DE19908767A1 - New stable, modified epothilone derivatives, are cell division regulators useful for treating malignant tumors, angiogenesis or chronic inflammatory disease - Google Patents

Abstract

Epothilone derivatives (I) are new. Epothilone derivatives of formula (I) are new, with the exception of epothilones A, B, C and D and about 130 other specific compounds, e.g.: (4S, 7R, 8S, 9S, 13(Z), 16S(E))-4,8-dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)-et henyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione. R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5 = H, 1-10C alkyl, aryl or 7-20C aralkyl; or R1a + R1b, R2a + R2b and/or R4a + R4b = (CH2)n; n = 2-5; D-E = CH2CH2, CH=CH, C?=C, oxirane-2,3-diyl, CH(OH)CH(OH) or CH(OH)CH2; R6, R7 = H; or together form O or an additional bond; R8 = H or (all optionally substituted) 1-20C alkyl, aryl or 7-20C aralkyl; X = O, (OR23)2, optionally branched 2-10C alpha ,w-alkylenedioxy, H/OR9 or CR10R11; Y = O or H2; Z' = O or H/OR12; R23 = 1-10C alkyl; R9, R12 = H or P'; P' = protecting group; R10, R11 = H, 1-20C alkyl, aryl or 7-20C aralkyl; or CR11R12 = 5-7 membered carbocyclic ring. An Independent claim is included for the preparation of (I).

Description

Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R = Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)
By Höfle et al. the cytotoxic effects of the natural substances epothilone A (R = hydrogen) and epothilone B (R = methyl)

z. B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673, beschrieben. Wegen der in-vitro- Selektivität gegenüber Brust- und Darmzellinien und ihrer im Vergleich zu Taxol deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein-bildende, multiresistente Tumorlinien sowie ihre gegenüber Taxol verbesserten physikalischen Eigenschaften, z. B. eine um den Faktor 30 höhere Wasserlöslichkeit, ist diese neuartige Strukturklasse für die Entwicklung eines Arzneimittels zur Therapie maligner Tumoren besonders interessant.e.g. B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673. Because of the in vitro Selectivity to breast and intestinal cell lines and their compared to taxol significantly higher activity against P-glycoprotein-forming, multi-resistant tumor lines as well as their improved physical properties compared to Taxol, e.g. B. one around this new structure class for the Development of a drug for the treatment of malignant tumors in particular Interesting.

Die Naturstoffe sind sowohl chemisch als auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung nicht ausreichend stabil. Zur Beseitigung dieser Nachteile sind Modifikationen an dem Naturstoff nötig. Derartige Modifikationen sind nur auf totalsynthetischem Wege möglich und setzen Synthesestrategien voraus, die eine breite Modifikation des Naturstoffes ermöglichen. Ziel der Strukturveränderungen ist es auch, die therapeutische Breite zu erhöhen. Dies kann durch eine Verbesserung der Selektivität der Wirkung und/oder eine Reduktion unerwünschter toxischer Nebenwirkungen und/oder eine Erhöhung der Wirkstärke erfolgen.The natural products are both chemical and metabolic for one Drug development not sufficiently stable. To eliminate these drawbacks modifications to the natural product are necessary. Such modifications are only on total synthetic path possible and presuppose synthesis strategies that one enable broad modification of the natural product. The goal of the structural changes is it also increases the therapeutic breadth. This can be done through improvement the selectivity of the effect and / or a reduction of undesirable toxic Side effects and / or an increase in potency occur.

Die Totalsynthese von Epothilon A ist von Schinzer et al. in Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 und in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544, beschrieben. Epothilon-Derivate wurden bereits von Höfle et al. in der WO 97/19086 beschrieben. Diese Derivate wurden ausgehend vom natürlichen Epothilon A oder B hergestellt. Eine weitere Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten wurde von Nicolaou et al. in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 1/2, S. 170-172 beschrieben. Die Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga wurde in Nature, Vol. 387, 1997, S. 268-272, die Synthese von Epothilon A und seinen Derivaten in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7960-7973 sowie die Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7974-7991 ebenfalls von Nicolaou et al. beschrieben.The total synthesis of epothilone A is by Schinzer et al. in Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 and in Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, pp. 543-544. Epothilone derivatives have already been described by Höfle et al. described in WO 97/19086. These derivatives were made from natural epothilone A or B. Another synthesis of epothilone and epothilone derivatives was by Nicolaou et al. in Angew. Chem. 1997, 109, No. 1/2, pp. 170-172. The synthesis of Epothilones A and B and some epothilone analogues were described in Nature, Vol. 387, 1997, p. 268-272, the synthesis of epothilone A and its derivatives in J. Am. Chem. Soc.,  Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7960-7973 and the synthesis of epothilones A and B and some epothilone analogues in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, p. 7974-7991 also by Nicolaou et al. described.

Ebenfalls Nicolaou et al. beschreiben in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S. 2181-2187 die Herstellung von Epothilon A-Analoga mittels kombinatorischer Festphasensynthese. Auch einige Epothilon B-Analoga sind dort beschrieben.Nicolaou et al. describe in Angew. Chem. 1997, 109, No. 19, p. 2181-2187 the production of epothilone A analogues by means of combinatorial Solid phase synthesis. Some epothilone B analogues are also described there.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Epothilon-Derivate zur Verfügung zu stellen, die sowohl chemisch als auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung ausreichend stabil sind und die hinsichtlich ihrer therapeutischen Breite, ihrer Selektivität der Wirkung und/oder unerwünschter toxischer Nebenwirkungen und/oder ihrer Wirkstärke den natürlichen Derivaten überlegen sind.The object of the present invention is to provide new epothilone derivatives To make available both chemically and metabolically for one Drug development are sufficiently stable and that in terms of their therapeutic breadth, their selectivity of action and / or undesirable toxic side effects and / or their potency of natural derivatives are superior.

Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I,
The present invention describes the new epothilone derivatives of the general formula I

worin
R^1a, R^1b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, C₇- C₂₀-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH₂)_m-Gruppe mit m = 2, 3, 4 oder 5,
R^2a, R^2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, C₇- C₂₀-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH₂)_n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5,
R³ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, C₇-C₂₀-Aralkyl,
R^4a, R^4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, C₇- C₂₀-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH₂)_p-Gruppe mit p = 2, 3, 4 oder 5,
wherein
R ^1a , R ^{1b are the} same or different and are hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, aryl, C ₇ - C ₂₀ aralkyl, or together a - (CH ₂ ) _m group with m = 2, 3, 4 or 5,
R ^2a , R ^{2b are} identical or different and are hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, aryl, C ₇ - C ₂₀ aralkyl or together a - (CH ₂ ) _n group with n = 2, 3, 4 or 5 ,
R ^{3 is} hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, aryl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl,
R ^4a , R ^{4b are the} same or different and are hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, aryl, C ₇ - C ₂₀ aralkyl or together a - (CH ₂ ) _p group with p = 2, 3, 4 or 5 ,

D-E eine Gruppe
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, C₇-C₂₀-Aralkyl,
R⁶, R⁷ je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R⁸ Wasserstoff, C₁-C₂₀-Alkyl, Aryl, C₇-C₂₀-Aralkyl, die alle substituiert sein können,
X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR²³, eine C₂-C₁₀-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR⁹ oder eine Gruppierung CR¹⁰R¹¹,
wobei
R²³ für einen C₁-C₂₀-Alkylrest,
R⁹ für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG^x,
R¹⁰, R¹¹ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C₁-C₂₀-Alkyl-, Aryl-, C₇-C₂₀-Aralkylrest oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen mit dem Methylenkohlen­ stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen,
Y ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Z ein Sauerstoffatom oder H/OR¹²,
wobei
R¹² Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG^z ist,
bedeuten, ausgenommen die Verbindungen
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und (4S,7S,8R,9S,13E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((4- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((4- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-7-phenyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-phenyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-phenyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-7-Benzyl-4,8-dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,13-tetramethyl-9-trifluormethyl-cyclohexadec-13-en- 2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,16-tetramethyl-12-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,16-tetramethyl-12-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo(14.1.0)heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-11,13-dien-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-11-in-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-in- 5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-in- 5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-13-trifluormethyl-cyclohexadec-13-en- 2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-16-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-16-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-13-pentafluorethyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en- 2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-16-pentafluorethyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-16-pentafluorethyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-en- 2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-ethyl-16-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-11,13-dien-2,6- dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-16-ethyl-3-(1- methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-16-ethyl-3-(1- methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-13-propyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-11,13-dien-2,6- dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0)heptadecan-5,9- dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(4-pyridyl)ethenyl)- 1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(4- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(4- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),165(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-6-on
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-9-on
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-9-on
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion (A) und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion (B)
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihyd roxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion (A) und (15,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion (B)
(4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (A) und
(4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (B)
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1R,3S(E),7S,105,11R,12S,16S)- 7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16- tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und (1R,3S(E),7S,105,11R,12S,16S)-7,11- Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16- tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (A) und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (B)
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16 R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3-N- oxypyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (C) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3-N- oxypyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (D)
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (A) und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (B)
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((4- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((4- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(3-N-oxido-2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16 R)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1R,3S(E),7S,105,11R,12S,16R)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B) und
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-N-oxypyridyl) ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (C) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-N-oxypyridyl) ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (D) und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-N-oxypyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (E)
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (C) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (D)
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B) und
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-9-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-N-oxypyridyl) ethenyl)- 1-oxa-5,5,7,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (C) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-N- oxypyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (D) und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-N- oxypyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dion (E)
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16 R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-N- oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (C) und (15,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-N- oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (D)
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-trimethylen-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion (A) und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-trimethylen-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion (B)
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-trimethylen-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion (A) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-trimethylen-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion (B)
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-9,13-dimethyl-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl- 4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-12,16-dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylen-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-12,16-dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylen-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-9,13-dimethyl-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl- 4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-12,16-dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylen-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-12,16-dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylen-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
sowie die Epothilone A, B, C und D.DE a group
R ^{5 is} hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, aryl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl,
R ⁶ , R ⁷ each represent a hydrogen atom, together an additional bond or an oxygen atom,
R ^{8 is} hydrogen, C ₁ -C ₂₀ alkyl, aryl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl, all of which can be substituted,
X is an oxygen atom, two alkoxy groups OR ²³ , a C ₂ -C ₁₀ alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR ⁹ or a group CR ¹⁰ R ¹¹ ,
in which
R ^{23 represents} a C ₁ -C ₂₀ alkyl radical,
R ^{9 represents} hydrogen or a protective group PG ^x ,
R ¹⁰ , R ^{11 are the} same or different and for hydrogen, a C ₁ -C ₂₀ alkyl, aryl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl radical or R ¹⁰ and R ¹¹ together with the methylene carbon atom together for a 5 to 7-membered carbocyclic ring,
Y is an oxygen atom or two hydrogen atoms,
Z is an oxygen atom or H / OR ¹² ,
in which
R ^{12 is} hydrogen or a protective group PG ^z ,
mean, except the connections
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione and
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione and
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione and
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7S, 8R, 9S, 13Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione and (4S, 7S, 8R, 9S, 13E, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7 -ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione and
(1R, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione and
(1R, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16 - ((3-pyridyl) ethenyl) -1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dione and
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16 - ((3-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((3-pyridyl) ethenyl) -4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((3-pyridyl) ethenyl) -4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16 - ((4-pyridyl) ethenyl) -1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dione and
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16 - ((4-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((4-pyridyl) ethenyl) -4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((4-pyridyl) ethenyl) -4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1 -oxa-7-phenyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-phenyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-phenyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 7-benzyl-4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1 -oxa-5,5,7,13-tetramethyl-9-trifluoromethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,16-tetramethyl-12-trifluoromethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,16-tetramethyl-12-trifluoromethyl-4,17-dioxabicyclo (14.1.0) heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 11E / Z, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-11,13-diene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 14E / Z, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-14-en-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 14E / Z, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-14-en-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1 -oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-11-in-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-14-in-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-14-in-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,7,9-tetramethyl-13-trifluoromethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-16-trifluoromethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadeca-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-16-trifluoromethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadeca-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1 -oxa-13-pentafluoroethyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -16-pentafluoroethyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadeca-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -16-pentafluoroethyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadeca-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1 -oxa-5,5- (1,3-trimethylene) -7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8- (1,3-trimethylene) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadeca-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8- (1,3-trimethylene) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadeca-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 11E / Z, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl- 4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-11,13-diene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 14E / Z, 16R) -7,11-dihydroxy-16-ethyl-3- (1-methyl-2- (2- methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-14-en-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 14E / Z, 16S) -7,11-dihydroxy-16-ethyl-3- (1-methyl-2- (2- methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-14-en-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 11E / Z, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-13-propyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-11,13-diene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 14E / Z, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-14-en-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 14E / Z, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-14-en-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1-oxa-5 , 5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8.8 , 10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0) heptadecane-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8.8 , 10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (4-pyridyl) ethenyl) - 1-oxa-5 , 5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (4-pyridyl) ethenyl) -8.8 , 10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (4-pyridyl) ethenyl) -8.8 , 10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 165 (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -5 , 5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-6-one
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-9-one
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-9-one
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) - 7,11-Dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0 heptadecane-5,9-dione (B)
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydrooxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and (15,3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-Dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1. 0] heptadecane-5,9-dione (B)
(4S, 7S, 8R, 9S, 13Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione (A) and
(4S, 7S, 8R, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dione (B)
(1S, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and (1R, 3S (E), 7S, 105,11R, 12S, 16S) - 7,11-Dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0 heptadecane-5,9-dione (B)
(1S, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione and (1R, 3S (E), 7S, 105,11R, 12S, 16S) -7.11 - dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane 5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16 - ((3-pyridyl) ethenyl) -1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dione (A) and
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16 - ((3-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- cyclohexadec-13-en-2,6-dione (B)
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16 R) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((3-pyridyl) ethenyl) -4 , 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((3-pyridyl) ethenyl) -4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (B) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((3-N-oxypyridyl) ethenyl) - 4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (C) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((3-N-oxypyridyl) ethenyl) - 4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (D)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16 - ((4-pyridyl) ethenyl) -1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dione (A) and
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16 - ((4-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- cyclohexadec-13-en-2,6-dione (B)
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((4-pyridyl) ethenyl) -4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((4-pyridyl) ethenyl) -4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (B)
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (3-N-oxido-2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl ) -10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-benzyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) - 10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0 heptadecane-5,9-dione (B)
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) - 10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0 heptadecane-5,9-dione (B)
(4S, 7S, 8R, 9S, 13Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(4S, 7S, 8R, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-benzyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16 R) -10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and (1R, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16S) -10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1. 0] heptadecane-5,9-dione (B)
(1S, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16S) -10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and (1R, 3S (E), 7S, 105,11R, 12S, 16R) - 10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0 heptadecane-5,9-dione (B)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- 5.5 , 7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dione (A) and
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (B) and
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-N-oxypyridyl) ethenyl) -1-oxa- 5 , 5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione (C) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-N-oxypyridyl) ethenyl) - 8,8,10, 12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (D) and
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-N-oxypyridyl) ethenyl) - 8,8,10, 12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (E)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- 5.5 , 7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dione (A) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dione (B)
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-N-oxidopyridyl) ethenyl) - 8,8,10, 12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (C) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-N-oxidopyridyl) ethenyl) - 8,8,10, 12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (D)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa - 5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (B) and
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-9-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-N-oxypyridyl) ethenyl) - 1 -oxa-5,5,7,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione (C) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-N-oxypyridyl) ethenyl) -8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (D) and (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7, 11-Dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-N-oxypyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5 , 9-dion (E)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa - 5,5,7,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (B)
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16 R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-N-oxidopyridyl) ethenyl) -8 , 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (C) and (15,3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7 , 11-Dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-N-oxidopyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane 5,9-dione (D)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa -7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylene-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa -7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylene-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10.12, 16-trimethyl-8,8-trimethylene-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) - 7,11-Dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10,12,16-trimethyl-8,8-trimethylene-4,17-dioxabicyclo [14.1.0 heptadecane 5,9-dione (B)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa -7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylene-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10.12, 16-trimethyl-8,8-trimethylene-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10.12, 16-trimethyl-8,8-trimethylene-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (B)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-9,13-dimethyl-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl- 4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5-trimethylene-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -12.16- dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylene-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -12.16- dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylene-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (B)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-9,13-dimethyl-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl- 4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5-trimethylene-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -12.16- dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylene-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -12.16- dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylene-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (B)
as well as the epothilones A, B, C and D.

Die Darstellung der neuen Epothilon-Derivate basiert auf der Verknüpfung dreier Teilfragmente A, B und C (DE 197 51 200.3, Anmeldetag 13.11.1997 bzw. die korrespondierende PCT/EP 98/05064). Die Schnittstellen liegen wie in der allgemeinen Formel I' angedeutet.
The representation of the new epothilone derivatives is based on the linkage of three partial fragments A, B and C (DE 197 51 200.3, filing date November 13, 1997 or the corresponding PCT / EP 98/05064). The interfaces are as indicated in the general formula I '.

A bedeutet ein C₁-C₆-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
A represents a C ₁ -C ₆ fragment (epothilone counting) of the general formula

worin
R^1a', R^1b', R^2a' und R^2b' die bereits für R^1a, R^1b, R^2a und R^2b genannten Bedeutungen haben und
R¹³ CH₂OR^13a, CH₂-Hal, CHO, CO₂R^13b, COHal,
R¹⁴ Wasserstoff, OR^14a, Hal, OSO₂R^14b,
R^13a, R^14a Wasserstoff, SO₂-Alkyl, SO₂-Aryl, SO₂-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH₂)_o-Gruppe oder gemeinsam eine CR^15aR^15b-Gruppe,
R^13b, R^14b Wasserstoff, C₁-C₂₀-Alkyl, Aryl, C₇-C₂₀-Aralkyl,
R^15a, R^15b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, C₇- C₂₀-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH₂)_q-Gruppe,
Hal Halogen,
o 2 bis 4,
q 3 bis 6,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
freie Hydroxylgruppen in R¹³ und R¹⁴ verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R¹³ ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können. wherein
R ^{1a '} , R ^1b' , R ^{2a '} and R ^{2b' have} the meanings already mentioned for R ^1a , R ^1b , R ^2a and R ^2b and
R ¹³ CH ₂ OR ^13a , CH ₂ -Hal, CHO, CO ₂ R ^13b , COHal,
R ¹⁴ hydrogen, OR ^14a , Hal, OSO ₂ R ^14b ,
R ^13a , R ^{14a are} hydrogen, SO ₂ alkyl, SO ₂ aryl, SO ₂ aralkyl or together a - (CH ₂ ) _o group or together a CR ^15a R ^15b group,
R ^13b , R ^{14b are} hydrogen, C ₁ -C ₂₀ alkyl, aryl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl,
R ^15a , R ^{15b are} identical or different and are hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, aryl, C ₇ - C ₂₀ aralkyl, or together a - (CH ₂ ) _q group,
Hal halogen,
o 2 to 4,
q 3 to 6,
including all stereoisomers and their mixtures mean as well
free hydroxyl groups in R ¹³ and R ^{14 are} etherified or esterified, free carbonyl groups in A and R ^{13 are} ketalized, converted into an enol ether or reduced, and free acid groups in A can be converted into bases in their salts.

B steht für ein C₇-C₁₂-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
B stands for a C ₇ -C ₁₂ fragment (epothilone counting) of the general formula

worin
R^3', R^4a', R^4b' und R^5' die bereits für R³, R^4a, R^4b und R⁵ genannten Bedeutungen haben, und
V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR¹⁷, eine C₂-C₁₀-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR¹⁶,
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR¹⁹, eine C₂-C₁₀-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR¹⁸,
R¹⁶, R¹⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG¹,
R¹⁷, R¹⁹ unabhängig voneinander C₁-C₂₀-Alkyl, bedeuten.wherein
R ^{3 '} , R ^4a' , R ^{4b '} and R ^{5' have} the meanings already given for R ³ , R ^4a , R ^4b and R ⁵ , and
V is an oxygen atom, two alkoxy groups OR ¹⁷ , a C ₂ -C ₁₀ alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, or H / OR ¹⁶ ,
W is an oxygen atom, two alkoxy groups OR ¹⁹ , a C ₂ -C ₁₀ alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, or H / OR ¹⁸ ,
R ¹⁶ , R ¹⁸ independently of one another are hydrogen or a protective group PG ¹ ,
R ¹⁷ , R ¹⁹ independently of one another are C ₁ -C ₂₀ alkyl.

C steht für ein C₁₃-C₁₆-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
C stands for a C ₁₃ -C ₁₆ fragment (epothilone counting) of the general formula

worin
R^8' die bereits in der allgemeinen Formel I für R⁸ genannte Bedeutung hat und
R^7' ein Wasserstoffatom,
R²⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG²,
R²¹ eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG³, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh₃ ⁺Hal^- (Ph = Phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)₂ (Q = C₁-C₁₀-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph₂ (Ph = Phenyl),
U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR²³, eine C₂-C₁₀-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR⁹ oder eine Gruppierung CR¹⁰R¹¹,
wobei
R²³ für einen C₁-C₂₀-Alkylrest,
R⁹ für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG³,
R¹⁰, R¹¹ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C₁-C₂₀-Alkyl-, Aryl-, C₇-C₂₀-Aralkylrest oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen mit dem Methylenkohlen­ stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring
stehen,
bedeuten.wherein
R ^{8 'has} the meaning already given for R ⁸ in the general formula I and
R ^{7 'is} a hydrogen atom,
R ^{20 is} a hydrogen atom or a protective group PG ² ,
R ^{21 is} a hydroxy group, halogen, a protected hydroxy group OPG ³ , a phosphonium halide residue PPh ₃ ⁺ Hal ^- (Ph = phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), a phosphonate residue P (O) (OQ) ₂ (Q = C ₁ -C ₁₀ alkyl or phenyl) or a phosphine oxide residue P (O) Ph ₂ (Ph = phenyl),
U is an oxygen atom, two alkoxy groups OR ²³ , a C ₂ -C ₁₀ alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR ⁹ or a grouping CR ¹⁰ R ¹¹ ,
in which
R ^{23 represents} a C ₁ -C ₂₀ alkyl radical,
R ^{9 represents} hydrogen or a protective group PG ³ ,
R ¹⁰ , R ^{11 are the} same or different and for hydrogen, a C ₁ -C ₂₀ alkyl, aryl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl radical or R ¹⁰ and R ¹¹ together with the methylene carbon atom together for a 5 to 7-membered carbocyclic ring
stand,
mean.

Als Alkylgruppen R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R^13b, R^14b, R^15a, R^15b, R¹⁷ und R²³ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.As alkyl groups R ^1a , R ^1b , R ^2a , R ^2b , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ^13b , R ^14b , R ^15a , R ^15b , R ¹⁷ and R ²³ are straight or branched chain alkyl groups with 1-20 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.

Die Alkylgruppen R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R^13b, R^14b, R^15a, R^15b, R¹⁷ und R²³ können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C₁-C₄-Alkoxygruppen, C₆-C₁₂-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).The alkyl groups R ^1a , R ^1b , R ^2a , R ^2b , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ^13b , R ^14b , R ^15a , R ^15b , R ¹⁷ and R ²³ can be perfluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, C ₁ -C ₄ alkoxy groups, C ₆ -C ₁₂ aryl groups (which can be substituted by 1-3 halogen atoms).

Als Arylrest R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R^13b, R^14b, R^15a und R^15b kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z. B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO₂H, CO₂-Alkyl, -NH₂, -NO₂, -N₃, -CN, C₁-C₂₀-Alkyl, C₁-C₂₀-Acyl, C₁-C₂₀-Acyloxy-Gruppen, in Frage. Heteroatome in den Heteroarylresten können oxidiert sein; so kann beispielsweise der Thiazolring in Form des N-Oxids vorliegen.The aryl radicals R ^1a , R ^1b , R ^2a , R ^2b , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ^13b , R ^14b , R ^15a and R ^15b come substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals having one or more heteroatoms such as, for. B. phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, thiazolyl, which can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -alkyl , -NH ₂ , -NO ₂ , -N ₃ , -CN, C ₁ -C ₂₀ alkyl, C ₁ -C ₂₀ acyl, C ₁ -C ₂₀ acyloxy groups, in question. Heteroatoms in the heteroaryl residues can be oxidized; for example, the thiazole ring can be in the form of the N-oxide.

Die Aralkylgruppen in R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R^13b, R^14b, R^15a und R^15b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO₂H, CO₂-Alkyl, -NO₂, -N₃, -CN, C₁-C₂₀-Alkyl, C₁-C₂₀-Acyl, C₁-C₂₀-Acyloxy-Gruppen.The aralkyl groups in R ^1a , R ^1b , R ^2a , R ^2b , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ^13b , R ^14b , R ^15a and R ^15b may contain up to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10, and 1 to 8, preferably 1 to 4, atoms in the alkyl chain. Examples of suitable aralkyl radicals are benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl. The rings can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO ₂ H, CO ₂ alkyl, -NO ₂ , -N ₃ , -CN, C ₁ -C ₂₀ alkyl, C ₁ -C ₂₀ Acyl, C ₁ -C ₂₀ acyloxy groups.

Die in X in der allgemeinen Formel I enthaltenen Alkoxygruppen sollen jeweils 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Methoxy-, Ethoxy- Propoxy- Isopropoxy- und t- Butyloxygruppen bevorzugt sind.The alkoxy groups contained in X in the general formula I are in each case 1 to Contain 20 carbon atoms, whereby methoxy-, ethoxy- propoxy- isopropoxy- and t- Butyloxy groups are preferred.

Als Vertreter für die Schutzgruppen PG sind Alkyl- und/oder Aryl-substituiertes Silyl, C₁-C₂₀-Alkyl, C₄-C₇-Cycloalkyl, das im Ring zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten kann, Aryl, C₇-C₂₀-Aralkyl, C₁-C₂₀-Acyl sowie Aroyl zu nennen.Representatives for the protective groups PG are alkyl- and / or aryl-substituted silyl, C ₁ -C ₂₀ alkyl, C ₄ -C ₇ cycloalkyl, which may additionally contain an oxygen atom in the ring, aryl, C ₇ -C ₂₀ - Aralkyl, C ₁ -C ₂₀ acyl and aroyl to name.

Als Alkyl-, Silyl- und Acylreste für die Schutzgruppen PG kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind aus den entsprechenden Alkyl- und Silylethern leicht abspaltbare Alkyl- bzw. Silylreste, wie beispielsweise der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-Rest sowie Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylreste. Als Acylreste kommen z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Pivalyl-, Butyryl oder Benzoyl, die mit Amino- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein können, in Frage.The alkyl, silyl and acyl radicals for the protective groups PG come from Residues known to those skilled in the art. Are preferred from the corresponding Alkyl and silyl ethers easily removable alkyl or silyl radicals, such as the Methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, Trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilyl, Tribenzylsilyl, triisopropylsilyl, benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl radical as well as alkylsulfonyl and arylsulfonyl radicals. As acyl residues come e.g. B. formyl, acetyl, Propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyl, with amino and / or Hydroxy groups can be substituted, in question.

Die Acylgruppen PG^x bzw. PG^z in R⁹ und R¹² können 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl und Pivalylgruppen bevorzugt sind.The acyl groups PG ^x and PG ^z in R ⁹ and R ¹² can contain 1 to 20 carbon atoms, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl and pivalyl groups being preferred.

Der Index m in der aus R^1a und R^1b gebildeten Alkylengruppe steht vorzugsweise für 2, 3 oder 4.The index m in the alkylene group formed from R ^1a and R ^1b is preferably 2, 3 or 4.

Die für X mögliche C₂-C₁₀-Alkylen-α,ω-dioxygruppe ist vorzugsweise eine Ethylenketal- oder Neopentylketalgruppe.The C ₂ -C ₁₀ -alkylene-α, ω-dioxy group which is possible for X is preferably an ethylene ketal or neopentyl ketal group.

Die Substituenten können in den Verbindungen der allgemeinen Formel I so gewählt sein, daß
Y, Z, R^1a, R^1b, R^2a und R^2b alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B, oder
R³, R^4a, R^4b, D-E, R⁵, R⁶ und R⁷ alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B, oder
R⁶, R⁷, R⁸ und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B oder
Y, Z, R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³, R^4a, R^4b, D-E, R⁵, R⁶ und R⁷ alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B oder
Y, Z, R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R⁶, R⁷, R⁸ und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B oder
R³, R^4a, R^4b, D-E, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B.The substituents in the compounds of general formula I can be chosen so that
Y, Z, R ^1a , R ^1b , R ^2a and R ^{2b can} all have the meanings given in the general formula I, and the rest of the molecule is identical to the naturally occurring epothilone A or B, or
R ³ , R ^4a , R ^4b , DE, R ⁵ , R ⁶ and R ^{7 can} all have the meanings given in the general formula I, and the rest of the molecule is identical to the naturally occurring epothilone A or B, or
R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and X can all have the meanings given in the general formula I, and the rest of the molecule is identical to the naturally occurring epothilone A or B or
Y, Z, R ^1a , R ^1b , R ^2a , R ^2b , R ³ , R ^4a , R ^4b , DE, R ⁵ , R ⁶ and R ^{7 can} all have the meanings given in the general formula I, and the rest of the molecule is identical to the naturally occurring epothilone A or B or
Y, Z, R ^1a , R ^1b , R ^2a , R ^2b , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and X can all have the meanings given in general formula I, and the rest of the molecule is identical to the naturally occurring epothilone A or B or
R ³ , R ^4a , R ^4b , DE, R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and X can all have the meanings given in general formula I, and the rest of the molecule is identical to the naturally occurring epothilone A or B.

Darstellung der Teilfragmente A: (DE 197 51 200.3, Anmeldetag 13.11.1997 sowie die dazu korrespondierende PCT/EP 98/05064):
Es ist bekannt, daß die Verbindung der folgenden Formel
Representation of partial fragments A: (DE 197 51 200.3, filing date November 13, 1997 and the corresponding PCT / EP 98/05064):
It is known that the compound of the following formula

zur Synthese des C₁-C₆-Fragmentes (Epothilon-Zählweise) von Epothilon A verwendet werden kann (Schinzer et al. Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482; Schinzer et al., Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544).for the synthesis of the C ₁ -C ₆ fragment (epothilone counting) of epothilon A can be used (Schinzer et al. Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482; Schinzer et al., Angew Chem. 1997, 109, No. 5, pp. 543-544).

Diese Synthese besitzt den Nachteil, daß die Gesamtausbeute mit 10,5% sehr niedrig, die notwendige Einführung der Chiralität an C-Atom 3 die Synthese eines teuren, chemisch instabilen, in äquimolaren Mengen einzusetzenden und nicht wiedergewinnbaren chiralen Hilfsstoffes erfordert und die damit erzielte optische Induktion mit ca. 80%ee unvollständig ist.This synthesis has the disadvantage that the overall yield is very high at 10.5% low, the necessary introduction of chirality at C atom 3 the synthesis of a expensive, chemically unstable, to be used in equimolar amounts and not requires recoverable chiral auxiliary and the optical achieved with it Induction is incomplete with approximately 80% ee.

Für eine industriell verwertbare Synthese sind jedoch hohe Ausbeuten und hohe optische Reinheit notwendig. However, high yields are high for an industrially usable synthesis optical purity necessary.  

In Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 1/2, S. 170-172 wird die Synthese eines (C₁-C₆)- Bausteins mit einer Carboxylgruppe an C-1, der für die Synthese von Epothilon oder Epothilonderivaten verwendet werden kann,
In Angew. Chem. 1997, 109, No. 1/2, pp. 170-172 the synthesis of a (C ₁ -C ₆ ) building block with a carboxyl group at C-1, which can be used for the synthesis of epothilone or epothilone derivatives,

(TBS = tert.-Butyldimethylsilyl) von Nicolaou et al. beschrieben. Die Stereochemie am C3 wird durch die Reaktion mit dem Brown Reagenz Allylisopinocamphenylboran (+)- Ipc₂B(allyl) gesteuert, das äquimolar in die Reaktion eingesetzt werden muß und nicht wiedergewinnbar ist.(TBS = tert-butyldimethylsilyl) by Nicolaou et al. described. The stereochemistry at C3 is controlled by the reaction with the Brown reagent allylisopinocamphenylborane (+) - Ipc ₂ B (allyl), which must be used in the reaction equimolar and is not recoverable.

Ebenso wird die Verwendung dieses Bausteins zur Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga in Nature, Vol. 387, 1997, S. 268-272, zur Synthese von Epothilon A und seinen Derivaten in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7960-7973 sowie zur Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon- Analoga in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7974-7991 von Nicolaou et al. beschrieben.Likewise, the use of this building block for the synthesis of epothilones A and B and some epothilone analogues in Nature, Vol. 387, 1997, pp. 268-272, for synthesis of epothilone A and its derivatives in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, Pp. 7960-7973 and for the synthesis of epothilones A and B and some epothilone Analogues in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7974-7991 by Nicolaou et al. described.

Ebenfalls von Nicolaou et al. wird in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S. 2181-2187 die Herstellung von Epothilon A-Analoga mittels kombinatorischer Festphasensynthese beschrieben. Aus dieser Fundstelle gehen auch Epothilon B- Analoga hervor. Als C₁-C₆-Bausteine werden die nachstehenden Verbindungen eingesetzt:
Also by Nicolaou et al. is in Angew. Chem. 1997, 109, No. 19, pp. 2181-2187 describes the preparation of epothilone A analogues by means of combinatorial solid phase synthesis. Epothilone B analogues also emerge from this site. The following compounds are used as C ₁ -C _{6 building} blocks:

Für eine industriell verwertbare Synthese ist es von Vorteil, wenn die Synthese ohne teure chirale Auxiliare durchgeführt werden kann.For an industrially usable synthesis, it is advantageous if the synthesis without expensive chiral auxiliaries can be performed.

Es bestand daher die Aufgabe, eine geeignete Synthese zu finden, die hohe Ausbeuten ergibt, das gewünschte Produkt in hoher optischer Reinheit ergibt und ohne teure chirale Auxiliare auskommt.The task was therefore to find a suitable synthesis, the high one Yields results, the desired product results in high optical purity and without expensive chiral auxiliaries.

Außerdem sollte die neue Synthese eine breitere Variation von Substituenten in diesem Baustein und somit letztendlich in den daraus herzustellenden Epothilonderivaten zulassen. In addition, the new synthesis should include a wider variation of substituents in this building block and thus ultimately in those to be produced from it Allow epothilone derivatives.  

Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel A lassen sich leicht aus
The partial fragments (synthesis building blocks) of the general formula A can be easily removed

• a) einem Pantolacton der allgemeinen Formel IIa
  worin
  R^1a', R^1b' jeweils für eine Methylgruppe stehen odera) a pantolactone of the general formula IIa
  wherein
  R ^{1a '} , R ^1b' each represent a methyl group or
• b) einem Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel XXVIII
  b) a malonic acid dialkyl ester of the general formula XXVIII
  

worin
R^1a' wherein
R ^{1a '}

, R^1b' , R ^{1b '}

die in der allgemeinen Formel A angegebene Bedeutung haben, und Alkyl unabhängig voneinander einen C₁ have the meaning given in the general formula A, and alkyl is independently a C ₁

-C₂₀ -C ₂₀

-Alkyl-, C₃ -Alkyl-, C ₃

-C₁₀ -C ₁₀

-Cycloalkyl- oder C₄ -Cycloalkyl- or C ₄

- C₂₀ - C ₂₀

-Alkylcycloalkylrest bedeuten,
als Ausgangsprodukt herstellen.Alkylcycloalkyl radical,
manufacture as a starting product.

Die Teilfragmente A, in denen R^1a' = R^1b' = Methyl ist, können aus wohlfeilem Pantolacton auf effiziente Weise mit einer optischen Reinheit < 98%ee hergestellt werden.The partial fragments A in which R ^{1a '} = R ^1b' = methyl can be produced from inexpensive pantolactone in an efficient manner with an optical purity of <98% ee.

Die Synthese wird im folgenden Schema 1 am Beispiel des D-(-)-Pantolactons beschrieben. Aus L-(+)-Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu A-II bis A-XIV enantiomeren Verbindungen ent-A-II bis ent-A-XIV und aus racemischem DL- Pantolacton die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-A-II bis rac-A-XIV: The synthesis is shown in the following scheme 1 using the example of D - (-) - pantolactone described. L - (+) - pantolactone gives the corresponding A-II to A-XIV enantiomeric compounds ent-A-II to ent-A-XIV and from racemic DL- Pantolactone the corresponding racemic compounds rac-A-II to rac-A-XIV:  

Schema 1 Scheme 1

Schritt a (A-II ### A-III)Step a (A-II ### A-III)

Die freie Hydroxygruppe des Pantolactons (A-II) wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG⁴ kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen wie z. B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoylrest in Frage. The free hydroxyl group of pantolactone (A-II) is protected by the methods known to those skilled in the art. As protective group PG ⁴ come the protective groups known to the person skilled in the art, such as, for. B. the methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsylyl, benzyl Methoxybenzyl, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyl in question.

Eine Übersicht befindet sich z. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green, John Wiley and Sons).An overview is z. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green, John Wiley and Sons).

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z. B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-Rest.Protecting groups which are preferred under acidic reaction conditions can be split, such as. B. the methoxymethyl, tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl radical.

Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest.The tetrahydropyranyl radical is particularly preferred.

Schritt b (A-III ### A-IV)Step b (A-III ### A-IV)

Das geschützte Lacton A-III wird zum Lactol A-IV reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich in ihrer Reaktivität modifizierte Aluminiumhydride wie z. B. Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Toluol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen.The protected lactone A-III is reduced to lactol A-IV. As a reducing agent are modified in their reactivity modified aluminum hydrides such. B. Diisobutyl aluminum hydride. The reaction takes place in an inert solvent such as e.g. B. toluene, preferably at low temperatures.

Schritt c (A-IV ### A-V)Step c (A-IV ### A-V)

Das Lactol A-IV wird unter Erweiterung um ein C-Atom zum Hydroxyolefin A-V geöffnet. Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Methoden wie z. B. die Olefinierung nach Tebbe, die Wittig- oder Wittig/Horner-Reaktion, die Addition einer metallorganischen Verbindung unter Abspaltung von Wasser. Bevorzugt ist die Wittigreaktion unter Verwendung von Methyltriarylphosphoniumhalogeniden wie z. B. Methyltriphenylphosphoniumbromid mit starken Basen wie z. B. n-Butyllithium, Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat, Natriumhexamethyldisilazan; als Base bevorzugt ist n-Butyllithium.Lactol A-IV becomes a hydroxyolefin A-V with the addition of one carbon atom open. For this purpose, the methods known to the person skilled in the art such as B. the Tebbe olefination, the Wittig or Wittig / Horner reaction, the addition of a organometallic compound with elimination of water. The is preferred Wittig reaction using methyltriarylphosphonium halides such as. B. Methyltriphenylphosphonium bromide with strong bases such as. B. n-butyllithium, Potassium tert-butoxide, sodium ethanolate, sodium hexamethyldisilazane; as a base n-butyllithium is preferred.

Schritt d (A-V ### A-VI)Step d (A-V ### A-VI)

Die freie Hydroxygruppe in A-V wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG⁵ kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG⁴ im Schritt a (A-II ### A-III) genannt wurden, in Frage.The free hydroxyl group in AV is protected by methods known to those skilled in the art. The protective groups PG ^{5 which} are known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG ⁴ in step a (A-II ### A-III), are suitable.

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.- Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.Protecting groups which cleave under the action of fluoride are preferred can be such. B. the trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert. Butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical.

Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-, der Triisopropylsilyl- und der tert.-Butyldiphenylsilyl-Rest.The tert-butyldimethylsilyl, the triisopropylsilyl and the tert-butyldiphenylsilyl residue.

Schritt e (A-VI ### A-VII)Step e (A-VI ### A-VII)

An die Doppelbindung in A-VI wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert. Hierzu eignen sich die dem Fachmann bekannten Verfahren wie z. B. die Umsetzung mit Boranen, deren anschließende Oxidation zu den entsprechenden Borsäureestern und deren Verseifung. Als Borane bevorzugt sind z. B. der Boran-Tetrahydrofuran- Komplex, der Boran-Dimethylsulfid-Komplex, 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether. Als Oxidationsmittel wird vorzugsweise Wasserstoffperoxid verwendet, zur Verseifung der Borester vorzugsweise Alkalihydroxide wie z. B. Natriumhydroxid.Anti-Markovnikov water is added to the double bond in A-VI. For this are known to those skilled in the art such. B. implementation with Boranes, their subsequent oxidation to the corresponding boric acid esters and their saponification. Preferred boranes are, for. B. the borane tetrahydrofuran  Complex, the borane-dimethyl sulfide complex, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane in one inert solvents such as tetrahydrofuran or diethyl ether. As Oxidizing agent is preferably hydrogen peroxide used for saponification the borester preferably alkali metal hydroxides such. B. sodium hydroxide.

Schritt f (A-VI ### A-VII)Step f (A-VI ### A-VII)

Die unter Schritt a) eingeführte Schutzgruppe PG⁴ wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um eine sauer spaltbare Schutzgruppe, so eignen sich für die Spaltung verdünnte Mineralsäuren in wässrig- alkoholischen Lösungen, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z. B. para-Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäurepyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.The protective group PG ⁴ introduced under step a) is then cleaved by the processes known to the person skilled in the art. If it is an acidic cleavable protective group, dilute mineral acids in aqueous alcoholic solutions are suitable for the cleavage, the use of catalytic amounts of acids such as. B. para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.

Schritt g (A-VII ### A-IX)Step g (A-VII ### A-IX)

Ein gemeinsamer Schutz beider Alkoholfunktionen des monogeschützten 1.3-Diols in A-VII ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R^15a-CO-R^15b, oder durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln, R^15a-C(OC₂H₅)₂-R^15b, R^15a-C(OC₂H₄)₂-R^15b, R^15a- C(OCH₂C(CH₃)₂CH₂O)-R^15b, worin jeweils R^15a und R^15b die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse möglich. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von para- Toluolsulfonsäure gegebenenfalls unter Zusatz von Kupfer(II)- oder Kobalt(II)-Salzen wie z. B. Kupfer(II)sulfat.A common protection of both alcohol functions of the mono-protected 1,3-diol in A-VII is by direct ketalization with a carbonyl compound of the general formula R ^15a -CO-R ^15b , or by transketalization with a ketal of the general formulas, R ^15a -C (OC ₂ H ₅ ) ₂ -R ^15b , R ^15a -C (OC ₂ H ₄ ) ₂ -R ^15b , R ^15a - C (OCH ₂ C (CH ₃ ) ₂ CH ₂ O) -R ^15b , wherein each R ^15a and R ^15b have the meanings given above, possible under acid catalysis. Suitable acids are the acids already mentioned under step f), preference is given to using para-toluenesulfonic acid, if appropriate with the addition of copper (II) or cobalt (II) salts such as, for. B. copper (II) sulfate.

Schritt h (A-VIII ### A-IX)Step h (A-VIII ### A-IX)

Ein Schutz beider Alkoholfunktionen des 1.3-Diols in A-VIII ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R^15a-CO-R^15b, oder durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln, R^15a- C(OC₂H₅)₂-R^15b, R^15a-C(OC₂H₄)₂-R^15b, R^15a-C(OCH₂C(CH₃)₂CH₂O)-R^15b, worin jeweils R^15a und R^15b die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse möglich. Bevorzugt ist die Umketalisierung vorzugsweise mit 2,2- Dimethoxypropan. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von Camphersulfonsäure.Protection of both alcohol functions of the 1,3-diol in A-VIII is possible by direct ketalization with a carbonyl compound of the general formula R ^15a -CO-R ^15b , or by transketalization with a ketal of the general formulas, R ^15a - C (OC ₂ H ₅ ) ₂ -R ^15b , R ^15a -C (OC ₂ H ₄ ) ₂ -R ^15b , R ^15a -C (OCH ₂ C (CH ₃ ) ₂ CH ₂ O) -R ^15b , wherein each of R ^15a and R ^{15b is} the ^same as above have the meanings given, possible under acid catalysis. Transketalization with 2,2-dimethoxypropane is preferred. Suitable acids are the acids already mentioned under step f); preference is given to using camphorsulfonic acid.

Schritt i (A-IX ### A-X)Step i (A-IX ### A-X)

Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG⁵ wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen Silylether, so eignet sich für die Spaltung die Umsetzung mit Fluoriden wie beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid, dem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex, Kaliumfluorid oder die Anwendung verdünnter Mineralsäuren, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z. B. para-Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure­ pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.The protective group PG ⁵ introduced under step d) is then cleaved by the processes known to the person skilled in the art. If it is a silyl ether, the reaction with fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, the hydrogen fluoride-pyridine complex, potassium fluoride or the use of dilute mineral acids, the use of catalytic amounts of acids such as e.g. B. para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.

Schritt k (A-X ### A-XI)Step k (A-X ### A-XI)

Die Oxidation des primären Alkohols in A-X zum Aldehyd erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B. N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl­ morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the primary alcohol in A-X to the aldehyde takes place according to the Methods known to those skilled in the art. The oxidation may also be mentioned, for example Pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, the Oxidation according to Swern or related methods e.g. B. using Oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, the use of Dess-Martin periodinans, the Use of nitrogen oxides such. B. N-methyl-morpholino-N-oxide in the presence suitable catalysts such. B. tetrapropylammonium perruthenate in inert Solvents. Oxidation according to Swern and with N-methyl is preferred morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate.

Schritt l (A-XI ### A-XII)Step l (A-XI ### A-XII)

Die Umsetzung der Aldehyde A-XI zu Alkoholen der Formel A-XII erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR^2a'R^2b', worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und die Reste R^2a' und R^2b' jeweils die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.The conversion of the aldehydes A-XI to alcohols of the formula A-XII takes place with organometallic compounds of the general formula M-CHR ^{2a '} R ^2b' , in which M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, in which X represents a halogen and the radicals R ^{2a '} and R ^2b' each have the meanings given above. Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X.

Schritt m (A-XII ### A-XIII)Step m (A-XII ### A-XIII)

Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XII zum Keton A-XIII erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the secondary alcohol in A-XII to the ketone A-XIII takes place according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methyl morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate.

Schritt n (A-XIII A-XIV)Step n (A-XIII A-XIV)

Für den Fall, daß R^2a' in A-XIII gleich Wasserstoff ist, besteht die Möglichkeit, hierfür einen zweiten Rest R^2a', der die oben genannten Bedeutungen, ausgenommen Wasserstoff besitzt, einzuführen. Hierzu wird unter Anwendung starker Basen wie z. B. Lithiumdiisopropylamid das Keton in A-XIII in das Enolat überführt und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-R^2a', worin X ein Halogen repräsentiert umgesetzt. Als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod. In the event that R ^{2a '} in A-XIII is hydrogen, there is the option of introducing a second radical R ^2a' which has the meanings mentioned above, except hydrogen. For this, using strong bases such as. B. lithium diisopropylamide converted the ketone in A-XIII into the enolate and reacted with a compound of the general formula XR ^{2a '} , in which X represents a halogen. The halogen X is preferably chlorine, bromine and iodine.

Der zuvor beschriebene Weg kann ebenfalls dazu benutzt werden, C₁-C₆-Epothilon- Bausteine zu synthetisieren, die an C-1 eine Carbonsäure oder deren Ester enthalten (R¹³ = CO₂R^13b in A).The route described above can also be used to synthesize C ₁ -C ₆ epothilone building blocks which contain a carboxylic acid or its ester at C-1 (R ¹³ = CO ₂ R ^13b in A).

Die Synthese des Bausteins A-XXII wird im folgenden Schema 2 am Beispiel der von D-(-)-Pantolacton abgeleiteten Zwischenstufe A-V beschrieben. Aus L-(+)- Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu A-V bis A-XXVII enantiomeren Verbindungen ent-A-V bis ent-A-XXVII und aus racemischem DL-Pantolacton die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-A-V bis rac-A-XXVII: The synthesis of the building block A-XXII is shown in the following scheme 2 using the example of D - (-) - Pantolactone-derived intermediate A-V described. From L - (+) - Pantolactone gives the corresponding enantiomers to A-V to A-XXVII Compounds ent-A-V to ent-A-XXVII and from racemic DL-pantolactone corresponding racemic compounds rac-A-V to rac-A-XXVII:  

Schema 2 Scheme 2

Schritt o (A-V ### A-XV)Step o (A-V ### A-XV)

Die Oxidation des primären Alkohols in A-V zum Aldehyd A-XV erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist das Oxidationsverfahren nach Swern. The oxidation of the primary alcohol in A-V to the aldehyde A-XV takes place according to the conditions mentioned under step k). The oxidation process is preferably after Swern.  

Schritt p (A-XV ### A-XVI)Step p (A-XV ### A-XVI)

Die Umsetzung der Aldehyde A-XV zu Alkoholen der Formel A-XVI erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR^2a'R^2b', worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und die Reste R^2a' und R^2b' jeweils die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.The reaction of the aldehydes A-XV to alcohols of the formula A-XVI takes place with organometallic compounds of the general formula M-CHR ^{2a '} R ^2b' , in which M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, in which X represents a halogen and the radicals R ^{2a '} and R ^2b' each have the meanings given above. Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X.

Schritt q (A-XVI ### A-XVII)Step q (A-XVI ### A-XVII)

An die Doppelbindung in A-XVI wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert. Hierzu eignen sich die unter e) beschriebenen Verfahren.Anti-Markovnikov water is added to the double bond in A-XVI. For this the methods described under e) are suitable.

Schritt r (A-XVII ### A-XVIII)Step r (A-XVII ### A-XVIII)

Die freie Hydroxygruppe in A-XVII wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG⁶ kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG⁴ im Schritt a (A-II ### A- III) genannt wurden, in Frage.The free hydroxy group in A-XVII is protected by the methods known to those skilled in the art. The protective groups PG ^{6 which} are known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG ⁴ in step a (A-II ### A-III), are suitable.

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter basischen oder hydrogenolytischen Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z. B. Benzyl-, para- Nitrobenzyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-Rest.Protective groups which are preferred are those which are basic or hydrogenolytic Reaction conditions can be split, such as. B. benzyl, para Nitrobenzyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl radical.

Besonders bevorzugt ist der Benzoyl-Rest.The benzoyl radical is particularly preferred.

Schritt s (A-XVIII ### A-XIX)Step s (A-XVIII ### A-XIX)

Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XVII zum Keton A-XIX erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the secondary alcohol in A-XVII to the ketone A-XIX takes place according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methyl morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate.

Schritt t (A-XIX ### A-XX)Step t (A-XIX ### A-XX)

Die Schutzgruppe PG⁶ in XIX wird nun selektiv gespalten. Handelt es sich um eine hydrogenolytisch spaltbare Schutzgruppe, so wird vorzugsweise in Gegenwart von Palladium- oder Platin-Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln wie beispielsweise Ethylacetat oder Ethanol hydriert. Handelt es sich um eine basisch spaltbare Schutzgruppe, so findet vorzugsweise Verwendung die Verseifung mit Carbonaten in alkoholischer Lösung wie z. B. Kaliumcarbonat in Methanol, die Verseifung mit wässrigen Lösungen von Alkalihydroxiden wie z. B. Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid unter Verwendung von organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.The protection group PG ⁶ in XIX is now split selectively. If it is a hydrogenolytically cleavable protective group, hydrogenation is preferably carried out in the presence of palladium or platinum catalysts in inert solvents such as, for example, ethyl acetate or ethanol. If it is a basic cleavable protective group, the saponification with carbonates in alcoholic solution such as. As potassium carbonate in methanol, the saponification with aqueous solutions of alkali metal hydroxides such. B. lithium hydroxide or sodium hydroxide using organic, water-miscible solvents such as. As methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane.

Schritt u (A-XVII ### A-XXI)Step u (A-XVII ### A-XXI)

Die Oxidation der Alkohole in A-XVII zum Ketoaldehyd A-XXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.The oxidation of the alcohols in A-XVII to ketoaldehyde A-XXI is carried out according to, below Step k) conditions mentioned. Oxidation with N-methyl morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate as well the Swern method.

Schritt v (A-XX ### A-XXI)Step v (A-XX ### A-XXI)

Die Oxidation des primären Alkohols in A-XX zum Ketoaldehyd A-XXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N- Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the primary alcohol in A-XX to ketoaldehyde A-XXI follows the conditions mentioned under step k). Oxidation with N- Methyl-morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate.

Schritt w (A-XXI ### A-XXII)Step w (A-XXI ### A-XXII)

Die Oxidation des Aldehydes in A-XXI zur Carbonsäure A-XXII (R^13b = Wasserstoff) erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation nach Jones, die Oxidation mit Kaliumpermanganat beispielsweise in einem wässrigen System aus tert.-Butanol und Natriumdihydrogenphosphat, die Oxidation mit Natriumchlorit in wässrigem tert.-Butanol gegebenenfalls in Gegenwart eines Chlorfängers wie z. B. 2-Methyl-2-buten.The oxidation of the aldehyde in A-XXI to the carboxylic acid A-XXII (R ^13b = hydrogen) takes place according to the methods known to the person skilled in the art. For example, the oxidation according to Jones, the oxidation with potassium permanganate, for example in an aqueous system of tert-butanol and sodium dihydrogen phosphate, the oxidation with sodium chlorite in aqueous tert-butanol, optionally in the presence of a chlorine scavenger such as, for. B. 2-methyl-2-butene.

Die Oxidation des Aldehydes in A-XXI zum Ester A-XXII, worin R^13b die oben genannten Bedeutungen hat und ungleich Wasserstoff ist, kann beispielsweise mit Pyridiniumdichromat und dem gewünschten Alkohol HO-R^13b in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid erfolgen.The oxidation of the aldehyde in A-XXI to the ester A-XXII, in which R ^{13b has} the meanings given above and is not hydrogen, can for example with pyridinium dichromate and the desired alcohol HO-R ^13b in an inert solvent such as. B. dimethylformamide.

Schritt x (A-VII ### A-XXIII)Step x (A-VII ### A-XXIII)

Die Oxidation des primären Alkohols in A-VII zum Aldehyd A-XXIII erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.The oxidation of the primary alcohol in A-VII to the aldehyde A-XXIII takes place according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methyl morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate as well the Swern method.

Schritt y (A-XXIII ### A-XXIV)Step y (A-XXIII ### A-XXIV)

Die Oxidation des Aldehyds A-XXIII zur Carbonsäure bzw. deren Ester A-XXIV erfolgt nach den bereits unter w) beschriebenen Bedingungen.The oxidation of the aldehyde A-XXIII to the carboxylic acid or its ester A-XXIV takes place according to the conditions already described under w).

Schritt z (A-XXIV ### A-XXV)Step z (A-XXIV ### A-XXV)

Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG⁵ wird wie unter Schritt i beschrieben gespalten.The protective group PG ⁵ introduced under step d) is split as described under step i.

Schritt aa (A-XXV ### A-XXVI)Step aa (A-XXV ### A-XXVI)

Die Oxidation des primären Alkohols in A-XXV zum Aldehyd A-XXVI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N- Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.The oxidation of the primary alcohol in A-XXV to the aldehyde A-XXVI takes place after the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-  Methyl-morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate and the Swern method.

Schritt ab (A-XXVI ### A-XXVII)Step off (A-XXVI ### A-XXVII)

Die Umsetzung der Aldehyde A-XXVI zun Alkoholen der Formel A-XXVII erfolgt nach den, unter Schritt l) genannten Bedingungen.The conversion of the aldehydes A-XXVI to alcohols of the formula A-XXVII takes place after the conditions mentioned under step l).

Schritt ac (A-XXVII ### A-XXII)Step ac (A-XXVII ### A-XXII)

Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XXVII zum Keton A-XXII erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N- Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the secondary alcohol in A-XXVII to ketone A-XXII occurs after the conditions mentioned under step k). Oxidation with N- Methyl-morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate.

Die Verbindungen der Formel A, in der R^1a' und R^1b' alle die in der allgemeinen Formel A angegebenen Bedeutungen haben können, lassen sich ferner aus wohlfeilen oder leicht zugänglichen Malonsäuredialkylestern auf effiziente Weise mit hoher optischer Reinheit herstellen.The compounds of the formula A, in which R ^{1a '} and R ^{1b' can} all have the meanings given in the general formula A, can also be prepared efficiently and with high optical purity from cheap or easily accessible malonic acid dialkyl esters.

Die Synthese wird im folgenden Schema 3 beschrieben:The synthesis is described in Scheme 3 below:

Schema 3 Scheme 3

Schritt ad (A-XXVIII ### A-XXIX)Step ad (A-XXVIII ### A-XXIX)

Entsprechend substituierte Malonsäuresterderivate A-XXVIII, die entweder käuflich sind oder nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren aus Malonsäuren oder deren Alkylestern hergestellt werden können, werden zu Diolen A-XXIX reduziert. Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel wie z. B. Diisobutylaluminium-hydrid, komplexe Metallhydride wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid.Correspondingly substituted malonic acid ester derivatives A-XXVIII, which are either commercially available are or according to the methods known to those skilled in the art from malonic acids or whose alkyl esters can be prepared are reduced to diols A-XXIX. Suitable for this purpose are the reducing agents known to the person skilled in the art, such as, for. B. Diisobutylaluminium hydride, complex metal hydrides such. B. Lithium aluminum hydride.

Schritt ae (A-XXIX ### A-XXX)Step ae (A-XXIX ### A-XXX)

Eine freie Hydroxylgruppe in A-XXIX wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden selektiv geschützt. Als Schutzgruppe PG⁷ kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG⁴ im Schritt a (A-II ### A- III) genannt wurden, in Frage.A free hydroxyl group in A-XXIX is selectively protected by methods known to those skilled in the art. The protective groups PG ⁷ are the protective groups known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG ⁴ in step a (A-II ### A-III).

Bevorzugt sind Silizium-haltige Schutzgruppen.Protective groups containing silicon are preferred.

Schritt af (A-XXX ### A-XXXI)Step af (A-XXX ### A-XXXI)

Die Oxidation der verbliebenen, primären Hydroxylgruppe in A-XXX zum Aldehyd A- XXXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat, die Verwendung von Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat sowie die Methode nach Swern.The oxidation of the remaining primary hydroxyl group in A-XXX to the aldehyde A- XXXI takes place according to the conditions mentioned under step k). The is preferred Oxidation with N-methyl-morpholino-N-oxide using Tetrapropylammonium perruthenate, the use of pyridinium chlorochromate, Pyridinium dichromate and the Swern method.

Schritt ag (A-XXXI ### A-XXXII)Step ag (A-XXXI ### A-XXXII)

Die Aldehyde A-XXXI werden mit einem Ester der Essigsäure chG¹OC(O)CH₃, worin chG¹ eine chirale Hilfsgruppe bedeutet, im Sinne einer Aldolreaktion umgesetzt. Die Verbindungen chG¹OC(O)CH₃ werden in optisch reiner Form in die Aldolreaktion eingesetzt. Die Art der chiralen Hilfsgruppe bestimmt, ob die Aldolreaktion mit hoher Diastereoselektivität verläuft oder ein mit physikalischen Methoden trennbares Diastereomerengemisch ergibt. Eine Übersicht über vergleichbare diastereoselektive Aldolreaktionen findet sich in Angew. Chem. 99 (1987), 24-37. Als chirale Hilfsgruppen chG¹-OH eignen sich beispielsweise optisch reines 2-Phenyl­ cyclohexanol, Pulegol, 2-Hydroxy-1,2,2-triphenylethanol, 8-Phenylmenthol.The aldehydes A-XXXI are reacted with an ester of acetic acid chG ¹ OC (O) CH ₃ , in which chG ^{1 is} a chiral auxiliary group, in the sense of an aldol reaction. The compounds chG ¹ OC (O) CH ₃ are used in optically pure form in the aldol reaction. The type of chiral auxiliary group determines whether the aldol reaction proceeds with high diastereoselectivity or results in a diastereomer mixture that can be separated by physical methods. An overview of comparable diastereoselective aldol reactions can be found in Angew. Chem. 99 (1987), 24-37. Suitable chiral auxiliary groups chG ¹ -OH are, for example, optically pure 2-phenyl cyclohexanol, pulegol, 2-hydroxy-1,2,2-triphenylethanol, 8-phenylmenthol.

Schritt ah (A-XXXII ### A-XXXIII)Step ah (A-XXXII ### A-XXXIII)

Die diastereomerenreinen Verbindungen A-XXXII können dann nach dem Fachmann bekannten Verfahren durch Verseifung der Estereinheit unter gleichzeitiger Freisetzung der wiederverwendbaren chiralen Hilfskomponente chG¹-OH in enantiomerenreine Verbindungen des Typs A-XXXIII oder ent-A-XXXIII überführt werden. Für die Verseifung geeignet sind Carbonate in alkoholischer Lösung wie z. B. Kaliumcarbonat in Methanol, wässrige Lösungen von Alkalihydroxiden wie z. B. Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid unter Verwendung von organischer, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.The diastereomerically pure compounds A-XXXII can then be converted into enantiomerically pure compounds of the type A-XXXIII or ent-A-XXXIII by saponification of the ester unit with simultaneous release of the reusable chiral auxiliary component chG ¹ -OH by processes known to the person skilled in the art. Suitable for saponification are carbonates in alcoholic solution such as. B. potassium carbonate in methanol, aqueous solutions of alkali metal hydroxides such. B. lithium hydroxide or sodium hydroxide using organic, water-miscible solvents such as. As methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane.

Schritt ai (A-XXXII ### A-VIII)Step ai (A-XXXII ### A-VIII)

Alternativ zum Schritt ah kann die chirale Hilfsgruppe auch reduktiv entfernt werden. Auf diese Weise werden die enantiomerenreinen Verbindungen des Typs A-VIII bzw. ent-A-VIII erhalten. Die Reduktion kann nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen z. B. Diisobutyl­ aluminiumhydrid und komplexe Metallhydride wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid in Frage.As an alternative to step ah, the chiral auxiliary group can also be removed reductively. In this way, the enantiomerically pure compounds of type A-VIII or ent-A-VIII obtained. The reduction can be carried out according to those known to the person skilled in the art Procedures are carried out. As a reducing agent such. B. Diisobutyl aluminum hydride and complex metal hydrides such as B. lithium aluminum hydride in Question.

Die Verbindungen A-VIII bzw. ent-A-VIII können wie zuvor beschrieben in Verbindungen des Typs A-XIII bzw. ent-A-XIII überführt werden. Entsprechend lassen sich Verbindungen des Typs A-XXXIII bzw. ent-A-XXXIII gemäß oben beschriebenen Verfahren in Verbindungen des Typs A-XXII bzw. ent-A-XXII überführen.The compounds A-VIII or ent-A-VIII can as described above in Compounds of type A-XIII or ent-A-XIII are transferred. Corresponding compounds of the type A-XXXIII or ent-A-XXXIII according to above described methods in compounds of type A-XXII or ent-A-XXII convict.

Alternativ zum oben geschilderten Weg kann die Sequenz auch ohne Verwendung einer chiralen Hilfsgruppe chG¹ durchgeführt werden. Auf diese Weise werden dann racemische Mischungen von Verbindungen des Typs rac-A-VIII bzw. rac-A-XXXIII über die entsprechenden, racemischen Vorstufen erhalten. Diese Mischungen können wiederum nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren zur Racematspaltung, z. B. Chromatographie an chiralen Säulen, getrennt werden. Die Fortsetzung der Synthese kann aber auch mit den racemischen Gemischen erfolgen.As an alternative to the route described above, the sequence can also be carried out without using a chiral auxiliary group chG ¹ . In this way, racemic mixtures of compounds of the rac-A-VIII or rac-A-XXXIII type are then obtained via the corresponding racemic precursors. These mixtures can in turn by the methods known to those skilled in the racemate resolution, for. B. Chromatography on chiral columns. The synthesis can also be continued with the racemic mixtures.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel A, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
The present invention thus also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula A, which is characterized in that

• a) ein Pantolacton der allgemeinen Formel IIa odera) a pantolactone of the general formula IIa or
• b) ein Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel XXVIII als Ausgangsprodukt verwendet wird.b) a malonic acid dialkyl ester of the general formula XXVIII is used as the starting product.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit außerdem die neuen C₁-C₆-Epothilon- Bausteine der allgemeinen Formel A'
The present invention thus also relates to the new C ₁ -C ₆ epothilone building blocks of the general formula A '

worin
R² CH₂OR^2a, CHO, CO₂R^2b, COX,
R^2a, R^2b Wasserstoff, C₁-C₂₀-Alkyl, Aryl, C₇-C₂₀-Aralkyl,
R³ Wasserstoff, OR^3a, X, OSO₂R^3b,
R^3a Wasserstoff oder gemeinsam mit R^2a eine -(CH₂)_n-Gruppe oder eine CR^6aR^6b-Gruppe,
R^3b C₁-C₄-Alkyl, Aryl,
X Halogen,
n 2 bis 4,
R^6a, R^6b gleich oder verschieden sind und C₁-C₈-Alkyl, C₆-C₁₀-Aryl, oder gemeinsam eine -(CH₂)_o-Gruppe,
o 3 bis 6,
R^6a zusätzlich die Bedeutung von Wasserstoff annehmen kann,
R^4a, R^4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₇-C₂₀- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH₂)_m-Gruppe,
m 2 bis 5,
R^5a, R^5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₇-C₂₀- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH₂)_p-Gruppe,
p 2 bis 5,
R^5c Wasserstoff,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
freie Hydroxylgruppen in R² und R³ verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R² ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können,
ausgenommen der Verbindungen
wherein
R ² CH ₂ OR ^2a , CHO, CO ₂ R ^2b , COX,
R ^2a , R ^{2b are} hydrogen, C ₁ -C ₂₀ alkyl, aryl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl,
R ^{3 is} hydrogen, OR ^3a , X, OSO ₂ R ^3b ,
R ^{3a is} hydrogen or, together with R ^2a, a - (CH ₂ ) _n group or a CR ^6a R ^6b group,
R ^3b C ₁ -C ₄ alkyl, aryl,
X halogen,
n 2 to 4,
R ^6a , R ^{6b are} identical or different and C ₁ -C ₈ alkyl, C ₆ -C ₁₀ aryl, or together a - (CH ₂ ) _o group,
o 3 to 6,
R ^{6a can} additionally assume the meaning of hydrogen,
R ^4a , R ^{4b are} identical or different and are hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl, or together a - (CH ₂ ) _m group,
m 2 to 5,
R ^5a , R ^{5b are} identical or different and are hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl, or together a - (CH ₂ ) _p group,
p 2 to 5,
R ^{5c is} hydrogen,
including all stereoisomers and their mixtures mean as well
free hydroxyl groups in R ² and R ^{3 are} etherified or esterified, free carbonyl groups in A and R ^{2 are} ketalized, converted into an enol ether or reduced, and free acid groups in A in whose salts can be converted with bases,
excluding the connections

Es wurde ferner gefunden, daß Synthesebausteine der allgemeinen Formel A"
It was also found that synthesis building blocks of the general formula A "

worin
R³ OR^3a und
R^3a Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG,
R^4a, R^4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₇-C₂₀- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH₂)_m-Gruppe,
m 2 bis 5,
R^5a, R^5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₇-C₂₀- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH₂)_p-Gruppe,
p 2 bis 5,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
freie Carbonylgruppen in I ketalisiert sein können,
leicht durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
wherein
R ³ OR ^3a and
R ^{3a is} hydrogen or a protective group PG,
R ^4a , R ^{4b are} identical or different and are hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl, or together a - (CH ₂ ) _m group,
m 2 to 5,
R ^5a , R ^{5b are} identical or different and are hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl, or together a - (CH ₂ ) _p group,
p 2 to 5,
including all stereoisomers and their mixtures mean as well
free carbonyl groups in I can be ketalized,
easily by reacting a compound of general formula II

worin
X ein Chlor- oder Bromatom ist, und der 2-Oxazolidinon-Ring entweder (4R,5S)- oder (4S,5R)-Konformation aufweist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
wherein
X is a chlorine or bromine atom and the 2-oxazolidinone ring has either (4R, 5S) or (4S, 5R) conformation,
with a compound of general formula III

worin
R^4a, R^4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₇-C₂₀- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH₂)_m-Gruppe,
m 2 bis 5,
R^5a, R^5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₇-C₂₀- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH₂)_p-Gruppe,
p 2 bis 5,
bedeuten,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
wherein
R ^4a , R ^{4b are} identical or different and are hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl, or together a - (CH ₂ ) _m group,
m 2 to 5,
R ^5a , R ^{5b are} identical or different and are hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl, or together a - (CH ₂ ) _p group,
p 2 to 5,
mean,
to a compound of general formula IV

worin
der 2-Oxazolidinon-Ring (4R,5S)- und das 3'-Kohlenstoffatom R-Konformation oder
der 2-Oxazolidinon-Ring (4S,5R)- und das 3'-Kohlenstoffatom S-Konformation
aufweisen,
sowie nach Schutz der 3'-Hydroxygruppe in IV mit einer Schutzgruppe PG, durch Abspaltung des Oxazolidinon-Restes und gegebenenfalls Abspaltung der Schutzgruppe PG hergestellt werden können.wherein
the 2-oxazolidinone ring (4R, 5S) - and the 3'-carbon atom R-conformation or
the 2-oxazolidinone ring (4S, 5R) - and the 3'-carbon atom S conformation
exhibit,
and after protecting the 3'-hydroxy group in IV with a protective group PG, by splitting off the oxazolidinone residue and optionally splitting off the protective group PG.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III gelingt nach Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel II in ein Metallenolat durch Insertion eines Metalls oder Metallsalzes in die Kohlenstoff-Halogen-Bindung der Verbindung der allgemeinen Formel II.The reaction of a compound of general formula II with a compound of general formula III succeeds after transfer of the compound of the general Formula II in a metal enolate by inserting a metal or metal salt into the Carbon-halogen bond of the compound of general formula II.

Als Metall oder Metallsalz kommen generell alle dem Fachmann bekannten Metalle oder Metallsalze in Frage, die für eine Reformatzky-Reaktion geeignet sind (siehe z. B. A. Fürstner, Synthesis 1989, 571-590).All metals known to the person skilled in the art generally come as metal or metal salt or metal salts that are suitable for a Reformatzky reaction (see e.g. B. A. Fürstner, Synthesis 1989, 571-590).

Erfindungsgemäß wird vorzugsweise Chrom(II)chlorid verwendet.According to the invention, chromium (II) chloride is preferably used.

Der Oxazolidon-Ring wird bei der Abspaltung aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV fast quantitativ und ohne Verlust der optischen Aktivität zurückgewonnen.The oxazolidone ring is split off from the compounds of the general Formula IV recovered almost quantitatively and without loss of optical activity.

Als Alkylgruppen R^4a, R^4b, R^5a und R^5b sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis maximal 10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.As alkyl groups R ^4a , R ^4b , R ^5a and R ^5b straight or branched chain alkyl groups with 1 to a maximum of 10 carbon atoms are to be considered, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl , Neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.

Die Alkylgruppen R^4a, R^4b, R^5a und R^5b können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C₁-C₄-Alkoxygruppen und C₆-C₁₂- Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können). The alkyl groups R ^4a , R ^4b , R ^5a and R ^5b can be perfluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, C ₁ -C ₄ alkoxy groups and C ₆ -C ₁₂ aryl groups (which are substituted by 1-3 halogen atoms can).

Die Aralkylgruppen in R^4a, R^4b, R^5a und R^5b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 enthalten und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können ein- bis dreifach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, NH₂, CO₂H, CO₂-Alkyl, -NO₂, -N₃, -CN, C₁-C₂₀-Alkyl, C₁-C₂₀-Acyl, C₁-C₂₀-Acyloxy-Gruppen.The aralkyl groups in R ^4a , R ^4b , R ^5a and R ^5b can contain up to 14 C atoms, preferably 6 to 10, in the ring and 1 to 8, preferably 1 to 4 atoms in the alkyl chain. Examples of suitable aralkyl radicals are benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl. The rings can be mono- to trisubstituted by halogen, OH, O-alkyl, NH ₂ , CO ₂ H, CO ₂ alkyl, -NO ₂ , -N ₃ , -CN, C ₁ -C ₂₀ alkyl, C ₁ -C ₂₀ acyl, C ₁ -C ₂₀ acyloxy groups.

Als Schutzgruppe PG kommen alle, dem Fachmann als derartige Schutzgruppen bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind hierbei silylhaltige Schutzgruppen, wie beispielsweise der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.- Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.The PG protective group includes all those skilled in the art as such protective groups known residues. Protective groups containing silyl, such as for example trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert. Butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical.

Eine Übersicht über Schutzgruppen findet sich z. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green, John Wiley and Sons).An overview of protective groups can be found e.g. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis "(Theodora W. Green, John Wiley and Sons).

Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind durch Acetylierung von (4R,5S)- bzw. (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyl-2- oxazolidinon mit Brom- oder Chloracetylchlorid in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise n-Butyllithium, zugänglich.The general compounds required for the process according to the invention Formula II are by acetylation of (4R, 5S) - or (4S, 5R) -4-methyl-5-phenyl-2- oxazolidinone with bromine or chloroacetyl chloride in the presence of a strong base, such as for example, n-butyllithium.

Durch die Wahl des chiralen Auxiliars wird später die Stereochemie der Hydroxygruppe in Position 3 gesteuert.By choosing the chiral auxiliary, the stereochemistry of the Hydroxy group controlled in position 3.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Verbindungen der allgemeinen Formeln III sind käuflich oder lassen sich einfach herstellen.The general compounds required for the process according to the invention Formulas III are commercially available or can be easily manufactured.

Sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel III nicht käuflich sind, lassen sie sich beispielsweise nach den in Abb. 1 und 2 angegebenen Methoden herstellen. If the compounds of the general formula III are not commercially available, they can be prepared, for example, by the methods given in FIGS. 1 and 2.

Abb. 1 Ausgangsmaterial ist (substituierter) Malonester Fig. 1 The starting material is (substituted) malonic ester

Abb. 2 Fig. 2

Die gemäß vorliegender Erfindung hergestellten Bausteine der allgemeinen Formel I können analog zu beschriebenen, beispielsweise aus den auf der Seite 2 dieses Anmeldetextes (Schinzer et al.: Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482; Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544; Nicolaou et al.: Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 1/2, S. 170-172; Nature, Vol. 387, 1997, S. 268-272; J. Am.Chem.Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7960-7973; J. Am.Chem.Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7974-7991; Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S. 2181-2187) hervorgehenden Methoden zur Synthese von Epothilon A und B sowie von im C₁-C₆-Abschnitt des Epothilongerüstes entsprechend modifizierten Epothilonderivaten verwendet werden.The building blocks of general formula I prepared according to the present invention can be described analogously, for example from the on page 2 of this application text (Schinzer et al .: Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482; Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, pp. 543-544; Nicolaou et al .: Angew. Chem. 1997, 109, No. 1/2, pp. 170-172; Nature, Vol. 387, 1997, p . 268-272; J. Am.Chem.Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7960-7973; J. Am.Chem.Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, p . 7974-7991; Angew. Chem. 1997, 109, No. 19, pp. 2181-2187), resulting methods for the synthesis of epothilones A and B and of epothilone derivatives modified accordingly in the C ₁ -C ₆ section of the epothilone structure.

Mit den Verbindungen der allgemeinen Formel A" wird somit die eingangs geforderte Variabilität der Substituenten erreicht.The compounds of the general formula A "are thus the ones required at the outset Variability of the substituents achieved.

Ein großer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt auch darin, daß 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019908767 00004 99880sich das verwendete chirale Auxiliar (4R,5S)- bzw. (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon nach seiner Abspaltung aus der geschützten Verbindung der allgemeinen Formel IV einfach wiedergewinnen und erneut ohne Verlust an optischer Induktion in die Synthese wieder einsetzen läßt.A great advantage of the method according to the invention is that 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019908767 00004 99880 is the same chiral auxiliary used (4R, 5S) - or (4S, 5R) -4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinone after it has been split off from the protected compound of the general formula IV simply recover and again without loss of optical induction in the Synthesis can be used again.

Die auf diesen Wegen erhaltenen Bausteine, auch deren Enantiomere oder Gemische aus diesen Enantiomeren, eignen sich für die Aldokondensation mit einem Epothilonbaustein, der an C-7 (Epothilon-Zählweise) eine Carbonylfunktion trägt, wie dies bei den oben genannten Totalsynthesen von Epothilon A und Epothilon B der Fall ist.The building blocks obtained in this way, including their enantiomers or Mixtures of these enantiomers are suitable for aldocondensation with a Epothilone building block that carries a carbonyl function at C-7 (epothilone counting), such as this in the above-mentioned total syntheses of epothilone A and epothilone B Case is.

Die Bausteine A, deren Enantiomere oder Gemische aus diesen Enantiomeren eignen sich darüber hinaus für die Veresterung mit einem Epothilonbaustein, der an C-15 (Epothilion-Zählweise) eine Hydroxylfunktion trägt, wie dies bei den oben genannten Totalsynthesen von Epothilon A und B der Fall ist. The building blocks A, their enantiomers or mixtures of these enantiomers are also suitable for esterification with an epothilone building block C-15 (epothilion counting) carries a hydroxyl function as in the above total synthesis of epothilones A and B is the case.  

Darstellung der Teilfragmente B Representation of the partial fragments B

Schema 4 Scheme 4

Schritt a (B-II ### B-III)Step a (B-II ### B-III)

Eine Hydroxylgruppe in B-II wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG⁸ kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG⁴ im Schritt a (A-II ### A-III) genannt wurden, in Frage.A hydroxyl group in B-II is protected by the methods known to the person skilled in the art. The protective groups PG ^{8 which} are known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG ⁴ in step a (A-II ### A-III), are suitable.

Bevorzugt sind Silizium-haltige Schutzgruppen, die unter sauren Reaktions­ bedingungen oder Anwendung von Fluorid gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.Preference is given to silicon-containing protective groups which are subject to an acidic reaction conditions or application of fluoride can be split, such as. B. the Trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilyl, Tribenzylsilyl, triisopropylsilyl residue.

Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest. The tert-butyldimethylsilyl radical is particularly preferred.  

Schritt b (B-III ### B-IV)Step b (B-III ### B-IV)

Die freie Hydroxylgruppe in B-III wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden in eine Abgangsgruppe LG überführt. Als Abgangsgruppe LG eignen sich beispielsweise Halogene wie z. B. Brom oder Iod oder Alkyl- bzw. Arylsulfonate, die aus den entsprechenden Sulfonsäurehalogeniden bzw. Sulfonsäureanhydriden nach den, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.The free hydroxyl group in B-III is according to those known to those skilled in the art Methods transferred to a leaving group LG. As a leaving group LG are suitable for example halogens such. B. bromine or iodine or alkyl or aryl sulfonates, the from the corresponding sulfonic acid halides or sulfonic anhydrides the methods known to those skilled in the art.

Als Abgangsgruppe LG bevorzugt ist das Trifluormethansulfonat.Trifluoromethanesulfonate is preferred as the leaving group LG.

Schritt c (B-IV ### B-VII)Step c (B-IV ### B-VII)

Die Verbindung B-IV wird mit dem Enolat einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel B-V, worin chG² eine einfache Alkoxygruppe oder aber eine chirale Hilfsgruppe sein kann, nach den, dem Fachmann bekannten Methoden alkyliert. Das Enolat wird durch Einwirkung starker Basen wie z. B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt. Als chirale Hilfsgruppe chG²-H (B-VI) eignen sich chirale, optisch rein herstellbare und wohlfeile Alkohole wie z. B. Pulegol, 2-Phenylcyclohexanol, 2-Hydroxy-1,2,2-triphenylethanol, 8-Phenylmenthol oder optisch rein herstellbare und wohlfeile, reaktive NH-Gruppen enthaltende Verbindungen wie z. B. Amine, Aminosäuren, Lactame oder Oxazolidinone. Bevorzugt sind Oxazolidinone, besonders bevorzugt die Verbindungen der Formeln B-VIa bis B-VId. Durch die Wahl des jeweiligen Antipoden wird die absolute Stereochemie am α-Carbonylkohlenstoff der Verbindung der allgemeinen Formel B-VII festgelegt. Auf diesem Wege lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formeln B-VII bis B-XVII bzw. deren jeweilige Enantiomere ent-B-VII bis ent-B-XVII enatiomerenrein erhalten. Wird als chG²-H (B-VI) ein achiraler Alkohol wie z. B. Ethanol eingesetzt, so erhält man die racemischen Verbindungen rac-B-VII bis rac-B-XVII.The compound B-IV is alkylated with the enolate of a carbonyl compound of the general formula BV, in which chG ^{2 can be} a simple alkoxy group or else a chiral auxiliary group, by the methods known to the person skilled in the art. The enolate is by the action of strong bases such as. B. lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane at low temperatures. As a chiral auxiliary group chG ² -H (B-VI) are chiral, optically pure and inexpensive alcohols such as. B. Pulegol, 2-phenylcyclohexanol, 2-hydroxy-1,2,2-triphenylethanol, 8-phenylmenthol or optically pure and inexpensive, reactive NH-containing compounds such as. B. amines, amino acids, lactams or oxazolidinones. Oxazolidinones are preferred, particularly preferably the compounds of the formulas B-VIa to B-VId. The choice of the particular antipode determines the absolute stereochemistry of the α-carbonyl carbon of the compound of the general formula B-VII. In this way, the compounds of the general formulas B-VII to B-XVII or their respective enantiomers ent-B-VII to ent-B-XVII can be obtained enantiomerically pure. As chG ² -H (B-VI) an achiral alcohol such as. B. ethanol, the racemic compounds rac-B-VII to rac-B-XVII are obtained.

Schritt d (B-VII ### B-VIII)Step d (B-VII ### B-VIII)

Repräsentiert die Gruppe chG² eine der unter Schritt c erwähnten chiralen Hilfsgruppen, so wird diese durch Umesterung von B-VII in einen Alkylester der allgemeinen Formel B-VIII wiedergewonnen. Die Umesterung erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Bevorzugt ist die Umesterung mit einfachen Alkoholen wie z. B. Methanol oder Ethanol in Gegenwart entsprechender Titan(IV)alkoholate.If the group chG ^{2 represents} one of the chiral auxiliary groups mentioned under step c, this is recovered by transesterification of B-VII into an alkyl ester of the general formula B-VIII. The transesterification takes place according to the methods known to the person skilled in the art. The transesterification with simple alcohols such as. B. methanol or ethanol in the presence of appropriate titanium (IV) alcoholates.

Schritt e (B-VIII ### B-IX)Step e (B-VIII ### B-IX)

Der Ester in B-VIII wird zum Alkohol B-IX reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich die, dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel wie z. B. Aluminiumhydride wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol.The ester in B-VIII is reduced to alcohol B-IX. Are suitable as reducing agents the reducing agents known to the person skilled in the art, such as, for. B. aluminum hydrides such. B.  Lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride. The reaction takes place in an inert solvent such as. B. diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene.

Schritt e' (B-VII ### B-IX)Step e '(B-VII ### B-IX)

Alternativ zu den Schritten d) und e) kann die Carbonylgruppe in B-VII nach den unter Schritt e) genannten Bedingungen direkt zu den Alkoholen der allgemeinen Formel B-IX reduziert werden. Auch hier kann die chirale Hilfskomponente chG²-H wiedergewonnen werden.As an alternative to steps d) and e), the carbonyl group in B-VII can be reduced directly to the alcohols of the general formula B-IX under the conditions mentioned under step e). The chiral auxiliary component chG ² -H can also be recovered here.

Schritt f (B-IX ### B-X)Step f (B-IX ### B-X)

Die freie Hydroxylgruppe in B-IX wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG⁹ kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG⁴ im Schritt a (A-II ### A- III) genannt wurden, in Frage.The free hydroxyl group in B-IX is protected by the methods known to the person skilled in the art. The protective groups PG ⁹ are the protective groups known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG ⁴ in step a (A-II ### A-III).

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z. B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-Rest.Protecting groups which are preferred under acidic reaction conditions can be split, such as. B. the methoxymethyl, tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl radical.

Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest.The tetrahydropyranyl radical is particularly preferred.

Schritt g (B-X ### B-XI)Step g (B-X ### B-XI)

Die unter Schritt a) eingeführte Schutzgruppe PG⁸ wird nun nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen Silylether, so eignet sich für die Spaltung die Umsetzung mit Fluoriden wie beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid, dem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex, Kaliumfluorid oder die Anwendung verdünnter Mineralsäuren, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z. B. para-Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure­ pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.The protective group PG ⁸ introduced under step a) is then split according to the methods known to the person skilled in the art. If it is a silyl ether, the reaction with fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, the hydrogen fluoride-pyridine complex, potassium fluoride or the use of dilute mineral acids, the use of catalytic amounts of acids such as e.g. B. para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.

Schritt h (B-XI ### B-XII)Step h (B-XI ### B-XII)

Die Oxidation des primären Alkohols in B-XI zum Aldehyd der allgemeinen Formel B- XII erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid- Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin- Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B. N-Methyl-morpholino-N- oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the primary alcohol in B-XI to the aldehyde of the general formula B- XII takes place according to the methods known to the person skilled in the art. For example called be the oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide Pyridine complex, the oxidation by Swern or related methods z. More colorful Use of oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, the use of the Dess-Martin Periodinans, the use of nitrogen oxides such. B. N-methyl-morpholino-N- oxide in the presence of suitable catalysts such. B. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. The is preferred  Oxidation according to Swern and with N-methyl-morpholino-N-oxide using Tetrapropylammonium perruthenate.

Schritt i (B-XII ### B-XIII)Step i (B-XII ### B-XIII)

Die Umsetzung der Aldehyde B-XII zu Alkoholen der allgemeinen Formel B-XIII erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-R^5', worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und der Rest R^5' die oben genannte Bedeutung aufweist. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.The reaction of the aldehydes B-XII to alcohols of the general formula B-XIII takes place according to the methods known to the person skilled in the art with organometallic compounds of the general formula MR ^{5 '} , in which M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, in which X is a Represents halogen and the radical R ^{5 'has} the meaning given above. Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X.

Schritt k (B-XIII ### B-XIV)Step k (B-XIII ### B-XIV)

Die Oxidation des Alkohols B-XIII zum Keton der allgemeinen Formel B-XIV erfolgt nach den unter h) genannten Verfahren. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The alcohol B-XIII is oxidized to the ketone of the general formula B-XIV according to the procedures mentioned under h). Oxidation with N-methyl morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate.

Schritt l (B-XIII ### B-XV)Step l (B-XIII ### B-XV)

Die Hydroxylgruppe in B-XIII kann nach den unter a) genannten Verfahren mit einer Schutzgruppe PG¹⁰ versehen werden. Bevorzugt sind Silizium haltige Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen oder Anwendung von Fluorid gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.- Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldiphenylsilyl-Rest.The hydroxyl group in B-XIII can be provided with a protective group PG ¹⁰ by the processes mentioned under a). Protective groups containing silicon are preferred, which can be cleaved under acidic reaction conditions or using fluoride, such as, for. B. the trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical. The tert-butyldiphenylsilyl radical is particularly preferred.

Schritt m (B-XV ### B-XVI)Step m (B-XV ### B-XVI)

Die unter Schritt f) eingeführte Schutzgruppe PG⁹ wird nach den unter Schritt g) beschriebenen Verfahren gespalten.The protective group PG ⁹ introduced under step f) is cleaved according to the procedure described under step g).

Schritt n (B-XVI ### B-XVII)Step n (B-XVI ### B-XVII)

Die Oxidation des Alkohols B-XVI zum Aldehyd der allgemeinen Formel B-XVII erfolgt nach den unter h) genannten Verfahren. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern.The oxidation of the alcohol B-XVI to the aldehyde of the general formula B-XVII is carried out according to the procedures mentioned under h). Oxidation is preferred after Swern.

Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel B-XIII über den in Schema 5 beschriebenen Weg hergestellt werden. Alternatively, the compounds of the general formula B-XIII can be used in the Scheme 5 route can be established.  

Schema 5 Scheme 5

Schritt o (B-XVIII ### B-XIX)Step o (B-XVIII ### B-XIX)

Ausgehend von wohlfeil erhältlichen Essigesterderivaten der allgemeinen Formel B- XVIII, in denen R^4a' und R^4b' die oben genannten Bedeutungen haben, wird das Esterenolat durch Einwirkung starker Basen wie z. B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt und mit 3- Halogen-1-propin, vorzugsweise 3-Brom-1-propin zu Verbindungen der allgeminen Formel B-XIX umgesetzt.Starting from cheaply available ethyl acetate derivatives of the general formula B-XVIII, in which R ^{4a '} and R ^{4b' have} the meanings given above, the ester enolate is reacted by the action of strong bases such as. B. lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane at low temperatures and reacted with 3-halogeno-1-propyne, preferably 3-bromo-1-propyne to give compounds of the general formula B-XIX.

Schritt p (B-XIX ### B-XX)Step p (B-XIX ### B-XX)

Die Reduktion des Esters B-XIX zum Akohol B-XX erfolgt nach den unter Schritt e) beschriebenen Methoden, vorzugsweise unter Verwendung von Diisobutylaluminium­ hydrid.The reduction of the ester B-XIX to the alcohol B-XX is carried out according to the step e) described methods, preferably using diisobutyl aluminum hydride.

Schritt q (B-XX ### B-XXI)Step q (B-XX ### B-XXI)

Die Hydroxylgruppe in B-XX kann nach den unter a) genannten Bedindungen mit einer Schutzgruppe PG¹¹ versehen werden. Bevorzugt sind Silizium haltige Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen oder Anwendung von Fluorid gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.- Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.The hydroxyl group in B-XX can be provided with a protective group PG ¹¹ according to the conditions mentioned under a). Protective groups containing silicon are preferred, which can be cleaved under acidic reaction conditions or using fluoride, such as, for. B. the trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical. The tert-butyldimethylsilyl radical is particularly preferred.

Schritt r (B-XXI ### B-XIII)Step r (B-XXI ### B-XIII)

Das Acetylen B-XXI kann nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren deprotoniert und das erhaltene Acetylid mit Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel B-XXII, in der R^5' die oben genannte Bedeutung hat, zu einem Alkohol der allgemeinen Formel XIII umgesetzt werden. Zur Deprotonierung eignen sich Alkylalkaliverbindungen wie z. B. Buthyllithium oder andere starke Basen wie z. B. Alkalihexamethyldisilazane oder Lithiumdiisopropylamid. Bevorzugt wird n- Buthyllithium. The acetylene B-XXI can be deprotonated by the processes known to the person skilled in the art and the acetylide obtained can be reacted with carbonyl compounds of the general formula B-XXII, in which R ^{5 'has} the meaning given above, to give an alcohol of the general formula XIII. For deprotonation, alkyl alkali compounds such as. B. butyllithium or other strong bases such as. B. alkali hexamethyldisilazane or lithium diisopropylamide. N-Butyllithium is preferred.

Auf dem in Schema 5 beschriebenen Weg werden zunächst die racemischen Verbindungen rac-B-XIII erhalten. Optional bieten die durchlaufenen Stufen rac-B- XIX bzw. rac-B-XX gemäß Schema 6 die Möglichkeit zur chemischen Racematspaltung und somit auch einen Zugang zu den enantiomerenreinen Verbindungen B-XX bzw. ent-B-XX, sofern R^4a' nicht identisch ist mit R^4b'.In the way described in Scheme 5, the racemic compounds rac-B-XIII are obtained first. The rac-B-XIX or rac-B-XX stages according to Scheme 6 optionally offer the possibility of chemical resolution and thus also access to the enantiomerically pure compounds B-XX or ent-B-XX, provided that R ^{4a 'is} not is identical to R ^{4b '} .

Schema 6 Scheme 6

Schritt s (rac-B-XIX ### B-XIXa)Step s (rac-B-XIX ### B-XIXa)

Die racemische Verbindung rac-B-XIX läßt sich mit einem chiralen, optisch rein erhältlichen Alkohol chG³-OH nach den, dem Fachmann bekannten Methoden, bespielsweise dem unter Schritt d) genannten Verfahren zu einem Gemisch der diastereomeren Ester B-XIXa umestern und mit einfachen chromatographischen Methoden trennen. Als chirale Alkohole kommen beispielsweise Pulegol, 2- Phenylcyclohexanol, 2-Hydroxy-1,2,2-triphenylethanol, 8-Phenylmenthol in Betracht.The racemic compound rac-B-XIX can be transesterified with a chiral, optically purely obtainable alcohol chG ³ -OH by the methods known to the person skilled in the art, for example the process mentioned under step d), to give a mixture of the diastereomeric esters B-XIXa and with separate simple chromatographic methods. Examples of suitable chiral alcohols are pulegol, 2-phenylcyclohexanol, 2-hydroxy-1,2,2-triphenylethanol and 8-phenylmenthol.

Schritt t (B-XIXa ### B-XX und ent-B-XX)Step t (B-XIXa ### B-XX and ent-B-XX)

Die diastereomereinreinen Ester B-XIXa lassen sich jeweils nach dem unter Schritt e beschriebenen Verfahren zu den Alkoholen B-XX bzw. ent-B-XX reduzieren, wobei die unter Schritt s beschriebene Hilfskomponente chG³-OH wiedergewonnen werden kann.The diastereomerically pure esters B-XIXa can each be reduced to the alcohols B-XX or ent-B-XX by the process described under step e, it being possible to recover the auxiliary component chG ³ -OH described under step s.

Schritt u (rac-B-XX ### B-XXa)Step u (rac-B-XX ### B-XXa)

Die racemische Verbindung rac-B-XX läßt sich mit einer chiralen, optisch rein erhältlichen Säure chG⁴-CO₂H, deren Ester, Anhydrid oder Säurehalogenid nach den, dem Fachmann bekannten Methoden zu einem Gemisch der diastereomeren Ester XXa umsetzen und mit einfachen chromatographischen Methoden trennen. Als chirafe Säuren kommen beispielsweise Äpfelsäure, Weinsäure bzw. deren Derivate in Betracht. The racemic compound rac-B-XX can be converted to a mixture of the diastereomeric esters XXa with a chiral, optically purely obtainable acid chG ⁴ -CO ₂ H, its ester, anhydride or acid halide by the methods known to the person skilled in the art and with simple chromatographic Separate methods. Examples of suitable chirafe acids are malic acid, tartaric acid and their derivatives.

Schritt v (B-XXa ### B-XX und ent-B-XX)Step v (B-XXa ### B-XX and ent-B-XX)

Die diastereomereinreinen Ester B-XXa lassen sich jeweils nach dem unter Schritt e beschriebenen Verfahren zu den Alkoholen B-XX bzw. ent-B-XX reduzieren, oder nach den, dem Fachmann bekannten Methoden verseifen, wobei im letztgenannten Fall die unter Schritt u beschriebene Hilfskomponente chG⁴-CO₂H wiedergewonnen werden kann. The diastereomerically pure esters B-XXa can each be reduced to the alcohols B-XX or ent-B-XX by the process described in step e, or saponified by the methods known to the person skilled in the art, the latter described in step u being used Auxiliary component chG ⁴ -CO ₂ H can be recovered.

Darstellung der Teilfragmente CRepresentation of the partial fragments C

Es ist bekannt, daß die Verbindung der Formel
It is known that the compound of formula

(TBDMS steht für einen tert.-Butyldimethylsilylrest) zur Synthese des C₁₃-C₁₆-Fragments (Epothilon-Zählweise) von Epothilon A verwendet werden kann (Schinzer et. al. Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482). Die von Schinzer et al. beschriebene Synthese führt die benötigte Chiralität über eine kinetische Racematspaltung nach Sharpless ein. Eine notwendige chromatographische Trennung, ein ungenügender Enantiomerenüberschuß (80%ee) und eine geringe Gesamtausbeute disqualifizieren diesen Weg für eine industrielle Synthese, die hohe Ausbeuten und hohe optische Reinheit der Syntheseprodukte erfordert.(TBDMS stands for a tert-butyldimethylsilyl residue) for the synthesis of the C ₁₃ -C ₁₆ fragment (epothilone counting) of epothilone A (Schinzer et. Al. Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11 , 1477-1482). The by Schinzer et al. The synthesis described introduces the required chirality via Sharpless kinetic resolution. A necessary chromatographic separation, an insufficient enantiomeric excess (80% ee) and a low overall yield disqualify this route for an industrial synthesis which requires high yields and high optical purity of the synthesis products.

Es ist weiterhin bekannt, daß der oben genannte Synthesebaustein mit dem Phosphonat der Formel
It is also known that the above-mentioned synthesis building block with the phosphonate of the formula

durch Wittig-Reaktion in eine Verbindung der Formel
by Wittig reaction into a compound of the formula

überführt werden kann, die dann zur Einführung des C₁₃-C₂₀-Fragments für die Epothilonsynthese genutzt werden kann.can be transferred, which can then be used for the introduction of the C ₁₃ -C ₂₀ fragment for epothilone synthesis.

Teilfragmente der Formel C können aus wohlfeiler, preiswert erhältlicher Äpfelsäure in effizienter Weise mit hoher optischer Reinheit (< 99,5%ee) hergestellt werden. Partial fragments of formula C can be made from inexpensive, inexpensive malic acid be produced efficiently with high optical purity (<99.5% ee).  

Die Synthese wird im folgenden Schema 7 am Beispiel der L-(-)-Äpfelsäure (C-I) beschrieben. Ausgehend von D(+)-Äpfelsäure (ent-C-I) erhält man die entsprechenden enantiomeren Verbindungen (ent-C-II bis ent-C-XI) und ausgehend von racemischer Äpfelsäure (rac-C-I) die entsprechenden racemischen Verbindungen (rac-C-II bis rac-C-XI).The synthesis is shown in the following scheme 7 using the example of L - (-) - malic acid (C-I) described. Starting from D (+) - malic acid (ent-C-I) you get the corresponding enantiomeric compounds (ent-C-II to ent-C-XI) and starting of racemic malic acid (rac-C-I) the corresponding racemic Compounds (rac-C-II to rac-C-XI).

Schema 7 Scheme 7

Schritt a (Äpfelsäure C-I ⇒ C-II)Step a (malic acid C-I ⇒ C-II)

L-(-)-Äpfelsäure wird nach einem literaturbekannten Verfahren (Liebigs Ann. Chem. 1993, 1273-1278) in das Hydroxylacton C-II überführt.L - (-) - Malic acid is produced using a method known from the literature (Liebigs Ann. Chem. 1993, 1273-1278) converted into the hydroxylactone C-II.

Schritt b (C-II ### C-III)Step b (C-II ### C-III)

Die freie Hydroxygruppe in Verbindung C-II wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG¹² kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG⁴ im Schritt a (A-II ### A-III) genannt wurden, in Frage.The free hydroxy group in compound C-II is protected by methods known to those skilled in the art. The protective groups PG ¹² are the protective groups known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG ⁴ in step a (A-II ### A-III).

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid gespalten werden können, aber unter schwach sauren Reaktionsbedingungen stabil sind, wie z. B. der tert.-Butyldiphenylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, oder Triisopropylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt sind der tert.-Butyldiphenylsilyl- und der tert.-Butyldimethylsilyl- Rest.Protecting groups which cleave under the action of fluoride are preferred can be, but are stable under weakly acidic reaction conditions, such as e.g. B. the tert-butyldiphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, or triisopropylsilyl radical. The tert-butyldiphenylsilyl- and the tert-butyldimethylsilyl- Rest.

Schritt c (C-III ### C-IV)Step c (C-III ### C-IV)

Das Lacton C-III wird zum Lactol C-IV nach den dem Fachmann bekannten Methoden reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich in ihrer Reaktivität modifizierte Aluminiumhydride wie z. B. Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Toluol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen (-20 bis -100°C).Lactone C-III becomes lactol C-IV according to those known to the person skilled in the art Methods reduced. Modified reactants are suitable as reducing agents Aluminum hydrides such as B. Diisobutylaluminum hydride. The reaction takes place in one inert solvents such as B. toluene, preferably at low temperatures (-20 to -100 ° C).

Schritt d (C-IV ### C-V)Step d (C-IV ### C-V)

Die Umsetzung des Lactols C-IV zu Verbindungen der Formel C-V erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-R^8', worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX steht, worin X ein Halogen repräsentiert und R^8' die oben genannten Bedeutungen aufweist. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.The conversion of the lactol C-IV to compounds of the formula CV takes place with organometallic compounds of the general formula MR ^{8 '} , in which M represents an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, in which X represents a halogen and R ^{8' represents} the above Has meanings. Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X.

Schritt e (C-V ### C-VI)Step e (C-V ### C-VI)

Die primäre Hydroxylgruppe in Verbindung C-V wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden selektiv gegenüber der sekundären Hydroxylgruppe geschützt. Die sekundäre Hydroxygruppe wird gegebenenfalls anschließend ebenfalls nach bekannten, dem Fachmann geläufigen Methoden geschützt.The primary hydroxyl group in compound C-V is according to those skilled in the art known methods selectively protected against the secondary hydroxyl group. The secondary hydroxyl group is then optionally also subsequently Protected known methods known to those skilled in the art.

Als Schutzgruppen PG¹³ und PG^VI" kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG⁴ im Schritt a (A-II ### A-III) genannt wurden, in Frage.Protecting groups PG ¹³ and PG ^{VI "} are the protective groups known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG ⁴ in step a (A-II ### A-III).

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter schwach sauren Reaktionsbedingungen selektiv in Gegenwart der Schutzgruppe PG¹⁰, die aus dem Baustein A in die Synthese der Verbindung der allgemeinen Formel I eingebracht wird, gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl, tert.- Butyldimethylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.Preference is given to those protective groups which can be split selectively under weakly acidic reaction conditions in the presence of the protective group PG ¹⁰ , which is introduced from component A into the synthesis of the compound of the general formula I, such as, for. B. the trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl radical. The tert-butyldimethylsilyl radical is particularly preferred.

Schritt f (C-VI ### C-VII)Step f (C-VI ### C-VII)

Die Oxidation des sekundären Alkohols in C-VI zum Keton C-VII erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B. N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern.The oxidation of the secondary alcohol in C-VI to the ketone C-VII takes place according to the methods known to the person skilled in the art. The oxidation may also be mentioned, for example Pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, the Oxidation according to Swern or related methods e.g. B. using Oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, the use of Dess-Martin periodinans, the Use of nitrogen oxides such. B. N-methyl-morpholino-N-oxide in the presence suitable catalysts such. B. tetrapropylammonium perruthenate in inert Solvents. Swern oxidation is preferred.

Schritt g (C-VII ### C-VIII)Step g (C-VII ### C-VIII)

Für Verbindungen, in denen U gleich CR10'R11' ist, wird diese Gruppierung nach den dem Fachmann bekannten Verfahren etabliert. Hierzu eignen sich Methoden wie z. B. die Wittig- oder Wittig/Horner-Reaktion, die Addition einer metallorganischen Verbindung MCHR10'R11' unter Abspaltung von Wasser. Bevorzugt ist die Wittig- und Wittig/Horner-Reaktion unter Verwendung von Phosphoniumhalogeniden des Typs CR10'R11'P(Ph)3⁺Hal^- oder Phosphonaten des Typs CR10'R11'P(O)(OAlkyl)2 mit Ph gleich Phenyl, R10', R11' und Halogen in den bereits genannten Bedeutungen mit starken Basen wie z. B. n-Butyllithium, Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat, Natriumhexamethyldisilazan; als Base bevorzugt ist n-Butyllithium.For compounds in which U is CR10'R11 ', this grouping is established according to the methods known to the person skilled in the art. Methods such as B. the Wittig or Wittig / Horner reaction, the addition of an organometallic compound MCHR10'R11 'with elimination of water. The Wittig and Wittig / Horner reaction is preferred using phosphonium halides of the type CR10'R11'P (Ph) 3 ⁺ Hal ^- or phosphonates of the type CR10'R11'P (O) (Oalkyl) 2 with Ph equal to phenyl, R10 ', R11' and halogen in the meanings already mentioned with strong bases such as. B. n-butyllithium, potassium tert-butoxide, sodium ethanolate, sodium hexamethyldisilazane; n-butyllithium is preferred as the base.

Für Verbindungen, in denen U zwei Alkoxygruppen OR²³ oder eine C₂-C₁₀-Alkylen- α,ω-dioxygruppe darstellt, wird das Keton nach den dem Fachmann bekannten Methoden beispielsweise unter Verwendung eines Alkohols HOR²³ oder eines C₂- C₁₀-Alkylen-α,ω-diols unter Säurekatalyse ketalisiert.For compounds in which U represents two alkoxy groups OR ²³ or a C ₂ -C ₁₀ alkylene-α, ω-dioxy group, the ketone is prepared according to methods known to the person skilled in the art, for example using an alcohol HOR ²³ or a C ₂ -C ₁₀ -Alkylene-α, ω-diols ketalisiert under acid catalysis.

Schritt h (C-VIII ### C-IX)Step h (C-VIII ### C-IX)

Die unter e eingeführte Schutzgruppe PG¹³ wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren selektiv in Gegenwart von PG¹² gespalten. Handelt es sich um eine sauer abspaltbare Schutzgruppe, so erfolgt die Spaltung bevorzugt unter schwach sauren Bedindungen, wie z. B. durch Umsetzung mit verdünnten organischen Säuren in inerten Lösungsmittel. Bevorzugt ist Essigsäure.The protective group PG ¹³ introduced under e is now selectively cleaved in the presence of PG ¹² using the methods known to those skilled in the art. If it is a protective group that can be split off with acid, the cleavage is preferably carried out under weakly acidic conditions, such as, for. B. by reaction with dilute organic acids in inert solvents. Acetic acid is preferred.

Schritt i (C-IX ### C-X)Step i (C-IX ### C-X)

Gegebenenfalls wird die freie primäre Hydroxylgruppe nach den dem Fachmann bekannten Verfahren in ein Halogenid überführt. Bevorzugte Halogenide sind Chlor, besonders aber Brom und Iod. Die Substitution der Hydroxylgruppe gegen ein Brom kann z. B. mittels Triphenylphosphin/Tetrabrommethan, aber auch nach jedem anderen dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen. Die Etablierung eines Iodatoms kann aus dem Bromid durch Substitution z. B. nach Finkelstein mit Natriumiodid in Aceton erfolgen. Auch die direkte Überführung der Hydroxylgruppe in das Iodid ist möglich, z. B. unter Verwendung von elementarem Iod, Imidazol und Triphenylphosphin in Dichlormethan.If necessary, the free primary hydroxyl group according to the expert known method converted into a halide. Preferred halides are chlorine, especially bromine and iodine. The substitution of the hydroxyl group for a bromine can e.g. B. using triphenylphosphine / tetrabromomethane, but also after each other methods known to those skilled in the art. The establishment of a Iodine atom can be removed from the bromide by substitution e.g. B. to Finkelstein with Sodium iodide in acetone. Also the direct conversion of the hydroxyl group into  the iodide is possible, e.g. B. using elemental iodine, imidazole and Triphenylphosphine in dichloromethane.

Soll U letztendlich für H/OR⁹ mit R⁹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms stehen, wird die Umwandlung der primären Hydroxygruppe in ein Halogenatom auf der Stufe der Verbindung C-VI' nach selektiver Entschützung der primären Hydroxygruppe vorgenommen.If U is ultimately to be H / OR ⁹ with R ⁹ in the meaning of a hydrogen atom, the conversion of the primary hydroxyl group into a halogen atom is carried out at the stage of the compound C-VI 'after selective deprotection of the primary hydroxyl group.

Schritt k (C-X ### C-XI)Step k (C-X ### C-XI)

Soll die Verknüpfung der C₁₃-C₁₆-Einheit mit der Position 12 des Epothilonrestes bzw. von Epothilonbruchstücken, z. B. einer C₇-C₁₂-Einheit durch Wittigreaktion erfolgen, wie z. B. in Nature, Vol. 387, 268-272 (1997) beschrieben, so werden ausgehend von den Halogeniden C-X nach den dem Fachmann bekannten Verfahren die Triphenyl-phosphonium-halogenide (R²¹ = P(Ph)₃ ⁺Hal^-), Alkyl- bzw. Arylphoshonate (R²¹ = P(O)(OQ)2) oder Phosphinoxide (R²¹ = P(O)Ph₂) des Typs C-XI hergestellt. Ph bedeutet dabei Phenyl; Hal steht für F, Cl, Br oder I und Q ist ein C₁-C₁₀-Alkyl- oder Phenylrest.Should the linkage of the C ₁₃ -C ₁₆ unit with the position 12 of the epothilone residue or epothilone fragments, eg. B. a C ₇ -C ₁₂ unit by Wittig reaction, such as. B. in Nature, Vol. 387, 268-272 (1997), starting from the halides CX, the triphenylphosphonium halides (R ²¹ = P (Ph) ₃ ⁺ Hal ^- ) according to the processes known to the person skilled in the art, Alkyl or aryl phosphonates (R ²¹ = P (O) (OQ) 2) or phosphine oxides (R ²¹ = P (O) Ph ₂ ) of the type C-XI. Ph is phenyl; Hal represents F, Cl, Br or I and Q is a C ₁ -C ₁₀ alkyl or phenyl radical.

Zur Darstellung der Phosphoniumsalze eignet sich z. B. die Umsetzung der entsprechenden Halogenide mit Triphenylphosphin in Lösungsmitteln wie Toluol oder Benzol.For the representation of the phosphonium salts, z. B. the implementation of corresponding halides with triphenylphosphine in solvents such as toluene or Benzene.

Die Darstellung der Phosphonate kann z. B. durch Reaktion der Halogenide C-X mit einem metallierten Dialkylphosphit erfolgen. Die Metallierung erfolgt üblicherweise mit starken Basen wie z. B. Butyllithium.The representation of the phosphonates can, for. B. by reaction of the halides C-X with a metalated dialkyl phosphite. The metalation is usually done with strong bases such as B. Butyllithium.

Die Darstellung der Phosphinoxide kann z. B. durch Umsetzung der Halogenide C-X mit metalliertem Diphenylphosphin und anschließender Oxidation erfolgen. Für die Metallierung eignen sich ebenfalls starke Basen wie Butyllithium. Die anschließende Oxidation zum Phosphinoxid kann dann z. B. mit verdünnter wäßriger Wasserstoffperoxid-Lösung erfolgen.The representation of the phosphine oxides z. B. by reaction of the halides C-X with metallized diphenylphosphine and subsequent oxidation. For the Metal bases are also suitable for strong bases such as butyllithium. The subsequent one Oxidation to phosphine oxide can then e.g. B. with dilute aqueous Hydrogen peroxide solution.

Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel C' aus wohlfeiler, preiswert erhältlicher, enantiomerenreiner Äpfelsäure überaschenderweise in effizienter Weise mit hoher optischer Reinheit (< 99,5%ee) hergestellt werden können, obwohl prinzipiell bei dem beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren die Möglichkeit zur vollständigen oder teilweisen Racemisierung bestehen würde.It has been found that compounds of the formula C 'can be obtained from inexpensive, inexpensive surprisingly enantiomerically pure malic acid in an efficient manner with high optical Purity (<99.5% ee) can be produced, although in principle with the described inventive method the possibility of complete or partial Racemization would exist.

Wie eingangs erwähnt, liefert das bekannte Verfahren diejenigen Verbindungen, worin R¹ eine Methylgruppe, R² ein tert.-Butyldimethylsilyl- oder Benzylrest, R³ ein O-tert.- Butyldimethylsilylrest und X ein Sauerstoffatom oder ein (2-Methylthiazol-4-yl)methylen-rest ist, nur in einer optischen Reinheit von ca. 80% ee. As mentioned at the outset, the known process provides those compounds in which R ^{1 is} a methyl group, R ^{2 is} a tert-butyldimethylsilyl or benzyl radical, R ^{3 is} an O-tert-butyldimethylsilyl radical and X is an oxygen atom or a (2-methylthiazole-4- yl) is methylene residue, only in an optical purity of approx. 80% ee.

Außerdem sind die chemischen Ausbeuten des erfindungsgemäßen Verfahrens wesentlich höher als die bei den von Schinzer et al. beschriebenen Verfahren angegebenen Ausbeuten. Beispielsweise ist die Ausbeute an nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestelltem (3S)-5-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2- pentanon ausgehend von L-(-)-Äpfelsäure mit 26,5% fast doppelt so hoch wie die von Schinzer et al. bei der Herstellung von (3S)-3-Benzyloxy-5-[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-2-pentanon (14,35%; Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482) angegebenen bzw. bei der Herstellung von (3S)-3-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5- [[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-2-pentanon (20,58%; Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, 543-544) erzielten Ausbeute.In addition, the chemical yields of the process according to the invention are essential higher than that of the Schinzer et al. yields described process. For example, the yield of that produced by the process according to the invention (3S) -5 - [[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2- Pentanon based on L - (-) - malic acid with 26.5% almost twice as high as that of Schinzer et al. in the preparation of (3S) -3-benzyloxy-5 - [[dimethyl (1,1- dimethylethyl) silyl] oxy] -2-pentanone (14.35%; Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482) specified or in the preparation of (3S) -3 - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -5- [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -2-pentanone (20.58%; Angew. Chem. 1997, 109, no. 5, 543-544) achieved yield.

Dieser Vergleich beruht auf den in den genannten Literaturstellen angegebenen Ausbeuten, wobei - wie schon vorstehend erwähnt - zu berücksichtigen ist, daß die nach den bekannten Verfahren erhaltenen Verbindungen nicht enantiomerenrein anfallen, so daß die tatsächliche Ausbeute der betreffenden enantiomerenreinen Verbindung niedriger liegt und zur Gewinnung einer enantiomerenreinen Verbindung ein weiterer Reinigungsschritt auf dieser oder einer späteren Verfahrenstufe nötig wird.This comparison is based on the yields given in the references mentioned, whereby - as already mentioned above - it should be borne in mind that according to the known Process obtained compounds are not enantiomerically pure, so that the actual Yield of the enantiomerically pure compound in question is lower and for Obtaining an enantiomerically pure compound a further purification step on this or a later stage of the process is necessary.

Darüber hinaus ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren eine sehr breite Variation der Substituenten in diesem C₁₃-C₁₆-Baustein.In addition, the process according to the invention enables a very wide variation of the substituents in this C ₁₃ -C _{16 building} block.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel C', welches dadurch gekennzeichnet ist, daß L-(-)-Äpfelsäure, D(+)-Äpfelsäure oder racemische Äpfelsäure als Ausgangsprodukt verwendet wird.The present invention thus relates to a process for the preparation of the compounds of general formula C ', which is characterized in that L - (-) - malic acid, D (+) - malic acid or racemic malic acid as the starting product is used.

Bevorzugt wird optisch reine D-(+)- oder L-(-)-Äpfelsäure verwendet.Optically pure D - (+) - or L - (-) - malic acid is preferably used.

Die Erfindung betrifft auch die in dem Verfahren auftretenden Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel V, VI und VI' (nachstehend zusammengefaßt als VI")
The invention also relates to the intermediate compounds of the general formulas V, VI and VI 'occurring in the process (hereinafter referred to as VI ")

worin
R¹, PG¹ und R⁵ die in der allgemeinen Formel C' angegebene Bedeutung haben und
PG^2+H für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG² stehen.wherein
R ¹ , PG ¹ and R ^{5 have} the meaning given in the general formula C 'and
PG ^{2 + H} stand for a hydrogen atom or a protective group PG ² .

Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß an eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
According to the invention, these compounds are prepared by adding a compound of the general formula IV

worin
PG¹ die in der allgemeinen Formel C angegebene Bedeutung hat,
unter Öffnung des Lactolringes eine Organometallverbindung der allgemeinen Formel
wherein
PG ^{1 has} the meaning given in the general formula C,
opening the lactol ring, an organometallic compound of the general formula

R¹Y
R ¹ Y

worin R¹ die in der allgemeinen Formel C' angegebene Bedeutung hat, und
Y für ein Alkalimetallatom oder MZ steht, wobei M ein zweiwertiges Metall­ atom und Z ein Halogenatom ist,
addiert wird.wherein R ^{1 has} the meaning given in the general formula C ', and
Y represents an alkali metal atom or MZ, where M is a divalent metal atom and Z is a halogen atom,
is added.

Als Alkaliatom ist Lithium bevorzugt.Lithium is preferred as the alkali atom.

Im Falle von MZ ist für das zweiwertige Metallatom Magnesium und Zink bevorzugt; als Halogenatom kommt in erster Linie Chlor, Brom und Jod in Betracht.In the case of MZ, magnesium and zinc are preferred for the divalent metal atom; as Halogen atom is primarily chlorine, bromine and iodine.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die neuen C₁₃-C₁₆-Epothilon-Bausteine der allgemeinen Formel C
The present invention also relates to the new C ₁₃ -C ₁₆ epothilone building blocks of the general formula C.

worin
R¹ Wasserstoff, C₁-C₂₀-Alkyl, Aryl, C₇-C₂₀-Aralkyl, die alle substituiert sein können,
R² Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG¹,
R³ eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG², ein Phosphoniumhalogenidrest PPh₃ ⁺Hal^- (Ph = Phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)₂ (Q = C₁-C₁₀-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph₂ (Ph = Phenyl),
X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR⁴, eine C₂-C₁₀-Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR⁵ oder eine Gruppierung CR⁶R⁷,
wobei
R⁴ für einen C₁-C₂₀-Alkylrest,
R⁵ für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG³,
R⁶, R⁷ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C₁-C₂₀- Alkyl-, Aryl-, C₇-C₂₀-Aralkylrest oder R⁶ und R⁷ zusammen mit dem Methylenkohlenstoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7- gliedrigen carbocyclischen Ring stehen,
bedeuten,
wobei nicht gleichzeitig
R¹ eine Methylgruppe, R² ein tert.-Butyldimethylsilyl- oder Benzylrest, R³ ein O-tert.-Butyldimethylsilylrest und X ein (2-Methylthiazol-4-yl)methylen-rest oder
R¹ eine Methylgruppe, R² ein tert.-Butyldimethylsilylrest, R³ ein Triphenylphosphoniumiodidrest und X ein (2-Methylthiazol-4-yl)methylen-rest sein können.wherein
R ^{1 is} hydrogen, C ₁ -C ₂₀ alkyl, aryl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl, all of which can be substituted,
R ^{2 is} hydrogen or a protective group PG ¹ ,
R ^{3 is} a hydroxyl group, halogen, a protected hydroxyl group OPG ² , a phosphonium halide residue PPh ₃ ⁺ Hal ^- (Ph = phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), a phosphonate residue P (O) (OQ) ₂ (Q = C ₁ -C ₁₀ alkyl or phenyl) or a phosphine oxide residue P (O) Ph ₂ (Ph = phenyl),
X is an oxygen atom, two alkoxy groups OR ⁴ , a C ₂ -C ₁₀ alkylene-α, ω- dioxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR ⁵ or a group CR ⁶ R ⁷ ,
in which
R ^{4 represents} a C ₁ -C ₂₀ alkyl radical,
R ^{5 represents} hydrogen or a protective group PG ³ ,
R ⁶ , R ^{7 are the} same or different and are hydrogen, a C ₁ -C ₂₀ alkyl, aryl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl radical or R ⁶ and R ⁷ together with the methylene carbon atom together for a 5 to 7 - membered carbocyclic ring,
mean,
not at the same time
R ^{1 is} a methyl group, R ^{2 is} a tert-butyldimethylsilyl or benzyl radical, R ^{3 is} an O-tert-butyldimethylsilyl radical and X is a (2-methylthiazol-4-yl) methylene radical or
R ^{1 can be} a methyl group, R ^{2 can be} a tert-butyldimethylsilyl radical, R ^{3 can be} a triphenylphosphonium iodide radical and X can be a (2-methylthiazol-4-yl) methylene radical.

Durch den ersten Disclaimer werden diejenigen Verbindungen ausgenommen, die bereits von Schinzer et al. nach einem anderen, als dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden (Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 und Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, 543-544).The first disclaimer excludes those connections that are already available from Schinzer et al. were produced by a method other than the inventive method (Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 and Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, 543-544).

Der zweite Disclaimer berücksichtigt das von K. C. Nicolaou et al. in Nature, Vol. 387, 1997, 268-272, erwähnte (5E,3S)-[3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2- methylthiazol-4-yl)-pent-4-en-1-yl]-triphenylphosphoniumiodid.The second disclaimer takes into account that of K. C. Nicolaou et al. in Nature, vol. 387, 1997, 268-272, mentioned (5E, 3S) - [3 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2- methylthiazol-4-yl) pent-4-en-1-yl] triphenylphosphonium iodide.

Für die nähere Erklärung der in den Verbindungen der allgemeinen Formel C vorkommenden Substituenten R¹, R⁴, R⁶, R⁷, PG¹, PG² und PG³ gelten die vorstehend für die Substituenten der allgemeinen Formel C' gemachten Ausführungen.For the detailed explanation of the substituents R ¹ , R ⁴ , R ⁶ , R ⁷ , PG ¹ , PG ² and PG ³ occurring in the compounds of the general formula C, the statements made above for the substituents of the general formula C 'apply.

Erfindungsgemäß sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel C bevorzugt, worin
R¹ für ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₄-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Halogen, freie Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe OPG⁴, C₁-C₄-Alkyl, Azido, Nitro, Nitril und Amino (NH₂), substituierten Phenylrest steht, und/oder
X für ein Sauerstoffatom steht, und/oder
der für R⁶ und/oder R⁷ stehende Arylrest für einen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Halogen, freie Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe OPG⁵, CO₂H, CO₂-Alkyl, C₁-C₄-Alkyl, Azido, Nitro, Nitril, Amino (NH₂), substituierten Phenylrest oder für einen gegebenenfalls mit 1 bis 2 C₁-C₄-Alkylresten substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest,
insbesondere für einen aus der Gruppe 2-, 3-Furanyl-, 2-, 3-, 4-Pyridinyl-, 2-, 4-, 5-Thiazolyl-, 2-, 4- und 5-Imidazolylrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 C₁-C₄-Alkylreste substituiert ist, ausgewählten Substituenten steht und/oder
PG¹, PG² und PG³ aus der Gruppe der Substituenten Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.- Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Benzoylrest ausgewählt sind,
insbesondere PG¹ ein tert.-Butyldiphenylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, oder Triisopropylsilyl- und
insbesondere PG² ein tert.-Butyldimethylsilyl-, Acetyl, Benzoyl-, Benzyl-, Tetrahydropyranyl-Rest ist.According to the invention, preference is given to those compounds of the general formula C in which
R ^{1 represents} a hydrogen atom, an optionally substituted C ₁ -C ₄ alkyl radical, one optionally having 1 to 3 radicals, selected from the group consisting of halogen, free hydroxyl group or protected hydroxyl group OPG ⁴ , C ₁ -C ₄ alkyl, azido , Nitro, nitrile and amino (NH ₂ ), substituted phenyl radical, and / or
X represents an oxygen atom, and / or
the aryl radical representing R ⁶ and / or R ⁷ for an optionally with 1 to 3 radicals selected from the group consisting of halogen, free hydroxyl group or protected hydroxyl group OPG ⁵ , CO ₂ H, CO ₂ alkyl, C ₁ -C ₄ Alkyl, azido, nitro, nitrile, amino (NH ₂ ), substituted phenyl radical or for a 5- or 6-membered heteroaryl radical optionally substituted with 1 to 2 C ₁ -C ₄ alkyl radicals,
in particular for one from the group 2-, 3-furanyl, 2-, 3-, 4-pyridinyl, 2-, 4-, 5-thiazolyl, 2-, 4- and 5-imidazolyl radical, which may be replaced by 1 or 2 C ₁ -C ₄ alkyl radicals is substituted, selected substituents and / or
PG ¹ , PG ² and PG ³ from the group of the substituents methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilyl, tri-benzylsilyl, tribenzylsilyl , Benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl, acetyl, propionyl, butyryl and benzoyl radicals are selected,
in particular PG ^{1 is} a tert-butyldiphenylsilyl-, tert-butyldimethylsilyl- or triisopropylsilyl- and
in particular PG ^{2 is} a tert-butyldimethylsilyl, acetyl, benzoyl, benzyl, tetrahydropyranyl radical.

Als Schutzgruppen PG⁴ und PG⁵ kommen alle schon vorstehend für PG¹, PG² und PG³ angegebenen Schutzgruppen in Frage. Protective groups PG ⁴ and PG ⁵ are all protective groups already mentioned above for PG ¹ , PG ² and PG ³ .

Darstellung der Teilfragmente ABC und deren Zyklisierung zu I Representation of the partial fragments ABC and their cyclization to I.

Teilfragmente der allgemeinen Formel AB Partial fragments of the general formula AB

worin R^1a', R^1b', R^2a', R^2b', R³, R^4a, R^4b, R⁵, R¹³, R¹⁴, D, E, V und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt, werden aus den zuvor beschriebenen Fragmenten A und B nach dem in Schema 8 gezeigten Verfahren erhalten.wherein R ^{1a '} , R ^1b' , R ^{2a '} , R ^2b' , R ³ , R ^4a , R ^4b , R ⁵ , R ¹³ , R ¹⁴ , D, E, V and Z have the meanings already mentioned and PG ¹⁴ represents a hydrogen atom or a protective group PG, are obtained from the previously described fragments A and B by the method shown in Scheme 8.

Schema 8 Scheme 8

Schritt a (A + B ### AB)Step a (A + B ### AB)

Die Verbindung B, worin W die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat und eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird mit dem Enolat einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel A alkyliert. Das Enolat wird durch Einwirkung starker Basen wie z. B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt. The compound B, in which W has the meaning of an oxygen atom and possibly existing additional carbonyl groups are protected with the enolate Carbonyl compound of the general formula A alkylated. The enolate is through Exposure to strong bases such as B. lithium diisopropylamide, Lithium hexamethyldisilazane produced at low temperatures.  

Teilfragmente der allgemeinen Formel ABC Partial fragments of the general formula ABC

worin R^1a', R^1b', R^2a', R^2b', R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹³, R¹⁴, D, E, U und Z die bereits genannten Bedeutungen haben, werden aus den zuvor beschriebenen Fragmenten AB und C nach dem in Schema 9 gezeigten Verfahren erhalten.wherein R ^{1a '} , R ^1b' , R ^{2a '} , R ^2b' , R ³ , R ^4a , R ^4b , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ¹³ , R ¹⁴ , D, E, U and Z have the meanings already mentioned, are obtained from the fragments AB and C described above by the method shown in Scheme 9.

Schema 9 Scheme 9

Schritt b (AB + C ### ABC)Step b (AB + C ### ABC)

Die Verbindung C, in der R²¹ die Bedeutung eines Wittigsalzes hat und eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird durch eine geeignete Base wie z. B. n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-tert.butanolat, Natrium- oder Lithium-hexamethyldisilazid deprotoniert und mit einer Verbindung AB, worin V die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, umgesetzt.The compound C, in which R ^{21 has} the meaning of a Wittigsalzes and any additional carbonyl groups that may be present are protected by a suitable base such as. B. n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium or lithium hexamethyldisilazide deprotonated and reacted with a compound AB, in which V has the meaning of an oxygen atom.

Schritt c (ABC ### I)Step c (ABC ### I)

Die Verbindungen ABC, in denen R¹³ eine Carbonsäure CO₂H und R²⁰ ein Wasserstoffatom darstellt, setzt man nach den, dem Fachmann bekannten Methoden für die Bildung großer Macrolide zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung eines Sauerstoffatomes besitzt, um. Bevorzugt wird die in "Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p 353" beschriebene Methode unter Verwendung von 2,4,6-Trichlorbenzoesäurechlorid und geeigneten Basen wie z. B. Triethylamin, 4- Dimethylaminopyridin, Natriumhydrid. The compounds ABC, in which R ^{13 is} a carboxylic acid CO ₂ H and R ^{20 is} a hydrogen atom, are converted according to the methods known to the person skilled in the art for the formation of large macrolides to give compounds of the formula I in which Y has the meaning of an oxygen atom . The method described in "Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p 353" is preferred using 2,4,6-trichlorobenzoic acid chloride and suitable bases such as, for. B. triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, sodium hydride.

Schritt d (ABC ### I)Step d (ABC ### I)

Die Verbindungen ABC, in denen R¹³ eine Gruppe CH₂OH und R²⁰ ein Wasserstoffatom darstellt, lassen sich vorzugsweise unter Verwendung von Triphenylphosphin und Azodiestern wie beispielsweise Azodicarbonsäurediethylester zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat, umsetzen.The compounds ABC, in which R ^{13 represents} a group CH ₂ OH and R ^{20 represents} a hydrogen atom, can preferably be converted into compounds of the formula I, in which Y has the meaning of two hydrogen atoms, using triphenylphosphine and azodiesters such as, for example, diethyl azodicarboxylate.

Die Verbindungen ABC, in denen R¹³ eine Gruppe CH₂OSO₂Alkyl oder CH₂OSO₂Aryl oder CH₂OSO₂Aralkyl und R²⁰ ein Wasserstoffatom darstellt, lassen sich nach Deprotonierung mit geeigneten Basen wie beispielsweise Natriumhydrid, n- Buthyllithium, 4-Dimethylaminopyridin, Hünig-Base, Alkylihexamethyldisilazanen zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat, zyklisieren. The compounds ABC, in which R ^{13 represents} a group CH ₂ OSO ₂ alkyl or CH ₂ OSO ₂ aryl or CH ₂ OSO ₂ aralkyl and R ^{20 represents} a hydrogen atom, can be deprotonated with suitable bases such as sodium hydride, n-butyllithium, 4 -Dimethylaminopyridine, Hünig base, alkylihexamethyldisilazanes cyclize to compounds of the formula I in which Y has the meaning of two hydrogen atoms.

Die flexible Funktionalisierung der beschriebenen Bausteine A, B und C gewährleistet auch eine von dem oben beschriebenen Verfahren abweichende Verknüpfungsreihenfolge, die zu den Bausteinen ABC führt. Diese Verfahren sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
The flexible functionalization of the described modules A, B and C also ensures a linking sequence which deviates from the method described above and which leads to the modules ABC. These procedures are summarized in the following table:

Nach diesen Verfahren lassen sich die Bausteine A, B und C, wie in Schema 10 angegeben, verknüpfen:Using these methods, building blocks A, B and C can be created as in Scheme 10 specified, link:

Schema 10 Scheme 10

Freie Hydroxylgruppen in I, A, B, C, AB, ABC können durch Veretherung oder Veresterung, freie Carbonylgruppen durch Ketalisierung, Enoletherbildung oder Reduktion weiter funktionell abgewandelt sein.Free hydroxyl groups in I, A, B, C, AB, ABC can be etherified or Esterification, free carbonyl groups by ketalization, enol ether formation or Reduction further functional changes.

Die Erfindung betrifft alle Stereoisomeren dieser Verbindungen und auch deren Gemische. The invention relates to all stereoisomers of these compounds and also theirs Mixtures.  

Biologische Wirkungen und Anwendungsbereiche der neuen DerivateBiological effects and areas of application of the new derivatives

Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Pharmaka. Sie interagieren mit Tubulin, indem sie gebildete Mikrotubuli stabilisieren und sind somit in der Lage, die Zellteilung phasenspezifisch zu beeinflussen. Dies betrifft vor allem schnell wachsende, neoplastische Zellen, deren Wachstum durch interzelluläre Regelmechnismen weitgehend unbeeinflußt ist. Wirkstoffe dieser Art sind prinzipiell geeignet zur Behandlung maligner Tumoren. Als Anwendungsbereich seien beispielweise genannt die Therapie von Ovarial-, Magen-, Colon-, Adeno-, Brust-, Lungen-, Kopf- und Nacken-Karzinomen, dem malignen Melanom, der akuten lymphozytären und myelocytären Leukämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer Eigenschaften prinzipiell zur Anti-Angiogenese-Therapie sowie zur Behandlung chronischer entzündlicher Erkrankungen wie beispielsweise der Psoriasis oder der Arthritis. Zur Vermeidung unkontrollierter Zellwucherungen an sowie der besseren Verträglichkeit von medizinischen Implantaten lassen sie sich prinzipiell in die hierfür verwendeten polymeren Materialien auf- bzw. einbringen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder zur Erzielung additiver oder synergistischer Wirkungen in Kombination mit weiteren in der Tumortherapie anwendbaren Prinzipien und Substanzklassen verwendet werden.The new compounds of formula I are valuable pharmaceuticals. You interact with Tubulin by stabilizing microtubules formed and are therefore able to To influence cell division in a phase-specific manner. Above all, this affects quickly growing, neoplastic cells whose growth is due to intercellular Control mechanisms are largely unaffected. Active substances of this type are principally suitable for the treatment of malignant tumors. As an area of application for example called the therapy of ovarian, stomach, colon, adeno, breast, Lung, head and neck carcinomas, malignant melanoma, acute lymphocytic and myelocytic leukemia. The compounds of the invention are principally suitable for anti-angiogenesis therapy due to their properties and for the treatment of chronic inflammatory diseases such as psoriasis or arthritis. To avoid uncontrolled cell growth as well as the better compatibility of medical implants principally apply or incorporate into the polymeric materials used for this purpose. The Compounds according to the invention can be used alone or to achieve additive or synergistic effects in combination with others in tumor therapy applicable principles and substance classes are used.

Als Beispiele seien genannt die Kombination mit
Examples include the combination with

• - Platinkomplexen wie z. B. Cisplatin, Carboplatin,- Platinum complexes such as B. cisplatin, carboplatin,
• - interkalierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Anthracycline wie z. B. Doxorubicin oder aus der Klasse der Antrapyrazole wie z. B. Cl-941,- Intercalating substances e.g. B. from the class of anthracyclines such. B. Doxorubicin or from the class of antrapyrazoles such. B. Cl-941,
• - mit Tubulin interagierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Vinka- Alkaloide wie z. B. Vincristin, Vinblastin oder aus der Klasse der Taxane wie z. B. Taxol, Taxotere oder aus der Klasse der Makrolide wie z. B. Rhizoxin oder andere Verbindungen wie z. B. Colchicin, Combretastatin A-4,- substances interacting with tubulin z. B. from the class of Vinka- Alkaloids such as B. vincristine, vinblastine or from the class of taxanes such. B. Taxol, Taxotere or from the class of macrolides such. B. rhizoxin or other connections such as B. colchicine, combretastatin A-4,
• - DNA Topoisomeraseinhibitoren wie z. B. Camptothecin, Etoposid, Topotecan, Teniposid,- DNA topoisomerase inhibitors such as B. camptothecin, etoposide, topotecan, Teniposide,
• - Folat- oder Pyrimidin-Antimetaboliten wie z. B. Lometrexol, Gemcitubin,- Folate or pyrimidine antimetabolites such as B. lometrexol, gemcitubin,
• - DNA alkylierenden Verbindungen wie z. B. Adozelesin, Dystamycin A,- DNA alkylating compounds such. B. adozelesin, dystamycin A,
• - Inhibitoren von Wachstumsfaktoren (z. B. von PDGF, EGF, TGFb, EGF) wie z. B. Somatostatin, Suramin, Bombesin-Antagonisten,- Inhibitors of growth factors (e.g. PDGF, EGF, TGFb, EGF) such as e.g. B. Somatostatin, suramin, bombesin antagonists,
• - Inhibitoren der Protein Tyrosin Kinase oder der Protein Kinasen A oder C wie z. B. Erbstatin, Genistein, Staurosporin, Ilmofosin, 8-Cl-cAMP,- Inhibitors of protein tyrosine kinase or protein kinases A or C as e.g. B. Erbstatin, Genistein, Staurosporin, Ilmofosin, 8-Cl-cAMP,
• - Antihormonen aus der Klasse der Antigestagene wie z. B. Mifepriston, Onapriston oder aus der Klasse der Antiöstrogene wie z. B. Tamoxifen oder aus der Klasse der Antiandrogene wie z. B. Cyproteronacetat, - Anti-hormones from the class of anti-gestagens such. B. mifepristone, Onapriston or from the class of anti-estrogens such. B. Tamoxifen or from the class of antiandrogens such. B. cyproterone acetate,  
• - Metastasen inhibierenden Verbindungen z. B. aus der Klasse der Eicosanoide wie z. B. PGl₂, PGE₁, 6-Oxo-PGE₁ sowie deren stabiler Derivate (z. B. Iloprost, Cicaprost, Misoprostol),- Metastasis inhibiting compounds z. B. from the class of eicosanoids such. B. PGl ₂ , PGE ₁ , 6-oxo-PGE ₁ and their stable derivatives (e.g. Iloprost, Cicaprost, Misoprostol),
• - Inhibitoren onkogener RAS-Proteine, welche die mitotische Signaltransduktion beeinflussen wie beispielsweise Inhibitoren der Farnesyl-Protein-Transferase,- Inhibitors of oncogenic RAS proteins, which mitotic signal transduction such as inhibitors of farnesyl protein transferase,
• - natürlichen oder künstlich erzeugten Antikörpern, die gegen Faktoren bzw. deren Rezeptoren, die das Tumorwachstum fördern, gerichtet sind wie beispielsweise der erbB2-Antikörper.- Natural or artificially produced antibodies against factors or their Receptors that promote tumor growth are directed such as that erbB2 antibody.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.The invention also relates to pharmaceuticals based on the pharmaceutically acceptable d. H. in the doses used non-toxic compounds of the general Formula I, optionally together with the usual auxiliaries and carriers.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, percutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.The compounds according to the invention can be prepared by methods known per se Galenics on pharmaceutical preparations for enteral, percutaneous, parenteral or local application are processed. You can take tablets, Dragees, gel capsules, granules, suppositories, implants, injectable sterile aqueous or oily solutions, suspensions or emulsions, ointments, creams and gels are administered.

Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z. B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. etherischen Ölen) gemischt werden.The active ingredient (s) can be combined with the auxiliaries customary in galenics, such as e.g. B. gum arabic, talc, starch, mannitol, methyl cellulose, lactose, surfactants such as Tweens or myrj, magnesium stearate, aqueous or non-aqueous vehicles, Paraffin derivatives, wetting agents, dispersing agents, emulsifying agents, preservatives and Flavorings for flavor correction (e.g. essential oils) can be mixed.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Eine Dosiseinheit enthält etwa 0,1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 0,1-1000 mg pro Tag.The invention thus also relates to pharmaceutical compositions which as Contain active ingredient at least one compound of the invention. A dose unit contains about 0.1-100 mg of active ingredient (s). The dosage of the invention Connections in humans is around 0.1-1000 mg per day.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to explain the invention.

Bei der Numerierung der Beispiele für die jeweiligen Ausgangsverbindungen wird jeweils mit der Numerierung als Beispiel 1 begonnen: When numbering the examples for the respective starting compounds each started with the numbering as example 1:  

Herstellung der Bausteine der allgemeinen Formel A aus Pantolacton bzw. aus MalonsäuredialkylesternProduction of the building blocks of the general formula A from pantolactone or Malonic acid dialkyl esters Beispiel 1example 1 (3S)-1-Oxa-2-oxo-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4-dimethyl-cyclopentan(3S) -1-Oxa-2-oxo-3- (tetrahydropyran-2 (RS) -yloxy) -4,4-dimethyl-cyclopentane

Die Lösung von 74,1 g (569 mmol) D-(-)-Pantolacton in 1 l wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 102 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran, 2 g p-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 kg feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 119,6 g (558 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,13 (3H), 1,22 (3H), 1,46-1,91 (6H), 3,50-3,61 (1H), 3,86 (1H), 3,92 (1H), 4,01 (1H), 4,16 (1H), 5,16 (1H) ppm.The solution of 74.1 g (569 mmol) of D - (-) - pantolactone in 1 l of anhydrous dichloromethane is mixed with 102 ml of 3,4-dihydro-2H-pyran, 2 g of p-toluenesulfonic acid under an atmosphere of dry argon. Pyridinium salt and stirred at 23 ° C for 16 hours. It is poured into a saturated sodium bicarbonate solution, the organic phase is separated off and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, the residue is chromatographed on about 5 kg of fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 119.6 g (558 mmol, 98%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.13 (3H), 1.22 (3H), 1.46-1.91 (6H), 3.50-3.61 (1H), 3.86 (1H), 3.92 (1H), 4.01 (1H), 4.16 (1H), 5.16 (1H) ppm.

Beispiel 2Example 2 (2RS,3S)-1-Oxa-2-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4- dimethyl-cyclopentan(2RS, 3S) -1-oxa-2-hydroxy-3- (tetrahydropyran-2 (RS) -yloxy) -4,4- dimethyl-cyclopentane

Die Lösung von 117,5 g (548 mmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 2,4 l wasserfreiem Toluol kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt innerhalb 1 Stunde mit 540 ml einer 1,2molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt noch 3 Stunden bei -70°C. Man läßt auf -20°C erwärmen, versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Wasser und trennt die ausgefallenen Aluminiumsalze durch Filtration über Celite ab. Das Filtrat wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Isoliert werden nach Filtration und Lösungsmittelabzug 111,4 g (515 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
IR (CHCl₃): 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 und 808 cm^-1.The solution of 117.5 g (548 mmol) of the compound shown in Example 1 in 2.4 l of anhydrous toluene is cooled to -70 ° C. under an atmosphere of dry argon, and 540 ml of a 1.2 molar solution are added within 1 hour of diisobutylaluminium hydride in toluene and stirred for 3 hours at -70 ° C. The mixture is allowed to warm to -20 ° C., mixed with saturated ammonium chloride solution, water and the precipitated aluminum salts are separated off by filtration through Celite. The filtrate is washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. After filtration and removal of solvent, 111.4 g (515 mmol, 94%) of the title compound are isolated as a colorless oil, which is reacted further without purification.
IR (CHCl ₃ ): 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 and 808 cm ^-1 .

Beispiel 3Example 3 (3S)-2,2-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(R)-yloxy)-pent-4-en-1-ol und (3S)-2,2- Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(S)-yloxy)-pent-4-en-1-ol(3S) -2,2-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2 (R) -yloxy) -pent-4-en-1-ol and (3S) -2,2- Dimethyl-3- (tetrahydropyran-2 (S) -yloxy) -pent-4-en-1-ol

Die Aufschlämmung von 295 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 2,5 l wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei -60°C mit 313 ml einer 2,4molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan, läßt auf 23°C erwärmen, eine Stunde nachrühren und kühlt auf 0°C. Man versetzt mit der Lösung von 66,2 g (306 mmol) der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran, läßt auf 23°C erwärmen und 18 Stunden rühren. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 l feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 36,5 g (170 mmol, 56%) des unpolaren, 14,4 g (67,3 mmol, 22%) des polaren THP-Isomeren der Titelverbindung, sowie 7,2 g (33,3 mmol; 11%) des Ausgangsmaterials jeweils als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃), unpolares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,92 (3H), 1,41-1,58 (4H), 1,63-1,87 (2H), 3,18 (1H), 3,41 (1H), 3,48 (1H), 3,68 (1H), 3,94 (1H), 4,00 (1H), 4,43 (1H), 5,19 (1H), 5,27 (1H), 5,75 (1H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃), polares Isomer: δ = 0,83 (3H), 0,93 (3H), 1,42-1,87 (6H), 2,76 (1H), 3,30 (1H), 3,45 (1H), 3,58 (1H), 3,83 (1H), 3,89 (1H), 4,65 (1H), 5,12-5,27 (2H), 5,92 (1H) ppm.The slurry of 295 g of methyltriphenylphosphonium bromide in 2.5 l of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with 313 ml of a 2.4 molar solution of n-butyllithium in n-hexane under an atmosphere of dry argon at -60 ° C., allowed to warm to 23 ° C. Stir for one hour and cool to 0 ° C. A solution of 66.2 g (306 mmol) of the compound shown in Example 2 in 250 ml of tetrahydrofuran is added, and the mixture is allowed to warm to 23 ° C. and stir for 18 hours. It is poured into a saturated sodium bicarbonate solution, extracted several times with dichloromethane and the combined organic extracts are dried over sodium sulfate. After filtration and removal of solvent, the residue is chromatographed on about 5 l of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 36.5 g (170 mmol, 56%) of the non-polar, 14.4 g (67.3 mmol, 22%) of the polar THP isomer of the title compound and 7.2 g (33.3 mmol; 11% ) of the starting material as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ), non-polar isomer: δ = 0.78 (3H), 0.92 (3H), 1.41-1.58 (4H), 1.63-1.87 (2H), 3.18 (1H), 3.41 (1H), 3.48 (1H), 3.68 (1H), 3.94 (1H), 4.00 (1H), 4.43 (1H), 5 , 19 (1H), 5.27 (1H), 5.75 (1H) ppm.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ), polar isomer: δ = 0.83 (3H), 0.93 (3H), 1.42-1.87 (6H), 2.76 (1H), 3.30 ( 1H), 3.45 (1H), 3.58 (1H), 3.83 (1H), 3.89 (1H), 4.65 (1H), 5.12-5.27 (2H), 5 , 92 (1H) ppm.

Beispiel 4Example 4 (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-pentan-3-(tetrahydropyran-2- yloxy)-pent-4-en(3S) -1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethylpentane-3- (tetrahydropyran-2- yloxy) pent-4-ene

Die Lösung von 59,3 g (277 mmol) des nach Beispiel 3 dargestellten THP-Isomeren- Gemisches in 1000 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 28 g Imidazol, 85 ml tert.- Butyldiphenylchlorsilan und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 106,7 g (236 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,89 (3H), 0,99 (3H), 1,08 (9H), 1,34-1,82 (6H), 3,40 (1H), 3,51 (2H), 3,76 (1H), 4,02 (1H), 4,67 (1H), 5,18 (1H), 5,23 (1H), 5,68 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm.The solution of 59.3 g (277 mmol) of the THP isomer mixture shown in Example 3 in 1000 ml of anhydrous dimethylformamide is mixed with 28 g of imidazole, 85 ml of tert-butyldiphenylchlorosilane under an atmosphere of dry argon and stirred for 16 hours 23 ° C. It is poured into water, extracted several times with dichloromethane, the combined organic extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 106.7 g (236 mmol, 85%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.89 (3H), 0.99 (3H), 1.08 (9H), 1.34-1.82 (6H), 3.40 (1H), 3.51 (2H), 3.76 (1H), 4.02 (1H), 4.67 (1H), 5.18 (1H), 5.23 (1H), 5.68 (1H), 7 , 30-7.48 (6H), 7.60-7.73 (4H) ppm.

Beispiel 5Example 5 (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- pentan-5-ol(3S) -1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) - pentan-5-ol

Die Lösung von 3,09 g (6,83 mmol) der nach Beispiel 4 dargestellten Verbindung in 82 ml Tetrahydrofuran versetzt man man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 23°C mit 13,1 ml einer 1molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran und läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man unter Eiskühlung mit 16,4 ml einer 5%-igen Natronlauge sowie 8,2 ml einer 30%-igen Wasserstoffperoxidlösung und rührt weitere 30 Minuten. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,78 g (3,78 mmol, 55%) der Titelverbindung als chromatographisch trennbares Gemisch der beiden THP-Epimeren sowie 0,44 g (1,14 mmol, 17%) der Titelverbindung aus Beispiel 6 jeweils als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃), unpolares THP-Isomer: δ = 0,80 (3H), 0,88 (3H), 1,10 (9H), 1,18-1,80 (9H), 3,27 (1H), 3,39 (1H), 3,48 (1H), 3,64 (1H), 3,83 (1H), 3,90-4,08 (2H), 4,49 (1H), 7,31-7,50 (6H), 7,58-7,73 (4H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃), polares THP-Isomer: δ = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1,08 (9H), 1,36-1,60 (4H), 1,62-1,79 (3H), 1,88 (1H), 2,03 (1H), 3,37 (1H), 3,50 (1H), 3,57 (1H), 3,62-3,83 (4H), 4,70 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.The solution of 3.09 g (6.83 mmol) of the compound shown in Example 4 in 82 ml of tetrahydrofuran is mixed with 13.1 ml of a 1 molar solution of borane in tetrahydrofuran under an atmosphere of dry argon at 23 ° C. and left Respond for 1 hour. 16.4 ml of a 5% sodium hydroxide solution and 8.2 ml of a 30% hydrogen peroxide solution are then added while cooling with ice and the mixture is stirred for a further 30 minutes. It is poured into water, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with water, saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 1.78 g (3.78 mmol, 55%) of the title compound are isolated as a chromatographically separable mixture of the two THP epimers and 0.44 g (1.14 mmol, 17%) of the title compound from Example 6 in each case as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ), non-polar THP isomer: δ = 0.80 (3H), 0.88 (3H), 1.10 (9H), 1.18-1.80 (9H), 3, 27 (1H), 3.39 (1H), 3.48 (1H), 3.64 (1H), 3.83 (1H), 3.90-4.08 (2H), 4.49 (1H) , 7.31-7.50 (6H), 7.58-7.73 (4H) ppm.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ), polar THP isomer: δ = 0.89 (3H), 0.98 (3H), 1.08 (9H), 1.36-1.60 (4H), 1, 62-1.79 (3H), 1.88 (1H), 2.03 (1H), 3.37 (1H), 3.50 (1H), 3.57 (1H), 3.62-3, 83 (4H), 4.70 (1H), 7.30-7.48 (6H), 7.61-7.73 (4H) ppm.

Beispiel 6Example 6 (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-pentan-3,5-diol(3S) -1- (tert -butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethylpentan-3,5-diol

Die Lösung von 570 mg (1,55 mmol) der nach Beispiel 12 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 5 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 410 mg (1,06 mmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,82 (3H), 0,93 (3H), 1,08 (9H), 1,56-1,79 (2H), 3,11 (1H), 3,50 (2H), 3,78-3,92 (3H), 4,02 (1H), 7,34-7,51 (6H), 7,61-7,71 (4H) ppm.The solution of 570 mg (1.55 mmol) of the compound shown in Example 12 is reacted analogously to Example 5 and, after workup and purification, 410 mg (1.06 mmol, 68%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.82 (3H), 0.93 (3H), 1.08 (9H), 1.56-1.79 (2H), 3.11 (1H), 3.50 (2H), 3.78-3.92 (3H), 4.02 (1H), 7.34-7.51 (6H), 7.61-7.71 (4H) ppm.

Beispiel 7Example 7 Variante IVariant I 4(S)-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan4 (S) - [2-methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) prop-2-yl] -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 100 mg (0,212 mmol) der nach Beispiel 5 dargestellten Verbindungen in 2,6 ml wasserfreiem Aceton versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 78,9 mg Kupfer(II)sulfat, einer Spatelspitze p- Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 24 mg (56 µmol, 27%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,83 (3H), 0,89 (3H), 1,07 (9H), 1,30 (1H), 1,36 (3H), 1,44 (3H), 1,71 (1H), 3,24 (1H), 3,62 (1H), 3,86 (1H), 3,91-4,03 (2H), 7,31-7,48 (6H), 7,61-7,74 (4H) ppm.The solution of 100 mg (0.212 mmol) of the compounds shown in Example 5 in 2.6 ml of anhydrous acetone is mixed with 78.9 mg of copper (II) sulfate, a spatula tip of p-toluenesulfonic acid monohydrate and stirred under an atmosphere of dry argon 16 hours at 23 ° C. Saturated sodium hydrogen carbonate solution is added, the mixture is extracted several times with diethyl ether, washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 24 mg (56 µmol, 27%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.83 (3H), 0.89 (3H), 1.07 (9H), 1.30 (1H), 1.36 (3H), 1.44 ( 3H), 1.71 (1H), 3.24 (1H), 3.62 (1H), 3.86 (1H), 3.91-4.03 (2H), 7.31-7.48 ( 6H), 7.61-7.74 (4H) ppm.

Variante IIVariant II

320 mg (0,88 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 7; Variante I um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 234 mg (0,548 mmol, 62%) der Titelverbindung.320 mg (0.88 mmol) of the compound shown in Example 6 is put in Analogy to Example 7; Variant I um and isolated after workup and cleaning 234 mg (0.548 mmol, 62%) of the title compound.

Variante IIIVariant III

Die Lösung von 5,60 g (14,5 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 10 ml 2,2-Dimethoxypropan, 145 mg Campher-10-sulfonsäure und rührt 6 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit Triethylamin, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 5,52 g (12,9 mmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.The solution of 5.60 g (14.5 mmol) of the compound shown in Example 6 in 250 ml of anhydrous dichloromethane are added in one atmosphere dry argon with 10 ml of 2,2-dimethoxypropane, 145 mg of camphor-10-sulfonic acid and stirred for 6 hours at 23 ° C. Triethylamine is added, diluted with Ethyl acetate, washes with saturated sodium bicarbonate solution and dries over sodium sulfate. After filtration and removal of solvent, the mixture is chromatographed the residue on fine silica gel with a mixture of n-hexane and Ethyl acetate. 5.52 g (12.9 mmol, 89%) of the title compound are isolated as colorless oil.

Beispiel 8Example 8 (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-methyl-1-hydroxyprop-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 5,6 g (13,1 mmol) der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 39 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und erwärmt 16 Stunden auf 50°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 2,43 g (12,9 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,87 (3H), 0,90 (3H), 1,35 (1H), 1,37 (3H), 1,43 (3H), 1,77 (1H), 2,93 (1H), 3,36 (1H), 3,53 (1H), 3,79 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm.The solution of 5.6 g (13.1 mmol) of the compound shown in Example 7 in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with 39 ml of a 1 molar solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran under an atmosphere of dry argon and heated to 50 ° for 16 hours C. Saturated sodium hydrogen carbonate solution is added, the mixture is extracted several times with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 2.43 g (12.9 mmol, 99%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.87 (3H), 0.90 (3H), 1.35 (1H), 1.37 (3H), 1.43 (3H), 1.77 ( 1H), 2.93 (1H), 3.36 (1H), 3.53 (1H), 3.79 (1H), 3.87 (1H), 3.96 (1H) ppm.

Beispiel 9Example 9 (4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 0,13 ml Oxalylchlorid in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt mit 0,21 ml Dimethylsulfoxid, der Lösung von 200 mg (1,06 mmol) der nach Beispiel 8 dargestellten Verbindung in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan und rührt 0,5 Stunden. Anschließend versetzt man mit 0,65 ml Triethylamin, läßt 1 Stunde bei -30°C reagieren und versetzt mit n-Hexan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige noch mehrfach mit n-Hexan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um. The solution of 0.13 ml of oxalyl chloride in 5.7 ml of anhydrous dichloromethane cools under an atmosphere of dry argon to -70 ° C, mixed with 0.21 ml Dimethyl sulfoxide, the solution of 200 mg (1.06 mmol) of that according to Example 8 compound shown in 5.7 ml of anhydrous dichloromethane and stirred 0.5 Hours. Then 0.65 ml of triethylamine is added and the mixture is left for 1 hour -30 ° C react and mixed with n-hexane and saturated Sodium bicarbonate solution. The organic phase is separated off aqueous extracted several times with n-hexane, the combined organic extracts washed with water and dried over magnesium sulfate. The one after filtration and residue deduction obtained are reacted further without purification.  

Beispiel 10Example 10 (4S)-4-(2-Methyl-3(RS)-hydroxy-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3 (RS) -hydroxy-pent-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 900 mg (4,83 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung in 14 ml wasserfreiem Diethylether versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 0°C mit 2,42 ml einer 2,4molaren Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 321 mg (1,48 mmol, 31%) des unpolaren 3R- oder 3S-Epimeren der Titelverbindung, 542 mg (2,51 mmol, 52%) des polaren 3S- oder 3R-Epimeren der Titelverbindung sowie 77 mg der in Beispiel 8 beschriebenen Titelverbindung jeweils als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) unpolares Isomer: δ = 0,86 (3H), 0,89 (3H), 1,03 (3H), 1,25-1,37 (2H), 1,37 (3H), 1,46 (3H), 1,49 (1H), 1,84 (1H), 3,35 (1H), 3,55 (1H), 3,81-4,02 (3H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) polares Isomer: δ = 0,72 (3H), 0,91 (3H), 0,99 (3H), 1,25-1,44 (2H), 1,38 (3H), 1,43-1,60 (1H), 1,49 (3H), 1,76 (1H), 3,39 (1H), 3,63 (1H), 3,79-4,03 (3H) ppm. The solution of 900 mg (4.83 mmol) of the compound shown in Example 9 in 14 ml of anhydrous diethyl ether is mixed with 2.42 ml of a 2.4 molar solution of ethyl magnesium bromide in diethyl ether under an atmosphere of dry argon at 0 ° C. Warm to 23 ° C and stir for 16 hours. Saturated ammonium chloride solution is added, the organic phase is separated off and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 321 mg (1.48 mmol, 31%) of the non-polar 3R or 3S epimer of the title compound, 542 mg (2.51 mmol, 52%) of the polar 3S or 3R epimer of the title compound and 77 mg of the in Example 8 described in each case as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) non-polar isomer: δ = 0.86 (3H), 0.89 (3H), 1.03 (3H), 1.25-1.37 (2H), 1.37 (3H ), 1.46 (3H), 1.49 (1H), 1.84 (1H), 3.35 (1H), 3.55 (1H), 3.81-4.02 (3H) ppm.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) polar isomer: δ = 0.72 (3H), 0.91 (3H), 0.99 (3H), 1.25-1.44 (2H), 1.38 (3H ), 1.43-1.60 (1H), 1.49 (3H), 1.76 (1H), 3.39 (1H), 3.63 (1H), 3.79-4.03 (3H ) ppm.

Beispiel 11Example 11 (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3-oxopent-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 850 mg (3,93 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 10 dargestellten Verbindungen in 63 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit Molekularsieb (4A, ca. 80 Kugeln), 690 mg N-Methylmorpholino-N-oxid, 70 mg Tetrapropylammoniumperruthenat und rührt 16 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 728 mg (3,39 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,11 (3H), 1,31 (1H), 1,32 (3H), 1,41 (3H), 1,62 (1H), 2,52 (2H), 3,86 (1H), 3,97 (1H), 4,05 (1H) ppm.The solution of 850 mg (3.93 mmol) of a mixture of the compounds shown in Example 10 in 63 ml of anhydrous dichloromethane is mixed with molecular sieve (4A, approx. 80 spheres), 690 mg of N-methylmorpholino-N-oxide, 70 mg of tetrapropylammonium perruthenate and stirred for 16 hours at 23 ° C under an atmosphere of dry argon. The mixture is concentrated and the crude product obtained is purified by chromatography on about 200 ml of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 728 mg (3.39 mmol, 86%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.00 (3H), 1.07 (3H), 1.11 (3H), 1.31 (1H), 1.32 (3H), 1.41 ( 3H), 1.62 (1H), 2.52 (2H), 3.86 (1H), 3.97 (1H), 4.05 (1H) ppm.

Beispiel 12Example 12 (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-pent-4-en(3S) -1- (tert-Butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethyl-3-hydroxy-pent-4-ene

Die Lösung von 106,7 g (236 mmol) der nach Beispiel 4 dargestellten Verbindung in 1,5 l wasserfreiem Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 5,9 g Pyridinium-p-Toluolsulfonat und erhitzt 6 Stunden auf 50°C. Nach Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 82,6 g (224 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl, in dem noch zusätzlich ca. 5 g Ethoxy­ tetrahydropyran enthalten sind.
¹H-NMR (CDCl₃) einer analytischen Probe: δ = 0,89 (6H), 1,08 (9H), 3,45 (1H), 3,49 (1H), 3,58 (1H), 4,09 (1H), 5,21 (1H), 5,33 (1H), 5,93 (1H), 7,34-7,51 (6H), 7,63-7,73 (4H) ppm.The solution of 106.7 g (236 mmol) of the compound shown in Example 4 in 1.5 l of anhydrous ethanol is mixed under an atmosphere of dry argon with 5.9 g of pyridinium p-toluenesulfonate and heated at 50 ° C. for 6 hours . After removal of the solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 82.6 g (224 mmol, 95%) of the title compound are isolated as a colorless oil which also contains about 5 g of ethoxy tetrahydropyran.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) of an analytical sample: δ = 0.89 (6H), 1.08 (9H), 3.45 (1H), 3.49 (1H), 3.58 (1H), 4 , 09 (1H), 5.21 (1H), 5.33 (1H), 5.93 (1H), 7.34-7.51 (6H), 7.63-7.73 (4H) ppm.

Beispiel 13Example 13 (4S)-4-((2RS)-3-Methyl-2-hydroxy-prop-3-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4 - ((2RS) -3-methyl-2-hydroxy-prop-3-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 werden 450 mg (2,42 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Methylmagnesiumbromid umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 431 mg (2,13 mmol, 88%) eines chromatographisch trennbaren Gemisches der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.Analogously to Example 10, 450 mg (2.42 mmol) of that according to Example 9 compound shown using methyl magnesium bromide implemented. After working up and cleaning, 431 mg (2.13 mmol, 88%) are isolated of a chromatographically separable mixture of the epimeric title compounds as colorless oil.

Beispiel 14Example 14 (4S)-4-(3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 werden 420 mg (2,08 mmol) der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindungen umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 388 mg (1,94 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,08 (3H), 1,12 (3H), 1,33 (3H), 1,35 (1H), 1,42 (3H), 1,63 (1H), 2,17 (3H), 3,87 (1H), 3,98 (1H), 4,04 (1H) ppm.Analogously to Example 11, 420 mg (2.08 mmol) of the compounds shown in Example 13 are reacted. After working up and purification, 388 mg (1.94 mmol, 93%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.08 (3H), 1.12 (3H), 1.33 (3H), 1.35 (1H), 1.42 (3H), 1.63 ( 1H), 2.17 (3H), 3.87 (1H), 3.98 (1H), 4.04 (1H) ppm.

Beispiel 15Example 15 (4S)-4-((3RS)-2-Methyl-3-hydroxy-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4 - ((3RS) -2-methyl-3-hydroxy-hex-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 werden 450 mg (2,42 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung unter Verwendung von n-Propylmagnesiumbromid umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man insgesamt 244 mg (1,06 mmol, 44%) eines trennbaren Gemisches der epimeren Titelverbindungen sowie 191 mg der in Beispiel 8 beschriebenen Titelverbindung jeweils als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) unpolares Isomer: δ = 0,87 (3H), 0,89 (3H), 0,94 (3H), 1,25-1,52 (4H), 1,38 (3H), 1,45 (3H), 1,66 (1H), 1,85 (1H), 3,46 (1H), 3,80-4,02 (4H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) polares Isomer: δ = 0,73 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (3H), 1,19-1,84 (6H), 1,37 (3H), 1,49 (3H), 3,49 (1H), 3,60 (1H), 3,80-4,03 (3H) ppm.Analogously to Example 10, 450 mg (2.42 mmol) of the compound shown in Example 9 are reacted using n-propyl magnesium bromide. After working up and purification, a total of 244 mg (1.06 mmol, 44%) of a separable mixture of the epimeric title compounds and 191 mg of the title compound described in Example 8 are each isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) non-polar isomer: δ = 0.87 (3H), 0.89 (3H), 0.94 (3H), 1.25-1.52 (4H), 1.38 (3H ), 1.45 (3H), 1.66 (1H), 1.85 (1H), 3.46 (1H), 3.80-4.02 (4H) ppm.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) polar isomer: δ = 0.73 (3H), 0.92 (3H), 0.95 (3H), 1.19-1.84 (6H), 1.37 (3H ), 1.49 (3H), 3.49 (1H), 3.60 (1H), 3.80-4.03 (3H) ppm.

Beispiel 16Example 16 (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 werden 230 mg (1,00 mmol) der nach Beispiel 15 dargestellten Verbindungen umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 185 mg (0,81 mmol, 81%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H), 1,22-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,40 (3H), 1,48-1,71 (3H), 2,46 (2H), 3,83 (1H), 3,96 (1H), 4,04 (1H) ppm.Analogously to Example 11, 230 mg (1.00 mmol) of the compounds shown in Example 15 are reacted. After working up and purification, 185 mg (0.81 mmol, 81%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.88 (3H), 1.04 (3H), 1.12 (3H), 1.22-1.37 (1H), 1.31 (3H), 1.40 (3H), 1.48-1.71 (3H), 2.46 (2H), 3.83 (1H), 3.96 (1H), 4.04 (1H) ppm.

Beispiel 17Example 17 (4R)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4R) -4- (2-Methyl-3-oxopent-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 1 bis 9 und 12 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,12 (3H), 1,24-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,40 (3H), 1,61 (1H), 2,50 (2H), 3,84 (1H), 3,95 (1H), 4,03 (1H) ppm.Starting from L - (+) - pantolactone, the title compound is prepared in analogy to the processes described in Examples 1 to 9 and 12 via the respective enantiomeric intermediates.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.00 (3H), 1.07 (3H), 1.12 (3H), 1.24-1.37 (1H), 1.31 (3H), 1.40 (3H), 1.61 (1H), 2.50 (2H), 3.84 (1H), 3.95 (1H), 4.03 (1H) ppm.

Beispiel 18Example 18 (4R)-4-(3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4R) -4- (3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 1 bis 9 und 12 bis 14 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,07 (3H), 1,12 (3H), 1,30-1,39 (1H), 1,33 (3H), 1,43 (3H), 1,62 (1H), 2,17 (3H), 3,86 (1H), 3,96 (1H), 4,03 (1H) ppm.Starting from L - (+) - pantolactone, the title compound is prepared in analogy to the processes described in Examples 1 to 9 and 12 to 14 via the respective enantiomeric intermediates.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.07 (3H), 1.12 (3H), 1.30-1.39 (1H), 1.33 (3H), 1.43 (3H), 1.62 (1H), 2.17 (3H), 3.86 (1H), 3.96 (1H), 4.03 (1H) ppm.

Beispiel 19Example 19 (4R)-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4R) -4- (2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 1 bis 9, 12, 15 und 16 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H), 1,22-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,41 (3H), 1,48-1,72 (3H), 2,47 (2H), 3,84 (1H), 3,96 (1H), 4,05 (1H) ppm.Starting from L - (+) - pantolactone, the title compound is prepared in analogy to the processes described in Examples 1 to 9, 12, 15 and 16 via the respective enantiomeric intermediates.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.88 (3H), 1.04 (3H), 1.12 (3H), 1.22-1.37 (1H), 1.31 (3H), 1.41 (3H), 1.48-1.72 (3H), 2.47 (2H), 3.84 (1H), 3.96 (1H), 4.05 (1H) ppm.

Beispiel 20Example 20 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-[2-methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]- [1,3]dioxan(2S, 4S) -2- (2-cyanophenyl) -4- [2-methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) prop-2-yl] - [1,3] dioxane

Die Lösung von 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Benzol versetzt man mit 850 mg 2-Cyanobenzaldehyd, einer Spatelspitze p- Toluolsulfonsäure-Monohydrat und refluxiert 16 Stunden am Wasserabscheider unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzt mit 0,5 ml Triethylamin, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,22 g (2,44 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,99 (6H), 1,05 (9H), 1,47 (1H), 1,98 (1H), 3,34 (1H), 3,63 (1H), 3,96-4,09 (2H), 4,31 (1H), 5,75 (1H), 7,17 (2H), 7,24-7,51 (5H), 7,51-7,74 (7H) ppm.The solution of 1.00 g (2.59 mmol) of the compound shown in Example 6 in 50 ml of benzene is mixed with 850 mg of 2-cyanobenzaldehyde, a spatula tip of p-toluenesulfonic acid monohydrate and refluxed for 16 hours in a water separator under an atmosphere of dry Argon. 0.5 ml of triethylamine is added, the mixture is diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 1.22 g (2.44 mmol, 94%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.99 (6H), 1.05 (9H), 1.47 (1H), 1.98 (1H), 3.34 (1H), 3.63 ( 1H), 3.96-4.09 (2H), 4.31 (1H), 5.75 (1H), 7.17 (2H), 7.24-7.51 (5H), 7.51- 7.74 (7H) ppm.

Beispiel 21Example 21 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-(2-methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-[1,3]dioxan(2S, 4S) -2- (2-cyanophenyl) -4- (2-methyl-1-hydroxy-prop-2-yl) - [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1,22 g (2,44 mmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 593 mg (2,27 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,89 (3H), 0,97 (3H), 1,51 (1H), 2,01 (1H), 2,42 (1H), 3,31 (1H), 3,72 (1H), 3,97 (1H), 4,02 (1H), 4,39 (1H), 5,78 (1H), 7,46 (1H), 7,63 (1H), 7,69 (1H), 7,75 (1H) ppm.Analogously to Example 8, 1.22 g (2.44 mmol) of the compound shown in Example 20 is reacted and, after workup and purification, 593 mg (2.27 mmol, 93%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.89 (3H), 0.97 (3H), 1.51 (1H), 2.01 (1H), 2.42 (1H), 3.31 ( 1H), 3.72 (1H), 3.97 (1H), 4.02 (1H), 4.39 (1H), 5.78 (1H), 7.46 (1H), 7.63 (1H) ), 7.69 (1H), 7.75 (1H) ppm.

Beispiel 22Example 22 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-(2-methyl-1-oxo-prop-2-yl)-[1,3]dioxan(2S, 4S) -2- (2-cyanophenyl) -4- (2-methyl-1-oxo-prop-2-yl) - [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 570 mg (2,18 mmol) der nach Beispiel 21 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 780 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.Analogously to Example 9, 570 mg (2.18 mmol) of that from Example 21 are used compound shown and isolated after working up 780 mg of Title compound as a yellow oil, which can be reacted further without purification.

Beispiel 23Example 23 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-((3RS)-2-methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)- [1,3]dioxan(2S, 4S) -2- (2-cyanophenyl) -4 - ((3RS) -2-methyl-3-hydroxy-pent-2-yl) - [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 780 mg (max. 2,18 mmol) des nach Beispiel 22 dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 468 mg (1,62 mmol, 74%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,81-1,09 (9H), 1,22-1,43 (1H), 1,43-1,70 (2H), 2,04 (1H), 2,35 (0,55H), 2,89 (0,45H), 3,41-3,59 (1H), 3,89-4,13 (2H), 4,36 (1H), 5,78 (0,45H), 5,81 (0,55H), 7,45 (1H), 7,54-7,78 (3H) ppm.Analogously to Example 10, 780 mg (max. 2.18 mmol) of the crude product shown in Example 22 is reacted and, after working up and purification, 468 mg (1.62 mmol, 74%) of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.81-1.09 (9H), 1.22-1.43 (1H), 1.43-1.70 (2H), 2.04 (1H) , 2.35 (0.55H), 2.89 (0.45H), 3.41-3.59 (1H), 3.89-4.13 (2H), 4.36 (1H), 5, 78 (0.45H), 5.81 (0.55H), 7.45 (1H), 7.54-7.78 (3H) ppm.

Beispiel 24Example 24 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-(2-methyl-3-oxo-pent-2-yl)-[1,3]dioxan(2S, 4S) -2- (2-cyanophenyl) -4- (2-methyl-3-oxopent-2-yl) - [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 463 mg (1,60 mmol) der nach Beispiel 23 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 420 mg (1,46 mmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,00 (3H), 1,19 (3H), 1,24 (3H), 1,49 (1H), 1,92 (1H), 2,56 (2H), 4,03 (1H), 4,16 (1H), 4,32 (1H), 5,78 (1H), 7,44 (1H), 7,60 (1H), 7,64-7,72 (2H) ppm.Analogously to Example 11, 463 mg (1.60 mmol) of the compound shown in Example 23 is reacted and, after workup and purification, 420 mg (1.46 mmol, 91%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.00 (3H), 1.19 (3H), 1.24 (3H), 1.49 (1H), 1.92 (1H), 2.56 ( 2H), 4.03 (1H), 4.16 (1H), 4.32 (1H), 5.78 (1H), 7.44 (1H), 7.60 (1H), 7.64-7 , 72 (2H) ppm.

Beispiel 25Example 25 (4S,2S)-4-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsityloxy)-prop-2-yl]-2-phenyl- [1,3]dioxan(4S, 2S) -4- [2-methyl-1- (tert-butyldiphenylsityloxy) prop-2-yl] -2-phenyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 20 setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Benzaldehyd um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,2 g (2,53 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,93 (3H), 1,00 (3H), 1,07 (9H), 1,43 (1H), 1,92 (1H), 3,30 (1H), 3,72 (1H), 3,95 (1H), 4,00 (1H), 4,30 (1H), 5,53 (1H), 7,18 (2H), 7,29-7,49 (9H), 7,61 (2H), 7,67 (2H) ppm.In analogy to Example 20, 1.00 g (2.59 mmol) of the compound shown in Example 6 is reacted in 50 ml of toluene using benzaldehyde, and 1.2 g (2.53 mmol, 98%) is isolated after workup and purification. ) the title compound as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.93 (3H), 1.00 (3H), 1.07 (9H), 1.43 (1H), 1.92 (1H), 3.30 ( 1H), 3.72 (1H), 3.95 (1H), 4.00 (1H), 4.30 (1H), 5.53 (1H), 7.18 (2H), 7.29-7 , 49 (9H), 7.61 (2H), 7.67 (2H) ppm.

Beispiel 26Example 26 (4S,2S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan(4S, 2S) -4- (2-methyl-1-hydroxy-prop-2-yl) -2-phenyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1,20 g (2,53 mmol) der nach Beispiel 25 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 518 mg (2,19 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,98 (6H), 1,49 (1H), 2,00 (1H), 2,49 (1H), 3,46 (1H), 3,62 (1H), 3,81 (1H), 3,98 (1H), 4,33 (1H), 5,51 (1H), 7,30-7,41 (3H), 7,41-7,51 (2H) ppm.Analogously to Example 8, 1.20 g (2.53 mmol) of the compound shown in Example 25 is reacted and, after workup and purification, 518 mg (2.19 mmol, 87%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.98 (6H), 1.49 (1H), 2.00 (1H), 2.49 (1H), 3.46 (1H), 3.62 ( 1H), 3.81 (1H), 3.98 (1H), 4.33 (1H), 5.51 (1H), 7.30-7.41 (3H), 7.41-7.51 ( 2H) ppm.

Beispiel 27Example 27 (2S,4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan(2S, 4S) -4- (2-methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2-phenyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 500 mg (2,12 mmol) der nach Beispiel 26 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 715 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.Analogously to Example 9, 500 mg (2.12 mmol) of that according to Example 26 are used compound shown and isolated after working up 715 mg of Title compound as a yellow oil, which can be reacted further without purification.

Beispiel 28Example 28 (2S,4S)-4-((3RS)-2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan(2S, 4S) -4 - ((3RS) -2-methyl-3-hydroxy-pent-2-yl) -2-phenyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 715 mg (max. 2,12 mmol) des nach Beispiel 27 dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 440 mg (1,66 mmol, 79%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,80-1,10 (9H), 1,23-1,42 (1H), 1,42-1,70 (2H), 1,90-2,16 (1H), 2,92 (0,6H), 3,07 (0,4H), 3,40-3,53 (1H), 3,86 (1H), 3,98 (1H), 4,32 (1H), 5,49 (0,4H), 5,55 (0,6H), 7,28-7,40 (3H), 7,40-7,51 (2H) ppm.Analogously to Example 10, 715 mg (max. 2.12 mmol) of the crude product prepared according to Example 27 are converted and, after working up and purification, 440 mg (1.66 mmol, 79%) of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.80-1.10 (9H), 1.23-1.42 (1H), 1.42-1.70 (2H), 1.90-2, 16 (1H), 2.92 (0.6H), 3.07 (0.4H), 3.40-3.53 (1H), 3.86 (1H), 3.98 (1H), 4, 32 (1H), 5.49 (0.4H), 5.55 (0.6H), 7.28-7.40 (3H), 7.40-7.51 (2H) ppm.

Beispiel 29Example 29 (2S,4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan(2S, 4S) -4- (2-methyl-3-oxopent-2-yl) -2-phenyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 435 mg (1,65 mmol) der nach Beispiel 28 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 410 mg (1,56 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,02 (3H), 1,17 (3H), 1,23 (3H), 1,44 (1H), 1,84 (1H), 2,58 (2H), 3,97 (1H), 4,06 (1H), 4,30 (1H), 5,50 (1H), 7,28-7,49 (5H) ppm.Analogously to Example 11, 435 mg (1.65 mmol) of the compound shown in Example 28 are reacted and, after workup and purification, 410 mg (1.56 mmol, 95%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.02 (3H), 1.17 (3H), 1.23 (3H), 1.44 (1H), 1.84 (1H), 2.58 ( 2H), 3.97 (1H), 4.06 (1H), 4.30 (1H), 5.50 (1H), 7.28-7.49 (5H) ppm.

Beispiel 30Example 30 (4S)-4-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-pentamethylen- [1,3]dioxan(4S) -4- [2-methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) prop-2-yl] -2,2-pentamethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 20 setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Cyclohexanon um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,09 g (2,34 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,84 (3H), 0,89 (3H), 0,97-1,10 (10H), 1,20-1,64 (9H), 1,71 (1H), 2,13 (1H), 3,33 (1H), 3,56 (1H), 3,81 (1H), 3,89 (1H), 3,99 (1H), 7,32-7,49 (6H), 7,60-7,74 (4H) ppm.In analogy to Example 20, 1.00 g (2.59 mmol) of the compound shown in Example 6 is converted into 50 ml of toluene using cyclohexanone and, after workup and purification, 1.09 g (2.34 mmol, 90%) ) the title compound as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.84 (3H), 0.89 (3H), 0.97-1.10 (10H), 1.20-1.64 (9H), 1.71 (1H), 2.13 (1H), 3.33 (1H), 3.56 (1H), 3.81 (1H), 3.89 (1H), 3.99 (1H), 7.32- 7.49 (6H), 7.60-7.74 (4H) ppm.

Beispiel 31Example 31 (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-1-hydroxyprop-2-yl) -2,2-pentamethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1,09 g (2,34 mmol) der nach Beispiel 30 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 470 mg (2,06 mmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,88 (3H), 0,94 (3H), 1,24-1,71 (10H), 1,81 (1H), 2,18 (1H), 3,09 (1H), 3,39 (1H), 3,60 (1H), 3,80 (1H), 3,87 (1H), 4,02 (1H) ppm.Analogously to Example 8, 1.09 g (2.34 mmol) of the compound shown in Example 30 is reacted and, after workup and purification, 470 mg (2.06 mmol, 88%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.88 (3H), 0.94 (3H), 1.24-1.71 (10H), 1.81 (1H), 2.18 (1H), 3.09 (1H), 3.39 (1H), 3.60 (1H), 3.80 (1H), 3.87 (1H), 4.02 (1H) ppm.

Beispiel 32Example 32 (4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2,2-pentamethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 450 mg (1,97 mmol) der nach Beispiel 31 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 678 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.Analogously to Example 9, 450 mg (1.97 mmol) of that from Example 31 are used compound shown and isolated after working up 678 mg of Title compound as a yellow oil, which can be reacted further without purification.

Beispiel 33Example 33 (4S)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl) -2,2-pentamethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 678 mg (max 1,97 mmol) des nach Beispiel 32 dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 391 mg (1,54 mmol, 77%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,70-1,08 (9H), 1,23-1,98 (13H), 2,01-2,13 (1H), 3,37-3,50 (1H), 3,61 (0,5H), 3,80-4,06 (3,5H) ppm.Analogously to Example 10, 678 mg (max 1.97 mmol) of the crude product prepared according to Example 32 are reacted and, after working up and purification, 391 mg (1.54 mmol, 77%) of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.70-1.08 (9H), 1.23-1.98 (13H), 2.01-2.13 (1H), 3.37-3, 50 (1H), 3.61 (0.5H), 3.80-4.06 (3.5H) ppm.

Beispiel 34Example 34 (4S)-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan(4S) - (2-methyl-3-oxopent-2-yl) -2,2-pentamethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 386 mg (1,51 mmol) der nach Beispiel 33 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 376 mg (1,48 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,01 (3H), 1,09 (3H), 1,17 (3H), 1,22-1,38 (3H), 1,40-1,72 (8H), 2,15 (1H), 2,57 (2H), 3,81 (1H), 3,92-4,07 (2H) ppm.Analogously to Example 11, 386 mg (1.51 mmol) of the compound shown in Example 33 is reacted and, after workup and purification, 376 mg (1.48 mmol, 98%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.01 (3H), 1.09 (3H), 1.17 (3H), 1.22-1.38 (3H), 1.40-1.72 (8H), 2.15 (1H), 2.57 (2H), 3.81 (1H), 3.92-4.07 (2H) ppm.

Beispiel 35Example 35 (4S)-4-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-tetramethylen- [1,3]dioxan(4S) -4- [2-methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) prop-2-yl] -2,2-tetramethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 20 setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Cyclopentanon um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 997 mg (2,20 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,84 (3H), 0,88 (3H), 0,99-1,10 (10H), 1,30 (1H), 1,50-1,99 (8H), 3,23 (1H), 3,60 (1H), 3,80-3,98 (3H), 7,31-7,49 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.In analogy to Example 20, 1.00 g (2.59 mmol) of the compound shown in Example 6 is converted into 50 ml of toluene using cyclopentanone and, after workup and purification, 997 mg (2.20 mmol, 85%) is isolated Title compound as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.84 (3H), 0.88 (3H), 0.99-1.10 (10H), 1.30 (1H), 1.50-1.99 (8H), 3.23 (1H), 3.60 (1H), 3.80-3.98 (3H), 7.31-7.49 (6H), 7.61-7.73 (4H) ppm.

Beispiel 36Example 36 (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-methyl-1-hydroxyprop-2-yl) -2,2-tetramethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 997 mg (2,20 mmol) der nach Beispiel 35 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 415 mg (1,94 mmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,90 (6H), 1,36 (1H), 1,53-2,02 (9H), 2,93 (1H), 3,39 (1H), 3,55 (1H), 3,70 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm.Analogously to Example 8, 997 mg (2.20 mmol) of the compound shown in Example 35 is reacted and, after workup and purification, 415 mg (1.94 mmol, 88%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.90 (6H), 1.36 (1H), 1.53-2.02 (9H), 2.93 (1H), 3.39 (1H), 3.55 (1H), 3.70 (1H), 3.87 (1H), 3.96 (1H) ppm.

Beispiel 37Example 37 (4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2,2-tetramethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 400 mg (1,87 mmol) der nach Beispiel 36 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 611 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.Analogously to Example 9, 400 mg (1.87 mmol) of that from Example 36 are used compound shown and isolated after working up 611 mg of Title compound as a yellow oil, which can be reacted further without purification.

Beispiel 38Example 38 (4S)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl) -2,2-tetramethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 611 mg (max. 1,87 mmol) der nach Beispiel 37 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 353 mg (1,46 mmol, 78%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,71-1,09 (9H), 1,20-1,44 (2H), 1,44-1,78 (5H), 1,78-2,02 (5H), 3,32-3,44 (1H), 3,51-3,60 (1H), 3,76 (1H), 3,80-4,02 (2H) ppm.Analogously to Example 10, 611 mg (max. 1.87 mmol) of the compound shown in Example 37 are reacted and, after workup and purification, 353 mg (1.46 mmol, 78%) of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.71-1.09 (9H), 1.20-1.44 (2H), 1.44-1.78 (5H), 1.78-2, 02 (5H), 3.32-3.44 (1H), 3.51-3.60 (1H), 3.76 (1H), 3.80-4.02 (2H) ppm.

Beispiel 39Example 39 (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3-oxopent-2-yl) -2,2-tetramethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 348 mg (1,44 mmol) der nach Beispiel 38 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 332 mg (1,38 mmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,17 (3H), 1,31 (1H), 1,50-2,00 (9H), 2,52 (2H), 3,84 (1H), 3,88-3,99 (2H) ppm.Analogously to Example 11, 348 mg (1.44 mmol) of the compound shown in Example 38 are reacted and, after workup and purification, 332 mg (1.38 mmol, 96%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.00 (3H), 1.07 (3H), 1.17 (3H), 1.31 (1H), 1.50-2.00 (9H), 2.52 (2H), 3.84 (1H), 3.88-3.99 (2H) ppm.

Beispiel 40Example 40 1,1-Cyclobutandimethanol1,1-cyclobutane dimethanol

Zu einer Lösung von 20 g (99,9 mmol) 1,1-Cyclobutandicarbonsäurediethylester in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 170 ml einer 1,2molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und addiert dann 30 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (9,9 g, 85,2 mmol, 85%) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.To a solution of 20 g (99.9 mmol) of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid diethyl ester in 200 ml of absolute tetrahydrofuran become 170 ml of a 1.2 molar solution at 0 ° C dropped from diisobutylaluminum hydride. The mixture is left to stir at 0 ° C. for one hour and then add 30 ml of water. It is filtered through Celite. The filtrate is with Dried sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product obtained (9.9 g, 85.2 mmol, 85%) is used in the next stage without purification.

Beispiel 41Example 41 1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutanmethanol1 - [[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutanemethanol

Zu einer Suspension von 3,4 g Natriumhydrid (60%ig in Öl) in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 9,9 g (85 mmol) der nach Beispiel 40 dargestellten Verbindung in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Man läßt 30 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 12,8 g tert.Butyldimethylsilylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran. Man läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 13,5 g (58,6 mmol, 69%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1,70-2,00 (6H), 3,70 (4H) ppm.A solution of 9.9 g (85 mmol) of the compound shown in Example 40 in 100 ml of absolute tetrahydrofuran is added at 0 ° C. to a suspension of 3.4 g of sodium hydride (60% strength in oil) in 35 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 30 minutes and then a solution of 12.8 g of tert-butyldimethylsilyl chloride in 50 ml of tetrahydrofuran is added. The mixture is left to stir at 25 ° C. for one hour and then the reaction mixture is poured onto saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. It is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After the solvent has been stripped off in vacuo, the crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 13.5 g (58.6 mmol, 69%) of the title compound are obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.04 (6H), 0.90 (9H), 1.70-2.00 (6H), 3.70 (4H) ppm.

Beispiel 42Example 42 1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutancarbaldehyd1 - [[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutane carbaldehyde

8 ml Oxalylchlorid werden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Man kühlt auf -78°C und addiert 13 ml Dimethylsulfoxid. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 13,5 g (58,6 mmol) der nach Beispiel 41 dargestellten Verbindung in 80 ml Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit werden 58 ml Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat erhält man 7,7 g (33,7 mmol, 58%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 9,70 s (1H), 3,83 s (2H), 2,20-2,30 m (2H), 1,85-2,00 m (4H), 0,90 s (9H), 0,03 s (6H) ppm.8 ml of oxalyl chloride are dissolved in 100 ml of dichloromethane. The mixture is cooled to -78 ° C. and 13 ml of dimethyl sulfoxide are added. The mixture is stirred for 3 minutes and then a solution of 13.5 g (58.6 mmol) of the compound shown in Example 41 in 80 ml of dichloromethane is added. After a further 15 minutes of stirring, 58 ml of triethylamine are added dropwise. Then allowed to warm to 0 ° C. Then the reaction mixture is poured onto saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 7.7 g (33.7 mmol, 58%) of the title compound are obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 9.70 s (1H), 3.83 s (2H), 2.20-2.30 m (2H), 1.85-2.00 m (4H) , 0.90 s (9H), 0.03 s (6H) ppm.

Beispiel 43Example 43 (1R-[1α(R*),2β]]-2-Phenylcyclohexyl 3-[1-[[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3-hydroxypropanoat (A) und [1R-[1α(S*),2β]]-2-Phenylcyclohexyl-3-[1-[[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3-hydroxypropanoat (B)(1R- [1α (R *), 2β]] - 2-phenylcyclohexyl 3- [1 - [[[dimethyl (1,1- dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -3-hydroxypropanoate (A) and [1R- [1α (S *), 2β]] - 2-phenylcyclohexyl-3- [1 - [[[dimethyl (1,1- dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -3-hydroxypropanoate (B)

Aus 7,2 ml Diisopropylamin und Butyllithium (32 ml einer 1,6molaren Lösung in Hexan) wird in absolutem Tetrahydrofuran Lithiumdiisopropylamid hergestellt. Dann addiert man bei -78°C eine Lösung von 11,2 g (1R-trans)-2-Phenylcyclohexyl-acetat in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und läßt 30 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren. Anschließend wird eine Lösung von 7,7 g (33,7 mmol) der nach Beispiel 42 dargestellten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 1,5 Stunden bei -78°C nachrühren und gießt danach das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat erhält man 6,34 g (14,2 mmol, 42%) der Titelverbindung A und 4,22 g (9,4 mmol, 28%) der Titelverbindung B.
¹H-NMR (CDCl₃) von A: δ = 0,04 (6H), 0,98 (9H), 2,69 (1H), 3,08 (1H), 3,60 (1H), 3,67 (1H), 3,78-3,84 (1H), 4,97 (1H), 7,15-7,30 (5H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) von B: δ = 0,03 (6H), 0,90 (9H), 2,68 (1H), 2,80 (1H), 3,56 (2H), 3,68-3,72 (1H), 4,99 (1H), 7,18-7,30 m (5H) ppm.Lithium diisopropylamide is made from 7.2 ml diisopropylamine and butyllithium (32 ml of a 1.6 molar solution in hexane) in absolute tetrahydrofuran. A solution of 11.2 g of (1R-trans) -2-phenylcyclohexyl acetate in 100 ml of absolute tetrahydrofuran is then added at -78 ° C. and stirring is continued at this temperature for 30 minutes. A solution of 7.7 g (33.7 mmol) of the compound shown in Example 42 in 50 ml of tetrahydrofuran is then added. The mixture is stirred at -78 ° C for 1.5 hours and then poured the reaction mixture onto saturated aqueous ammonium chloride solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate gives 6.34 g (14.2 mmol, 42%) of the title compound A and 4.22 g (9.4 mmol, 28%) of the title compound B.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) of A: δ = 0.04 (6H), 0.98 (9H), 2.69 (1H), 3.08 (1H), 3.60 (1H), 3, 67 (1H), 3.78-3.84 (1H), 4.97 (1H), 7.15-7.30 (5H) ppm.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) of B: δ = 0.03 (6H), 0.90 (9H), 2.68 (1H), 2.80 (1H), 3.56 (2H), 3, 68-3.72 (1H), 4.99 (1H), 7.18-7.30 m (5H) ppm.

Beispiel 44Example 44 (S)-1-[1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1,3- propandiol(S) -1- [1 - [[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -1,3- propanediol

Zu einer Lösung von 1 g (2,24 mmol) der nach Beispiel 43 dargestellten Verbindung A in 10 ml absolutem Toluol werden bei 0°C 4 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol getropft. Man läßt 1,5 Stunden bei 0°C nachrühren und addiert dann 5 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 370 mg (1,35 mmol, 60%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,05 (6H), 0,90 (9H), 1,55-1,60 (2H), 1,80 (2H), 1,90 (3H), 2,10 (1H), 3,75 (1H), 3,85-3,95 (4H) ppm.4 ml of a 1.2 molar solution of diisobutylaluminum hydride in toluene are added dropwise at 0 ° C. to a solution of 1 g (2.24 mmol) of the compound A shown in Example 43 in 10 ml of absolute toluene. The mixture is left to stir at 0 ° C. for 1.5 hours and then 5 ml of water are added. It is filtered through Celite. The filtrate is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 370 mg (1.35 mmol, 60%) of the title compound are obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.05 (6H), 0.90 (9H), 1.55-1.60 (2H), 1.80 (2H), 1.90 (3H), 2.10 (1H), 3.75 (1H), 3.85-3.95 (4H) ppm.

Beispiel 45Example 45 (S)-2,2-Dimethyl-4-[1-[[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]- 1,3-dioxan(S) -2,2-dimethyl-4- [1 - [[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] - 1,3-dioxane

370 mg (1,35 mmol) der nach Beispiel 44 dargestellten Verbindung werden in 10 ml Aceton gelöst. Man addiert eine Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure und läßt 2 Stunden bei 25°C nachrühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 338 mg (1,07 mmol, 79%) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,03 (6H), 0,88 (9H), 1,38 (3H), 1,42 (3H), 1,50-1,80 (4H), 2,00 (1H), 3,52 (1H), 3,62 (1H), 3,85-4,00 (3H) ppm.370 mg (1.35 mmol) of the compound shown in Example 44 are dissolved in 10 ml of acetone. A spatula tip of p-toluenesulfonic acid is added and the mixture is stirred at 25 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is then poured onto saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 338 mg (1.07 mmol, 79%) of the title compound are obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.03 (6H), 0.88 (9H), 1.38 (3H), 1.42 (3H), 1.50-1.80 (4H), 2.00 (1H), 3.52 (1H), 3.62 (1H), 3.85-4.00 (3H) ppm.

Beispiel 46Example 46 (R)-1-[1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1,3- propandiol(R) -1- [1 - [[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -1,3- propanediol

In Analogie zu Beispiel 44 setzt man 700 mg (1,57 mmol) der nach Beispiel 43 hergestellten Verbindung B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 250 mg (0,91 mmol, 58%) der Titelverbindung.
Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 44 beschriebenen.Analogously to Example 44, 700 mg (1.57 mmol) of the compound B prepared according to Example 43 are reacted and, after workup and purification, 250 mg (0.91 mmol, 58%) of the title compound are isolated.
The ¹ H-NMR spectrum is congruent with that described in Example 44.

Beispiel 47Example 47 (R)-2,2-Dimethyl-4-[1-[[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]- 1,3-dioxan(R) -2,2-dimethyl-4- [1 - [[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] - 1,3-dioxane

In Analogie zu Beispiel 45 setzt man 250 mg (0,91 mmol) der nach Beispiel 46 hergestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 228 mg (0,72 mmol, 60%) der Titelverbindung.
Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 45 beschriebenen.Analogously to Example 45, 250 mg (0.91 mmol) of the compound prepared according to Example 46 are reacted and 228 mg (0.72 mmol, 60%) of the title compound are isolated after workup and purification.
The ¹ H-NMR spectrum is congruent with that described in Example 45.

Beispiel 48Example 48 1-[1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1,3-propandiol1- [1 - [[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -1,3-propanediol

In Analogie zu Beispiel 44 setzt man 500 mg (1,12 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 43 hergestellten Verbindungen A und B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 190 mg (0,69 mmol, 62%) der Titelverbindung.
Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 44 beschriebenen.Analogously to Example 44, 500 mg (1.12 mmol) of a mixture of the compounds A and B prepared according to Example 43 are reacted and, after workup and purification, 190 mg (0.69 mmol, 62%) of the title compound are isolated.
The ¹ H-NMR spectrum is congruent with that described in Example 44.

Beispiel 49Example 49 2,2-Dimethyl-4-[1-[[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1,3- dioxan2,2-Dimethyl-4- [1 - [[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -1,3- dioxane

In Analogie zu Beispiel 45 setzt man 190 mg (0,69 mmol) der nach Beispiel 48 hergestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 171 mg (0,54 mmol, 79%) der Titelverbindung.
Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 45 beschriebenen.Analogously to Example 45, 190 mg (0.69 mmol) of the compound prepared according to Example 48 are reacted and, after workup and purification, 171 mg (0.54 mmol, 79%) of the title compound are isolated.
The ¹ H-NMR spectrum is congruent with that described in Example 45.

Beispiel 50Example 50 [1R-[1α(3S*),2β]]-2-Phenylcyclohexyl 3-[1-[[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]propanoat[1R- [1α (3S *), 2β]] - 2-phenylcyclohexyl 3- [1 - [[[dimethyl (1,1- dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy] propanoate

In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 460 mg (1,03 mmol) der nach Beispiel 43 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 398 mg (0,75 mmol, 73%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,01 (6H), 0,89 (9H), 1,24-1,97 (19H), 2,15-2,27 (3H), 2,66 (1H), 3,12 (1H), 3,50 (2H), 3,58 (1H), 3,98 (1H), 4,52 (1H), 4,87 (1H), 7,09-7,27 (5H) ppm.Analogously to Example 1, 460 mg (1.03 mmol) of the compound shown in Example 43 are reacted and, after workup and purification, 398 mg (0.75 mmol, 73%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.01 (6H), 0.89 (9H), 1.24-1.97 (19H), 2.15-2.27 (3H), 2.66 (1H), 3.12 (1H), 3.50 (2H), 3.58 (1H), 3.98 (1H), 4.52 (1H), 4.87 (1H), 7.09- 7.27 (5H) ppm.

Beispiel 51Example 51 (S)-3-[1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propansäure(S) -3- [1 - [[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propanoic acid

420 mg (3,75 mmol) Kaliumtert.butylat werden in 5 ml Diethylether suspendiert. Man addiert 16 µl Wasser und läßt 5 Minuten nachrühren. Anschließend wird eine Lösung von 398 mg (0,75 mmol) der nach Beispiel 50 dargestellten Verbindung in 5 ml Diethylether addiert. Man läßt 3 Stunden nachrühren. Danach wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit 10%iger Salzsäure neutralisiert. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 112 mg (0,3 mmol).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,01 (6H), 0,90 (9H), 1,30-2,25 (10H), 3,12 (1H), 3,50 (2H), 3,58 (1H), 3,98 (1H), 4,45 (1H) ppm.420 mg (3.75 mmol) of potassium tert-butoxide are suspended in 5 ml of diethyl ether. 16 μl of water are added and the mixture is stirred for 5 minutes. A solution of 398 mg (0.75 mmol) of the compound shown in Example 50 in 5 ml of diethyl ether is then added. The mixture is stirred for 3 hours. The reaction solution is then diluted with water and neutralized with 10% hydrochloric acid. The mixture is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate gives 112 mg (0.3 mmol).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.01 (6H), 0.90 (9H), 1.30-2.25 (10H), 3.12 (1H), 3.50 (2H), 3.58 (1H), 3.98 (1H), 4.45 (1H) ppm.

Das Reaktionsprodukt kann nach Spaltung der Silylschutzgruppe durch Oxidation analog zu Beispiel 9 in den Aldehyd überführt, analog zu Beispiel 10 mit einer metallorganischen Verbindung wie z. B. XMgCHR^5aR^5b, beispielsweise mit Ethylmagnesiumbromid, zur Reaktion gebracht und durch anschließende Oxidation des erhaltenen Alkoholgemisches analog zu Beispiel 11 in Verbindungen gemäß Anspruch 1 überführt werden.After cleavage of the silyl protective group, the reaction product can be converted into the aldehyde by oxidation analogously to Example 9, analogously to Example 10 with an organometallic compound such as, for. B. XMgCHR ^5a R ^5b , for example with ethyl magnesium bromide, reacted and converted into compounds according to claim 1 by subsequent oxidation of the alcohol mixture obtained analogously to Example 11.

Ersetzt man in Beispiel 40 das Ausgangsmaterial 1,1- Cyclobutandicarbonsäurediethylester durch andere 2-substituierte oder 2,2- disubstituierte Malonesterderivate, so lassen sich in Analogie zu den Beispielen 9, 10 und 40-51 beispielsweise folgende Verbindungen herstellen:
If the starting material 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid diethyl ester in Example 40 is replaced by other 2-substituted or 2,2-disubstituted malonic ester derivatives, the following compounds can be prepared analogously to Examples 9, 10 and 40-51:

Beispiel 52Example 52 (3S)-4,4-Dimethyl-5-oxo-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pent-1-en(3S) -4,4-Dimethyl-5-oxo-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) pent-1-ene

In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 5,0 g (23,3 mmol) der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 6,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.Analogously to Example 9, 5.0 g (23.3 mmol) of that of Example 3 are used compound shown and isolated after working up 6.1 g of the title compound as a colorless oil, which can be used without cleaning.

Beispiel 53Example 53 (3S,5RS)-4,4-Dimethyl-5-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-hept-1-en(3S, 5RS) -4,4-dimethyl-5-hydroxy-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -hept-1-ene

In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 6,1 g (max. 23,3 mmol) des nach Beispiel 52 dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,59 g (6,56 mmol, 28%) des unpolaren Diastereomers sowie 1,67 g (6,89 mmol, 30%) des polaren Diastereomers jeweils als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) unpolares Isomer: δ = 0,79 (3H), 0,84 (3H), 1,03 (3H), 1,23-1,62 (6H), 1,62-1,88 (2H), 3,41-3,58 (2H), 3,88-4,01 (2H), 4,08 (1H), 4,47 (1H), 5,20 (1H), 5,29 (1H), 5,78 (1H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) polares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,93 (3H), 1,01 (3H), 1,38 (1H), 1,47-1,85 (7H), 3,39-3,57 (3H), 3,90 (1H), 4,04 (1H), 4,62 (1H), 5,21 (1H), 5,32 (1H), 5,69 (1H) ppm.Analogously to Example 10, 6.1 g (max. 23.3 mmol) of the crude product shown in Example 52 are reacted and, after workup and purification, 1.59 g (6.56 mmol, 28%) of the nonpolar diastereomer and 1 , 67 g (6.89 mmol, 30%) of the polar diastereomer each as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) non-polar isomer: δ = 0.79 (3H), 0.84 (3H), 1.03 (3H), 1.23-1.62 (6H), 1.62-1 , 88 (2H), 3.41-3.58 (2H), 3.88-4.01 (2H), 4.08 (1H), 4.47 (1H), 5.20 (1H), 5th , 29 (1H), 5.78 (1H) ppm.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) polar isomer: δ = 0.78 (3H), 0.93 (3H), 1.01 (3H), 1.38 (1H), 1.47-1.85 (7H ), 3.39-3.57 (3H), 3.90 (1H), 4.04 (1H), 4.62 (1H), 5.21 (1H), 5.32 (1H), 5, 69 (1H) ppm.

Beispiel 54Example 54 (3S,5S)-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-1,5-diol und/oder (3S,5R)-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-1,5-diol(3S, 5S) -4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -heptan-1,5-diol and / or (3S, 5R) -4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -heptan-1,5-diol

In Analogie zu Beispiel 5 setzt man 1,59 g (6,56 mmol) des nach Beispiel 53 dargestellten unpolaren Alkohols um und isoliert nach Aufarbeitung und 1,14 g (4,38 mmol, 67%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,78 (6H), 1,01 (3H), 1,28 (1H), 1,36-1,64 (6H), 1,64-1,93 (4H), 3,41-3,55 (2H), 3,61-3,82 (2H), 3,87 (1H), 3,99 (1H), 4,28 (1H), 4,56 (1H) ppm. Analogously to Example 5, 1.59 g (6.56 mmol) of the non-polar alcohol prepared according to Example 53 is reacted and, after working up, and 1.14 g (4.38 mmol, 67%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.78 (6H), 1.01 (3H), 1.28 (1H), 1.36-1.64 (6H), 1.64-1.93 (4H), 3.41-3.55 (2H), 3.61-3.82 (2H), 3.87 (1H), 3.99 (1H), 4.28 (1H), 4.56 (1H) ppm.

Beispiel 55Example 55 (3S,5R oder 5S)-1-Benzoyloxy-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan- 5-ol(3S, 5R or 5S) -1-benzoyloxy-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) heptane 5-ol

Die Lösung von 1,04 g (3,99 mmol) der nach Beispiel 54 dargestellten Verbindung in 20 ml wasserfreiem Pyridin versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 476 µl Benzoylchlorid und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 300 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 785 mg (2,15 mmol, 54%) der Titelverbindung als farbloses Öl sowie 352 mg Startmaterial.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,83 (6H), 1,04 (3H), 1,31 (1H), 1,38-1,58 (5H), 1,74-1,99 (3H), 2,12 (1H), 3,40 (1H), 3,52 (1H), 3,90-4,03 (2H), 4,28-4,56 (4H), 7,45 (2H), 7,58 (1H), 8,05 (2H) ppm.The solution of 1.04 g (3.99 mmol) of the compound shown in Example 54 in 20 ml of anhydrous pyridine is mixed with 476 μl of benzoyl chloride under an atmosphere of dry argon and stirred at 23 ° C. for 16 hours. It is poured into a saturated sodium bicarbonate solution, extracted with dichloromethane and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on about 300 ml of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 785 mg (2.15 mmol, 54%) of the title compound are isolated as a colorless oil and 352 mg of starting material.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.83 (6H), 1.04 (3H), 1.31 (1H), 1.38-1.58 (5H), 1.74-1.99 (3H), 2.12 (1H), 3.40 (1H), 3.52 (1H), 3.90-4.03 (2H), 4.28-4.56 (4H), 7.45 (2H), 7.58 (1H), 8.05 (2H) ppm.

Beispiel 56Example 56 (3S)-1-Benzoyloxy-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-5-on(3S) -1-Benzoyloxy-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -heptan-5-one

In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 780 mg (2,14 mmol) der nach Beispiel 55 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 641 mg (1,77 mmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,02 (3H), 1,11 (3H), 1,23 (3H), 1,40-1,56 (4H), 1,65-1,87 (3H), 1,93 (1H), 2,59 (2H), 3,36 (1H), 3,80 (1H), 4,13 (1H), 4,32 (1H), 4,45 (1H), 4,53 (1H), 7,45 (2H), 7,58 (1H), 8,05 (2H) ppm.Analogously to Example 11, 780 mg (2.14 mmol) of the compound shown in Example 55 is reacted and, after workup and purification, 641 mg (1.77 mmol, 83%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.02 (3H), 1.11 (3H), 1.23 (3H), 1.40-1.56 (4H), 1.65-1.87 (3H), 1.93 (1H), 2.59 (2H), 3.36 (1H), 3.80 (1H), 4.13 (1H), 4.32 (1H), 4.45 ( 1H), 4.53 (1H), 7.45 (2H), 7.58 (1H), 8.05 (2H) ppm.

Beispiel 57Example 57 (3S)-1-Hydroxy-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-5-on(3S) -1-Hydroxy-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -heptan-5-one

Die Lösung von 636 mg (1,75 mmol) der nach Beispiel 56 dargestellten Verbindung in 25 ml Methanol versetzt man mit 738 mg Kaliumcarbonat und rührt 2 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit Dichlormethan, filtriertab, wäscht mit Wasser und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 100 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 311 mg (1,20 mmol, 69%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,98 (3H), 1,07 (3H), 1,18 (3H), 1,44-1,90 (10H), 2,00 (1H), 3,50-3,68 (2H), 3,74 (1H), 3,83-4,06 (2H), 4,79 (1H) ppm. The solution of 636 mg (1.75 mmol) of the compound shown in Example 56 in 25 ml of methanol is mixed with 738 mg of potassium carbonate and stirred at 23 ° C. for 2 hours. Dichloromethane is added, the mixture is filtered off, washed with water and the organic phase is dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on about 100 ml of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 311 mg (1.20 mmol, 69%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.98 (3H), 1.07 (3H), 1.18 (3H), 1.44-1.90 (10H), 2.00 (1H), 3.50-3.68 (2H), 3.74 (1H), 3.83-4.06 (2H), 4.79 (1H) ppm.

Herstellung der Bausteine der allgemeinen Formel A" mit der 2-Oxazolidinon- HilfsgruppePreparation of the building blocks of the general formula A "with the 2-oxazolidinone Support group AusgangsprodukteStarting products A) 2,2-Dimethyl-3-oxopentanalA) 2,2-dimethyl-3-oxopentanal Aa) 4-(2-Methylprop-1-enyl)morpholinAa) 4- (2-methylprop-1-enyl) morpholine

In einem 250 ml-Dreihalsrundkolben werden 43,6 g Morpholin vorgelegt. Unter Eisbadkühlung werden bei einer Temperatur von 5°C innerhalb von 20 Minuten 46 ml Isobutylaldehyd zugetropft. Dabei war eine starke Temperaturerhöhung zu beobachten (stark exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz über einen Wasserabscheider 4 Stunden refluxiert. Das Volumen des Wasserabscheiders wird mit Isobutylaldehyd gefüllt. Es werden 7,5 ml H₂O abgeschieden. Nach Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch im Vakuum destilliert.
Ölbadtemperatur: 85°-90°C
Hauptlauf m = 58,37 g; 82,03%
Siedepunkt: 59°C bei 11 mbar
Ausbeute: 58,37 g 82,03% Aa)43.6 g of morpholine are placed in a 250 ml round-bottomed flask. With ice bath cooling, 46 ml of isobutylaldehyde are added dropwise at a temperature of 5 ° C. in the course of 20 minutes. A strong temperature increase was observed (strongly exothermic reaction). When the addition is complete, the mixture is refluxed for 4 hours on a water separator. The volume of the water separator is filled with isobutyl aldehyde. 7.5 ml of H ₂ O are deposited. After the reaction has ended, the reaction mixture is distilled in vacuo.
Oil bath temperature: 85 ° -90 ° C
Main run m = 58.37 g; 82.03%
Boiling point: 59 ° C at 11 mbar
Yield: 58.37 g 82.03% Aa)

A) 2,2-Dimethyl-3-oxopentanalA) 2,2-dimethyl-3-oxopentanal

In einem 1000 ml Dreihalsrundkolben wird die Lösung von 77,14 g Propionsäurechlorid in 200 ml Ether p. a. vorgelegt. Unter Eisbadkühlung wird innerhalb von 30 Minuten bei einer Reaktionstempertur von 6°C eine Lösung von 117,73 g der unter Aa) erhaltenen Verbindung in 200 ml Ether p. A. zugetropft. Ausfällung, weißer Niederschlag entsteht. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz 5 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der entstehende weiße Niederschlag, feuchtigkeitsempfindlich, wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und an der Ölpumpe getrocknet.
Rohprodukt: m = 65,26 g Hydrochlorid.The solution of 77.14 g of propionic acid chloride in 200 ml of ether is placed in a 1000 ml round-bottomed flask. With ice bath cooling, a solution of 117.73 g of the compound obtained under Aa) in 200 ml of ether is dissolved in a reaction temperature of 6 ° C. within 30 minutes. A. added dropwise. Precipitation, white precipitation occurs. When the addition is complete, the mixture is refluxed for 5 hours and then stirred overnight at room temperature. The resulting white precipitate, sensitive to moisture, is filtered off, washed with ether and dried on an oil pump.
Crude product: m = 65.26 g hydrochloride.

Im Filtrat ist eine Nachfällung zu beobachten.
Rohprodukt m = 35,49 g Gesamt: m = 100,75 g.A re-precipitation can be observed in the filtrate.
Crude product m = 35.49 g total: m = 100.75 g.

Die 100,75 g Hydrochlorid werden in 150 ml H₂O gelöst. Anschließend wird die Wasserphase mit NaHCO₃ insgesamt auf pH 0,5 eingestellt und dann 4 mal mit je 150 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Sole gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet. Der Ether wird bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand wird im Vakuum über eine kleine Vigreux-Kolonne (6 Böden destilliert.
Hauptlauf: m = 29,65 g 27,75%
Siedepunkt: 62°C bei 15 mbar
Ausbeute: 29,65 g 27,75% A)The 100.75 g hydrochloride are dissolved in 150 ml H ₂ O. The total water phase is then adjusted to pH 0.5 with NaHCO ₃ and then extracted 4 times with 150 ml of ether each time. The organic phase is washed once with brine and then dried over Na ₂ SO ₄ . The ether is distilled off at normal pressure and the residue is distilled in vacuo over a small Vigreux column (6 trays.
Main run: m = 29.65 g 27.75%
Boiling point: 62 ° C at 15 mbar
Yield: 29.65 g 27.75% A)

B) 2,2-Dimethyl-3-oxo-butanalB) 2,2-Dimethyl-3-oxo-butanal

Durchführung analog A).
Ansatz: 58,37 g = 413,36 mMol Aa), M = 141,21 g/mol
100 ml Diethylether p. A.
32,45 g = 413,38 mMol Acetylchlorid, M = 0 78,5 g/mol
= 1,104 g/ml
100 ml Diäthylether p. A.
übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt.
Rohprodukt m = 72,07 g Hydrochlorid
Aufarbeitung siehe Ab)
Ölbadtemperatur: 75°C bis 80°C
Hauptlauf: m = 18,75 g 39,74%
Siedepunkt: 50°C bei 11 mbar
Ausbeute m = 18,7 g 39,6% B)Implementation analogous to A).
Batch: 58.37 g = 413.36 mmol Aa), M = 141.21 g / mol
100 ml diethyl ether p. A.
32.45 g = 413.38 mmol acetyl chloride, M = 0 78.5 g / mol
= 1.104 g / ml
100 ml diethyl ether p. A.
Stirred over the weekend at room temperature.
Crude product m = 72.07 g hydrochloride
Refurbishment see Ab)
Oil bath temperature: 75 ° C to 80 ° C
Main run: m = 18.75 g 39.74%
Boiling point: 50 ° C at 11 mbar
Yield m = 18.7 g 39.6% B)

C) 1-(1-Oxopropyl)cyclobutancarbaldehydC) 1- (1-oxopropyl) cyclobutane carbaldehyde Ca) 1,1-CyclobutandimethanolCa) 1,1-cyclobutane dimethanol

Zu einer Lösung von 20 g (100 mmol) 1,1-Cyclobutandicarbonsäurediethylester in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 170 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und addiert dann 30 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (9,9 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.To a solution of 20 g (100 mmol) of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid diethyl ester in 200 ml of absolute tetrahydrofuran become 170 ml of a 1.2 molar solution at 0 ° C dropped from diisobutylaluminum hydride. The mixture is left to stir at 0 ° C. for one hour and then add 30 ml of water. It is filtered through Celite. The filtrate is with Dried sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product obtained (9.9 g) is used in the next stage without purification.

Cb) 1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutanmethanolCb) 1 - [[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutanemethanol

Zu einer Suspension von 3,4 g Natriumhydrid (60%ig in Öl, 85 mmol) in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 9,9 g Ca) (85 mmol) in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Man läßt 30 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 12,8 g tert.Butyldimethylsilylchlorid (85 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran. Man läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 13,5 g (69%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1,70-2,00 (6H), 3,70 (4H) ppm.A solution of 9.9 g Ca) (85 mmol) in 100 ml absolute tetrahydrofuran is added at 0 ° C. to a suspension of 3.4 g sodium hydride (60% in oil, 85 mmol) in 35 ml absolute tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 30 minutes and then a solution of 12.8 g of tert-butyldimethylsilyl chloride (85 mmol) in 50 ml of tetrahydrofuran is added. The mixture is left to stir at 25 ° C. for one hour and then the reaction mixture is poured onto saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. It is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After the solvent has been stripped off in vacuo, the crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 13.5 g (69%) of the title compound are obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.04 (6H), 0.90 (9H), 1.70-2.00 (6H), 3.70 (4H) ppm.

Cc) 1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutancarbaldehydCc) 1 - [[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutane carbaldehyde

8 ml Oxalylchlorid werden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Man kühlt auf -78°C und addiert 13 ml Dimethylsulfoxid. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 13,5 g Cb) (58,6 mmol) in 80 ml Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit werden 58 ml Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mitgesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat erhält man 7,7 g (58%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,03 (6H), 0,90 (9H), 1,85-2,00 (4H), 2,20-2,30 (2H), 3,83 (2H), 9,70 (1H) ppm.8 ml of oxalyl chloride are dissolved in 100 ml of dichloromethane. The mixture is cooled to -78 ° C. and 13 ml of dimethyl sulfoxide are added. The mixture is stirred for 3 minutes and then a solution of 13.5 g of Cb) (58.6 mmol) in 80 ml of dichloromethane is added. After a further 15 minutes of stirring, 58 ml of triethylamine are added dropwise. Then allowed to warm to 0 ° C. Then the reaction mixture is poured onto saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 7.7 g (58%) of the title compound are obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.03 (6H), 0.90 (9H), 1.85-2.00 (4H), 2.20-2.30 (2H), 3.83 (2H), 9.70 (1H) ppm.

Cd) 1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]-α-ethylcyclobutanmethanolCd) 1 - [[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] -α-ethylcyclobutanemethanol

Eine Lösung von 7,7 g (33,7 mmol) der unter Cc) beschriebenen Verbindung in 80 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C zu 20 ml einer 2 molaren Lösung von Ethylmagnesium­ chlorid (40 mmol) in Tetrahydrofuran getropft. Man läßt 30 Minuten bei 0°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte Ammonium­ chloridlösung. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 7,93 g (91,5%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,09 s (6H), 0,90 s (9H), 1,05 (3H), 1,30-1,50 (3H), 1,70-1,90 (4H), 2,09 (1H), 3,19 (1H), 3,46 (1H), 3,72 (1H), 3,85 (1H) ppm.A solution of 7.7 g (33.7 mmol) of the compound described under Cc) in 80 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at 0 ° C. to 20 ml of a 2 molar solution of ethylmagnesium chloride (40 mmol) in tetrahydrofuran. The mixture is left to stir at 0 ° C. for 30 minutes and then the reaction mixture is poured onto saturated ammonium chloride solution. It is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After the solvent has been stripped off, the crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel. 7.93 g (91.5%) of the title compound are obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.09 s (6H), 0.90 s (9H), 1.05 (3H), 1.30-1.50 (3H), 1.70-1 , 90 (4H), 2.09 (1H), 3.19 (1H), 3.46 (1H), 3.72 (1H), 3.85 (1H) ppm.

Ce) 1-[1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobut-1-yl]-1-propanonCe) 1- [1 - [[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobut-1-yl] -1-propanone

Zu 3,76 ml (43,8 mmol) Oxalylchlorid in 80 ml Dichlormethan werden bei -78°C 6 ml (85,7 mmol) Dimethylsulfoxid addiert. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 7,93 g (30,7 mmol) der unter Cd) beschriebenen Verbindung in 80 ml Dichlormethan. Es wird weitere 15 Minuten bei -78°C nachgerührt. Anschließend wird eine Mischung aus 19 ml (136 mmol) Triethylamin und 40 ml Dichlormethan hinzugetropft. Man läßt auf -25°C erwärmen und rührt bei dieser Temperatur 30 Minuten nach. Anschließend das Reaktiongemisch auf gesättigte eiskalte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Es wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt über Kieselgel filtriert. Man erhält 7,87 g (100%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,05 (6H), 0,88 (9H), 1,04 (3H), 1,82-1,95 (4H), 2,33-2,47 (2H), 2,45-2,54 (2H), 3,81 (2H) ppm.6 ml (85.7 mmol) of dimethyl sulfoxide are added to 3.76 ml (43.8 mmol) of oxalyl chloride in 80 ml of dichloromethane at -78 ° C. The mixture is stirred for 3 minutes and then a solution of 7.93 g (30.7 mmol) of the compound described under Cd) in 80 ml of dichloromethane is added. The mixture is stirred at -78 ° C for a further 15 minutes. A mixture of 19 ml (136 mmol) of triethylamine and 40 ml of dichloromethane is then added dropwise. The mixture is allowed to warm to -25 ° C. and is stirred at this temperature for 30 minutes. Then the reaction mixture was poured onto saturated ice-cold sodium hydrogen carbonate solution. It is extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After the solvent has been stripped off, the crude product obtained is filtered through silica gel. 7.87 g (100%) of the title compound are obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.05 (6H), 0.88 (9H), 1.04 (3H), 1.82-1.95 (4H), 2.33-2.47 (2H), 2.45-2.54 (2H), 3.81 (2H) ppm.

Cf) 1-[1-(Hydroxymethyl)cyclobut-1-yl]-1-propanonCf) 1- [1- (hydroxymethyl) cyclobut-1-yl] -1-propanone

7,87 g (30,7 mmol) der unter Ce) beschriebenen Verbindung werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man addiert 15 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid und läßt 12 Stunden bei 25°C nachrüren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 3,19 g (73,4%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,07 (3H), 1,86-2,08 (4H), 2,32-2,40 (2H), 2,55-2,65 (2H), 3,88 (2H) ppm.7.87 g (30.7 mmol) of the compound described under Ce) are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran. 15 ml of a 1 molar solution of tetrabutylammonium fluoride are added and the mixture is subsequently stirred at 25 ° C. for 12 hours. The reaction mixture is then poured onto saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After the solvent has been stripped off, the crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel. 3.19 g (73.4%) of the title compound are obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.07 (3H), 1.86-2.08 (4H), 2.32-2.40 (2H), 2.55-2.65 (2H) , 3.88 (2H) ppm.

C) 1-(1-Oxopropyl)cyclobutancarbaldehydC) 1- (1-oxopropyl) cyclobutane carbaldehyde

Analog zu Beispiel Ce) werden aus 3,19 g (22,4 mmol) der unter Cf) beschriebenen Verbindung durch Oxidation 3,14 g (100%) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,07 (3H), 1,85-2,00 (2H), 2,40-2,53 (6H), 9,70 (1H) ppm.Analogously to Example Ce), 3.14 g (100%) of the title compound are obtained from 3.19 g (22.4 mmol) of the compound described under Cf) by oxidation.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.07 (3H), 1.85-2.00 (2H), 2.40-2.53 (6H), 9.70 (1H) ppm.

Beispiel 1example 1 (R)-4,4-Dimethyl-3-[3-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5-oxo-heptansäure(R) -4,4-Dimethyl-3- [3 - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -5-oxo-heptanoic acid

Zu einer Lösung von 190 mg des unter Beispiel 1c) hergestellten Silylethers in 2.5 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser im Verhältnis 4 : 1 gibt man bei 0°C 0.17 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxid-Lösung. Nach 5 Minuten Rühren wird dann eine Lösung von 15.8 mg Lithiumhydroxid in 0.83 ml Wasser hinzugegeben, und die Reaktionsmischung für 3 Stunden bei 25°C gerührt. Anschließend wird mit einer Lösung von 208 mg Natriumsulfit in 1.24 ml Wasser versetzt und mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 5N Salzsäure auf pH = 1 eingestellt und dreimal mit je 10 ml Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Zusätzlich wird die obige Methylenchlorid-Phase mit 5 N Salzsäure gewaschen und dann diese wäßrige Phase dreimal mit je 10 ml Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt und eine zusätzliche Menge an Rohprodukt erhalten. Die vereinigten, so erhaltenen Rückstande reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Essigester erhält man neben 70 mg (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on 93 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. [α]_D = +15.5° (CHCl₃)
¹H-NMR (CDCl₃): d = 0.03-0.08 (6H), 0.86 (9H), 1.01 (3H), 1.10 (3H), 1.15 (3H), 2.35 (1H), 2.4-2.7 (3H), 4.48 (1H) ppm.To a solution of 190 mg of the silyl ether prepared in Example 1c) in 2.5 ml of a mixture of tetrahydrofuran and water in a ratio of 4: 1, 0.17 ml of a 30% hydrogen peroxide solution is added at 0 ° C. After stirring for 5 minutes, a solution of 15.8 mg of lithium hydroxide in 0.83 ml of water is then added, and the reaction mixture is stirred at 25 ° C. for 3 hours. A solution of 208 mg of sodium sulfite in 1.24 ml of water is then added and the mixture is extracted with 10 ml of methylene chloride. The aqueous phase is adjusted to pH = 1 with 5N hydrochloric acid and extracted three times with 10 ml of ethyl acetate each time. After drying over sodium sulfate and filtration, the mixture is concentrated in vacuo. In addition, the above methylene chloride phase is washed with 5 N hydrochloric acid and then this aqueous phase is extracted three times with 10 ml of ethyl acetate. After drying over sodium sulfate and filtration, the mixture is concentrated in vacuo and an additional amount of crude product is obtained. The combined residues thus obtained are purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-50% ethyl acetate, 70 mg of (4R, 5S) -4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one and 93 mg of the title compound are obtained as a colorless oil. [α] _D = + 15.5 ° (CHCl ₃ )
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): d = 0.03-0.08 (6H), 0.86 (9H), 1.01 (3H), 1.10 (3H), 1.15 (3H), 2.35 (1H), 2.4-2.7 (3H), 4.48 (1H) ppm.

1a) (4R,5S)-3-(Bromacetyl)-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on1a) (4R, 5S) -3- (bromoacetyl) -4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one

Zu einer Lösung von 30.1 g (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on in 500 ml Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 30 Minuten bei -70°C unter Stickstoff 117 ml einer 1.6molaren Lösung von Butyllithium in Hexan zu. Anschließend wird eine Lösung von 26.8 g Bromacetylchlorid in 250 ml Tetrahydrofuran so zugetropft, daß die Temperatur nicht über -65°C steigt. Nach 1.75 Stunden Rühren bei -70°C gibt man eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung hinzu, gefolgt von 60 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und läßt auf 25°C kommen. Nach Trennung der Phasen wird die wäßrige Phase zweimal mit je 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether erhält man 34.8 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.95 (3H), 4.57 (2H), 4.80 (2H), 5.76 (2H), 7.2-7.5 (5H) ppm.117 ml of a 1.6 molar solution of butyllithium in hexane are added to a solution of 30.1 g (4R, 5S) -4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one in 500 ml of tetrahydrofuran within 30 minutes at -70 ° C. under nitrogen to. A solution of 26.8 g of bromoacetyl chloride in 250 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise so that the temperature does not rise above -65 ° C. After stirring for 1.75 hours at -70 ° C., a saturated ammonium chloride solution is added, followed by 60 ml of a saturated sodium hydrogen carbonate solution and allowed to come to 25 ° C. After the phases have been separated, the aqueous phase is extracted twice with 100 ml of ether each time. The combined organic phases are washed with half-concentrated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-50% ether, 34.8 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.95 (3H), 4.57 (2H), 4.80 (2H), 5.76 (2H), 7.2-7.5 (5H) ppm.

1b) [4R-[3(R*),4α,5α]]-3-[4,4-Dimethyl-1,5-dioxo-3-hydroxyheptyl]-4-methyl-5-phenyl­ oxazolidin-2-on1b) [4R- [3 (R *), 4α, 5α]] - 3- [4,4-dimethyl-1,5-dioxo-3-hydroxyheptyl] -4-methyl-5-phenyl oxazolidin-2-one

Zu einer Suspension von 5.0 g wasserfreiem Chrom(II)chlorid in 60 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Argon 218 mg Lithiumiodid. Anschließend wird eine Mischung von 2.09 g des literaturbekannten 2,2-Dimethyl-3-oxopentanal (siehe unter "Ausgangs­ produkte" Ab) und 5.34 g der vorstehend hergestellten Bromverbindung in 10 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Nach 2 Stunden Reaktionszeit wird mit 30 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt und 15 Minuten gerührt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 200 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan­ /0-30% Essigester erhält man 1.55 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.92 (3H), 1.06 (3H), 1.18 (3H), 1.23 (3H), 2.58 (2H), 3.07 (2H), 3.28 (1H), 4.35 (1H), 4.79 (1H), 5.70 (2H), 7.2-7.5 (5H) ppm.218 mg of lithium iodide are added to a suspension of 5.0 g of anhydrous chromium (II) chloride in 60 ml of tetrahydrofuran under argon. A mixture of 2.09 g of the literature-known 2,2-dimethyl-3-oxopentanal (see under "Starting Products" Ab) and 5.34 g of the bromine compound prepared above in 10 ml of tetrahydrofuran is then added. After a reaction time of 2 hours, 30 ml of saturated sodium chloride solution are added and the mixture is stirred for 15 minutes. The aqueous phase is extracted three times with 200 ml ether. The combined organic phases are washed with half-concentrated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-30% ethyl acetate, 1.55 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.92 (3H), 1.06 (3H), 1.18 (3H), 1.23 (3H), 2.58 (2H), 3.07 (2H), 3.28 (1H), 4.35 (1H) , 4.79 (1H), 5.70 (2H), 7.2-7.5 (5H) ppm.

1c) [4R-[3(R*),4α,5α]]-3-[4,4-Dimethyl-3-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-1,5- dioxoheptyl]-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on1c) [4R- [3 (R *), 4α, 5α]] - 3- [4,4-dimethyl-3 - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -1,5- dioxoheptyl] -4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one

Zu einer Lösung von 347 mg des vorstehend hergestellten Alkohols in 3 ml Methylenchlorid gibt man unter Argon bei -70°C 150 mg 2,6-Lutidin. Nach 5 Minuten Rühren werden 344 mg tert.Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat hinzugegeben und für weitere 45 Minuten bei -70°C gerührt. Man versetzt mit 1 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung und läßt auf 25°C kommen. Anschließend wird mit Ether verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Essigester erhält man 192 mg der Titelverbindung als farblose kristalline Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 111-112°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.01-0.12 (6H), 0.86 (9H), 0.90 (3H), 1.00 (3H), 1.13 (3H), 1.17 (3H), 2.56 (2H), 3.05 (2H), 4.65-4.80 (2H), 5.68 (1H), 7.2-7.5 (5H) ppm.150 mg of 2,6-lutidine are added under argon at -70 ° C. to a solution of 347 mg of the alcohol prepared above in 3 ml of methylene chloride. After 5 minutes of stirring, 344 mg of tert-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate are added and the mixture is stirred at -70 ° C. for a further 45 minutes. It is mixed with 1 ml of saturated sodium chloride solution and allowed to come to 25 ° C. The mixture is then diluted with ether and the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate and filtration, the mixture is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-30% ethyl acetate, 192 mg of the title compound is obtained as a colorless crystalline compound with a melting point of 111-112 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.01-0.12 (6H), 0.86 (9H), 0.90 (3H), 1.00 (3H), 1.13 (3H), 1.17 (3H), 2.56 (2H), 3.05 ( 2H), 4.65-4.80 (2H), 5.68 (1H), 7.2-7.5 (5H) ppm.

Beispiel 2Example 2 (S)-4,4-Dimethyl-3-[3-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5-oxo-heptansäure(S) -4,4-Dimethyl-3- [3 - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -5-oxo-heptanoic acid

Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt. Als Ausgangsprodukt dient (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on. NMR ist deckungsgleich mit Beispiel 1.
[α]_D = -15.7° (CHCl₃)The compound is produced in analogy to Example 1. (4S, 5R) -4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one serves as the starting product. NMR is congruent with Example 1.
[α] _D = -15.7 ° (CHCl ₃ )

2a) (4S,5R)-3-(Bromacetyl)-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on2a) (4S, 5R) -3- (bromoacetyl) -4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one

Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 1a) ausgehend von (4S,5R)-4-Methyl-5- phenyloxazolidin-2-on. NMR ist deckungsgleich mit 1a).The illustration is carried out analogously to Example 1a) starting from (4S, 5R) -4-methyl-5- phenyloxazolidin-2-one. NMR is congruent with 1a).

Beispiel 3Example 3 (S)-3-[3-[[Dimethyl(1,1-dimethyl)silyl]oxy]-3-[1-(1-oxopropyl)cyclobut-1- yl]propansäure(S) -3- [3 - [[Dimethyl (1,1-dimethyl) silyl] oxy] -3- [1- (1-oxopropyl) cyclobut-1- yl] propanoic acid

Analog zu Beispiel 1 werden aus 2,79 g (5,9 mmol) der unter 3b) beschriebenen Verbindung 1,49 g (80%) der Titelverbindung und 941 mg zurückgewonnenes (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on erhalten. Die Titelverbindung und das zurückzugewinnende chirale Auxiliar lassen sich durch Chromatographie (analog Beispiel 1) oder auch fraktionierte Kristallisation trennen und danach durch Chromatographie gewünschtenfalls aufreinigen.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.09 (3H), 0.19 (3H), 0.90 (9H), 1.08 (3H), 1.70-2.00 (3H), 2.20-2.40 (4H), 2.47 (1H), 2.50-2.70 (2H), 4.45 (1H) ppm.Analogously to Example 1, 2.79 g (5.9 mmol) of the compound described under 3b) give 1.49 g (80%) of the title compound and 941 mg of recovered (4S, 5R) -4-methyl-5-phenyloxazolidine 2-one received. The title compound and the chiral auxiliary to be recovered can be separated by chromatography (analogously to Example 1) or fractional crystallization and then, if desired, purified by chromatography.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.09 (3H), 0.19 (3H), 0.90 (9H), 1.08 (3H), 1.70-2.00 (3H), 2.20-2.40 (4H), 2.47 (1H), 2.50-2.70 (2H), 4.45 (1H) ppm.

3a) [4S-[3(R*),4α,5α]]-3-[3-Hydroxy-1-oxo-3-[1-(1-oxopropyl)cyclobut-1-yl]propyl]-4- methyl-5-phenyloxazolidin-2-on3a) [4S- [3 (R *), 4α, 5α]] - 3- [3-hydroxy-1-oxo-3- [1- (1-oxopropyl) cyclobut-1-yl] propyl] -4- methyl-5-phenyloxazolidin-2-one

Analog zu Beispiel 1b) werden aus 3,14 g (22,4 mmol) der unter C) beschriebenen Verbindung, 9,7 g (78,8 mmol) wasserfreiem Chrom(II)chlorid, 9,69 g (32,5 mmol) 2a) und 300 mg (2,2 mmol) wasserfreiem Lithiumiodid in Tetrahydrofuran nach Säulenchromatographie an Kieselgel 3,0 g (37,4%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,93 (3H), 1,10 (3H), 1,80-2,03 (2H), 2,10-2,21 (1H), 2,26-2,35 (3H), 2,54-2,70 (2H), 3,03-3,08 (2H), 3,34 (1H), 4,39 (1H), 4,74-4,85 (1H), 5,69 (1H), 7,27-7,34 (2H), 7,36-7,49 (3H) ppm.Analogously to Example 1b), 3.14 g (22.4 mmol) of the compound described under C), 9.7 g (78.8 mmol) of anhydrous chromium (II) chloride, 9.69 g (32.5 mmol) ) 2a) and 300 mg (2.2 mmol) of anhydrous lithium iodide in tetrahydrofuran after column chromatography on silica gel 3.0 g (37.4%) of the title compound as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.93 (3H), 1.10 (3H), 1.80-2.03 (2H), 2.10-2.21 (1H), 2.26 -2.35 (3H), 2.54-2.70 (2H), 3.03-3.08 (2H), 3.34 (1H), 4.39 (1H), 4.74-4, 85 (1H), 5.69 (1H), 7.27-7.34 (2H), 7.36-7.49 (3H) ppm.

3b) (4S-[3(R*),4α,5α]]-3-[3-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-1-oxo-3-[1-(1- oxopropyl)cyclobut-1-yl]propyl]-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on3b) (4S- [3 (R *), 4α, 5α]] - 3- [3 - [[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -1-oxo-3- [1- (1- oxopropyl) cyclobut-1-yl] propyl] -4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one

Analog zu Beispiel 1c) werden aus 3,0 g (8,35 mmol) der unter Beispiel 3a) beschriebenen Verbindung, tert.Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat und 2,6- Lutidin nach Umkristallisation aus Diisopropylether 2,79 g (70,6%) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,10 (3H), 0,21 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (9H), 1,10 (3H), 1,70-1,92 (2H), 2,02-2,16 (1H), 2,20-2,40 (3H), 2,50-2,72 (2H), 2,98-3,10 (2H), 4,63-4,75 (1H), 5,69 (1H), 7,28-7,35 (2H), 7,36-7,48 (3H) ppm.Analogously to Example 1c), from 3.0 g (8.35 mmol) of the compound described under Example 3a), tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate and 2,6-lutidine after recrystallization from diisopropyl ether, 2.79 g (70.6%) of the title compound receive.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.10 (3H), 0.21 (3H), 0.92 (3H), 0.95 (9H), 1.10 (3H), 1.70- 1.92 (2H), 2.02-2.16 (1H), 2.20-2.40 (3H), 2.50-2.72 (2H), 2.98-3.10 (2H) , 4.63-4.75 (1H), 5.69 (1H), 7.28-7.35 (2H), 7.36-7.48 (3H) ppm.

Beispiel 4Example 4 (R)-3-[3-[[Dimethyl(1,1-dimethyl)silyl]oxy]-3-[1-(1-oxopropyl)cyclobut-1- yl]propansäure(R) -3- [3 - [[Dimethyl (1,1-dimethyl) silyl] oxy] -3- [1- (1-oxopropyl) cyclobut-1- yl] propanoic acid

Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3 hergestellt. Als Ausgangsprodukt dient (4R,5S)-3-(Bromace 91715 00070 552 001000280000000200012000285919160400040 0002019908767 00004 91596tyl)-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on.The connection is made in analogy to Example 3. Serves as the starting product (4R, 5S) -3- (Bromace 91715 00070 552 001000280000000200012000285919160400040 0002019908767 00004 91596tyl) -4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one.

Das NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit Beispiel 3.The NMR spectrum is congruent with Example 3.

Durch die Wahl der Stereochemie an C4 und C5 des chiralen Auxiliars 4-Methyl-5- phenyl-2-oxazolidon läßt sich die Stereochemie in Position 3 steuern.By choosing the stereochemistry at C4 and C5 of the chiral auxiliary 4-methyl-5- phenyl-2-oxazolidone, the stereochemistry can be controlled in position 3.

Die Struktur des Intermediats 1b) wurde durch eine Röntgenstrukturanalyse belegt. The structure of the intermediate 1b) was confirmed by an X-ray structure analysis.  

Beispiele für die Herstellung des Bausteins B (DE 197 51 200.3 bzw. PCT/EP 98/05064)Examples for the production of component B (DE 197 51 200.3 or PCT / EP 98/05064) Beispiel 1example 1 2,2-Trimethylen-4-pentinsäureethylester2,2-Trimethylene-4-pentic acid ethyl ester

Zu 473 ml einer 1.6 M Lösung von Butyllithium in Hexan gibt man bei -15°C bis 0°C unter Stickstoff eine Lösung von 77.2 g Diisopropylamin in 270 ml Tetrahydrofuran und rührt anschließend 30 Minuten. Dann tropft man bei -70°C eine Lösung aus 85.0 g Cyclobutancarbonsäureethylester in 170 ml Tetrahydrofuran zu und nach 1.5 Stunden eine Lösung von 78.9 g 3-Brom-1-propin in 190 ml Tetrahydrofuran und rührt weitere 2.5 Stunden bei -70°C. Dann wird die Reaktionsmischung auf 600 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und dreimal mit je 600 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit je 100 ml halbgesättigte Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 65.5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.28 (3H), 1.9-2.3 (5H), 2.47 (2H), 2.64 (2H), 4.20 (2H) ppm.A solution of 77.2 g of diisopropylamine in 270 ml of tetrahydrofuran is added to 473 ml of a 1.6 M solution of butyllithium in hexane at -15 ° C. to 0 ° C. under nitrogen and then stirred for 30 minutes. A solution of 85.0 g of ethyl cyclobutanecarboxylate in 170 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise at -70 ° C., and after 1.5 hours a solution of 78.9 g of 3-bromo-1-propyne in 190 ml of tetrahydrofuran and the mixture is stirred at -70 ° C. for a further 2.5 hours. The reaction mixture is then added to 600 ml of saturated ammonium chloride solution and extracted three times with 600 ml of ether each time. The combined organic phases are washed three times with 100 ml of semi-saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated in vacuo and the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-10% ether, 65.5 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.28 (3H), 1.9-2.3 (5H), 2.47 (2H), 2.64 (2H), 4.20 (2H) ppm.

Beispiel 2Example 2 2,2-Trimethylen-4-pentin-1-ol2,2-trimethylene-4-pentin-1-ol

Zu einer Lösung aus 65.4 g des vorstehend hergestellten Esters in 950 ml Toluol gibt man bei -70°C unter Stickstoff 335 ml einer 1.2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 1.5 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend gibt man vorsichtig 30 ml Isopropanol und nach 10 Minuten 170 ml Wasser hinzu, läßt auf 22°C kommen und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 16.5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.75 (6H), 1.98 (1H), 2.42 (2H), 3.67 (2H) ppm.335 ml of a 1.2 M solution of diisobutylaluminum hydride in toluene are added to a solution of 65.4 g of the ester prepared above in 950 ml of toluene at -70 ° C. under nitrogen and the mixture is stirred for 1.5 hours at this temperature. Then 30 ml of isopropanol and after 10 minutes 170 ml of water are carefully added, the mixture is allowed to come to 22 ° C. and the mixture is stirred at this temperature for 2 hours. The precipitate is filtered off, washed well with ethyl acetate and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-40% ether, 16.5 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.75 (6H), 1.98 (1H), 2.42 (2H), 3.67 (2H) ppm.

Beispiel 3Example 3 1-Tert.-butyldimethylsilyloxy-2,2-trimethylen-4-pentin1-tert-butyldimethylsilyloxy-2,2-trimethylene-4-pentine

Zu einer Lösung von 18.5 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 500 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C unter Stickstoff 30.5 g Imidazol gefolgt von 33.8 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid. Nach 18 Stunden Rühren bei 22°C verdünnt man mit 1 l eines 1 : 1-Gemisches aus Hexan und Ether, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, dreimal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet anschließend über Natriumsulfat. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 35.5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.06 (6H), 0.90 (9H), 1.83 (6H), 1.91 (1H), 2.32 (2H), 3.55 (2H) ppm.30.5 g of imidazole are added at 0 ° C. under nitrogen to a solution of 18.5 g of the alcohol prepared above in 500 ml of dimethylformamide followed by 33.8 g of tert-butyldimethylsilyl chloride. After stirring at 22 ° C. for 18 hours, the mixture is diluted with 1 l of a 1: 1 mixture of hexane and ether, the organic phase is washed twice with water, three times with semisaturated sodium chloride solution and then dried over sodium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated in vacuo and the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-10% ether, 35.5 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.06 (6H), 0.90 (9H), 1.83 (6H), 1.91 (1H), 2.32 (2H), 3.55 (2H) ppm.

Beispiel 4Example 4 1-Tert.-butyldimethylsilyloxy-2,2-trimethylen-hept-4-in-6-ol1-tert-butyldimethylsilyloxy-2,2-trimethylene-hept-4-in-6-ol

Zu einer Lösung aus 11.0 g des vorstehend hergestellten Silylethers in 160 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -70°C unter Stickstoff 30 ml einer 1.6 M Lösung von Butyllithium in Hexan. Nach 30 Minuten Rühren tropft man eine Lösung aus 2.3 g Acetaldehyd in 250 ml Tetrahydrofuran zu, rührt 2 Stunden bei -70°C und 2 Stunden bei 0°C. Dann wird die Reaktionsmischung auf 150 ml gesättigte Ammoniumchlorid- Lösung gegeben und dreimal mit je 300 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 100 ml halbgesättigte Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 9.9 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.07 (6H), 0.90 (9H), 1.45 (3H), 1.7-1.9 (m, 6H), 2.34 (2H), 3.53 (2H), 4.53 (1H) ppm.30 ml of a 1.6 M solution of butyllithium in hexane are added to a solution of 11.0 g of the silyl ether prepared above in 160 ml of tetrahydrofuran at -70 ° C. under nitrogen. After stirring for 30 minutes, a solution of 2.3 g of acetaldehyde in 250 ml of tetrahydrofuran is added dropwise, and the mixture is stirred at -70 ° C. for 2 hours and at 0 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is then added to 150 ml of saturated ammonium chloride solution and extracted three times with 300 ml of ether each time. The combined organic phases are washed twice with 100 ml of semi-saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated in vacuo and the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-30% ether, 9.9 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.07 (6H), 0.90 (9H), 1.45 (3H), 1.7-1.9 (m, 6H), 2.34 (2H), 3.53 (2H), 4.53 (1H) ppm .

Beispiel 5Example 5 1-Tert.-butyldimethylsilyloxy-2,2-trimethylen-6-(tetrahydro-2H-pyran-2yloxy)-hept- 4-in1-tert-butyldimethylsilyloxy-2,2-trimethylene-6- (tetrahydro-2H-pyran-2yloxy) -hept- 4-in

Zu 12.0 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 310 ml Methylenchlorid gibt man bei 0°C unter Stickstoff 4.33 g Dihydropyran gefolgt von 185 mg p-Toluolsulfonsäure- Monohydrat. Nach 2.5 Stunden Rühren bei 0°C versetzt man mit 3 ml Triethylamin und verdünnt nach 10 Minuten die Reaktionsmischung mit 500 ml Methylenchlorid. Die organische Phase wird einmal mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit je 50 ml halbgesättigte Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-5% Ether erhält man 14.6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.0-0.1 (6H), 0.9-1.0 (9H), 1.43 (3H), 1.4-1.9 (m, 12H), 2.32 (2H), 3.52 (2H), 3.4-3.6 (1H), 3.84/3.98 (1H), 4.4-46 (1H), 4.80/4.94 (1H) ppm.4.33 g of dihydropyran are added to 12.0 g of the alcohol prepared above in 310 ml of methylene chloride at 0 ° C. under nitrogen, followed by 185 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate. After 2.5 hours of stirring at 0 ° C., 3 ml of triethylamine are added and, after 10 minutes, the reaction mixture is diluted with 500 ml of methylene chloride. The organic phase is washed once with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution, three times with 50 ml of semi-saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated in vacuo and the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-5% ether, 14.6 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.0-0.1 (6H), 0.9-1.0 (9H), 1.43 (3H), 1.4-1.9 (m, 12H), 2.32 (2H), 3.52 (2H), 3.4 -3.6 (1H), 3.84 / 3.98 (1H), 4.4-46 (1H), 4.80 / 4.94 (1H) ppm.

Beispiel 6Example 6 1-Tert.-butyldimethylsilyloxy-2,2-trimethylen-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)- heptan1-tert-butyldimethylsilyloxy-2,2-trimethylene-6- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) - heptane

Eine Lösung von 650 mg des in Beispiel 5 hergestellten THP-Ethers in 20 ml Essigester versetzt man mit 65 mg 10% Palladium auf Kohle und rührt 18 Stunden bei 22°C in einer Wasserstoffatmosphäre. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-5% Ether erhält man 594 mg der Ttelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.0-0.1 (6H), 0.9 (9H), 1.23 (3H), 1.1-1.9 (18H), 3.45 (2H), 3.4-3.6 (1H), 3.6-4.00 (2H), 4.64/4.73 (1H) ppm.A solution of 650 mg of the THP ether prepared in Example 5 in 20 ml of ethyl acetate is mixed with 65 mg of 10% palladium on carbon and stirred for 18 hours at 22 ° C. in a hydrogen atmosphere. The catalyst is then filtered off, washed well with ethyl acetate and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-5% ether, 594 mg of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.0-0.1 (6H), 0.9 (9H), 1.23 (3H), 1.1-1.9 (18H), 3.45 (2H), 3.4-3.6 (1H), 3.6-4.00 (2H), 4.64 / 4.73 (1H) ppm.

Beispiel 7Example 7 4-Tert.-butyldimethylsilyloxy-but-2-in-1-ol4-tert-butyldimethylsilyloxy-but-2-in-1-ol

Zu einer Lösung von 100 g 2-Butin-1-ol und 158 g Imidazol in 300 ml Dimethylformamid tropft man bei 0°C unter Stickstoff langsam eine Lösung von 175 g tert.- Butyldimethylsilylchlorid in 100 ml eines 1 : 1-Gemisches von Hexan und Dimethylformamid und rührt 2 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei 22°C. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 2.5 l Ether, wäscht einmal mit Wasser, einmal mit 5%iger Schwefelsäure, einmal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 74.3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3357, 2929, 2858, 1472, 1362, 1255, 1132, 1083, 1015, 837, 778 cm^-1.A solution of 175 g of tert-butyldimethylsilyl chloride in 100 ml of a 1: 1 mixture of hexane is slowly added dropwise to a solution of 100 g of 2-butyn-1-ol and 158 g of imidazole in 300 ml of dimethylformamide at 0 ° C. under nitrogen and dimethylformamide and stirred for 2 hours at 0 ° C and 16 hours at 22 ° C. The reaction mixture is diluted with 2.5 l of ether, washed once with water, once with 5% sulfuric acid, once with water, once with saturated sodium bicarbonate solution and with semi-saturated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate and filtration, the mixture is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-40% ether, 74.3 g of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR (film): 3357, 2929, 2858, 1472, 1362, 1255, 1132, 1083, 1015, 837, 778 cm ^-1 .

Beispiel 8Example 8 (4R,5S,2'S)-4-Methyl-5-phenyl-3-[1-oxo-2-methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- hex-4-in-1-yl]-2-oxazolidinon(4R, 5S, 2'S) -4-methyl-5-phenyl-3- [1-oxo-2-methyl-6- (tert-butyldimethylsilyloxy) - hex-4-in-1-yl] -2-oxazolidinone

Zu 21 g einer Lösung des vorstehend hergestellten Silylethers in 125 ml Toluol gibt man unter Stickstoff 11.3 ml Lutidin. Anschließend kühlt man auf -40°C und tropft bei dieser Temperatur 17.7 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu. Dann verdünnt man mit 100 ml Hexan und rührt 10 Minuten. Diese Lösung wird unter Stickstoff über eine Umkehrfritte zu einer Lösung gegeben, die aus 17.8 g Hexamethyldisilazan in 140 ml Tetrahydrofuran mit 73.5 ml einer 1.6 M Lösung von Butyllithium in Hexan bei -60°C (10 Minuten Nachrührzeit) und 23.3 g (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyl-3-propionyl-2- oxazolidinon in 62 ml Tetrahydrofuran (30 Minuten Nachrührzeit) hergestellt wurde. Man läßt 1 Stunde bei -60°C Nachrühren, versetzt dann mit 6 ml Essigsäure in 5 ml Tetrahydrofuran und läßt die Reaktionsmischung auf 22°C erwärmen. Man gibt auf 80 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Flitration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 16.0 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.10 (6H), 0.90 (9H), 0.92 (3H), 1.28 (3H), 2.47 (1H), 2.61 (1H), 3.96 (1H), 4.26 (2H), 4.78 (1H), 5.68 (1H), 7.31 (1H), 7.3-7.5 (3H) ppm.11.3 ml of lutidine are added under nitrogen to 21 g of a solution of the silyl ether prepared above in 125 ml of toluene. The mixture is then cooled to -40 ° C. and 17.7 ml of trifluoromethanesulfonic anhydride are added dropwise at this temperature. Then diluted with 100 ml of hexane and stirred for 10 minutes. This solution is added under nitrogen via a reverse frit to a solution consisting of 17.8 g of hexamethyldisilazane in 140 ml of tetrahydrofuran with 73.5 ml of a 1.6 M solution of butyllithium in hexane at -60 ° C (10 minutes stirring time) and 23.3 g (4R, 5S ) -4-methyl-5-phenyl-3-propionyl-2-oxazolidinone in 62 ml of tetrahydrofuran (30 minutes stirring time). The mixture is left to stir at -60 ° C. for 1 hour, 6 ml of acetic acid in 5 ml of tetrahydrofuran are then added, and the reaction mixture is allowed to warm to 22 ° C. The mixture is poured into 80 ml of water and extracted three times with ether. The combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-20% ether, 16.0 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.10 (6H), 0.90 (9H), 0.92 (3H), 1.28 (3H), 2.47 (1H), 2.61 (1H), 3.96 (1H), 4.26 (2H) , 4.78 (1H), 5.68 (1H), 7.31 (1H), 7.3-7.5 (3H) ppm.

Beispiel 9Example 9 (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-hexinsäureethylester(2S) -2-Methyl-6- (tert-butyldimethylsilyloxy) -4-hexynoic acid ethyl ester

Zu einer Lösung von 39.3 g des vorstehend hergestellten Alkylierungsproduktes in 120 ml Ethanol gibt man unter Stickstoff 9.0 ml Titan(IV)ethylat und erhitzt unter Rückfluß für 4 Stunden. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 ml Essigester gelöst. Man gibt 3 ml Wasser hinzu, rührt für 20 Minuten, saugt vom Niederschlag ab und wäscht gut mit Essigester nach. Das Filtrat wird eingeengt, mit 200 ml Hexan versetzt und vom Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird gut mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 25.4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CD₂Cl₂): δ = 0.10 (3H), 0.90 (9H), 1.2-1.3 (6H), 2.37 (1H), 2.54 (1H), 2.60 (1H), 4.12 (2H), 4.27 (2H) ppm.9.0 ml of titanium (IV) ethylate are added to a solution of 39.3 g of the alkylation product prepared above in 120 ml of ethanol and the mixture is heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate. 3 ml of water are added, the mixture is stirred for 20 minutes, the precipitate is filtered off with suction and washed well with ethyl acetate. The filtrate is concentrated, 200 ml of hexane are added and the precipitate is filtered off. The precipitate is washed well with hexane. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-20% ether, 25.4 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CD ₂ Cl ₂ ): δ = 0.10 (3H), 0.90 (9H), 1.2-1.3 (6H), 2.37 (1H), 2.54 (1H), 2.60 (1H), 4.12 (2H), 4.27 (2H) ppm.

Beispiel 10Example 10 (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-hexansäureethylester(2S) -2-Methyl-6- (tert-butyldimethylsilyloxy) hexanoic acid ethyl ester

Eine Lösung von 10.5 g des vorstehend hergestellten Esters in 200 ml Essigester versetzt man mit 1 g 10% Palladium auf Kohle und rührt 3 Stunden bei 22°C in einer Wasserstoffatmosphäre. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 9.95 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CD₂Cl₂): δ = 0.01 (6H), 0.84 (9H), 1.07 (3H), 1.18 (3H), 1.2-1.7 (6H), 2,38 (1H), 3.57 (2H), 4.05 (2H) ppm.A solution of 10.5 g of the ester prepared above in 200 ml of ethyl acetate is mixed with 1 g of 10% palladium on carbon and stirred for 3 hours at 22 ° C. in a hydrogen atmosphere. The catalyst is then filtered off, washed well with ethyl acetate and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-10% ether, 9.95 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (CD ₂ Cl ₂ ): δ = 0.01 (6H), 0.84 (9H), 1.07 (3H), 1.18 (3H), 1.2-1.7 (6H), 2.38 (1H), 3.57 (2H ), 4.05 (2H) ppm.

Beispiel 11Example 11 (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-hexan-1-ol(2S) -2-methyl-6- (tert-butyldimethylsilyloxy) hexan-1-ol

Zu einer Lösung aus 9.94 g des vorstehend hergestellten Esters in 130 ml Toluol gibt man bei -40°C unter Stickstoff 63 ml einer 1.2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend gibt man vorsichtig 15 ml Isopropanol und nach 10 Minuten 30 ml Wasser hinzu, läßt auf 22°C kommen und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 7.9 g der Titelverbindung als farbloses Öl. [α]_D -8.1° (c = 0.97, CHCl₃)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.07 (3H), 0.89 (9H), 0.91 (3H), 1.0-1.7 (7H), 3.48 (2H), 3.52 (2H) ppm.63 ml of a 1.2 M solution of diisobutylaluminum hydride in toluene are added to a solution of 9.94 g of the ester prepared above in 130 ml of toluene at -40 ° C. under nitrogen and the mixture is stirred for 1 hour at this temperature. Subsequently, 15 ml of isopropanol are carefully added and after 10 minutes 30 ml of water are added, the mixture is allowed to come to 22 ° C. and the mixture is stirred at this temperature for 2 hours. The precipitate is filtered off, washed well with ethyl acetate and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-30% ether, 7.9 g of the title compound is obtained as a colorless oil. [α] _D -8.1 ° (c = 0.97, CHCl ₃ )
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.07 (3H), 0.89 (9H), 0.91 (3H), 1.0-1.7 (7H), 3.48 (2H), 3.52 (2H) ppm.

Beispiel 12Example 12 (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)- hexan(2S) -2-methyl-6- (tert-butyldimethylsilyloxy) -1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) - hexane

Zu 6.4 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 26 ml Methylenchlorid gibt man bei 0°C unter Argon 3.52 ml Dihydropyran gefolgt von 49 mg p-Toluofsulfonsäure- Monohydrat. Nach 1.5 Stunden Rühren bei 0°C wird mit 10 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Ether verdünnt. Die organische Phase wird zweimal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-5% Ether erhält man 4.75 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.05 (6H), 0.89 (9H), 0.92 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.19 (1H), 3.50 (1H), 3.55-3.65 (3H), 4.87 (1H), 4.57 (1H) ppm.To 6.4 g of the alcohol prepared above in 26 ml of methylene chloride is added at 0 ° C under argon 3.52 ml of dihydropyran followed by 49 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate. After stirring for 1.5 hours at 0 ° C., 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added and the mixture is diluted with ether. The organic phase is washed twice with semi-saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated in vacuo and the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-5% ether, 4.75 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.05 (6H), 0.89 (9H), 0.92 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.19 (1H), 3.50 (1H), 3.55-3.65 (3H), 4.87 (1H), 4.57 (1H) ppm.

Beispiel 13Example 13 (5S)-5-Methyl-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-hexan-1-ol(5S) -5-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) hexan-1-ol

Zu einer Lösung von 4.7 g des vorstehend hergestellten THP-Ethers in 170 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff 13.5 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat und rührt 3 Stunden. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung mit 800 ml Ether und wäscht dreimal mit je 20 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-50% Essigester erhält man 2.88 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CD₂Cl₂): δ = 0.90/0.92 (3H), 1.1-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.40-3.65 (4H), 3.82 (1H), 4.53 (1H) ppm.13.5 g of tetrabutylammonium fluoride trihydrate are added to a solution of 4.7 g of the THP ether prepared above in 170 ml of tetrahydrofuran under nitrogen and the mixture is stirred for 3 hours. The reaction mixture is then diluted with 800 ml of ether and washed three times with 20 ml of semi-saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated in vacuo and the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-50% ethyl acetate, 2.88 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CD ₂ Cl ₂ ): δ = 0.90 / 0.92 (3H), 1.1-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.40-3.65 (4H), 3.82 (1H), 4.53 (1H) ppm.

Beispiel 14Example 14 (5S)-5-Methyl-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-hexanal(5S) -5-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) hexanal

Zu 1.08 ml Oxalylchlorid gelöst in 10 ml Methylenchlorid tropft man unter Stickstoff vorsichtig bei -70°C 1.9 ml Dimethylsulfoxid gelöst in 7 ml Methylenchlorid und rührt 10 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend tropft man eine Lösung von 2.0 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 7 ml Methylenchlorid zu und rührt 2 Stunden zwischen -60°C und -70°C. Dann gibt man 3.86 ml Triethylamin zu und nach 1 Stunde Rühren bei -60°C wird die Reaktionsmischung auf 30 ml Wasser gegeben. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 1.99 g des Aldehyds, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.To 1.08 ml oxalyl chloride dissolved in 10 ml methylene chloride is added dropwise under nitrogen carefully at -70 ° C 1.9 ml dimethyl sulfoxide dissolved in 7 ml methylene chloride and stirred 10  Minutes at this temperature. Then a solution of 2.0 g of the alcohol prepared above in 7 ml of methylene chloride and stirred for 2 hours between -60 ° C and -70 ° C. Then 3.86 ml of triethylamine are added and after 1 hour Stirring at -60 ° C, the reaction mixture is added to 30 ml of water. To Phase separation, the aqueous phase is extracted twice with 30 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed three times with saturated sodium chloride Solution washed. After drying over sodium sulfate and filtration Vacuum concentrated. 1.99 g of the aldehyde are obtained without further purification is used.

Beispiel 15Example 15 (2RS,6S)-6-Methyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-heptan-2-ol(2RS, 6S) -6-methyl-7- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -heptan-2-ol

Zu einer Lösung von 1.98 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 30 ml Ether tropft man unter Stickstoff bei 0°C langsam 6.16 ml einer 3 M Methylmagnesiumbromid- Lösung in Ether. Nach 60 Minuten gießt man langsam auf 50 ml eiskalte gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser zweimal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-60% Ether erhält man 1.57 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CD₂Cl₂): δ = 0.90/0.93 (3H), 1.15 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.7-3.9 (2H), 4.53 (1H) ppm.6.16 ml of a 3 M methylmagnesium bromide solution in ether are slowly added dropwise under nitrogen at 0 ° C. to a solution of 1.98 g of the aldehyde prepared above in 30 ml of ether. After 60 minutes, the mixture is slowly poured onto 50 ml of ice-cold saturated ammonium chloride solution and extracted three times with ether. The combined organic phases are washed once with water twice with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated in vacuo and the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-60% ether, 1.57 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CD ₂ Cl ₂ ): δ = 0.90 / 0.93 (3H), 1.15 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.7-3.9 (2H) , 4.53 (1H) ppm.

Beispiel 16Example 16 (6S)-6-Methyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-heptan-2-on(6S) -6-Methyl-7- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -heptan-2-one

Zu einer Lösung von 700 mg des in Beispiel 15 hergestellten Alkohols in einer Mischung aus 14 ml Methylenchlorid und 4.7 ml Acetonitril gibt man unter Argon 163 mg aktiviertes Molsieb (4 Å, Pulver) und 533 mg N-Methylmorpholin-N-oxid zu, rührt für 10 Minuten um dann 10.5 mg Tetrapropylammoniumperruthenat hinzuzugeben. Die Reaktionsmischung wird nach 20 Stunden im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 690 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.91/0.93 (3H), 1.0-1,9 (11H), 2.13 (3H), 2.42 (2H), 3.19 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.85 (1H), 4.55 (1H) ppm.163 mg of activated molecular sieve (4 Å, powder) and 533 mg of N-methylmorpholine-N-oxide are added to a solution of 700 mg of the alcohol prepared in Example 15 in a mixture of 14 ml of methylene chloride and 4.7 ml of acetonitrile under argon for 10 minutes and then add 10.5 mg of tetrapropylammonium perruthenate. The reaction mixture is concentrated in vacuo after 20 hours. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-40% ether, 690 mg of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.91 / 0.93 (3H), 1.0-1.9 (11H), 2.13 (3H), 2.42 (2H), 3.19 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.85 (1H), 4.55 (1H) ppm.

Beispiel 17Example 17 (2S,6RS)-2-Methyl-6-(tert.-butyl-diphenylsilyloxy)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)- heptan(2S, 6RS) -2-methyl-6- (tert-butyl-diphenylsilyloxy) -1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) - heptane

Zu einer Lösung von 1.57 g des unter Beispiel 15 hergestellten Alkohols und 1.11 g Imidazol in 20 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C unter Stickstoff 2.13 ml tert.- Butyldiphenylsilylchlorid, rührt 15 Minuten bei 0°C und 16 Stunden bei 22°C. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 200 ml Ether, wäscht einmal mit Wasser, einmal mit 10%iger Schwefelsäure, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 2.87 g der Ttelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.87/0.89 (3H), 1.04 (9H), 0.9-1.9 (16H), 3.15 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.8-3.9 (2H), 4.56 (1H), 7.3-7.5 (6H), 7.69 (4H) ppm.2.13 ml of tert-butyldiphenylsilyl chloride are added to a solution of 1.57 g of the alcohol prepared in Example 15 and 1.11 g of imidazole in 20 ml of dimethylformamide at 0 ° C. under nitrogen, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 15 minutes and at 22 ° C. for 16 hours. The reaction mixture is diluted with 200 ml of ether, washed once with water, once with 10% sulfuric acid, once with saturated sodium bicarbonate solution and with saturated sodium chloride solution until neutral. After drying over sodium sulfate and filtration, the mixture is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-10% ether, 2.87 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.87 / 0.89 (3H), 1.04 (9H), 0.9-1.9 (16H), 3.15 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.8-3.9 (2H), 4.56 (1H), 7.3-7.5 (6H), 7.69 (4H) ppm.

Beispiel 18Example 18 (2S,6RS)-2-Methyl-6-(tert.-butyl-diphenylsilyloxy)-heptan-1-ol(2S, 6RS) -2-methyl-6- (tert-butyl-diphenylsilyloxy) -heptan-1-ol

Zu einer Lösung von 2.3 g des unter Beispiel 17 hergestellten Silylethers in 100 ml Ethanol gibt 131 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat und rührt 4 Stunden bei 40°C. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/20% Ether erhält man 1.68 g der Titelverbindung als farbloses Öl.To a solution of 2.3 g of the silyl ether prepared in Example 17 in 100 ml Ethanol gives 131 mg of pyridinium p-toluenesulfonate and stirred for 4 hours at 40 ° C. The mixture is then concentrated in vacuo and the residue obtained in this way Chromatography on silica gel cleaned. With hexane / 20% ether, 1.68 g of Title compound as a colorless oil.

Beispiel 19Example 19 (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-hexanal(2S) -2-methyl-6- (tert-butyldimethylsilyloxy) hexanal

2,07 g des unter Beispiel 11 dargestellten Alkohols oxidiert man in Analogie zu Beispiel 14 und isoliert nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung 2,09 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1,10 (3H), 1,31-1,48 (3H), 1,48-1,60 (2H), 1,72 (1H), 2,34 (1H), 3,61 (2H), 9,62 (1H) ppm.2.07 g of the alcohol shown in Example 11 is oxidized analogously to Example 14 and, after working up and purification by chromatography, 2.09 g of the title compound is isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.04 (6H), 0.90 (9H), 1.10 (3H), 1.31-1.48 (3H), 1.48-1.60 (2H), 1.72 (1H), 2.34 (1H), 3.61 (2H), 9.62 (1H) ppm.

Beispiel 20Example 20 (2S,6RS)-2-Methyl-6-(tert.-butyl-diphenylsilyloxy)-heptanal(2S, 6RS) -2-methyl-6- (tert-butyl-diphenylsilyloxy) heptanal

2,13 g des unter Beispiel 18 dargestellten Alkohols oxidiert man in Analogie zu Beispiel 14 und isoliert nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung 2,10 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,00-1,12 (15H), 1,18-1,63 (6H), 2,22 (1H), 3,83 (1H), 7,32-7,47 (6H), 7,61-7,72 (4H), 9,54 (1H) ppm. 2.13 g of the alcohol shown in Example 18 is oxidized in analogy to Example 14 and, after working up and chromatographic purification, 2.10 g of the title compound is isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.00-1.12 (15H), 1.18-1.63 (6H), 2.22 (1H), 3.83 (1H), 7.32 -7.47 (6H), 7.61-7.72 (4H), 9.54 (1H) ppm.

Beispiele für die Herstellung des Bausteines C (DE 197 51 200.3 bzw. die dazu korrespondierende PCT/EP 98/05064)Examples for the production of the building block C (DE 197 51 200.3 or the corresponding corresponding PCT / EP 98/05064) Beispiel 1example 1 (S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanon(S) -dihydro-3-hydroxy-2 (3H) -furanone

10 g L-(-)-Äpfelsäure werden in 45 ml Trifluoressigsäureanhydrid 2 Stunden bei 25°C gerührt. Danach engt man im Vakuum ein, addiert zu dem Rückstand 7 ml Methanol und läßt 12 Stunden nachrühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlt auf 0°C und addiert 150 ml Boran-Tetrahydrofuran-Komplex und läßt 2,5 Stunden bei 0°C nachrühren. Danach werden 150 ml Methanol addiert. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren und engt dann im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 80 ml Toluol gelöst. Man addiert 5 g Dowex® (aktiviert, sauer) und kocht eine Stunde unter Rückfluß. Anschließend wird das Dowex® abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (7,61 g; 99,9%) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.10 g of L - (-) - malic acid are dissolved in 45 ml of trifluoroacetic anhydride for 2 hours at 25 ° C touched. The mixture is then concentrated in vacuo, 7 ml of methanol are added to the residue and the mixture is left Stir for 12 hours. It is then concentrated in vacuo. The residue obtained is dissolved in 150 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture is cooled to 0 ° C. and 150 ml are added Borane-tetrahydrofuran complex and allowed to stir at 0 ° C for 2.5 hours. After that 150 ml of methanol are added. The mixture is stirred for one hour at room temperature and concentrated then in a vacuum. The crude product obtained is dissolved in 80 ml of toluene. Add 5 g Dowex® (activated, acidic) and boiled under reflux for one hour. Then that will Dowex® is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude product obtained (7.61 g; 99.9%) is used in the next stage without purification.

Beispiel 2Example 2 (S)-Dihydro-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2(3H)-furanon(S) -Dihydro-3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2 (3H) -furanone

Zu einer Lösung von 7,61 g der unter Beispiel 1 beschriebenen Substanz und 10 g Imidazol in 100 ml N,N-Dimethylformamid werden 24 ml tert.Butyldiphenylsilylchlorid addiert. Man läßt zwei Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 13,4 g (52,8%) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,72 (2H), 7,70 (2H), 7,40-7,50 (6H), 4,30-4,42 (2H), 4,01 (1H), 2,10-2,30 (2H), 1,11 (9H) ppm.24 ml of tert-butyldiphenylsilyl chloride are added to a solution of 7.61 g of the substance described in Example 1 and 10 g of imidazole in 100 ml of N, N-dimethylformamide. The mixture is stirred for two hours at 25 ° C and then poured onto ice-cold saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 13.4 g (52.8%) of the title compound are obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 7.72 (2H), 7.70 (2H), 7.40-7.50 (6H), 4.30-4.42 (2H), 4.01 (1H), 2.10-2.30 (2H), 1.11 (9H) ppm.

Beispiel 3Example 3 (2RS,3S)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]tetrahydro-2-furanol(2RS, 3S) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] tetrahydro-2-furanol

Zu einer Lösung von 13,4 g der unter Beispiel 2 beschriebenen Substanz in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 80 ml einer 1molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan bei -78°C addiert. Man rührt 45 Minuten bei -78°C nach und quencht dann mit Wasser. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 13,46 g (99,4%) der Titelverbindung, welche ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.To a solution of 13.4 g of the substance described in Example 2 in 150 ml of absolute Tetrahydrofuran are in 80 ml of a 1 molar solution of diisobutylaluminium hydride Hexane added at -78 ° C. The mixture is stirred at -78 ° C for 45 minutes and then quenched Water. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated Sodium chloride solution, dries over sodium sulfate and concentrated in vacuo. You get 13.46 g (99.4%) of the title compound, which is used in the next step without purification becomes.

Beispiel 4Example 4 (2RS,3S)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-1,4-pentandiol(2RS, 3S) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -1,4-pentanediol

Zu 20 ml einer 3molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 13,46 g der unter Beispiel 3 beschriebenen Substanz in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und gießt dann auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 11,42 g (81,6%) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,65-7,75 (4H), 7,40-7,55 (6H), 5,20 (1H), 4,30 (2H), 3,70 (1H), 1,80 (2H), 1,05 (9H) ppm.A solution of 13.46 g of the substance described in Example 3 in 150 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 0 ° C. to 20 ml of a 3 molar solution of methyl magnesium chloride in tetrahydrofuran. The mixture is stirred for one hour at 0 ° C and then poured onto saturated aqueous ammonium chloride solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 11.42 g (81.6%) of the title compound are obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 7.65-7.75 (4H), 7.40-7.55 (6H), 5.20 (1H), 4.30 (2H), 3.70 (1H), 1.80 (2H), 1.05 (9H) ppm.

Beispiel 5Example 5 (2RS,3S)-5-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1- dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-pentanol(2RS, 3S) -5 - [[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1,1- dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2-pentanol

Zu einer Lösung von 11,42 g der unter Beispiel 4 beschriebenen Substanz und 3,25 g 1H- Imidazol in 120 ml N,N-Dimethylformamid werden 4,9 g tert-Butyldimethylsilylchlorid addiert. Man läßt 2 Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 10,64 g (70,5%) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,30-7,45 (6H), 3,70-3,80 (2H), 3,40 (1H), 3,00 (1H), 1,80 (1H), 1,60 (1H), 1,05-1,12 (12H), 0,82 (9H), 0,02 (6H) ppm.4.9 g of tert-butyldimethylsilyl chloride are added to a solution of 11.42 g of the substance described in Example 4 and 3.25 g of 1H-imidazole in 120 ml of N, N-dimethylformamide. The mixture is stirred for 2 hours at 25 ° C and then poured onto ice-cold saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 10.64 g (70.5%) of the title compound are obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 7.60-7.70 (4H), 7.30-7.45 (6H), 3.70-3.80 (2H), 3.40 (1H) , 3.00 (1H), 1.80 (1H), 1.60 (1H), 1.05-1.12 (12H), 0.82 (9H), 0.02 (6H) ppm.

Beispiel 6Example 6 (3S)-5-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2- pentanon(3S) -5 - [[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2- pentanon

Zu 7,37 ml Oxalylchlorid in 80 ml Dichlormethan werden bei -78°C 13 ml Dimethylsulfoxid addiert. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann 10,64 g der unter Beispiel 5 beschriebenen Substanz in 100 ml Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit werden 52 ml Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 9,3 g (26,5% bezogen auf die eingesetzte Äpfelsäure) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,32-7,50 (6H), 4,25 (1H), 3,72 (1H), 3,58 (1H), 2,05 (3H), 1,90 (1H), 1,75 (1H), 1,13 (9H), 0,89 (9H), 0,01 (6H) ppm. To 7.37 ml of oxalyl chloride in 80 ml of dichloromethane, 13 ml of dimethyl sulfoxide are added at -78 ° C. The mixture is stirred for 3 minutes and then added 10.64 g of the substance described in Example 5 in 100 ml of dichloromethane. After a further 15 minutes of stirring, 52 ml of triethylamine are added dropwise. Then allowed to warm to 0 ° C. The reaction mixture is then poured onto saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 9.3 g (26.5% based on the malic acid used) of the title compound are obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 7.60-7.70 (4H), 7.32-7.50 (6H), 4.25 (1H), 3.72 (1H), 3.58 (1H), 2.05 (3H), 1.90 (1H), 1.75 (1H), 1.13 (9H), 0.89 (9H), 0.01 (6H) ppm.

Beispiel 7Example 7 (R)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanon(R) -dihydro-3-hydroxy-2 (3H) -furanone

10 g D-(+)-Äpfelsäure werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 7,26 g der Titelverbindung. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 1.10 g of D - (+) - malic acid are reacted analogously to Example 1. 7.26 g of the title compound are obtained. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 1.

Beispiel 8Example 8 (R)-Dihydro-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2(3H)-furanon(R) -Dihydro-3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2 (3H) furanone

Analog zu Beispiel 2 werden aus 7,26 g der unter Beispiel 7 beschriebenen Substanz 12,9 g der Titelverbidnung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 2.Analogously to Example 2, 12.9 g of the title compound are obtained from 7.26 g of the substance described in Example 7. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 2.

Beispiel 9Example 9 (2RS,3R)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]tetrahydro-2-furanol(2RS, 3R) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] tetrahydro-2-furanol

Analog zu Beispiel 3 werden aus 12,9 g der unter Beispiel 8 beschriebenen Substanz 12,95 g der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 3.Analogously to Example 3, 12.95 g of the title compound are obtained from 12.9 g of the substance described in Example 8. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 3.

Beispiel 10Example 10 (2RS,3R)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-1,4-pentandiol(2RS, 3R) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -1,4-pentanediol

Analog zu Beispiel 4 werden aus 12,95 g der unter Beispiel 9 beschriebenen Substanz 11 g der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 4.Analogously to Example 4, 11 g of the title compound are obtained from 12.95 g of the substance described in Example 9. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 4.

Beispiel 11Example 11 (2RS,3R)-5-[[(Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1- dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-pentanol(2RS, 3R) -5 - [[(Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1,1- dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2-pentanol

Analog zu Beispiel 5 werden aus 11 g der unter Beispiel 10 beschriebenen Substanz 10,11 g der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 5.Analogously to Example 5, 10.11 g of the title compound are obtained from 11 g of the substance described in Example 10. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 5.

Beispiel 12Example 12 (R)-5-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2- pentanon(R) -5 - [[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2- pentanon

Analog zu Beispiel 6 werden aus 10,11 g der unter Beispiel 11 beschriebenen Substanz 8,85 g der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 6.Analogously to Example 6, 8.85 g of the title compound are obtained from 10.11 g of the substance described in Example 11. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 6.

Beispiel 13Example 13 (3RS)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanon(3RS) dihydro-3-hydroxy-2 (3H) furanon

5 g racemische Äpfelsäure werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 3,68 g der Titelverbindung. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 1. 5 g of racemic malic acid are reacted analogously to Example 1. 3.68 g of the title compound are obtained. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 1.

Beispiel 14Example 14 (3RS)-Dihydro-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2(3H)-furanon(3RS) -Dihydro-3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2 (3H) -furanone

Analog zu Beispiel 2 werden aus 3,68 g der unter Beispiel 13 beschriebenen Substanz 6,5 g der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 2.Analogously to Example 2, from 3.68 g of the substance described in Example 13, 6.5 g of the title compound are obtained. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 2.

Beispiel 15Example 15 (2RS,3RS)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]tetrahydro-2-furanol(2RS, 3RS) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] tetrahydro-2-furanol

Analog zu Beispiel 3 werden aus 6,5 g der unter Beispiel 14 beschriebenen Substanz 6,51 g der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 15.Analogously to Example 3, 6.51 g of the title compound are obtained from 6.5 g of the substance described in Example 14. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 15.

Beispiel 16Example 16 (2RS,3RS)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-1,4-pentandiol(2RS, 3RS) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -1,4-pentanediol

Analog zu Beispiel 4 werden aus 6,51 g der unter Beispiel 15 beschriebenen Substanz 5,5 g der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 4.Analogously to Example 4, 5.5 g of the title compound are obtained from 6.51 g of the substance described in Example 15. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 4.

Beispiel 17Example 17 (2RS,3RS)-5-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1- dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-pentanol(2RS, 3RS) -5 - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1,1- dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2-pentanol

Analog zu Beispiel 5 werden aus 5,5 g der unter Beispiel 16 beschriebenen Substanz 5,05 g der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 5.Analogously to Example 5, 5.05 g of the title compound are obtained from 5.5 g of the substance described in Example 16. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 5.

Beispiel 18Example 18 (3RS)-5-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]- 2-pentanon(3RS) -5 - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] - 2-pentanone

Analog zu Beispiel 6 werden aus 5,05 g der unter Beispiel 17 beschriebenen Substanz 4,3 g der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 6.Analogously to Example 6, 4.3 g of the title compound are obtained from 5.05 g of the substance described in Example 17. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 6.

Beispiel 19Example 19 (E,3S)-1-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]- 4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en(E, 3S) -1 - [[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] - 4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) pent-4-ene

Die Lösung von 6,82 g Diethyl(2-methylthiazol-4-yl)methanphosphonat in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -5°C, versetzt mit 16,2 ml einer 1,6molaren Lösung von n-Buthyllithium in n-Hexan, läßt auf 23°C erwärmen und 2 Stunden rühren. Anschließend kühlt man auf -78°C, tropft die Lösung von 6,44 g (13,68 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 150 ml Tetrahydrofuran zu, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man gießt in gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 6,46 g (11,4 mmol, 83%; Ausbeute bezogen auf die eingesetzte Äpfelsäure: 22%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = -0,04 (6H), 0,83 (9H), 1,10 (9H), 1,79 (1H), 1,90 (1H), 1,97 (3H), 2,51 (3H), 3,51 (2H), 4,38 (1H), 6,22 (1H), 6,74 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,63 (2H), 7,70 (2H) ppm.The solution of 6.82 g of diethyl (2-methylthiazol-4-yl) methanephosphonate in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran is cooled to -5 ° C. under an atmosphere of dry argon, mixed with 16.2 ml of a 1.6 molar solution of n -Butyllithium in n-hexane, allowed to warm to 23 ° C and stir for 2 hours. The mixture is then cooled to -78 ° C., the solution of 6.44 g (13.68 mmol) of the compound shown in Example 6 in 150 ml of tetrahydrofuran is added dropwise, the mixture is allowed to warm to 23 ° C. and stirred for 16 hours. It is poured into saturated ammonium chloride solution, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 6.46 g (11.4 mmol, 83%; yield based on the malic acid used: 22%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = -0.04 (6H), 0.83 (9H), 1.10 (9H), 1.79 (1H), 1.90 (1H), 1.97 (3H), 2.51 (3H), 3.51 (2H), 4.38 (1H), 6.22 (1H), 6.74 (1H), 7.23-7.47 (6H), 7.63 (2H), 7.70 (2H) ppm.

Beispiel 20Example 20 (E,3S)-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4- en-1-ol(E, 3S) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) pent-4- en-1-ol

Die Lösung von 4,79 g (8,46 mmol) der nach Beispiel 19 dargestellten Verbindung in 48 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 48 ml eines 65 : 35 : 10-Gemisches aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran und rührt 2,5 Tage bei 23°C. Man gießt in gesättigte Natriumcarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 3,42 g (7,57 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,10 (9H), 1,53 (1H), 1,81 (2H), 1,96 (3H), 2,71 (3H), 3,59 (2H), 4,41 (1H), 6,38 (1H), 6,78 (1H), 7,26-7,49 (6H), 7,65 (2H), 7,72 (2H) ppm.The solution of 4.79 g (8.46 mmol) of the compound shown in Example 19 in 48 ml of tetrahydrofuran is mixed with 48 ml of a 65:35:10 mixture of glacial acetic acid / water / tetrahydrofuran and stirred at 23 for 2.5 days ° C. It is poured into saturated sodium carbonate solution, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 3.42 g (7.57 mmol, 90%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.10 (9H), 1.53 (1H), 1.81 (2H), 1.96 (3H), 2.71 (3H), 3.59 ( 2H), 4.41 (1H), 6.38 (1H), 6.78 (1H), 7.26-7.49 (6H), 7.65 (2H), 7.72 (2H) ppm.

Beispiel 21Example 21 (E,3S)-1-Brom-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)- pent-4-en(E, 3S) -1-bromo-3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) - pent-4-en

Die Lösung von 378 mg (0,84 mmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung in 9 ml Dichlormethan versetzt man bei 0°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 90 µl Pyridin, 439 mg Triphenylphosphin, 556 mg Tetrabrommethan und rührt 1 Stunde bei 0°C. Die Lösung chromatographiert man an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 362 mg (0,70 mmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,09 (9H), 1,95 (3H), 2,01-2,23 (2H), 2,71 (3H), 3,15-3,35 (2H), 4,35 (1H), 6,30 (1H), 6,79 (1H), 7,25-7,49 (6H), 7,63 (2H), 7,69 (2H) ppm.The solution of 378 mg (0.84 mmol) of the compound shown in Example 20 in 9 ml of dichloromethane is mixed at 0 ° C. under an atmosphere of dry argon with 90 μl of pyridine, 439 mg of triphenylphosphine, 556 mg of tetrabromomethane and stirred for 1 hour 0 ° C. The solution is chromatographed on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 362 mg (0.70 mmol, 84%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.09 (9H), 1.95 (3H), 2.01-2.23 (2H), 2.71 (3H), 3.15-3.35 (2H), 4.35 (1H), 6.30 (1H), 6.79 (1H), 7.25-7.49 (6H), 7.63 (2H), 7.69 (2H) ppm .

Beispiel 22Example 22 (E,3S)-1-Iod-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)- pent-4-en(E, 3S) -1-iodo-3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) - pent-4-en

Die Lösung von 8,41 g Triphenylphosphin in 120 ml Dichlormethan versetzt man bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 2,19 g Imidazol, 8,14 g Iod, tropft die Lösung von 12,2 g (27,0 mmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung in 30 ml Dichlormethan zu und rührt 0,5 Stunden. Die Lösung chromatographiert man an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 12,15 g (21,6 mmol, 80%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,08 (9H), 1,96 (3H), 2,10 (2H), 2,70 (3H), 2,87-3,08 (2H), 4,24 (1H), 6,32 (1H), 6,79 (1H), 7,28-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H) ppm.The solution of 8.41 g of triphenylphosphine in 120 ml of dichloromethane is mixed with 2.19 g of imidazole, 8.14 g of iodine at 23 ° C. under an atmosphere of dry argon, the solution of 12.2 g (27.0 mmol ) the compound shown in Example 20 in 30 ml of dichloromethane and stirred for 0.5 hours. The solution is chromatographed on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 12.15 g (21.6 mmol, 80%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.08 (9H), 1.96 (3H), 2.10 (2H), 2.70 (3H), 2.87-3.08 (2H), 4.24 (1H), 6.32 (1H), 6.79 (1H), 7.28-7.48 (6H), 7.60-7.72 (4H) ppm.

Beispiel 23Example 23 (5E,3S)-[3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent- 4-en-1-yl]-triphenylphosphoniumiodid(5E, 3S) - [3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) -pent- 4-en-1-yl] triphenylphosphonium iodide

Die Suspension aus 12,55 g (22,3 mmol) der nach Beispiel 22 dargestellten Verbindung, 85 g Triphenylphosphin und 11,6 ml N-Ethyldiisopropylamin rührt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon 16 Stunden bei 80°C. Nach dem Erkalten versetzt man mit Diethylether, filtriert und wäscht den Rückstand mehrfach mit Diethylether nach und kristallisiert aus Ethylacetat um. Isoliert werden 15,7 g (19,1 mmol, 74%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,07 (9H), 1,68-1,92 (2H), 1,98 (3H), 2,70 (3H), 2,93 (1H), 3,30 (1H), 4,53 (1H), 6,62 (1H), 7,03 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,48-7,72 (16H), 7,73-7,85 (3H) ppm.The suspension of 12.55 g (22.3 mmol) of the compound shown in Example 22, 85 g of triphenylphosphine and 11.6 ml of N-ethyldiisopropylamine is stirred under an atmosphere of dry argon at 80 ° C. for 16 hours. After cooling, diethyl ether is added, the mixture is filtered and the residue is washed several times with diethyl ether and recrystallized from ethyl acetate. 15.7 g (19.1 mmol, 74%) of the title compound are isolated as a crystalline solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.07 (9H), 1.68-1.92 (2H), 1.98 (3H), 2.70 (3H), 2.93 (1H), 3.30 (1H), 4.53 (1H), 6.62 (1H), 7.03 (1H), 7.23-7.47 (6H), 7.48-7.72 (16H), 7.73-7.85 (3H) ppm.

Beispiel 24Example 24 (E,3R)-1-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]- 4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en(E, 3R) -1 - [[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] - 4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) pent-4-ene

Analog zu Beispiel 19 werden aus 8,85 g der unter Beispiel 12 beschriebenen Verbindung 8,56 g (80%) der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 19.Analogously to Example 19, 8.56 g (80%) of the title compound are obtained from 8.85 g of the compound described in Example 12. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 19.

Beispiel 25Example 25 (E,3R)-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4- en-1-ol(E, 3R) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) pent-4- en-1-ol

Analog zu Beispiel 20 werden aus 8,56 g der unter Beispiel 24 beschriebenen Verbindung 6,25 g (92%) der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 20.Analogously to Example 20, 6.25 g (92%) of the title compound are obtained from 8.56 g of the compound described in Example 24. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 20.

Beispiel 26Example 26 (E,3R)-1-Iod-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)- pent-4-en(E, 3R) -1-iodo-3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) - pent-4-en

Analog zu Beispiel 22 werden aus 6,25 g der unter Beispiel 25 beschriebenen Verbindung 6,22 g (80%) der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 22.Analogously to Example 22, 6.22 g (80%) of the title compound are obtained from 6.25 g of the compound described in Example 25. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 22.

Beispiel 27Example 27 (5E,3R)-[3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent- 4-en-1-yl]-triphenylphosphoniumiodid(5E, 3R) - [3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) -pent- 4-en-1-yl] triphenylphosphonium iodide

Analog zu Beispiel 23 werden aus 6,22 g der unter Beispiel 26 beschriebenen Verbindung 7,36 g (70%) der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 23.Analogously to Example 23, 7.36 g (70%) of the title compound are obtained from 6.22 g of the compound described in Example 26. The ¹ H NMR spectrum is congruent with 23.

Beispiel 28Example 28 (E,3RS)-1-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1- dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en(E, 3RS) -1 - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1,1- dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) pent-4-ene

Analog zu Beispiel 19 werden aus 4,3 g der unter Beispiel 18 beschriebenen Verbindung 4,52 g (87%) der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 19.Analogously to Example 19, 4.52 g (87%) of the title compound are obtained from 4.3 g of the compound described in Example 18. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 19.

Beispiel 29Example 29 (E,3RS)-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4- en-1-ol(E, 3RS) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) pent-4- en-1-ol

Analog zu Beispiel 20 werden aus 4,52 g der unter Beispiel 28 beschriebenen Verbindung 3,16 g (88%) der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 20.Analogously to Example 20, 3.16 g (88%) of the title compound are obtained from 4.52 g of the compound described in Example 28. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 20.

Beispiel 30Example 30 (E,3RS)-1-Iod-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)- pent-4-en(E, 3RS) -1-iodo-3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) - pent-4-en

Analog zu Beispiel 22 werden aus 3,16 g der unter Beispiel 25 beschriebenen Verbindung 3,34 g (85%) der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 22.Analogously to Example 22, 3.34 g (85%) of the title compound are obtained from 3.16 g of the compound described in Example 25. The ¹ H-NMR spectrum is congruent with 22.

Beispiel 31Example 31 (5E,3RS)-[3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent- 4-en-1-yl]-triphenylphosphoniumiodid(5E, 3RS) - [3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) -pent- 4-en-1-yl] triphenylphosphonium iodide

Analog zu Beispiel 23 werden aus 3,34 g der unter Beispiel 26 beschriebenen Verbindung 4,35 g (77%) der Titelverbindung erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 23.Analogously to Example 23, 4.35 g (77%) of the title compound are obtained from 3.34 g of the compound described in Example 26. The ¹ H NMR spectrum is congruent with 23.

Beispiel 32Example 32 (E,3S)-1-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]- 4-methyl-5-(2-pyridyl)-pent-4-en(E, 3S) -1 - [[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] - 4-methyl-5- (2-pyridyl) pent-4-ene

In Analogie zu Beispiel 19 setzt man 2 g (4,23 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Diethyl(2-pyridyl)methanphosphonat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2 g (3,68 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = -0,06 (6H), 0,80 (9H), 1,09 (9H), 1,81 (1H), 1,90 (1H), 2,00 (3H), 3,53 (2H), 4,40 (1H), 6,22 (1H), 6,99 (1H), 7,06 (1H), 7,25-7,45 (6H), 7,58 (1H), 7,65-7,77 (4H), 8,58 (1H) ppm.Analogously to Example 19, 2 g (4.23 mmol) of the compound shown in Example 6 are reacted using diethyl (2-pyridyl) methanephosphonate and, after workup and purification, 2 g (3.68 mmol, 87%) of are isolated Title compound as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = -0.06 (6H), 0.80 (9H), 1.09 (9H), 1.81 (1H), 1.90 (1H), 2.00 (3H), 3.53 (2H), 4.40 (1H), 6.22 (1H), 6.99 (1H), 7.06 (1H), 7.25-7.45 (6H), 7.58 (1H), 7.65-7.77 (4H), 8.58 (1H) ppm.

Beispiel 33Example 33 (E,3S)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-pyridyl)-pent-4-en-1-ol(E, 3S) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-pyridyl) pent-4-en-1-ol

Analog zu Beispiel 20 werden 2 g (3,68 mmol) der unter Beispiel 32 hergestellten Verbindung mit einem 65 : 35 : 10-Gemische aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 1,38 g (3,20 mmol, 87%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,12 (9H), 1,85 (2H), 2,00 (3H), 3,62 (2H), 4,45 (1H), 6,44 (1H), 7,03 (1H), 7,08 (1H), 7,25-7,48 (6H), 7,59 (1H), 7,65-7,77 (4H), 8,58 (1H) ppm.Analogously to Example 20, 2 g (3.68 mmol) of the compound prepared in Example 32 are reacted with a 65:35:10 mixture of glacial acetic acid / water / tetrahydrofuran. After purification, 1.38 g (3.20 mmol, 87%) of the title compound are obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.12 (9H), 1.85 (2H), 2.00 (3H), 3.62 (2H), 4.45 (1H), 6.44 ( 1H), 7.03 (1H), 7.08 (1H), 7.25-7.48 (6H), 7.59 (1H), 7.65-7.77 (4H), 8.58 ( 1H) ppm.

Beispiel 34Example 34 (Z,3S)-1-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]- 4-methyl-5-(3-pyridyl)-pent-4-en (A) und (E,3S)-1-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(3-pyridyl)-pent-4-en (B)(Z, 3S) -1 - [[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] - 4-methyl-5- (3-pyridyl) pent-4-ene (A) and (E, 3S) -1 - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] - 3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (3-pyridyl) pent-4-ene (B)

In Analogie zu Beispiel 19 setzt man 4,8 g (10,2 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Diethyl(3-pyridyl)methanphosphonat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 448 mg (0,82 mmol, 8%) der Titelverbindung A sowie 3,5 g (6,41 mmol, 63%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) von A: δ = -0,06 (6H), 0,81 (9H), 1,01 (9H), 1,75 (1H), 1,97 (4H), 3,48 (2H), 4,83 (1H), 6,11 (1H), 6,97 (1H), 7,11-7,30 (5H), 7,30-7,39 (2H), 7,39-7,50 (4H), 8,08 (1H), 8,33 (1H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) von B: δ = -0,01 (6H), 0,85 (9H), 1,11 (9H), 1,78 (3H), 1,83 (1H), 1,97 (1H), 3,58 (2H), 4,42 (1H), 6,03 (1H), 7,21 (1H), 7,28-7,50 (7H), 7,62-7,75 (4H), 8,29 (1H), 8,41 (1H) ppm.In analogy to Example 19, 4.8 g (10.2 mmol) of the compound shown in Example 6 is reacted using diethyl (3-pyridyl) methanephosphonate and, after workup and purification, 448 mg (0.82 mmol, 8% ) of the title compound A and 3.5 g (6.41 mmol, 63%) of the title compound B each as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) of A: δ = -0.06 (6H), 0.81 (9H), 1.01 (9H), 1.75 (1H), 1.97 (4H), 3 , 48 (2H), 4.83 (1H), 6.11 (1H), 6.97 (1H), 7.11-7.30 (5H), 7.30-7.39 (2H), 7 , 39-7.50 (4H), 8.08 (1H), 8.33 (1H) ppm.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) of B: δ = -0.01 (6H), 0.85 (9H), 1.11 (9H), 1.78 (3H), 1.83 (1H), 1 , 97 (1H), 3.58 (2H), 4.42 (1H), 6.03 (1H), 7.21 (1H), 7.28-7.50 (7H), 7.62-7 , 75 (4H), 8.29 (1H), 8.41 (1H) ppm.

Beispiel 35Example 35 (E,3S)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(3-pyridyl)-pent-4-en-1-ol(E, 3S) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (3-pyridyl) pent-4-en-1-ol

Analog zu Beispiel 20 werden 3,5 g (6,41 mmol) der unter Beispiel 34B hergestellten Verbindung mit einem 65 : 35 : 10-Gemische aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 2,1 g (4,86 mmol, 76%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,12 (9H), 1,75 (3H), 1,88 (2H), 3,65 (2H), 4,45 (1H), 6,25 (1H), 7,21 (1H), 7,28-7,50 (7H), 7,60-7,75 (4H), 8,30 (1H), 8,44 (1H) ppm.Analogously to Example 20, 3.5 g (6.41 mmol) of the compound prepared under Example 34B are reacted with a 65:35:10 mixture of glacial acetic acid / water / tetrahydrofuran. After purification, 2.1 g (4.86 mmol, 76%) are obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.12 (9H), 1.75 (3H), 1.88 (2H), 3.65 (2H), 4.45 (1H), 6.25 ( 1H), 7.21 (1H), 7.28-7.50 (7H), 7.60-7.75 (4H), 8.30 (1H), 8.44 (1H) ppm.

Beispiel 36Example 36

Analog zu Beispiel 22 werden aus 2,1 g der unter Beispiel 35 beschriebenen Verbindung 1,98 g (75%) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,11 (9H), 1,78 (3H), 2,17 (2H), 3,03 (2H), 4,29 (1H), 6,19 (1H), 7,22 (1H), 7,30-7,50 (7H), 7,63-7,75 (4H), 8,32 (1H), 8,44 (1H) ppm.Analogously to Example 22, 1.98 g (75%) of the title compound are obtained from 2.1 g of the compound described in Example 35.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.11 (9H), 1.78 (3H), 2.17 (2H), 3.03 (2H), 4.29 (1H), 6.19 ( 1H), 7.22 (1H), 7.30-7.50 (7H), 7.63-7.75 (4H), 8.32 (1H), 8.44 (1H) ppm.

Beispiel 37Example 37

Analog zu Beispiel 23 werden aus 1,98 g der unter Beispiel 36 beschriebenen Verbindung 2,35 g (80%) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,08 (9H), 1,80 (3H), 3,27 (1H), 3,56 (1H), 4,66 (1H), 6,52 (1H), 7,25-7,90 (27H), 8,35 (1H), 8,46 (1H) ppm.Analogously to Example 23, 2.35 g (80%) of the title compound are obtained from 1.98 g of the compound described in Example 36.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.08 (9H), 1.80 (3H), 3.27 (1H), 3.56 (1H), 4.66 (1H), 6.52 ( 1H), 7.25-7.90 (27H), 8.35 (1H), 8.46 (1H) ppm.

Beispiel 38Example 38 (Z,3S)-1-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]- 4-methyl-5-(4-pyridyl)-pent-4-en (A) und (E,3S)-1-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(4-pyridyl)-pent-4-en (B)(Z, 3S) -1 - [[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] - 4-methyl-5- (4-pyridyl) pent-4-ene (A) and (E, 3S) -1 - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] - 3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (4-pyridyl) pent-4-ene (B)

In Analogie zu Beispiel 19 setzt man 4,59 g (9,75 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Diethyl(4-pyridyl)methanphosphonat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 605 mg (1,11 mmol, 11%) der Titelverbindung A sowie 4,34 g (7,95 mmol, 82%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) von A: δ = -0,05 (6H), 0,82 (9H), 1,02 (9H), 1,78 (1H), 1,96 (3H), 3,48 (2H), 4,92 (1H), 6,08 (1H), 6,73 (2H), 7,20-7,30 (4H), 7,32-7,40 (2H), 7,41-7,49 (4H), 8,30 (2H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) von B: δ = -0,04 (6H), 0,80 (9H), 1,08 (9H), 1,78 (3H), 1,91 (1H), 3,55 (2H), 4,39 (1H), 6,02 (1H), 6,93 (2H), 7,26-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H), 8,50 (2H) ppm.Analogously to Example 19, 4.59 g (9.75 mmol) of the compound shown in Example 6 is reacted using diethyl (4-pyridyl) methanephosphonate and, after workup and purification, 605 mg (1.11 mmol, 11%) is isolated. ) of the title compound A and 4.34 g (7.95 mmol, 82%) of the title compound B each as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) of A: δ = -0.05 (6H), 0.82 (9H), 1.02 (9H), 1.78 (1H), 1.96 (3H), 3 , 48 (2H), 4.92 (1H), 6.08 (1H), 6.73 (2H), 7.20-7.30 (4H), 7.32-7.40 (2H), 7 , 41-7.49 (4H), 8.30 (2H) ppm.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) of B: δ = -0.04 (6H), 0.80 (9H), 1.08 (9H), 1.78 (3H), 1.91 (1H), 3 , 55 (2H), 4.39 (1H), 6.02 (1H), 6.93 (2H), 7.26-7.48 (6H), 7.60-7.72 (4H), 8 , 50 (2H) ppm.

Beispiel 39Example 39 (E,3S)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(4-pyridyl)-pent-4-en-1-ol(E, 3S) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (4-pyridyl) pent-4-en-1-ol

Analog zu Beispiel 20 werden 4,34 g (7,95 mmol) der unter Beispiel 38B hergestellten Verbindung mit einem 65 : 35 : 10-Gemisch aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 2,92 g (6,76 mmol, 85%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,12 (9H), 1,78 (3H), 1,87 (2H), 3,65 (2H), 4,42 (1H), 6,26 (1H), 6,97 (2H), 7,26-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H), 8,52 (2H) ppm.Analogously to Example 20, 4.34 g (7.95 mmol) of the compound prepared under Example 38B are reacted with a 65:35:10 mixture of glacial acetic acid / water / tetrahydrofuran. After purification, 2.92 g (6.76 mmol, 85%) of the title compound are obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.12 (9H), 1.78 (3H), 1.87 (2H), 3.65 (2H), 4.42 (1H), 6.26 ( 1H), 6.97 (2H), 7.26-7.48 (6H), 7.60-7.72 (4H), 8.52 (2H) ppm.

Beispiel 40Example 40

Analog zu Beispiel 22 werden aus 2,92 g (6,76 mmol) der unter Beispiel 39 beschriebenen Verbindung 2,82 g (77%) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,08 (6H), 1,78 (3H), 2,15 (2H), 3,00 (2H), 4,26 (1H), 6,17 (1H), 6,95 (2H), 7,30-7,50 (6H), 7,60-7,70 (4H), 8,50 (2H) ppm.Analogously to Example 22, 2.82 g (77%) of the title compound are obtained from 2.92 g (6.76 mmol) of the compound described in Example 39.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.08 (6H), 1.78 (3H), 2.15 (2H), 3.00 (2H), 4.26 (1H), 6.17 ( 1H), 6.95 (2H), 7.30-7.50 (6H), 7.60-7.70 (4H), 8.50 (2H) ppm.

Beispiel 41Example 41

Analog zu Beispiel 23 werden aus 2,82 g (5,21 mmol) der unter Beispiel 40 beschriebenen Verbindung 3,27 g (4,06 mmol, 78%) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,09 (6H), 1,82 (3H), 3,15 (1H), 3,50 (1H), 4,65 (1H), 6,53 (1H), 7,05 (2H), 7,25-7,48 (6H), 7,50-7,70 (4H), 8,50 (2H) ppm. Analogously to Example 23, from 2.82 g (5.21 mmol) of the compound described in Example 40, 3.27 g (4.06 mmol, 78%) of the title compound are obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.09 (6H), 1.82 (3H), 3.15 (1H), 3.50 (1H), 4.65 (1H), 6.53 ( 1H), 7.05 (2H), 7.25-7.48 (6H), 7.50-7.70 (4H), 8.50 (2H) ppm.

Beispiel für die Herstellung eines Epothilon-DerivatesExample of the preparation of an epothilone derivative Beispiel 1example 1 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione Beispiel 1aExample 1a (3S)-1-Oxa-2-oxo-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4-dimethylcyclopentan(3S) -1-Oxa-2-oxo-3- (tetrahydropyran-2 (RS) -yloxy) -4,4-dimethylcyclopentane

Die Lösung von 74,1 g (569 mmol) D-(-)-Pantolacton in 1 l wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 102 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran, 2 g p-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 kg feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 119,6 g (558 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,13 (3H), 1,22 (3H), 1,46-1,91 (6H), 3,50-3,61 (1H), 3,86 (1H), 3,92 (1H), 4,01 (1H), 4,16 (1H), 5,16 (1H) ppm.The solution of 74.1 g (569 mmol) of D - (-) - pantolactone in 1 l of anhydrous dichloromethane is mixed with 102 ml of 3,4-dihydro-2H-pyran, 2 g of p-toluenesulfonic acid under an atmosphere of dry argon. Pyridinium salt and stirred at 23 ° C for 16 hours. It is poured into a saturated sodium bicarbonate solution, the organic phase is separated off and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, the residue is chromatographed on about 5 kg of fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 119.6 g (558 mmol, 98%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.13 (3H), 1.22 (3H), 1.46-1.91 (6H), 3.50-3.61 (1H), 3.86 (1H), 3.92 (1H), 4.01 (1H), 4.16 (1H), 5.16 (1H) ppm.

Beispiel 1bExample 1b (2RS,3S)-1-Oxa-2-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4-dimethyl­ cyclopentan(2RS, 3S) -1-oxa-2-hydroxy-3- (tetrahydropyran-2 (RS) -yloxy) -4,4-dimethyl cyclopentane

Die Lösung von 117,5 g (548 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 2,4 l wasserfreiem Toluol kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt innerhalb 1 Stunde mit 540 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt noch 3 Stunden bei -70°C. Man läßt auf -20°C erwärmen, versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Wasser und trennt die ausgefallenen Aluminiumsalze durch Filtration über Celite ab. Das Filtrat wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Isoliert werden nach Filtration und Lösungsmittelabzug 111,4 g (515 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
IR (CHCl₃): 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 und 808 cm^-1.The solution of 117.5 g (548 mmol) of the compound shown in Example 1a in 2.4 l of anhydrous toluene is cooled to -70 ° C. under an atmosphere of dry argon, and 540 ml of a 1.2 molar mixture are added within 1 hour Solution of diisobutylaluminium hydride in toluene and stirred for a further 3 hours at -70 ° C. The mixture is allowed to warm to -20 ° C., mixed with saturated ammonium chloride solution, water and the precipitated aluminum salts are separated off by filtration through Celite. The filtrate is washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. After filtration and removal of solvent, 111.4 g (515 mmol, 94%) of the title compound are isolated as a colorless oil, which is reacted further without purification.
IR (CHCl ₃ ): 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 and 808 cm ^-1 .

Beispiel 1cExample 1c (3S)-2,2-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(R)-yloxy)-pent-4-en-1-ol und (3S)-2,2- Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(S)-yloxy)-pent-4-en-1-ol(3S) -2,2-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2 (R) -yloxy) -pent-4-en-1-ol and (3S) -2,2- Dimethyl-3- (tetrahydropyran-2 (S) -yloxy) -pent-4-en-1-ol

Die Aufschlämmung von 295 g Methyl-triphenylphosphoniumbromid in 2,5 l wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei -60°C mit 313 ml einer 2,4molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan, läßt auf 23°C erwärmen, eine Stunde nachrühren und kühlt auf 0°C. Man versetzt mit der Lösung von 66,2 g (306 mmol) der nach Beispiel 1b dargestellten Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran, läßt auf 23°C erwärmen und 18 Stunden rühren. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 l feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 36,5 g (170 mmol, 56%) des unpolaren, 14,4 g (67,3 mmol, 22%) des polaren THP-Isomeren der Titelverbindung, sowie 7,2 g (33,3 mmol; 11%) des Ausgangsmaterials jeweils als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃), unpolares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,92 (3H), 1,41-1,58 (4H), 1,63-1,87 (2H), 3,18 (1H), 3,41 (1H), 3,48 (1H), 3,68 (1H), 3,94 (1H), 4,00 (1H), 4,43 (1H), 5,19 (1H), 5,27 (1H), 5,75 (1H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃), polares Isomer: δ = 0,83 (3H), 0,93 (3H), 1,42-1,87 (6H), 2,76 (1H), 3,30 (1H), 3,45 (1H), 3,58 (1H), 3,83 (1H), 3,89 (1H), 4,65 (1H), 5,12-5,27 (2H), 5,92 (1H) ppm.The slurry of 295 g of methyl triphenylphosphonium bromide in 2.5 l of anhydrous tetrahydrofuran is admixed with 313 ml of a 2.4 molar solution of n-butyllithium in n-hexane at -60 ° C. under an atmosphere of dry argon, and is left at 23 ° C. heat, stir for an hour and cool to 0 ° C. A solution of 66.2 g (306 mmol) of the compound shown in Example 1b in 250 ml of tetrahydrofuran is added, and the mixture is allowed to warm to 23 ° C. and stir for 18 hours. It is poured into a saturated sodium bicarbonate solution, extracted several times with dichloromethane and the combined organic extracts are dried over sodium sulfate. After filtration and removal of solvent, the residue is chromatographed on about 5 l of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 36.5 g (170 mmol, 56%) of the non-polar, 14.4 g (67.3 mmol, 22%) of the polar THP isomer of the title compound and 7.2 g (33.3 mmol; 11% ) of the starting material as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ), non-polar isomer: δ = 0.78 (3H), 0.92 (3H), 1.41-1.58 (4H), 1.63-1.87 (2H), 3.18 (1H), 3.41 (1H), 3.48 (1H), 3.68 (1H), 3.94 (1H), 4.00 (1H), 4.43 (1H), 5 , 19 (1H), 5.27 (1H), 5.75 (1H) ppm.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ), polar isomer: δ = 0.83 (3H), 0.93 (3H), 1.42-1.87 (6H), 2.76 (1H), 3.30 ( 1H), 3.45 (1H), 3.58 (1H), 3.83 (1H), 3.89 (1H), 4.65 (1H), 5.12-5.27 (2H), 5 , 92 (1H) ppm.

Beispiel 1dExample 1d (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-pentan-3-(tetrahydropyran-2- yloxy)-pent-4-en(3S) -1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethylpentane-3- (tetrahydropyran-2- yloxy) pent-4-ene

Die Lösung von 59,3 g (277 mmol) des nach Beispiel 1c dargestellten THP- Isomeren-Gemisches in 1000 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 28 g Imidazol, 85 ml tert.- Butyldiphenylchlorsilan und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 106,7 g (236 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,89 (3H), 0,99 (3H), 1,08 (9H), 1,34-1,82 (6H), 3,40 (1H), 3,51 (2H), 3,76 (1H), 4,02 (1H), 4,67 (1H), 5,18 (1H), 5,23 (1H), 5,68 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm.The solution of 59.3 g (277 mmol) of the THP isomer mixture shown in Example 1c in 1000 ml of anhydrous dimethylformamide is mixed under an atmosphere of dry argon with 28 g of imidazole, 85 ml of tert-butyldiphenylchlorosilane and stirred for 16 hours 23 ° C. It is poured into water, extracted several times with dichloromethane, the combined organic extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 106.7 g (236 mmol, 85%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.89 (3H), 0.99 (3H), 1.08 (9H), 1.34-1.82 (6H), 3.40 (1H), 3.51 (2H), 3.76 (1H), 4.02 (1H), 4.67 (1H), 5.18 (1H), 5.23 (1H), 5.68 (1H), 7 , 30-7.48 (6H), 7.60-7.73 (4H) ppm.

Beispiel 1eExample 1e (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- pentan-5-ol(3S) -1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) - pentan-5-ol

Die Lösung von 3,09 g (6,83 mmol) der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 82 ml Tetrahydrofuran versetzt man man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 23°C mit 13,1 ml einer 1molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran und läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man unter Eiskühlung mit 16,4 ml einer 5%-igen Natronlauge sowie 8,2 ml einer 30%-igen Wasserstoffperoxidlösung und rührt weitere 30 Minuten. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,78 g (3,78 mmol, 55%) der Titelverbindung als chromatographisch trennbares Gemisch der beiden THP-Epimeren sowie 0,44 g (1,14 mmol, 17%) der Titelverbindung aus Beispiel 6 jeweils als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃), unpolares THP-Isomer: δ = 0,80 (3H), 0,88 (3H), 1,10 (9H), 1,18-1,80 (9H), 3,27 (1H), 3,39 (1H), 3,48 (1H), 3,64 (1H), 3,83 (1H), 3,90-4,08 (2H), 4,49 (1H), 7,31-7,50 (6H), 7,58-7,73 (4H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃), polares THP-Isomer: δ = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1,08 (9H), 1,36-1,60 (4H), 1,62-1,79 (3H), 1,88 (1H), 2,03 (1H), 3,37 (1H), 3,50 (1H), 3,57 (1H), 3,62-3,83 (4H), 4,70 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.The solution of 3.09 g (6.83 mmol) of the compound shown in Example 1d in 82 ml of tetrahydrofuran is mixed with 13.1 ml of a 1 molar solution of borane in tetrahydrofuran under an atmosphere of dry argon at 23 ° C. and left Respond for 1 hour. 16.4 ml of a 5% sodium hydroxide solution and 8.2 ml of a 30% hydrogen peroxide solution are then added while cooling with ice and the mixture is stirred for a further 30 minutes. It is poured into water, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with water, saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 1.78 g (3.78 mmol, 55%) of the title compound are isolated as a chromatographically separable mixture of the two THP epimers and 0.44 g (1.14 mmol, 17%) of the title compound from Example 6 in each case as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ), non-polar THP isomer: δ = 0.80 (3H), 0.88 (3H), 1.10 (9H), 1.18-1.80 (9H), 3, 27 (1H), 3.39 (1H), 3.48 (1H), 3.64 (1H), 3.83 (1H), 3.90-4.08 (2H), 4.49 (1H) , 7.31-7.50 (6H), 7.58-7.73 (4H) ppm.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ), polar THP isomer: δ = 0.89 (3H), 0.98 (3H), 1.08 (9H), 1.36-1.60 (4H), 1, 62-1.79 (3H), 1.88 (1H), 2.03 (1H), 3.37 (1H), 3.50 (1H), 3.57 (1H), 3.62-3, 83 (4H), 4.70 (1H), 7.30-7.48 (6H), 7.61-7.73 (4H) ppm.

Beispiel 1fExample 1f (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-pent-4-en(3S) -1- (tert-Butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethyl-3-hydroxy-pent-4-ene

Die Lösung von 106,7 g (236 mmol) der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 1,5 l wasserfreiem Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 5,9 g Pyridinium-p-Toluolsulfonat und erhitzt 6 Stunden auf 50°C. Nach Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 82,6 g (224 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl, in dem noch zusätzlich ca. 5 g Ethoxy­ tetrahydropyran enthalten sind.
¹H-NMR (CDCl₃) einer analytischen Probe: δ = 0,89 (6H), 1,08 (9H), 3,45 (1H), 3,49 (1H), 3,58 (1H), 4,09 (1H), 5,21 (1H), 5,33 (1H), 5,93 (1H), 7,34-7,51 (6H), 7,63-7,73 (4H) ppm.The solution of 106.7 g (236 mmol) of the compound shown in Example 1d in 1.5 l of anhydrous ethanol is mixed under an atmosphere of dry argon with 5.9 g of pyridinium p-toluenesulfonate and heated at 50 ° C. for 6 hours . After removal of the solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 82.6 g (224 mmol, 95%) of the title compound are isolated as a colorless oil which also contains about 5 g of ethoxy tetrahydropyran.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) of an analytical sample: δ = 0.89 (6H), 1.08 (9H), 3.45 (1H), 3.49 (1H), 3.58 (1H), 4 , 09 (1H), 5.21 (1H), 5.33 (1H), 5.93 (1H), 7.34-7.51 (6H), 7.63-7.73 (4H) ppm.

Beispiel 1gExample 1g (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-pentan-3,5-diol(3S) -1- (tert -butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethylpentan-3,5-diol

Die Lösung von 570 mg (1,55 mmol) der nach Beispiel 1f dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1e um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 410 mg (1,06 mmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,82 (3H), 0,93 (3H), 1,08 (9H), 1,56-1,79 (2H), 3,11 (1H), 3,50 (2H), 3,78-3,92 (3H), 4,02 (1H), 7,34-7,51 (6H), 7,61-7,71 (4H) ppm.The solution of 570 mg (1.55 mmol) of the compound shown in Example 1f is reacted analogously to Example 1e and, after workup and purification, 410 mg (1.06 mmol, 68%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.82 (3H), 0.93 (3H), 1.08 (9H), 1.56-1.79 (2H), 3.11 (1H), 3.50 (2H), 3.78-3.92 (3H), 4.02 (1H), 7.34-7.51 (6H), 7.61-7.71 (4H) ppm.

Beispiel 1hExample 1h 4(S)-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan4 (S) - [2-methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) prop-2-yl] -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 100 mg (0,212 mmol) der nach Beispiel 1e dargestellten Verbindungen in 2,6 ml wasserfreiem Aceton versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 78,9 mg Kupfer(II)sulfat, einer Spatelspitze p- Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 24 mg (56 µmol, 27%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,83 (3H), 0,89 (3H), 1,07 (9H), 1,30 (1H), 1,36 (3H), 1,44 (3H), 1,71 (1H), 3,24 (1H), 3,62 (1H), 3,86 (1H), 3,91-4,03 (2H), 7,31-7,48 (6H), 7,61-7,74 (4H) ppm.The solution of 100 mg (0.212 mmol) of the compounds shown in Example 1e in 2.6 ml of anhydrous acetone is mixed with 78.9 mg of copper (II) sulfate, a spatula tip of p-toluenesulfonic acid monohydrate and stirred under an atmosphere of dry argon 16 hours at 23 ° C. Saturated sodium hydrogen carbonate solution is added, the mixture is extracted several times with diethyl ether, washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 24 mg (56 µmol, 27%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.83 (3H), 0.89 (3H), 1.07 (9H), 1.30 (1H), 1.36 (3H), 1.44 ( 3H), 1.71 (1H), 3.24 (1H), 3.62 (1H), 3.86 (1H), 3.91-4.03 (2H), 7.31-7.48 ( 6H), 7.61-7.74 (4H) ppm.

Variante IIVariant II

320 mg (0,88 mmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1h; Variante I um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 234 mg (0,548 mmol, 62%) der Titelverbindung.320 mg (0.88 mmol) of the compound shown in Example 1g is put into Analogy to Example 1h; Variant I um and isolated after workup and cleaning 234 mg (0.548 mmol, 62%) of the title compound.

Variante IIIVariant III

Die Lösung von 5,60 g (14,5 mmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 10 ml 2,2-Dimethoxypropan, 145 mg Campher-10-sulfonsäure und rührt 6 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit Triethylamin, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 5,52 g (12,9 mmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.The solution of 5.60 g (14.5 mmol) of the compound shown in Example 1g in 250 ml of anhydrous dichloromethane are added in one atmosphere dry argon with 10 ml of 2,2-dimethoxypropane, 145 mg of camphor-10-sulfonic acid and stirred for 6 hours at 23 ° C. Triethylamine is added, diluted with Ethyl acetate, washes with saturated sodium bicarbonate solution and dries over sodium sulfate. After filtration and removal of solvent, the mixture is chromatographed the residue on fine silica gel with a mixture of n-hexane and Ethyl acetate. 5.52 g (12.9 mmol, 89%) of the title compound are isolated as colorless oil.

Beispiel 1iExample 1i (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-methyl-1-hydroxyprop-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 5,6 g (13,1 mmol) der nach Beispiel 1h dargestellten Verbindung in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 39 ml einer 1molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und erwärmt 16 Stunden auf 50°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 2,43 g (12,9 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,87 (3H), 0,90 (3H), 1,35 (1H), 1,37 (3H), 1,43 (3H), 1,77 (1H), 2,93 (1H), 3,36 (1H), 3,53 (1H), 3,79 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm.The solution of 5.6 g (13.1 mmol) of the compound shown in Example 1h in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with 39 ml of a 1 molar solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran under an atmosphere of dry argon and heated to 50 ° C. for 16 hours . Saturated sodium hydrogen carbonate solution is added, the mixture is extracted several times with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 2.43 g (12.9 mmol, 99%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.87 (3H), 0.90 (3H), 1.35 (1H), 1.37 (3H), 1.43 (3H), 1.77 ( 1H), 2.93 (1H), 3.36 (1H), 3.53 (1H), 3.79 (1H), 3.87 (1H), 3.96 (1H) ppm.

Beispiel 1kExample 1k (4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 0,13 ml Oxalylchlorid in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt mit 0,21 ml Dimethylsulfoxid, der Lösung von 200 mg (1,06 mmol) der nach Beispiel 1i dargestellten Verbindung in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan und rührt 0,5 Stunden. Anschließend versetzt man mit 0,65 ml Triethylamin, läßt 1 Stunde bei -30°C reagieren und versetzt mit n-Hexan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige noch mehrfach mit n-Hexan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.The solution of 0.13 ml of oxalyl chloride in 5.7 ml of anhydrous dichloromethane cools under an atmosphere of dry argon to -70 ° C, mixed with 0.21 ml Dimethyl sulfoxide, the solution of 200 mg (1.06 mmol) of that according to Example 1i compound shown in 5.7 ml of anhydrous dichloromethane and stirred 0.5 Hours. Then 0.65 ml of triethylamine is added and the mixture is left for 1 hour -30 ° C react and mixed with n-hexane and saturated Sodium bicarbonate solution. The organic phase is separated off aqueous extracted several times with n-hexane, the combined organic extracts washed with water and dried over magnesium sulfate. The one after filtration and residue deduction obtained are reacted further without purification.

Beispiel 1lExample 1l (4S)-4-((3RS)-2-Methyl-3-hydroxy-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4 - ((3RS) -2-methyl-3-hydroxy-hex-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 450 mg (2,42 mmol) der nach Beispiel 1k dargestellten Verbindung in 7 ml wasserfreiem Diethylether versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 0°C mit 1,21 ml einer 2,4molaren Lösung von Propylmagnesiumbromid in Diethylether, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 244 mg (1,06 mmol, 44%) der chromatographisch trennbaren 3R- und 3S- Epimeren der Titelverbindung sowie 191 mg der in Beispiel 1i beschriebenen Titelverbindung jeweils als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) unpolares Isomer: δ = 0,87 (3H), 0,89 (3H), 0,94 (3H), 1,25-1,52 (4H), 1,38 (3H), 1,45 (3H), 1,66 (1H), 1,85 (1H), 3,46 (1H), 3,80-4,02 (4H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) polares Isomer: δ = 0,73 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (3H), 1,19-1,84 (6H), 1,37 (3H), 1,49 (3H), 3,49 (1H), 3,60 (1H), 3,80-4,03 (3H) ppm. The solution of 450 mg (2.42 mmol) of the compound shown in Example 1k in 7 ml of anhydrous diethyl ether is admixed with 1.21 ml of a 2.4 molar solution of propyl magnesium bromide in diethyl ether under an atmosphere of dry argon at 0 ° C. Warm to 23 ° C and stir for 16 hours. Saturated ammonium chloride solution is added, the organic phase is separated off and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 244 mg (1.06 mmol, 44%) of the chromatographically separable 3R and 3S epimers of the title compound and 191 mg of the title compound described in Example 1i are each isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) non-polar isomer: δ = 0.87 (3H), 0.89 (3H), 0.94 (3H), 1.25-1.52 (4H), 1.38 (3H ), 1.45 (3H), 1.66 (1H), 1.85 (1H), 3.46 (1H), 3.80-4.02 (4H) ppm.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) polar isomer: δ = 0.73 (3H), 0.92 (3H), 0.95 (3H), 1.19-1.84 (6H), 1.37 (3H ), 1.49 (3H), 3.49 (1H), 3.60 (1H), 3.80-4.03 (3H) ppm.

Beispiel 1mExample 1m (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 207 mg (0,90 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 1l dargestellten Verbindungen in 18 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit Molekularsieb (4A, ca. 20 Kugeln), 176 mg N-Methylmorpholino-N-oxid, 18 mg Tetrapropylammoniumperruthenat und rührt 16 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an ca. 100 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 185 mg (0,81 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H), 1,22-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,40 (3H), 1,48-1,71 (3H), 2,46 (2H), 3,83 (1H), 3,96 (1H), 4,04 (1H) ppm.The solution of 207 mg (0.90 mmol) of a mixture of the compounds shown in Example 1l in 18 ml of anhydrous dichloromethane is mixed with molecular sieve (4A, approx. 20 spheres), 176 mg of N-methylmorpholino-N-oxide, 18 mg of tetrapropylammonium perruthenate and stirred for 16 hours at 23 ° C under an atmosphere of dry argon. The mixture is concentrated and the crude product obtained is purified by chromatography on about 100 ml of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 185 mg (0.81 mmol, 90%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.88 (3H), 1.04 (3H), 1.12 (3H), 1.22-1.37 (1H), 1.31 (3H), 1.40 (3H), 1.48-1.71 (3H), 2.46 (2H), 3.83 (1H), 3.96 (1H), 4.04 (1H) ppm.

Beispiel 1nExample 1n 4-Tert.-butyldimethylsilyloxy-but-2-in-1-ol4-tert-butyldimethylsilyloxy-but-2-in-1-ol

Zu einer Lösung von 100 g 2-Butin-1-ol und 158 g Imidazol in 300 ml Dimethylformamid tropft man bei 0°C unter Stickstoff langsam eine Lösung von 175 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid in 100 ml eines 1 : 1-Gemisches von Hexan und Dimethylformamid und rührt 2 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei 22°C. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 2.5 l Ether, wäscht einmal mit Wasser, einmal mit 5%iger Schwefelsäure, einmal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 74.3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3357, 2929, 2858, 1472, 1362, 1255, 1132, 1083, 1015, 837, 778 cm^-1.A solution of 175 g of tert-butyldimethylsilyl chloride in 100 ml of a 1: 1 mixture of hexane is slowly added dropwise to a solution of 100 g of 2-butyn-1-ol and 158 g of imidazole in 300 ml of dimethylformamide at 0 ° C. under nitrogen and dimethylformamide and stirred for 2 hours at 0 ° C and 16 hours at 22 ° C. The reaction mixture is diluted with 2.5 l of ether, washed once with water, once with 5% sulfuric acid, once with water, once with saturated sodium bicarbonate solution and with semi-saturated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate and filtration, the mixture is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-40% ether, 74.3 g of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR (film): 3357, 2929, 2858, 1472, 1362, 1255, 1132, 1083, 1015, 837, 778 cm ^-1 .

Beispiel 1oExample 1o (4R,5S,2'S)-4-Methyl-5-phenyl-3-[1-oxo-2-methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- hex-4-in-1-yl]-2-oxazolidinon(4R, 5S, 2'S) -4-methyl-5-phenyl-3- [1-oxo-2-methyl-6- (tert-butyldimethylsilyloxy) - hex-4-in-1-yl] -2-oxazolidinone

Zu 21 g einer Lösung des nach Beispiel 1n hergestellten Silylethers in 125 ml Toluol gibt man unter Stickstoff 11.3 ml Lutidin. Anschließend kühlt man auf -40°C und tropft bei dieser Temperatur 17.7 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu. Dann verdünnt man mit 100 ml Hexan und rührt 10 Minuten. Diese Lösung wird unter Stickstoff über eine Umkehrfritte zu einer Lösung gegeben, die aus 17.8 g Hexamethyldisilazan in 140 ml Tetrahydrofuran mit 73.5 ml einer 1.6 M Lösung von Butyllithium in Hexan bei -60°C (10 Minuten Nachrührzeit) und 23.3 g (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyl-3-propionyl- 2-oxazolidinon in 62 ml Tetrahydrofuran (30 Minuten Nachrührzeit) hergestellt wurde. Man läßt 1 Stunde bei -60°C Nachrühren, versetzt dann mit 6 ml Essigsäure in 5 ml Tetrahydrofuran und läßt die Reaktionsmischung auf 22°C erwärmen. Man gibt auf 80 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/­ 0-20% Ether erhält man 16.0 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.10 (6H), 0.90 (9H), 0.92 (3H), 1.28 (3H), 2.47 (1H), 2.61 (1H), 3.96 (1H), 4.26 (2H), 4.78 (1H), 5.68 (1H), 7.31 (1H), 7.3-7.5 (3H) ppm.11.3 ml of lutidine are added under nitrogen to 21 g of a solution of the silyl ether prepared according to Example 1n in 125 ml of toluene. The mixture is then cooled to -40 ° C. and 17.7 ml of trifluoromethanesulfonic anhydride are added dropwise at this temperature. Then diluted with 100 ml of hexane and stirred for 10 minutes. This solution is added under nitrogen via a reverse frit to a solution consisting of 17.8 g of hexamethyldisilazane in 140 ml of tetrahydrofuran with 73.5 ml of a 1.6 M solution of butyllithium in hexane at -60 ° C (10 minutes stirring time) and 23.3 g (4R, 5S ) -4-methyl-5-phenyl-3-propionyl-2-oxazolidinone in 62 ml of tetrahydrofuran (30 minutes stirring time). The mixture is left to stir at -60 ° C. for 1 hour, 6 ml of acetic acid in 5 ml of tetrahydrofuran are then added, and the reaction mixture is allowed to warm to 22 ° C. The mixture is poured into 80 ml of water and extracted three times with ether. The combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-20% ether, 16.0 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.10 (6H), 0.90 (9H), 0.92 (3H), 1.28 (3H), 2.47 (1H), 2.61 (1H), 3.96 (1H), 4.26 (2H) , 4.78 (1H), 5.68 (1H), 7.31 (1H), 7.3-7.5 (3H) ppm.

Beispiel 1pExample 1p (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-hexinsäureethylester(2S) -2-Methyl-6- (tert-butyldimethylsilyloxy) -4-hexynoic acid ethyl ester

Zu einer Lösung von 39.3 g des nach Beispiel 1o hergestellten Alkylierungsproduktes in 120 ml Ethanol gibt man unter Stickstoff 9.0 ml Titan(IV)ethylat und erhitzt unter Rückfluß für 4 Stunden. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 ml Essigester gelöst. Man gibt 3 ml Wasser hinzu, rührt für 20 Minuten, saugt vom Niederschlag ab und wäscht gut mit Essigester nach. Das Filtrat wird eingeengt, mit 200 ml Hexan versetzt und vom Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird gut mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 25.4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CD₂Cl₂): δ = 0.10 (3H), 0.90 (9H), 1.2-1.3 (6H), 2.37 (1H), 2.54 (1H), 2.60 (1H), 4.12 (2H), 4.27 (2H) ppm.9.0 ml of titanium (IV) ethylate are added to a solution of 39.3 g of the alkylation product prepared according to Example 10 in 120 ml of ethanol and the mixture is heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate. 3 ml of water are added, the mixture is stirred for 20 minutes, the precipitate is filtered off with suction and washed well with ethyl acetate. The filtrate is concentrated, 200 ml of hexane are added and the precipitate is filtered off. The precipitate is washed well with hexane. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-20% ether, 25.4 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CD ₂ Cl ₂ ): δ = 0.10 (3H), 0.90 (9H), 1.2-1.3 (6H), 2.37 (1H), 2.54 (1H), 2.60 (1H), 4.12 (2H), 4.27 (2H) ppm.

Beispiel 1qExample 1q (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-hexansäureethylester(2S) -2-Methyl-6- (tert-butyldimethylsilyloxy) hexanoic acid ethyl ester

Eine Lösung von 10.5 g des nach Beispiel 1p hergestellten Esters in 200 ml Essigester versetzt man mit 1 g 10% Palladium auf Kohle und rührt 3 Stunden bei 22°C in einer Wasserstoffatmosphäre. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/­ 0-10% Ether erhält man 9.95 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CD₂Cl₂): δ = 0.01 (6H), 0.84 (9H), 1.07 (3H), 1.18 (3H), 1.2-1.7 (6H), 2.38 (1H), 3.57 (2H), 4.05 (2H) ppm.A solution of 10.5 g of the ester prepared according to Example 1p in 200 ml of ethyl acetate is mixed with 1 g of 10% palladium on carbon and stirred for 3 hours at 22 ° C. in a hydrogen atmosphere. The catalyst is then filtered off, washed well with ethyl acetate and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-10% ether, 9.95 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CD ₂ Cl ₂ ): δ = 0.01 (6H), 0.84 (9H), 1.07 (3H), 1.18 (3H), 1.2-1.7 (6H), 2.38 (1H), 3.57 (2H), 4.05 (2H) ppm.

Beispiel 1rExample 1r (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-hexan-1-ol(2S) -2-methyl-6- (tert-butyldimethylsilyloxy) hexan-1-ol

Zu einer Lösung aus 9.94 g des nach Beispiel 1q hergestellten Esters in 130 ml Toluol gibt man bei -40°C unter Stickstoff 63 ml einer 1.2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend gibt man vorsichtig 15 ml Isopropanol und nach 10 Minuten 30 ml Wasser hinzu, läßt auf 22°C kommen und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 7.9 g der Titelverbindung als farbloses Öl. [α]_D -8.1° (c = 0.97, CHCl₃)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.07 (3H), 0.89 (9H), 0.91 (3H), 1.0-1.7 (7H), 3.48 (2H), 3.52 (2H) ppm.63 ml of a 1.2 M solution of diisobutylaluminum hydride in toluene are added to a solution of 9.94 g of the ester prepared according to Example 1q in 130 ml of toluene at -40 ° C. under nitrogen and the mixture is stirred for 1 hour at this temperature. Subsequently, 15 ml of isopropanol are carefully added and after 10 minutes 30 ml of water are added, the mixture is allowed to come to 22 ° C. and the mixture is stirred at this temperature for 2 hours. The precipitate is filtered off, washed well with ethyl acetate and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-30% ether, 7.9 g of the title compound is obtained as a colorless oil. [α] _D -8.1 ° (c = 0.97, CHCl ₃ )
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.07 (3H), 0.89 (9H), 0.91 (3H), 1.0-1.7 (7H), 3.48 (2H), 3.52 (2H) ppm.

Beispiel 1sExample 1s (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)- hexan(2S) -2-methyl-6- (tert-butyldimethylsilyloxy) -1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) - hexane

Zu 6.4 g des nach Beispiel 1r hergestellten Alkohols in 26 ml Methylenchlorid gibt man bei 0°C unter Argon 3.52 ml Dihydropyran gefolgt von 49 mg p- Toluolsulfonsäure-Monohydrat. Nach 1.5 Stunden Rühren bei 0°C wird mit 10 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Ether verdünnt. Die organische Phase wird zweimal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-5% Ether erhält man 4.75 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.05 (6H), 0.89 (9H), 0.92 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.19 (1H), 3.50 (1H), 3.55-3.65 (3H), 4.87 (1H), 4.57 (1H) ppm.To 6.4 g of the alcohol prepared according to Example 1r in 26 ml of methylene chloride is added at 0 ° C under argon 3.52 ml of dihydropyran followed by 49 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate. After stirring for 1.5 hours at 0 ° C., 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added and the mixture is diluted with ether. The organic phase is washed twice with semi-saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated in vacuo and the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-5% ether, 4.75 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.05 (6H), 0.89 (9H), 0.92 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.19 (1H), 3.50 (1H), 3.55-3.65 (3H), 4.87 (1H), 4.57 (1H) ppm.

Beispiel 1tExample 1t (5S)-5-Methyl-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-hexan-1-ol(5S) -5-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) hexan-1-ol

Zu einer Lösung von 4.7 g des nach Beispiel 1s hergestellten THP-Ethers in 170 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff 13.5 g Tetrabutylammoniumfluorid- Trihydrat und rührt 3 Stunden. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung mit 800 ml Ether und wäscht dreimal mit je 20 ml halbgesättigter Natriumchlorid- Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-50% Essigester erhält man 2.88 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CD₂Cl₂): δ = 0.90/0.92 (3H), 1.1-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.40-3.65 (4H), 3.82 (1H), 4.53 (1H) ppm.13.5 g of tetrabutylammonium fluoride trihydrate are added to a solution of 4.7 g of the THP ether prepared in Example 1s in 170 ml of tetrahydrofuran under nitrogen and the mixture is stirred for 3 hours. The reaction mixture is then diluted with 800 ml of ether and washed three times with 20 ml of semi-saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated in vacuo and the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-50% ethyl acetate, 2.88 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CD ₂ Cl ₂ ): δ = 0.90 / 0.92 (3H), 1.1-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.40-3.65 (4H), 3.82 (1H), 4.53 (1H) ppm.

Beispiel 1uExample 1u (5S)-5-Methyl-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-hexanal(5S) -5-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) hexanal

Zu 1.08 ml Oxalylchlorid gelöst in 10 ml Methylenchlorid tropft man unter Stickstoff vorsichtig bei -70°C 1.9 ml Dimethylsulfoxid gelöst in 7 ml Methylenchlorid und rührt 10 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend tropft man eine Lösung von 2.0 g des nach Beispiel 1t hergestellten Alkohols in 7 ml Methylenchlorid zu und rührt 2 Stunden zwischen -60°C und -70°C. Dann gibt man 3.86 ml Triethylamin zu und nach 1 Stunde Rühren bei -60°C wird die Reaktionsmischung auf 30 ml Wasser gegeben. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 1.99 g des Aldehyds, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.To 1.08 ml oxalyl chloride dissolved in 10 ml methylene chloride is added dropwise under nitrogen carefully at -70 ° C 1.9 ml dimethyl sulfoxide dissolved in 7 ml methylene chloride and stirred 10 minutes at this temperature. Then a solution of 2.0 g is added dropwise of the alcohol prepared according to Example 1t in 7 ml of methylene chloride and stirred 2 Hours between -60 ° C and -70 ° C. Then 3.86 ml of triethylamine are added and after stirring for 1 hour at -60 ° C, the reaction mixture is added to 30 ml of water given. After phase separation, the aqueous phase is twice with 30 ml Extracted methylene chloride. The combined organic phases are three times with saturated sodium chloride solution. After drying over Sodium sulfate and filtration is concentrated in vacuo. 1.99 g of the are obtained Aldehyde that is used without further purification.

Beispiel 1vExample 1v (2RS,6S)-6-Methyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-heptan-2-ol(2RS, 6S) -6-methyl-7- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -heptan-2-ol

Zu einer Lösung von 1.98 g des nach Beispiel 1u hergestellten Aldehyds in 30 ml Ether tropft man unter Stickstoff bei 0°C langsam 6.16 ml einer 3M Methylmagnesiumbromid-Lösung in Ether. Nach 60 Minuten gießt man langsam auf 50 ml eiskalte gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-60% Ether erhält man 1.57 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CD₂Cl₂): δ = 0.90/0.93 (3H), 1.15 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.7-3.9 (2H), 4.53 (1H) ppm.6.16 ml of a 3M methylmagnesium bromide solution in ether are slowly added dropwise under nitrogen at 0 ° C. to a solution of 1.98 g of the aldehyde prepared according to Example 1u in 30 ml of ether. After 60 minutes, the mixture is slowly poured onto 50 ml of ice-cold saturated ammonium chloride solution and extracted three times with ether. The combined organic phases are washed once with water twice with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated in vacuo and the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-60% ether, 1.57 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CD ₂ Cl ₂ ): δ = 0.90 / 0.93 (3H), 1.15 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.7-3.9 (2H) , 4.53 (1H) ppm.

Beispiel 1wExample 1w (2S,6RS)-2-Methyl-6-(tert.-butyl-diphenylsilyloxy)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2- yloxy)-heptan(2S, 6RS) -2-methyl-6- (tert-butyl-diphenylsilyloxy) -1- (tetrahydro-2H-pyran-2- yloxy) heptane

Zu einer Lösung von 1.57 g des nach Beispiel 1v hergestellten Alkohols und 1.11 g Imidazol in 20 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C unter Stickstoff 2.13 ml tert.- Butyldiphenylsilylchlorid, rührt 15 Minuten bei 0°C und 16 Stunden bei 22°C. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 200 ml Ether, wäscht einmal mit Wasser, einmal mit 10%iger Schwefelsäure, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 2.87 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.87/0.89 (3H), 1.04 (9H), 0.9-1.9 (16H), 3.15 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.8-3.9 (2H), 4.56 (1H), 7.3-7.5 (6H), 7.69 (4H) ppm.2.13 ml of tert-butyldiphenylsilyl chloride are added to a solution of 1.57 g of the alcohol prepared according to Example 1v and 1.11 g of imidazole in 20 ml of dimethylformamide at 0 ° C. under nitrogen, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 15 minutes and at 22 ° C. for 16 hours. The reaction mixture is diluted with 200 ml of ether, washed once with water, once with 10% sulfuric acid, once with saturated sodium bicarbonate solution and with saturated sodium chloride solution until neutral. After drying over sodium sulfate and filtration, the mixture is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-10% ether, 2.87 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.87 / 0.89 (3H), 1.04 (9H), 0.9-1.9 (16H), 3.15 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.8-3.9 (2H), 4.56 (1H), 7.3-7.5 (6H), 7.69 (4H) ppm.

Beispiel 1xExample 1x (2S,6RS)-2-Methyl-6-(tert.-butyl-diphenylsilyloxy)-heptan-1-ol(2S, 6RS) -2-methyl-6- (tert-butyl-diphenylsilyloxy) -heptan-1-ol

Zu einer Lösung von 2.3 g des nach Beispiel 1w hergestellten Silylethers in 100 ml Ethanol gibt 131 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat und rührt 4 Stunden bei 40°C. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/20% Ether erhält man 1.68 g der Titelverbindung als farbloses Öl.To a solution of 2.3 g of the silyl ether prepared according to Example 1w in 100 ml Ethanol gives 131 mg of pyridinium p-toluenesulfonate and stirred for 4 hours at 40 ° C. The mixture is then concentrated in vacuo and the residue obtained in this way Chromatography on silica gel cleaned. With hexane / 20% ether, 1.68 g is obtained the title compound as a colorless oil.

Beispiel 1yExample 1y (2S,6RS)-2-Methyl-6-(tert.-butyl-diphenylsilyloxy)-heptanal(2S, 6RS) -2-methyl-6- (tert-butyl-diphenylsilyloxy) heptanal

2,13 g des unter Beispiel 1x dargestellten Alkohols oxidiert man in Analogie zu Beispiel 1u und isoliert nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung 2,10 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,00-1,12 (15H), 1,18-1,63 (6H), 2,22 (1H), 3,83 (1H), 7,32-7,47 (6H), 7,61-7,72 (4H), 9,54 (1H) ppm.2.13 g of the alcohol shown in Example 1x is oxidized analogously to Example 1u and, after working up and chromatographic purification, 2.10 g of the title compound is isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.00-1.12 (15H), 1.18-1.63 (6H), 2.22 (1H), 3.83 (1H), 7.32 -7.47 (6H), 7.61-7.72 (4H), 9.54 (1H) ppm.

Beispiel 1zExample 1z (S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanon(S) -dihydro-3-hydroxy-2 (3H) -furanone

10 g L-(-)-Äpfelsäure werden in 45 ml Trifluoressigsäureanhydrid 2 Stunden bei 25°C gerührt. Danach engt man im Vakuum ein, addiert zu dem Rückstand 7 ml Methanol und läßt 12 Stunden nachrühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlt auf 0°C und addiert 150 ml Boran-Tetrahydrofuran-Komplex und läßt 2,5 Stunden bei 0°C nachrühren. Danach werden 150 ml Methanol addiert. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren und engt dann im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 80 ml Toluol gelöst. Man addiert 5 g Dowex### (aktiviert, sauer) und kocht eine Stunde unter Rückfluß. Anschließend wird das Dowex### abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (7,61 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.10 g of L - (-) - malic acid are dissolved in 45 ml of trifluoroacetic anhydride for 2 hours at 25 ° C touched. The mixture is then concentrated in vacuo, and 7 ml of methanol are added to the residue and allowed to stir for 12 hours. It is then concentrated in vacuo. The the residue obtained is dissolved in 150 ml of absolute tetrahydrofuran. You cool down 0 ° C and adds 150 ml of borane-tetrahydrofuran complex and allows 2.5 hours Stir at 0 ° C. Then 150 ml of methanol are added. One leaves one hour Stir room temperature and then concentrated in vacuo. The received The crude product is dissolved in 80 ml of toluene. Add 5 g of Dowex ### (activated, acidic) and boiled under reflux for an hour. Then the Dowex ### filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product obtained (7.61 g) is used in the next stage without purification.

Beispiel 1aaExample 1aa (S)-Dihydro-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2(3H)-furanon(S) -Dihydro-3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2 (3H) -furanone

Zu einer Lösung von 7,61 g der unter Beispiel 1z beschriebenen Substanz und 10 g Imidazol in 100 ml N,N-Dimethylformamid werden 24 ml tert.Butyldiphenylsilylchlorid addiert. Man läßt zwei Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 13,4 g der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,72 (2H), 7,70 (2H), 7,40-7,50 (6H), 4,30-4,42 (2H), 4,01 (1H), 2,10-2,30 (2H), 1,11 (9H) ppm.24 ml of tert-butyldiphenylsilyl chloride are added to a solution of 7.61 g of the substance described in Example 1z and 10 g of imidazole in 100 ml of N, N-dimethylformamide. The mixture is stirred for two hours at 25 ° C and then poured onto ice-cold saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 13.4 g of the title compound are obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 7.72 (2H), 7.70 (2H), 7.40-7.50 (6H), 4.30-4.42 (2H), 4.01 (1H), 2.10-2.30 (2H), 1.11 (9H) ppm.

Beispiel 1abExample 1ab (2RS,3S)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]tetrahydro-2-furanol(2RS, 3S) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] tetrahydro-2-furanol

Zu einer Lösung von 13,4 g der unter Beispiel 1aa beschriebenen Substanz in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 80 ml einer 1molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan bei -78°C addiert. Man rührt 45 Minuten bei -78°C nach und quencht dann mit Wasser. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 13,46 g der Titelverbindung, welche ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.To a solution of 13.4 g of the substance described in Example 1aa in 150 ml of absolute tetrahydrofuran become 80 ml of a 1 molar solution of Diisobutylaluminum hydride in hexane added at -78 ° C. Stir for 45 minutes -78 ° C and then quenched with water. It is extracted with ethyl acetate, the is washed organic phase with saturated sodium chloride solution, dries over sodium sulfate and constricts in a vacuum. 13.46 g of the title compound are obtained, which without Cleaning is used in the next stage.

Beispiel 1acExample 1ac (2RS,3S)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-1,4-pentandiol(2RS, 3S) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -1,4-pentanediol

Zu 20 ml einer 3molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 13,46 g der unter Beispiel 1ab beschriebenen Substanz in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und gießt dann auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 11,42 g der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,65-7,75 (4H), 7,40-7,55 (6H), 5,20 (1H), 4,30 (2H), 3,70 (1H), 1,80 (2H), 1,05 (9H) ppm.A solution of 13.46 g of the substance described in Example 1ab in 150 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise to 20 ml of a 3 molar solution of methylmagnesium chloride in tetrahydrofuran at 0.degree. The mixture is stirred for one hour at 0 ° C and then poured onto saturated aqueous ammonium chloride solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 11.42 g of the title compound are obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 7.65-7.75 (4H), 7.40-7.55 (6H), 5.20 (1H), 4.30 (2H), 3.70 (1H), 1.80 (2H), 1.05 (9H) ppm.

Beispiel 1adExample 1ad (2RS,3S)-5-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1- dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-pentanol(2RS, 3S) -5 - [[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1,1- dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2-pentanol

Zu einer Lösung von 11,42 g der unter Beispiel 1ac beschriebenen Substanz und 3,25 g 1H-Imidazol in 120 ml N,N-Dimethylformamid werden 4,9 g tert- Butyldimethylsilylchlorid addiert. Man läßt 2 Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 10,64 g der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,30-7,45 (6H), 3,70-3,80 (2H), 3,40 (1H), 3,00 (1H), 1,80 (1H), 1,60 (1H), 1,05-1,12 (12H), 0,82 (9H), 0,02 (6H) ppm.4.9 g of tert-butyldimethylsilyl chloride are added to a solution of 11.42 g of the substance described in Example 1ac and 3.25 g of 1H-imidazole in 120 ml of N, N-dimethylformamide. The mixture is stirred for 2 hours at 25 ° C and then poured onto ice-cold saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 10.64 g of the title compound are obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 7.60-7.70 (4H), 7.30-7.45 (6H), 3.70-3.80 (2H), 3.40 (1H) , 3.00 (1H), 1.80 (1H), 1.60 (1H), 1.05-1.12 (12H), 0.82 (9H), 0.02 (6H) ppm.

Beispiel 1aeExample 1ae (3S)-5-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1- dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-pentanon(3S) -5 - [[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(1,1- dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2-pentanone

Zu 7,37 ml Oxalylchlorid in 80 ml Dichlormethan werden bei -78°C 13 ml Dimethylsulfoxid addiert. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann 10,46 g der unter Beispiel 1ad beschriebenen Substanz in 100 ml Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit werden 52 ml Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 9,3 g der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,32-7,50 (6H), 4,25 (1H), 3,72 (1H), 3,58 (1H), 2,05 (3H), 1,90 (1H), 1,75 (1H), 1,13 (9H), 0,89 (9H), 0,01 (6H) ppm.To 7.37 ml of oxalyl chloride in 80 ml of dichloromethane, 13 ml of dimethyl sulfoxide are added at -78 ° C. The mixture is stirred for 3 minutes and then 10.46 g of the substance described in Example 1ad are added in 100 ml of dichloromethane. After a further 15 minutes of stirring, 52 ml of triethylamine are added dropwise. Then allowed to warm to 0 ° C. The reaction mixture is then poured onto saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 9.3 g of the title compound are obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 7.60-7.70 (4H), 7.32-7.50 (6H), 4.25 (1H), 3.72 (1H), 3.58 (1H), 2.05 (3H), 1.90 (1H), 1.75 (1H), 1.13 (9H), 0.89 (9H), 0.01 (6H) ppm.

Beispiel 1afExample 1af (E,3S)-1-[(Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[((1,1- dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en(E, 3S) -1 - [(dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [((1,1- dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) pent-4-ene

Die Lösung von 6,82 g Diethyl(2-methylthiazol-4-yl)methanphosphonat in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -5°C, versetzt mit 16,2 ml einer 1,6molaren Lösung von n-Buthyllithium in n-Hexan, läßt auf 23°C erwärmen und 2 Stunden rühren. Anschließend kühlt man auf -78°C, tropft die Lösung von 6,44 g (13,68 mmol) der nach Beispiel 1ae dargestellten Verbindung in 150 ml Tetrahydrofuran zu, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man gießt in gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 6,46 g (11,4 mmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = -0,04 (6H), 0,83 (9H), 1,10 (9H), 1,79 (1H), 1,90 (1H), 1,97 (3H), 2,51 (3H), 3,51 (2H), 4,38 (1H), 6,22 (1H), 6,74 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,63 (2H), 7,70 (2H) ppm. The solution of 6.82 g of diethyl (2-methylthiazol-4-yl) methanephosphonate in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran is cooled to -5 ° C. under an atmosphere of dry argon, mixed with 16.2 ml of a 1.6 molar solution of n -Butyllithium in n-hexane, allowed to warm to 23 ° C and stir for 2 hours. The mixture is then cooled to -78 ° C., the solution of 6.44 g (13.68 mmol) of the compound shown in Example 1ae in 150 ml of tetrahydrofuran is added dropwise, the mixture is allowed to warm to 23 ° C. and stirred for 16 hours. It is poured into saturated ammonium chloride solution, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 6.46 g (11.4 mmol, 83%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = -0.04 (6H), 0.83 (9H), 1.10 (9H), 1.79 (1H), 1.90 (1H), 1.97 (3H), 2.51 (3H), 3.51 (2H), 4.38 (1H), 6.22 (1H), 6.74 (1H), 7.23-7.47 (6H), 7.63 (2H), 7.70 (2H) ppm.

Beispiel 1agExample 1ag (E,3S)-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4- yl)-pent-4-en-1-ol(E, 3S) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazole-4- yl) -pent-4-en-1-ol

Die Lösung von 4,79 g (8,46 mmol) der nach Beispiel 1af dargestellten Verbindung in 48 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 48 ml eines 65 : 35 : 10-Gemisches aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran und rührt 2,5 Tage bei 23°C. Man gießt in gesättigte Natriumcarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 3,42 g (7,57 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,10 (9H), 1,53 (1H), 1,81 (2H), 1,96 (3H), 2,71 (3H), 3,59 (2H), 4,41 (1H), 6,38 (1H), 6,78 (1H), 7,26-7,49 (6H), 7,65 (2H), 7,72 (2H) ppm.The solution of 4.79 g (8.46 mmol) of the compound shown in Example 1af in 48 ml of tetrahydrofuran is mixed with 48 ml of a 65:35:10 mixture of glacial acetic acid / water / tetrahydrofuran and stirred at 23 for 2.5 days ° C. It is poured into saturated sodium carbonate solution, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 3.42 g (7.57 mmol, 90%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.10 (9H), 1.53 (1H), 1.81 (2H), 1.96 (3H), 2.71 (3H), 3.59 ( 2H), 4.41 (1H), 6.38 (1H), 6.78 (1H), 7.26-7.49 (6H), 7.65 (2H), 7.72 (2H) ppm.

Beispiel 1ahExample 1ah (E,3S)-1-Iod-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2- methylthiazol-4-yl)-pent-4-en(E, 3S) -1-iodo-3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2- methylthiazol-4-yl) pent-4-ene

Die Lösung von 8,41 g Triphenylphosphin in 120 ml Dichlormethan versetzt man bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 2,19 g Imidazol, 8,14 g Iod, tropft die Lösung von 12,2 g (27,0 mmol) der nach Beispiel 1ag dargestellten Verbindung in 30 ml Dichlormethan zu und rührt 0,5 Stunden. Die Lösung chromatographiert man an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 12,15 g (21,6 mmol, 80%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,08 (9H), 1,96 (3H), 2,10 (2H), 2,70 (3H), 2,87-3,08 (2H), 4,24 (1H), 6,32 (1H), 6,79 (1H), 7,28-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H) ppm.The solution of 8.41 g of triphenylphosphine in 120 ml of dichloromethane is mixed with 2.19 g of imidazole, 8.14 g of iodine at 23 ° C. under an atmosphere of dry argon, the solution of 12.2 g (27.0 mmol ) of the compound shown in Example 1ag in 30 ml of dichloromethane and stirred for 0.5 hours. The solution is chromatographed on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 12.15 g (21.6 mmol, 80%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.08 (9H), 1.96 (3H), 2.10 (2H), 2.70 (3H), 2.87-3.08 (2H), 4.24 (1H), 6.32 (1H), 6.79 (1H), 7.28-7.48 (6H), 7.60-7.72 (4H) ppm.

Beispiel 1aiExample 1ai (5E,3S)-[3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4- yl)-pent-4-en-1-yl]-triphenylphosphoniumiodid(5E, 3S) - [3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazole-4- yl) -pent-4-en-1-yl] triphenylphosphonium iodide

Die Suspension aus 12,55 g (22,3 mmol) der nach Beispiel 1ah dargestellten Verbindung, 85 g Triphenylphosphin und 11,6 ml N-Ethyldiisopropylamin rührt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon 16 Stunden bei 80°C. Nach dem Erkalten versetzt man mit Diethylether, filtriert und wäscht den Rückstand mehrfach mit Diethylether nach und kristallisiert aus Ethylacetat um. Isoliert werden 15,7 g (19,1 mmol, 74%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,07 (9H), 1,68-1,92 (2H), 1,98 (3H), 2,70 (3H), 2,93 (1H), 3,30 (1H), 4,53 (1H), 6,62 (1H), 7,03 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,48-7,72 (16H), 7,73-7,85 (3H) ppm.The suspension of 12.55 g (22.3 mmol) of the compound shown in Example 1ah, 85 g of triphenylphosphine and 11.6 ml of N-ethyldiisopropylamine is stirred under an atmosphere of dry argon at 80 ° C. for 16 hours. After cooling, diethyl ether is added, the mixture is filtered and the residue is washed several times with diethyl ether and recrystallized from ethyl acetate. 15.7 g (19.1 mmol, 74%) of the title compound are isolated as a crystalline solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.07 (9H), 1.68-1.92 (2H), 1.98 (3H), 2.70 (3H), 2.93 (1H), 3.30 (1H), 4.53 (1H), 6.62 (1H), 7.03 (1H), 7.23-7.47 (6H), 7.48-7.72 (16H), 7.73-7.85 (3H) ppm.

Beispiel 1akExample 1ak (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimethyl-10-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]- 4-ethyl-5-hydroxy-3-oxo-undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan (A) und (4S(4S,5R,6S,10RS))-4-(2,6-Dimethyl-10-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]- 4-ethyl-5-hydroxy-3-oxo-undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan (B)(4S (4R, 5S, 6S, 10RS)) - 4- (2,6-dimethyl-10 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] - 4-ethyl-5-hydroxy-3-oxo-undec-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane (A) and (4S (4S, 5R, 6S, 10RS)) - 4- (2,6-dimethyl-10 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] - 4-ethyl-5-hydroxy-3-oxo-undec-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane (B)

Die Lösung von 1,96 ml Diisopropylamin in 44 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -30°C, versetzt mit 6,28 ml einer 2,4molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan und rührt noch 15 Minuten. Bei -78°C tropft man die Lösung von 3,08 g (13,47 mmol) der nach Beispiel 1m dargestellten Verbindung in 44 ml Tetrahydrofuran zu und läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man mit der Lösung von 5,77 g (15,1 mmol) der nach Beispiel 1y dargestellten Verbindung in 44 ml Tetrahydrofuran und gießt nach 45 Minuten in gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat werden neben 13% Ausgangsmaterial 4,03 g (5,92 mmol, 44%) der Titelverbindung A sowie 1,58 g (2,32 mmol, 17%) eines Diastereomeren B erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) von A: δ = 0,79 (3H), 0,85 (3H), 0,90-1,10 (16H), 1,19-1,79 (10H), 1,26 (3H), 1,32 (3H), 1,38 (3H), 2,79 (1H), 3,18 (1H), 3,42 (1H), 3,78-3,92 (2H), 3,98 (1H), 4,17 (1H), 7,30-7,46 (6H), 7,62-7,72 (4H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) von B: δ = 0,83 (3H), 0,91 (3H), 0,94-1,12 (16H), 1,19 (3H), 1,15-1,80 (10H), 1,31 (3H), 1,41 (3H), 2,54 (1H), 3,18 (1H), 3,47 (1H), 3,78-3,91 (2H), 3,97 (1H), 4,14 (1H), 7,31-7,47 (6H), 7,62-7,73 (4H) ppm.The solution of 1.96 ml of diisopropylamine in 44 ml of anhydrous tetrahydrofuran is cooled to -30 ° C. under an atmosphere of dry argon, 6.28 ml of a 2.4 molar solution of n-butyllithium in n-hexane are added and the mixture is stirred for a further 15 Minutes. The solution of 3.08 g (13.47 mmol) of the compound shown in Example 1m in 44 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at -78 ° C. and the mixture is left to react for 1 hour. The solution of 5.77 g (15.1 mmol) of the compound shown in Example 1y in 44 ml of tetrahydrofuran is then added, and after 45 minutes it is poured into saturated ammonium chloride solution. It is diluted with water, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography on silica gel with a gradient system of n-hexane and ethyl acetate, in addition to 13% of starting material, 4.03 g (5.92 mmol, 44%) of the title compound A and 1.58 g (2.32 mmol, 17%) of a diastereomer B received.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) of A: δ = 0.79 (3H), 0.85 (3H), 0.90-1.10 (16H), 1.19-1.79 (10H), 1 , 26 (3H), 1.32 (3H), 1.38 (3H), 2.79 (1H), 3.18 (1H), 3.42 (1H), 3.78-3.92 (2H ), 3.98 (1H), 4.17 (1H), 7.30-7.46 (6H), 7.62-7.72 (4H) ppm.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) of B: δ = 0.83 (3H), 0.91 (3H), 0.94-1.12 (16H), 1.19 (3H), 1.15-1 , 80 (10H), 1.31 (3H), 1.41 (3H), 2.54 (1H), 3.18 (1H), 3.47 (1H), 3.78-3.91 (2H ), 3.97 (1H), 4.14 (1H), 7.31-7.47 (6H), 7.62-7.73 (4H) ppm.

Beispiel 1alExample 1al (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimethyl-10-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]- 4-ethyl-3-oxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S (4R, 5S, 6S, 10RS)) - 4- (2,6-dimethyl-10 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] - 4-ethyl-3-oxo-5- (tetrahydropyran-2-yloxy) -undec-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 4,02 g (6,58 mmol) der nach Beispiel 1ak dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 4,26 g (6,13 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,67-1,97 (47H), 3,02 + 3,12 (1H), 3,38 (1H), 3,48-4,04 (5H), 4,18 + 4,26 (1H), 4,42 + 4,50 (1H), 7,30-7,46 (6H), 7,61-7,72 (4H) ppm.The solution of 4.02 g (6.58 mmol) of the compound shown in Example 1ak is reacted analogously to Example 1a and, after working up and purification, 4.26 g (6.13 mmol, 93%) of the title compound is isolated as a colorless Oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.67-1.97 (47H), 3.02 + 3.12 (1H), 3.38 (1H), 3.48-4.04 (5H) , 4.18 + 4.26 (1H), 4.42 + 4.50 (1H), 7.30-7.46 (6H), 7.61-7.72 (4H) ppm.

Beispiel 1amExample 1am (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimethyl-4-ethyl-10-hydroxy-3-oxo-5- (tetrahydropyran-2-yloxy)-undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S (4R, 5S, 6S, 10RS)) - 4- (2,6-dimethyl-4-ethyl-10-hydroxy-3-oxo-5- (tetrahydropyran-2-yloxy) -undec-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 4,26 g (6,13 mmol) der nach Beispiel 1al dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1i um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2,38 g (5,21 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,78 + 0,84 (3H), 0,92-1,10 (6H), 1,13-1,98 (29H), 2,43 (1H), 3,06 + 3,18 (1H), 3,42 (1H), 3,60-4,04 (5H), 4,21 + 4,28 (1H), 4,42 + 4,54 (1H) ppm.The solution of 4.26 g (6.13 mmol) of the compound shown in Example 1al is reacted analogously to Example 1i and, after workup and purification, 2.38 g (5.21 mmol, 85%) of the title compound is isolated as a colorless Oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.78 + 0.84 (3H), 0.92-1.10 (6H), 1.13-1.98 (29H), 2.43 (1H) , 3.06 + 3.18 (1H), 3.42 (1H), 3.60-4.04 (5H), 4.21 + 4.28 (1H), 4.42 + 4.54 (1H ) ppm.

Beispiel 1anExample 1 (4S(4R,5S,6S))-4-(3,10-Dioxo-2,6-dimethyl-4-ethyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)- undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S (4R, 5S, 6S)) - 4- (3,10-Dioxo-2,6-dimethyl-4-ethyl-5- (tetrahydropyran-2-yloxy) - undec-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 2,49 g (5,45 mmol) der nach Beispiel 1am dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1m um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2,24 g (4,93 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,78 + 0,86 (3H), 0,90-1,37 (15H), 1,37-1,95 (15H), 2,13 (3H), 2,42 (2H), 3,07 + 3,18 (1H), 3,42 (1H), 3,60-4,04 (4H), 4,22 + 4,27 (1H), 4,41 + 4,53 (1H) ppm.The solution of 2.49 g (5.45 mmol) of the compound shown in Example 1am is reacted analogously to Example 1m and, after working up and purification, 2.24 g (4.93 mmol, 90%) of the title compound is isolated as a colorless Oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.78 + 0.86 (3H), 0.90-1.37 (15H), 1.37-1.95 (15H), 2.13 (3H) , 2.42 (2H), 3.07 + 3.18 (1H), 3.42 (1H), 3.60-4.04 (4H), 4.22 + 4.27 (1H), 4, 41 + 4.53 (1H) ppm.

Beispiel 1aoExample 1ao (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4- ethyl-15-(2-methyl-4-thiazolyl)-3-oxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6,10,14- tetramethyl-pentadeca-10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S (4R, 5S, 6S, 10E / Z, 13S, 14E)) - 4- (13 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -4- ethyl-15- (2-methyl-4-thiazolyl) -3-oxo-5- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2,6,10,14- tetramethyl-pentadeca-10,14-dien-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Suspension von 4,92 g (5,97 mmol) der in Analogie zu Beispiel 1ai dargestellten Verbindung (5E,3S)-[3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methyl­ thiazol-4-yl)-pent-4-en-1-yl]-triphenylphosphoniumiodid in 14 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man bei 0°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 5,96 ml einer 1 M Lösung von Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid in Tetrahydrofuran und läßt auf 23°C erwärmen. Zu der roten Lösung tropft man langsam die Lösung von 877 mg (1,93 mmol) der nach Beispiel 1an dargestellten Verbindung in 14 ml Tetrahydrofuran, läßt 2 Stunden rühren, gießt auf gesättigte Ammmoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n- Hexan und Ethylacetat werden neben 29% Ausgangsmaterial 732 mg (0,98 mmol, 51%) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,01 (3H), 0,05 (3H), 0,79 (3H), 0,81-1,02 (6H), 0,90 (9H), 1,04-1,38 (11H), 1,38-2,08 (19H), 1,60 (3H), 2,01 (3H), 2,16-2,34 (2H), 2,72 (3H), 3,06 + 3,17 (1H), 3,42 (1H), 3,68 (1H), 3,80-4,03 (3H), 4,03-4,32 (2H), 4,46 + 4,54 (1H), 5,13 (1H), 6,45 (1H), 6,92 (1H) ppm.The suspension of 4.92 g (5.97 mmol) of the compound (5E, 3S) shown in analogy to Example 1ai - [3 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) -pent-4-en-1-yl] -triphenylphosphonium iodide in 14 ml of anhydrous tetrahydrofuran is treated at 0 ° C under an atmosphere of dry argon with 5.96 ml of a 1 M solution of Sodium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran and allowed to warm to 23 ° C. The solution of 877 mg (1.93 mmol) of the compound shown in Example 1an in 14 ml of tetrahydrofuran is slowly added dropwise to the red solution, the mixture is stirred for 2 hours, poured onto saturated ammonium chloride solution and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography on silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate, 732 mg (0.98 mmol, 51%) of the title compound are obtained in addition to 29% of the starting material.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.01 (3H), 0.05 (3H), 0.79 (3H), 0.81-1.02 (6H), 0.90 (9H), 1.04-1.38 (11H), 1.38-2.08 (19H), 1.60 (3H), 2.01 (3H), 2.16-2.34 (2H), 2.72 (3H), 3.06 + 3.17 (1H), 3.42 (1H), 3.68 (1H), 3.80-4.03 (3H), 4.03-4.32 (2H) , 4.46 + 4.54 (1H), 5.13 (1H), 6.45 (1H), 6.92 (1H) ppm.

Beispiel 1apExample 1ap (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4,8,12,16- pentamethyl-heptadeca-12,16-dien-1,3,7,15-tetraol (A) und (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-15-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-ethyl- 17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4,8,12,16-pentamethyl-heptadeca-12,16-dien- 1,3,7-triol (B)(3S, 6R, 7S, 8S, 12E / Z, 15S, 16E) -6-ethyl-17- (2-methyl-4-thiazolyl) -5-oxo-4,4,8,12,16- pentamethyl-heptadeca-12,16-diene-1,3,7,15-tetraol (A) and (3S, 6R, 7S, 8S, 12E / Z, 15S, 16E) -15 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -6-ethyl- 17- (2-methyl-4-thiazolyl) -5-oxo-4,4,8,12,16-pentamethyl-heptadeca-12,16-diene- 1,3,7-triol (B)

Die Lösung von 732 mg (0,98 mmol) der nach Beispiel 1ao dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1f um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 98 mg (0,19 mmol, 20%) der Titelverbindung A sowie 380 mg (0,61 mmol, 62%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) von A: δ = 0,79-0,95 (6H), 0,98-1,19 (4H), 1,21-1,86 (15H), 1,92-2,17 (5H), 2,33 (2H), 2,74 (3H), 2,87-3,23 (3H), 3,31-3,50 (1H), 3,65-3,92 (3H), 4,05-4,20 (2H), 5,10-5,25 (1H), 6,53 (1H), 6,96 (1H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) von B: δ = 0,01+0,05 (6H), 0,80-0,96 (15H), 1,01-1,17 (4H), 1,20-1,68 (4H), 1,68-1,90 (10H), 1,90-2,16 (5H), 2,25 (2H), 2,73 + 2,77 (3H), 2,91 (1H), 3,19 (1H), 3,42 (1H), 3,61 (1H), 3,79-3,93 (3H), 3,99-4,19 (2H), 5,10+5,20 (1H), 6,42 (1H), 6,94 (1H) ppm.The solution of 732 mg (0.98 mmol) of the compound prepared according to Example 1ao is reacted analogously to Example 1f and, after workup and purification, 98 mg (0.19 mmol, 20%) of the title compound A and 380 mg (0 , 61 mmol, 62%) of the title compound B in each case as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) of A: δ = 0.79-0.95 (6H), 0.98-1.19 (4H), 1.21-1.86 (15H), 1.92- 2.17 (5H), 2.33 (2H), 2.74 (3H), 2.87-3.23 (3H), 3.31-3.50 (1H), 3.65-3.92 (3H), 4.05-4.20 (2H), 5.10-5.25 (1H), 6.53 (1H), 6.96 (1H) ppm.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) of B: δ = 0.01 + 0.05 (6H), 0.80-0.96 (15H), 1.01-1.17 (4H), 1.20- 1.68 (4H), 1.68-1.90 (10H), 1.90-2.16 (5H), 2.25 (2H), 2.73 + 2.77 (3H), 2.91 (1H), 3.19 (1H), 3.42 (1H), 3.61 (1H), 3.79-3.93 (3H), 3.99-4.19 (2H), 5.10 +5.20 (1H), 6.42 (1H), 6.94 (1H) ppm.

Beispiel 1aqExample 1aq (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-4,4,8,12,16- pentamethyl-1,3,7,15-tetrakis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca- 12,16-dien-5-on(3S, 6R, 7S, 8S, 12E / Z, 15S, 16E) -6-ethyl-17- (2-methyl-4-thiazolyl) -4,4,8,12,16- pentamethyl-1,3,7,15-tetrakis - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -heptadeca- 12,16-dien-5-one

Die Lösung von 520 mg (ca. 0,86 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 1ap dargestellten Verbindungen A und B in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -78°C, versetzt mit 2,6 ml 2,6- Lutidin, 2,57 ml Trifluormethansulfonsäure-tert.butyldimethylsilylester und rührt 16 Stunden. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat isoliert man 1,14 g (max. 0,86 mmol, max. 100%) der Titelverbindung, die noch Silanol enthält.
¹H-NMR (CDCl₃) einer analytisch aufgereinigten Probe: ¹H-NMR (CDCl₃) δ = -0,04-0,11 (24H), 0,78-0,96 (42H), 1,13 (3H), 1,20 (3H), 1,02-1,65 (6H), 1,58 + 1,68 (3H), 1,72 (1H), 1,88-2,07 (2H), 2,00 (3H), 2,23 (2H), 2,71 (3H), 3,01 (1H), 3,52-3,73 (2H), 3,82 (1H), 3,91 (1H), 4,09 (1H), 5,13 (1H), 6,45 (1H), 6,91 (1H) ppm.The solution of 520 mg (approx. 0.86 mmol) of a mixture of the compounds A and B shown in Example 1ap in 25 ml of anhydrous dichloromethane is cooled to -78 ° C. in an atmosphere of dry argon, mixed with 2.6 ml of 2 , 6-lutidine, 2.57 ml trifluoromethanesulfonic acid tert.butyldimethylsilylester and stirred for 16 hours. It is poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted several times with dichloromethane. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography on silica gel with a gradient system of n-hexane and ethyl acetate, 1.14 g (max. 0.86 mmol, max. 100%) of the title compound, which still contains silanol, is isolated.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) of an analytically purified sample: ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ = -0.04-0.11 (24H), 0.78-0.96 (42H), 1.13 ( 3H), 1.20 (3H), 1.02-1.65 (6H), 1.58 + 1.68 (3H), 1.72 (1H), 1.88-2.07 (2H), 2.00 (3H), 2.23 (2H), 2.71 (3H), 3.01 (1H), 3.52-3.73 (2H), 3.82 (1H), 3.91 ( 1H), 4.09 (1H), 5.13 (1H), 6.45 (1H), 6.91 (1H) ppm.

Beispiel 1arExample 1ar (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-6-Ethyl-tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 1-hydroxy-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-4,4,8,12,16-pentamethyl-heptadeca-12,16-dien-5-on(3S, 6R, 7S, 8S, 12E / Z, 15S, 16E) -3,7,15-6-ethyl-tris - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] - 1-hydroxy-17- (2-methyl-4-thiazolyl) -4,4,8,12,16-pentamethyl-heptadeca-12,16-dien-5-one

Die Lösung von 1,14 g (max. 0,86 mmol) der nach Beispiel 1aq dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 8 ml Dichlormethan und 8 ml Methanol versetzt man bei 0°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 204 mg Campher-10-sulfonsäure, läßt auf 23°C erwärmen und rührt noch 1,5 Stunden. Man versetzt mit Triethylamin, gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat isoliert man 618 mg (0,78 mmol, 90%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = -0,02-0,13 (18H), 0,77-0,98 (33H), 1,01-1,80 (10H), 1,08 (3H), 1,19 (3H), 1,55+1,66 (3H), 1,74-2,05 (2H), 2,00 (3H), 2,25 (2H), 2,70 (3H), 3,00 (1H), 3,68 (2H), 3,85 (1H), 4,08 (2H), 5,14 (1H), 6,44 (1H), 6,90 (1H) ppm.The solution of 1.14 g (max. 0.86 mmol) of the compound shown in Example 1aq in a mixture of 8 ml of dichloromethane and 8 ml of methanol is mixed with 204 mg of camphor-10 at 0 ° C. under an atmosphere of dry argon sulfonic acid, allowed to warm to 23 ° C. and stirred for a further 1.5 hours. Triethylamine is added, the mixture is poured into a saturated sodium bicarbonate solution and extracted several times with dichloromethane. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography on fine silica gel with a gradient system of n-hexane and ethyl acetate, 618 mg (0.78 mmol, 90%) of the title compound are isolated.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = -0.02-0.13 (18H), 0.77-0.98 (33H), 1.01-1.80 (10H), 1.08 (3H ), 1.19 (3H), 1.55 + 1.66 (3H), 1.74-2.05 (2H), 2.00 (3H), 2.25 (2H), 2.70 (3H ), 3.00 (1H), 3.68 (2H), 3.85 (1H), 4.08 (2H), 5.14 (1H), 6.44 (1H), 6.90 (1H) ppm.

Beispiel 1asExample 1as (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienal(3S, 6R, 7S, 8S, 12E / Z, 15S, 16E) -6-ethyl-3,7,15-tris - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] - 4,4,8,12,16-pentamethyl-17- (2-methyl-4-thiazolyl) -5-oxo-heptadeca-12,16-dienal

510 mg (0,64 mmol) der nach Beispiel 1ar dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1k um und isoliert nach Aufarbeitung 545 mg (max. 0,64 mmol) der Titelverbindung als Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.510 mg (0.64 mmol) of the compound shown in Example 1ar are added analogously Example 1k um and after working up isolated 545 mg (max. 0.64 mmol) of the title compound as a raw product that can be used without cleaning.

Beispiel 1atExample 1at (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure(3S, 6R, 7S, 8S, 12E / Z, 15S, 16E) -6-ethyl-3,7,15-tris - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] - 4,4,8,12,16-pentamethyl-17- (2-methyl-4-thiazolyl) -5-oxo-heptadeca-12,16-dienoic acid

Die Lösung von 545 mg (max. 0,64 mmol) der nach Beispiel 1as dargestellten Verbindung in 15 ml Aceton kühlt man auf -30°C, versetzt mit 460 µl einer standardisierten, 8N Chromschwefelsäurelösung und rührt 1 Stunde. Man gießt in ein Gemisch aus Wasser und Diethylether, wäscht die organische Phsse mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug isoliert man 410 mg (0,47 mmol, 74% bezogen auf Edukt in Beispiel 1as) der Titelverbindungen, die chromatographisch getrennt werden können, als schwach gelbes Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) des Z-Isomeren: δ = -0,02-0,15 (18H), 0,80-0,95 (33H), 1,03-2,28 (12H), 1,17 (3H), 1,18 (3H), 1,69 (3H), 1,96 (3H), 2,35 (1H), 2,54 (1H), 2,71 (3H), 3,03 (1H), 3,81 (1H), 4,16 (1H), 4,41 (1H), 5,20 (1H), 6,53 (1H), 6,94 (1H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) des E-Isomeren: δ = -0,03-0,16 (18H), 0,79-0,95 (33H), 0,99-2,06 (10H), 1,17 (3H), 1,19 (3H), 1,57 (3H), 1,97 (3H), 2,26 (2H), 2,32 (1H), 2,61 (1H), 2,70 (3H), 3,09 (1H), 3,85 (1H), 4,09 (1H), 4,36 (1H), 5,12 (1H), 6,48 (1H), 6,94 (1H) ppm. The solution of 545 mg (max. 0.64 mmol) of the compound shown in Example 1as in 15 ml of acetone is cooled to -30 ° C., mixed with 460 μl of a standardized 8N chromosulfuric acid solution and stirred for 1 hour. It is poured into a mixture of water and diethyl ether, the organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, 410 mg (0.47 mmol, 74% based on starting material in Example 1as) of the title compounds, which can be separated by chromatography, are isolated as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) of the Z isomer: δ = -0.02-0.15 (18H), 0.80-0.95 (33H), 1.03-2.28 (12H), 1 , 17 (3H), 1.18 (3H), 1.69 (3H), 1.96 (3H), 2.35 (1H), 2.54 (1H), 2.71 (3H), 3, 03 (1H), 3.81 (1H), 4.16 (1H), 4.41 (1H), 5.20 (1H), 6.53 (1H), 6.94 (1H) ppm.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) of the E isomer: δ = -0.03-0.16 (18H), 0.79-0.95 (33H), 0.99-2.06 (10H), 1 , 17 (3H), 1.19 (3H), 1.57 (3H), 1.97 (3H), 2.26 (2H), 2.32 (1H), 2.61 (1H), 2, 70 (3H), 3.09 (1H), 3.85 (1H), 4.09 (1H), 4.36 (1H), 5.12 (1H), 6.48 (1H), 6.94 (1H) ppm.

Beispiel 1auExample 1au (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-15- hydroxy-6-ethyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4,8,12,16-pentamethyl-heptadeca- 12,16-diensäure(3S, 6R, 7S, 8S, 12E / Z, 15S, 16E) -3,7-bis - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -15- hydroxy-6-ethyl-17- (2-methyl-4-thiazolyl) -5-oxo-4,4,8,12,16-pentamethyl-heptadeca- 12,16-dienoic acid Variante IVariant I

Die Lösung von 310 mg (0,36 mmol) der nach Beispiel 1at dargestellten Säure in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 500 µl eines Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplexes, 7,1 ml einer 1,1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 3 Tage bei 50°C. Man gießt in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus Dichlormethan und Methanol. Isoliert werden 125 mg (max. 0,24 mmol, max. 66%), die noch Tetrabutylammoniumsalze enthält.The solution of 310 mg (0.36 mmol) of the acid shown in Example 1at in 30 ml anhydrous tetrahydrofuran is added under an atmosphere of dry argon with 500 µl of a hydrogen fluoride-pyridine complex, 7.1 ml of a 1.1 M solution of Tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and stirred for 3 days at 50 ° C. You pour into one saturated ammonium chloride solution, extracted several times with ethyl acetate, washes the combined organic extracts with saturated sodium chloride solution and dried over Sodium sulfate. After filtration and removal of solvent, the residue is purified by Chromatography on about 200 ml of fine silica gel using a gradient system Dichloromethane and methanol. 125 mg (max. 0.24 mmol, max. 66%) are isolated Contains tetrabutylammonium salts.

Variante IIVariant II

In Analogie zu Beispiel 1t setzt man 32 mg (37 µmol) der nach Beispiel 1at dargestellten Säure um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 16 mg (31 µmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) des Z-Isomeren: δ = 0,01-0,14 (12H), 0,80-0,99 (24H), 1,02-1,67 (7H), 1,18 (3H), 1,19 (3H), 1,70 (1H), 1,73 (3H), 1,97 (1H), 2,01 (3H), 2,14 (1H), 2,27-2,40 (3H), 2,53 (1H), 2,71 (3H), 2,81 (1H), 3,01 (1H), 3,82 (1H), 4,17 (1H), 4,48 (1H), 5,19 (1H), 6,69 (1H), 6,95 (1H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) des E-Isomeren: δ = -0,02-0,11 (12H), 0,73-0,95 (24H), 1,00-1,63 (7H), 1,12 (3H), 1,17 (3H), 1,60 (3H), 1,71 (1H), 1,89-2,06 (2H), 2,00 (3H), 2,22-2,39 (3H), 2,53 (1H), 2,69 (3H), 2,79 (1H), 3,02 (1H), 3,79 (1H), 4,15 (1H), 4,34 (1H), 5,15 (1H), 6,56 (1H), 6,92 (1H) ppm.Analogously to Example 1t, 32 mg (37 μmol) of the acid shown in Example 1at is reacted and, after workup and purification, 16 mg (31 μmol, 83%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) of the Z isomer: δ = 0.01-0.14 (12H), 0.80-0.99 (24H), 1.02-1.67 (7H), 1, 18 (3H), 1.19 (3H), 1.70 (1H), 1.73 (3H), 1.97 (1H), 2.01 (3H), 2.14 (1H), 2.27 -2.40 (3H), 2.53 (1H), 2.71 (3H), 2.81 (1H), 3.01 (1H), 3.82 (1H), 4.17 (1H), 4.48 (1H), 5.19 (1H), 6.69 (1H), 6.95 (1H) ppm.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) of the E isomer: δ = -0.02-0.11 (12H), 0.73-0.95 (24H), 1.00-1.63 (7H), 1 , 12 (3H), 1.17 (3H), 1.60 (3H), 1.71 (1H), 1.89-2.06 (2H), 2.00 (3H), 2.22-2 , 39 (3H), 2.53 (1H), 2.69 (3H), 2.79 (1H), 3.02 (1H), 3.79 (1H), 4.15 (1H), 4, 34 (1H), 5.15 (1H), 6.56 (1H), 6.92 (1H) ppm.

Beispiel 1awExample 1aw (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-7-ethyl-16- (1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion(4S, 7R, 8S, 9S, 13E / Z, 16S (E)) - 4,8-bis - [[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dione

Die Lösung von 55 mg (73 µmol) der nach Beispiel 1au dargestellten Verbindung in 0,8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 46 µl Triethylamin, 44 µl 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid und rührt 20 Minuten. Man verdünnt mit 20 ml Tetrahydrofuran, versetzt mit 68 mg 4-Dimethylaminopyridin und rührt 30 Minuten bei 23°C. Man engt ein, nimmt ein wenig Dichlormethan auf und reinigt durch Chromatographie an 100 ml feinem Kieselgel mit einen Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 49 mg (65 µmol, 89%) der Titelverbindungen als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) des Z-Isomeren: δ = -0,12 (3H), 0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,13 (3H), 0,73 (3H), 0,79-1,78 (7H), 0,85 (9H), 0,93 (9H), 0,99 (3H), 1,10 (3H), 1,18 (3H), 1,67 (3H), 1,88 (1H), 2,05 (1H), 2,09 (3H), 2,45 (1H), 2,54-2,74 (2H), 2,69 (3H), 2,77 (1H), 3,08 (1H), 4,00 (2H), 4,56 (1H), 5,16 (1H), 6,56 (1H), 6,95 (1H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) des E-Isomeren: δ = 0,02-0,16 (12H), 0,78-1,00 (24H), 1,09 (3H), 1,14-1,93 (8H), 1,20 (3H), 1,59 (3H), 2,09-2,21 (1H), 2,13 (3H), 2,39 (1H), 2,43-2,64 (3H), 2,70 (3H), 2,98 (1H), 3,95 (1H), 4,40 (1H), 5,21 (1H), 5,29 (1H), 6,51 (1H), 6,92 (1H) ppm.The solution of 55 mg (73 μmol) of the compound shown in Example 1au in 0.8 ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with 46 μl of triethylamine, 44 μl of 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride under an atmosphere of dry argon and stirred for 20 minutes. It is diluted with 20 ml of tetrahydrofuran, mixed with 68 mg of 4-dimethylaminopyridine and stirred at 23 ° C. for 30 minutes. The mixture is concentrated, a little dichloromethane is taken up and the mixture is purified by chromatography on 100 ml of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 49 mg (65 µmol, 89%) of the title compounds are isolated as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) of the Z isomer: δ = -0.12 (3H), 0.08 (3H), 0.10 (3H), 0.13 (3H), 0.73 (3H) , 0.79-1.78 (7H), 0.85 (9H), 0.93 (9H), 0.99 (3H), 1.10 (3H), 1.18 (3H), 1.67 (3H), 1.88 (1H), 2.05 (1H), 2.09 (3H), 2.45 (1H), 2.54-2.74 (2H), 2.69 (3H), 2.77 (1H), 3.08 (1H), 4.00 (2H), 4.56 (1H), 5.16 (1H), 6.56 (1H), 6.95 (1H) ppm.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) of the E isomer: δ = 0.02-0.16 (12H), 0.78-1.00 (24H), 1.09 (3H), 1.14-1, 93 (8H), 1.20 (3H), 1.59 (3H), 2.09-2.21 (1H), 2.13 (3H), 2.39 (1H), 2.43-2, 64 (3H), 2.70 (3H), 2.98 (1H), 3.95 (1H), 4.40 (1H), 5.21 (1H), 5.29 (1H), 6.51 (1H), 6.92 (1H) ppm.

Beispiel 1example 1 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (A) und (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (B)(4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione (A) and (4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dione (B)

Die Lösung von 48 mg (64 µmol) der nach Beispiel 1aw dargestellten Verbindung in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man bei -20°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 220 µl einer ca. 20%igen Trifluoressigsäure und rührt 1 Stunde. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch mehrfache Chromatographie an analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 13 mg (25 µmol, 39%) der Titelverbindung A sowie 12 mg (23 µmol, 36%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) von A: δ = 0,89 (3H), 1,04 (3H), 1,09 (3H), 1,19-1,94 (8H), 1,33 (3H), 1,70 (3H), 2,07 (3H), 2,15-2,33 (2H), 2,38 (1H), 2,44-2,74 (3H), 2,70 (3H), 3,23 (1H), 3,62 (1H), 3,72 (1H), 4,24 (1H), 5,12 (1H), 5,22 (1H), 6,57 (1H), 6,95 (1H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) von B: δ = 0,84 (3H), 1,01 (6H), 1,29 (3H), 1,38-2,00 (8H), 1,61 (3H), 2,07 (3H), 2,20 (1H), 2,22-2,50 (3H), 2,58 (1H), 2,70 (3H), 3,37 (1H), 3,73 (1H), 4,02 (1H), 4,12 (1H). 4,41 (1H), 5,05 (1H), 5,38 (1H), 6,57 (1H), 6,99 (1H) ppm.The solution of 48 mg (64 μmol) of the compound shown in Example 1aw in 3 ml of anhydrous dichloromethane is mixed at 220 ° C. under a dry argon atmosphere with 220 μl of an approximately 20% trifluoroacetic acid and stirred for 1 hour. It is poured into a saturated sodium bicarbonate solution, extracted with dichloromethane and the organic phase is dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, the residue is purified by repeated chromatography on analytical thin-layer plates. A mixture of n-hexane and ethyl acetate serves as the eluent, and ethyl acetate as the eluent. 13 mg (25 μmol, 39%) of the title compound A and 12 mg (23 μmol, 36%) of the title compound B are each isolated as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) of A: δ = 0.89 (3H), 1.04 (3H), 1.09 (3H), 1.19-1.94 (8H), 1.33 (3H ), 1.70 (3H), 2.07 (3H), 2.15-2.33 (2H), 2.38 (1H), 2.44-2.74 (3H), 2.70 (3H ), 3.23 (1H), 3.62 (1H), 3.72 (1H), 4.24 (1H), 5.12 (1H), 5.22 (1H), 6.57 (1H) , 6.95 (1H) ppm.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) of B: δ = 0.84 (3H), 1.01 (6H), 1.29 (3H), 1.38-2.00 (8H), 1.61 (3H ), 2.07 (3H), 2.20 (1H), 2.22-2.50 (3H), 2.58 (1H), 2.70 (3H), 3.37 (1H), 3, 73 (1H), 4.02 (1H), 4.12 (1H). 4.41 (1H), 5.05 (1H), 5.38 (1H), 6.57 (1H), 6.99 (1H) ppm.

Claims (4)

1. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I
worin
R^1a, R^1b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, C₇- C₂₀-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH₂)_m-Gruppe mit m = 2, 3, 4 oder 5,
R^2a, R^2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, C₇- C₂₀-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH₂)_n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5,
R³ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, C₇-C₂₀-Aralkyl,
R^4a, R^4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, C₇- C₂₀-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH₂)_p-Gruppe mit p = 2, 3, 4 oder 5,
D-E eine Gruppe
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, C₇-C₂₀-Aralkyl,
R⁶, R⁷ je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R⁸ Wasserstoff, C₁-C₂₀-Alkyl, Aryl, C₇-C₂₀-Aralkyl, die alle substituiert sein können,
X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR²³, eine C₂-C₁₀-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR⁹ oder eine Gruppierung CR¹⁰R¹¹,
wobei
R²³ für einen C₁-C₂₀-Alkylrest,
R⁹ für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG^x,
R¹⁰, R¹¹ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C₁-C₂₀-Alkyl-, Aryl-, C₇-C₂₀-Aralkylrest oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen mit dem Methylenkohlen­ stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen,
Y ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Z ein Sauerstoffatom oder H/OR¹², wobei
R¹² Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG^z
ist,
bedeuten,
ausgenommen die Verbindungen
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7S,8R,9S,13E,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((4- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((4- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-phenyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-phenyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-phenyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-7-Benzyl-4,8-dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,13-tetramethyl-9-trifluormethyl-cyclohexadec-13-en- 2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,16-tetramethyl-12-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,16-tetramethyl-12-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-11,13-dien-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-11-in-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-in- 5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-in- 5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-13-trifluormethyl-cyclohexadec-13-en- 2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-16-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-16-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-13-pentafluorethyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en- 2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-16-pentafluorethyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-16-pentafluorethyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-en- 2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(E oderZ),16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-ethyl-16-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-11,13-dien-2,6- dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-16-ethyl-3-(1- methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-16-ethyl-3-(1- methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-13-propyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-11,13-dien-2,6- dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxäbicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(4-pyridyl)ethenyl)- 1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(4- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(4- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-6-on
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-9-on
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-9-on
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion (A) und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion (B)
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion (A) und (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion (B)
(4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (A) und
(4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (B)
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)- 7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16- tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und (1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,11- Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16- tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (A) und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (B)
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3-N- oxypyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (C) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3-N- oxypyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (D)
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (A) und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (B)
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((4- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((4- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(3-N-oxido-2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B) und
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-N-oxypyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (C) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-N-oxypyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (D) und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-N-oxypyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dion (E)
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (C) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (D)
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B) und
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-9-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-N-oxypyridyl)ethenyl)- 1-oxa-5,5,7,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (C) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-N- oxypyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (D) und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-N- oxypyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dion (E)
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16 R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-N- oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (C) und (15, 3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-N- oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (D)
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-trimethylen-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion (A) und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-trimethylen-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion (B)
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-trimethylen-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion (A) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10,12,16-trimethyl-8,8-trimethylen-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion (B)
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-9,13-dimethyl-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl- 4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-12,16-dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylen-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-12,16-dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylen-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-9,13-dimethyl-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl- 4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-12,16-dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylen-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-12,16-dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylen-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
sowie die Epothilone A, B, C und D.1. Epothilone derivatives of the general formula I
wherein
R ^1a , R ^{1b are the} same or different and are hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, aryl, C ₇ - C ₂₀ aralkyl, or together a - (CH ₂ ) _m group with m = 2, 3, 4 or 5,
R ^2a , R ^{2b are} identical or different and are hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, aryl, C ₇ - C ₂₀ aralkyl or together a - (CH ₂ ) _n group with n = 2, 3, 4 or 5 ,
R ^{3 is} hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, aryl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl,
R ^4a , R ^{4b are the} same or different and are hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, aryl, C ₇ - C ₂₀ aralkyl or together a - (CH ₂ ) _p group with p = 2, 3, 4 or 5 ,
DE a group
R ^{5 is} hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, aryl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl,
R ⁶ , R ⁷ each represent a hydrogen atom, together an additional bond or an oxygen atom,
R ^{8 is} hydrogen, C ₁ -C ₂₀ alkyl, aryl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl, all of which can be substituted,
X is an oxygen atom, two alkoxy groups OR ²³ , a C ₂ -C ₁₀ alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR ⁹ or a group CR ¹⁰ R ¹¹ ,
in which
R ^{23 represents} a C ₁ -C ₂₀ alkyl radical,
R ^{9 represents} hydrogen or a protective group PG ^x ,
R ¹⁰ , R ^{11 are the} same or different and for hydrogen, a C ₁ -C ₂₀ alkyl, aryl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl radical or R ¹⁰ and R ¹¹ together with the methylene carbon atom together for a 5 to 7-membered carbocyclic ring,
Y is an oxygen atom or two hydrogen atoms,
Z is an oxygen atom or H / OR ¹² , where
R ^{12 is} hydrogen or a protective group PG ^z
is
mean,
except the connections
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione and
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione and
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione and
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7S, 8R, 9S, 13Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione and
(4S, 7S, 8R, 9S, 13E, 13E, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione and
(1R, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione and
(1R, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16 - ((3-pyridyl) ethenyl) -1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dione and
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16 - ((3-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((3-pyridyl) ethenyl) -4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((3-pyridyl) ethenyl) -4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16 - ((4-pyridyl) ethenyl) -1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dione and
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16 - ((4-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- cyclohexadec-13-en-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((4-pyridyl) ethenyl) -4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((4-pyridyl) ethenyl) -4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1 -oxa-phenyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-phenyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-phenyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 7-benzyl-4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1 -oxa-5,5,7,13-tetramethyl-9-trifluoromethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,16-tetramethyl-12-trifluoromethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,16-tetramethyl-12-trifluoromethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 11E / Z, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-11,13-diene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 14E / Z, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-14-en-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 14E / Z, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-14-en-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1 -oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-11-in-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-14-in-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-14-in-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1 -oxa-5,5,7,9-tetramethyl-13-trifluoromethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-16-trifluoromethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadeca-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-16-trifluoromethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadeca-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1 -oxa-13-pentafluoroethyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -16-pentafluoroethyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadeca-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -16-pentafluoroethyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadeca-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1 -oxa-5,5- (1,3-trimethylene) -7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8- (1,3-trimethylene) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadeca-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8.8- (1,3-trimethylene) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadeca-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 11E / Z, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-13-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4 -thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-11,13-diene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 14E / Z, 16R) -7,11-dihydroxy-16-ethyl-3- (1-methyl-2- (2- methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-14-en-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 14E / Z, 16S) -7,11-dihydroxy-16-ethyl-3- (1-methyl-2- (2- methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-14-en-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 11E / Z, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-13-propyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-11,13-diene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 14E / Z, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-14-en-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 14E / Z, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl) -16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-14-en-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 1-oxa-5 , 5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8.8 , 10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8.8 , 10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxäbicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (4-pyridyl) ethenyl) - 1-oxa-5 , 5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (4-pyridyl) ethenyl) -8.8 , 10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (4-pyridyl) ethenyl) -8.8 , 10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E or Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -5 , 5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-6-one
(1 (S or R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-9-one
(1 (R or S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadec-9-one
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) - 7,11-Dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0 heptadecane-5,9-dione (B)
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and (1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) - 7,11-Dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0 heptadecane-5,9-dione (B)
(4S, 7S, 8R, 9S, 13Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione (A) and
(4S, 7S, 8R, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dione (B)
(1S, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and (1R, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16S) - 7,11-Dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0 heptadecane-5,9-dione (B)
(1S, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione and (1R, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16S) -7.11 - dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane 5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16 - ((3-pyridyl) ethenyl) -1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dione (A) and
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16 - ((3-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- cyclohexadec-13-en-2,6-dione (B)
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((3-pyridyl) ethenyl) -4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((3-pyridyl) ethenyl) -4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (B) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((3-N-oxypyridyl) ethenyl) - 4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (C) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((3-N-oxypyridyl) ethenyl) - 4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (D)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16 - ((4-pyridyl) ethenyl) -1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dione (A) and
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16 - ((4-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- cyclohexadec-13-en-2,6-dione (B)
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((4-pyridyl) ethenyl) -4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3 - ((4-pyridyl) ethenyl) -4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (B)
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (3-N-oxido-2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl ) -10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-benzyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) - 10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0 heptadecane-5,9-dione (B)
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) - 10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0 heptadecane-5,9-dione (B)
(4S, 7S, 8R, 9S, 13Z, 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(4S, 7S, 8R, 9S, 13E, 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-benzyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16R) -10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and (1R, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16S) - 10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0 heptadecane-5,9-dione (B)
(1S, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16S) -10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and (1R, 3S (E), 7S, 10S, 11R, 12S, 16R) - 10-benzyl-7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0 heptadecane-5,9-dione (B)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- 5.5 , 7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dione (A) and
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (B) and
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-N-oxypyridyl) ethenyl) -1-oxa- 5 , 5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione (C) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-N-oxypyridyl) ethenyl) - 8,8,10, 12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (D) and
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-N-oxypyridyl) ethenyl) - 8,8,10, 12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (E)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa- 5.5 , 7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dione (A) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dione (B)
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-N-oxidopyridyl) ethenyl) - 8,8,10, 12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (C) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-N-oxidopyridyl) ethenyl) - 8,8,10, 12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (D)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa - 5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (B) and
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-9-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-N-oxypyridyl) ethenyl) - 1 -oxa-5,5,7,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione (C) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-N-oxypyridyl) ethenyl) -8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (D) and (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7, 11-Dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-N-oxypyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5 , 9-dion (E)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -1-oxa - 5,5,7,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8.8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (B)
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16 R) -7,11-dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-N-oxidopyridyl) ethenyl) -8 , 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (C) and (15, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7 , 11-Dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-N-oxidopyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane 5,9-dione (D)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa -7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylene-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa -7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylene-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10.12, 16-trimethyl-8,8-trimethylene-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) - 7,11-Dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10,12,16-trimethyl-8,8-trimethylene-4,17-dioxabicyclo [14.1.0 heptadecane 5,9-dione (B)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa -7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylene-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10.12, 16-trimethyl-8,8-trimethylene-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -10.12, 16-trimethyl-8,8-trimethylene-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (B)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (Z), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-9,13-dimethyl-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl- 4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5-trimethylene-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -12.16- dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylene-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -12.16- dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylene-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (B)
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E), 16S (E)) - 4,8-dihydroxy-9,13-dimethyl-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl- 4-thiazolyl) ethenyl) -1-oxa-5,5-trimethylene-cyclohexadec-13-ene-2,6-dione
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -12.16- dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylene-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (A) and
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11-dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -12.16- dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylene-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (B)
as well as the epothilones A, B, C and D. 2. Verfahren zur Herstellung der Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1
worin
die Substituenten die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß
ein Fragment der allgemeinen Formel A
worin
R^1a', R^1b', R^2a' und R^2b' die bereits für R^1a, R^1b, R^2a und R^2b genannten Bedeutungen haben und
R¹³ CH₂OR^13a, CH₂-Hal, CHO, CO₂R^13b, COHal,
R¹⁴ Wasserstoff, OR^14a, Hal, OSO₂R^14b,
R^13a, R^14a Wasserstoff, SO₂-Alkyl, SO₂-Aryl, SO₂-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH₂)_o-Gruppe oder gemeinsam eine CR^15aR^15b-Gruppe,
R^13b, R^14b Wasserstoff, C₁-C₂₀-Alkyl, Aryl, C₇-C₂₀-Aralkyl,
R^15a, R^15b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, C₇- C₂₀-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH₂)_q-Gruppe,
Hal Halogen,
o 2 bis 4,
q 3 bis 6,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten, sowie
freie Hydroxylgruppen in R¹³ und R¹⁴ verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R¹³ ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können, mit einem Fragment der allgemeinen Formel B
worin
R^3', R^4a', R^4b' und R^5' die bereits für R³, R^4a, R^4b und R⁵ genannten Bedeutungen haben, und
V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR¹⁷, eine C₂-C₁₀-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR¹⁶,
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR¹⁹, eine C₂-C₁₀-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR¹⁸,
R¹⁶, R¹⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG¹,
R¹⁷, R¹⁹ unabhängig voneinander C₁-C₂₀-Alkyl,
bedeuten,
zu einem Teilfragment der allgemeinen Formel AB
worin R^1a', R^1b', R^2a', R^2b', R³, R^4a, R^4b, R⁵, R¹³, R¹⁴, D, E, V und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt,
umgesetzt und dieses Teilfragment AB mit einem Fragment der allgemeinen Formel C
worin
R^8' die bereits in der allgemeinen Formel I für R⁸ genannte Bedeutung hat und
R^7' ein Wasserstoffatom,
R²⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG²,
R²¹ eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG³, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh₃ ⁺Hal^- (Ph = Phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)₂ (Q = C₁-C₁₀-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph₂ (Ph = Phenyl),
U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR²³, eine C₂-C₁₀-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR⁹ oder eine Gruppierung CR¹⁰R¹¹,
wobei
R²³ für einen C₁-C₂₀-Alkylrest,
R⁹ für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG³,
R¹⁰, R¹¹ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C₁-C₂₀-Alkyl-, Aryl-, C₇-C₂₀-Aralkylrest oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen mit dem Methylenkohlen­ stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen,
bedeuten,
zu einem Teilfragment der allgemeinen Formel ABC
worin R^1a', R^1b', R^2a', R^2b', R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹³, R¹⁴, D, E, U und Z die bereits genannten Bedeutungen haben,
umgesetzt und dieses Teilfragment der allgemeinen Formel ABC zu einem Epothilon- Derivat der allgemeinen Formel I cyclisiert wird.2. A process for the preparation of the epothilone derivatives of the general formula I according to claim 1
wherein
the substituents have the meanings given in the general formula I, characterized in that
a fragment of the general formula A.
wherein
R ^{1a '} , R ^1b' , R ^{2a '} and R ^{2b' have} the meanings already mentioned for R ^1a , R ^1b , R ^2a and R ^2b and
R ¹³ CH ₂ OR ^13a , CH ₂ -Hal, CHO, CO ₂ R ^13b , COHal,
R ¹⁴ hydrogen, OR ^14a , Hal, OSO ₂ R ^14b ,
R ^13a , R ^{14a are} hydrogen, SO ₂ alkyl, SO ₂ aryl, SO ₂ aralkyl or together a - (CH ₂ ) _o group or together a CR ^15a R ^15b group,
R ^13b , R ^{14b are} hydrogen, C ₁ -C ₂₀ alkyl, aryl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl,
R ^15a , R ^{15b are} identical or different and are hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, aryl, C ₇ - C ₂₀ aralkyl, or together a - (CH ₂ ) _q group,
Hal halogen,
o 2 to 4,
q 3 to 6,
including all stereoisomers and mixtures thereof, and
free hydroxyl groups in R ¹³ and R ^{14 are} etherified or esterified, free carbonyl groups in A and R ^{13 are} ketalized, converted into an enol ether or reduced, and free acid groups in A in whose salts can be converted with bases, with a fragment of the general formula B.
wherein
R ^{3 '} , R ^4a' , R ^{4b '} and R ^{5' have} the meanings already given for R ³ , R ^4a , R ^4b and R ⁵ , and
V is an oxygen atom, two alkoxy groups OR ¹⁷ , a C ₂ -C ₁₀ alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, or H / OR ¹⁶ ,
W is an oxygen atom, two alkoxy groups OR ¹⁹ , a C ₂ -C ₁₀ alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, or H / OR ¹⁸ ,
R ¹⁶ , R ¹⁸ independently of one another are hydrogen or a protective group PG ¹ ,
R ¹⁷ , R ¹⁹ independently of one another are C ₁ -C ₂₀ alkyl,
mean,
to a partial fragment of the general formula AB
wherein R ^{1a '} , R ^1b' , R ^{2a '} , R ^2b' , R ³ , R ^4a , R ^4b , R ⁵ , R ¹³ , R ¹⁴ , D, E, V and Z have the meanings already mentioned and PG ¹⁴ represents a hydrogen atom or a protective group PG,
implemented and this partial fragment AB with a fragment of the general formula C
wherein
R ^{8 'has} the meaning already given for R ⁸ in the general formula I and
R ^{7 'is} a hydrogen atom,
R ^{20 is} a hydrogen atom or a protective group PG ² ,
R ^{21 is} a hydroxy group, halogen, a protected hydroxy group OPG ³ , a phosphonium halide residue PPh ₃ ⁺ Hal ^- (Ph = phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), a phosphonate residue P (O) (OQ) ₂ (Q = C ₁ -C ₁₀ alkyl or phenyl) or a phosphine oxide residue P (O) Ph ₂ (Ph = phenyl),
U is an oxygen atom, two alkoxy groups OR ²³ , a C ₂ -C ₁₀ alkylene-α, ω-dioxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR ⁹ or a grouping CR ¹⁰ R ¹¹ ,
in which
R ^{23 represents} a C ₁ -C ₂₀ alkyl radical,
R ^{9 represents} hydrogen or a protective group PG ³ ,
R ¹⁰ , R ^{11 are the} same or different and for hydrogen, a C ₁ -C ₂₀ alkyl, aryl, C ₇ -C ₂₀ aralkyl radical or R ¹⁰ and R ¹¹ together with the methylene carbon atom together for a 5 to 7-membered carbocyclic ring,
mean,
to a partial fragment of the general formula ABC
wherein R ^{1a '} , R ^1b' , R ^{2a '} , R ^2b' , R ³ , R ^4a , R ^4b , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ¹³ , R ¹⁴ , D, E, U and Z have the meanings already mentioned,
implemented and this partial fragment of the general formula ABC is cyclized to an epothilone derivative of the general formula I. 3. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.3. Pharmaceutical preparations containing at least one compound of general formula I according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable Carrier. 4. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.4. Use of the compounds of general formula I according to claim 1 for the manufacture of pharmaceuticals.