours. It is poured onto water and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 6.22 g (19 mmol, 56%) of the chromatographically separable 3R and 3S epimers of the title compound and 1.35 g (4S) -4- (2-methyl-1-hydroxy prop-2-yl) - are isolated 2,2-dimethyl- [1,3] dioxane each as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.14 (9H), 0.73 + 0.88 (3H), 0.91 (3H), 1.28-1.93 (12H), 2.21 -2.33 (2H), 3.40-3.72 (2H), 3.80-4.03 (3H) ppm.

Beispiel 1 bExample 1 b (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-8-(trimethylsily)-oct-7-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3-oxo-8- (trimethylsily) oct-7-in-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 6,22 g (19 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindungen in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit Molekularsieb (4A, ca. 20 Kugeln), 4,01 g N-Methylmorpholino-N-oxid, 335 mg Tetrapropylammoniumperruthenat und rührt 16 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 5,17 g (15,9 mmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,15 (9H), 1,07 (3H), 1,13 (3H), 1,28-1,36 (1H), 1,33 (3H), 1,41 (3H), 1,53-1,81 (3H), 2,22 (2H), 2,62 (2H), 3,85 (1H), 3,97 (1H), 4,06 (1H) ppm.The solution of 6.22 g (19 mmol) of a mixture of the compounds shown in Example 1a in 200 ml of anhydrous dichloromethane is mixed with molecular sieve (4A, approx. 20 spheres), 4.01 g of N-methylmorpholino-N-oxide, 335 mg of tetrapropylammonium perruthenate and stirred for 16 hours at 23 ° C under an atmosphere of dry argon. The mixture is concentrated and the crude product obtained is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 5.17 g (15.9 mmol, 84%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.15 (9H), 1.07 (3H), 1.13 (3H), 1.28-1.36 (1H), 1.33 (3H), 1.41 (3H), 1.53-1.81 (3H), 2.22 (2H), 2.62 (2H), 3.85 (1H), 3.97 (1H), 4.06 ( 1H) ppm.

Beispiel 1cExample 1c (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(5-Hydroxy-2,6-dimethyl-3-oxo-4-(4-(trimethylsily)-but-3- in-1-yl)-10-[[diphenyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl- [1,3]dioxan (A) und (4S(4S,5R,6S,10RS))-4-(5-Hydroxy-2,6-dimethyl-3-oxo-4-(4- (trimethylsily)-but-3-in-1-yl)-10-[[diphenyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-undec-6-in- 2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan (B)(4S (4R, 5S, 6S, 10RS)) - 4- (5-Hydroxy-2,6-dimethyl-3-oxo-4- (4- (trimethylsily) but-3- in-1-yl) -10 - [[diphenyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -undec-6-in-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane (A) and (4S (4S, 5R, 6S, 10RS)) - 4- (5-hydroxy-2,6-dimethyl-3-oxo-4- (4- (trimethylsily) but-3-in-1-yl) -10 - [[diphenyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -undec-6-in 2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane (B)

Die Lösung von 1,33 ml Diisopropylamin in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -30°C, versetzt mit 4,28 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan und rührt noch 15 Minuten. Bei -78°C tropft man die Lösung von 2,87 g (8,84 mmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 35 ml Tetrahydrofuran zu und läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man langsam mit der Lösung von 3,93 g (10,3 mmol) (2S,6RS)-2-Methyl-6-(tert.-butyl-diphenylsilyloxy)-heptanal, das man in Analogie zu den in DE 197 51 200.3 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 35 ml Tetrahydrofuran und gießt nach 1 Stunde in gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat werden neben Ausgangsmaterial 2,40 g (3,39 mmol, 38%) der Titelverbindung A sowie 1,52 g (2,15 mmol, 24%) des Diastereomeren B erhalten.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,16 (9H), 0,83 (3H), 1,00 (3H), 1,02 (3H), 1,04 (9H), 1,10-1,77 (10H), 1,28 (3H), 1,31 (3H), 1,37 (3H), 1,83-2,03 (2H), 2,19-2,38 (2H), 3,52 (1H), 3,62 (1H), 3,78-3,92 (2H), 3,98 (1H), 4,23 (1H), 7,30-7,46 (6H), 7,67 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0,13 (9H), 0,86+0,92 (3H), 0,95-1,77 (16H), 1,03 (9H), 1,21+1,25 (3H), 1,32 (3H), 1,40 (3H), 1,88-2,09 (2H), 2,26 (1H), 2,39 (1H), 3,29-3,54 (2H), 3,77-3,90 (2H), 3,96 (1H), 4,18 (1H), 7,31-7,46 (6H), 7,67 (4H) ppm.The solution of 1.33 ml of diisopropylamine in 35 ml of anhydrous tetrahydrofuran is cooled to -30 ° C. under an atmosphere of dry argon, mixed with 4.28 ml of a 2.4 molar solution of n-butyllithium in n-hexane and stirred 15 minutes. The solution of 2.87 g (8.84 mmol) of the compound shown in Example 1c in 35 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at -78 ° C. and the mixture is left to react for 1 hour. The solution of 3.93 g (10.3 mmol) of (2S, 6RS) -2-methyl-6- (tert-butyl-diphenylsilyloxy) -heptanal, which is prepared analogously to that in DE 197 Has prepared the process described 200.3, in 35 ml of tetrahydrofuran and after 1 hour poured into saturated ammonium chloride solution. It is diluted with water, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography on silica gel with a gradient system of n-hexane and ethyl acetate, in addition to the starting material, 2.40 g (3.39 mmol, 38%) of the title compound A and 1.52 g (2.15 mmol, 24%) of the diastereomer B are obtained .
1 H-NMR (CDCl 3 ) of A: δ = 0.16 (9H), 0.83 (3H), 1.00 (3H), 1.02 (3H), 1.04 (9H), 1, 10-1.77 (10H), 1.28 (3H), 1.31 (3H), 1.37 (3H), 1.83-2.03 (2H), 2.19-2.38 (2H ), 3.52 (1H), 3.62 (1H), 3.78-3.92 (2H), 3.98 (1H), 4.23 (1H), 7.30-7.46 (6H ), 7.67 (4H) ppm.
1 H NMR (CDCl 3 ) of B: δ = 0.13 (9H), 0.86 + 0.92 (3H), 0.95-1.77 (16H), 1.03 (9H), 1 , 21 + 1.25 (3H), 1.32 (3H), 1.40 (3H), 1.88-2.09 (2H), 2.26 (1H), 2.39 (1H), 3 , 29-3.54 (2H), 3.77-3.90 (2H), 3.96 (1H), 4.18 (1H), 7.31-7.46 (6H), 7.67 ( 4H) ppm.

Beispiel 1dExample 1d (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimethyl-3-oxo-4-(4-(trimethylsily)-5-(tetrahydro- 2H-pyran-2-yloxy)-but-3-in-1-yl)-10-[[diphenyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-undec- 6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S (4R, 5S, 6S, 10RS)) - 4- (2,6-dimethyl-3-oxo-4- (4- (trimethylsily) -5- (tetrahydro- 2H-pyran-2-yloxy) but-3-yn-1-yl) -10 - [[diphenyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -undec- 6-in-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 2,35 g (3,32 mmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung A in 55 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 3,04 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran, 0,67 g p-Toluolsulfonsäure und rührt 48 Stunden bei 23°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 2,29 g (2,89 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,05 (9H), 0,88-2,15 (28H), 1,03 (9H), 1,41 (3H), 1,59 (3H), 2,21-2,48 (1H), 3,31-4,53 (9H), 7,30-7,45 (6H), 7,69 (4H) ppm.The solution of 2.35 g (3.32 mmol) of the compound A prepared according to Example 1c in 55 ml of anhydrous dichloromethane is mixed with 3.04 ml of 3,4-dihydro-2H-pyran, 0.02 in an atmosphere of dry argon. 67 g of p-toluenesulfonic acid and stirred at 23 ° C. for 48 hours. It is poured into a saturated sodium bicarbonate solution, the organic phase is separated off and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 2.29 g (2.89 mmol, 87%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.05 (9H), 0.88-2.15 (28H), 1.03 (9H), 1.41 (3H), 1.59 (3H), 2.21-2.48 (1H), 3.31-4.53 (9H), 7.30-7.45 (6H), 7.69 (4H) ppm.

Beispiel 1eExample 1e (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimethyl-10-hydroxy-3-oxo-5-(tetrahydro-2H- pyran-2-yloxy)-4-(but-3-in-1-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S (4R, 5S, 6S, 10RS)) - 4- (2,6-dimethyl-10-hydroxy-3-oxo-5- (tetrahydro-2H- pyran-2-yloxy) -4- (but-3-yn-1-yl) -undec-6-yn-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 2,48 g (3,13 mmol) der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 12,5 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 4 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,41 g (2,93 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.The solution of 2.48 g (3.13 mmol) of that shown in Example 1d Compound in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added under a Atmosphere of dry argon with 12.5 ml of a 1 molar solution of Tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and stirred for 4 hours at 23 ° C. Saturated sodium hydrogen carbonate solution is added and the mixture is extracted  several times with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution and dries over sodium sulfate. The one after filtration and removal of solvent the residue obtained is purified by chromatography on fine silica gel with a gradient system of n-hexane and ethyl acetate. 1.41 g are isolated (2.93 mmol, 94%) of the title compound as a colorless oil.

Beispiel 1fExample 1f (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimethyl-3,10-dioxo-5-(tetrahydro-2H-pyran-2- yloxy)-4-(but-3-in-1-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S (4R, 5S, 6S, 10RS)) - 4- (2,6-dimethyl-3,10-dioxo-5- (tetrahydro-2H-pyran-2- yloxy) -4- (but-3-in-1-yl) -undec-6-in-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 1b setzt man 1,27 g (2,63 mmol) der nach Beispiel 1e dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,14 g (2,38 mmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,95-2,48 (29H), 0,98+1,01 (3H), 1,42 (3H), 2,13 (3H), 3,29-3,47 (2H), 3,64-4,04 (4H), 4,20+4,32 (1H), 4,39+4,50 (1H) ppm.Analogously to Example 1b, 1.27 g (2.63 mmol) of the compound shown in Example 1e is reacted and, after workup and purification, 1.14 g (2.38 mmol, 91%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.95-2.48 (29H), 0.98 + 1.01 (3H), 1.42 (3H), 2.13 (3H), 3.29 -3.47 (2H), 3.64-4.04 (4H), 4.20 + 4.32 (1H), 4.39 + 4.50 (1H) ppm.

Beispiel 1 gExample 1 g (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-([Diphenyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(but- 3-in-1-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S (4R, 5S, 6S, 10E / Z, 13S, 14E)) - 4- (13 - ([Diphenyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15- (2-pyridyl) -4- (but- 3-in-1-yl) -undec-6-in-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Suspension von 2,87 g (3,57 mmol) (5E,3S)-[3-[[(1,1- Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-pyridyl)-pent-4-en-1-yl]-triphenyl­ phosphoniumiodid, das man in Analogie zu den in DE 197 51 200.3 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 11 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man bei 0°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 2,72 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan und läßt auf 23°C erwärmen. Zu der roten Lösung tropft man langsam die Lösung von 1,14 g (2,38 mmol) der nach Beispiel 1f dargestellten Verbindung in 11 ml Tetrahydrofuran, läßt 2 Stunden rühren, gießt auf gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat werden neben 20% Ausgangsmaterial 860 mg (0,98 mmol, 41%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,82-2,41 (41H), 1,05 (9H), 2,00 (3H), 3,23-3,45 (2H), 3,60-4,02 (3H), 4,08-4,51 (3H), 4,92-5,24 (1H), 6,16-6,76 (1H), 6,92-7,08 (2H), 7,21-7,43 (6H), 7,49-7,72 (5H), 8,55 (1H) ppm.The suspension of 2.87 g (3.57 mmol) (5E, 3S) - [3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-pyridyl) -pent- 4-en-1-yl] -triphenyl phosphonium iodide, which has been prepared analogously to the processes described in DE 197 51 200.3, in 2. 1 ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with 2.72 ml at 0 ° C. under an atmosphere of dry argon a 1.6 M solution of n-butyllithium in n-hexane and allowed to warm to 23 ° C. The solution of 1.14 g (2.38 mmol) of the compound shown in Example 1f in 11 ml of tetrahydrofuran is slowly added dropwise to the red solution, the mixture is stirred for 2 hours, poured onto saturated ammonium chloride solution and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography on silica gel with a gradient system of n-hexane and ethyl acetate, 860 mg (0.98 mmol, 41%) of the title compound are obtained in addition to 20% of the starting material.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.82-2.41 (41H), 1.05 (9H), 2.00 (3H), 3.23-3.45 (2H), 3.60 -4.02 (3H), 4.08-4.51 (3H), 4.92-5.24 (1H), 6.16-6.76 (1H), 6.92-7.08 (2H ), 7.21-7.43 (6H), 7.49-7.72 (5H), 8.55 (1H) ppm.

Beispiel 1hExample 1h Variante I (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-Hydroxy-5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(but- 3-in-1-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxanVariant I (4S (4R, 5S, 6S, 10E / Z, 13S, 14E)) - 4- (13-hydroxy-5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15- (2-pyridyl) -4- (but- 3-in-1-yl) -undec-6-in-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 1b setzt man 482 mg (550 µmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 256 mg (401 µmol, 73%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,88-2,48 (35H), 1,42 (3H), 1,64+1,72 (3H), 2,08 (3H), 3,29-3,47 (2H), 3,64-4,04 (4H), 4,12-4,35 (2H), 4,41+4,51 (1H), 5,20 (1H), 6,59 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,63 (1H), 8,60 (1H) ppm.Analogously to Example 1b, 482 mg (550 μmol) of the compound shown in Example 1g is reacted and, after workup and purification, 256 mg (401 μmol, 73%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.88-2.48 (35H), 1.42 (3H), 1.64 + 1.72 (3H), 2.08 (3H), 3.29 -3.47 (2H), 3.64-4.04 (4H), 4.12-4.35 (2H), 4.41 + 4.51 (1H), 5.20 (1H), 6, 59 (1H), 7.09 (1H), 7.23 (1H), 7.63 (1H), 8.60 (1H) ppm.

Herstellung von (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-Hydroxy-5-(tetrahydro- 2H-pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(but-3-in-1-yl)­ undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan; Variante II:Preparation of (4S (4R, 5S, 6S, 10E / Z, 13S, 14E)) - 4- (13-hydroxy-5- (tetrahydro- 2H-pyran-2-yloxy) -2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15- (2-pyridyl) -4- (but-3-in-1-yl) undec-6-yn-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane; Variant II:

Beispiel 1iExample 1i (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[Diphenyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5- hydroxy-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4-(trimethylsilyl)-but-3-in- 1-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan (A) und(4S (4R, 5S, 6S, 10E / Z, 13S, 14E)) - 4- (13 - [[Diphenyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -5- hydroxy-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15- (2-pyridyl) -4- (4- (trimethylsilyl) but-3-in- 1-yl) -undec-6-yn-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane (A) and (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[Diphenyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5- hydroxy-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4-(trimethylsilyl)-but-3-in- 1-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan (B)(4S (4S, 5R, 6S, 10E / Z, 13S, 14E)) - 4- (13 - [[Diphenyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -5- hydroxy-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15- (2-pyridyl) -4- (4- (trimethylsilyl) but-3-in- 1-yl) -undec-6-yn-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane (B)

In Analogie zu Beispiel 1c setzt man 2,85 g (8,78 mmol) der nach Beispiel 1b dargestellten Verbindung mit 3,62 g (6,71 mmol) (2S,6E/Z,9S,10E)-2,6,10- Trimethyl-9-[[diphenyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-1-oxo-11-(2-pyridyl)-undeca- 6,10-dien, das man in Analogie zu den in DE 197 51 200.3 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung neben Ausgangsmaterial 1,28 g (1,48 mmol, 22%) der Titelverbindung A sowie 1,73 g (2,00 mmol, 30%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,13 (9H), 0,86-2,52 (36H), 1,08 (9H), 1,42+1,58 (3H), 2,01 (3H), 3,32-4,85 (9H), 5,00 (1H), 6,23 (1H), 6,97-7,09 (2H), 7,21-7,45 (6H), 7,57 (1H), 7,61-7,75 (4H), 8,56 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0,12 (9H), 0,77-2,53 (36H), 1,08 (9H), 1,38+1,62 (3H), 2,00 (3H), 3,23-4,86 (9H), 5,02 (1H), 6,23 (1H), 6,96-7,09 (2H), 7,19-7,47 (6H), 7,53-7,76 (5H), 8,57 (1H) ppm.In analogy to example 1c, 2.85 g (8.78 mmol) of the compound shown in example 1b is mixed with 3.62 g (6.71 mmol) (2S, 6E / Z, 9S, 10E) -2.6, 10- Trimethyl-9 - [[diphenyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -1-oxo-11- (2-pyridyl) -undeca- 6,10-diene, which is analogous to that described in DE 197 51 200.3 has prepared the process to and isolated after workup and purification in addition to starting material 1.28 g (1.48 mmol, 22%) of the title compound A and 1.73 g (2.00 mmol, 30%) of the title compound B in each case as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) of A: δ = 0.13 (9H), 0.86-2.52 (36H), 1.08 (9H), 1.42 + 1.58 (3H), 2 , 01 (3H), 3.32-4.85 (9H), 5.00 (1H), 6.23 (1H), 6.97-7.09 (2H), 7.21-7.45 ( 6H), 7.57 (1H), 7.61-7.75 (4H), 8.56 (1H) ppm.
1 H NMR (CDCl 3 ) of B: δ = 0.12 (9H), 0.77-2.53 (36H), 1.08 (9H), 1.38 + 1.62 (3H), 2 , 00 (3H), 3.23-4.86 (9H), 5.02 (1H), 6.23 (1H), 6.96-7.09 (2H), 7.19-7.47 ( 6H), 7.53-7.76 (5H), 8.57 (1H) ppm.

Beispiel 1jExample 1j (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[Diphenyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4- (trimethylsilyl)-but-3-in-1-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S (4R, 5S, 6S, 10E / Z, 13S, 14E)) - 4- (13 - [[Diphenyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15- (2-pyridyl) -4- (4- (trimethylsilyl) but-3-in-1-yl) -undec-6-in-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 1d setzt man 1,16 g (1,34 mmol) der nach Beispiel 1i dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,12 g (1,18 mmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,13 (9H), 0,86-2,52 (39H), 1,08 (9H), 2,01 (3H), 3,32-4,85 (9H), 5,00 (1H), 6,22 (1H), 6,96-7,09 (2H), 7,21-7,44 (6H), 7,56 (1H), 7,61-7,75 (4H), 8,56 (1H) ppm.Analogously to Example 1d, 1.16 g (1.34 mmol) of the compound shown in Example 1i is reacted and, after workup and purification, 1.12 g (1.18 mmol, 88%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.13 (9H), 0.86-2.52 (39H), 1.08 (9H), 2.01 (3H), 3.32-4.85 (9H), 5.00 (1H), 6.22 (1H), 6.96-7.09 (2H), 7.21-7.44 (6H), 7.56 (1H), 7.61 -7.75 (4H), 8.56 (1H) ppm.

(4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-Hydroxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)- 2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(but-3-in-1-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2- dimethyl-[1,3]dioxan(4S (4R, 5S, 6S, 10E / Z, 13S, 14E)) - 4- (13-Hydroxy-5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) - 2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15- (2-pyridyl) -4- (but-3-in-1-yl) -undec-6-in-2-yl) -2.2 - dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 1e setzt man 1,12 g (1,18 mmol) der nach Beispiel 1j dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 654 mg (1,03 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl. Das 1H-NMR- Spektrum ist deckungsgleich mit dem unter Beispiel 1h, Variante I beschriebenen.In analogy to Example 1e, 1.12 g (1.18 mmol) of the compound shown in Example 1j is reacted and, after workup and purification, 654 mg (1.03 mmol, 87%) of the title compound is isolated as a colorless oil. The 1 H-NMR spectrum is congruent with that described in Example 1h, variant I.

Beispiel 1kExample 1k (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetrahydroxy-4,4,8,12,16-pentamethyl- 17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-1-yl)-heptadeca-12,16-dien-5-on(3S, 6R, 7S, 8S, 12E / Z, 15S, 16E) -1,3,7,15-tetrahydroxy-4,4,8,12,16-pentamethyl- 17- (2-pyridyl) -6- (but-3-yn-1-yl) -heptadeca-12,16-dien-5-one

Die Lösung von 654 mg (1,03 mmol) der nach Beispiel 1h dargestellten Verbindung in 27 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 588 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 3 Stunden bei 23°C. Nach Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 484 mg (942 µmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,90+0,92 (3H), 1,07 (3H), 1,11-2,16 (14H), 1,29 (3H), 1,63+1,42 (3H), 2,00+2,02 (3H), 2,20-2,60 (4H), 2,98 (1H), 3,48-3,67 (2H), 3,78-3,93 (2H), 4,06-4,23 (3H), 5,16+5,24 (1H), 6,52+6,57 (1H), 7,11 (1H), 7,30 (1H), 7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.The solution of 654 mg (1.03 mmol) of the compound shown in Example 1h in 27 ml of anhydrous ethanol is mixed with 588 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate under an atmosphere of dry argon and stirred at 23 ° C. for 3 hours. After removal of the solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 484 mg (942 µmol, 91%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.90 + 0.92 (3H), 1.07 (3H), 1.11-2.16 (14H), 1.29 (3H), 1.63 +1.42 (3H), 2.00 + 2.02 (3H), 2.20-2.60 (4H), 2.98 (1H), 3.48-3.67 (2H), 3, 78-3.93 (2H), 4.06-4.23 (3H), 5.16 + 5.24 (1H), 6.52 + 6.57 (1H), 7.11 (1H), 7 , 30 (1H), 7.66 (1H), 8.58 (1H) ppm.

Beispiel 1lExample 1l (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetrakis-[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-1-yl)- heptadeca-12,16-dien-5-on(3S, 6R, 7S, 8S, 12E / Z, 15S, 16E) -1,3,7,15-tetrakis - [[dimethyl (1,1- dimethylethyl) silyl] oxy] -4,4,8,12,16-pentamethyl-17- (2-pyridyl) -6- (but-3-yn-1-yl) - heptadeca-12,16-dien-5-one

Die Lösung von 673 mg (1,31 mmol) der nach Beispiel 1k dargestellten Verbindung in 37 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -78°C, versetzt mit 2,14 ml 2,6-Lutidin, 2,41 ml Trifluormethansulfonsäure-tert.butyldimethylsilylester, läßt innerhalb von 2 Stunden auf 0°C erwärmen und rührt noch 2 Stunden. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan.The solution of 673 mg (1.31 mmol) of that shown in Example 1k Compound in 37 ml of anhydrous dichloromethane is cooled under a Atmosphere of dry argon to -78 ° C, mixed with 2.14 ml of 2,6-lutidine, 2.41 ml of trifluoromethanesulfonic acid tert.butyldimethylsilylester, leaves within Warm to 0 ° C for 2 hours and stir for a further 2 hours. You pour into saturated Sodium bicarbonate solution and extracted several times with dichloromethane.

Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat isoliert man 1,11 g (1,29 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,01-0,12 (24H), 0,82-2,33 (55H), 1,08 (3H), 1,22 (3H), 1,60+1,68 (3H), 2,05 (3H), 3,22 (1H), 3,51-3,73 (2H), 3,81 (1H), 3,92 (1H), 4,11 (1H), 5,18 (1H), 6,47 (1H), 7,08 (1H), 7,22 (1H), 7,61 (1H), 8,59 (1H) ppm.The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography on silica gel with a gradient system of n-hexane and ethyl acetate, 1.11 g (1.29 mmol, 99%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = -0.01-0.12 (24H), 0.82-2.33 (55H), 1.08 (3H), 1.22 (3H), 1, 60 + 1.68 (3H), 2.05 (3H), 3.22 (1H), 3.51-3.73 (2H), 3.81 (1H), 3.92 (1H), 4, 11 (1H), 5.18 (1H), 6.47 (1H), 7.08 (1H), 7.22 (1H), 7.61 (1H), 8.59 (1H) ppm.

Beispiel 1mExample 1m (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1-Hydroxy-3,7,15-tris-[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-4, 4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-1-yl)- heptadeca-12,16-dien-5-on(3S, 6R, 7S, 8S, 12E / Z, 15S, 16E) -1-hydroxy-3,7,15-tris - [[dimethyl (1,1- dimethylethyl) silyl] oxy] -4, 4,8,12,16-pentamethyl-17- (2-pyridyl) -6- (but-3-yn-1-yl) - heptadeca-12,16-dien-5-one

Die Lösung von 1,10 mg (1,13 mmol) der nach Beispiel 1l dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 14 ml Dichlormethan und 14 ml Methanol versetzt man bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 312 mg Campher-10-sulfonsäure und rührt 2 Stunden. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat isoliert man 814 mg (950 µmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,01-0,13 (18H), 0,83-2,33 (47H), 1,12 (3H), 1,23 (3H), 1,61+1,68 (3H), 2,05 (3H), 3,28 (1H), 3,68 (2H), 3,84 (1H), 4,02-4,18 (2H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 7,22 (1H), 7,61 (1H), 8,60 (1H) ppm.The solution of 1.10 mg (1.13 mmol) of the compound shown in Example 1l in a mixture of 14 ml of dichloromethane and 14 ml of methanol is mixed with 232 mg of camphor-10-sulfonic acid at 23 ° C. under an atmosphere of dry argon and stir for 2 hours. It is poured into a saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted several times with dichloromethane. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography on fine silica gel with a gradient system of n-hexane and ethyl acetate, 814 mg (950 µmol, 84%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.01-0.13 (18H), 0.83-2.33 (47H), 1.12 (3H), 1.23 (3H), 1.61 +1.68 (3H), 2.05 (3H), 3.28 (1H), 3.68 (2H), 3.84 (1H), 4.02-4.18 (2H), 5.18 (1H), 6.48 (1H), 7.08 (1H), 7.22 (1H), 7.61 (1H), 8.60 (1H) ppm.

Beispiel 1nExample 1n (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 4,4,8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-1-yl)-heptadeca-12,16- dienal(3S, 6R, 7S, 8S, 12E / Z, 15S, 16E) -3,7,15-tris - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] - 4,4,8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17- (2-pyridyl) -6- (but-3-in-1-yl) -heptadeca-12.16- dienal

Die Lösung von 0,129 ml Oxalylchlorid in 6,3 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt mit 209 µl Dimethylsulfoxid, der Lösung von 814 mg (950 µmol) der nach Beispiel 1m dargestellten Verbindung in 6,3 ml wasserfreiem Dichlormethan und rührt 0,5 Stunden. Anschließend versetzt man mit 646 µl Triethylamin, läßt 1 Stunde bei -30°C reagieren und versetzt mit n-Hexan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige noch mehrfach mit n-Hexan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.The solution of 0.129 ml oxalyl chloride in 6.3 ml anhydrous dichloromethane cooled to -70 ° C under an atmosphere of dry argon, mixed with 209 µl of dimethyl sulfoxide, the solution of 814 mg (950 µmol) according to the example 1m compound shown in 6.3 ml of anhydrous dichloromethane and stirred 0.5 hours. 646 μl of triethylamine are then added and the mixture is left for 1 hour react at -30 ° C and mixed with n-hexane and saturated Sodium bicarbonate solution. The organic phase is separated off aqueous extracted several times with n-hexane, the combined organic Extracts washed with water and dried over magnesium sulfate. The after filtration and removal of solvent residue obtained without Cleaning continues around.

Beispiel 1oExample 1o (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 4,4,8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-1-yl)-heptadeca-12,16- diensäure (A) und (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in- 1-yl)-heptadeca-12,16-diensäure (B)(3S, 6R, 7S, 8S, 12Z, 15S, 16E) -3,7,15-tris - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] - 4,4,8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17- (2-pyridyl) -6- (but-3-in-1-yl) -heptadeca-12.16- dienoic acid (A) and (3S, 6R, 7S, 8S, 12E, 15S, 16E) -3,7,15-tris - [[dimethyl (1,1- dimethylethyl) silyl] oxy] -4,4,8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17- (2-pyridyl) -6- (but-3-in 1-yl) -heptadeca-12,16-dienoic acid (B)

Die Lösung von 852 mg (max. 950 µmol) der nach Beispiel 1n dargestellten Verbindung in 23 ml Aceton kühlt man auf -30°C, versetzt mit 1,19 ml einer standardisierten, 8 N Chromschwefelsäurelösung und rührt 1 Stunde. Man gießt in ein Gemisch aus Wasser und Diethylether, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 298 mg (342 µmol, 36% bezogen auf Edukt in Beispiel 1l) der Titelverbindung A sowie 234 mg (269 µmol, 28% bezogen auf Edukt in Beispiel 1l) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = -0,02-0,15 (18H), 0,81-0,99 (30H), 1,05-2,3 (15H), 1,12 (3H), 1,24 (3H), 1,71 (3H), 1,92 (3H), 2,38 (1H), 2,51 (1H), 3,27 (1H), 3,80 (1H), 4,17 (1H), 4,43 (1H), 5,23 (1H), 6,67 (1H), 7,18 (1H), 7,36 (1H), 7,72 (1H), 8,62 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = -0,01-0,19 (18H), 0,80-0,96 (30H), 1,00-2,45 (16H), 1,13 (3H), 1,27 (3H), 1,57 (3H), 1,94 (3H), 2,54 (1H), 3,28 (1H), 3,88 (1H), 4,13 (1H), 4,40 (1H), 5,12 (1H), 6,49 (1H), 7,18 (1H), 7,38 (1H), 7,71 (1H), 8,62 (1H) ppm.The solution of 852 mg (max. 950 μmol) of the compound shown in Example 1n in 23 ml of acetone is cooled to -30 ° C., 1.19 ml of a standardized 8N chromosulfuric acid solution are added and the mixture is stirred for 1 hour. It is poured into a mixture of water and diethyl ether, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, the residue is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 298 mg (342 μmol, 36% based on starting material in Example 1l) of the title compound A and 234 mg (269 µmol, 28% based on starting material in Example 1l) of the title compound B are each isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) of A: δ = -0.02-0.15 (18H), 0.81-0.99 (30H), 1.05-2.3 (15H), 1.12 (3H), 1.24 (3H), 1.71 (3H), 1.92 (3H), 2.38 (1H), 2.51 (1H), 3.27 (1H), 3.80 ( 1H), 4.17 (1H), 4.43 (1H), 5.23 (1H), 6.67 (1H), 7.18 (1H), 7.36 (1H), 7.72 (1H ), 8.62 (1H) ppm.
1 H NMR (CDCl 3 ) of B: δ = -0.01-0.19 (18H), 0.80-0.96 (30H), 1.00-2.45 (16H), 1.13 (3H), 1.27 (3H), 1.57 (3H), 1.94 (3H), 2.54 (1H), 3.28 (1H), 3.88 (1H), 4.13 ( 1H), 4.40 (1H), 5.12 (1H), 6.49 (1H), 7.18 (1H), 7.38 (1H), 7.71 (1H), 8.62 (1H) ) ppm.

Beispiel 1pExample 1p (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-15-Hydroxy-3,7-bis-[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in- 1-yl)-heptadeca-12,16-diensäure(3S, 6R, 7S, 8S, 12Z, 15S, 16E) -15-hydroxy-3,7-bis - [[dimethyl (1,1- dimethylethyl) silyl] oxy] -4,4,8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17- (2-pyridyl) -6- (but-3-in 1-yl) -heptadeca-12,16-dienoic acid

In Analogie zu Beispiel 1e setzt man 298 mg (342 µmol) der nach Beispiel 1o dargestellten Verbindung A um und isoliert nach Aufarbeitung 294 mg (max. 342 µmol) der Titelverbindung als Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzt. Analogously to Example 1e, 298 mg (342 µmol) of that according to Example 10 are used Compound A shown and isolated after working up 294 mg (max. 342 µmol) the title compound as a crude product that you can continue without purification implements.  

Beispiel 1qExample 1q (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-16-(1- methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)- cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E)) - 4,8-bis - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -16- (1- methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7- (but-3-in-1-yl) - cyclohexadec-13-en-2,6-dione

Die Lösung von 294 mg (max. 342 µmol) der nach Beispiel 1p dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 2,6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 30 ml Toluol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 284 µl Triethylamin, 268 µl 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid und rührt 20 Minuten. Man tropft diese Lösung innerhalb von 4,5 Stunden zu der Lösung von 434 mg 4- Dimethylaminopyridin in 132 ml Toluol und rührt 0,5 Stunden bei 23°C nach. Man engt ein, nimmt in wenig Dichlormethan auf und reinigt durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 136 mg (184 µmol, 54%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,08 (3H), 0,13 (9H), 0,80-2,32 (12H), 0,85 (9H), 0,94 (9H), 0,99 (3H), 1,15 (3H), 1,24 (3H), 1,68 (3H), 2,13 (3H), 2,47 (1H), 2,59-2,89 (3H), 3,11 (1H), 4,00 (1H), 4,06 (1H), 5,00 (1H), 5,18 (1H), 6,57 (1H), 7,10 (1H), 7,26 (1H), 7,63 (1H), 8,60 (1H) ppm.The solution of 294 mg (max. 342 μmol) of the compound shown in Example 1p in a mixture of 2.6 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 30 ml of toluene is mixed with 284 μl of triethylamine, 268 μl of 2.4, under an atmosphere of dry argon. 6-trichlorobenzoyl chloride and stirred for 20 minutes. This solution is added dropwise to the solution of 434 mg of 4-dimethylaminopyridine in 132 ml of toluene in the course of 4.5 hours and the mixture is stirred at 23 ° C. for 0.5 hour. The mixture is concentrated, taken up in a little dichloromethane and purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 136 mg (184 μmol, 54%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = -0.08 (3H), 0.13 (9H), 0.80-2.32 (12H), 0.85 (9H), 0.94 (9H) , 0.99 (3H), 1.15 (3H), 1.24 (3H), 1.68 (3H), 2.13 (3H), 2.47 (1H), 2.59-2.89 (3H), 3.11 (1H), 4.00 (1H), 4.06 (1H), 5.00 (1H), 5.18 (1H), 6.57 (1H), 7.10 ( 1H), 7.26 (1H), 7.63 (1H), 8.60 (1H) ppm.

Beispiel 1example 1 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7- (but-3-in-1-yl) -cyclohexadec-13-en-2,6-dione

Die Lösung von 20 mg (27 µmol) der nach Beispiel 1p dargestellten Verbindung in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon portionsweise mit insgesamt 0,57 ml HF-Pyridin-Komplex und rührt bei 23°C 24 Stunden. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 9,1 mg (17,9 µmol, 66%) der Titelverbindung als farbloses Öl sowie mg Monosilylether.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,09 (6H), 1,19-2,12 (11H), 1,38 (3H), 6,9 (3H), 2,06 (3H), 2,21-2,41 (3H), 2,50 (1H), 2,63 (1H), 2,68 (1H), 3,53 (1H), 3,70 (1H), 4,42 (1H), 4,59 (1H), 5,12 (1H), 5,22 (1H), 6,61 (1H), 7,13 (1H), 7,29 (1H), 7,68 (1H), 8,53 (1H) ppm.The solution of 20 mg (27 μmol) of the compound shown in Example 1p in 2 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added in portions under a dry argon atmosphere with a total of 0.57 ml of HF-pyridine complex and stirred at 23 ° C. for 24 hours. It is poured into saturated sodium bicarbonate solution, extracted several times with dichloromethane and the combined organic extracts are dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, the residue obtained is purified by chromatography on fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 9.1 mg (17.9 µmol, 66%) of the title compound are isolated as a colorless oil and mg monosilyl ether.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.09 (6H), 1.19-2.12 (11H), 1.38 (3H), 6.9 (3H), 2.06 (3H), 2.21-2.41 (3H), 2.50 (1H), 2.63 (1H), 2.68 (1H), 3.53 (1H), 3.70 (1H), 4.42 ( 1H), 4.59 (1H), 5.12 (1H), 5.22 (1H), 6.61 (1H), 7.13 (1H), 7.29 (1H), 7.68 (1H ), 8.53 (1H) ppm.

Claims (8)

1. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I,
worin
R1a, R1b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 1, 2, 3, 4 oder 5, eine -(CH2)-O-(CH2)-Gruppe,
R2a Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, -(CH2)ra-C∼C-(CH2)pa-R26a, -(CH2)ra-C=C-(CH2)pa-R26a
R2b -(CH2)rb-C = C'(CH2)pb-R26b, -(CH2)rb-C = C-(CH2)pb-R26b,
ra, rb gleich oder verschieden sind und 0 bis 4,
pa, pb gleich oder verschieden sind und 0 bis 3,
R3a Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R14 Wasserstoff, OR14a, Hal,
R3b OPG14,
R4 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, Hal, OR25, CN,
R25 Wasserstoff, eine Schutzgruppe PG5,
R26a, R26b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, C1-C10-Acyl, oder, falls pa bzw. pb <0 sind, eine Gruppe OR27,
R27 Wasserstoff, eine Schutzgruppe PG6,
R5 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, (CH2)s-A
wobei s für 1, 2, 3 oder 4,
A für OR22 oder Hal,
R22 für Wasserstoff oder PG4 stehen,
R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R8 Wasserstoff, Halogen, CN, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können,
X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen-α,ω-di­ oxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11,
wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGx,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlenstoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7- gliedrigen carbocyclischen Ring
stehen,
Y ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Z ein Sauerstoffatom oder H/OR12,
wobei
R12 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGz ist,
Hal Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
bedeuten.1. epothilone derivatives of the general formula I,
wherein
R 1a , R 1b are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2 ) m group with m = 1, 2, 3, 4 or 5, a - (CH 2 ) -O- (CH 2 ) group,
R 2a is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, - (CH 2 ) ra -C∼C- (CH 2 ) pa -R 26a , - (CH 2 ) ra -C = C- (CH 2 ) pa -R 26a
R 2b - (CH 2 ) rb -C = C ' (CH 2 ) pb -R 26b , - (CH 2 ) rb -C = C- (CH 2 ) pb -R 26b ,
ra, rb are the same or different and 0 to 4,
pa, pb are the same or different and 0 to 3,
R 3a is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl,
R 14 is hydrogen, OR 14a , Hal,
R 3b OPG 14 ,
R 4 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, Hal, OR 25 , CN,
R 25 is hydrogen, a protective group PG 5 ,
R 26a , R 26b are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, C 1 -C 10 acyl, or, if pa or pb <0, one Group OR 27 ,
R 27 is hydrogen, a protective group PG 6 ,
R 5 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, (CH 2 ) s -A
where s is 1, 2, 3 or 4,
A for OR 22 or Hal,
R 22 represents hydrogen or PG 4 ,
R 6 , R 7 each represent a hydrogen atom, together an additional bond or an oxygen atom,
R 8 is hydrogen, halogen, CN, C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, all of which can be substituted,
X is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 23 , a C 2 -C 10 alkylene-α, ω-di oxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR 9 or a group CR 10 R 11 ,
in which
R 23 represents a C 1 -C 20 alkyl radical,
R 9 represents hydrogen or a protective group PG x ,
R 10 , R 11 are the same or different and are hydrogen, a C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl radical or R 10 and R 11 together with the methylene carbon atom together for a 5 to 7 - membered carbocyclic ring
stand,
Y is an oxygen atom or two hydrogen atoms,
Z is an oxygen atom or H / OR 12 ,
in which
R 12 is hydrogen or a protective group PG z ,
Hal halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine,
mean. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2a für ein Wasserstoffatom steht.2. Compounds of general formula I according to claim 1, characterized in that R 2a represents a hydrogen atom. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1a und R1b jeweils für eine Methylgruppe stehen oder gemeinsam eine Trimethylengruppe bilden. 3. Compounds of general formula I according to claim 1, characterized in that R 1a and R 1b each represent a methyl group or together form a trimethylene group. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R8 ein Halogenatom oder eine Nitrilgruppe ist.4. Compounds of general formula I according to claim 1, characterized in that R 8 is a halogen atom or a nitrile group. 5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R8 ein Fluoratom ist.5. Compounds according to claim 4, characterized in that R 8 is a fluorine atom. 6. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, nämlich
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(1- methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methylthiazol-4- yl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(1- methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(but-3-en-1-yl)-3-(1- methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(1- fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4- yl)ethenyl)-1-oxa-5, 5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(1- fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(1- methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-ethyl-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9-trimethyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-16-ethyl-10-(but-3-in-1-yl)- 3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.6. Compounds of general formula I according to claim 1, namely
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1-oxa-5,5, 9,13-tetramethyl-7- (but-3-yn-1-yl) cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R / S) -7,11-dihydroxy-10- (but-3-in-1-yl) -3- (1-methyl- 2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethenyl) -1-oxa- 5,5,9,13-tetramethyl-7- (but-3-yn-1-yl) cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R / S) -7,11-dihydroxy-10- (but-3-in-1-yl) -3- (1-methyl- 2- (2-methylthiazol-4-yl) ethenyl) 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1-oxa-5,5, 9,13-tetramethyl-7- (but-3-en-1-yl) cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R / S) -7,11-dihydroxy-10- (but-3-en-1-yl) -3- (1-methyl- 2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-fluoro-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa-5.5, 9,13-tetramethyl-7- (but-3-yn-1-yl) cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R / S) -7,11-dihydroxy-10- (but-3-in-1-yl) -3- (1-fluoro- 2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-fluoro-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethenyl) -1-oxa- 5, 5,9,13-tetramethyl-7- (but-3-yn-1-yl) cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R / S) -7,11-dihydroxy-10- (but-3-in-1-yl) -3- (1-fluoro- 2- (2-methylthiazol-4-yl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1-oxa-5,5- trimethylene-9,13-dimethyl-7- (but-3-yn-1-yl) cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R / S) -7,11-dihydroxy-10- (but-3-in-1-yl) -3- (1-methyl- 2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8-trimethylene-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- 5,5,9,13- tetramethyl-7- (but-3-in-1-yl) cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R / S) -7,11-dihydroxy-10- (but-3-in-1-yl) -3- (2- (2nd - pyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-13-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- 5,5,9-trimethyl-7- (but-3-in-1-yl) cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S / R, 3S (E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R / S) -7,11-dihydroxy-16-ethyl-10- (but-3-in-1-yl) - 3- ( 1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,12-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione. 7. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.7. Pharmaceutical preparations containing at least one compound of general formula I according to claim 1 and a pharmaceutical compatible carrier. 8. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.8. Use of the compounds of general formula I according to Claim 1 for the manufacture of pharmaceuticals.
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