EP1261321A2 - Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof - Google Patents

Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof

Info

Publication number
EP1261321A2
EP1261321A2 EP00951431A EP00951431A EP1261321A2 EP 1261321 A2 EP1261321 A2 EP 1261321A2 EP 00951431 A EP00951431 A EP 00951431A EP 00951431 A EP00951431 A EP 00951431A EP 1261321 A2 EP1261321 A2 EP 1261321A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl
substituted
trans
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00951431A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Norbert Hauel
Henning Priepke
Klaus Damm
Andreas Schnapp
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1261321A2 publication Critical patent/EP1261321A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/51—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • telomeres Replication of a certain length of their telomeres, a phenomenon that was already recognized by atson in 1972 (atson in Nature New Biol. 233, 197-201 (1972)).
  • the cumulative loss of telomeric DNA across many cell divisions is the reason for the limited replicative potential of somatic cells, while more than 85% of all human tumors reactivate an enzyme, telomerase, to compensate for the loss of telomeres and thus become immortal (see Shay and Bacchetti in European Journal of Cancer, 22, 787-791 (1997)).
  • telomerase Human telomerase is a ribonucleoprotein (RNP) composed of at least one catalytic subunit (hTERT) and one RNA (hTR). Both components have been molecularly cloned and characterized.
  • RNP ribonucleoprotein
  • hTERT catalytic subunit
  • hTR RNA
  • Both components have been molecularly cloned and characterized.
  • Biochemically, telomerase is a reverse transcriptase that uses a sequence section in hTR as a template to synthesize a strand of the telomeric DNA (Morin in Cell 5_9_, 521-529 (1989)).
  • Methods of identifying telomerase activity as well as methods for the diagnosis and therapy of replicative senency and immortality by modulating the telomeres and telomerase have been described (Morin in Cell 5_2., 521-529 (1989); Kim et al. In Science £ 2 £,
  • Inhibitors of telomerase can be used for tumor therapy since, unlike tumor cells, somatic cells are not dependent on telomerase.
  • R x is a hydrogen atom, a C 1 . 3 -alkyl or trifluoromethyl group
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C - ⁇ - alkyl, C 3 " 7 cycloalkyl or C 1 . 3 -alkoxy group or, if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R x and R 2 together, optionally by a C 1 . 3 alkyl group substituted nC 1-3 alkylene group,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or together a further carbon-carbon bond
  • a phenyl ring can be fused, which is also in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ Alkyl or C ⁇ alkoxy group may be substituted,
  • R- L together with A and the carbon atom in between is a C 5 . 7- cycloalkylidene group, to which a phenyl ring may be fused via two adjacent carbon atoms, which may additionally be substituted by one or two C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy groups, where the substituents may be the same or different, and
  • B is a 5- or 6-membered heteroaryl group substituted by a carboxy group or by a group which can be converted into a carboxy group in vivo,
  • a phenyl or naphthyl group each converted by a carboxy group, by an in vivo carboxy group bare group or may be substituted by a group negatively charged under physiological conditions, the above-mentioned phenyl groups additionally
  • C ⁇ alkyl group which is replaced by a hydroxy, C ⁇ alkoxy, amino, C 1 . 4 -alkylamino-, di- (C ⁇ -alkyl) - amino-, C 3 _ 7 -cycloalkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, piperazino- or N- (C 1-3 -alkyl) -piperazino- group is substituted,
  • a hydrogen atom of the above-mentioned amino groups is represented by a C 1-4 alkylsulfonyl, phenyl-C 1-4 alkylsulfonyl or phenylsulfonyl group or by a C 1-7 alkyl group which is in the 2- to 5-position by a C 1 . 3 -alkoxy-, cyano-, amino-, C 1 . 3 -alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) -amino or tetrazolyl group can be replaced, by an aminocarbonyl or C ⁇ alkylaminocarbonyl group, each on the amine nitrogen atom
  • a C 1-4 alkyl group which is replaced by a vinyl, ethyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, carboxy or trifluoromethyl group or, with the exception of the 2 position, based on the aminocarbonyl nitrogen atom by a hydroxy , C 1 _ 3 alkoxy, C ⁇ alkylthio, amino, C 1 . 3 -alkylamino-, di- (C - ⁇ - alkyl) -amino-, C 1 . 4 -alkanoylamino- or C 1 . 5 -alkoxycarbonylamino group can be substituted,
  • sulfonyl group substituted by an amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino or N- (C 1-4 alkyl) piperazino group,
  • N- (C 1-3 -alkyl) -amino group which in each case on the amine nitrogen atom by an aminocarbonyl-, C ⁇ - j -alkylaminocarbonyl-, phenyl-C ⁇ -alkylaminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl, phenoxyphenylaminocarbonyl, pyridylaminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl or N- (C ⁇ alkyl) -piperazinocarbonyl group is substituted, wherein in the above-mentioned aminocarbonyl groups an existing hydrogen atom is additionally substituted by a C ⁇ -Alkyl can be substituted
  • R x is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl or trifluoromethyl group
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl or C ⁇ -alkoxy group or, if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R x and R 2 together form an nC 1 optionally substituted by a C ⁇ -alkyl group. 3 -alkylene group,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1 . 5 -alkyl group
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or together a further carbon-carbon bond
  • a phenyl ring can be fused, which is also in the carbon structure by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ alkyl or C- L.
  • R ⁇ together with A and the carbon atom in between is a C s . 7 -cycloalkylidene group, to which a phenyl ring can be fused via two adjacent carbon atoms, which rather by one or two C x . 3 -Alkyl- or C ⁇ -alk- oxy groups can be substituted, where the substituents can be the same or different, and
  • B is a phenyl, naphthyl or heteroaryl group, each of which may be substituted by a carboxy group, by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions, the phenyl groups mentioned above additionally
  • Phenylsulfonyl nitro, pyrrolidino, piperidino, morpholino, N- (C 1-4 alkyl) piperazino, aminosulfonyl, C 1 . 3 -alkylaminosulfonyl or di- (C 1-4 alkyl) -aminosulfonyl group,
  • 6-membered heteroaryl groups have one, two or three nitrogen atoms and the above-mentioned 5-membered heteroaryl groups, optionally by a C 1 .
  • 3 -alkoxy group can be substituted, where the abovementioned 5-membered monocyclic heteroaryl groups in the carbon skeleton can additionally be substituted by C ⁇ _4-alkyl, trifluoromethyl, phenyl or furanyl group and by a further C ⁇ _3-alkyl group .
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxmethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C 1 . 6 -alkanol, a phenyl-C 1 . 3- alkanol, a C 3-9 cycloalkanol, where a C 5 _ 8 -cycloalkanol additionally by one or two C 1 . 3 alkyl groups can be substituted, a C 5 .
  • R a is , C 5 . 7- cycloalkyl-, phenyl- or phenyl-
  • R b is a hydrogen atom, a C ⁇ alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl or phenyl group and
  • R c represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group group such as the benzoyl or pyridinoyl group or one such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C x . 16 -alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group group such as the benzoyl or pyridinoyl group or one such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C x
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
  • the present invention thus relates to the use of the above carboxylic acid amides of the general formula I in the inhibition of telomerase and the production of a corresponding medicament.
  • the present invention further provides the new carboxamides of the above general formula I and their salts, in particular their physiologically tolerable salts which have an inhibitory effect on telomerase, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and their use.
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl or trifluoromethyl group
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl or C ⁇ _ 3 alkoxy group or, if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R ⁇ and R 2 together form an nC 1-3 alkylene group which is optionally substituted by a C 1-3 alkyl group,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl group
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or together a further carbon-carbon bond
  • A does not represent a phenyl group which is represented by a halogen atom, by a methyl, pentyl or C 1 . 3 alkoxy or phenyl group or substituted by two C ⁇ alkoxy groups, if
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group, and A does not represent a phenyl group substituted by a methyl or phenyl group when
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group
  • a group in the carbon skeleton are optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ alkyl or C j ⁇ alkoxy substituted 5- or 6-membered heteroaryl, wherein said 6-membered heteroaryl groups one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl optionally substituted by a C ⁇ - J substituted alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom or an optionally by a C 1-3 -alkyl substituted imino group and one oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and in addition to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, a phenyl ring may be fused, which may also be substituted in the carbon structure by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-4 alkyl or C 1-3 alkoxy group,
  • R 1 together with A and the carbon atom in between is a C s . 7- cycloalkylidene group, to which a phenyl ring can be fused via two adjacent carbon atoms, which is additionally substituted by one or two C 1 -alkyl- or C ⁇ -alk- oxy groups can be substituted, where the substituents can be the same or different, and
  • B is a 5- or 6-membered heteroaryl group substituted by a carbox group or by a group which can be converted into a carboxy group in vivo,
  • a phenyl or naphthyl group each of which can be substituted by a carboxy group, by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions, the above-mentioned phenyl groups additionally
  • Nitrogen atom can be substituted by a C ⁇ - j alkoxy group, by an N-phenylamino, N- (phenyl-C ⁇ alkyl) amino or N- (pyridyl -C _ 3 alkyl) amino group, in each of which a hydrogen atom of the above-mentioned amino groups by a C ⁇ alkylsulfonyl -, Phenyl-Ci.- j -alkylsulfonyl- or phenylsulfonyl group or by a C 1-7 alkyl group, which are in the 2- to 5-position by a C ⁇ - j alkoxy, cyano, amino, C 1 . 3 -alkylamino, di- (C
  • C x _ 4 alkyl group which is replaced by a vinyl, ethyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, carboxy or trifluoromethyl group or, with the exception of the 2 position, based on the aminocarbonyl nitrogen atom by a hydroxy , C ⁇ - j -alkoxy-, C ⁇ -alkylthio-, amino-, C 1 . 3 alkyl amino, di- (C1. 3, alkyl) amino, C. 1 4 -alkanoylamino or C ⁇ jj -alkoxycarbonylamino group may be substituted,
  • a C 1-4 alkyl group which may be replaced by a C 1 . 3 -Alkyl- or C ⁇ -alkoxycarbonyl group substituted piperidin-3-yl or piperidin-4 -yl group is substituted, or
  • sulfonyl group substituted by an amino, C 1-4 alkylamino, di- (C 1-4 alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino or N- (C 1 alkyl) piperazino group,
  • an amino or N- (C 1-4 alkyl) amino group each of which on the amine nitrogen atom by an aminocarbonyl, , Phenyl-C 1-3 alkylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, phenoxyphenylaminocarbonyl, pyridyl aminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl or N- (C 1-3 alkyl) piperazinocarbonyl group, in which a existing hydrogen atom of one of the above-mentioned aminocarbonyl groups may be substituted by a C 1-4 alkyl group,
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl or C 1 . 3 -alkoxy group or, if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R 1 and R 2 together form an nC ⁇ -alkylene group optionally substituted by a C ⁇ -alkyl group,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C - ⁇ - alkyl group
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen tom or together a further carbon-carbon bond
  • A does not represent a phenyl group which is replaced by a halogen atom, by a methyl, pentyl, C 1 -C alkoxy or phenyl group or by two C x . 3 alkoxy groups is substituted if
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group
  • A does not represent a phenyl group substituted by a methyl or phenyl group when Ri and R 2 each represent a hydrogen atom,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group, the 6-membered heteroaryl groups being one or two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl groups, one optionally by a C 1 .
  • R x together with A and the carbon atom in between is a C 5 . 7- cycloalkylidene group, to which a phenyl ring may be fused via two adjacent carbon atoms, which may additionally be substituted by one or two C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy groups, the substituents being the same or different, and B is a phenyl, naphthyl or heteroaryl group, each of which can be substituted by a carboxy group, by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions, the phenyl groups mentioned above additionally
  • C ⁇ alkyl hydroxy, C ⁇ alkoxy, C 1.3 alkyl sulfonyloxy, phenyl sulfonyloxy, carboxy, C 1.3 alkoxy carbonyl, formyl, C ⁇ alkylcarbonyl, C 1 , 3- alkylsulfonyl-, phenylsulfonyl-, nitro-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, N- (C 1.
  • N- (C 1-3 alkyl) amino, N- (phenyl-C ⁇ alkyl) amino or N- (pyridyl-C ⁇ alkyl) amino group in each of which a Hydrogen atom of the amino group through a C 1 . 3 -Alkylsulfonyl- or phenylsulfonyl group or by a C ⁇ -alkyl group, which in the 2- to 5-position by a C ⁇ - j alkoxy, cyano, amino, C - ⁇ - alkylamino, di- ( ⁇ - Alkyl) amino or tetrazolyl group can be substituted,
  • an imidazolyl or pyrazolyl group which is optionally substituted by a C ⁇ _4 alkyl group and which additionally by a C 1 . 3 -alkyl, phenyl, trifluoromethyl or furyl group may be substituted, and
  • the above-mentioned 6-membered heteroaryl groups have one, two or three nitrogen atoms and the above-mentioned 5-membered heteroaryl groups have an imino group optionally substituted by a C 1-3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a ⁇ alkyl group and contain an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and, in addition, a phenyl ring can be fused to the abovementioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, which phenyl ring in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-4 or C ⁇ - j -alkoxy group can be substituted, the above-mentioned 5-membered monocyclic heteroaryl groups in the carbon skeleton additionally substituted by C ] __4 ⁇ alkyl, trifluoromethyl, phenyl or furanyl group and by a
  • radicals can additionally be substituted by a radical which can be split off in vivo,
  • R 1 is a hydrogen atom or a C ] __3 alkyl group and A one through a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, through one , Trifluoromethyl, or nitro substituted phenyl, naphthalene thyl- or tetrahydronaphthyl, where the mono-substituted phenyl and naphthyl groups above additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ - alkyl- or C 1 j -Al- , 3 -alkoxy group can be substituted, with the proviso that
  • a no phenyl group, which is caused by halogen atoms, C x . 4 alkyl - or C 1 . 3 -alkoxy groups can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different, does not represent a 4-biphenyl or pentylphenyl group, if
  • R x and R 2 each represent a hydrogen atom or a C 1 . 4 -alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group
  • 3 -alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or a optionally contain an imino group substituted by a C 1-3 alkyl group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and, in addition, a phenyl ring may be fused to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, which may also be in the carbon skeleton by a fluorine, Chlorine or bromine atom, which may be substituted by a C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy group,
  • R- L is a hydrogen atom or a C ⁇ alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group or, if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R 1 and R 2 together represent a methylene bridge,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 4 and R 5 together form a further carbon-carbon bond
  • A is a phenyl group substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 1-4 alkyl, cyclohexyl, phenyl, methoxy, cyano or trifluoromethyl group,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group
  • A does not represent a phenyl group substituted by a methyl or phenyl group when
  • R x and R 2 each represent a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group
  • a naphthyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl or methoxy group
  • B is a cyclohexyl, trimethoxyphenyl, methylenedioxyphenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group substituted by a carboxy group, a phenyl group substituted by a carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, hydroxymethyl, sulfo, tetrazolyl, methylsulfonylaminocarbonyl or phenylsulfonylaminocarbonyl group, which additionally
  • ⁇ alkyl C 3-6 cycloalkyl, phenyl, benzyl, pyridyl, pyridylmethyl or methoxy group,
  • a pyrrolidino, piperidino, morpholino, 4-methyl-piperazino, amino or methylamino group the above-mentioned amino and methylamino group in each case additionally on the amine nitrogen atom by a methyl, acetyl, benzoyl or C 1st 5 -alkoxycarbonyl group can be substituted,
  • an imidazolyl or 4-methyl- which is optionally substituted by a methyl, ethyl or phenyl group imidazolyl group, to which a phenyl ring can additionally be fused via two adjacent carbon atoms,
  • the above-mentioned mono- or disubstituted phenyl groups may additionally be substituted by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by one or two further methyl or methoxy groups,
  • R ⁇ is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or R ⁇ and R 2 together are a methylene group if R 4 and R 5 are each a hydrogen atom,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 together form a further carbon-carbon bond
  • A is not a phenyl group which can be mono- or disubstituted by halogen atoms or C - ⁇ - alkyl groups, the Substituents can be the same or different, does not represent a 4-biphenyl or pentylphenyl group if
  • R- L is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group
  • B is a phenyl, naphthyl, thienyl or pyridinyl group, each of which is substituted by a carboxy group, with the phenyl groups mentioned above additionally
  • R x is a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 together form a further carbon-carbon bond
  • A is a phenyl group substituted by two chlorine or bromine atoms or by a chlorine atom and a bromine atom, a naphthyl, 2-oxo-chromene or benzothienyl group with the proviso that
  • A does not represent a phenyl group which is disubstituted by halogen atoms if
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R ⁇ each represent a hydrogen atom or R 4 and R 5 together another carbon-carbon
  • B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group
  • B represents a 2-carboxy-phenyl -, 2-carboxy-thienyl or 2-carb-oxy-pyridinyl group, the above-mentioned 2-carboxy-phenyl group additionally in the phenyl nucleus
  • R 3 and B are defined as mentioned above, with a carboxylic acid of the general formula
  • R 1 , .R 2 , R 4 , R 5 and A are defined as mentioned at the outset, or their reactive derivatives.
  • the acylation is expediently carried out using an appropriate halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base such as triethylamine, N-ethyl diisopropylamine, N-methylmorpholine or pyridine at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane
  • an inorganic or organic base such as triethylamine, N-ethyl diiso
  • esters with tertiary alcohols e.g. the tert. Butyl esters which are expediently converted into a carboxyl group by treatment with an acid or thermolysis, and
  • esters with aralkanols e.g. the benzyl ester, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis.
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, water / methanol, water
  • the transfer of a tert. Butyl or tert. Butyloxycarbonyl group in a carboxy group can also by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or also thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or poly
  • the conversion of a benzyloxy or benzyloxycarbonyl group into a carboxy group can also be carried out hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C , for example at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide
  • CD TJ tr HJ b tr tr H- 1 CD CD b OJ 0J OJ CD tr Cb OJ 03 ⁇ - tr tr d ⁇ b - ⁇ tr
  • CD HJ ⁇ - OJ bb 0) iQ HJ j CD 0 ) rt rt ⁇ to OJ ⁇ CD rt 03 Hj 03 ⁇ Ml OJ HJ K Ml b CD 03 b ⁇ - 03 d 03 d ⁇ - H- 1 HJ O tr OJ : Ml N Hj rt rt ⁇ Hj Hj 03 0 0J 0 b 0 ⁇ - rt rt bs: b DON 0J CD Hh d ⁇ - 03 d s; DJ ⁇ • ⁇ - Ml h- 1 a
  • CD tr 0 CD rt CD ⁇ - ⁇ - i tr b ⁇ b N 03 ⁇ - N TJ ⁇ b 3 ⁇ H- " ⁇ b
  • H tr 03 tr ⁇ rt ⁇ H- 1 d ⁇ - b ⁇ - rt d 0 - 0J HJ H- 1 HJ tr 0 ⁇ cn t ⁇ ⁇ IQ ⁇ H- 1 03 tr ⁇ - HJ rt Di 03 to 0 Hj Hj IM O 0 D- rt 0J 1 ⁇ 03>? oo tr CD Cb CD TJ CD CD CD Di CD OJ HJ ⁇ - CD s; Cb dd rt D- 0J ⁇ ⁇ d 3
  • CD iQ D H- 1 ⁇ - O to d Cb • d ⁇ - IQ b HJ CD CD S ⁇ - H 03 tQ ⁇ tr J ⁇ D- tr S ⁇
  • Hj ⁇ - Hj ⁇ - bb Hj CD CD 1 b J rt • CD 3 CD tr 3 03 ⁇ - H 1 ⁇ ⁇ rt rt 03 1 0 1 b CD N b 1 CD 1 CD b to ⁇ CD 1 b ⁇ - 1 ⁇ - ⁇ o Hj
  • the subsequent conversion of a carboxy group into a group which can be converted into a carboxy group in vivo is preferably carried out by esterification with an appropriate alcohol or by alkylation of the carboxy group.
  • the esterification is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • the subsequent reduction is preferably carried out in the presence of a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride or lithium triethyl borohydride in a solvent such as tetrahydro furan conveniently carried out at the boiling point of the solvent used.
  • a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride or lithium triethyl borohydride
  • a solvent such as tetrahydro furan conveniently carried out at the boiling point of the solvent used.
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • protective radicals for a carboxy group the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group, and
  • an amino, alkylamino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the phthalyl group into consideration.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium.
  • ladium / coal in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • cleavage of a tert-butyl or tert. -Butyloxycarbonyl residue is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C. ,
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain an acidic group such as a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the carboxamides of the general formula I and their salts, in particular their physiologically tolerable salts have an inhibitory effect on telomerase.
  • hypotonic buffer (10 mM HEPES / KOH, pH 7.8; 10 mM KCl; 1.5 mM MgCl 2 ) and then left at 4 ° C. for 10 minutes. After centrifugation for 5 minutes at 1000 xg, the cell pellet was suspended in a 2-fold volume of hypotonic buffer in the presence of 1 mM DTE and 1 mM PMSF and broken up with a Dounce homogenizer. The homogenate was made isotonic with 0.1 volume of 10-fold salt buffer (300 mM HEPES / KOH, pH 7.8; 1.4 M KCl; 30 mM MgCl 2 ).
  • the cell nuclei were separated from the components of the cytoplasm by centrifugation and then in a 2-fold volume of core extraction buffer (20 mM HEPES / KOH, pH 7.9; 420 mM KCl; 1.5 mM MgCl 2 ; 0.2 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 25% Glycerin) suspended.
  • the cores were broken up with a dounce homogenizer and incubated for 30 minutes at 4 ° C with gentle stirring. Insoluble components were separated by centrifugation for 30 minutes at 10,000 rpm (SS-34 rotor).
  • the core extract was then against buffer AM-100 for 4-5 hours (20 mM Tris / HCl, pH 7.9; 100 mM KCl; 0.1 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 20% glycerin) dialyzed.
  • the core extracts obtained were frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C.
  • an oligonucleotide primer
  • telomerase inhibitors were additionally added in each case in the concentration range from 1 nM to 100 ⁇ M for the telomerase reaction.
  • the reaction was then carried out by adding 50 ⁇ l RNase Stop buffer (10 mM Tris / HCL, pH 8.0; 20 mM EDTA; 0.1 mg / ml
  • RNase A 100 U / ml RNase T1; 1000 cpm of an ⁇ - 3 P-dGTP-labeled, 430 bp DNA fragment
  • Proteins present in the reaction mixture were cleaved by adding 50 ⁇ l Proteinase K buffer (10 mM Tris / HCL, pH 8.0; 0.5% SDS; 0.3 mg / ml Proteinase K) and then incubating for 15 min at 37 ° C.
  • the DNA was purified by double phenol-chloroform extraction and precipitated by adding 2.4 M ammonium acetate, 3 ⁇ g tRNA and 750 ⁇ l ethanol.
  • the precipitated DNA was then washed with 500 ⁇ l 70% ethanol, dried at room temperature, in 4 ⁇ l formamide sample buffer (80% (V / V) formamide; 50 mM Tris-borate, pH 8.3; 1 mM EDTA; 0.1 (w / v ) Xylene cyanol; 0.1% (w / V) bromophenol blue) and electrophoresed on a sequence gel (8% polyacrylamide, 7 M urea, 1 x TBE buffer).
  • the DNA synthesized by telomerase in the absence or presence of potential inhibitors was identified and quantified using phospho-imager analysis (Molecular Dynamics) and in this way the content determined bitor concentration that inhibits telomerase activity by 50% (IC S0 ).
  • the radio-labeled DNA fragment added with the RNase Stop buffer served as an internal control for the yield.
  • RNasin ® ribonuclease inhibitor Promega GmbH, Mannheim
  • the carboxamides of the general formula I are suitable for the treatment of pathophysiological processes which are characterized by an increased telomerase activity.
  • tumor diseases such as carcinomas, sarcomas and leukaemias including skin cancer (eg, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, melanoma), small cell lung carcinoma, non-small cell lung cancer, salivary gland carcinoma, esophagus carcinoma, laryngeal carcinoma, oral cavity carcinoma, thyroid carcinoma, gastric carcinoma, colorectal carcinoma, pancreatic carcinoma, pancreatic carcinoma Liver carcinoma, breast carcinoma, uterine carcinoma, vaginal carcinoma, ovarian carcinoma, prostate carcinoma, testicular carcinoma, bladder carcinoma, kidney carcinoma, Wilms tumor, retinoblastoma, astrocytoma, oligodendroglomoma, meningirosomomoma, neuro blastoma, neuro blastoma, neuro blastoma His
  • the compounds can also be used to treat other diseases which have an increased cell division rate or increased telomerase activity, such as e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes (rheumatoid arthritis), diseases of the immune system etc.
  • diseases which have an increased cell division rate or increased telomerase activity such as e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes (rheumatoid arthritis), diseases of the immune system etc.
  • the compounds are also useful for the treatment of parasitic diseases in humans and animals, e.g. Worm or fungal diseases as well as diseases caused by protozoan pathogens, such as Zooflagellata (Trypanosoma, Leishmania, Giardia), Rhizopoda (Entamoeba spec.), Sporozoa (Plasmodium spec, Toxoplasma spec), Ciliata etc.
  • Worm or fungal diseases as well as diseases caused by protozoan pathogens, such as Zooflagellata (Trypanosoma, Leishmania, Giardia), Rhizopoda (Entamoeba spec.), Sporozoa (Plasmodium spec, Toxoplasma spec), Ciliata etc.
  • trans-3-N-romic acid-N- (2-methoxycarbony] phenyl) -amide 965 mg (5.0 mmol) of trans-3-nitrocinnamic acid are refluxed in 3 ml of thionyl chloride after the addition of a drop of dimethylformamide for 20 minutes heated. The mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the acid chloride thus obtained is dissolved in 10 ml of dioxane. This solution is slowly added dropwise to a solution of 756 mg (5.0 mmol) of anthranilic acid methyl ester and 1.5 ml of triethylamine in 10 ml of dioxane with stirring at room temperature.
  • Example 60a Prepared analogously to Example 60a from ethyl phosphonoacetate and 5, 7-dimethyl-1-tetralone.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

The invention relates to the use of carboxylic acid amides of general formula (I) for inhibiting telomerase, wherein A, B and R1 to R5 are defined as per claim 1. The invention also relates to novel carboxylic acid amides of general formula (I) according to claim 2, to methods for the production thereof, to medicaments containing these compounds and to the use and production thereof.

Description

Replikation eine bestimmte Länge ihrer Telomere, ein Phänomen das von atson schon 1972 erkannt wurde ( atson in Nature New Biol . 233., 197-201 (1972)). Der kumulative Verlust telomerer DNA über viele Zellteilungen hinweg stellt den Grund des begrenzten replikativen Potentials somatischer Zellen dar, während mehr als 85% aller Tumore des Menschen ein Enzym, die Telomerase, reaktivieren, um den Verlust von Telomeren zu kompensieren und somit immortal werden (siehe Shay und Bacchetti in European Journal of Cancer, 22., 787-791 (1997) ) .Replication of a certain length of their telomeres, a phenomenon that was already recognized by atson in 1972 (atson in Nature New Biol. 233, 197-201 (1972)). The cumulative loss of telomeric DNA across many cell divisions is the reason for the limited replicative potential of somatic cells, while more than 85% of all human tumors reactivate an enzyme, telomerase, to compensate for the loss of telomeres and thus become immortal (see Shay and Bacchetti in European Journal of Cancer, 22, 787-791 (1997)).
Die Telomerase des Menschen ist ein Ribonukleoprotein (RNP) das sich aus mindestens einer katalytischen Untereinheit (hTERT) , sowie einer RNA (hTR) zusammensetzt. Beide Komponenten wurden molekular kloniert und charakterisiert. Biochemisch ist Telomerase eine reverse Transkriptase, die einen Sequenzabschnitt in hTR als Matrize verwendet, um einen Strang der telomeren DNA zu synthetisieren (Morin in Cell 5_9_, 521-529 (1989) ) . Methoden, Telomeraseaktivität zu identifizieren, als auch Methoden für die Diagnose und Therapie re- plikativer Senenzenz und Immortalität durch Modulation der Telomere und Telomerase wurden beschrieben (Morin in Cell 5_2., 521-529 (1989); Kim et al . in Science 2££, 2011-2014 (1994))Human telomerase is a ribonucleoprotein (RNP) composed of at least one catalytic subunit (hTERT) and one RNA (hTR). Both components have been molecularly cloned and characterized. Biochemically, telomerase is a reverse transcriptase that uses a sequence section in hTR as a template to synthesize a strand of the telomeric DNA (Morin in Cell 5_9_, 521-529 (1989)). Methods of identifying telomerase activity as well as methods for the diagnosis and therapy of replicative senency and immortality by modulating the telomeres and telomerase have been described (Morin in Cell 5_2., 521-529 (1989); Kim et al. In Science £ 2 £, 2011-2014 (1994))
Inhibitoren von Telomerase können zur Tumor-Therapie verwendet werden, da somatische Zellen, im Gegensatz zu Tumorzellen, nicht von Telomerase abhängig sind.Inhibitors of telomerase can be used for tumor therapy since, unlike tumor cells, somatic cells are not dependent on telomerase.
Ferner wird in der US-Patentschrift Nr. 3,940,422 u.a. die Verbindung trans-3 , 4-Dimethoxy-zimtsäure-N-anthranilsäure-amid beschrieben, welche insbesondere antiallergische Eigenschaften aufweist .Furthermore, U.S. Patent No. 3,940,422 et al. describes the compound trans-3, 4-dimethoxy-cinnamic acid-N-anthranilic acid amide, which in particular has anti-allergic properties.
Es wurde nun gefunden, daß die Carbons ureamide der allgemeinen Formel It has now been found that the carbons ureamides of the general formula
deren Isomere, insbesondere deren trans- Isomere, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, überraschenderweise eine Hemmwirkung auf die Telomerase aufweisen.their isomers, in particular their trans isomers, and their salts, in particular their physiologically tolerable salts, surprisingly have an inhibitory effect on the telomerase.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutetIn the above general formula I means
Rx ein Wasserstoffatom, eine C1.3-Alkyl- oder Trifluormethyl- gruppe ,R x is a hydrogen atom, a C 1 . 3 -alkyl or trifluoromethyl group,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C-^-Al- kyl-, C3„7-Cycloalkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe oder auch, wenn R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, Rx und R2 zusammen eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylengruppe,R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C - ^ - alkyl, C 3 " 7 cycloalkyl or C 1 . 3 -alkoxy group or, if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R x and R 2 together, optionally by a C 1 . 3 alkyl group substituted nC 1-3 alkylene group,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,R 3 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or together a further carbon-carbon bond,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine , Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1.3-Al- kyl- oder C1.3-Alkoxygruppe und die vorstehend erwähnten disub- stituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine C1.3-Alkyl- oder C1_3-Alkoxygruppe substituiert sein können, eine Naphthylgruppe,A one through a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, through one , Cyano, trifluoromethyl or nitro group substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl group, the aforementioned monosubstituted phenyl and naphthyl groups additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1 . 3 -alkyl- or C 1 . 3 -alkoxy group and the abovementioned disubstituted phenyl groups additionally by a C 1 . 3 -alkyl or C 1 _ 3 -alkoxy group can be substituted, a naphthyl group,
eine Chroman- oder Chromengruppe , in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,a chroman or chromene group in which a methylene group can be replaced by a carbonyl group,
eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine C1.3-Alkyl- oder C^-Alkoxy- gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C1-3-AIkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppe substituiert sein kann,one in the carbon skeleton, optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1 . 3- alkyl or C 1-4 alkoxy group substituted 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl groups having one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group , an oxygen or sulfur atom or one optionally by a C 1 . 3- alkyl group substituted imino group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and in addition to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, a phenyl ring can be fused, which is also in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ^ Alkyl or C ^ alkoxy group may be substituted,
eine Phenylvinylgruppe odera phenyl vinyl group or
R-L zusammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine C5.7-Cycloalkylidengruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher zusätzlich durch eine oder zwei C^-Alkyl- oder C^-Alk- oxygruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, undR- L together with A and the carbon atom in between is a C 5 . 7- cycloalkylidene group, to which a phenyl ring may be fused via two adjacent carbon atoms, which may additionally be substituted by one or two C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy groups, where the substituents may be the same or different, and
B eine durch eine Carboxygruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe,B is a 5- or 6-membered heteroaryl group substituted by a carboxy group or by a group which can be converted into a carboxy group in vivo,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführ- bare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlicha phenyl or naphthyl group, each converted by a carboxy group, by an in vivo carboxy group bare group or may be substituted by a group negatively charged under physiological conditions, the above-mentioned phenyl groups additionally
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
durch eine C^-Alkyl-, Trifluormethyl- , Phenyl-, Hydroxy- , C1.3-Alkoxy- , C1.3-Alkylsulfonyloxy- , Phenylsulfonyloxy- , Carboxy- , Cι_3~Alkoxycarbonyl- , Formyl-, Cι_3~Alkylcarbo- nyl-, Cχ_3-Alkylsulfonyl- , Phenylsulfonyl- , Nitro-, Pyrro- lidino-, Piperidino- , Morpholino-, N- (C^-Alkyl) -pipera- zino-, Aminosulfonyl- , C1.3-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-3-Alkyl ) -aminosulfonylgruppe ,by a C ^ alkyl, trifluoromethyl, phenyl, hydroxy, C 1 . 3 -alkoxy-, C 1 . 3- alkylsulfonyloxy-, phenylsulfonyloxy-, carboxy-, Cι_3 ~ alkoxycarbonyl-, formyl-, Cι_3 ~ alkylcarbonyl-, Cχ_3-alkylsulfonyl-, phenylsulfonyl-, nitro-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, N- (C ^ alkyl) piperazino, aminosulfonyl, C 1 . 3- alkylaminosulfonyl or di- (C 1-3 -alkyl) -aminosulfonyl group,
durch eine C^-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C^-Alkoxy- , Amino-, C1.4-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl ) - amino-, C3_7-Cycloalkylamino- , Pyrrolidino- , Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N- (C1-3-Alkyl) -piperazino- gruppe substituiert ist,by a C ^ alkyl group, which is replaced by a hydroxy, C ^ alkoxy, amino, C 1 . 4 -alkylamino-, di- (C ^ -alkyl) - amino-, C 3 _ 7 -cycloalkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, piperazino- or N- (C 1-3 -alkyl) -piperazino- group is substituted,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) - aminogruppe substituierte n-C2.3-Alkoxy- , C2-3-Alkenyl- oder C2_3-Alkinylgruppe ,by a 3-position in the 2- or by a di- (C 1 3 alkyl.) - substituted amino group nc 2. 3 alkoxy, C 2-3 alkenyl or C 2 _ 3 alkynyl group,
durch eine Aminogruppe, durch eine N- (C1.3-Alkyl) -amino- oder N,N-Di- (C1.3-Alkyl) -aminogruppe, in der der Alkylteil jeweils in 2- oder 3 -Stellung bezogen auf das Stickstoff- atom durch eine C^-Alkoxygruppe substituiert sein kann, durch eine N-Phenylamino- , N- (Phenyl-C^-alkyl) -amino- oder N- (Pyridyl-Cx.3-alkyl) -aminogruppe, in denen jeweils ein Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine C^-Alkylsulfonyl- , Phenyl-C^-alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine C1-7-Alkylgruppe, welche in 2- bis 5-Stellung durch eine C1.3-Alkoxy- , Cyano- , Amino-, C1.3-Alkylamino- , Di- (C1-3-Alkyl) -amino- oder Tetrazolylgruppe ersetzt sein kann, durch eine Aminocarbonyl- oder C^-Alkylaminocarbonylgrup- pe, die jeweils am Aminstickstoffatomby an amino group, by an N- (C 1, 3 -alkyl) amino or N, N-di- (C 1, 3 -alkyl) amino group, in which the alkyl part is in the 2- or 3-position can be substituted on the nitrogen atom by a C ^ alkoxy group, by an N-phenylamino, N- (phenyl-C ^ alkyl) amino or N- (pyridyl-C x . 3 -alkyl) amino group , in each of which a hydrogen atom of the above-mentioned amino groups is represented by a C 1-4 alkylsulfonyl, phenyl-C 1-4 alkylsulfonyl or phenylsulfonyl group or by a C 1-7 alkyl group which is in the 2- to 5-position by a C 1 . 3 -alkoxy-, cyano-, amino-, C 1 . 3 -alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) -amino or tetrazolyl group can be replaced, by an aminocarbonyl or C ^ alkylaminocarbonyl group, each on the amine nitrogen atom
durch eine C1-4-Alkylgruppe, die durch eine Vinyl-, Ethi- nyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Carboxy- oder Tri- fluormethylgruppe oder mit Ausnahme der 2 -Stellung bezogen auf das Aminocarbonylstickstoffatom durch eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , C^-Alkylthio-, Amino-, C1.3-Alkyl- amino-, Di- (C-^-Alkyl) -amino- , C1.4-Alkanoylamino- oder C1.5-Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert sein kann,by a C 1-4 alkyl group which is replaced by a vinyl, ethyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, carboxy or trifluoromethyl group or, with the exception of the 2 position, based on the aminocarbonyl nitrogen atom by a hydroxy , C 1 _ 3 alkoxy, C ^ alkylthio, amino, C 1 . 3 -alkylamino-, di- (C - ^ - alkyl) -amino-, C 1 . 4 -alkanoylamino- or C 1 . 5 -alkoxycarbonylamino group can be substituted,
durch eine C3.7-Cycloalkyl- , C5.g-Azabicycloalkyl- , Phenyl-, Pyridyl-, C^-Alkoxy- oder Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe ,by a C 3 . 7- cycloalkyl-, C 5 . g -azabicycloalkyl, phenyl, pyridyl, C ^ alkoxy or di (C ^ alkyl) amino group,
durch eine C1.3-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in l-Stellung durch eine C^-Alkyl- oder C^-Alkoxycarbo- nylgruppe substituierte Piperidin-3-yl- oder Piperidin- 4-yl-Gruppe substituiert ist, oderby a C 1 . 3- alkyl group which is substituted by a piperidin-3-yl or piperidin-4-yl group optionally substituted in the l-position by a C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxycarbonyl group, or
durch eine gegebenenfalls am Aminstickstoffatom durch eine C^-Alkanoyl- , Cj.jj-Alkoxycarbonyl- , Benzoyl-, Pyrro- lidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1_3-Alkyl) -pi- perazinogruppe substituierte Amino-, C^-Alkylamino- oder Phenyl -C1.3-alkylaminogruppe substituiert sein kann,by an optionally at the amine nitrogen atom by a C ^ alkanoyl, Cj. j j-Alkoxycarbonyl-, benzoyl-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino- or N- (C 1 _ 3 -alkyl) -pi- perazino group substituted amino-, C ^ -alkylamino- or phenyl-C 1 . 3 -alkylamino group can be substituted,
durch eine Pyrrolidino- , Pyrrolino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1-3-Alkyl) -piperazinogruppe substituierte Carbonylgruppe ,carbonyl group substituted by a pyrrolidino, pyrrolino, piperidino, morpholino or N- (C 1-3 -alkyl) -piperazino group,
durch eine Amino-, C-^-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C^-Alkyl) - piperazinogruppe substituierte Sulfonylgruppe,sulfonyl group substituted by an amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino or N- (C 1-4 alkyl) piperazino group,
durch eine Amino- oder N- (C1-3-Alkyl) -aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Aminocarbonyl-, C^-j-Alkylaminocarbonyl- , Phenyl-C^-alkylaminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- , Phenoxyphenylaminocarbonyl- , Pyridyl- aminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl- , Piperidinocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- oder N- (C^-Alkyl) -piperazinocarbonyl- gruppe substituiert ist, wobei in vorstehend erwähnten Aminocarbonylgruppen ein vorhandenes Wasserstoffatom zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann,by an amino or N- (C 1-3 -alkyl) -amino group, which in each case on the amine nitrogen atom by an aminocarbonyl-, C ^ - j -alkylaminocarbonyl-, phenyl-C ^ -alkylaminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl, phenoxyphenylaminocarbonyl, pyridylaminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl or N- (C ^ alkyl) -piperazinocarbonyl group is substituted, wherein in the above-mentioned aminocarbonyl groups an existing hydrogen atom is additionally substituted by a C ^ -Alkyl can be substituted
durch eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe,by a 5- or 6-membered heteroaryl group,
durch eine Dihydro-oxazolyl- , Dihydro-imidazolyl- , 2-Oxo- pyrrolidino- , 2-Oxo-piperidino- oder 2-Oxo-hexamethylen- iminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,by a dihydro-oxazolyl, dihydro-imidazolyl, 2-oxo-pyrrolidino, 2-oxo-piperidino or 2-oxo-hexamethylene imino group, to which a phenyl ring can be fused via two adjacent carbon atoms,
durch eine durch eine Phenyl-, Hydroxymethyl- oder Dirne- thylaminogruppe substituierte Ethinylgruppe substituiert sein können, wobeimay be substituted by an ethynyl group substituted by a phenyl, hydroxymethyl or dirthylamino group, where
zusätzlich die vorstehend erwähnten mono- oder disubstitu- ierten Phenylgruppen durch ein weiteres Fluor- , Chlor- oder Bromatom oder durch eine oder zwei weitere Cx_3-Alkyl- oder C1.3-Alkoxygruppen substituiert und zwei o-ständige C-L.-j-Alkoxygruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können,additionally the above-mentioned mono- or disubstituted phenyl groups by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by one or two further C x _ 3 alkyl or C 1 . 3 alkoxy groups can be substituted and two o-C- L .- j alkoxy groups can be replaced by a methylenedioxy group,
insbesondere Rx ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder Tri- fluormethylgruppe ,in particular R x is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl or trifluoromethyl group,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Al- kyl-, C3.7-Cycloalkyl- oder C^-AIkoxygruppe oder auch, wenn R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, Rx und R2 zusammen eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte n-C1.3-Alkylengruppe,R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl or C ^ -alkoxy group or, if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R x and R 2 together form an nC 1 optionally substituted by a C ^ -alkyl group. 3 -alkylene group,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1.5-Alkylgruppe, R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,R 3 is a hydrogen atom or a C 1 . 5 -alkyl group, R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or together a further carbon-carbon bond,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine , Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Al- kyl- oder C^-j-Alkoxygruppe substituiert sein können,A one through a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, through one , Trifluoromethyl or nitro group substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl group, the aforementioned monosubstituted phenyl and naphthyl groups additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 alkyl or C ^ - j -alkoxy group can be substituted,
eine Naphthy1gruppe ,a naphthy1 group,
eine Chroman- oder Chromengruppe , in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,a chroman or chromene group in which a methylene group can be replaced by a carbonyl group,
eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C _3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder C-L.j-Alkoxygruppe substituiert sein kann,one in the carbon skeleton, optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 alkyl or group-substituted 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl groups having one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally by one C 1-4 alkyl group substituted imino group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and in addition to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, a phenyl ring can be fused, which is also in the carbon structure by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ^ alkyl or C- L. j -alkoxy group can be substituted,
eine Phenylvinylgruppe odera phenyl vinyl group or
Rλ zusammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Cs.7-Cycloalkylidengruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, wel- eher zusätzlich durch eine oder zwei Cx.3-Alkyl- oder C^-Alk- oxygruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, undR λ together with A and the carbon atom in between is a C s . 7 -cycloalkylidene group, to which a phenyl ring can be fused via two adjacent carbon atoms, which rather by one or two C x . 3 -Alkyl- or C ^ -alk- oxy groups can be substituted, where the substituents can be the same or different, and
B eine Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlichB is a phenyl, naphthyl or heteroaryl group, each of which may be substituted by a carboxy group, by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions, the phenyl groups mentioned above additionally
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
durch eine C1.3-Alkyl-, Hydroxy-, C^-Alkoxy- , C1.3-Alkylsul- fonyloxy- , Phenylsulfonyloxy- , Carboxy-, C]__3-Alkoxycarbo- nyl-, Formyl-, C]__3-Alkylcarbonyl- , C]__3-Alkylsulfonyl- ,by a C 1 . 3- alkyl-, hydroxy-, C ^ -alkoxy-, C 1 . 3 -alkylsulfonyloxy-, phenylsulfonyloxy-, carboxy-, C] __ 3-alkoxycarbonyl-, formyl-, C ] __3-alkylcarbonyl-, C ] __3-alkylsulfonyl-,
Phenylsulfonyl- , Nitro-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N- (C^-Alkyl) -piperazino- , Aminosulfonyl- , C1.3-Al- kylaminosulfonyl- oder Di- (C^-Alkyl) -aminosulfonylgruppe,Phenylsulfonyl, nitro, pyrrolidino, piperidino, morpholino, N- (C 1-4 alkyl) piperazino, aminosulfonyl, C 1 . 3 -alkylaminosulfonyl or di- (C 1-4 alkyl) -aminosulfonyl group,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) - aminogruppe substituierte n-C2.3-Alkoxygruppe,by a 3-position in the 2- or by a di- (C 1 3 alkyl.) - substituted amino group nc 2. 3 -alkoxy group,
durch eine Amino-, N- (C^-j-Alkyl) -amino- , N- (Phenyl-C1.3-alkyl) -amino- oder N- -aminogruppe, in denen jeweils ein Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine C1.3-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine C1.7-Alkylgruppe, welche in 2- bis 5-Stellung durch eine C1-3-Alkoxy- , Cyano- , Amino-, C^-j-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- oder Tetrazolylgruppe substituiert sein kann,by an amino-, N- (C ^ - j -alkyl) -amino-, N- (phenyl-C 1, 3 -alkyl) -amino- or N- -amino group, in each of which a hydrogen atom of the amino group through a C 1 . 3 alkylsulfonyl or phenylsulfonyl group or by a C 1 . 7- alkyl group, which is substituted in the 2- to 5-position by a C 1-3 alkoxy, cyano, amino, C ^ - j alkylamino, di (C ^ alkyl) amino or tetrazolyl group can be,
durch eine Amino-, C1.3-Alkylamino- , Di- (Cx.3-Alkyl) -amino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1.3-Alkyl) - piperazinogruppe substituierte Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine Cx.4 -Alkylgruppe substituierte Imidazolyl- oder Pyrazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, Trifluormethyl- oder Furylgruppe substituiert sein können, undby an amino, C 1 . 3 alkylamino, di- (C x 3 alkyl.) -Amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino or N- (C 1 3 alkyl.) - piperazino substituted carbonyl or sulfonyl group, by an imidazolyl or pyrazolyl group optionally substituted by a C x .4 alkyl group, which may additionally be substituted by a C 1-3 alkyl, phenyl, trifluoromethyl or furyl group, and
zusätzlich durch ein weiteres Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine weitere C^-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein können,can additionally be substituted by a further fluorine, chlorine or bromine atom, by a further C 1-4 alkyl or C 1-3 alkoxy group,
und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Al- kylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl - oder Cx.3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch C^_4 -Alkyl- , Tri- fluormethyl- , Phenyl- oder Furanylgruppe und durch eine wie- tere C^_3 -Alkylgruppe substituiert sein können,and the above-mentioned 6-membered heteroaryl groups have one, two or three nitrogen atoms and the above-mentioned 5-membered heteroaryl groups, optionally by a C 1 . 3- alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and additionally to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms a phenyl ring can be condensed, which in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ^ alkyl - or C x . 3 -alkoxy group can be substituted, where the abovementioned 5-membered monocyclic heteroaryl groups in the carbon skeleton can additionally be substituted by C ^ _4-alkyl, trifluoromethyl, phenyl or furanyl group and by a further C ^ _3-alkyl group .
wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen zusätzlich durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können.wherein the amino and imino groups mentioned in the definition of the above-mentioned radicals can additionally be substituted by a radical which can be split off in vivo.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbaren Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1.6-Alkanol, ein Phenyl-C1.3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol , wobei ein C5_8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5.8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl-, Phenyl-C^-alkyl- , Phenyl- C1.3-alkoxycarbonyl- oder C2.6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4.7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol , ein Phenyl-C3.5-alkenol, ein C3.5-Alkinol oder Phenyl-C3.5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1.3-alkanol , ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C-^-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1, 3-Dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranol oder ein Alkohol der FormelAmong a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxmethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C 1 . 6 -alkanol, a phenyl-C 1 . 3- alkanol, a C 3-9 cycloalkanol, where a C 5 _ 8 -cycloalkanol additionally by one or two C 1 . 3 alkyl groups can be substituted, a C 5 . 8- Cycloalkanol, in which a methylene group in 3- or 4 position by an oxygen atom or by an optionally by a C 1-4 alkyl, phenyl-C 1-4 alkyl, phenyl C 1 . 3 -alkoxycarbonyl- or C 2 . 6 -alkanoyl group substituted imino group and the cycloalkanol part is additionally replaced by one or two C 1 . 3 alkyl groups can be substituted, a C 4 . 7- cycloalkenol, a C 3-5 alkenol, a phenyl-C 3 . 5 -alkenol, a C 3 . 5 -alkinol or phenyl-C 3 . 5- alkynol with the proviso that no bond to the oxygen atom originates from a carbon atom which carries a double or triple bond, a C 3-8 -cycloalkyl-C 1 . 3- alkanol, a bicycloalkanol with a total of 8 to 10 carbon atoms, which in the bicycloalkyl part can additionally be substituted by one or two C - ^ - alkyl groups, a 1, 3-dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranol or an alcohol of the formula
Ra-C0-0- (RbCRc) -OH,R a -C0-0- (R b CR c ) -OH,
in demby doing
Ra eine , C5.7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl -R a is , C 5 . 7- cycloalkyl-, phenyl- or phenyl-
C1-3-alkylgruppe ,C 1-3 alkyl group,
Rb ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe undR b is a hydrogen atom, a C ^ alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl or phenyl group and
Rc ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe darstellen,R c represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe eine Carboxy-, Hydroxysulfonyl- , Phosphono- , Tetra- zol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl- , Trifluormethylcarbo- nylaminocarbonyl- , C1.6-Alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonyl- amino-, Benzylsulfonylamino- , Trifluormethylsulfonylamino- , Ci.g-Alkylsulfonylaminocarbonyl- , Phenylsulfonylaminocarbonyl- , Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C1-6-alkylsulfonyl- aminocarbonylgruppeunder a group negatively charged under physiological conditions, a carboxy-, hydroxysulfonyl-, phosphono-, tetra-zol-5-yl-, phenylcarbonylaminocarbonyl-, trifluoromethylcarbonylaminocarbonyl-, C 1 . 6- alkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, Ci.g-alkylsulfonylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminocarbonyl, benzylsulfonylaminocarbonyl or perfluoro-C 1-6 -alkylsulfonyl group
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe , eine Acyl- gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe , eine Allyloxycarbo- nylgruppe, eine Cx.16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl- , Propoxycarbonyl - , Isopropoxycar- bonyl-, Butoxycarbonyl- , tert . Butoxycarbonyl- , Pentoxycar- bonyl - , Hexoxycarbonyl - , Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycarbonyl- , Decyloxycarbonyl- , Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl -C1.6-alkoxycarbo- nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1.3-Alkylsulfonyl - C2.4-alkoxycarbonyl- , C^-Alkoxy-C2_4-alkoxy-C2.4-alkoxycarbonyl- oder Ra-C0-0- (RbCRc) -O-CO-Gruppe, in der Ra bis Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind,and under a residue which can be split off from an imino or amino group in vivo, for example a hydroxyl group, an acyl group group such as the benzoyl or pyridinoyl group or one such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C x . 16 -alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl group, a phenyl -C 1 . 6 -alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl group, a C 1 . 3- alkylsulfonyl - C 2 . 4 -alkoxycarbonyl-, C ^ -alkoxy-C 2 _ 4 -alkoxy-C 2 . 4 -alkoxycarbonyl or R a -C0-0- (R b CR c ) -O-CO group, in which R a to R c are defined as mentioned above,
zu verstehen.to understand.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.Furthermore, the definition of the above-mentioned saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der obigen Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I bei der Hemmung der Telomerase und die Herstellung eines entsprechenden Arzneimittels.The present invention thus relates to the use of the above carboxylic acid amides of the general formula I in the inhibition of telomerase and the production of a corresponding medicament.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die neuen Carbonsaureamide der obigen allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche eine Hemmwirkung auf die Telomerase aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung.The present invention further provides the new carboxamides of the above general formula I and their salts, in particular their physiologically tolerable salts which have an inhibitory effect on telomerase, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and their use.
In den neuen Carbonsäureamiden der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1 ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl- oder Trifluormethyl - gruppe ,In the new carboxamides of the general formula I above R 1 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl or trifluoromethyl group,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C^-Al- kyl-, C3.7-Cycloalkyl- oder Cα_3-Alkoxygruppe oder auch, wenn R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, Rλ und R2 zusammen eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylengruppe,R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C ^ alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl or C α _ 3 alkoxy group or, if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R λ and R 2 together form an nC 1-3 alkylene group which is optionally substituted by a C 1-3 alkyl group,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe,R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl group,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or together a further carbon-carbon bond,
A eine durch ein Fluor- , Chlor- , Brom- oder Jodatom, durch eine C1.6-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- , Phenyl-, C^-j-Alkoxy- , Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1.3-Al- kyl- oder und die vorstehend erwähnten disub- stituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl- oder C-L.-j-Alkoxygruppe substituiert sein können, mit der Maßgabe daßA one by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 1 . 6 -alkyl-, C 3 . 7- Cycloalkyl, phenyl, C ^ - j -alkoxy, cyano, trifluoromethyl or nitro group substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl group, the aforementioned monosubstituted phenyl and naphthyl groups additionally by a fluorine, chlorine - or bromine atom, by a C 1.3 alkyl or and the above-mentioned disubstituted phenyl groups may additionally be substituted by a C 1-3 alkyl or C- L .- j alkoxy group, with the proviso that
A keine Phenylgruppe darstellt, die durch ein Halogenatom, durch eine Methyl-, Pentyl-, C1.3-Alkoxy- oder Phenylgruppe oder durch zwei C^-Alkoxygruppen substituiert ist, wennA does not represent a phenyl group which is represented by a halogen atom, by a methyl, pentyl or C 1 . 3 alkoxy or phenyl group or substituted by two C ^ alkoxy groups, if
R3 ein Wasserstoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oderR 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-R 4 and R 5 together another carbon-carbon
Bindung undBond and
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen, und A keine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, wennB represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group, and A does not represent a phenyl group substituted by a methyl or phenyl group when
R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom,R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom,
R3 ein Wasserstoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-R 4 and R 5 together another carbon-carbon
Bindung undBond and
B eine Carboxyphenyl - oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group,
eine Naphthylgruppe,a naphthyl group,
eine Chroman- oder Chromengruppe , in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,a chroman or chromene group in which a methylene group can be replaced by a carbonyl group,
eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder Cj^-Alkoxy- gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C^-j-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,a group in the carbon skeleton are optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ^ alkyl or C j ^ alkoxy substituted 5- or 6-membered heteroaryl, wherein said 6-membered heteroaryl groups one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl optionally substituted by a C ^ - J substituted alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom or an optionally by a C 1-3 -alkyl substituted imino group and one oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and in addition to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, a phenyl ring may be fused, which may also be substituted in the carbon structure by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-4 alkyl or C 1-3 alkoxy group,
eine Phenylvinylgruppe odera phenyl vinyl group or
R1 zusammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Cs.7-Cycloalkylidengruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher zusätzlich durch eine oder zwei C1 -Alkyl- oder C^-Alk- oxygruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, undR 1 together with A and the carbon atom in between is a C s . 7- cycloalkylidene group, to which a phenyl ring can be fused via two adjacent carbon atoms, which is additionally substituted by one or two C 1 -alkyl- or C ^ -alk- oxy groups can be substituted, where the substituents can be the same or different, and
B eine durch eine Carboxgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe,B is a 5- or 6-membered heteroaryl group substituted by a carbox group or by a group which can be converted into a carboxy group in vivo,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlicha phenyl or naphthyl group, each of which can be substituted by a carboxy group, by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions, the above-mentioned phenyl groups additionally
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
durch eine C1.3-Alkyl-, Trifluormethyl- , Phenyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy- , C-L.3-Alkylsulfonyloxy- , Phenylsulfonyloxy- , Carboxy-, C^.3 -Alkoxycarbonyl- , Formyl-, Cι_3-Alkylcarbo- nyl-, C1_3-Alkylsulfonyl- , Phenylsulfonyl- , Nitro- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N- (C^-Alkyl) -pipera- zino-, Aminosulfonyl- , C1.3-Alkylaminosulfonyl- oder Di- ( C1_3-Alkyl ) -aminosulfonylgruppe ,by a C 1 . 3- alkyl-, trifluoromethyl-, phenyl-, hydroxy-, C 1-3 -alkoxy-, C- L. 3- alkylsulfonyloxy-, phenylsulfonyloxy-, carboxy-, C ^ .3 -alkoxycarbonyl-, formyl-, Cι_3-alkylcarbonyl-, C 1 _3-alkylsulfonyl-, phenylsulfonyl-, nitro-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino- , N- (C ^ alkyl) piperazino, aminosulfonyl, C 1 . 3- alkylaminosulfonyl or di- (C 1 _ 3 -alkyl) -aminosulfonyl group,
durch eine C^-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C^-Alkoxy- , Amino-, C1.4-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl ) - amino-, C3.7-Cycloalkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N- (C1.3-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist,by a C ^ alkyl group, which is replaced by a hydroxy, C ^ alkoxy, amino, C 1 . 4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, C 3 . 7 cycloalkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N- (C 1. 3, alkyl) -piperazinogruppe substituted,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C^-Alkyl ) - aminogruppe substituierte n-C2_3-Alkoxy- , C2.3-Alkenyl- oder C2_3-Alkinylgruppe ,by a nC 2 _ 3 alkoxy-, C 2 -substituted in the 2- or 3-position by a di- (C ^ -alkyl) - amino group. 3- alkenyl or C 2 _ 3 -alkynyl group,
durch eine Aminogruppe, durch eine N- (C^-Alkyl) -amino- oder N, N-Di- (C1-3-Alkyl) -aminogruppe, in der der Alkylteil jeweils in 2- oder 3 -Stellung bezogen auf das Stickstoff- atom durch eine C^-j-Alkoxygruppe substituiert sein kann, durch eine N-Phenylamino- , N- (Phenyl-C^-alkyl) -amino- oder N- (Pyridyl -C _3-alkyl) -aminogruppe, in denen jeweils ein Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine C^-Alkylsulfonyl- , Phenyl-Ci.-j-alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine C1-7-Alkylgruppe, welche in 2- bis 5-Stellung durch eine C^-j-Alkoxy- , Cyano-, Amino-, C1.3-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- oder Tetrazolylgruppe ersetzt sein kann,by an amino group, by an N- (C ^ alkyl) amino or N, N-di (C 1-3 alkyl) amino group, in which the alkyl part in each case in the 2- or 3-position based on the Nitrogen atom can be substituted by a C ^ - j alkoxy group, by an N-phenylamino, N- (phenyl-C ^ alkyl) amino or N- (pyridyl -C _ 3 alkyl) amino group, in each of which a hydrogen atom of the above-mentioned amino groups by a C ^ alkylsulfonyl -, Phenyl-Ci.- j -alkylsulfonyl- or phenylsulfonyl group or by a C 1-7 alkyl group, which are in the 2- to 5-position by a C ^ - j alkoxy, cyano, amino, C 1 . 3 -alkylamino, di- (C 1-4 alkyl) -amino or tetrazolyl group can be replaced,
durch eine Aminocarbonyl- oder C1.3-Alkylaminocarbonylgrup- pe, die jeweils am Aminstickstoffatomby an aminocarbonyl or C 1 . 3 -Alkylaminocarbonyl- group, each on the amine nitrogen atom
durch eine Cx_4-Alkylgruppe, die durch eine Vinyl-, Ethi- nyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Carboxy- oder Tri- fluormethylgruppe oder mit Ausnahme der 2 -Stellung bezogen auf das Aminocarbonylstickstoffatom durch eine Hydroxy-, C^-j-Alkoxy- , C^-Alkylthio- , Amino-, C1.3-Alkyl- amino-, Di- (C1.3-Alkyl) -amino- , C1.4-Alkanoylamino- oder C^jj-Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert sein kann,by a C x _ 4 alkyl group which is replaced by a vinyl, ethyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, carboxy or trifluoromethyl group or, with the exception of the 2 position, based on the aminocarbonyl nitrogen atom by a hydroxy , C ^ - j -alkoxy-, C ^ -alkylthio-, amino-, C 1 . 3 alkyl amino, di- (C1. 3, alkyl) amino, C. 1 4 -alkanoylamino or C ^ jj -alkoxycarbonylamino group may be substituted,
durch eine C3.7-Cycloalkyl- , C5.9-Azabicycloalkyl- , Phenyl-, Pyridyl-, C^-j-Alkoxy- oder Di- ( ,^-Alkyl) -aminogruppe ,by a C 3 . 7- cycloalkyl-, C 5 . 9 -azabicycloalkyl-, phenyl-, pyridyl-, C ^ - j -alkoxy- or di- (, ^ - alkyl) -amino group,
durch eine C^-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine C1.3-Alkyl- oder C^-Alkoxycarbo- nylgruppe substituierte Piperidin-3-yl- oder Piperidin- 4 -yl-Gruppe substituiert ist, oderby a C 1-4 alkyl group, which may be replaced by a C 1 . 3 -Alkyl- or C ^ -alkoxycarbonyl group substituted piperidin-3-yl or piperidin-4 -yl group is substituted, or
durch eine gegebenenfalls am Aminstickstoffatom durch eine C1.4-Alkanoyl- , C^--Alkoxycarbonyl- , Benzoyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1-3-Al- kyl) -piperazinogruppe substituierte Amino-, C1.3-Alkyl- amino- oder Phenyl-C1.3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, durch eine Pyrrolidino-, Pyrrolino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1.3-Alkyl) -piperazinogruppe substituierte Carbonylgruppe ,by a C 1, optionally on the amine nitrogen atom. 4 -alkanoyl, C ^ - alkoxycarbonyl, benzoyl, pyrrolidino, piperidino, morpholino or N- (C 1-3 -alkyl) -piperazino group substituted amino, C 1 . 3 alkyl, amino or phenyl C 1 . 3 -alkylamino group can be substituted, carbonyl group substituted by a pyrrolidino, pyrrolino, piperidino, morpholino or N- (C 1, 3- alkyl) -piperazino group,
durch eine Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1 -Alkyl ) - piperazinogruppe substituierte Sulfonylgruppe,sulfonyl group substituted by an amino, C 1-4 alkylamino, di- (C 1-4 alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino or N- (C 1 alkyl) piperazino group,
durch eine Amino- oder N- (C^-Alkyl) -aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Aminocarbonyl-, , Phenyl-C1-3-alkylaminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- , Phenoxyphenylaminocarbonyl- , Pyridyl- aminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl- , Piperidinocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- oder N- (C1-3-Alkyl) -piperazinocarbonyl- gruppe, in denen zusätzlich ein vorhandenes Wasserstoffatom einer der vorstehend erwähnten Aminocarbonylgruppen durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann, substituiert ist,by an amino or N- (C 1-4 alkyl) amino group, each of which on the amine nitrogen atom by an aminocarbonyl, , Phenyl-C 1-3 alkylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, phenoxyphenylaminocarbonyl, pyridyl aminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl or N- (C 1-3 alkyl) piperazinocarbonyl group, in which a existing hydrogen atom of one of the above-mentioned aminocarbonyl groups may be substituted by a C 1-4 alkyl group,
durch eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe,by a 5- or 6-membered heteroaryl group,
durch eine Dihydro-oxazolyl- , Dihydro-imidazolyl- , 2-Oxo- pyrrolidino- , 2-Oxo-piperidino- oder 2-Oxo-hexamethylen- iminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,by a dihydro-oxazolyl, dihydro-imidazolyl, 2-oxo-pyrrolidino, 2-oxo-piperidino or 2-oxo-hexamethylene imino group, to which a phenyl ring can be fused via two adjacent carbon atoms,
durch eine durch eine Phenyl-, Hydroxymethyl- oder Dirne- thylaminogruppe substituierte Ethinylgruppe substituiert sein können, wobeimay be substituted by an ethynyl group substituted by a phenyl, hydroxymethyl or dirthylamino group, where
zusätzlich die vorstehend erwähnten mono- oder disubstitu- ierten Phenylgruppen durch ein weiteres Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine oder zwei weitere C^-Alkyl- oder C1.3-Alkoxygruppen substituiert und zwei o-ständige C1.3-Alk- oxygruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, insbesondere Rx ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl- oder Tri- fluormethylgruppe ,additionally the above-mentioned mono- or disubstituted phenyl groups by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by one or two further C 1-4 alkyl or C 1 . 3 alkoxy groups substituted and two o-position C 1 . 3 alkoxy groups can be replaced by a methylenedioxy group, in particular R x is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl or trifluoromethyl group,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe oder auch, wenn R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R1 und R2 zusammen eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte n-C^-Alkylengruppe,R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl or C 1 . 3 -alkoxy group or, if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R 1 and R 2 together form an nC ^ -alkylene group optionally substituted by a C ^ -alkyl group,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C-^-Alkylgruppe,R 3 represents a hydrogen atom or a C - ^ - alkyl group,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoff tom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,R 4 and R 5 each represent a hydrogen tom or together a further carbon-carbon bond,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C^-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- , Phenyl-, C1.3-Alkoxy- , Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein können, mit der Maßgabe daßA one by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C ^ alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl, phenyl, C 1 . 3- alkoxy, trifluoromethyl or nitro group substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl group, the aforementioned monosubstituted phenyl and naphthyl groups additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy group may be substituted, with the proviso that
A keine Phenylgruppe darstellt, die durch ein Halogenatom, durch eine Methyl-, Pentyl-, C^-Alkoxy- oder Phenylgruppe oder durch zwei Cx.3-Alkoxygruppen substituiert ist, wennA does not represent a phenyl group which is replaced by a halogen atom, by a methyl, pentyl, C 1 -C alkoxy or phenyl group or by two C x . 3 alkoxy groups is substituted if
R3 ein Wasserstoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oderR 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
R4 und Rs zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-R 4 and R s together another carbon-carbon
Bindung undBond and
B eine Carboxyphenyl - oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group,
und A keine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, wenn Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom,and A does not represent a phenyl group substituted by a methyl or phenyl group when Ri and R 2 each represent a hydrogen atom,
R3 ein Wasserstoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff -R 4 and R 5 together another carbon-carbon -
Bindung undBond and
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group,
eine Naphthylgruppe,a naphthyl group,
eine Chroman- oder Chromengruppe , in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,a chroman or chromene group in which a methylene group can be replaced by a carbonyl group,
eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxy- gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C^-j-Alkoxy- gruppe substituiert sein kann,a 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group, the 6-membered heteroaryl groups being one or two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl groups, one optionally by a C 1 . 3- alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and, in addition, a phenyl ring may be fused to the monocyclic heteroaryl groups mentioned above via two adjacent carbon atoms which can also be substituted in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl or C ^ - j -alkoxy group,
eine Phenylvinylgruppe odera phenyl vinyl group or
Rx zusammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine C5.7-Cycloalkylidengruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoff tome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher zusätzlich durch eine oder zwei C^-Alkyl- oder C^-Alk- oxygruppe substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und B eine Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlichR x together with A and the carbon atom in between is a C 5 . 7- cycloalkylidene group, to which a phenyl ring may be fused via two adjacent carbon atoms, which may additionally be substituted by one or two C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy groups, the substituents being the same or different, and B is a phenyl, naphthyl or heteroaryl group, each of which can be substituted by a carboxy group, by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions, the phenyl groups mentioned above additionally
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
durch eine C^-Alkyl-, Hydroxy-, C^-Alkoxy- , C1.3-Al- kylsulfonyloxy- , Phenylsulfonyloxy- , Carboxy-, C1.3-Alkoxy- carbonyl-, Formyl-, C^-Alkylcarbonyl- , C1.3-Alkylsulfonyl- , Phenylsulfonyl- , Nitro-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N- (C1.3-Alkyl) -piperazino- , Aminosulfonyl- , C^-Al- kylaminosulfonyl- oder Di- {C1_3-Alkyl) -aminosulfonylgruppe,by a C ^ alkyl, hydroxy, C ^ alkoxy, C 1.3 alkyl sulfonyloxy, phenyl sulfonyloxy, carboxy, C 1.3 alkoxy carbonyl, formyl, C ^ alkylcarbonyl, C 1 , 3- alkylsulfonyl-, phenylsulfonyl-, nitro-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, N- (C 1. 3 -alkyl) -piperazino-, aminosulfonyl-, C 1-4 -alkylaminosulfonyl- or di- {C 1 _ 3 -alkyl) -aminosulfonyl group,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) - aminogruppe substituierte n-C2.3-Alkoxy- , C2.3-Alkenyl- oder C2_3-Alkinylgruppe ,by a 3-position in the 2- or by a di- (C 1 3 alkyl.) - substituted amino group nc 2. 3 -alkoxy-, C 2 . 3- alkenyl or C 2 _ 3 -alkynyl group,
durch eine Amino-, N- (C1-3-Alkyl) -amino- , N- (Phenyl-C^-alkyl) -amino- oder N- (Pyridyl-C^-alkyl) -aminogruppe, in denen jeweils ein Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine C1.3-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine C^-Alkylgruppe, welche in 2- bis 5-Stellung durch eine C^-j-Alkoxy- , Cyano-, Amino-, C-^-Alkylamino- , Di- ( ^-Alkyl) -amino- oder Tetrazolylgruppe substituiert sein kann,by an amino, N- (C 1-3 alkyl) amino, N- (phenyl-C ^ alkyl) amino or N- (pyridyl-C ^ alkyl) amino group, in each of which a Hydrogen atom of the amino group through a C 1 . 3 -Alkylsulfonyl- or phenylsulfonyl group or by a C ^ -alkyl group, which in the 2- to 5-position by a C ^ - j alkoxy, cyano, amino, C - ^ - alkylamino, di- (^ - Alkyl) amino or tetrazolyl group can be substituted,
durch eine durch eine Amino-, C1,3-Alkylamino- , Di- (C1.3-Al- kyl) -amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (Ci.3-Alkyl) -piperazinogruppe substituierte Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,by an amino, C 1 , 3 alkylamino, di (C 1, 3 alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino or N (Ci. 3 alkyl) piperazino group substituted carbonyl or sulfonyl group,
durch eine gegebenenfalls durch eine Cτ_4 -Alkylgruppe substituierte Imidazolyl- oder Pyrazolylgruppe, welche zu- sätzlich durch eine C1.3-Alkyl-, Phenyl-, Trifluormethyl - oder Furylgruppe substituiert sein können, undby an imidazolyl or pyrazolyl group which is optionally substituted by a C τ _4 alkyl group and which additionally by a C 1 . 3 -alkyl, phenyl, trifluoromethyl or furyl group may be substituted, and
zusätzlich durch ein weiteres Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine weitere C^-Alkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe substituiert sein können,additionally by a further fluorine, chlorine or bromine atom, by a further C 1-4 alkyl or C 1 . 3 -alkoxy group can be substituted,
und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine ^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl - oder C^-j-Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch C]__4~Alkyl- , Tri- fluormethyl- , Phenyl- oder Furanylgruppe und durch eine wie- tere Cχ_3 -Alkylgruppe substituiert sein können,and the above-mentioned 6-membered heteroaryl groups have one, two or three nitrogen atoms and the above-mentioned 5-membered heteroaryl groups have an imino group optionally substituted by a C 1-3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a ^ alkyl group and contain an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and, in addition, a phenyl ring can be fused to the abovementioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, which phenyl ring in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-4 or C ^ - j -alkoxy group can be substituted, the above-mentioned 5-membered monocyclic heteroaryl groups in the carbon skeleton additionally substituted by C ] __4 ~ alkyl, trifluoromethyl, phenyl or furanyl group and by a further Cχ_3 alkyl group could be,
und die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen zusätzlich durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,and the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can additionally be substituted by a radical which can be split off in vivo,
deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenPreferred compounds of the above general formula I are those in which
B und R2 bis R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind,B and R2 to R5 are defined as mentioned above,
Rl ein Wasserstoffatom oder eine C]__3 -Alkylgruppe und A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine , Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-j-Al- kyl- oder C1.3-Alkoxygruppe substituiert sein können, mit der Maßgabe daßR 1 is a hydrogen atom or a C ] __3 alkyl group and A one through a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, through one , Trifluoromethyl, or nitro substituted phenyl, naphthalene thyl- or tetrahydronaphthyl, where the mono-substituted phenyl and naphthyl groups above additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ^ - alkyl- or C 1 j -Al- , 3 -alkoxy group can be substituted, with the proviso that
A keine Phenylgruppe, die durch Halogenatome, Cx.4-Alkyl - oder C1.3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, keine 4-Biphenyl- oder Pentylphenylgruppe darstellt, wennA no phenyl group, which is caused by halogen atoms, C x . 4 alkyl - or C 1 . 3 -alkoxy groups can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different, does not represent a 4-biphenyl or pentylphenyl group, if
Rx und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1.4-Alkyl- gruppe ,R x and R 2 each represent a hydrogen atom or a C 1 . 4 -alkyl group,
R3 ein Wasserstoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oderR 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-R 4 and R 5 together another carbon-carbon
Bindung undBond and
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group,
eine Naphthy1gruppe ,a naphthy1 group,
eine Chroman- oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,a chroman or chromene group in which a methylene group can be replaced by a carbonyl group,
eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine C1.3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxy- gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine ge- gebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder C^-Alkoxy- gruppe substituiert sein kann, bedeuten,one in the carbon skeleton, optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1 . 3- alkyl or C 1-3 alkoxy group substituted 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl groups having one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group, one optionally with a C x . 3 -alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or a optionally contain an imino group substituted by a C 1-3 alkyl group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and, in addition, a phenyl ring may be fused to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, which may also be in the carbon skeleton by a fluorine, Chlorine or bromine atom, which may be substituted by a C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy group,
deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.
Besonders bevorzugte neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenParticularly preferred new compounds of the general formula I above are those in which
R-L ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,R- L is a hydrogen atom or a C ^ alkyl group,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder auch, wenn R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R1 und R2 zusammen eine Methylenbrücke,R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group or, if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R 1 and R 2 together represent a methylene bridge,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe ,R 3 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung,R 4 and R 5 together form a further carbon-carbon bond,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C^-Alkyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Methoxy- , Cyano- oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe,A is a phenyl group substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 1-4 alkyl, cyclohexyl, phenyl, methoxy, cyano or trifluoromethyl group,
eine durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe, wobei die Substitu- enten gleich oder verschieden sein können, odera phenyl group substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl or methoxy groups, it being possible for the substituents to be the same or different, or
eine C^-Alkylphenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe daß A keine Phenylgruppe darstellt, die durch ein Halogenatom, durch eine Methyl-, Pentyl-, C^-Alkoxy- oder Phenylgruppe oder durch zwei substituiert ist, wenna C 1-4 alkylphenyl group which is disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, where the substituents can be the same or different, with the proviso that A does not represent a phenyl group through a halogen atom, through a methyl, pentyl, C 1-4 alkoxy or phenyl group or through two is substituted if
R3 ein Wasserstoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oderR 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-R 4 and R 5 together another carbon-carbon
Bindung undBond and
B eine Carboxyphenyl - oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group,
und A keine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, wennand A does not represent a phenyl group substituted by a methyl or phenyl group when
Rx und R2 jeweils ein Wasserstoffatom,R x and R 2 each represent a hydrogen atom,
R3 ein Wasserstoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-R 4 and R 5 together another carbon-carbon
Bindung undBond and
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group,
eine gegebenenfalls durch durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Naphthylgruppe ,a naphthyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl or methoxy group,
eine Tetrahydronaphthylgruppe,a tetrahydronaphthyl group,
eine Chromengruppe, in der eine Methylengrύppe durch eine Car- bonylgruppe ersetzt ist,a chromene group in which a methylene group is replaced by a carbonyl group,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyridyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl- , Chinolyl- oder Isochino- lylgruppe unda pyridyl, benzofuryl, benzothienyl, quinolyl or isoquinylyl group optionally substituted by a methyl group and
B eine durch eine Carboxygruppe substituierte Cyclohexyl-, Trimethoxyphenyl- , Methylendioxyphenyl- , Naphthyl- , Pyridyl- , Thienyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe, eine durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- , Ethoxycarbonyl- , Hydroxymethyl- , Sulfo-, Tetrazolyl-, Methylsulfonylaminocarbonyl- oder Phenylsulfonylaminocarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe, die zusätzlichB is a cyclohexyl, trimethoxyphenyl, methylenedioxyphenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group substituted by a carboxy group, a phenyl group substituted by a carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, hydroxymethyl, sulfo, tetrazolyl, methylsulfonylaminocarbonyl or phenylsulfonylaminocarbonyl group, which additionally
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
durch eine Methyl-, Trifluormethyl- , Phenyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxy-, Methoxy- , Methylsulfonyloxy- , 2-Dime- thylamino-ethoxy- , Carboxy-, Nitro- , Methylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , Aminosulfonyl- , Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe,by a methyl, trifluoromethyl, phenyl, hydroxymethyl, hydroxy, methoxy, methylsulfonyloxy, 2-dimethylamino-ethoxy, carboxy, nitro, methylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, aminosulfonyl, pyrrolidino, Piperidino or morpholino group,
durch eine Methylgruppe , die durch eine Amino-, C1.3-Alkyl- amino- , Cyclopentylamino- , Pyrrolidino- oder Piperidino- gruppe substituiert ist,by a methyl group which is substituted by an amino, C 1.3 alkylamino, cyclopentylamino, pyrrolidino or piperidino group,
durch eine Amino-, N-Methyl -amino- oder N- (2 -Methoxy- ethyl) -aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatomby an amino, N-methylamino or N- (2-methoxyethyl) amino group, each on the amine nitrogen atom
durch eine C1-7-Alkyl- oder Phenylgruppe,by a C 1-7 alkyl or phenyl group,
durch eine Ethylgruppe, die in 1- oder 2-Stellung durch eine Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert ist,by an ethyl group which is substituted in the 1- or 2-position by a phenyl or pyridyl group,
durch eine C2.4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Methoxy-, Cyano-, Dirnethylamino- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist,by a C 2 . 4 -alkyl group which is terminally substituted by a methoxy, cyano, dirnethylamino or tetrazolyl group,
durch eine Acetyl-, Benzoyl-, C^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl- oder Methylaminocarbonylgruppe, wobei der Ami- nocarbonylteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils zusätzlich durch eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenoxyphenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann, durch eine Methylsulfonyl- , Phenylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann,by an acetyl, benzoyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or methylaminocarbonyl group, the aminocarbonyl part of the above-mentioned groups in each case additionally by a C 1-3 alkyl group optionally substituted by a phenyl group, by a phenyl or phenoxyphenyl - or pyridyl group can be substituted, can be substituted by a methylsulfonyl, phenylsulfonyl or benzylsulfonyl group,
durch eine Aminocarbonyl- oder Methylaminocarbonylgruppe, die jeweils am Aminstickstoffatomby an aminocarbonyl or methylaminocarbonyl group, each on the amine nitrogen atom
durch eine ^-Alkyl- , C3-6-Cycloalkyl- , Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl-, Pyridylmethyl- oder Methoxygruppe ,by a ^ alkyl, C 3-6 cycloalkyl, phenyl, benzyl, pyridyl, pyridylmethyl or methoxy group,
durch eine Methylgruppe, die durch eine Vinyl-, Ethinyl-, Trifluormethyl- , C7.9-Azabicycloalkyl- , Carboxy- oder Imidazolylgruppe oder durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Methyl- oder C2_s-Alkoxycarbonyl - gruppe substituierte Piperidin-4-yl -Gruppe substituiert ist,by a methyl group by a vinyl, ethynyl, trifluoromethyl, C 7 . 9 -Azabicycloalkyl-, carboxy or imidazolyl group or by an optionally 1-position by a methyl or C 2 _ s -alkoxycarbonyl --group-substituted piperidin-4-yl group is substituted,
durch eine geradkettige oder verzweigte C2.3-Alkylgruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Amino-, Acetylamino- , C^-Alkoxycarbonyl - amino- , Carboxy-, C1-5-Alkoxycarbonyl oder Dimethylamino- gruppe substituiert ist,by a straight-chain or branched C 2 . 3 -alkyl group, in the 2- or 3-position by a hydroxy, methoxy, methylthio, amino, acetylamino, C ^ alkoxycarbonyl - amino, carboxy, C 1-5 alkoxycarbonyl or dimethylamino group is substituted,
durch eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4 -Methyl-piperazino- , Amino- oder Methylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnte Amino- und Methylaminogruppe jeweils am Aminstickstoffatom zusätzlich durch eine Methyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder C1.5-Alk- oxycarbonylgruppe substituiert sein können,may be substituted by a pyrrolidino, piperidino, morpholino, 4-methyl-piperazino, amino or methylamino group, the above-mentioned amino and methylamino group in each case additionally on the amine nitrogen atom by a methyl, acetyl, benzoyl or C 1st 5 -alkoxycarbonyl group can be substituted,
durch eine Dihydro-oxazolyl- , Dihydro-imidazolyl- , 2-Oxo- pyrrolidino- , 2-0xo-piperidino- oder 2-Oxo-hexamethylen- iminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoff tome ein Phenylring ankondensiert sein kann,by a dihydro-oxazolyl, dihydro-imidazolyl, 2-oxopyrrolidino, 2-0xo-piperidino or 2-oxo-hexamethylene imino group, to which a phenyl ring can be fused via two adjacent carbon atoms,
durch eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe substituierte Imidazolyl- oder 4 -Methyl- imidazolylgruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,by an imidazolyl or 4-methyl- which is optionally substituted by a methyl, ethyl or phenyl group imidazolyl group, to which a phenyl ring can additionally be fused via two adjacent carbon atoms,
eine gegebenenfalls durch eine Cx_4-Alkyl- oder Furanyl- gruppe substituierte Pyrazolylgruppe, die zusätzlich durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,a group optionally substituted by a C x _ 4 alkyl or furanyl substituted pyrazolyl group, which may additionally be substituted by a methyl or trifluoromethyl group,
durch eine durch eine Phenyl-, Hydroxymethyl- oder Dirne- thylaminogruppe substituierte Ethinylgruppe, wobeiby an ethynyl group substituted by a phenyl, hydroxymethyl or dirthylamino group, where
zusätzlich die vorstehend erwähnten mono- oder disubstitu- ierten Phenylgruppen durch ein weiteres Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine oder zwei weitere Methyl- oder Methoxygruppen substituiert sein können,the above-mentioned mono- or disubstituted phenyl groups may additionally be substituted by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by one or two further methyl or methoxy groups,
insbesondere diejenigen Verbindungen, in denenespecially those connections in which
Rλ ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,R λ is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group,
R2 ein Wasserstoffatom oder Rλ und R2 zusammen eine Methylengruppe, wenn R4 und R5 gleichzeitig jeweils ein Wasserstoffatom darstellen,R 2 is a hydrogen atom or R λ and R 2 together are a methylene group if R 4 and R 5 are each a hydrogen atom,
R3 ein Wasserstoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,R 4 and R 5 together form a further carbon-carbon bond,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine , C3.7-Cycloalkyl- oder Trifluormethylgruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe , daßA one through a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, through one , C 3 . 7- cycloalkyl or trifluoromethyl group mono- or disubstituted phenyl or naphthyl group, where the substituents may be the same or different, with the proviso that
A keine Phenylgruppe, die durch Halogenatome oder C-^-Al- kylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, keine 4-Biphenyl- oder Pentylphenylgruppe darstellt, wennA is not a phenyl group which can be mono- or disubstituted by halogen atoms or C - ^ - alkyl groups, the Substituents can be the same or different, does not represent a 4-biphenyl or pentylphenyl group if
R-L ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,R- L is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group,
R2 ein Wasserstoffatom,R 2 is a hydrogen atom,
R3 ein Wasserstoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oderR 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-R 4 and R 5 together another carbon-carbon
Bindung undBond and
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group,
eine Naphthylgruppe,a naphthyl group,
eine Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist,a chromene group in which a methylene group is replaced by a carbonyl group,
eine Benzothienylgruppe unda benzothienyl group and
B eine Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Pyridinylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe substituiert sind, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlichB is a phenyl, naphthyl, thienyl or pyridinyl group, each of which is substituted by a carboxy group, with the phenyl groups mentioned above additionally
durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,by a fluorine, chlorine or bromine atom,
durch eine C^-Alkyl- , Hydroxy-, C1.3-Alkoxy- , Cx.3-Al- kylsulfonyloxy- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C^-Alkyl) -piperazinogruppe,by a C ^ alkyl, hydroxy, C 1 . 3 -alkoxy-, C x . 3 -alkylsulfonyloxy, pyrrolidino, piperidino, morpholino or N- (C 1-4 alkyl) piperazino group,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C^-Alkyl) aminogruppe substituierte n-C2.3-Alkoxygruppe,by a nC 2 substituted in the 2- or 3-position by a di- (C 1-4 alkyl) amino group. 3 -alkoxy group,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) aminogruppe substituierte N-Methyl-N- (n-C2_3-alkyl) - aminogruppe , (2 _ 3 alkyl nC) by a 3-position in the 2- or by an amino group di-substituted N-methyl-N - amino group, (C 1 3 alkyl.)
durch eine Di- (Cx_3-Alkyl) -aminogruppe. durch eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Imidazolyl- oder Pyrazolylgruppe,by a di (C x _ 3 alkyl) amino group. by an imidazolyl or pyrazolyl group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group,
durch eine C-^-Alkylaminocarbonyl- , N- (Pyridinylmethyl) - aminocarbonyl-, Pyrrolidinoaminocarbonyl- oder Piperidino- aminocarbonylgruppe undby a C - ^ - alkylaminocarbonyl, N- (pyridinylmethyl) aminocarbonyl, pyrrolidinoaminocarbonyl or piperidinoaminocarbonyl group and
zusätzlich durch ein weiteres Fluoratom, durch eine weitere substituiert sein können,additionally by another fluorine atom, by another can be substituted
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.mean their isomers and their salts.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenVery particularly preferred compounds of general formula I are those in which
Rx eine Methylgruppe,R x is a methyl group,
R2 ein Wasserstoffatom,R 2 is a hydrogen atom,
R3 ein Wasserstoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,R 4 and R 5 together form a further carbon-carbon bond,
A eine durch zwei Chlor- oder Bromatome oder durch ein Chloratom und ein Bromatom substituierte Phenylgruppe, eine Naph- thyl-, 2-Oxo-chromen- oder Benzothienylgruppe mit der Maßgabe, daßA is a phenyl group substituted by two chlorine or bromine atoms or by a chlorine atom and a bromine atom, a naphthyl, 2-oxo-chromene or benzothienyl group with the proviso that
A keine Phenylgruppe, die durch Halogenatome disubstituiert ist, darstellt, wennA does not represent a phenyl group which is disubstituted by halogen atoms if
R1 eine Methylgruppe ,R 1 is a methyl group,
R2 ein Wasserstoffatom,R 2 is a hydrogen atom,
R3 ein Wasserstoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und Rε jeweils ein Wasserstoffatom oder R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-R 4 and R ε each represent a hydrogen atom or R 4 and R 5 together another carbon-carbon
Bindung undBond and
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group,
und B eine 2 -Carboxy-phenyl - , 2-Carboxy-thienyl- oder 2-Carb- oxy-pyridinylgruppe bedeuten, wobei die vorstehend erwähnte 2-Carboxy-phenylgruppe zusätzlich im Phenylkernand B represents a 2-carboxy-phenyl -, 2-carboxy-thienyl or 2-carb-oxy-pyridinyl group, the above-mentioned 2-carboxy-phenyl group additionally in the phenyl nucleus
durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,by a fluorine, chlorine or bromine atom,
durch eine C^-Alkyl-, Hydroxy-, ^-Alkoxy- , C1.3-Al- kylsulfonyloxy- oder Morpholinogruppe,by a C ^ alkyl, hydroxy, ^ alkoxy, C 1.3 alkyl sulfonyloxy or morpholino group,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) aminogruppe substituierte n-C2.3-Alkoxygruppe,by an nC 2 substituted in the 2- or 3-position by a di- (C 1, 3 -alkyl) amino group. 3 -alkoxy group,
durch eine in 2- oder 3 -Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) aminogruppe substituierte N-Methyl-N- (n-C2.3-alkyl) -aminogruppe ,by a 2- or 3-position by a di- (C 1. 3, alkyl) amino group substituted N-methyl-N- (nC second 3 alkyl) amino group,
durch eine gegebenenfalls durch eine C1,i-Alkylgruppe substituierte Imidazolyl- oder Pyrazolylgruppe,by an imidazolyl or pyrazolyl group optionally substituted by a C 1 , i -alkyl group,
durch eine C1.4-Alkylaminocarbonyl- , N- (Pyridinylmethyl) - aminocarbonyl-, Pyrrolidinoaminocarbonyl- oder Piperidino- aminocarbonylgruppe undby a C 1 . 4 -alkylaminocarbonyl, N- (pyridinylmethyl) aminocarbonyl, pyrrolidinoaminocarbonyl or piperidinoaminocarbonyl group and
zusätzlich durch ein weiteres Fluoratom oder durch eine weitere Methoxygruppe substituiert sein kann,can additionally be substituted by a further fluorine atom or by a further methoxy group,
deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt : ( 1 ) trans- 3 - (Naphth-2 -yl ) -but-2 -ensäure-N- (2 -carboxy-phenyl ) - amid ,The following may be mentioned as particularly preferred compounds: (1) trans-3 - (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-phenyl) amide,
(2) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 , 5-di- methoxy-phenyl) -amid,(2) trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4,5-di-methoxy-phenyl) -amide,
(3) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor- phenyl) -amid,(3) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-fluorophenyl) amide,
(4) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 , 5-di- fluor-phenyl) -amid,(4) trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4, 5-di-fluoro-phenyl) -amide,
(5) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-fluor- phenyl) -amid,(5) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-5-fluorophenyl) amide,
(6) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 -methoxy- 5-methyl-phenyl) -amid,(6) trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-methoxy-5-methylphenyl) amide,
(7) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (mor- pholin-4-yl) -phenyl] -amid,(7) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (morpholin-4-yl) phenyl] amide,
(8) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-dime- thylamino-phenyl) -amid,(8) trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-dimethylamino-phenyl) -amide,
(9) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4-hy- droxy-phenyl) -amid,(9) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-hydroxy-phenyl) -amide,
(10) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (3 -carboxy-thio- phen-4-yl) -amid,(10) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (3-carboxy-thiophen-4-yl) -amide,
(11) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (imi- dazol-1-yl) -phenyl] -amid,(11) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-carboxy-4- (imizazol-1-yl) phenyl] amide,
(12) trans-3- (2-Oxo-2H-chromen-3-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carb- oxy-phenyl) -amid, (13) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (imi- dazol-1-yl) -5-fluor-phenyl] -amid,(12) trans-3- (2-oxo-2H-chromen-3-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-phenyl) amide, (13) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (imizazol-1-yl) -5-fluorophenyl] amide,
(14) trans-3- (Benzthiophen-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- phenyl) -amid,(14) trans-3- (benzthiophene-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxyphenyl) amide,
(15) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-me- thansulfonyloxy-phenyl) -amid,(15) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-methanesulfonyloxy-phenyl) -amide,
(16) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy- 4- (2-N,N-dimethylamino-ethyloxy) -phenyl] -amid,(16) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (2-N, N-dimethylamino-ethyloxy) phenyl] amide,
(17) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (4-carboxy-pyridin- 3-yl) -amid,(17) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (4-carboxypyridin-3-yl) amide,
(18) trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- 4 , 5-dimethoxy-phenyl) -amid,(18) trans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4, 5-dimethoxy-phenyl) -amide,
(19) trans-3- (3-Chlor-4-bromphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carb- oxy-phenyl) -amid,(19) trans-3- (3-chloro-4-bromophenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-phenyl) amide,
(20) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy- 6 -me- thyl-phenyl) -amid,(20) trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-6-methyl-phenyl) -amide,
(21) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-6-fluor- phenyl) -amid,(21) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-6-fluorophenyl) amide,
(22) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (pro- pylaminocarbonyl) -phenyl] -amid,(22) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-carboxy-5- (propylaminocarbonyl) phenyl] amide,
(23) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (pyr- rolidin-1-yl-aminocarbonyl) -phenyl] -amid,(23) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (pyrrolidin-1-yl-aminocarbonyl) phenyl] amide,
(24) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy- 5- (N- (pyridin-3-yl-methyl) -aminocarbonyl) -phenyl] -amid, (25) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-6-chlor- phenyl) -amid(24) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (N- (pyridin-3-yl-methyl) aminocarbonyl) phenyl] amide . (25) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-6-chlorophenyl) amide
sowie deren Salze.as well as their salts.
Die Carbonsaureamide der obigen allgemeinen Formel I erhält man beispielsweise nach folgenden an und für sich bekannten Verfahren :The carboxylic acid amides of the general formula I above are obtained, for example, by the following processes which are known per se:
a. Acylierung eines Amins der allgemeinen Formela. Acylation of an amine of the general formula
f3 in derf 3 in the
R3 und B wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen FormelR 3 and B are defined as mentioned above, with a carboxylic acid of the general formula
in der in the
R1,.R2, R4, R5 und A wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivate.R 1 , .R 2 , R 4 , R 5 and A are defined as mentioned at the outset, or their reactive derivatives.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydro- furan, Dioxan, Benzol, Toluol , Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl- morpholin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160 °C, durchgeführt. The acylation is expediently carried out using an appropriate halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base such as triethylamine, N-ethyl diisopropylamine, N-methylmorpholine or pyridine at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,be converted into a carboxyl group by hydrolysis,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert . Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, undtheir esters with tertiary alcohols, e.g. the tert. Butyl esters which are expediently converted into a carboxyl group by treatment with an acid or thermolysis, and
deren Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.their esters with aralkanols, e.g. the benzyl ester, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol , Wasser/Isopro- panol , Methanol, Ethanol , Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches , durchgeführt .The hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
Die Überführung einer tert. Butyl- oder tert . Butyloxycarbonyl- gruppe in eine Carboxygruppe kann auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsul- fonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Te- trahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120 °C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetra- hydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer ka- talytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, durchgeführt werden. Die Überführung einer Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe in eine Carboxygruppe kann auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt werden.The transfer of a tert. Butyl or tert. Butyloxycarbonyl group in a carboxy group can also by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or also thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, preferably at the boiling point of the solvent used, for example at temperatures between 40 and 120 ° C. The conversion of a benzyloxy or benzyloxycarbonyl group into a carboxy group can also be carried out hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C , for example at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Hydroxygruppe enthält, so kann diese mittels eines Sulfonylhalogenids in eine entsprechende Sulfonyl- oxyverbindung übergeführt werden, oderIf, according to the invention, a compound of the general formula I is obtained which contains a hydroxyl group, this can be converted into a corresponding sulfonyloxy compound by means of a sulfonyl halide, or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cyanogruppe enthält, so kann diese mittels StickstoffWasserstoffsäure in eine entsprechende TetrazolylVerbindung übergeführt werden, odera compound of the general formula I which contains a cyano group, this can be converted into a corresponding tetrazolyl compound using nitrogen-hydrochloric acid, or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe mit einem basischen Wasserstoffatom enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechend acylierte Verbindung oder in eine entsprechende Pro- Drug-Verbindung übergeführt werden, odera compound of the general formula I which contains an amino or imino group with a basic hydrogen atom, this can be converted into a correspondingly acylated compound or into a corresponding prodrug compound by means of acylation or sulfonylation, or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese in eine Verbindung, die eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält, übergeführt werden, odera compound of the general formula I which contains a carboxy group, this can be converted into a compound which contains a group which can be converted into a carboxy group in vivo, or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine oder zwei Carboxygruppen enthält, so kann diese mittels Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid in eine Verbindung, die eine oder zwei Hydroxymethylgruppen enthält, übergeführt werden. l_l. J CD Ω ω Mi tr < b ö w tQ Hh O D. ö C 03 i H OJ μ- ^ α d d S! O to ι^ 3 φ σa compound of the general formula I which contains one or two carboxy groups, this can be converted into a compound which contains one or two hydroxymethyl groups by reduction with a complex metal hydride. l_l. J CD Ω ω Mi tr <b ö w tQ Hh O D. ö C 03 i H OJ μ- ^ α dd S! O to ι ^ 3 φ σ
CD • ; rt CD CD 0 OJ CD 0J μ- 0): CD OJ b CD μ- OJ CD μ- to 3 b 0 μ- b a 1 HJ d φ Φ μ- μ-CD •; rt CD CD 0 OJ CD 0J μ- 0 ) : CD OJ b CD μ- OJ CD μ- to 3 b 0 μ- ba 1 HJ d φ Φ μ- μ-
Cb HJ tr iQ b Hj HJ Ω (D d 3 H-" CD HJ (D HJ rt (D σ μ- Hj CD D. Cb 3 tQ rt rt b φCb HJ tr iQ b Hj HJ Ω (D d 3 H- "CD HJ (D HJ rt (D σ μ- Hj CD D. Cb 3 tQ rt rt b φ
0 μ- ; CD N 3 0 tr tr Hj μ- H-" HJ rt N C CD 3 Φ OJ Hi HJ tr Φ0 μ-; CD N 3 0 tr tr Hj μ- H- "HJ rt N C CD 3 Φ OJ Hi HJ tr Φ
Ω D- H-1 b 0 (Q μ- rt b CD 03 03 to d CD d μ- CD a H to rt b O J ^ 3 b tr μ- OJ S j CD a Hj 0J " Ω H rt 3 CD b Hj b tr b h-1 PJ cn o tr μ- tr OJ b 3 OJ •» H b Cb 0J: Ω S tr 03 HJ μ- 03 μ- IQ Mi D- D CD Ω o o * 03 0J ^ Φ Φ Ω tr μ- Hj CD μ- d iQ tr μ- O μ- Ω CD b 0 μ- 3 H tr 0 0 Ω b b b trΩ D- H- 1 b 0 ( Q μ- rt b CD 03 03 to d CD d μ- CD a H to rt b OJ ^ 3 b tr μ- OJ S j CD a Hj 0J " Ω H rt 3 CD b Hj b tr b h- 1 PJ cn o tr μ- tr OJ b 3 OJ • »H b Cb 0J: Ω S tr 03 HJ μ- 03 μ- IQ Mi D- D CD Ω oo * 03 0J ^ Φ Φ Ω tr μ- Hj CD μ- d iQ tr μ- O μ- Ω CD b 0 μ- 3 H tr 0 0 Ω bbb tr
CD tr b rt •^ rt a H-" rt D CD tr X1 rt CD OJ HJ H » rt Ω Ω 1 tr Hj Ω rt rt μ- CD - 0 HJ iQ μ- HJ CD d 03 N HJ d Cb OJ H f Hj - - 3 φ tQ 0 tr 03 HJ μ- CD M 0J μ- Ω 0J= t rt HJ rt rt d 03 CD o CD 0= Di J: O b φ Hh TJ 0J:CD tr b rt • ^ rt a H- "rt D CD tr X 1 rt CD OJ HJ H» rt Ω Ω 1 tr Hj Ω rt rt μ- CD - 0 HJ iQ μ- HJ CD d 03 N HJ d Cb OJ H f Hj - - 3 φ tQ 0 tr 03 HJ μ- CD M 0J μ- Ω 0J = t rt HJ rt rt d 03 CD o CD 0 = Di J: O b φ Hh TJ 0J:
Ml 3 μ- d Ω b tr IQ 3 tr tr • ; O b 03 Hj 0 3 03 μ- tQ D- < Hj tQ d 0 Hj IQMl 3 μ- d Ω b tr IQ 3 tr tr • ; O b 03 Hj 0 3 03 μ- tQ D- <Hj tQ d 0 Hj IQ
CD H 1 b 0 tr μ- CD -> OJ OJ H-" Hh iQ Ω CD y-1 Ω TJ d CD H-1 d O TJ OJ φ Hj Hj φCD H 1 b 0 tr μ- CD -> OJ OJ H- "Hh iQ Ω CD y- 1 Ω TJ d CD H- 1 d O TJ OJ φ Hj Hj φ
3 CD M CD i-1 D Hj μ- to M tsi Hh tr μ- μ- ^ CD b μ- HJ HJ tr OJ tr OJ μ- Ω μ-3 CD M CD i- 1 D Hj μ- to M tsi Hh tr μ- μ- ^ CD b μ- HJ HJ tr OJ tr OJ μ- Ω μ-
TJ 3 rr HJ - 0 μ- D. α= Ω 0J rt rt μ- * > S b Ω Hj tQ CD Ω Ω N 0 03 Φ b CL tr ΩTJ 3 rr HJ - 0 μ- D. α = Ω 0J rt rt μ- *> S b Ω Hj tQ CD Ω Ω N 0 03 Φ b CL tr Ω
CD TJ tr HJ b tr tr H-1 CD CD b OJ 0J OJ CD tr Cb OJ 03 μ- tr tr d Φ b - Φ trCD TJ tr HJ b tr tr H- 1 CD CD b OJ 0J OJ CD tr Cb OJ 03 μ- tr tr d Φ b - Φ tr
HJ CD ^ OJ > >r CD < CD fD N b b b 03 b Ω 3 CD d rt 3 b CD tQ tQ μ- Φ b φHJ CD ^ OJ>> r CD <CD fD N b b b 03 b Ω 3 CD d rt 3 b CD tQ tQ μ- Φ b φ
OJ HJ H-1 b Ω 0 3 O Hj 03 CD CD 0J 03 b tr HJ d μ- CD Φ 03 b K b ö Ω D- rt J 1 0 CD tr HJ Hh > 0J: 3 N CD CD to Ω Hj rt w Hi μ- Hh μ- tr φ to d rt Di HJ rt F N d= Ω d Ml μ- HJ DJ b rt tr CD rt Ml CD d= Φ 0 φ OJ 0 \-> b dOJ HJ H- 1 b Ω 0 3 O Hj 03 CD CD 0J 03 b tr HJ d μ- CD Φ 03 b K b ö Ω D- rt J 1 0 CD tr HJ Hh> 0J: 3 N CD CD to Ω Hj rt w Hi μ- Hh μ- tr φ to d rt Di HJ rt FN d = Ω d Ml μ- HJ DJ b rt tr CD rt Ml CD d = Φ 0 φ OJ 0 \ -> bd
HJ d μ- IQ O CD O: d tr ^ Hj to CD 03 d ? μ- tQ b CD CD Hj tr μ- D. H1 X 0HJ d μ- IQ O CD O: d tr ^ Hj to CD 03 d? μ- tQ b CD CD Hj tr μ- D. H 1 X 0
CD HJ μ- OJ b b 0) iQ HJ j CD 0) rt rt Ω to OJ Ω CD rt 03 Hj 03 φ Ml OJ HJ K Ml b CD 03 b μ- 03 d 03 d μ- H-1 HJ O tr OJ: Ml N Hj rt rt φ Hj Hj 03 0 0J 0 b 0 μ- rt rt b s: b D O N 0J CD Hh d μ- 03 d= s; DJ Φ • μ- Ml h-1 aCD HJ μ- OJ bb 0) iQ HJ j CD 0 ) rt rt Ω to OJ Ω CD rt 03 Hj 03 φ Ml OJ HJ K Ml b CD 03 b μ- 03 d 03 d μ- H- 1 HJ O tr OJ : Ml N Hj rt rt φ Hj Hj 03 0 0J 0 b 0 μ- rt rt bs: b DON 0J CD Hh d μ- 03 d = s; DJ Φ • μ- Ml h- 1 a
N TJ 03 HJ O (Q CD IQ Hj Cb N Hj Hh 3 HJ OJ rt tr μ- μ- tsi H ι_ι. TJ φ μ- O 0 ^ s: N Hj Ω μ- Hh 03 μ- d CD Cb 0 Ml 03 μ- CD N 0 Hj 03 CD o M1 Φ *< rt b ω Hj tQ μ- £ 0 tr Mi 3 03 μ- b HJ d I-1 0 0): rt μ- Hl rt Ω d b HJ V Φ 3 Φ μ-N TJ 03 HJ O ( Q CD IQ Hj Cb N Hj Hh 3 HJ OJ rt tr μ- μ- tsi H ι_ι. TJ φ μ- O 0 ^ s: N Hj Ω μ- Hh 03 μ- d CD Cb 0 Ml 03 μ- CD N 0 Hj 03 CD o M 1 Φ * <rt b ω Hj tQ μ- £ 0 tr Mi 3 03 μ- b HJ d I- 1 0 0 ) : rt μ- Hl rt Ω db HJ V Φ 3 Φ μ-
03 μ- TJ CD μ- CD b (Q HJ d Cb Mi • tr ω iQ b O μ- ; Ω b b φ03 μ- TJ CD μ- CD b ( Q HJ d Cb Mi • tr ω iQ b O μ-; Ω bb φ
Ω 03 < a o rt to Ω CD iQ HJ CD μ- ≤ CD CD Hj tQ Ω Cb φ N μ- HJ tr Ω (-■ Cb M rt 3 CD 0 ≥l tr HJ CD CD μ- D OJ u b b d tr μ- 0J tQ 0 H D. dΩ 03 < ao rt to Ω CD iQ HJ CD μ- ≤ CD CD Hj tQ Ω Cb φ N μ- HJ tr Ω (- ■ Cb M rt 3 CD 0 ≥l tr HJ CD CD μ- D OJ ubbd tr μ- 0J tQ 0 H D. d
CD tr 0 CD rt CD μ- μ- i tr b ^ b N 03 μ- N TJ Φ b 3 φ H-" φ bCD tr 0 CD rt CD μ- μ- i tr b ^ b N 03 μ- N TJ Φ b 3 φ H- "φ b
CD 3 D. Hj tr H-1 rt b CD to μ- CD 03 CD 00 0 TJ μ- tr μ- b rt μ- tQ b μ- CD CD CD HJ Ω b < 3 3 to fD HJ σ CD t) Φ tr S Hj bCD 3 D. Hj tr H- 1 rt b CD to μ- CD 03 CD 00 0 TJ μ- tr μ- b rt μ- tQ b μ- CD CD CD HJ Ω b <3 3 to fD HJ σ CD t ) Φ tr S Hj b
1 a Hj w Hj s; CD tr 03 Cb S O 3 • Hj tr - Φ μ- Φ 0) Ml J «1 a Hj w Hj s; CD tr 03 Cb SO 3 • Hj tr - Φ μ- Φ 0 ) Ml J «
H 1 •* d *• μ- μ- CD to S OJ: d 0 Hj 0J 0 03 D d CD Hj μ- Hj 0 Ω φ μ- o to 0 CD a b d CD d b tr N b b OJ rt μ- b H b H 3 rt tr μ- HJ o 2 HJ Hh H3 CD rt H-1 Hh CD (Q CD d b μ- d 0 D. 0 rt < φ >^ 1 d H" b D- d 1 (Q 0 CD 3 3 03 Hh CD Hj μ- IQ CD d 03 Hi M tr φ 3 φ M Φ 0 0 φ b d 3 0J H-" rt (D TJ O H-1 a J 03 HJ 3 Hl μ- H d OJ: Hj Ό 3 rt μ- H-1 HJ 3 NH 1 • * d * • μ- μ- CD to S OJ: d 0 Hj 0J 0 03 D d CD Hj μ- Hj 0 Ω φ μ- o to 0 CD abd CD db tr N bb OJ rt μ- b H b H 3 rt tr μ- HJ o 2 HJ Hh H3 CD rt H- 1 Hh CD ( Q CD db μ- d 0 D. 0 rt <φ> ^ 1 d H "b D- d 1 ( Q 0 CD 3 3 03 Hh CD Hj μ- IQ CD d 03 Hi M tr φ 3 φ M Φ 0 0 φ bd 3 0J H- "rt (D TJ O H- 1 a J 03 HJ 3 Hl μ- H d OJ: Hj Ό 3 rt μ- H- 1 HJ 3 N
D- b CD a OJ HJ rt CD Hj b 03 d 3 Ξ CD Ω 3 03 Hj LΠ 0 tr Φ TJ tr b ~ >?D- b CD a OJ HJ rt CD Hj b 03 d 3 Ξ CD Ω 3 03 Hj LΠ 0 tr Φ TJ tr b ~>?
Di rt μ- b OJ tr b CD " 0J: 3 03 0J CD b tr 0) J Cb o rt μ- Hj Φ *< φ 0 f ΦDi rt μ- b OJ tr b CD "0J: 3 03 0J CD b tr 0 ) J Cb o rt μ- Hj Φ * <φ 0 f Φ
H tr 03 tr ^ rt Ω H-1 d μ- b μ- rt d 0 - 0J HJ H-1 HJ tr 0= Ω cn t ^ Ω IQ ^ H-1 03 tr μ- HJ rt Di 03 to 0 Hj Hj IM O 0 D- rt 0J 1 Ω 03 >? o o tr CD Cb CD TJ CD CD CD CD Di CD OJ HJ μ- CD s; Cb d d rt D- 0J Φ Φ d 3H tr 03 tr ^ rt Ω H- 1 d μ- b μ- rt d 0 - 0J HJ H- 1 HJ tr 0 = Ω cn t ^ Ω IQ ^ H- 1 03 tr μ- HJ rt Di 03 to 0 Hj Hj IM O 0 D- rt 0J 1 Ω 03>? oo tr CD Cb CD TJ CD CD CD Di CD OJ HJ μ- CD s; Cb dd rt D- 0J Φ Φ d 3
O σ 1 CD IQ HJ a HJ b Hj CD 3 0J μ- d CD CD μ- a Hj d μ- b rt b b (1): π 0 3 b CD 0 Ω CD Di d Hi μ- b 3 t i D. 3 Z Ω <! Hj HJ tQ Φ HJ μ- O O 03 tQ (75O σ 1 CD IQ HJ a HJ b Hj CD 3 0J μ- d CD CD μ- a Hj d μ- b rt bb (1): π 0 3 b CD 0 Ω CD Di d Hi μ- b 3 ti D. 3 Z Ω <! Hj HJ tQ Φ HJ μ- O O 03 tQ (75
- O 0 tr Hh tr Ω CD b HJ a μ- b μ- OJ 0 D b Φ 03 HJ b rr cn μ-- O 0 tr Hh tr Ω CD b HJ a μ- b μ- OJ 0 D b Φ 03 HJ b rr cn μ-
- HJ ω CD d H tr iQ CD CD 3 rt O Hh N tr 3 Hj σ i b 0 tQ μ- O 3 tQ b TJ 0) b HJ 0 CD J μ- HJ Cb HJ μ- HJ : t i μ- < Φ N TJ 0J rt Ml μ- Φ d <! tr 03 CD OJ HJ b HJ 0 03 tu μ- CD CD CD 175 d 3 0 Hj N Hj b HJ Hh rt HJ- HJ ω CD d H tr iQ CD CD 3 rt O Hh N tr 3 Hj σ ib 0 tQ μ- O 3 tQ b TJ 0 ) b HJ 0 CD J μ- HJ Cb HJ μ- HJ: ti μ- <Φ N TJ 0J rt Ml μ- Φ d <! tr 03 CD OJ HJ b HJ 0 03 tu μ- CD CD CD 175 d 3 0 Hj N Hj b HJ Hh rt HJ
Hj 0 0 CD b b μ- D- O D. CD < CD CD H-1 HJ μ- b μ- tQ CD HJ μ- S 0 μ- μ- - rt €Hj 0 0 CD bb μ- D- O D. CD <CD CD H- 1 HJ μ- b μ- tQ CD HJ μ- S 0 μ- μ- - rt €
Ω Hj H Mi "" CD 1 CD rt CD 0) d iQ b U3 03 rt N OJ 03 μ- TJ 03 M" Φ φ tr N μ- £ OJ a U Hj N HJ >r IQ 3 CD μ- t σ CD S tr d Ω 03 ^ Ω M μ- tQ d b μ- H ü Hj rt Cb r CD μ- CD 03 b Di Hj CD ^ IQ tr Ω tr O rt 03Ω Hj H Mi "" CD 1 CD rt CD 0 ) d iQ b U3 03 rt N OJ 03 μ- TJ 03 M "Φ φ tr N μ- £ OJ a U Hj N HJ> r IQ 3 CD μ- t σ CD S tr d Ω 03 ^ Ω M μ- tQ db μ- H ü Hj rt Cb r CD μ- CD 03 b Di Hj CD ^ IQ tr Ω tr O rt 03
CD iQ D H-1 μ- O to d Cb • d= μ- IQ b HJ CD CD S μ- H 03 tQ Φ tr J Φ D- tr S φCD iQ D H- 1 μ- O to d Cb • d = μ- IQ b HJ CD CD S μ- H 03 tQ Φ tr J Φ D- tr S φ
Ml 03 0 03 0 tr J: IQ μ- a O CD μ- μ- rt Ω Hj CD 03 Hi S Φ a Φ 3 a Φ φ μ- d= i H X -> d 1 CD a b tr d <! N CD μ- CD 0 CD 3 b μ- Hj HJ φ 3 tr Φ CD HJ μ- J 0 Hj rt 03 CD 3 OJ rt tQ d ω Hj μ- φ 1 a 0 μ-Ml 03 0 03 0 tr J: IQ μ- a O CD μ- μ- rt Ω Hj CD 03 Hi S Φ a Φ 3 a Φ φ μ- d = i H X -> d 1 CD a b tr d <! N CD μ- CD 0 CD 3 b μ- Hj HJ φ 3 tr Φ CD HJ μ- J 0 Hj rt 03 CD 3 OJ rt tQ d ω Hj μ- φ 1 a 0 μ-
Hj μ- Hj μ- b b Hj CD CD 1 b J rt • CD 3 CD tr 3 03 μ- H 1 σ α rt rt 03 1 0 1 b CD N b 1 CD 1 CD b to φ CD 1 b μ- 1 μ- φ o HjHj μ- Hj μ- bb Hj CD CD 1 b J rt • CD 3 CD tr 3 03 μ- H 1 σ α rt rt 03 1 0 1 b CD N b 1 CD 1 CD b to φ CD 1 b μ- 1 μ- φ o Hj
1 Cb b 1 Cb b
Die nachträgliche Überführung einer Carboxygruppe in eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe wird vorzugsweise durch Veresterung mit einem entsprechenden Alkohol oder durch Alkylierung der Carboxygruppe durchgeführt. Hierbei wird die Veresterung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure, Chlorameisensäureiso- butylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phos- phortrichlorid, Phosphorpentoxid, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat , N,N' -Dicyclohexyl- carbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Carbonyldiimidazol- oder N,N' -Thionyldiimidazol, Tri- phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/- Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat , N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Di- methylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80 °C, und die Alkylierung mit einem entsprechenden Halogenid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen- zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80 °C, durchgeführt.The subsequent conversion of a carboxy group into a group which can be converted into a carboxy group in vivo is preferably carried out by esterification with an appropriate alcohol or by alkylation of the carboxy group. The esterification is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used in the presence of a dehydrating agent, e.g. in the presence of hydrochloric acid, sulfuric acid, isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) - 1,1,3, 3 -tetramethyluronium tetrafluoroborate, N, N '-Dicyclohexyl- carbodiimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N '-Carbonyldiimidazol- or N, N' -Thionyldiimidazol, triphenylphosphine / carbon tetrachloride or triphenylphosphine / - diethyl azodicarboxylate optionally in the presence of a base such as potassium carbonate, N-ethyl-diisopropylamine or N, N-dimethylamino-pyridine advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, and the alkylation with a corresponding halide expediently in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, if appropriate in the presence of a reaction ion accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
Die anschließende Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtriethylborhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydro- furan zweckmäßigerweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel durchgeführt .The subsequent reduction is preferably carried out in the presence of a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride or lithium triethyl borohydride in a solvent such as tetrahydro furan conveniently carried out at the boiling point of the solvent used.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy- , Carboxy- , Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the reactions described above, any reactive groups present, such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl- , Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Bu- tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,For example, the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, undas protective radicals for a carboxy group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group, and
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- , Ethoxycarbonyl- , tert .Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl-, Methoxy- benzyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.as protective residues for an amino, alkylamino or imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the phthalyl group into consideration.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.The subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal- ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.However, a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium. ladium / coal in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar. However, a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert . -Butyloxycar- bonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether .The cleavage of a tert-butyl or tert. -Butyloxycarbonyl residue is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120 °C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te- trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C .A trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C. ,
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50 °C.A phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV sind teilweise literaturbekannt, dies können jedoch nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (siehe beispielsweise Fulton et al . in J.chem.Soc. 1323., Seite 200, S . Sano et al . in Chem.Commun. £, Seite 539Some of the compounds of the general formulas II to IV used as starting materials are known from the literature, but these can be prepared by processes known from the literature (see, for example, Fulton et al. In J.chem.Soc. 1323., page 200, S. Sano et al. In Chem. Commun. £, page 539
(1997) und D.H. Klaubert et al . in J.Med.Chem. 2A, 742-748(1997) and D.H. Klaubert et al. in J.Med.Chem. 2A, 742-748
(1981) ) . Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.(1981)). Furthermore, the compounds of general formula I obtained, as already mentioned at the beginning, can be separated into their enantiomers and / or diastereomers. For example, compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 Stereogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.For example, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) Compounds of the general formula I with at least 2 stereogenic centers on the basis of their physical and chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht .Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids. Examples of suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Etha- nolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht. Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, eine Hemmungwirkung auf die Telomerase auf.In addition, the new compounds of formula I thus obtained, if they contain an acidic group such as a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts. Examples of bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine. As already mentioned at the beginning, the carboxamides of the general formula I and their salts, in particular their physiologically tolerable salts, have an inhibitory effect on telomerase.
Die Hemmungwirkung der Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I auf die Telomerase wurde wie folgt untersucht :The inhibitory effect of the carboxylic acid amides of the general formula I on the telomerase was investigated as follows:
Material und Methoden:Material and methods:
1.Hfirst.pl 1 πng von Kernextrakten aus HeT.a Zellen: Die Herstellung von Kernextrakten erfolgte in Anlehnung an Dignam (Dignam et al. in Nucleic Acids Res . 11, 1475-1489 (1983)). Alle Arbeitsschritte wurden bei 4°C durchgeführt, alle Geräte sowie Lösungen waren auf 4°C vorgekühlt. Mindestens 1 x 109 in Suspensionskultur wachsende HeLa-S3 Zellen (ATCC Katalognummer CCL-2.2) wurden durch Zentrifugation für 5 Minuten bei 1000 x g geerntet und einmal mit PBS Puffer gewaschen (140 mM KCl; 2.7 mM KCl; 8.1 mM Na2HP04 ; 1.5 mM KH2P04) . Nach Bestimmen des Zellvolumens wurden die Zellen im 5 -fachen Volumen hypotonischen Puffer (10 mM HEPES/KOH, pH 7.8; 10 mM KCl; 1.5 mM MgCl2) suspendiert und anschließend für 10 Minuten bei 4°C belassen. Nach Zentrifugation für 5 Minuten bei 1000 x g wurde das Zellpellet im 2 -fachen Volumen hypotonischen Puffer in Gegenwart von 1 mM DTE und 1 mM PMSF suspendiert und mit einem Dounce-Homogenisator aufgebrochen. Das Homogenat wurde mit 0.1 Volumen 10-fach Salzpuffer (300 mM HEPES/KOH, pH 7.8; 1.4 M KCl; 30 mM MgCl2) isotonisch eingestellt. Die Zellkerne wurden mittels Zentrifugation von den Bestandteilen des Zyto- plasmas abgetrennt und anschließend im 2-fachen Volumen Kernextraktionspuffer (20 mM HEPES/KOH, pH 7.9; 420 mM KCl; 1.5 mM MgCl2; 0.2 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 25% Glyzerin) suspendiert. Die Kerne wurden mit einem Dounce-Homogenisator aufgebrochen und für 30 Minuten bei 4°C unter schwachem Rühren inkubiert. Nicht-lösliche Bestandteile wurden durch Zentrifugation für 30 Minuten bei 10.000 UPM (SS-34 Rotor) abgetrennt. Anschließend wurde der Kernextrakt für 4-5 Stunden gegen Puffer AM-100 (20 mM Tris/HCl, pH 7.9; 100 mM KCl; 0.1 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 20% Glyzerin) dialysiert . Die erhaltenen Kernextrakte wurden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -80°C gelagert.1.Hfirst.pl 1 πng of nuclear extracts from HeT.a cells: The production of nuclear extracts was based on Dignam (Dignam et al. In Nucleic Acids Res. 11, 1475-1489 (1983)). All work steps were carried out at 4 ° C, all devices and solutions were pre-cooled to 4 ° C. At least 1 x 10 9 HeLa-S3 cells (ATCC catalog number CCL-2.2) growing in suspension culture were harvested by centrifugation for 5 minutes at 1000 xg and washed once with PBS buffer (140 mM KCl; 2.7 mM KCl; 8.1 mM Na 2 HP0 4 ; 1.5 mM KH 2 PO 4 ). After the cell volume had been determined, the cells were suspended in 5-fold volume of hypotonic buffer (10 mM HEPES / KOH, pH 7.8; 10 mM KCl; 1.5 mM MgCl 2 ) and then left at 4 ° C. for 10 minutes. After centrifugation for 5 minutes at 1000 xg, the cell pellet was suspended in a 2-fold volume of hypotonic buffer in the presence of 1 mM DTE and 1 mM PMSF and broken up with a Dounce homogenizer. The homogenate was made isotonic with 0.1 volume of 10-fold salt buffer (300 mM HEPES / KOH, pH 7.8; 1.4 M KCl; 30 mM MgCl 2 ). The cell nuclei were separated from the components of the cytoplasm by centrifugation and then in a 2-fold volume of core extraction buffer (20 mM HEPES / KOH, pH 7.9; 420 mM KCl; 1.5 mM MgCl 2 ; 0.2 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 25% Glycerin) suspended. The cores were broken up with a dounce homogenizer and incubated for 30 minutes at 4 ° C with gentle stirring. Insoluble components were separated by centrifugation for 30 minutes at 10,000 rpm (SS-34 rotor). The core extract was then against buffer AM-100 for 4-5 hours (20 mM Tris / HCl, pH 7.9; 100 mM KCl; 0.1 mM EDTA; 0.5 mM DTE; 20% glycerin) dialyzed. The core extracts obtained were frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C.
2. Telomerase Test: Die Aktivität von Telomerase in Kernextrakten aus HeLa Zellen wurde in Anlehnung an Morin bestimmt (Morin in Cell 59, 521-529 (1989) ) . Der Kernextrakt (bis zu 20 μl pro Reaktion) wurde in einem Volumen von 40 μl in Gegenwart von 25 mM Tris/HCl pH 8.2 , 1.25 mM dATP, 1.25 mM TTP, 6.35 μM dGTP; 15 μCi α-32P-dGTP (3000 Ci/mmol), 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1.25 mM Spermidin, 0.25 U RNasin, sowie 2.5 μM eines Oligonukleotid-Primers (zum Beispiel TEA-fw [CAT ACT GGC GAG CAG AGT T] , oder TTA GGG TTA GGG TTA GGG) für 120 Minuten bei 30°C inkubiert (= Telomerasereaktion) . Sollte die Inhibitionskonstante potentieller Telomerase- Inhibitoren bestimmt werden, so wurden diese noch zusätzlich jeweils im Konzentrationsbe- reich von 1 nM bis 100 μM zur Telomerasereaktion zugesetzt. Anschließend wurde die Reaktion durch Zusatz von 50 μl RNase Stop Puffer (10 mM Tris/HCL, pH 8.0; 20 mM EDTA; 0.1 mg/ml2. Telomerase Test: The activity of telomerase in nuclear extracts from HeLa cells was determined based on morin (Morin in Cell 59, 521-529 (1989)). The core extract (up to 20 μl per reaction) was in a volume of 40 μl in the presence of 25 mM Tris / HCl pH 8.2, 1.25 mM dATP, 1.25 mM TTP, 6.35 μM dGTP; 15 μCi α- 32 P-dGTP (3000 Ci / mmol), 1 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 1.25 mM spermidine, 0.25 U RNasin, and 2.5 μM of an oligonucleotide primer (for example TEA-fw [CAT ACT GGC GAG CAG AGT T], or TTA GGG TTA GGG TTA GGG) for 120 minutes at 30 ° C (= telomerase reaction). If the inhibition constant of potential telomerase inhibitors should be determined, then these were additionally added in each case in the concentration range from 1 nM to 100 μM for the telomerase reaction. The reaction was then carried out by adding 50 μl RNase Stop buffer (10 mM Tris / HCL, pH 8.0; 20 mM EDTA; 0.1 mg / ml
RNase A 100 U/ml RNase Tl ; 1000 cpm eines α-3P-dGTP markierten, 430 bp DNA-Fragmentes) beendet und für weitere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Im Reaktionsansatz vorhandene Proteine wurden durch Zusatz von 50 μl Proteinase K Puffer (10 mM Tris/HCL, pH 8.0; 0.5% SDS; 0.3 mg/ml Proteinase K) und einer anschließenden Inkubation für 15 min bei 37°C gespalten. Die DNA wurde durch 2-fache Phenol-Chloroform Extraktion gereinigt und durch Zusatz von 2.4 M Ammoniumacetat ,- 3 μg tRNA und 750 μl Ethanol gefällt. Anschließend wurde die präzipitierte DNA mit 500 μl 70% Ethanol gewaschen, bei Raumtemperatur getrocknet, in 4 μl Formamid Probenpuffer (80% (V/V) Formamid; 50 mM Tris-Borat, pH 8.3; 1 mM EDTA; 0.1 (w/v) Xylen Cyanol ; 0.1% (w/V) Bromphenolblau) aufgenommen und auf einem Sequenzgel (8% Polyacrylamid, 7 M Harnstoff, 1 x TBE Puffer) elektro- phoretisch aufgetrennt . Die durch Telomerase in Abwesenheit oder Anwesenheit potentieller Inhibitoren synthetisierte DNA wurde mittels Phospho-Imager Analyse (Molecular Dynamics) identifiziert und quantifiziert und auf diese Weise die Inhi- bitorkonzentration ermittelt, die die Telomerase-Aktivität zu 50% inhibiert (ICS0) . Hierbei diente das mit dem RNase Stop Puffer zugesetzte, radioaktiv markierte, DNA Fragment als interne Kontrolle für die Ausbeute .RNase A 100 U / ml RNase T1; 1000 cpm of an α- 3 P-dGTP-labeled, 430 bp DNA fragment) was terminated and incubated at 37 ° C. for a further 15 minutes. Proteins present in the reaction mixture were cleaved by adding 50 μl Proteinase K buffer (10 mM Tris / HCL, pH 8.0; 0.5% SDS; 0.3 mg / ml Proteinase K) and then incubating for 15 min at 37 ° C. The DNA was purified by double phenol-chloroform extraction and precipitated by adding 2.4 M ammonium acetate, 3 μg tRNA and 750 μl ethanol. The precipitated DNA was then washed with 500 μl 70% ethanol, dried at room temperature, in 4 μl formamide sample buffer (80% (V / V) formamide; 50 mM Tris-borate, pH 8.3; 1 mM EDTA; 0.1 (w / v ) Xylene cyanol; 0.1% (w / V) bromophenol blue) and electrophoresed on a sequence gel (8% polyacrylamide, 7 M urea, 1 x TBE buffer). The DNA synthesized by telomerase in the absence or presence of potential inhibitors was identified and quantified using phospho-imager analysis (Molecular Dynamics) and in this way the content determined bitor concentration that inhibits telomerase activity by 50% (IC S0 ). The radio-labeled DNA fragment added with the RNase Stop buffer served as an internal control for the yield.
In der folgenden Tabelle sind beispielhaft die IC50-Werte einiger Inhibitoren aufgeführt :The following table shows an example of the IC 50 values of some inhibitors:
Vorstehend wurden folgende Abkürzungen verwendetThe following abbreviations have been used above
bp Basenpaarebp base pairs
DNA DesoxyribonucleinsäureDNA deoxyribonucleic acid
DTE 1,4-Dithioerythrit dATP Desoxyadenosintriphosphat dGTP DesoxyguanosintriphosphatDTE 1,4-dithioerythritol dATP deoxyadenosine triphosphate dGTP deoxyguanosine triphosphate
EDTA Ethylendiamin-tetraessigsäureEDTA ethylenediamine tetraacetic acid
EGTA Ethylenglykol-bis- (2-aminoethyl) -tetraessigsäureEGTA ethylene glycol bis (2-aminoethyl) tetraacetic acid
HEPES 4- (2-Hydroxyethyl) -piperazin-1-ethansulfonsäureHEPES 4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-ethanesulfonic acid
PMSF PhenylmethansulfonylfluoridPMSF phenylmethanesulfonyl fluoride
RNase RibonucleaseRNase ribonuclease
Rnasin® Ribonuclease-Inhibitor (Promega GmbH, Mannheim) tRNA transfer-RibonucleinsäureRNasin ® ribonuclease inhibitor (Promega GmbH, Mannheim) tRNA Transfer ribonucleic acid
TTP ThymidintriphosphatTTP thymidine triphosphate
TRIS Tris- (hydroxymethyl) -aminomethanTRIS tris (hydroxymethyl) aminomethane
TBE TRIS-borat-EDTATBE TRIS borate EDTA
UpM Umdrehungen pro Minute Auf Grund ihrer biologische Eigenschaften eignen sich die Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I zur Behandlung patho- physiologischer Prozesse, die durch eine erhöhte Telomerase- Aktivität gekennzeichnet sind. Das sind z.B. Tumorerkrankungen wie Karzinome, Sarkome sowie Leukämien einschließlich Haut- krebs (z.B. Plattenepithelkarzinom, Basaliom, , Melanom) , Kleinzelliges Bronchialkarzinom, Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Speicheldrüsenkarzinom, Speiseröhrenkarzinom, Kehlkopfkarzinom, Mundhöhlenkarzinom, Schilddrüsenkarzinom, Magenkarzinom, Kolorektales Karzinom, Pankreaskarzinom, Bauchspeicheldrüsenkarzinom Leberkarzinom, Brustkarzinom, Uteruskarzinom, Vaginalkarzinom, Ovarialkarzinom, Prostatakarzinom, Hodenkarzinom, Blasenkarzinom, Nierenkarzinom, Wilms Tumor, Retinoblastom, Astrocytom, Oligodendrogliom, Meningiom, Neuro- blastom, Myelom, Medulloblastom, Neurofibrosarkom, Thymom, Osteosarkom, Chondrosarkom, Ewing Sarkom, Fibrosarkom, Histio- zytom, Dermatofibrosarkom, Synovialom, Leiomyosarkom, Rhab- domyosarkom, Liposarkom, Hodgkin Lymphom, Non-Hodgkin Lymphom, chronische myeloische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, akute promyelozytische Leukämie, akute lymphoblastische Leukämie und akute myeloische Leukämie.RPM revolutions per minute Because of their biological properties, the carboxamides of the general formula I are suitable for the treatment of pathophysiological processes which are characterized by an increased telomerase activity. These are, for example, tumor diseases such as carcinomas, sarcomas and leukaemias including skin cancer (eg, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, melanoma), small cell lung carcinoma, non-small cell lung cancer, salivary gland carcinoma, esophagus carcinoma, laryngeal carcinoma, oral cavity carcinoma, thyroid carcinoma, gastric carcinoma, colorectal carcinoma, pancreatic carcinoma, pancreatic carcinoma Liver carcinoma, breast carcinoma, uterine carcinoma, vaginal carcinoma, ovarian carcinoma, prostate carcinoma, testicular carcinoma, bladder carcinoma, kidney carcinoma, Wilms tumor, retinoblastoma, astrocytoma, oligodendroglomoma, meningirosomomomoma, neuro blastoma, neuro blastoma, neuro blastoma Histiocytoma, dermatofibrosarcoma, synovialoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, chronic myeloid leukemia, chronic lymphatic leukemia, acute promyelocytic leukemia, acute lymphoblas table leukemia and acute myeloid leukemia.
Außerdem können die Verbindungen auch zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die eine erhöhte Zellteilungsrate bzw. erhöhte Telomerase-Aktivität aufweisen, wie z.B. epidermale Hyperproliferation (Psoriasis) , entzündliche Prozesse (Rheumatoide Arthritis), Erkrankungen des Immunsystems etc.In addition, the compounds can also be used to treat other diseases which have an increased cell division rate or increased telomerase activity, such as e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes (rheumatoid arthritis), diseases of the immune system etc.
Die Verbindungen sind auch nützlich zur Behandlung von parasitischen Erkrankungen in Mensch und Tier, wie z.B. Wurm- oder Pilzerkrankungen sowie Erkrankungen, die durch protozoische Pathogene hervorgerufen werden, wie z.B. Zooflagellata (Try- panosoma, Leishmania, Giardia) , Rhizopoda (Entamoeba spec . ) , Sporozoa (Plasmodium spec, Toxoplasma spec), Ciliata etc.The compounds are also useful for the treatment of parasitic diseases in humans and animals, e.g. Worm or fungal diseases as well as diseases caused by protozoan pathogens, such as Zooflagellata (Trypanosoma, Leishmania, Giardia), Rhizopoda (Entamoeba spec.), Sporozoa (Plasmodium spec, Toxoplasma spec), Ciliata etc.
Hierzu können die Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Kombination mit anderen pharmakologisch HFor this purpose, the carboxamides of the general formula I, if appropriate in combination with other pharmacologically H
O d rtO d rt
ΦΦ
Hj bHj b
•• • •
CT.CT.
Be i spi el 1Example 1
trans-3-N ro i mtsäure-N- ( 2 -methoxycarbony] -phenyl ) -amid 965 mg (5.0 mMol) trans-3-Nitrozimtsäure werden in 3 ml Thio- nylchlorid nach Zugabe von einem Tropfen Dimethylformamid 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird bis zur Trockne im Vakuum eingedampft und das so erhaltene Säure- Chlorid in 10 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur langsam zu einer Lösung von 756 mg (5.0 mMol) Anthranilsäuremethylester und 1.5 ml Triethylamin in 10 ml Dioxan getropft. Nach einer Stunde wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in ca. 10 ml Wasser aufgerührt, dann abfiltriert und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elu- tionsmittel: Dichlormethan/Petrolether = 2:1). Ausbeute: 990 mg (61 % der Theorie), C H NO (326.32)trans-3-N-romic acid-N- (2-methoxycarbony] phenyl) -amide 965 mg (5.0 mmol) of trans-3-nitrocinnamic acid are refluxed in 3 ml of thionyl chloride after the addition of a drop of dimethylformamide for 20 minutes heated. The mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the acid chloride thus obtained is dissolved in 10 ml of dioxane. This solution is slowly added dropwise to a solution of 756 mg (5.0 mmol) of anthranilic acid methyl ester and 1.5 ml of triethylamine in 10 ml of dioxane with stirring at room temperature. After one hour the solvent is evaporated off in vacuo, the residue is stirred in about 10 ml of water, then filtered off and the crude product thus obtained is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / petroleum ether = 2: 1). Yield: 990 mg (61% of theory), CHN O (326.32)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Petrolether = 2:1) Rf-Wert: 0.88 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 326R f value: 0.20 (silica gel; dichloromethane / petroleum ether = 2: 1) R f value: 0.88 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 326
Beispiel 2Example 2
trans-3- itro imtsänre-N- ("2-carboyy-phenyl ) -ami dtrans-3 itro imtsänre-N- ( " 2-carboyyphenyl) -ami d
500 mg (1.53 mMol) trans-3-Nitrozimtsäure-N- (2-methoxycarbon- yl-phenyl) -amid werden in einer Mischung aus 20 ml Methanol und 8 ml 2N Natronlauge zwei Stunden lang bei 50°C gerührt.500 mg (1.53 mmol) of trans-3-nitrocinnamic acid-N- (2-methoxycarbonyl-yl-phenyl) -amide are stirred in a mixture of 20 ml of methanol and 8 ml of 2N sodium hydroxide solution at 50 ° C. for two hours.
Dann wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit ca. 150 ml Wasser verdünnt und unter Rühren auf ca. pH 2.5 eingestellt. Das danach ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit ca. 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet.Then the methanol is distilled off in vacuo, the residue is diluted with about 150 ml of water and adjusted to about pH 2.5 with stirring. The product which then precipitates is filtered off with suction, washed with about 10 ml of water and dried.
Ausbeute: 420 mg (88 % der Theorie),Yield: 420 mg (88% of theory),
C H N 0 (312.29)C H N 0 (312.29)
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.39 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: (M-H) " = 311 B spi el 3Mass spectrum: (MH) " = 311 Example 3
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (3 -ethoxycarbonyl - henyl ) -am dtrans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (3-ethoxycarbonyl-henyl) -am d
Hergestellt analog Beispiel 1 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure und 3-Amino-benzoesäure-ethylester .Prepared analogously to Example 1 from trans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid and 3-amino-benzoic acid ethyl ester.
Ausbeute: 29 % der Theorie,Yield: 29% of theory,
C19H17C12N03 ( 378 . 27 )C 19 H 17 C1 2 N0 3 (378.27)
Rf-Wert: 0.84 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)R f value: 0.84 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1)
Massenspektrum: M+ = 377/379/381Mass spectrum: M + = 377/379/381
Bei sp e] !At sp e]!
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (3-carboxy-phe- y ) -amidtrans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (3-carboxy-pheny) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (3 -ethoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol .Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3, 4-dichlorophenyl) -but-2-enoic acid-N- (3-ethoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 69 % der Theorie,Yield: 69% of theory,
C17H13C12N03 ( 350 . 21 )C 17 H 13 C1 2 N0 3 (350.21)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.21 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 349/351/353Mass spectrum: M + = 349/351/353
Beispiel 5Example 5
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (4 -ethoxycarbonyl- phenyl ) -amidtrans-3- (3,4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (4-ethoxycarbonylphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 1 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure und 4-Aminobenzoesäureethylester .Prepared analogously to Example 1 from trans-3- (3,4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid and ethyl 4-aminobenzoate.
Ausbeute: 16 % der Theorie,Yield: 16% of theory,
C19H17C12N03 (378.27)C 19 H 17 C1 2 N0 3 (378.27)
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)R f value: 0.46 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1)
Massenspektrum: M+ = 377/379/381 Be i spi el 6Mass spectrum: M + = 377/379/381 Example 6
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (4-carboxy-phe- nyl ) -amidtrans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (4-carboxyphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3 - (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (4 -ethoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol .Prepared analogously to Example 2 from trans-3 - (3,4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (4-ethoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 78 % der Theorie,Yield: 78% of theory,
C17H13C12N03 (350.21)C 17 H 13 C1 2 N0 3 (350.21)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.24 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 349/351/353Mass spectrum: M + = 349/351/353
Beispi l 7_Example 7_
trans-3- (3 , -Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (5-chlor-2-meth- oxycarbonyl -phenyl ) -ami •trans-3- (3, -Dichlorophenyl) -but-2-enoic acid-N- (5-chloro-2-meth-oxycarbonyl-phenyl) -ami •
Hergestellt analog Beispiel 1 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure und 2-Amino-4-chlor-benzoesäuremethylester .Prepared analogously to Example 1 from trans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid and 2-amino-4-chloro-benzoic acid methyl ester.
Ausbeute: 33 % der Theorie,Yield: 33% of theory,
C18H14C13N03 (398.69)C 18 H 14 C1 3 N0 3 (398.69)
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)R f value: 0.43 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1)
Massenspektrum: M+ = 397/399/401Mass spectrum: M + = 397/399/401
Beispiel 8Example 8
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-trans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-
5-chlor-phenyl) -amid5-chlorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (5-chlor-2-methoxycarbonyl-phenyl) -amid undPrepared analogously to Example 2 from trans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (5-chloro-2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and
Natronlauge in Ethanol .Sodium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 69 % der Theorie,Yield: 69% of theory,
C17H12C13N03 (384.66)C 17 H 12 C1 3 N0 3 (384.66)
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.27 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 383/385/387 Beispiel 9.Mass spectrum: M + = 383/385/387 Example 9.
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbo- nyl -phenyl ) -a i dtrans-3- (3, 4-dichlorophenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -a i d
Hergestellt analog Beispiel 1 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) but-2-ensäure und 2-Amino-benzoesäuremethylester .Prepared analogously to Example 1 from trans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid and 2-amino-benzoic acid methyl ester.
Ausbeute: 73 % der Theorie,Yield: 73% of theory,
C18H15C12N03 (364.23)C 18 H 15 C1 2 N0 3 (364.23)
R£-Wert: 0.39 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)R £ value: 0.39 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1)
Massenspektrum: M+ = 363/365/367Mass spectrum: M + = 363/365/367
Bei sp l IßAt sp l Iß
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-phe- nyl ) -amidtrans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid N- (2-carboxyphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) but-2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 76 % der Theorie, C17H13C12N03 (350.20)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3,4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in ethanol. Yield: 76% of theory, C 17 H 13 C1 2 N0 3 (350.20)
Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 349/351/353R f value: 0.25 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 349/351/353
Beispiel 11Example 11
tranπ-4-n-Pen yl vλ mtsäure-N- ( 2 -carboxy- -chl or-phenyl ) -amidtranπ-4-n-Pen yl vλ mtsäure-N- (2-carboxy- -chl or-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-4-n-Pentylzimtsäure-Prepared analogously to Example 2 from trans-4-n-pentylcinnamic acid
N- (5 -chlor-2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge inN- (5-chloro-2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in
Ethanol .Ethanol.
Ausbeute: 71 % der Theorie,Yield: 71% of theory,
C21H22C1N03 ( 371 . 86 )C 21 H 22 C1N0 3 (371.86)
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.33 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 371/373 Bei spi l 12.Mass spectrum: M + = 371/373 At game 12.
trans-4-n-Pentyl 7.\ mtsäure-N- (3-carboyy-phenyl ) -a i dtrans-4-n-pentyl 7. \ mtsäure-N- (3-carboyy-phenyl) -a i d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-4-n-Pentylzimtsäure-Prepared analogously to Example 2 from trans-4-n-pentylcinnamic acid
N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol.N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 77 % der Theorie,Yield: 77% of theory,
C21H23N03 (337.42)C 21 H 23 N0 3 (337.42)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.30 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 337Mass spectrum: M + = 337
Bei spi e] 12.At spi e] 12.
trans-3- (4-Trif luormethylphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- phenyl -amitrans-3- (4-trifluoromethylphenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxyphenyl-ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (4-Trifluormethylphenyl) -but-2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 31 % der Theorie, C18H14F3N03 (349.32)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (4-trifluoromethylphenyl) but-2-enoic acid N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 31% of theory, C 18 H 14 F 3 N0 3 (349.32)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 349R f value: 0.25 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 349
Beispie] 14.Example] 14.
trans-3- (Biphenyl-4-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-phenyl) - amidtrans-3- (biphenyl-4-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxyphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Biphenyl-4-yl) -but-Prepared analogously to example 2 from trans-3- (biphenyl-4-yl) -but-
2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in
Ethanol .Ethanol.
Ausbeute: 11 % der Theorie,Yield: 11% of theory,
C23H19N03 (357.41)C 23 H 19 N0 3 (357.41)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.38 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 357 Be i πpi el 15.Mass spectrum: M + = 357 Be i πpi el 15.
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-me- hyl -phenyl -amitrans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-methyl-phenyl-ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-4 -methyl-phenyl) -amid undPrepared analogously to Example 2 from trans-3- (3,4-dichlorophenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-4-methylphenyl) -amide and
Natronlauge in Ethanol .Sodium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 20 % der Theorie,Yield: 20% of theory,
CιeH15Cl2N03 (364.24)C ιe H 15 Cl 2 N0 3 (364.24)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.30 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 363/365/367Mass spectrum: M + = 363/365/367
Bei spi el 1Example 1
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4 , 5-di- ethoyy-phenyl ) -am dtrans-3- (3,4-dichlorophenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4,5-di-ethoxy-phenyl) -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (4 , 5-dimethoxy-2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol.Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3,4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (4,5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 54 % der Theorie,Yield: 54% of theory,
C19H17C12N0S (410.27)C 19 H 17 C1 2 N0 S (410.27)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.31 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 409/411/413Mass spectrum: M + = 409/411/413
Beispiel 1 1Example 1 1
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-meth- oxy- 5 -methyl -phenyl -amidtrans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-methoxy-5-methylphenyl amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2 -ensäure-N- (4 -methoxy-2 -methoxycarbonyl-5-methyl-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol .Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3, 4-dichlorophenyl) -but-2-enoic acid-N- (4-methoxy-2-methoxycarbonyl-5-methyl-phenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 44 % der Theorie,Yield: 44% of theory,
C19H17C12N04 (394.26)C 19 H 17 C1 2 N0 4 (394.26)
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.32 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 393/395/397 Beispiel 18Mass spectrum: M + = 393/395/397 Example 18
trans-3- (Naphth-2-yl ) -bnt-2-ensä re-N- (2- boyy-phenyl ) -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -bnt-2-eno-N- (2-boyy-phenyl) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus tran-s-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from tran-s-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in
Ethanol .Ethanol.
Ausbeute : 18 % der Theorie ,Yield: 18% of theory,
C21H17N03 ( 331 . 38 )C 21 H 17 N0 3 (331.38)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.30 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 331Mass spectrum: M + = 331
B i spi el 1Example 1
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (methoxy- i noπarbonyl ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (methoxy-i noπarbonyl) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (methoxyaminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser. Ausbeute: 52 % der Theorie, C23H20N2O5 (404.42) Massenspektrum: (M-H) " = 403Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (methoxyaminocarbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in methanol / water. Yield: 52% of theory, C 23 H 20 N 2 O 5 (404.42) mass spectrum: (MH) " = 403
(M+Na)+ = 427(M + Na) + = 427
Beispiel 20Example 20
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (4-brom-2-carboxy- -methyl -pheny ) -ami dtrans-3- (3,4-dichlorophenyl) -but-2-enoic acid-N- (4-bromo-2-carboxy-methyl-pheny) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (4-brom-2-methoxycarbonyl-6-methyl-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol.Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3,4-dichlorophenyl) -but-2-enoic acid-N- (4-bromo-2-methoxycarbonyl-6-methylphenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 43 % der Theorie,Yield: 43% of theory,
C18H14BrCl2N03 (443.15)C 18 H 14 BrCl 2 N0 3 (443.15)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.31 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 441/443/445 Beispiel ZIMass spectrum: M + = 441/443/445 Example ZI
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (2-acetyl- hydrazino-carbonyl ) -phenyl] -amitrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (2-acetyl-hydrazino-carbonyl) -phenyl] -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2-acetylhydrazino-carbonyl) - phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser. Ausbeute: 35 % der Theorie, C24H21N305 (431.45)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2-acetylhydrazino-carbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in methanol / water , Yield: 35% of theory, C 24 H 21 N 3 0 5 (431.45)
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenspektrum: (M-H)" = 430R f value: 0.18 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1) mass spectrum: (MH) " = 430
(M+Na)+ = 454(M + Na) + = 454
Beispiel 22Example 22
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N-pyridin-trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (N-pyridine-
3-yl -ami ocarbonyl ) -phenyl 1 -amid3-yl -amio carbonyl) phenyl 1-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-5- (N-pyridin-3-yl-aminocarbo- nyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser. Ausbeute: 62 % der Theorie, C27H21N304 (451.48) Massenspektrum: (M-H)" = 450Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-pyridin-3-yl-aminocarbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in methanol / water. Yield: 62% of theory, C 27 H 21 N 3 0 4 (451.48) mass spectrum: (MH) " = 450
Beispiel 23Example 23
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-5-ni- ro-phenyl -ami dtrans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-5-ni-ro-phenyl-ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) ■ but-2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5-nitro-phenyl) -amid undPrepared analogously to Example 2 from trans-3- (3,4-dichlorophenyl) ■ but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-5-nitro-phenyl) -amide and
Natronlauge in Methanol .Sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 16 % der Theorie,Yield: 16% of theory,
C17H12C12N20S (395.21)C 17 H 12 C1 2 N 2 0 S (395.21)
R£-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R £ value: 0.24 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: M+ = 394/396/398 Beispiel 24Mass spectrum: M + = 394/396/398 Example 24
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (3-carboxy-naphth-trans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid N- (3-carboxy-naphth-
2-yl -amid2-yl amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (3 -methoxycarbonyl-naphth-2-yl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 14 % der Theorie, C21H15C12N03 (400.27)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3, 4-dichlorophenyl) -but-2-enoic acid-N- (3-methoxycarbonyl-naphth-2-yl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 14% of theory, C 21 H 15 C1 2 N0 3 (400.27)
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 399/401/403R f value: 0.29 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 399/401/403
Beispie] 25.Example] 25.
trans-4-Chlorzimtsä33re-N- (2-carboxy-phenyl -amitrans-4-chlorocinnamic acid-N- (2-carboxy-phenyl-ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-4-Chlorzimtsäure-Prepared analogously to Example 2 from trans-4-chlorocinnamic acid
N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in MethanolN- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol
Ausbeute: 53 % der Theorie,Yield: 53% of theory,
C16H12C1N03 (301.73)C 16 H 12 C1N0 3 (301.73)
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.26 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 301/303Mass spectrum: M + = 301/303
Beispiel 2£Example £ 2
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-jod- phenyl ) -amidtrans-3- (3,4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-iodophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4-jod-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 23 % der Theorie, C17H12C12IN03 (476.11)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3, 4-dichlorophenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-4-iodophenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 23% of theory, C 17 H 12 C1 2 IN0 3 (476.11)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 475/477/479 Beispiel 27R f value: 0.23 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 475/477/479 Example 27
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-trans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-
4-chl or-phenyl ) -ami d4-chloro-phenyl) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4 -chlor-phenyl) -amid undPrepared analogously to Example 2 from trans-3- (3,4-dichlorophenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-4-chlorophenyl) amide and
Natronlauge in Methanol .Sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 18 % der Theorie,Yield: 18% of theory,
C17H12C13N03 (384.66)C 17 H 12 C1 3 N0 3 (384.66)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.31 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: M* = 383/385/387Mass spectrum: M * = 383/385/387
Beispiel 28Example 28
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4 , 5-dimeth- oyy-phenyl ) -am dtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4,5-dimethoxy-phenyl) -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl -4 , 5-dimethoxy-phenyl) -amid und2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl -4, 5-dimethoxy-phenyl) -amide and
Natronlauge in Methanol .Sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 59 % der Theorie,Yield: 59% of theory,
C23H21N05 (391.43)C 23 H 21 N0 5 (391.43)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.30 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 391Mass spectrum: M + = 391
Beispiel 29Example 29
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-chlor- phenyl -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-5-chlorophenyl amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-5-chlor-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 13 % der Theorie, C21H16C1N03 (365.82)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-5-chlorophenyl) amide and sodium hydroxide solution in ethanol. Yield: 13% of theory, C 21 H 16 C1N0 3 (365.82)
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 365/367 Bei spi el 30R f value: 0.26 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 365/367 At game 30
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- ( 2 -carboxy-4 -methoxy- phenyl ) -am dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-methoxy-phenyl) -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-4 -methoxy-phenyl) -amid und2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-4-methoxy-phenyl) -amide and
Natronlauge in Methanol .Sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 56 % der Theorie,Yield: 56% of theory,
C22H19N04 (361.40)C 22 H 19 N0 4 (361.40)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.25 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 361Mass spectrum: M + = 361
Beispiel 31Example 31
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor-phe- nyl) -amitrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-fluorophenyl) -ami
577 mg (2.5 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäurechlorid, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, werden bei Raumtemperatur langsam unter Rühren in eine Lösung von 388 mg (2.5 mMol) 2-Amino-5-fluor-benzoesäure und 303 mg Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Es wird weitere 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel : Dichlorme- than mit 1 bis 2 % Ethanol) . Ausbeute: 180 mg (21 % der Theorie), C21H1SFN03 (349.37)577 mg (2.5 mmol) of trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride, dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, are slowly stirred at room temperature in a solution of 388 mg (2.5 mmol) of 2-amino- 5-fluoro-benzoic acid and 303 mg of triethylamine added dropwise in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for a further 17 hours at room temperature, then the solvent is evaporated off in vacuo and the crude product thus obtained is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane with 1 to 2% ethanol). Yield: 180 mg (21% of theory), C 21 H 1S FN0 3 (349.37)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 349R f value: 0.21 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 349
Beispiel 32Example 32
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (3-carboxy-naphth-2-yl) - amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (3-carboxy-naphth-2-yl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (3-methoxycarbonyl-naphth-2-yl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute : 50 % der Theorie ,Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (3-methoxycarbonyl-naphth-2-yl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 50% of theory,
C25H19N03 ( 381 . 44 )C 25 H 19 N0 3 (381.44)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.31 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 381Mass spectrum: M + = 381
Beispi l 2Example 2
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-chlor-phe- nyl) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4-chlorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl -4 -chlor-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 27 % der Theorie, C21H16C1N03 (365.82)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-4-chlorophenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 27% of theory, C 21 H 16 C1N0 3 (365.82)
R£-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 365/367R £ value: 0.24 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 365/367
Bei spi l 3_4.At game 3_4.
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 -methyl - henyl ) -amid .trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-methyl-henyl) -amide.
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäurechlorid und 2 -Amino-5 -methyl -benzoesaure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 34 % der Theorie, C22H19N03 (345.40)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-methylbenzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 34% of theory, C 22 H 19 N0 3 (345.40)
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 345R f value: 0.34 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 345
Beispi l 35Example 35
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 -acetyl- mi o-phenyl -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4-acetyl-mi o-phenyl-amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-acetylamino-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 29 % der Theorie, C23H20N2O4 (388.43)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-acetylamino-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 29% of theory, C 23 H 20 N 2 O 4 (388.43)
R£-Wert: 0.14 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R £ value: 0.14 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 388Mass spectrum: M + = 388
Beispie] 2£.Ex.] £ 2.
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-brom-phe- nyl ) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-bromophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4-brom-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 10 % der Theorie, C21H16BrN03 (410.28)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-4-bromophenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 10% of theory, C 21 H 16 BrN0 3 (410.28)
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 409/411R f value: 0.27 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 409/411
(M-H)" = 408/410(MH) " = 408/410
Beispiel 37Example 37
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (3-carboxy-pyridin-trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (3-carboxy-pyridine-
2-yl) -amid2-yl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäurechlorid und 2-Aminonicotinsäure in einer Mischung aus Tetrahydrofuran und N, N' -Dimethyl-imidazolidinon unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 18 % der Theorie, C20H16N2O3 (332.36)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid chloride and 2-aminonicotinic acid in a mixture of tetrahydrofuran and N, N'-dimethyl-imidazolidinone with the addition of triethylamine. Yield: 18% of theory, C 20 H 16 N 2 O 3 (332.36)
R£-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 332R £ value: 0.17 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 332
Bei spi l 3_&At game 3_ &
trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -pent-2-ensäure-N- (2-carboxy-trans-3- (3, 4-dichlorophenyl) pent-2-enoic acid N- (2-carboxy-
4, 5-dimethoyy-phenyl) -amid4, 5-dimethoyyphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) - pent-2-ensäure-N- (4, 5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl -phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 12 % der Theorie,Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3,4-dichlorophenyl) pent-2-enoic acid-N- (4,5-dimethoxy-2-methoxycarbonylphenyl) amide and sodium hydroxide solution in ethanol. Yield: 12% of theory,
C20H19C12NOS (424.29)C 20 H 19 C1 2 NO S (424.29)
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.33 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 423/425/427Mass spectrum: M + = 423/425/427
Bei spiel 23Example 23
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4 , 5-difluor- phenyl ) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4,5-difluorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäurechlorid und 2 -Amino-4 , 5-difluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 11 % der Theorie, C21H1SF2N03 (367.36)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-4, 5-difluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 11% of theory, C 21 H 1S F 2 N0 3 (367.36)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 367R f value: 0.24 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 367
Beispi l 40Example 40
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-3-fluor-phe- nyl -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- (2-carboxy-3-fluorophenyl-ami d
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäurechlorid und 2 -Amino-6-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 16 % der Theorie, C21H16FN03 (349.37)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-6-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 16% of theory, C 21 H 16 FN0 3 (349.37)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Essigester) Massenspektrum: M+ = 349R f value: 0.23 (silica gel; ethyl acetate) mass spectrum: M + = 349
Beispiel 41Example 41
trans-3- (6-Methoxy-naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-trans-3- (6-methoxy-naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-
4-fluor-phenyl ) -amid4-fluorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6-Methoxy-naphth- 2-yl) -but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 8 % der Theorie, C22H18FN04 ( 379 . 39 )Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (6-methoxy-naphth-2-yl) but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 8% of theory, C 22 H 18 FN0 4 (379. 39)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.25 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 379Mass spectrum: M + = 379
Bei spi el 42At game 42
trans-3- (6-Methoxy-naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-trans-3- (6-methoxy-naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-
4 , -d methoxy-phenyl ) -amid4, -d methoxy-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (6-Methoxy-naphth- 2-yl) -but-2-ensäure-N- (4 , 5-dimethoxy-2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 10 % der Theorie, C24H23N06 (421.46)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (6-methoxy-naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (4,5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 10% of theory, C 24 H 23 N0 6 (421.46)
R£-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 421R £ value: 0.27 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 421
Beispiel 43Example 43
trans-3- (Benzofuran-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor- henyl) -amidtrans-3- (Benzofuran-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-fluoro-henyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Benzofuran-2-yl) - but-2-ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 19 % der Theorie, C19H14FN04 (339.33)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (benzofuran-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 19% of theory, C 19 H 14 FN0 4 (339.33)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 339R f value: 0.21 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 339
Beispiel 44Example 44
tranε-3- (Benzofuran-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4 , 5-di- methoxy-phenyl ) -amidtranε-3- (benzofuran-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4,5-di-methoxy-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Benzofuran-2-yl) - but-2-ensäure-N- (4 , 5-dimethoxy-phenyl-2 -methoxycarbonyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 27 % der Theorie, C21H19N06 (381.39)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (benzofuran-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (4,5-dimethoxy-phenyl-2-methoxycarbonyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 27% of theory, C 21 H 19 N0 6 (381.39)
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.29 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M* = 381Mass spectrum: M * = 381
Bei spi el 4_5_At game 4_5_
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2- (tetrazol-5-yl) -phe- nyl] -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] amide
a) trans-3- (Naphth-2-yl ) -but-?-ensäure-N- (2-cyanophenyl ) -am Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-benzonitril in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.a) trans-3- (naphth-2-yl) -but -? - enoic acid-N- (2-cyanophenyl) -am Manufactured analogously to Example 31 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2- Acid chloride and 2-amino-benzonitrile in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 21 % der Theorie,Yield: 21% of theory,
C21H16N20 (312.38C 21 H 16 N 2 0 (312.38
R£-Wert: 0.49 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)R £ value: 0.49 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
b) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2- (tetrazol-5-yl) - phenyl 1 -amidb) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl 1-amide
312 mg (1.0 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-cy- anophenyl) -amid werden zusammen mit 0.98 g (15 mMol) Natrium- azid und 0.8 Ammoniumchlorid in 20 ml Dimethylformamid 16 Stunden lang bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in ca. 300 ml Wasser eingerührt und diese Lösung mit Natriumchlorid gesättigt. Das dabei auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit ca. 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet .312 mg (1.0 mmol) of trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- (2-cyano-phenyl) -amide are combined with 0.98 g (15 mmol) of sodium azide and 0.8 ammonium chloride stirred in 20 ml of dimethylformamide at 120 ° C for 16 hours. After cooling, the reaction mixture is stirred into about 300 ml of water and this solution is saturated with sodium chloride. The product which crystallizes out is filtered off with suction, washed with about 10 ml of water and dried.
Ausbeute: 300 mg (84 % der Theorie),Yield: 300 mg (84% of theory),
C21H17NE0 (355.41)C 21 H 17 N E 0 (355.41)
R£-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R £ value: 0.18 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 355 Beispi l 4£Mass spectrum: M + = 355 Example £ 4
trans-3- (6,7,8, 9-Tetrahydro-naphth-2-yl) -but-2-ensäure- - (2-carboxy-4-fl or-phenyl) -amidtrans-3- (6,7,8,9-tetrahydro-naphth-2-yl) but-2-enoic acid - (2-carboxy-4-fluorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6 , 7 , 8 , 9-Tetra- hydro-naphth-2-yl) -but-2-ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor- benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 16 % der Theorie, C21H20FNO3 (353.40)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (6, 7, 8, 9-tetra-hydro-naphth-2-yl) but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluorobenzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine , Yield: 16% of theory, C 21 H 20 FNO 3 (353.40)
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 353R f value: 0.26 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 353
Beispiel 47Example 47
trans-2-Methyl-3- (naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2-carboxy-trans-2-methyl-3- (naphth-2-yl) acrylic acid-N- (2-carboxy-
4-fInor-phenyl -amid4-finor-phenyl-amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-2-Methyl-3- (naphth-Prepared analogously to Example 31 from trans-2-methyl-3- (naphth-
2-yl) -acrylεäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in2-yl) -acrylic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 17 % der Theorie,Yield: 17% of theory,
C21H16FN03 (349.37)C 21 H 16 FN0 3 (349.37)
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.26 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 349Mass spectrum: M + = 349
Beispiel 48Example 48
trans-3- (3-Bromphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor- phenylXamitrans-3- (3-bromophenyl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4-fluorophenylXami
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3-Bromphenyl) -but- 2-ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 35 % der Theorie, C17H13BrFN03 (378.20)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (3-bromophenyl) but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 35% of theory, C 17 H 13 BrFN0 3 (378.20)
R£-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 377/379 Bei spi el .49R £ value: 0.20 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 377/379 At game el .49
trans-3- (3 , 4 -Dimethyl-phenyl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-trans-3- (3,4-dimethyl-phenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-
4-fluor-phenyl ) -ami4-fluoro-phenyl) -ami
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3 , 4-Dimethyl- phenyl) -but-2-ensäurechlorid und 2 -Amino- 5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 52 % der Theorie, C19H18FN03 (327.36)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (3, 4-dimethylphenyl) but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 52% of theory, C 19 H 18 FN0 3 (327.36)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 327R f value: 0.25 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 327
Beispiel 50Example 50
trans-3- (3-Pyridyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor-phe- nyl) -amidtrans-3- (3-pyridyl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4-fluoro-phenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3-Pyridyl) -but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 8 % der Theorie, C16H13FN203 (300.29)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (3-pyridyl) but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 8% of theory, C 16 H 13 FN 2 0 3 (300.29)
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 299R f value: 0.12 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: (MH) " = 299
Beispiel 5.1Example 5.1
trans-3- (4-Bromphenyl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy- -fluor-phe- nyl) -amidtrans-3- (4-bromophenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-fluorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (4-Bromphenyl) -but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 35 % der Theorie, C17H13BrFN03 (378.20)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (4-bromophenyl) but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 35% of theory, C 17 H 13 BrFN0 3 (378.20)
R£-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 377/379 Bei spi l 52.R £ value: 0.45 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 377/379 At game 52.
trans-3- (2 , 4 -Dimethyl-phenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-trans-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-
4-fluor-phenyl ) -amid4-fluorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (2 , 4-Dimethyl- phenyl) -but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (2,4-dimethylphenyl) but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 22 % der Theorie,Yield: 22% of theory,
C19H18FN03 ( 327 . 36 )C 19 H 18 FN0 3 (327.36)
R£-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R £ value: 0.40 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: M+ = 327Mass spectrum: M + = 327
Bei sp l 5_3_At sp l 5_3_
trans-3- (Naphth-1-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor-phe- nyl ) -amidtrans-3- (naphth-1-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4-fluoro-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-1-yl) -but- 2-ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 24% der Theorie, C21H16FN03 (349.37)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (naphth-1-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 24% of theory, C 21 H 16 FN0 3 (349.37)
R£-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 349R £ value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 349
Bei spiel 54Example 54
trans-2-Methyl-3- (naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2-carboxy-4 , 5-di- methoxy-phenyl -ami dtrans-2-methyl-3- (naphth-2-yl) acrylic acid-N- (2-carboxy-4,5-di-methoxy-phenyl-ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-2-Methyl-3- (naphth-Prepared analogously to Example 2 from trans-2-methyl-3- (naphth-
2-yl) -acrylsäure-N- (4 , 5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol .2-yl) acrylic acid-N- (4,5-dimethoxy-2-methoxycarbonylphenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 47 % der Theorie,Yield: 47% of theory,
C23H21N0B (391.43)C 23 H 21 N0 B (391.43)
R£-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R £ value: 0.21 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 391 Be pi el 55Mass spectrum: M + = 391 Example 55
trans-3- (4-Cyclohexyl-phenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-trans-3- (4-cyclohexyl-phenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-
4-flnor-phenyl ) -am d4-fluorophenyl) -am d
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (4 -Cyclohexyl-phenyl) -but-2-ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 22 % der Theorie, C23H24FN03 (381.45)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (4-cyclohexyl-phenyl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 22% of theory, C 23 H 24 FN0 3 (381.45)
R£-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 381R £ value: 0.19 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 381
Beispiel 56Example 56
trans-3- (4 -Cyclohexyl-phenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-trans-3- (4-cyclohexyl-phenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-
4f -dimethoxy-phenyl) -amid4 f -dimethoxy-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (4 -Cyclohexyl-phenyl) -but-2-ensäure-N- (4 , 5 -dimethoxy-phenyl -2 -methoxycarbonyl) - amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 38 % der Theorie, C2SH29N05 (423.50)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (4-cyclohexyl-phenyl) but-2-enoic acid N- (4,5-dimethoxy-phenyl-2-methoxycarbonyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 38% of theory, C 2S H 29 N0 5 (423.50)
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 423R f value: 0.42 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 423
Beispiel 5_7_Example 5_7_
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N-methyl-N- (2-carboxy-phe- nyl ) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N-methyl-N- (2-carboxy-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäurechlorid und N-Methyl-anthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 14 % der Theorie, C22H19N03 (345.40)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and N-methyl-anthranilic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 14% of theory, C 22 H 19 N0 3 (345.40)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 345 Be i spi el 58R f value: 0.20 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 345 Example 58
trans -3 - (Naphth-2 -yl ) - acrylsäure -N- ( 2 - carboxy-4 - f luor-phenyl ) - amidtrans -3 - (naphth-2-yl) - acrylic acid -N- (2 - carboxy-4 - f fluorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -ac- rylsäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 26 % der Theorie, C20H14FNO3 (335.34)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (naphth-2-yl) -acrylic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 26% of theory, C 20 H 14 FNO 3 (335.34)
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 335R f value: 0.18 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 335
Beispiel 59Example 59
trans-3- (Naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2 -carboxy-4 , 5-dimethoxy- phenyl ) -amitrans-3- (naphth-2-yl) acrylic acid-N- (2-carboxy-4,5-dimethoxyphenyl) -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (4 , 5 -dimethoxy-2 -methoxycarbonyl -phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 34 % der Theorie, C22H19N05 (377.40)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) acrylic acid-N- (4,5-dimethoxy-2-methoxycarbonylphenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 34% of theory, C 22 H 19 N0 5 (377.40)
R£-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 377R £ value: 0.23 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 377
Beispiel 6_Ω.Example 6_Ω.
trans- (4 -Methyl-indan-1-yliden) -essigsaure-N- (2 -carboxy-trans- (4-methyl-indan-1-ylidene) acetic acid-N- (2-carboxy-
4 -fluor-phenyl -amid4-fluorophenyl amide
a) trans- (4-Methyl - dan-1 -yl den) -ess gsäυreethyl ester 6.73 g (30 mMol) Phosphonoessigsäuretriethylester werden in 60 ml Dirnethylformamid gelöst, dann 3.37 g (30 mMol) Kalium- tert.butylat hinzugefügt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 4.39 g (30 mMol) 4-Methylindan hinzugegeben und weitere zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ca. 200 ml Wasser gegossen, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt . Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel : Petrol- ether mit 2 % Essigester) gereinigt. Ausbeute: 1.7 g (26 % der Theorie), C14H1602 (216.28) Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)a) trans- (4-methyl-dan-1-yl den) -ess gsäυreethyl ester 6.73 g (30 mmol) phosphonoacetic acid triethyl ester are dissolved in 60 ml dirnethylformamide, then 3.37 g (30 mmol) potassium tert-butoxide are added and 15 minutes stirred at room temperature. 4.39 g (30 mmol) of 4-methylindane are then added and the mixture is stirred at room temperature for a further two days. The reaction mixture is poured onto about 200 ml of water, saturated with sodium chloride and extracted three times with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product thus obtained is purified by column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether with 2% ethyl acetate). Yield: 1.7 g (26% of theory), C 14 H 16 0 2 (216.28) R f value: 0.78 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
b) trans- (4-Methyl -indan-1-yliden) -essigsaureb) trans- (4-methyl-indan-1-ylidene) acetic acid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans- (4 -Methyl-indan-Prepared analogously to example 2 from trans- (4-methyl-indane
1-yliden) -essigsäureethylester und Natronlauge in Methanol.1-ylidene) ethyl acetate and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 91 % der Theorie,Yield: 91% of theory,
C12H1202 (188.23)C 12 H 12 0 2 (188.23)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
-_ü trans- (4-Methyl-indan-l-yliden) -essigsaurechlorid- Trans (4-methyl-indan-l-ylidene) acetic acid chloride
941 mg (5 mMol) trans- (4-Methyl-indan-l-yliden) -essigsaure werden in 10 ml Thionylchlorid nach Zusatz von einem Tropfen Dimethylformamid 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Danach wird zur Trockne eingedampft und das so erhaltene Säurechlorid roh weiter umgesetzt.941 mg (5 mmol) of trans- (4-methyl-indan-l-ylidene) acetic acid are refluxed in 10 ml of thionyl chloride after the addition of a drop of dimethylformamide for 15 minutes. The mixture is then evaporated to dryness and the crude acid chloride obtained is further reacted.
d) trans- (4-Methyl-indan-l-yliden) -essigsäure-N- (2-carboxy-d) trans- (4-methyl-indan-l-ylidene) acetic acid-N- (2-carboxy-
4-f1 uor-phenyl) -amid4-f1 uor-phenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (4 -Methyl-indan-Prepared analogously to Example 31 from trans- (4-methyl-indane
1-yliden) essigsaurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in1-ylidene) acetic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 28 % der Theorie,Yield: 28% of theory,
C19H16FN03 (325 . 35 )C 19 H 16 FN0 3 (325.35)
R£-Wert : 0 . 24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)R £ value: 0. 24 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum : M+ = 325 Bei spiel 61Mass spectrum: M + = 325 In game 61
trans- (4-Methyl-indan-l-yliden) -essigsäure-N- (2-carboxy-trans- (4-methyl-indan-l-ylidene) acetic acid-N- (2-carboxy-
4 , 5-dimethoxy-phenyl -am d4,5-dimethoxy-phenyl-am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans- (4-Methyl-indan- 1-yliden) -essigsäure-N- (4 , 5-dimethoxy-phenyl-2 -methoxycarbonyl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 64 % der Theorie, C21H21N05 (367.41)Prepared analogously to Example 2 from trans- (4-methyl-indan-1-ylidene) acetic acid-N- (4,5-dimethoxy-phenyl-2-methoxycarbonyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 64% of theory, C 21 H 21 N0 5 (367.41)
R£-Wert: 0.27 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 19:1) Massenspektrum: M+ = 367R £ value: 0.27 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 19: 1) mass spectrum: M + = 367
Beispiel 62Example 62
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-fluor-phe- nyl -amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-5-fluorophenyl amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäurechlorid und 2 -Amino-4-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 11 % der Theorie, C21H16FN03 (349.37)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-4-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 11% of theory, C 21 H 16 FN0 3 (349.37)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 349R f value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 349
Bei spi l £At spi l £
trans-3- (3 , 4 -Dimethoxy-phenyl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-trans-3- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-
4-fluor-phenyl ) -amid :4-fluorophenyl) amide:
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3 , 4 -Dimethoxy- phenyl) -but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 27 % der Theorie, C19H18FN05 (359.36)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (3,4-dimethoxyphenyl) but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 27% of theory, C 19 H 18 FN0 5 (359.36)
R£-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 359 Bei spi el £L4R £ value: 0.20 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 359 At game £ L4
trans-3- (4 -Isobutyl-phenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-trans-3- (4-isobutyl-phenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-
4 -fluor-pheny ) -ami d4-fluoro-pheny) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (4-Isobutyl-phenyl) -but-2 -ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 38 % der Theorie, C21H22FN03 (355.42)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (4-isobutyl-phenyl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 38% of theory, C 21 H 22 FN0 3 (355.42)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 355R f value: 0.31 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 355
Bei,sp l £5.At, sp l £ 5.
trans-3- (4-Isobutyl-phenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4 , 5-di- methoxy-phenyl ) -amidtrans-3- (4-isobutyl-phenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4,5-di-methoxy-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (4 -Isobutyl -phenyl ) - but-2-ensäure-N- (4 , 5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol .Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (4-isobutylphenyl) but-2-enoic acid N- (4,5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 22 % der Theorie,Yield: 22% of theory,
C23H27N05 (397.48)C 23 H 27 N0 5 (397.48)
R£-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R £ value: 0.30 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 397Mass spectrum: M + = 397
Bei piel 66At piel 66
trans-3- (Benzthiophen-3-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-trans-3- (benzthiophene-3-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-
4-fluor-phenyl ) -amid4-fluorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Benzthiophen-Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (benzthiophene
3-yl) -but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in3-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 19 % der Theorie,Yield: 19% of theory,
C19H14FN03S ( 355 . 40 )C 19 H 14 FN0 3 S (355.40)
R£-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R £ value: 0.24 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 355 Beispiel 67Mass spectrum: M + = 355 Example 67
trans-3- (Benzthiophen-3-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4 , 5-di- ethoyy-phenyl ) -amidtrans-3- (Benzthiophene-3-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4,5-di-ethoyyphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Benzthiophen-3-yl) - but -2 -ensäure-N- (4 , 5 -dimethoxy-2 -methoxycarbonyl -phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol .Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (benzthiophene-3-yl) -but-2-enoic acid-N- (4,5-dimethoxy-2-methoxycarbonylphenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 27 % der Theorie,Yield: 27% of theory,
C21H19N05S ( 397 . 46 )C 21 H 19 N0 5 S (397.46)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.24 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 397Mass spectrum: M + = 397
Be spiel 68Example 68
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 -methoxy- -methyl -phenyl - ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-methoxy-methylphenyl - amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-4 -methoxy-5-methyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol .2 -enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-4-methoxy-5-methyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 40 % der Theorie,Yield: 40% of theory,
C23H21N04 (375.43)C 23 H 21 N0 4 (375.43)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.37 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: M+ = 375Mass spectrum: M + = 375
Beispiel 69Example 69
trans- (5, 7-Dimethyl-3 , 4-dihydro-2ff-naphthalin-l-yliden) -essig- äure-N- (2-carboxy-4-f1 uor-phenyl ) -amidtrans- (5, 7-dimethyl-3, 4-dihydro-2ff-naphthalene-l-ylidene) acetic acid N- (2-carboxy-4-f1 uor-phenyl) -amide
a) trans- (5, 7-Dimethyl-3 , 4-dihydro-2H-naphthalin-l-yliden) - essi gsäureethyl s ra) trans- (5, 7-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-naphthalen-l-ylidene) - acetic acid ethyl s r
Hergestellt analog Beispiel 60a aus Phosphonoessigsäuretri- ethylester und 5, 7-Dimethyl-l-tetralon.Prepared analogously to Example 60a from ethyl phosphonoacetate and 5, 7-dimethyl-1-tetralone.
Ausbeute: 22 % der Theorie,Yield: 22% of theory,
CιεH20O2 (244.34)C ιε H 20 O 2 (244.34)
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 19:1) b) trans- (5 , 7-Dimethyl-3 , 4-dihydro-2H-naphthalin-l-yliden) - essigsaureR f value: 0.70 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 19: 1) b) trans- (5, 7-dimethyl-3,4,4-dihydro-2H-naphthalene-l-ylidene) acetic acid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans- (5, 7-Dimethyl-3 , 4-di- hydro-2H-naphthalin-l-yliden) -essigsäureethylester und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 96 % der Theorie, C14Hlβ02 (216.28) R£-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)Prepared analogously to Example 2 from trans- (5, 7-dimethyl-3, 4-di-hydro-2H-naphthalene-l-ylidene) ethyl acetate and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 96% of theory, C 14 H lβ 0 2 (216.28) R £ value: 0.30 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
c) trans- (5 , 7-Dimethyl-3 , 4-dihydro-2H-naphthalin-l-yliden) - essi gsäurechloridc) trans- (5, 7-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-naphthalene-l-ylidene) - acetic acid chloride
Hergestellt analog Beispiel 60c aus trans- (5 , 7-Dimethyl-Prepared analogously to example 60c from trans- (5, 7-dimethyl-
3 , 4-dihydro-2H-naphthalin-l-yliden) -essigsaure und Thio- nylchlorid. C14H15C10 (234.73)3, 4-dihydro-2H-naphthalene-l-ylidene) acetic acid and thionyl chloride. C 14 H 15 C10 (234.73)
d) trans- (5, 7-Dimethyl-3 , 4-dihydro-2H-naphthalin-l-yliden) - essigsäure-N- (2-carboxy-4-fluor-phenyl ) -amidd) trans- (5, 7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalen-l-ylidene) acetic acid-N- (2-carboxy-4-fluorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (5, 7-Dimethyl-3 , 4-di- hydro-2H-naphthalin-l-yliden) -essigsaurechlorid und 2-Amino-Prepared analogously to Example 31 from trans- (5, 7-dimethyl-3,4-di-hydro-2H-naphthalene-l-ylidene) acetic acid chloride and 2-amino-
5 -fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 12 % der Theorie, C21H20FNO3 (353.40)Yield: 12% of theory, C 21 H 20 FNO 3 (353.40)
R£-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 353R £ value: 0.28 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 353
trans-3- (Chinolin-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor- phenyl) -amidtrans-3- (quinolin-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4-fluorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Chinolin-2-yl) - but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 13 % der Theorie, C20H15FN2O3 (350.35)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (quinolin-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 13% of theory, C 20 H 15 FN 2 O 3 (350.35)
R£-Wert: 0.14 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R £ value: 0.14 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 350Mass spectrum: M + = 350
(M+H)+ = 351(M + H) + = 351
(M-H)" = 349(MH) " = 349
Bei spiel 21Example 21
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (morpholin-trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (morpholine-
4 -yl ) -phenyl 1 -ami d _____4 -yl) -phenyl 1 -ami d _____
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (morpholin-4-yl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol .2-enoic acid-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (morpholin-4-yl) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 64 % der Theorie,Yield: 64% of theory,
C25H24N204 (416.48)C 25 H 24 N 2 0 4 (416.48)
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.32 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: M+ = 416Mass spectrum: M + = 416
Beispiel 72Example 72
trans-3- (3 , 4-Dichlor-phenyl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-trans-3- (3,4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid N- [2-carboxy-
4- (morphol in-4-yl ) -phenyl 1 -amid4- (morphol in-4-yl) phenyl 1 amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlor-phe- nyl) -but-2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (morpholin-4 -yl) - phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol.Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3,4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid N- [2-ethoxycarbonyl-4- (morpholin-4-yl) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 73 % der Theorie,Yield: 73% of theory,
C21H20Cl2N2O4 (435.31)C 21 H 20 Cl 2 N 2 O 4 (435.31)
R£-Wert: 0.46 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R £ value: 0.46 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: M+ = 434/436Mass spectrum: M + = 434/436
(M+H)+ = 435/437(M + H) + = 435/437
(M-H)" = 433/435 Beispiel 73(MH) " = 433/435 Example 73
trans-3- (6-Methyl-naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- phenyl ) -amidtrans-3- (6-methyl-naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxyphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6 -Methyl-naphth- 2-yl) -but-2-ensäurechlorid und Anthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 23 % der Theorie, C22H19N03 (345.40)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (6-methyl-naphth-2-yl) but-2-enoic acid chloride and anthranilic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 23% of theory, C 22 H 19 N0 3 (345.40)
R£-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 345R £ value: 0.18 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 345
(M+H)+ = 346(M + H) + = 346
(M-H) " = 344(MH) " = 344
Bei spiel 1AIn game 1A
trans-3- (6 -Methyl-naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- (2 -carboxy- -fluor-phenyl) -amidtrans-3- (6 -methyl-naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-fluorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6-Methyl-naphth-Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (6-methyl-naphth-
2-yl) -but-2-ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 18 % der Theorie,Yield: 18% of theory,
C22H18FN03 (363.39)C 22 H 18 FN0 3 (363.39)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.20 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 363Mass spectrum: M + = 363
Beispiel 13.Example 13.
trans-3- (6-Methyl-naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- -fluor-phenyl ) -amitrans-3- (6-methyl-naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-fluorophenyl) -ami
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6-Methyl-naphth-Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (6-methyl-naphth-
2-yl) -but-2-ensäurechlorid und 2 -Amino-4-fluor-benzoesäure in2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-4-fluoro-benzoic acid in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 32 % der Theorie,Yield: 32% of theory,
C22H18FN03 ( 3 63 . 39 )C 22 H 18 FN0 3 (3 63. 39)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 363 Bei spi l 7LMass spectrum: M + = 363 At game 7L
trans-3- (6 -Methyl -naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- (2-carboxy- r 5-dimethoxy-phenyl ) -amidtrans-3- (6-methyl-naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy- r 5-dimethoxy-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (6 -Methyl-naphth-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (6 -methyl-naphth-
2-yl) -but-2-ensäure-N- (4 , 5-dimethoxy-methoxycarbonyl-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol .2-yl) but-2-enoic acid N- (4,5-dimethoxy-methoxycarbonyl-phenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 67 % der Theorie,Yield: 67% of theory,
C24H23NOs (405.45)C 24 H 23 NO s (405.45)
R£-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R £ value: 0.21 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 405Mass spectrum: M + = 405
(M+Na)+ = 428(M + Na) + = 428
(M-H)" = 404(MH) " = 404
Bei spi el 77At game 77
trans-3- (3 , 4 -Dichlor-phenyl) -but-2 -ensäure-N- (2 -carboxy-4-di- ethyl ami no-phenyl ) -ami dtrans-3- (3,4-dichloro-phenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-di-ethyl ami no-phenyl) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dichlor-phe- nyl) -but-2 -ensäure-N- (2-ethoxycarbonyl-4-dimethylamino-phe- nyl)-amid und Natronlauge in Ethanol.Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid N- (2-ethoxycarbonyl-4-dimethylamino-phenyl) amide and sodium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 47 % der Theorie,Yield: 47% of theory,
C19H18C12N203 (393.27)C 19 H 18 C1 2 N 2 0 3 (393.27)
R£-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R £ value: 0.55 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: M+ = 392/394Mass spectrum: M + = 392/394
(M+H)+ = 393/395(M + H) + = 393/395
(M-H)" = 391/393(MH) " = 391/393
Beispiel 78Example 78
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 -dimethyl- i no-phenyl -am dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-dimethyl-i no-phenyl-am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- (2 -ethoxycarbonyl-4 -dimethylamino-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 84 % der Theorie, C23H22N203 (374.44)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-ethoxycarbonyl-4-dimethylamino-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in ethanol. Yield: 84% of theory, C 23 H 22 N 2 0 3 (374.44)
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 374R f value: 0.59 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 374
(M-H)" = 373(MH) " = 373
Beispiel 79Example 79
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (n-pentyl) -N- (3-carboxy-trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (n-pentyl) -N- (3-carboxy-
4 -ami no-phenyl) -amid4 -amino no-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- (n-pentyl) -N- (3 -ethoxycarbonyl-4 -amino-phenyl) - amid und Natronlauge in Ethanol .2-enoic acid-N- (n-pentyl) -N- (3-ethoxycarbonyl-4-amino-phenyl) amide and sodium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 65 % der Theorie,Yield: 65% of theory,
C26H28N203 (416.52)C 26 H 28 N 2 0 3 (416.52)
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.51 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: M+ = 416Mass spectrum: M + = 416
(M+H)+ = 417(M + H) + = 417
(M-H)" = 415(MH) " = 415
Beispiel 80Example 80
trans-3- (2 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-trans-3- (2,4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-
4-fluor-phenyl ) -amid4-fluorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (2 , 4-Dichlorphen- yl) -but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure inPrepared analogously to Example 31 from trans-3- (2,4-dichlorophen-yl) but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 16 % der Theorie,Yield: 16% of theory,
C17H12C12FN03 (368.19)C 17 H 12 C1 2 FN0 3 (368.19)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.21 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 367/369/371 Beispiel 81Mass spectrum: M + = 367/369/371 Example 81
trans-3- (2, 4-Dichlorphenyl) -but-2 -ensäure-N- (2 -carboxy-4 , 5 -dimethoxy-phenyl ) -amidtrans-3- (2,4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4,5-dimethoxy-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (2 , 4-Dichlorphenyl) - but-2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-4 , 5-dimethoxy-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol .Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (2,4-dichlorophenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-4,5-dimethoxy-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 97 % der Theorie,Yield: 97% of theory,
C19H17C12N0S (410.26)C 19 H 17 C1 2 N0 S (410.26)
R£-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R £ value: 0.25 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 409/411/413Mass spectrum: M + = 409/411/413
Beispiel 82Example 82
trans-2 -Methyl-3- (naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-trans-2-methyl-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-
4-fluor-phenyl ) -amid4-fluorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-2-Methyl-3- (naphth- 2-yl) -but-2 -ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 12 % der Theorie, C22H18FN03 (363.39)Prepared analogously to Example 31 from trans-2-methyl-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 12% of theory, C 22 H 18 FN0 3 (363.39)
R£-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 363R £ value: 0.21 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 363
(M-H)" = 362(MH) " = 362
Bei piel 83At piel 83
cis-2-Fluor-3- (naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-cis-2-fluoro-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-
4-fluor-phenyl) -amid4-fluorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus cis-2-Fluor-3- (naphth-Prepared analogously to Example 31 from cis-2-fluoro-3- (naphth-
2-yl) -but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 9 % der Theorie,Yield: 9% of theory,
C21H15F2N03 (367.36)C 21 H 15 F 2 N0 3 (367.36)
R£-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 367R £ value: 0.18 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) Mass spectrum: M + = 367
(M+H)+ = 368 (M-H)" = 366(M + H) + = 368 (MH) " = 366
Bei piel 84At piel 84
trans-2-Methyl-3- (naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-trans-2-methyl-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-
4, 5 -dimethoxy-phenyl) -amid4,5-dimethoxy-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-2-Methyl-3 - (naphth- 2-yl) -but-2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-4 , 5-dimethoxy-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 48 % der Theorie, C24H23N05 (405.45)Prepared analogously to Example 2 from trans-2-methyl-3 - (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- (2-methoxycarbonyl-4, 5-dimethoxy-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 48% of theory, C 24 H 23 N0 5 (405.45)
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M+H) * = 406R f value: 0.32 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: (M + H) * = 406
(M+Na)+ - 428(M + Na) + - 428
(M-H)' = 404(MH) ' = 404
Be piel 85Example 85
trans-2 -Methoxy-3- (naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2-carboxy-trans-2-methoxy-3- (naphth-2-yl) acrylic acid-N- (2-carboxy-
4-fluor-phenyl -amid4-fluorophenyl amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-2-Methoxy-3 - (naphth- 2-yl) -acrylsäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 29 % der Theorie, C21H16FN04 (365.36)Prepared analogously to Example 31 from trans-2-methoxy-3 - (naphth-2-yl) acrylic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 29% of theory, C 21 H 16 FN0 4 (365.36)
R£-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 365R £ value: 0.19 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 365
(M-H)" = 364 Bei spi el ßü.(MH) " = 364 At spi el ßü.
trans-2 -Methoxy-3- (naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2-carboxy-trans-2-methoxy-3- (naphth-2-yl) acrylic acid-N- (2-carboxy-
4 , 5-dimethoxy-phenyl ) -ami4,5-dimethoxy-phenyl) -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-2 -Methoxy-3- (naphth- 2-yl) -acrylsäure-N- (2 -methoxycarbonyl-4 , 5-dimethoxy-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 75 % der Theorie, C23H21N06 (407.43)Prepared analogously to Example 2 from trans-2-methoxy-3- (naphth-2-yl) -acrylic acid-N- (2-methoxycarbonyl-4, 5-dimethoxy-phenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 75% of theory, C 23 H 21 N0 6 (407.43)
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 407R f value: 0.46 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 407
(M-H)" = 406(MH) " = 406
Bei spi el 87At game 87
trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (cis-2-carboxy-cyclo- hexyl ) -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (cis-2-carboxy-cyclohexyl) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (cis-2-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 96 % der Theorie, C21H23N03 (337.42)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (cis-2-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 96% of theory, C 21 H 23 N0 3 (337.42)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 337R f value: 0.31 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 337
(M+Na)+ = 360(M + Na) + = 360
(M-H)" = 336(MH) " = 336
Beispiel 88Example 88
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- [2-carboxy-4- (N' -methyl-trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-carboxy-4- (N '-methyl-
N" -benzyl -amino) -phenyl 1 -amidN "-benzylamino) phenyl 1 amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N'-methyl-N'-benzyl-amino) - phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 74 % der Theorie, C29H26N203 (450.54)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N'-methyl-N'-benzylamino) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in ethanol. Yield: 74% of theory, C 29 H 26 N 2 0 3 (450.54)
R£-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 450R £ value: 0.32 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 450
(M-H)" = 449(MH) " = 449
Beispiel 89Example 89
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- {2-carboxy-4- [N-methyl- - ( 2 - CN' rN"-dimethylamino) -ethyl ) -a nol -phenyl } -am dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- {2-carboxy-4- [N-methyl- - (2 - CN 'r N "-dimethylamino) ethyl) -a nol -phenyl} -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- {2 -ethoxycarbonyl-4- [N-methyl-N- (2- (N' ,N'-dime- thylamino) -ethyl) -amino] -phenyl} -amid und Natronlauge in Ethanol .Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- {2-ethoxycarbonyl-4- [N-methyl-N- (2- (N ', N'-dime - thylamino) -ethyl) -amino] -phenyl} -amide and sodium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 69 % der Theorie, C26H29N303 (431.54)Yield: 69% of theory, C 26 H 29 N 3 0 3 (431.54)
R£-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Massenspektrum: M+ = 431R £ value: 0.13 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) mass spectrum: M + = 431
(M+H)+ = 432(M + H) + = 432
(M+Na)+ = 454(M + Na) + = 454
(M-H)" = 430(MH) " = 430
Beispiel 90Example 90
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl-trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl-
N'- (2-phenylethyl -amino) -phenyll -amidN'- (2-phenylethylamino) phenyl amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N' -methyl-N"- (2-phenylethyl) • amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol. Ausbeute:- 49 % der Theorie, C30H28N2O3 (464.57)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N'-methyl-N "- (2-phenylethyl) • amino) - phenyl] -amide and sodium hydroxide solution in ethanol. Yield: - 49% of theory, C 30 H 28 N 2 O 3 (464.57)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 464R f value: 0.31 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 464
(M-H)" = 463 Beispiel _1(MH) " = 463 Example 1
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl-trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl-
N'-n-hep yl -amino) -phenyl 1 -ami dN'-n-hep yl -amino) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N' -methyl-N' -n-heptyl-amino) - phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol.2-enoic acid-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N'-methyl-N '-n-heptylamino) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 39 % der Theorie,Yield: 39% of theory,
C29H34N203 ( 458 . 61 )C 29 H 34 N 2 0 3 (458. 61)
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.39 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 458Mass spectrum: M + = 458
(M+H)+ = 459(M + H) + = 459
(M+NaX = 481(M + NaX = 481
(M-H)" = 457(MH) " = 457
Beispiel 92Example 92
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl -trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl -
N'- ( -pyridyl methyl ) -amino) -phenyl 1 -ami dN'- (-pyridylmethyl) amino) phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl -4- (N' -methyl-N'- (3-pyridylme- thyl-amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol.2-enoic acid-N- [2-ethoxycarbonyl -4- (N '-methyl-N'- (3-pyridylmethyl-amino) -phenyl] -amide and sodium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 41 % der Theorie,Yield: 41% of theory,
C28H25N303 (451.53)C 28 H 25 N 3 0 3 (451.53)
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.58 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: M+ = 451Mass spectrum: M + = 451
(M+H)+ = 452(M + H) + = 452
(M-H)" = 450(MH) " = 450
Bei spi el 2_LAt game 2_L
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl- '- (2- (pyrid-2-yl ) -ethyl ) -amino) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (Naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-carboxy-4- (N'-methyl- '- (2- (pyrid-2-yl) ethyl) amino ) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N'-methyl-N'- (2- (pyrid-2-yl) - ethyl) -amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol. Ausbeute: 75 % der Theorie, C29H27N303 (465.56)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N'-methyl-N'- (2- (pyrid-2-yl ) - ethyl) amino) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in ethanol. Yield: 75% of theory, C 29 H 27 N 3 0 3 (465.56)
R£-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R £ value: 0.52 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: M+ = 465Mass spectrum: M + = 465
(M+H)+ = 466(M + H) + = 466
(M-H)" = 464(MH) " = 464
Bei spiel _4In game _4
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N-methyl- - (3- (N'rN' -di ethylami.no) -propyl ) -amino) -phenyl 1 -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (N-methyl- - (3- (N ' r N' -di ethylami.no) propyl ) -amino) -phenyl 1 -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N-methyl-N- (3- (N',N'-dime- thylamino) -propyl) -amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in2-enoic acid-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N-methyl-N- (3- (N ', N'-dimethylamino) propyl) amino) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in
Ethanol .Ethanol.
Ausbeute: 56 % der Theorie,Yield: 56% of theory,
C27H31N303 (445.57)C 27 H 31 N 3 0 3 (445.57)
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.11 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: M+ = 445Mass spectrum: M + = 445
(M+H)+ = 446(M + H) + = 446
(M+Na)+ = 468(M + Na) + = 468
Beispiel 95Example 95
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-nitro-phe- nyl ) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-5-nitro-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-5-nitro-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 48 % der Theorie, C21H16N205 (376.37)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-5-nitro-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in ethanol. Yield: 48% of theory, C 21 H 16 N 2 0 5 (376.37)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 376R f value: 0.19 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 376
(M-H)" = 375 Beispiel 96(MH) " = 375 Example 96
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-methansul- f nyl amino-phenyl ) -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-5-methanesulfonyl aminophenyl) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3 - (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5-methansulfonylamino-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 87 % der Theorie, C22H20N2O5S (424.48)Prepared analogously to Example 2 from trans-3 - (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- (2-methoxycarbonyl-5-methanesulfonylamino-phenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 87% of theory, C 22 H 20 N 2 O 5 S (424.48)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 424R f value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 424
(M H)" = 423(MH) " = 423
Beispiel 9_ZExample 9_Z
5-Phenyl -penta-2 , 4 -diensäure-N- (2-carboxy-4-fluor-phenyl ) -ami d Hergestellt analog Beispiel 31 aus 5-Phenyl-penta-2 , 4-dien- säurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 27 % der Theorie, C18H14FN03 (311.32)5-phenyl-penta-2, 4-dienoic acid-N- (2-carboxy-4-fluorophenyl) -ami d Prepared analogously to Example 31 from 5-phenyl-penta-2, 4-dienoic acid chloride and 2-amino -5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 27% of theory, C 18 H 14 FN0 3 (311.32)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 311R f value: 0.24 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 311
(M-H)" = 310(MH) " = 310
Beispiel 98Example 98
trans-3- (3 , 4-Dichlor-phenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- -fluor-phenyl) -amidtrans-3- (3,4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-fluorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3 , 4-Dichlor-phe- nyl) -but-2 -ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure inPrepared analogously to Example 31 from trans-3- (3,4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 16 % der Theorie,Yield: 16% of theory,
C17H12C12FN03 ( 368 . 19 )C 17 H 12 C1 2 FN0 3 (368. 19)
R£-Wert : 0 . 21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1 )R £ value: 0. 21 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum : (M-H) " = 366/368/370 Beispiel 99Mass spectrum: (MH) " = 366/368/370 Example 99
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl- '- (2-methoxyethyl ) -amino) -pheny 1 -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-carboxy-4- (N'-methyl- '- (2-methoxyethyl) amino) pheny 1-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N'-methyl-N'- (2-methoxy- ethyl) -amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol.2-enoic acid-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N'-methyl-N'- (2-methoxyethyl) amino) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 80 % der Theorie,Yield: 80% of theory,
C25H26N204 (418.50)C 25 H 26 N 2 0 4 (418.50)
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.51 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: M+ = 418Mass spectrum: M + = 418
(M+HX- = 419(M + HX- = 419
(M+Na)+ = 441(M + Na) + = 441
(M-H)" = 417(MH) " = 417
Bei spi el 1 0At game 1 0
trans- 3 - (Naphth-2 -yl ) -but -2 -ensäure-N- ( 2 -carboxy- 5 -benzolsul - f nyl ami no-phenyl ) -amidtrans-3 - (naphth-2-yl) -but -2 -enoic acid-N- (2-carboxy-5-benzenesul - f nyl ami no-phenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-5-benzolsulfonylamino-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 92 % der Theorie, C27H22N205S (486.55)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-5-benzenesulfonylamino-phenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 92% of theory, C 27 H 22 N 2 0 5 S (486.55)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 486R f value: 0.31 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 486
(M-H)" = 485(MH) " = 485
Beispiel 101Example 101
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-aminosul- onyl -phenyl) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- (2-carboxy-5-aminosulonylphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5-aminosulfonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 15 % der Theorie, C21H18N205S (410.45)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-5-aminosulfonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 15% of theory, C 21 H 18 N 2 0 5 S (410.45)
R£-Wert: 0.11 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1:1) Massenspektrum: M+ = 410R £ value: 0.11 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1) mass spectrum: M + = 410
(M-H)" = 409(MH) " = 409
Beispiel 102Example 102
3- (Naphth-2-yl) -butansäure-N- (2-carboxy-5-acetylamino-phenyl) amid3- (Naphth-2-yl) butanoic acid N- (2-carboxy-5-acetylamino-phenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3- (Naphth-2-yl) -butansäure- N- (2 -methoxycarbonyl-5-acetylamino-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 46 % der Theorie, C23H22N204 (390.44)Prepared analogously to Example 2 from 3- (naphth-2-yl) -butanoic acid- N- (2-methoxycarbonyl-5-acetylamino-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 46% of theory, C 23 H 22 N 2 0 4 (390.44)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1) Massenspektrum: M+ = 390R f value: 0.20 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 50: 1) mass spectrum: M + = 390
(M+Na)+ = 413(M + Na) + = 413
(M-H)" = 389(MH) " = 389
Beispiel 1 3Example 1 3
3- (Naphth-2-yl) -butansäure-N- (2-carboxy-5-benzoylamino-phe- nyl ) -amid3- (Naphth-2-yl) butanoic acid N- (2-carboxy-5-benzoylamino-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3- (Naphth-2-yl) -butansäure- N- (2 -methoxycarbonyl-5-benzoylamino-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 96 % der Theorie, C28H24N204 (452.51)Prepared analogously to Example 2 from 3- (naphth-2-yl) -butanoic acid- N- (2-methoxycarbonyl-5-benzoylamino-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 96% of theory, C 28 H 24 N 2 0 4 (452.51)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 452R f value: 0.24 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 452
(M+Na)+ = 475(M + Na) + = 475
(M-H)" = 451 Beispiel 1 4(MH) " = 451 Example 1 4
trans-3- (Chinolin-3-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor- phenyl ) -ami dtrans-3- (quinolin-3-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-fluorophenyl) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3 - (Chinolin-3-yl) - but-2-ensäurechlorid und 2 -Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 19 % der Theorie, C20H15FN2O3 (350.35)Prepared analogously to Example 31 from trans-3 - (quinolin-3-yl) - but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 19% of theory, C 20 H 15 FN 2 O 3 (350.35)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M+Na)+ = 373R f value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: (M + Na) + = 373
(M-H)" = 349(MH) " = 349
Bei spi el 1 05At game 1 05
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 , 5-dicarboxy-phenyl) - amitrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2,5-dicarboxyphenyl) ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- (2, 5-dimethoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 88 % der Theorie, C22H17N05 (375.38)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2,5-dimethoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in ethanol. Yield: 88% of theory, C 22 H 17 N0 5 (375.38)
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 375R f value: 0.11 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 375
(M-H)" = 374(MH) " = 374
Bei spi el 1 06At game 1 06
trans -3 - ( l -Methoxy-naphth- 2 -yl ) -but -2 -ensäure-N- ( 2 -carboxy- phenyl ) -ami dtrans -3 - (1-methoxy-naphth-2-yl) -but -2 -enoic acid-N- (2-carboxy-phenyl) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (1-Methoxy-naphth- 2 -yl) -but-2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 96 % der Theorie, C22H19N04 (361.40) Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M* = 361Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (1-methoxy-naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in ethanol. Yield: 96% of theory, C 22 H 19 N0 4 (361.40) R f value: 0.56 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) Mass spectrum: M * = 361
(M+Na)+ = 384 (M-H)" = 360(M + Na) + = 384 (MH) " = 360
Beispiel 1 7Example 1 7
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-thiophen- -yl ) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-thiophene-yl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-thiophen-3-yl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 93 % der Theorie, C19H15N03S (337.40)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-thiophene-3-yl) -amide and sodium hydroxide solution in ethanol. Yield: 93% of theory, C 19 H 15 N0 3 S (337.40)
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 337R f value: 0.53 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 337
(M+Na)+ = 360(M + Na) + = 360
(M-H)" = 336(MH) " = 336
Beispiel 108Example 108
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl- '- ( -cyanoethyl -ami nn) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl- '- (-cyanoethyl-amin) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 2-Amino-5- (N-methyl-N- (2-cyanoethyl) -amino) -benzoesaure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5- (N-methyl-N- (2-cyanoethyl) amino) -benzoic acid in tetrahydrofuran with addition of triethylamine.
Ausbeute: 16 % der Theorie, C25H23N303 (413.48)Yield: 16% of theory, C 25 H 23 N 3 0 3 (413.48)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 413R f value: 0.50 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 413
(M+Na)+ = 436(M + Na) + = 436
(M-H)" = 412 Beispiel 109(MH) " = 412 Example 109
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-hydroxy- henyl ) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4-hydroxyhenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 5-Hydroxy-anthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 34 % der Theorie, C21H17N04 (347.37)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 5-hydroxy-anthranilic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 34% of theory, C 21 H 17 N0 4 (347.37)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 347R f value: 0.19 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 347
(M+Na)+ = 370(M + Na) + = 370
(M-H)" = 346(MH) " = 346
Beispiel 110Example 110
traπs-3- (Naphth-2-yl ) -but-2-ensäure-N- (2-sul fo-phenyl ) -amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 2 -Amino-benzolsulfonsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 43 % der Theorie, C20H17NO4S (367.43)traπs-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-sulphophenyl) -amide prepared analogously to Example 31 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2 -enoic acid chloride and 2-amino-benzenesulfonic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 43% of theory, C 20 H 17 NO 4 S (367.43)
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 367R f value: 0.28 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 367
(M-H)" = 366(MH) " = 366
B i spi el 111Example 111
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- (3 -carboxy-thiophen-trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- (3-carboxy-thiophene-
4-yl ) -amid4-yl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- (3 -methoxycarbonyl-thiophen-4-yl) -amid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 88 % der Theorie, C19H15N03S (337.40) Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 337Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (3-methoxycarbonyl-thiophene-4-yl) -amide and sodium hydroxide solution in ethanol. Yield: 88% of theory, C 19 H 15 N0 3 S (337.40) R f value: 0.41 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) Mass spectrum: M + = 337
(M+Na)+ = 360 (M-H)" = 336(M + Na) + = 360 (MH) " = 336
Beispiel 112Example 112
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl-trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl-
N'- (4-cyanobutyl ) -amino) -phenyll -amidN'- (4-cyanobutyl) amino) phenyl amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N' -methyl-N'- (4-cyanobutyl) - amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol. Ausbeute: 90 % der Theorie, C27H27N303 (441.54)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N '-methyl-N'- (4-cyanobutyl) - amino) - phenyl] -amide and sodium hydroxide solution in ethanol. Yield: 90% of theory, C 27 H 27 N 3 0 3 (441.54)
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 441R f value: 0.68 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 441
(M-H)" = 440(MH) " = 440
Bei spi l 113At game 113
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-amino-phe- yl ) -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-5-amino-phe-yl) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5 -amino-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 76 % der Theorie, C21H18N203 (346.39)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-5-amino-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 76% of theory, C 21 H 18 N 2 0 3 (346.39)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 346R f value: 0.37 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 346
(M-H)" = 345 Be i s i ^l 114(MH) " = 345 Be isi ^ l 114
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl - N'- (4- (tetrazol -5-yl ) -butyl ) -am no) -phenyll -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-carboxy-4- (N'-methyl - N'- (4- (tetrazol -5-yl) butyl) - am no) -phenyll -amid
a) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl - 4- (N'-methyl -N'- (4- (tetrazol -5-yl) -butyl) -amino) -phenyl 1 -ami Eine Lösung von 3.90 g (8.3 mMol) trans-3 - (Naphth-2-yl) -but-a) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2 -ethoxycarbonyl - 4- (N'-methyl -N'- (4- (tetrazol -5-yl) butyl ) -amino) -phenyl 1 -ami A solution of 3.90 g (8.3 mmol) of trans-3 - (naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N' -methyl-N'- (4-cyanobutyl) - amino) -phenyl] -amid, 9.75 g (150 mMol) Natriumazid und 8.02 g (150 mMol) Ammoniumchlorid in 70 ml Dimethylformamid wird sechs Stunden bei 130°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz mit ca. 150 ml Wasser verdünnt, dann mit Essigester extrahiert. Das aus dem Extrakt gewonnene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmit- tel : Dichlormethan mit 1 bis 5 % Ethanol) gereinigt. Ausbeute: 2.30 g (54 % der Theorie), C29H32N603 (512.62)2-enoic acid-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N'-methyl-N'- (4-cyanobutyl) amino) phenyl] amide, 9.75 g (150 mmol) sodium azide and 8.02 g (150 mmol) Ammonium chloride in 70 ml of dimethylformamide is stirred at 130 ° C for six hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with about 150 ml of water, then extracted with ethyl acetate. The crude product obtained from the extract is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane with 1 to 5% ethanol). Yield: 2.30 g (54% of theory), C 29 H 32 N 6 0 3 (512.62)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 512R f value: 0.48 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 512
(M-H)" = 511(MH) " = 511
b) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N'-me- thyl -N'- (4- (tetrazol -5-yl ) -butyl) -amino) -pheny 1 -amidb) trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (N'-methyl -N'- (4- (tetrazol -5-yl) -butyl) -amino) -pheny 1 -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but - 2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N' -methyl-N'- (4- (tetrazol-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N '-methyl-N'- (4- (tetrazole-
5-yl) -butyl) -amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Ethanol.5-yl) butyl) amino) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 87 % der Theorie,Yield: 87% of theory,
C27H2BN603 (484.56)C 27 H 2B N 6 0 3 (484.56)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 483 Beispi l 115Mass spectrum: (MH) " = 483 Example 115
trans-3- (l-Brom-naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2 -carboxy-phenyl) - amidtrans-3- (l-bromo-naphth-2-yl) acrylic acid-N- (2-carboxyphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (1-Brom-naphth- 2-yl) -acrylsäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 87 % der Theorie, C20H14BrNO3 (396.24)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (1-bromo-naphth-2-yl) acrylic acid-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 87% of theory, C 20 H 14 BrNO 3 (396.24)
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1) Massenspektrum: M+ = 395/397R f value: 0.18 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 50: 1) mass spectrum: M + = 395/397
(M-H)' = 394/396(MH) ' = 394/396
Beispi l 116Example 116
trans-3- (3 , 4 -Difluorphenyl) -but-2 -ensäure-N- (2-carboxy-phe- nyl ) -amidtrans-3- (3,4-difluorophenyl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-phenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Difluorphenyl) - but-2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 54 % der Theorie, C17H13F2N03 (317.30)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3,4-difluorophenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 54% of theory, C 17 H 13 F 2 N0 3 (317.30)
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 317R f value: 0.41 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 317
(M-H)" = 316(MH) " = 316
Beispiel 117Example 117
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (2 -ethyl -trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (2-ethyl -
4 -methyl -imi dazol -1 -yl ) -phenyl 1 -ami d4 -methyl -imi dazol -1 -yl) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-4- (2-ethyl-4-methyl-imidazol-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-4- (2-ethyl-4-methyl-imidazole-
1-yl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.1-yl) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 89 % der Theorie,Yield: 89% of theory,
C27H25N303 (439.52)C 27 H 25 N 3 0 3 (439.52)
R£-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 439R £ value: 0.13 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) Mass spectrum: M + = 439
(M-H)" = 438(MH) " = 438
Beispiel 118Example 118
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (imidazol- l-yl ) -phenyl 1 -amitrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (imidazol-l-yl) phenyl 1 -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl -4- (imidazol-1-yl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol .2-enoic acid N- [2-methoxycarbonyl -4- (imidazol-1-yl) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 69 % der Theorie,Yield: 69% of theory,
C24H19N303 ( 397 . 44 )C 24 H 19 N 3 0 3 (397.44)
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.12 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: M+ = 397Mass spectrum: M + = 397
(M+H)+ = 398(M + H) + = 398
(M-H)" = 396(MH) " = 396
Bei piel 119At piel 119
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- [2-carboxy-4- (3 , 5-di- ethyl -pyra ol -1 -yl ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2 -enoic acid-N- [2-carboxy-4- (3,5-di-ethyl-pyra ol -1 -yl) -phenyl 1 -ami d
a) 2-Nitro-5- (3 , 5-dimethyl-pyrazol-l-yl) -benzoesäuremethyl- e tera) 2-Nitro-5- (3, 5-dimethyl-pyrazol-l-yl) -benzoic acid methyl ester
Eine Lösung von 2.84 g (10 mMol) 3 -Methoxycarbonyl-4 -nitro- phenylhydrazin, 1.0 g (10 mMol) Acetylaceton und 3.0 ml Triethylamin in 40 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in ca. 50 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und erneut eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel : Dichlormethan) gereinigt.A solution of 2.84 g (10 mmol) of 3-methoxycarbonyl-4-nitrophenylhydrazine, 1.0 g (10 mmol) of acetylacetone and 3.0 ml of triethylamine in 40 ml of methanol is stirred overnight at room temperature. It is then evaporated to dryness, the residue is dissolved in about 50 ml of dichloromethane, the solution is washed with 5% sodium hydrogen carbonate solution, dried and evaporated again. The crude product thus obtained is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane).
Ausbeute: 1.50 g (55 % der Theorie), C13H13N304 (275.27)Yield: 1.50 g (55% of theory), C 13 H 13 N 3 0 4 (275.27)
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M+Na)+ = 298 b) 2-Amino-5- (3 , 5-dimethyl-pyrazol-l-yl) -benzoesäuremethyl- esterR f value: 0.68 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: (M + Na) + = 298 b) 2-Amino-5- (3, 5-dimethyl-pyrazol-l-yl) benzoic acid methyl ester
Hergestellt durch katalytische Reduktion (Palladium, 10%ig auf Kohle) von 2-Nitro-5- (3 , 5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -benzoesäure- methylester in Methanol.Manufactured by catalytic reduction (palladium, 10% on carbon) of 2-nitro-5- (3, 5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -benzoic acid methyl ester in methanol.
Ausbeute: 80 % der Theorie,Yield: 80% of theory,
C13H15N302 (245.28)C 13 H 15 N 3 0 2 (245.28)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.48 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
c) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl -c) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl -
4- ( T, r R -dimethyl -pyrazol -1 -yl ) -phenyl 1 -ami4- (T, r R -dimethyl -pyrazole-1 -yl) -phenyl 1 -ami
Hergestellt analog Beispiel 1 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 2-Amino-5- (3 , 5-dimethyl-pyrazol-1-yl) - benzoesäuremethylesterPrepared analogously to Example 1 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-5- (3, 5-dimethyl-pyrazol-1-yl) - benzoic acid methyl ester
Ausbeute: 62 % der Theorie,Yield: 62% of theory,
C27H2SN303 (439.52)C 27 H 2S N 3 0 3 (439.52)
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.55 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 439Mass spectrum: M + = 439
d) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (3 , 5-di- ethyl -pyrazol -1 -yl ) -phenyl 1 -amidd) trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (3, 5-di-ethyl-pyrazole-1-yl) -phenyl 1-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-4- (3 , 5-dimethyl -pyrazol-1-yl) - phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-4- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) phenyl] -amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 80 % der Theorie, C26H23N303 (425.49)Yield: 80% of theory, C 26 H 23 N 3 0 3 (425.49)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 425R f value: 0.19 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 425
(M-H)" = 424 Beispiel 120(MH) " = 424 Example 120
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (3 -methyl- -phenyl -pyr ol -1 -yl ) -phenyl! -amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (3-methyl-phenyl-pyr ol -1 -yl) -phenyl! amide
Hergestellt analog Beispiel 119 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-4- (3 -methyl-5-phenyl-pyrazol - 1-yl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 84 % der Theorie, C31H25N303 (487.56)Prepared analogously to Example 119 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) phenyl] -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 84% of theory, C 31 H 25 N 3 0 3 (487.56)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 487R f value: 0.20 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 487
(M-H)" = 486(MH) " = 486
Bei spi el 1 1With game 1 1
trans-3 - (Naphth- 2 -yl ) -but-2 -ensäure-N- [2 -carboxy-4 - ( 3 -tri- luormethyl -5- ( furan -1 -yl) -pyrazol -1 -yl ) -phenyl 1 -amidtrans-3 - (naphth-2 -yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4 - (3-tri-luormethyl -5- (furan -1 -yl) -pyrazole -1 -yl) phenyl 1 amide
Hergestellt analog Beispiel 119 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-4- (3-trifluormethyl-5- (furan- 1-yl) -pyrazol -1-yl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 81 % der Theorie, C29H20F3N3O4 (531.50)Prepared analogously to Example 119 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-4- (3-trifluoromethyl-5- (furan-1-yl) pyrazole -1 -yl) -phenyl] -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 81% of theory, C 29 H 20 F 3 N 3 O 4 (531.50)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 531R f value: 0.21 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 531
(M-H)" = 530(MH) " = 530
Bei pi l 1 2At pi l 1 2
trans - 3 - ( 2 -Oxo-2ff-chromen-3 -yl ) -acrylsäure-N- ( 2 -carboxy -phe- nyl ) -ami dtrans - 3 - (2-oxo-2ff-chromen-3 -yl) -acrylic acid-N- (2-carboxy-phenyl) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (2-Oxo-2H-chromen-Prepared analogously to example 31 from trans-3- (2-oxo-2H-chromen-
3 -yl) -acrylsäurechlorid und Anthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.3 -yl) acrylic acid chloride and anthranilic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 30 % der Theorie,Yield: 30% of theory,
C19H13N05 (335.31)C 19 H 13 N0 5 (335.31)
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 335R f value: 0.33 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) Mass spectrum: M + = 335
(M-H) " = 334(MH) " = 334
B ispiel 123Example 123
trans-3- (2-0xo-2H-chromen-3-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- he.nyl) -amidtrans-3- (2-0xo-2H-chromen-3-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-he.nyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (2-Oxo-2H-chromen- 3-yl) -but-2-ensäurechlorid und Anthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 13 % der Theorie, C20H15NO5 (349.35)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (2-oxo-2H-chromen-3-yl) but-2-enoic acid chloride and anthranilic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 13% of theory, C 20 H 15 NO 5 (349.35)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 349R f value: 0.35 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 349
(M+Na)+ = 372(M + Na) + = 372
(M-H)" = 348(MH) " = 348
Bei spi el 1 24With game 1 24
trans - 3 - (Naphth-2 -yl ) -but-2 -ensäure-N- [2 -carboxy-4 - ( 3 -methyl - -ter .butyl -pyrazol -1 -yl ) -phenyl 1 -amidtrans - 3 - (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- [2-carboxy-4 - (3-methyl - -ter .butyl -pyrazole-1 -yl) -phenyl 1-amide
Hergestellt analog Beispiel 119 aus transτ3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 119 from transτ3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-4- (3-methyl-5-tert .butyl-pyra- zol-l-yl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-4- (3-methyl-5-tert-butyl-pyrazol-l-yl) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 66 % der Theorie,Yield: 66% of theory,
C29H29N303 (467.57)C 29 H 29 N 3 0 3 (467.57)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.20 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 466Mass spectrum: (MH) " = 466
Beispiel 125Example 125
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (3 -carboxy-IH-pyrazol-trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (3-carboxy-IH-pyrazole-
4-yl ) -amid4-yl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 4-Amino-lH-pyrazol-3-carbonsäure in Dimethylformamid unter Zusatz von Pyridin. Ausbeute: 19 % der Theorie, C18H15N303 (321.34)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 4-amino-1H-pyrazole-3-carboxylic acid in dimethylformamide with the addition of pyridine. Yield: 19% of theory, C 18 H 15 N 3 0 3 (321.34)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M* = 321R f value: 0.21 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M * = 321
(M-H)" = 320(MH) " = 320
Bei spi el 1 6With game 1 6
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-benzolsulfonylamino- carbonyl -phenyl ) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-benzenesulfonylamino-carbonylphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 2 -Benzolsulfonylaminocarbonyl-anilin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Pyridin. Ausbeute: 85 % der Theorie, C27H22N204S (470.55)Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-benzenesulfonylaminocarbonyl-aniline in tetrahydrofuran with the addition of pyridine. Yield: 85% of theory, C 27 H 22 N 2 0 4 S (470.55)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 470R f value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 470
(M-H)" = 469(MH) " = 469
Beispiel 1 7Example 1 7
trans-3- (3 -Methyl -benzthiophen-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carb- oxy-phenyl ) -amitrans-3- (3-methyl-benzthiophene-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-phenyl) -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3-Methyl-benzthio- phen-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl -phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 71 % der Theorie, C20H17NO3S (351.43)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3-methyl-benzthiophene-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonylphenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 71% of theory, C 20 H 17 NO 3 S (351.43)
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 351R f value: 0.34 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 351
(M-H)" = 350 Beispiel 1 8(MH) " = 350 Example 1 8
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -methansulfonylamino- carbonyl -phenyl ) -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methanesulfonylamino-carbonylphenyl) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 126 aus trans-3 - (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to example 126 from trans-3 - (naphth-2-yl) -but-
2-ensäurechlorid und 2-Methansulfonylaminocarbonyl-anilin in2-ene chloride and 2-methanesulfonylaminocarbonyl-aniline in
Tetrhydrofuran unter Zusatz von Pyridin.Tetrhydrofuran with the addition of pyridine.
Ausbeute: 68% der Theorie,Yield: 68% of theory,
C22H20N2O4S (408.48)C 22 H 20 N 2 O 4 S (408.48)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.20 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 408Mass spectrum: M + = 408
(M+Na)+ = 431(M + Na) + = 431
(M-H)" = 407(MH) " = 407
Bei piel 1 9Example 1 9
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- [2-carboxy-4- (2-phenyl- imidazol -1 -yl ) -phenyl 1 -amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (2-phenyl-imidazole-1-yl) -phenyl 1-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-4- (2-phenyl-imidazol-l-yl) - phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.2-enoic acid N- [2-methoxycarbonyl-4- (2-phenylimidazol-l-yl) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 89 % der Theorie,Yield: 89% of theory,
C30H23N3O3 (473.54)C 30 H 23 N 3 O 3 (473.54)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.23 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: (M + H) + = 474Mass spectrum: (M + H) + = 474
(M+Na)+ = 496(M + Na) + = 496
(M-H)" = 472(MH) " = 472
Beispiel 130Example 130
trans-3- (Naphth-2-yl) -but -2 -ensäure-N- [2-carboxy-4- (2-methyl- ben imi dazol -1 -yl ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but -2 -enoic acid-N- [2-carboxy-4- (2-methylbenzene imi dazol -1 -yl) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-4- (2-methyl-benzimidazol-l-yl) ■ phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 87 % der Theorie, C29H23N303 (461.52)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-4- (2-methyl-benzimidazol-1-yl) ■ phenyl] -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 87% of theory, C 29 H 23 N 3 0 3 (461.52)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: (M+H) + = 462Mass spectrum: (M + H) + = 462
(M+Na)+ = 484(M + Na) + = 484
(M-H) " = 460(MH) " = 460
Beispiel 131Example 131
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 , 3-dicarboxy-phenyl) - amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2,3-dicarboxyphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2, 3-dimethoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 80 % der Theorie, C22H17N05 (375.38)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2,3-dimethoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 80% of theory, C 22 H 17 N0 5 (375.38)
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol ,= 9:1) Massenspektrum: (M+Na)+ = 398R f value: 0.09 (silica gel; dichloromethane / ethanol, = 9: 1) mass spectrum: (M + Na) + = 398
(M-H)" = 374(MH) " = 374
Beispiel 1 2Example 1 2
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (imidazol-trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (imidazole-
1 -yl ) -5-fluor-phenyl 1 -amid1 -yl) -5-fluorophenyl 1-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-4- (imidazol-1-yl) -5-fluor- phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 62 % der Theorie, C24H18FN303 (415.43)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-4- (imidazol-1-yl) -5-fluorophenyl] amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 62% of theory, C 24 H 18 FN 3 0 3 (415.43)
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 415R f value: 0.17 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 415
(M-H)" = 414 Bei spi el 1 33(MH) " = 414 At game 1 33
trans-3 - (Benzthiophen-2 -yl ) -but -2 -ensäure-N- ( 2 -carboxy-phe- nyl ) - ami dtrans-3 - (benzthiophene-2-yl) -but -2 -enoic acid-N- (2-carboxy-phenyl) - ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Benzthiophen-2-yl) - but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 89 % der Theorie, C19H15N03S (337.40)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (benzthiophene-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 89% of theory, C 19 H 15 N0 3 S (337.40)
R£-Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M+Na)+ = 360R £ value: 0.43 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: (M + Na) + = 360
(M-H)" = 336(MH) " = 336
Beispi l 134Example 134
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-methan- sul fonyl oxy-phenyl ) -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-methanesulfonyl oxy-phenyl) -ami d
In eine Lösung von 0.21g (0.605 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl) - but-2 -ensäure-N- (2-carboxy-4-hydroxy-phenyl) -amid in 15 ml IN Natronlauge wurden unter Rühren bei Raumtemperatur langsam 0.5 ml (4.37 mMol) Methansulfonylchlorid zugetropft, wobei die Lösung durch Zugabe von Natronlauge stets alkalisch gehalten wurde. Nach vollständiger Umsetzung wurde mit 2N Salzsäure angesäuert, dann dreimal mit je 20 ml Essigester extrahiert, die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel; Elutionsmittel : Dichlormethan mit 2 bis 3% Ethanol) . Ausbeute: 35 % der Theorie, C22H19N06S (425.46)In a solution of 0.21 g (0.605 mmol) of trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4-hydroxy-phenyl) -amide in 15 ml of 1N sodium hydroxide solution 0.5 ml (4.37 mmol) of methanesulfonyl chloride was slowly added dropwise at room temperature, the solution being kept alkaline by adding sodium hydroxide solution. When the reaction was complete, the mixture was acidified with 2N hydrochloric acid, then extracted three times with 20 ml of ethyl acetate, the extracts dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crude product thus obtained was purified by column chromatography (silica gel; eluent: dichloromethane with 2 to 3% ethanol). Yield: 35% of theory, C 22 H 19 N0 6 S (425.46)
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 425R f value: 0.27 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 425
(M-H)" = 424 Be i spi el 1 5(MH) " = 424 Example 1 5
trans - 3 - ( 6 -Fluor-naphth- 2 -yl ) -acrylsäure-N- ( 2 -carboxy-phenyl ) - ami dtrans - 3 - (6-fluoro-naphth-2-yl) -acrylic acid-N- (2-carboxy-phenyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3 - (6-Fluor-naphth- 2-yl) -acrylsäure-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 91 % der Theorie, C20H14FNO3 (335.34)Prepared analogously to Example 2 from trans-3 - (6-fluoro-naphth-2-yl) acrylic acid-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 91% of theory, C 20 H 14 FNO 3 (335.34)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M+H)+ = 336R f value: 0.19 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: (M + H) + = 336
(M+Na)+ = 358(M + Na) + = 358
(M-H)" = 334(MH) " = 334
Beispiel 136Example 136
trans-2 -Methyl-3- (6-fluor-naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2-carb- oxy-phenyl ) -amidtrans-2-methyl-3- (6-fluoro-naphth-2-yl) acrylic acid-N- (2-carboxy-phenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-2-Methyl-3- (6-fluor- naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 82 % der Theorie, C21H16FN03 (349.37)Prepared analogously to Example 2 from trans-2-methyl-3- (6-fluoro-naphth-2-yl) -acrylic acid-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 82% of theory, C 21 H 16 FN0 3 (349.37)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 349R f value: 0.24 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 349
(M-H)" = 348(MH) " = 348
Beispiel 137Example 137
trans-3- (6-Fluor-naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2 -carboxy-4 -fluor- phenyl) -amidtrans-3- (6-fluoro-naphth-2-yl) acrylic acid-N- (2-carboxy-4-fluorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6-Fluor-naphth- 2 -yl) -acrylsäurechlorid und 4-Fluoranthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Pyridin. Ausbeute: 14 % der Theorie, C20H13F2NO3 (353.32) Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 353Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (6-fluoro-naphth-2-yl) acrylic acid chloride and 4-fluoroanthranilic acid in tetrahydrofuran with the addition of pyridine. Yield: 14% of theory, C 20 H 13 F 2 NO 3 (353.32) R f value: 0.19 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) Mass spectrum: M + = 353
(M-H)" = 352(MH) " = 352
Beispiel 1 8Example 1 8
trans-2-Methyl-3- (6-fluor-naphth-2-yl) -acrylsäure-N- (2-carb- oxy-4-fluor-phenyl) -amidtrans-2-methyl-3- (6-fluoro-naphth-2-yl) acrylic acid-N- (2-carboxy-4-fluoro-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-2-Methyl-3- (6-fluor- naphth-2-yl) -acrylsäurechlorid und 4-Fluoranthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Pyridin. Ausbeute: 20 % der Theorie, C21H15F2N03 (367.36)Prepared analogously to Example 31 from trans-2-methyl-3- (6-fluoro-naphth-2-yl) acrylic acid chloride and 4-fluoroanthranilic acid in tetrahydrofuran with the addition of pyridine. Yield: 20% of theory, C 21 H 15 F 2 N0 3 (367.36)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 367R f value: 0.20 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 367
(M-H)" = 366(MH) " = 366
Be i spi el 1 39Example 1 39
trans - 3 - (Naphth- 2 -yl ) -but - 2 -ensäure -N- [2 - carboxy-4 - ( 2 -N, N-di - methylami no-ethyl xy) -phenyl 1 -ami dtrans - 3 - (naphth-2 -yl) -but - 2 -enoic acid -N- [2 - carboxy-4 - (2 -N, N-di - methylami no-ethyl xy) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (2-N,N-dimethylamino-ethyl- oxy) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 20 % der Theorie, C25H26N204 (418.50) Massenspektrum: M+ = 418Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (2-N, N-dimethylamino-ethyl-oxy) -phenyl] -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 20% of theory, C 25 H 26 N 2 0 4 (418.50) mass spectrum: M + = 418
(M-H)" = 417(MH) " = 417
Beispiel 140Example 140
3- (Naphth-2-yl ) -butansäure-N- (2-carboxy-phenyl ) -amid3- (Naphth-2-yl) butanoic acid-N- (2-carboxyphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3- (Naphth-2-yl) -butansäure-Prepared analogously to Example 2 from 3- (naphth-2-yl) butanoic acid
N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol.N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 83 % der Theorie,Yield: 83% of theory,
C21H19N03 (333.39)C 21 H 19 N0 3 (333.39)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M+H) + = 334R f value: 0.24 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) Mass spectrum: (M + H) + = 334
(M+Na)+ = 456 (M-H)" = 332(M + Na) + = 456 (MH) " = 332
Bei sp l 141At sp l 141
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 , 5-methylen- i oyy-phenyl ) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4,5-methylene-ioxy-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4 , 5 -methylendioxy-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol .2 -enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-4, 5-methylenedioxy-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 95% der Theorie,Yield: 95% of theory,
C22H17N05 (375.38)C 22 H 17 N0 5 (375.38)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.21 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 374Mass spectrum: (MH) " = 374
Bei piel 142At piel 142
trans-3- (Naphth-2-yl) -cyclopropancarbonsäure-N- (2 -carboxy- henyl) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) cyclopropanecarboxylic acid N- (2-carboxyhenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -cyclopropancarbonsäure-N- (2 -methoxycarbonyl -phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 59% der Theorie C21H17N03 (331.38)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) cyclopropanecarboxylic acid N- (2-methoxycarbonylphenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 59% of theory C 21 H 17 N0 3 (331.38)
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 330R f value: 0.18 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: (MH) " = 330
Beispiel 143Example 143
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4- jod- phenyl ) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4-iodophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 4-Jod-anthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 32% der Theorie, C21H16IN03 (457.27) Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1) Massenspektrum: (M-H)" = 456Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 4-iodo-anthranilic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 32% of theory, C 21 H 16 IN0 3 (457.27) R f value: 0.19 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 50: 1) mass spectrum: (MH) " = 456
Beispiel 144Example 144
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (4-carboxy-pyridin- -yl ) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (4-carboxypyridine-yl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (4 -methoxycarbonyl -pyridin-3 -yl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 26 % der Theorie, C20H16N2O3 (332.36)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (4-methoxycarbonyl-pyridin-3-yl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 26% of theory, C 20 H 16 N 2 O 3 (332.36)
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum: (M+Na)+ = 355R f value: 0.18 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: (M + Na) + = 355
(M-H) " = 331(MH) " = 331
B i spi el 145Example 145
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (morpholin-trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (morpholine-
1 -yl -carbonyl ) -phenyl 1 -ami d1 -yl-carbonyl) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (morpholin-1-yl-carbonyl) - phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (morpholin-1-yl-carbonyl) phenyl] -amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 90 % der Theorie,Yield: 90% of theory,
C26H24N205 (444.49)C 26 H 24 N 2 0 5 (444.49)
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.27 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: M+ = 444Mass spectrum: M + = 444
(M-H)" = 443(MH) " = 443
(M+Na)+ = 467(M + Na) + = 467
Bei pi l 146At pi l 146
trans-3 - (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- [2-carboxy-5- (N-ethyl-N- ethyl -ami ocarbonyl) -phenyl 1 -amidtrans-3 - (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (N-ethyl-N-ethyl-amiocarbonyl) phenyl 1-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl -5- (N-ethyl-N-methyl-aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 71 % der Theorie, C25H24N204 (416.48)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl -5- (N-ethyl-N-methyl-aminocarbonyl) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 71% of theory, C 25 H 24 N 2 0 4 (416.48)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 416R f value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 416
(M-H)" = 415(MH) " = 415
Beispiel 147Example 147
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- [2-carboxy-5- (piperidin-trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-carboxy-5- (piperidine-
1 -yl -rarbonyl ) -phenyl 1 -amid1 -yl-carbonyl) -phenyl 1-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (piperidin-1-yl-carbonyl) - phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute : 77 % der Theorie C27H26N204 (442.51)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (piperidin-1-yl-carbonyl) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in methanol , Yield: 77% of theory C 27 H 26 N 2 0 4 (442.51)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 442R f value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: M + = 442
(M-H)" = 441(MH) " = 441
Bei sp elAt sp el
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (pyrrol- di n-1 -yl -carbonyl ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (pyrrole-di n-1-yl-carbonyl) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) - phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 80 % der Theorie, C26H24N204 (428.49)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in methanol , Yield: 80% of theory, C 26 H 24 N 2 0 4 (428.49)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 427R f value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: (MH) " = 427
(M+Na)+ = 451 Beispiel 149(M + Na) + = 451 Example 149
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-5- (N-iso- propyl -N-methyl -carbonyl ) -phenyl 1 -amitrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (N-isopropyl-N-methyl-carbonyl) -phenyl 1 -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-isopropyl-N-methyl-car- bonyl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 69 % der Theorie C26H26N204 (430.50)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-isopropyl-N-methyl-carbonyl) -phenyl] -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 69% of theory C 26 H 26 N 2 0 4 (430.50)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 429R f value: 0.24 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: (MH) " = 429
(M+Na)+ = 453(M + Na) + = 453
Beispiel 150Example 150
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (4-methyl- piperazin-l -yl -carbonyl) -phenyl1 -amidtrans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (4-methylpiperazin-l -yl-carbonyl) -phenyl1-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (4-methyl-piperazin-l-yl- carbonyl) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.2-enoic acid N- [2-methoxycarbonyl-5- (4-methyl-piperazin-l-ylcarbonyl) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 40 % der Theorie,Yield: 40% of theory,
C27H27N304 (457.53)C 27 H 27 N 3 0 4 (457.53)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.19 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 457Mass spectrum: M + = 457
(M-H)" = 456(MH) " = 456
(M+Na)+ = 480(M + Na) + = 480
Beispiel 151Example 151
trans-3- (Naphth-2-yl) -4 , 4 , 4-trif luor-but-2-ensäure-N- (2-carb- oxy-phenyl ) -am dtrans-3- (naphth-2-yl) -4, 4, 4-trif luor-but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-phenyl) -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -
4,4, 4-trifluor-but-2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol .4,4,4-trifluorobut-2-enoic acid N- (2-methoxycarbonylphenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 76 % der Theorie,Yield: 76% of theory,
C21H14F3N03 (385.34) R£-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 384C 21 H 14 F 3 N0 3 (385.34) R £ value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: (MH) " = 384
(M+Na)+ = 408(M + Na) + = 408
Bei spi el 1 2With game 1 2
trans- 3 - ( 3 , 4 -Dibromphenyl ) -but - 2 -ensäure-N- ( 2 -carboxy-phenyl ) - amidtrans-3 - (3, 4-dibromophenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-phenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3 , 4-Dibromphenyl) - but-2-ensäurechlorid und 2-Aminobenzoesäure in Dimethylform- amid.Prepared analogously to Example 31 from trans-3- (3,4-dibromophenyl) but-2-enoic acid chloride and 2-aminobenzoic acid in dimethylformamide.
Ausbeute: 16 % der Theorie,Yield: 16% of theory,
C17H13Br2N03 (439.10)C 17 H 13 Br 2 N0 3 (439.10)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1)R f value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 50: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 438Mass spectrum: (MH) " = 438
Bei spi el 153At game 153
trans-3- (4 -Ethinylphenyl) -but-2 -ensäure-N- (2-carboxy-phenyl) - amidtrans-3- (4 -Ethynylphenyl) but-2-enoic acid N- (2-carboxyphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (4-Trimethylsilanyl- ethinylphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Kalilauge in Methanol.Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (4-trimethylsilanylethynylphenyl) but-2-enoic acid N- (2-methoxycarbonylphenyl) amide and potassium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 53 % der Theorie,Yield: 53% of theory,
C19H15N03 (305.34)C 19 H 15 N0 3 (305.34)
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.6 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 304Mass spectrum: (MH) " = 304
Beispiel 154Example 154
trans-3- (3 -Ethinylphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-phenyl) - amidtrans-3- (3 -Ethynylphenyl) but-2-enoic acid N- (2-carboxyphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3-Trimethylsilanyl- ethinylphenyl) -but-2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Kalilauge in Methanol. Ausbeute: 60 % der Theorie, C19H1SN03 (305.34) Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 304Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3-trimethylsilanylethynylphenyl) but-2-enoic acid N- (2-methoxycarbonylphenyl) amide and potassium hydroxide solution in methanol. Yield: 60% of theory, C 19 H 1S N0 3 (305.34) R f value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: (MH) " = 304
Bei spi el 155At game 155
trans-3- (3 , 4-Dibromphenyl) -but-2 -ensäure-N- (2 -carboxy-4 , 5-di- methoxy-phenyl ) -amidtrans-3- (3,4-dibromophenyl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4,5-di-methoxy-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dibromphenyl) - but-2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-4 , 5-dimethoxy-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol/Dichlormethan.Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3,4-dibromophenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-4,5-dimethoxy-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol / dichloromethane.
Ausbeute: 40 % der Theorie,Yield: 40% of theory,
C19H17Br2N05 ( 499 . 16 )C 19 H 17 Br 2 N0 5 (499. 16)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 497/499/501 (Bromisotope)Mass spectrum: M + = 497/499/501 (bromine isotopes)
Bei spiel 156For example 156
trans-3- (3 , 4-Dibromphenyl) -but-2 -ensäure-N- (2-carboxy-4-meth- oxy- 5 -methy -phenyl ) -amidtrans-3- (3,4-dibromophenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-methoxy-5-methyphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 4-Dibromphenyl) - but-2 -ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4 -methoxy- 5 -methyl-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol/Dichlormethan.Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3,4-dibromophenyl) -but-2-enoic acid N- (2-methoxycarbonyl-4-methoxy-5-methylphenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol / dichloromethane.
Ausbeute: 59 % der Theorie,Yield: 59% of theory,
C19H17Br2N04 ( 483 . 15 )C 19 H 17 Br 2 N0 4 (483.15)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: M+ = 481/83/85 (Bromisotope)Mass spectrum: M + = 481/83/85 (bromine isotopes)
Beispiel 1 7Example 1 7
trans-3- (3 , 5-Dibrom-4-ethylphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- phenyl ) -amitrans-3- (3,5-dibromo-4-ethylphenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxyphenyl) -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3 , 5-Dibrom-4-ethyl- phenyl) -but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amid undPrepared analogously to Example 2 from trans-3- (3,5-dibromo-4-ethyl-phenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and
Natronlauge in Methanol .Sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 49 % der Theorie,Yield: 49% of theory,
C19H17Br2N03 (467.16)C 19 H 17 Br 2 N0 3 (467.16)
R£-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: M+ = 465/67/69 (Bromisotope)R £ value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) Mass spectrum: M + = 465/67/69 (bromine isotopes)
Beispiel 158Example 158
trans-3- (3-Brom-4-chlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- phenyl ) -amitrans-3- (3-bromo-4-chlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxyphenyl) -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus tranε-3- (3-Brom-4-chlorphe- nyl) -but-2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol.' Ausbeute: 36 % der Theorie, C17H13BrClN03 (394.65)Prepared analogously to Example 2 from tranε-3- (3-bromo-4-chlorophenyl) -but-2-enoic acid N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. '' Yield: 36% of theory, C 17 H 13 BrClN0 3 (394.65)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 392/94/96 (Chlor-Bromisotope)R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: (MH) " = 392/94/96 (chloro-bromine isotopes)
Bei spi l 159At game 159
trans-3- (3-Chlor-4-bromphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- henyl ) -am dtrans-3- (3-chloro-4-bromophenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxyhenyl) am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3-Chlor-4-bromphe- nyl) -but-2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 36 % der Theorie, C17H13BrClN03 (394.65)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3-chloro-4-bromophenyl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 36% of theory, C 17 H 13 BrClN0 3 (394.65)
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 392/94/96 (Chlor-Bromisotope)R f value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: (MH) " = 392/94/96 (chloro-bromine isotopes)
Beispiel 160Example 160
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-6-methyl- henyl) -am dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-6-methylhenyl) am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-6-methyl-phenyl) -amid und2 -enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-6-methylphenyl) amide and
Natronlauge in Methanol .Sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 76 % der Theorie,Yield: 76% of theory,
C22H19N03 (345.41)C 22 H 19 N0 3 (345.41)
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol - 19:1)R f value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / ethanol - 19: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 344 (M+Na)+ = 368Mass spectrum: (MH) " = 344 (M + Na) + = 368
B ispiel 161Example 161
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-6 -methoxy- phenyl ) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-6-methoxyphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl- 6-methoxy-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 80 % der Theorie, C22H19N04 (361.40)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-6-methoxy-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 80% of theory, C 22 H 19 N0 4 (361.40)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 360R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: (MH) " = 360
(M+Na)+ = 384(M + Na) + = 384
Bei spi el 1 2With game 1 2
trans - 3 - (Naphth- 2 -yl ) -but -2 -ensäure-N- (2 -carboxy- 6 -chlor- phenyl ) -ami dtrans - 3 - (naphth-2-yl) -but -2 -enoic acid-N- (2-carboxy-6-chlorophenyl) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-6-chlor-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 67 % der Theorie, C21H16C1N03 (365.81)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-6-chlorophenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 67% of theory, C 21 H 16 C1N0 3 (365.81)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 364/366 (Chlorisotope)R f value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: (MH) " = 364/366 (chlorine isotopes)
Beispiel 1 fiExample 1 fi
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4 -methyl- ami no-phenyl ) -ami -tri fluoracetattrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-methyl-ami no-phenyl) -am-tri fluoroacetate
650 mg (1.4 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure- N- [2-carboxy-4- (N-methyl-N-tert .butoxycarbonyl-amino-phenyl] - amid werden in 10 ml Dichlormethan und 2 ml Trifluoressigsäure 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kiesel- gel (Elutionsmittel : Dichlormethan mit 1 bis 5 % Ethanol) gereinigt .650 mg (1.4 mmol) of trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid- N- [2-carboxy-4- (N-methyl-N-tert-butoxycarbonylamino-phenyl] amide are stirred in 10 ml of dichloromethane and 2 ml of trifluoroacetic acid for 18 hours, the solvent is distilled off and the residue is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane with 1 to 5% ethanol).
Ausbeute: 79 % der Theorie, C22H20N2O3 X CF3COOH (360.42/474.44)Yield: 79% of theory, C 22 H 20 N 2 O 3 X CF 3 COOH (360.42 / 474.44)
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 359R f value: 0.7 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: (MH) " = 359
M+ = 360M + = 360
Beispiel 164Example 164
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-4- (bis- -methoyy-ethyl -amino) -phenyl 1 -amidtrans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ene-acid- N- [2-carboxy-4- (bis-methoxy-ethyl-amino) -phenyl 1-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-4- (bis-2-methoxy-ethyl-amino) - phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-4- (bis-2-methoxy-ethyl-amino) -phenyl] -amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 79 % der Theorie,Yield: 79% of theory,
C27H30N2Os (462.55)C 27 H 30 N 2 O s (462.55)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 463Mass spectrum: (M + H) + = 463
B i spi el 165Example 165
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- (2 -carboxy-4 , 5, 6-tri- e hoyy-phenyl ) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4, 5, 6-tri-hoyy-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but -Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but -
2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-4 , 5, 6-trimethoxy-phenyl) -amid und Natronlauge in Methanol .2 -enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-4, 5, 6-trimethoxy-phenyl) -amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 46 % der Theorie,Yield: 46% of theory,
C24H23N06 (421.45)C 24 H 23 N0 6 (421.45)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 420 Beispiel 1 6Mass spectrum: (MH) " = 420 Example 1 6
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-amino- phenyl ) -amid-tri fluoracetattrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4-aminophenyl) amide tri fluoroacetate
Hergestellt analog Beispiel 163 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to example 163 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- (2 -carboxy-4 -tert .butoxycarbonylamino-phenyl) -amid und Trifluoressigsäure in Dichlormethan.2 -enoic acid-N- (2-carboxy-4-tert .butoxycarbonylamino-phenyl) -amide and trifluoroacetic acid in dichloromethane.
Ausbeute: 81 % der Theorie,Yield: 81% of theory,
C21H1BN203 x CF3COOH (346.39/460.413)C 21 H 1B N 2 0 3 x CF 3 COOH (346.39 / 460.413)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 345Mass spectrum: (MH) " = 345
Beispiel 1 7Example 1 7
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-benzolsul- nyl ami no-phenyl ) -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-benzenesulfonyl ami no-phenyl) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- (2-ethoxycarbonyl-4-benzolsulfonylamino-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol .2-enoic acid-N- (2-ethoxycarbonyl-4-benzenesulfonylamino-phenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 82 % der Theorie,Yield: 82% of theory,
C27H22N2OsS (486.55)C 27 H 22 N 2 O s S (486.55)
R£-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R £ value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 485Mass spectrum: (MH) " = 485
Beispiel 168Example 168
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-6-fluor- henyl) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-6-fluoro-henyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 2-Amino-3-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 33 % der Theorie, • C21H16FN03 (349.36)Prepared analogously to Example 31 from trans- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-3-fluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 33% of theory, • C 21 H 16 FN0 3 (349.36)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 348 Be i spi el 169R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: (MH) " = 348 Example 169
trans - 3 - (Naphth- 2 -yl ) -but - 2 -ensäure-N- ( 2 -carboxy-4 -methan- sυl f.onyl amino-pheny] ) -amidtrans - 3 - (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-methane sulfon f.onyl amino-pheny]) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- (2 -ethoxycarbonyl-4 -methansulfonylamino-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol . Ausbeute: 80 % der Theorie, C22H20N2O5S (424.48)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-ene-acid- N- (2-ethoxycarbonyl-4-methanesulfonylamino-phenyl) amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 80% of theory, C 22 H 20 N 2 O 5 S (424.48)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 423R f value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: (MH) " = 423
(M+Na)+ = 447(M + Na) + = 447
Bei spi el 1 70With game 1 70
trans -3 - (3 -Brom-4 -chlorphenyl ) -but -2 -ensäure-N- ( 2 -carboxy-trans -3 - (3-bromo-4-chlorophenyl) -but -2 -enoic acid-N- (2-carboxy-
4 , 5-dimethoxy-phenyl -amid4,5-dimethoxy-phenyl-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3-Brom-4-chlorphe- nyl) -but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4 , 5-dimethoxy-phenyl) • amid und Kalilauge in Methanol/Dichlormethan.Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3-bromo-4-chlorophenyl) but-2-enoic acid N- (2-methoxycarbonyl-4, 5-dimethoxy-phenyl) • amide and potassium hydroxide solution in methanol / dichloromethane ,
Ausbeute: 15 % der Theorie,Yield: 15% of theory,
C19H17BrClN05 (454.70)C 19 H 17 BrClN0 5 (454.70)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 452/54/56 (Brom-Chlorisotope)Mass spectrum: (MH) " = 452/54/56 (bromine-chlorine isotopes)
Beispiel 171Example 171
trans-3- (3-Chlor-4-bromphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-trans-3- (3-chloro-4-bromophenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-
4 , 5-di ethoyy-phenyl ) -amid4, 5-di ethoyyphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3-Chlor-4-bromphe- nyl) -but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4 , 5-dimethoxy-phenyl) amid und Kalilauge in Methanol.Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (3-chloro-4-bromophenyl) but-2-enoic acid N- (2-methoxycarbonyl-4, 5-dimethoxy-phenyl) amide and potassium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 45 % der Theorie,Yield: 45% of theory,
C19H17BrClN05 (454.70)C 19 H 17 BrClN0 5 (454.70)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 452/54/56 (Brom-Chlorisotope) B spi el 1 72Mass spectrum: (MH) " = 452/54/56 (bromine-chlorine isotopes) Example 1 72
tran s - 3 - ( 4 - Todphenyl ) -but - 2 - ensäure -N- ( - ca rboxyphenyl ) - am i dtran s - 3 - (4 - todphenyl) -but - 2 - enoic acid -N- (- ca rboxyphenyl) - on i d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (4-Iodphenyl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (4-iodophenyl) -but-
2 -ensäure-N- (2-methoxycarbonylphenyl) -amid und Natronlauge in2 -enoic acid-N- (2-methoxycarbonylphenyl) amide and sodium hydroxide solution in
Methanol/Wasser .Methanol / water.
Ausbeute: 16 % der Theorie,Yield: 16% of theory,
C17H14IN03 (407.21)C 17 H 14 IN0 3 (407.21)
Massenspektrum: (M-H)" = 406Mass spectrum: (MH) " = 406
Beispiel 173Example 173
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-5 -methyl- henyl ) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-5-methylhenyl) amide
Hergeεtellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 2 -Amino-4 -methyl-benzoesaure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 4 % der Theorie, C22H19N03 (345.40)Manufactured analogously to Example 31 from trans- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-4-methylbenzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 4% of theory, C 22 H 19 N0 3 (345.40)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 344R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: (MH) " = 344
Beispiel 174Example 174
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- (2-carboxy-4 , 6-difluor- phenyl) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4, 6-difluorophenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 2-Amino-3 , 5-difluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 8 % der Theorie, C21H15F2N03 (367.35)Prepared analogously to Example 31 from trans- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 2-amino-3, 5-difluoro-benzoic acid in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 8% of theory, C 21 H 15 F 2 N0 3 (367.35)
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M-H)" = 366 Be spiel 175R f value: 0.1 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: (MH) " = 366 Example 175
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (isopropyl- ami nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (isopropylaminocarbonyl) phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (isopropylaminocarbonyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Methanol. Ausbeute: 5 % der Theorie, C25H24N204 (416.48)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (isopropylaminocarbonyl) phenyl] amide and potassium hydroxide solution in methanol. Yield: 5% of theory, C 25 H 24 N 2 0 4 (416.48)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:9) Massenspektrum: (M-H)" = 415R f value: 0.3 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 9) mass spectrum: (MH) " = 415
(M+H)+ = 417(M + H) + = 417
(M+Na)+ = 439 M+ - 416(M + Na) + = 439 M + - 416
Beispiel 176Example 176
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (ethyl - mi nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (ethyl-mi nocarbonyl) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (ethylaminocarbonyl) -phenyl] amid und Kalilauge in Ethanol . Ausbeute: 33 % der Theorie, C24H22N204 (402.45)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-methoxycarbonyl-5- (ethylaminocarbonyl) phenyl] amide and potassium hydroxide solution in ethanol. Yield: 33% of theory, C 24 H 22 N 2 0 4 (402.45)
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Massenspektrum: (M-H)" = 401R f value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) mass spectrum: (MH) " = 401
(M+Na)+ = 425(M + Na) + = 425
Beispiel 177Example 177
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-nitro-phe- nyl) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4-nitro-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4-nitro-phenyl) -amid und Lithiumhydroxid in Wasser/Tetrahydrofuran. Ausbeute: 93 % der Theorie, C21H16N205 (376.37) R£-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 375Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-4-nitro-phenyl) -amide and lithium hydroxide in water / tetrahydrofuran. Yield: 93% of theory, C 21 H 16 N 2 0 5 (376.37) R £ value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: (MH) " = 375
Beispiel 178Example 178
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (propyl- mi nocarbonyl ) -phenyl 1 -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (propyl-mi-nocarbonyl) -phenyl 1-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (propylaminocarbonyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol. Ausbeute: 58 % der Theorie, C25H24N204 (416.41)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (propylaminocarbonyl) phenyl] amide and potassium hydroxide solution in ethanol. Yield: 58% of theory, C 25 H 24 N 2 0 4 (416.41)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 415R f value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: (MH) " = 415
Beispiel 179Example 179
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- (2, 5-bis-hydroxymethyl- henyl) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2,5-bis-hydroxymethylhenyl) amide
1.0 g (2.5 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure- N- (2, 5-bis-methoxycarbonyl-phenyl) -amid werden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst, bei -70°C werden 10 ml (10 mMol) Lithium-triethylborhydrid (1 molar in Tetrahydrofuran) zugegeben und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Danach werden 100 ml Wasεer zugetropft und mit Eεsigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel : Petrolether/Essigester = 7:3) gereinigt. Ausbeute: 25 % der Theorie, C22H21N03 (347.41)1.0 g (2.5 mmol) of trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid- N- (2,5-bis-methoxycarbonyl-phenyl) -amide are dissolved in 70 ml of tetrahydrofuran at -70 ° C 10 ml (10 mmol) of lithium triethyl borohydride (1 molar in tetrahydrofuran) are added and the mixture is slowly warmed to room temperature. 100 ml of water are then added dropwise and the mixture is extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is purified by column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 7: 3). Yield: 25% of theory, C 22 H 21 N0 3 (347.41)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Esεigester = 4:6) Massenspektrum: (M-H)" = 346R f value: 0.2 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 6) mass spectrum: (MH) " = 346
(M+Na)+ = 370 Beispiel 180(M + Na) + = 370 Example 180
tranε-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (methyl - qmi nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami dtranε-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (methyl-qmi nocarbonyl) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (methylaminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser . Ausbeute: 30 % der Theorie, C23H20N2O4 (388.42)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (methylaminocarbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in methanol / water. Yield: 30% of theory, C 23 H 20 N 2 O 4 (388.42)
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenspektrum: (M-H)" = 387R f value: 0.36 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1) mass spectrum: (MH) " = 387
(M+Na)+ = 411(M + Na) + = 411
Bei sp el l__lAt sp el l__l
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (dimethyl- am nocarbonyl ) -phenyl 1 -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (dimethyl-am nocarbonyl) -phenyl 1-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-5- (dimethylaminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasεer . Ausbeute: 41 % der Theorie, C24H22N204 (402.45)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- [2-methoxycarbonyl-5- (dimethylaminocarbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in methanol / water. Yield: 41% of theory, C 24 H 22 N 2 0 4 (402.45)
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenspektrum: (M-H)" = 401R f value: 0.43 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1) mass spectrum: (MH) " = 401
(M+Na)+ = 425(M + Na) + = 425
Beispiel 182Example 182
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- (2-carboxy-5-brom- phenyl ) -amitrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-5-bromophenyl) -ami
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 31 from trans- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäurechlorid und 2-Amino-4-brom-benzoesäure in Pyridin.2-enoic acid chloride and 2-amino-4-bromo-benzoic acid in pyridine.
Ausbeute: 58 % der Theorie,Yield: 58% of theory,
C21H16BrN03 (410.27)C 21 H 16 BrN0 3 (410.27)
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1)R f value: 0.65 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 408/410 Beispiel 183Mass spectrum: (MH) " = 408/410 Example 183
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- (2-hydroxymethyl- phenyl ) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- (2-hydroxymethylphenyl) amide
1.0 g (1.8 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure- N- [2- (tert .butyl-diphenylεilanyloxymethyl) -phenyl] -amid werden in 30 ml Tetrahydrofuran und 2 ml (2 mMol) Tetrabutylammonium- fluorid (1 molar in Tetrahydrofuran) 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester/Wasser verteilt, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft . Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel : Dichormethan/- Ethanol 0 bis 2 %) gereinigt. Ausbeute: 67 % der Theorie, C21H19N02 (317.39)1.0 g (1.8 mmol) of trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid- N- [2- (tert-butyl-diphenylsilanyloxymethyl) phenyl] amide are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and 2 ml ( 2 mmol) of tetrabutylammonium fluoride (1 molar in tetrahydrofuran) was stirred for 6 hours. The solvent is distilled off, the residue is distributed in ethyl acetate / water, the combined organic extracts are dried and evaporated. The crude product is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichormethane / - ethanol 0 to 2%). Yield: 67% of theory, C 21 H 19 N0 2 (317.39)
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Toluol/Essigeεter/Eiεeεεig = 50:45:5) Massenspektrum: (M-H)" = 316R f value: 0.7 (silica gel; toluene / ethyl acetate / egg liquor = 50: 45: 5) mass spectrum: (MH) " = 316
(M+Na)+ = 340(M + Na) + = 340
Beispiel 184Example 184
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-hydroxyme- hyl -phenyl ) -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-5-hydroxymethyl-phenyl) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5 -hydroxymethyl-phenyl) -amid und Kalilauge in Ethanol. Ausbeute: 33 % der Theorie, C22H19N04 (361.39)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-5-hydroxymethyl-phenyl) -amide and potassium hydroxide solution in ethanol. Yield: 33% of theory, C 22 H 19 N0 4 (361.39)
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 360R f value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: (MH) " = 360
(M+Na)+ = 384 Beispiel 185(M + Na) + = 384 Example 185
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (N-methyltrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (N-methyl
N-ter . butoxycarbonyl ami no) -phenyl 1 -ami dNth. butoxycarbonyl ami no) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (N-methyl-N-tert .butoxycarbonylamino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 77 % der Theorie, C27H2BN205 (460.53)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-ene acid-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N-methyl-N-tert. Butoxycarbonylamino) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 77% of theory, C 27 H 2B N 2 0 5 (460.53)
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 459R f value: 0.7 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: (MH) " = 459
(M+Na)+ = 483(M + Na) + = 483
Beispiel 186Example 186
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- [2-carboxy-
4- (N-tert . utoxycarbonyl ami no) -phenyl 1 -amid4- (N-tert.utoxycarbonylamino) phenyl 1 amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N-tert .butoxycarbonylamino) phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Auεbeute: 96 % der Theorie, C26H26N205 (446.50)Prepared analogously to Example 2 from tranε-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N-tert. Butoxycarbonylamino) phenyl] -amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 96% of theory, C 26 H 26 N 2 0 5 (446.50)
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenεpektrum: (M-H)" - 445R f value: 0.6 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: (MH) " - 445
(M+Na)+ = 469(M + Na) + = 469
Beispiel 187Example 187
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (phenyl - i nocarbonyl mi no) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (phenyl-i nocarbonyl mi no) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (phenylaminocarbonylamino) - phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.2-enoic acid-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (phenylaminocarbonylamino) phenyl] -amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 97 % der Theorie,Yield: 97% of theory,
C28H23N304 (465.51)C 28 H 23 N 3 0 4 (465.51)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 464R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) Mass spectrum: (MH) " = 464
(M+Na) + = 488(M + Na) + = 488
Beispiel 188Example 188
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-4- (methyl- ami nocarbonyl mi no) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-ene-acid- N- [2-carboxy-4- (methylaminocarbonyl mi no) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl -4- (methylaminocarbonylamino) - phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 91 % der Theorie, C23H21N304 (403.44)Prepared analogously to Example 2 from tranε-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- [2 -ethoxycarbonyl -4- (methylaminocarbonylamino) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 91% of theory, C 23 H 21 N 3 0 4 (403.44)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 402R f value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: (MH) " = 402
(M+Na)+ = 426(M + Na) + = 426
Beispiel 189Example 189
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy- 5-trifluorme- hyl -phenyl ) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-5-trifluoromethyl-phenyl) -amide
Hergeεtellt analog Beiεpiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl) -but-Manufactured analogously to example 31 from trans- (naphth-2-yl) -but-
2-enεäurechlorid und 2-Amino-5-trifluormethyl-benzoesaure in2-ene acid chloride and 2-amino-5-trifluoromethyl-benzoic acid in
Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 13 % der Theorie,Yield: 13% of theory,
C22H16F3N03 (399.37)C 22 H 16 F 3 N0 3 (399.37)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 398Mass spectrum: (MH) " = 398
Bei spi el 1 90At game 1 90
trans - 3 - (Naphth-2 -yl ) -but -2 -ensäure -N- [2 - carboxy-4 - (phenyl - thyl m nocarbonyl mino) -phenyl 1 -am dtrans - 3 - (naphth-2-yl) -but -2 -enoic acid -N- [2 - carboxy-4 - (phenyl-thyl m nocarbonyl mino) -phenyl 1 -am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (phenylethylaminocarbonyl- amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 95 % der Theorie, C30H27N3O4 (493.56) Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 492Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (phenylethylaminocarbonylamino) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 95% of theory, C 30 H 27 N 3 O 4 (493.56) R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: (MH) " = 492
Beispiel 191Example 191
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (4-phenoxy- phenyl mi nocarbonyl ami no) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (4-phenoxy-phenylminocarbonylamino) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3 - (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3 - (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (4-phenoxyphenylaminocarbo- nylamino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol .2-enoic acid N- [2-ethoxycarbonyl-4- (4-phenoxyphenylaminocarbonylamino) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 98 % der Theorie,Yield: 98% of theory,
C34H27N3Os (557 . 61)C 34 H 27 N 3 O s (557. 61)
Rf -Wert : 0 . 2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1 )R f value: 0. 2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum : (M-H) " = 556Mass spectrum: (MH) " = 556
Bei spi el 1 2With game 1 2
trans-3 - (Naphth-2 -yl ) -but-2 -ensäure-N- [2 -carboxy-4 - (benzylsul - fonyl amino) -phenyl 1 -amidtrans-3 - (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4 - (benzylsulfonyl amino) phenyl 1-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (benzylsulfonylamino) -phenyl] - amid und Natronlauge in Methanol .2-enoic acid N- [2-ethoxycarbonyl-4- (benzylsulfonylamino) phenyl] amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 100 % der Theorie,Yield: 100% of theory,
C28H24N2OsS (500.58)C 28 H 24 N 2 O s S (500.58)
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 499Mass spectrum: (MH) " = 499
Beispiel 193Example 193
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-4- (pyridin- -yl -aminocarbonyl mino) -phenyl 1 -amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-4- (pyridine-yylaminocarbonylmino) -phenyl 1-amide
Hergeεtellt analog Beiεpiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Manufactured analogously to example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-enεäure-N- [2 -ethoxycarbonyl-4- (pyridin-3 -yl-aminocarbonyl- amino) -phenyl] -amid und Natronlauge in Methanol.2-ene acid-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (pyridin-3 -yl-aminocarbonylamino) -phenyl] -amide and sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 53 % der Theorie,Yield: 53% of theory,
C27H22N404 (466.50)C 27 H 22 N 4 0 4 (466.50)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Massenspektrum: (M-H)" = 465R f value: 0.25 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) Mass spectrum: (MH) " = 465
Beispiel 1 4Example 1 4
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (carb- oxy ethyl -aminocarbonyl ) -phenyl.1 -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (carboxy-ethyl-aminocarbonyl) phenyl.1-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (methoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol.2 -enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (methoxycarbonylmethylaminocarbonyl) phenyl] amide and potassium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 37 % der Theorie,Yield: 37% of theory,
C24H20N206 ( 432 . 43 )C 24 H 20 N 2 0 6 (432.43)
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 1:4)R f value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 1: 4)
Massenspektrum: (M-H)" = 431Mass spectrum: (MH) " = 431
Beispiel 1 5Example 1 5
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N-methyl- -carboxymethyl -ami nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (N-methyl-carboxymethyl-aminocarbonyl) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-enεäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-methyl-N-methoxycarbonyl- methyl-aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol.2-ene acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-methyl-N-methoxycarbonyl-methyl-aminocarbonyl) -phenyl] -amide and potassium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 6 % der Theorie,Yield: 6% of theory,
C2SH22N206 (446.46)C 2S H 22 N 2 0 6 (446.46)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 1:4)R f value: 0.35 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 1: 4)
Massenspektrum: (M-H)" = 445Mass spectrum: (MH) " = 445
Beispiel 1 6Example 1 6
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N-benzyl- ami nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (N-benzyl-aminocarbonyl) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-benzyl-aminocarbonyl) - phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol.2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-benzylaminocarbonyl) phenyl] amide and potassium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 100 % der Theorie,Yield: 100% of theory,
C29H24N204 ( 464 . 52 )C 29 H 24 N 2 0 4 (464.52)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M-H)" = 463R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) Mass spectrum: (MH) " = 463
(M+Na)+ = 487(M + Na) + = 487
Beispiel 197Example 197
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (pyrroli- in-1 -yl -am nocarbonyl ) -phenyl 1 -amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (pyrrole-in-1-yl-am nocarbonyl) -phenyl 1-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (pyrrolidin-1-yl-aminocar- bonyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol. Ausbeute: 58 % der Theorie, C26H25N304 (443.50)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (pyrrolidin-1-yl-aminocarbonyl) phenyl] amide and potassium hydroxide solution in ethanol. Yield: 58% of theory, C 26 H 25 N 3 0 4 (443.50)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Massenεpektrum: (M-H)" = 442R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) mass spectrum: (MH) " = 442
(M+Na)+ = 466(M + Na) + = 466
Beispiel 1 8Example 1 8
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (2-amino- thyl -ami nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (2-aminethylamino-nocarbonyl) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3 - (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2 -aminoethyl -aminocarbonyl) - phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol . Ausbeute: 58 % der Theorie, C24H23N304 (417.46)Prepared analogously to Example 2 from trans-3 - (naphth-2-yl) -but-2-ene acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2-aminoethylaminocarbonyl) phenyl] amide and potassium hydroxide solution in ethanol. Yield: 58% of theory, C 24 H 23 N 3 0 4 (417.46)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)R f value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
Masεenspektrum: (M-H)" = 416Mass spectrum: (MH) " = 416
(M+Na)+ = 440(M + Na) + = 440
Beispiel 1 9Example 1 9
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-5- (2-tert . - butoyycarbonyl minoethyl -am nocarbonyl ) -phenyl 1 -amidtrans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- [2-carboxy-5- (2-tert-butoyycarbonyl minoethyl-am nocarbonyl) -phenyl 1-amide
Zu einer Lösung aus 0.1 g (0.24 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl) - but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (2 -aminoethyl-aminocarbonyl) -phenyl] -amid, 0.25 ml 1 molarer Natronlauge und 1 ml Tetrahydro- furan werden 60 mg (0.27 mMol) Di-tert .butyldicarbonat zugefügt und 2 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Zitronensäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft .To a solution of 0.1 g (0.24 mmol) of trans-3- (naphth-2-yl) - but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (2-aminoethyl-aminocarbonyl) phenyl] amide, 0.25 ml 1 molar sodium hydroxide solution and 1 ml tetrahydro furan, 60 mg (0.27 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate are added and the mixture is stirred for 2 hours. The tetrahydrofuran is distilled off in vacuo. The residue is diluted with water, acidified with citric acid and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and evaporated.
Ausbeute: 64 % der Theorie, C29H31N306 (517.58)Yield: 64% of theory, C 29 H 31 N 3 0 6 (517.58)
Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)R f value: 0.8 (silica gel; dichloromethane / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
Masεenεpektrum: (M-H)" = 516Mass spectrum: (MH) " = 516
(M+Na)+ = 540(M + Na) + = 540
Bei spiel 200For example 200
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-5 -phenyl- aminocarbonyl -phenyl ) -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-5-phenyl-aminocarbonyl-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5-phenylaminocarbonyl-phenyl) - amid und Kalilauge in Ethanol.2 -enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-5-phenylaminocarbonyl-phenyl) amide and potassium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 83 % der Theorie,Yield: 83% of theory,
C28H22N204 (450.49)C 28 H 22 N 2 0 4 (450.49)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Masεenεpektrum: (M-H)" = 449Mass spectrum: (MH) " = 449
Beispiel 201Example 201
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- {2 -carboxy-5- [N- (2-meth- oxy-1 -methyl -ethyl ) -aminocarbonyl 1 -phenyl }-amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- {2-carboxy-5- [N- (2-methoxy-1-methylethyl) aminocarbonyl 1-phenyl} - amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2 -enεäure-N- {2 -methoxycarbonyl-5- [N- (2 -methoxy-1-methyl- ethyl) -aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Kalilauge in Ethanol.2 -enic acid-N- {2-methoxycarbonyl-5- [N- (2-methoxy-1-methylethyl) aminocarbonyl] phenyl} amide and potassium hydroxide solution in ethanol.
Auεbeute : 69 % der Theorie,Yield: 69% of theory,
C26H26N205 (446.50)C 26 H 26 N 2 0 5 (446.50)
Rf-Wert: 0.15 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Masεenεpektrum: (M-H)" = 445 Bei spi el 202Mass spectrum: (MH) " = 445 At game 202
trans-3 - (Naphth-2 -yl ) -but -2 -enεäure-N- [2 -carboxy- 5 - (N-piperi - in-1 -yl -aminocarbonyl ) -phenyl 1 -amitrans-3 - (naphth-2-yl) -but -2 -enoic acid-N- [2-carboxy-5 - (N-piperi - in-1-yl-aminocarbonyl) -phenyl 1 -ami
Hergeεtellt analog Beispiel 2 aus tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2 -methoxycarbonyl -5- (N-piperidin-1-yl-amino- carbonyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol. Ausbeute: 51 % der Theorie, C27H27N304 (457.53)Manufactured analogously to Example 2 from tranε-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl -5- (N-piperidin-1-yl-amino-carbonyl) -phenyl] -amide and potassium hydroxide solution in ethanol. Yield: 51% of theory, C 27 H 27 N 3 0 4 (457.53)
Rf-Wert: 0.2 (Kieεelgel; Toluol/Essigester/Eisessig = 50:45:5) Maεsenspektrum: (M-H)" = 456R f value: 0.2 (silica gel; toluene / ethyl acetate / glacial acetic acid = 50: 45: 5) mass spectrum: (MH) " = 456
M+ = 457M + = 457
Be i spi el 203Example 203
trans- 3 - (Naphth-2 -yl ) -but-2 -enεäure-N- [2 -carboxy- 5 - (N-cyclo- pentyl -ami nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami dtrans- 3 - (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5 - (N-cyclopentyl-aminocarbonyl) -phenyl 1 -am d
Hergeεtellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but - 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-cyclopentyl-aminocarbo- nyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol. Ausbeute: 58 % der Theorie, C27H26N204 (442.52)Manufactured analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-cyclopentylaminocarbonyl) phenyl] amide and potassium hydroxide solution in ethanol , Yield: 58% of theory, C 27 H 26 N 2 0 4 (442.52)
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel;' Toluol/Essigester/Eiseεsig = 50:45:5) Massenεpektrum: (M-H)" = 441 Rf value: 0.6 (silica gel; 'toluene / Essigester / Eiseεsig = 50: 45: 5) Massenεpektrum: (MH) "= 441
M+ = 457M + = 457
Bei sp el "204At sp el " 204
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N-cyclo- hexyl -ami nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (N-cyclohexylamino-nocarbonyl) -phenyl 1 -ami d
Hergeεtellt analog Beispiel 2 auε trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Manufactured analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-enεäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-cyclohexyl-aminocarbonyl) - phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol.2-ene acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-cyclohexyl-aminocarbonyl) phenyl] -amide and potassium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 81 % der Theorie,Yield: 81% of theory,
C28H28N204 (456.54)C 28 H 28 N 2 0 4 (456.54)
Rf-Wert: 0.42 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)R f value: 0.42 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
Maεsenεpektrum: (M-H)" = 455 Beispiel 205Mass spectrum: (MH) " = 455 Example 205
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-5- (N-cyclo- propyl -ami nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- [2-carboxy-5- (N-cyclopropylamino carbonyl) phenyl 1 -amido
Hergeεtellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-cyclopropyl -aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol. Ausbeute: 59 % der Theorie, C2EH22N204 (414.46)Manufactured analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-cyclopropylaminocarbonyl) phenyl] amide and potassium hydroxide solution in ethanol. Yield: 59% of theory, C 2E H 22 N 2 0 4 (414.46)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Masεenεpektrum: (M-H)" = 413R f value: 0.35 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) mass spectrum: (MH) " = 413
Beispiel 206Example 206
trans -3- (Naphth- 2-yl) -but -2 -ensäure-N- {2 -carboxy- 5- [N- (2,2,2- trifluorethyl ) -aminocarbonyl 1 -phenyl} -amidtrans -3- (naphth-2-yl) -but -2 -enoic acid-N- {2-carboxy- 5- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) aminocarbonyl 1-phenyl} -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-enεäure-N- {2 -methoxycarbonyl-5- [N- (2,2, 2 -trifluorethyl) - aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Kalilauge in Ethanol.2-ene acid-N- {2-methoxycarbonyl-5- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) aminocarbonyl] phenyl} amide and potassium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 65 % der Theorie,Yield: 65% of theory,
C24H19F3N204 (456.42)C 24 H 19 F 3 N 2 0 4 (456.42)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)R f value: 0.35 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 455Mass spectrum: (MH) " = 455
Beispiel 207Example 207
trans-3- (Naphth- 2-yl) -but -2 -ensäure-N- {2-carboxy-5- [N- (2-di- methyla inoethyl) -aminocarbonyl ] -phenyl} -amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- {2-carboxy-5- [N- (2-dimethyl inoethyl) aminocarbonyl] phenyl} amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- {2 -methoxycarbonyl -5- [N- (2-dimethylaminoethyl) - aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Kalilauge in Ethanol.2 -enoic acid-N- {2-methoxycarbonyl -5- [N- (2-dimethylaminoethyl) aminocarbonyl] phenyl} -amide and potassium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 37 % der Theorie, 26H27N304 (445.52)Yield: 37% of theory, 26 H 27 N 3 0 4 (445.52)
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)R f value: 0.1 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
Massenεpektrum: (M-H)" - 444 Beispiel 208Mass spectrum: (MH) " - 444 Example 208
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- {2-carboxy-5- [N- (3-di- ethyl ami nopropyl ) -ami nocarbonyl 1 -phenyl } -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- {2-carboxy-5- [N- (3-diethylaminopropyl) -aminocarbonyl-1-phenyl} -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [N- (3-dimethylaminopropyl) - aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Kalilauge in Ethanol.2-enoic acid N- {2-methoxycarbonyl-5- [N- (3-dimethylaminopropyl) aminocarbonyl] phenyl} amide and potassium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 29 % der Theorie,Yield: 29% of theory,
C27H29N304 (459.55)C 27 H 29 N 3 0 4 (459.55)
Rf-Wert: 0.1 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)R f value: 0.1 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
Maεεenspektrum: (M-H)" = 458Mass spectrum: (MH) " = 458
Beispiel 209Example 209
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- {2-carboxy-5- [N- (2-meth- oxyethyl ) -ami nocarbonyl 1 -phenyl } -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- {2-carboxy-5- [N- (2-meth-oxyethyl) -amino-carbonyl-1-phenyl} -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- {2 -methoxycarbonyl-5- [N- (2-methoxyethyl) -aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Kalilauge in Ethanol. Auεbeute : 71 % der Theorie, C25H24N205 (432.48)Prepared analogously to Example 2 from tranε-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- {2-methoxycarbonyl-5- [N- (2-methoxyethyl) aminocarbonyl] phenyl} amide and potassium hydroxide solution in ethanol. Yield: 71% of theory, C 25 H 24 N 2 0 5 (432.48)
Rf-Wert: 0.35 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Massenspektrum: (M-H)" = 431R f value: 0.35 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) mass spectrum: (MH) " = 431
Beispiel 21Example 21
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-5- (N-morpho- lin-4-yl -am nocarbonyl) -phenyl ] -amidtrans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (N-morpholine-4-yl-am nocarbonyl) phenyl] amide
Hergeεtellt analog Beispiel 2 aus tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-morpholin-4-yl -aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol. Auεbeute: 69 % der Theorie, C26H25N305 (459.50)Manufactured analogously to Example 2 from tranε-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-morpholin-4-ylaminocarbonyl) phenyl] amide and potassium hydroxide solution in ethanol. Yield: 69% of theory, C 26 H 25 N 3 0 5 (459.50)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Massenspektrum: (M-H)" = 458R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) mass spectrum: (MH) " = 458
(M+Na)+ = 482 Be sp .,1 211(M + Na) + = 482 Be sp., 1 211
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N-cyclo- butyl -ami nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (N-cyclobutyl-aminocarbonyl) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-cyclobutyl-aminocarbonyl) phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol.2 -enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-cyclobutylaminocarbonyl) phenyl] amide and potassium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 87 % der Theorie,Yield: 87% of theory,
C26H24N204 (428.49)C 26 H 24 N 2 0 4 (428.49)
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)R f value: 0.47 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 427Mass spectrum: (MH) " = 427
Beispiel 212Example 212
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- {2-carboxy-5- [N- (4-me- thylpiperazin-1 -yl ) -am nocarbonyl 1 -phenyl } -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- {2-carboxy-5- [N- (4-methylpiperazin-1-yl) -am nocarbonyl 1-phenyl} -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3 - (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3 - (naphth-2-yl) -but-
2-enεäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [N- (4-methylpiperazin-l-yl) - aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Kalilauge in Ethanol.2-ene acid-N- {2-methoxycarbonyl-5- [N- (4-methylpiperazin-l-yl) aminocarbonyl] phenyl} amide and potassium hydroxide solution in ethanol.
Auεbeute: 36 % der Theorie,Yield: 36% of theory,
C27H28N404 (472.55)C 27 H 28 N 4 0 4 (472.55)
Rf-Wert: 0.3 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:7)R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 7)
Maεsenεpektrum: (M-H)" = 471Mass spectrum: (MH) " = 471
(M+Na)+ = 495(M + Na) + = 495
(M+H)+ = 473(M + H) + = 473
Bei pi el 21At pi el 21
tranε- 3 - (Naphth-2 -yl ) -but-2 -enεäure-N- [2 -carboxy-5 - ( 2 -methyl - hydrazino-carbonyl ) -phenyl 1 -am dtranε- 3 - (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5 - (2-methyl-hydrazino-carbonyl) -phenyl 1-am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2-methylhydrazino-carbonyl) phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Waεser . Ausbeute: 62 % der Theorie, C23H21N304 (403.44) Massenspektrum: (M-H)" = 402Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-ene acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2-methylhydrazino-carbonyl) phenyl] -amide and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water. Yield: 62% of theory, C 23 H 21 N 3 0 4 (403.44) mass spectrum: (MH) " = 402
(M+Na)+ = 426 Bei spi l 214(M + Na) + = 426 At game 214
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (2-benzoyl- hydrazino-carbonyl ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (2-benzoyl-hydrazino-carbonyl) -phenyl 1 -ami d
Hergeεtellt analog Beispiel 2 auε tranε-3- (Naphth-2-yl) -but-Manufactured analogously to Example 2 from tran-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2-benzoylhydrazino-carbo- nyl) -phenyl] -amid und Kalilauge in Ethanol.2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2-benzoylhydrazino-carbonyl) phenyl] amide and potassium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 21 % der Theorie,Yield: 21% of theory,
C29H23N305 (493.52)C 29 H 23 N 3 0 5 (493.52)
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1)R f value: 0.55 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 492Mass spectrum: (MH) " = 492
Bei pi l 215.At pi l 215.
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-5- (2 , 2-di- methyl-hydrazi nocarbonyl ) -phenyl 1 -am dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- [2-carboxy-5- (2, 2-dimethyl-hydrazine nocarbonyl) phenyl 1 -am d
Hergeεtellt analog Beiεpiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N, N-dimethyl-hydrazino-car- bonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/- Wasser.Manufactured analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- [2-methoxycarbonyl-5- (N, N-dimethyl-hydrazino-carbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Ausbeute: 77 % der Theorie, C24H23N304 (417.46)Yield: 77% of theory, C 24 H 23 N 3 0 4 (417.46)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Masεenεpektrum: (M-H)" = 416R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) mass spectrum: (MH) " = 416
(M+Na)+ = 440(M + Na) + = 440
Bei spiel 216For example 216
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (1, 2-di- ethyl hydrazi no-carbonyl ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (1, 2-diethyl hydrazi no-carbonyl) -phenyl 1 -ami d
Hergeεtellt analog Beiεpiel 2 auε tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2 -methoxycarbonyl-5- (1, 2-dimethylhydrazino-carbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/- Wasser .Manufactured analogously to Example 2 from tran-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (1,2-dimethylhydrazino-carbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in tetrahydrofuran /- Water .
Ausbeute: 77 % der Theorie, C24H23N304 (417.46) Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Masεenspektrum: (M-H)" = 416Yield: 77% of theory, C 24 H 23 N 3 0 4 (417.46) R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) mass spectrum: (MH) " = 416
(M+Na)+ = 440(M + Na) + = 440
Bei spi el 21 7At game 21 7
trans-3 - (Naphth-2 -yl ) -but -2 -ensäure-N- [2 -carboxy- 5 - (N-prop- -in-yl -aminocarbonyl) -phenyll -amidtrans-3 - (naphth-2-yl) -but -2 -enoic acid-N- [2-carboxy-5 - (N-prop-yn-yl aminocarbonyl) phenyl amide
Hergeεtellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-5- (N-prop-2-in-yl-aminocar- bonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasεer . Auεbeute: 65 % der Theorie, C25H20N2O4 (412.44)Manufactured analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-prop-2-yn-aminocarbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in methanol / water. Yield: 65% of theory, C 25 H 20 N 2 O 4 (412.44)
Rf-Wert: 0.46 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Maεεenspektrum: (M-H)" = 411R f value: 0.46 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1) mass spectrum: (MH) " = 411
(M+Na)+ = 435(M + Na) + = 435
Beispiel 21.8Example 21.8
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N-isobu- yl minocarbonyl ) -phenyll -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (N-isobuyl minocarbonyl) phenyl amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2 -methoxycarbonyl -5- (N-iεobutylaminocarbonyl) - phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser. Ausbeute: 58 % der Theorie, C2gH26N204 (430.50)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-ene acid-N- [2-methoxycarbonyl -5- (N-isobutylaminocarbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in methanol / water. Yield: 58% of theory, C 2g H 26 N 2 0 4 (430.50)
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Masεenspektrum: (M-H)" = 429R f value: 0.41 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1) mass spectrum: (MH) " = 429
(M+Na)+ = 453(M + Na) + = 453
Bei spi el 21At game 21
trans-3 - (Naphth- 2 -yl ) -but -2 -ensäure-N- [2 -carboxy- 5 - (N- (pyri- din-3-yl -methyl ) -aminocarbonyl) -phenyl 1 -ami dtrans-3 - (naphth-2-yl) -but -2 -enoic acid-N- [2-carboxy-5 - (N- (pyrid-3-yl-methyl) -aminocarbonyl) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2 -methoxycarbonyl-5- (N- (pyridin-3 -yl-methyl) - aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-ene-acid- N- [2-methoxycarbonyl-5- (N- (pyridin-3-yl-methyl) - aminocarbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in methanol / -
Wasser.Water.
Auεbeute: 39 % der Theorie,Yield: 39% of theory,
C28H23N304 (465.51)C 28 H 23 N 3 0 4 (465.51)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1)R f value: 0.21 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 464Mass spectrum: (MH) " = 464
Beispiel 220Example 220
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N- (2-me- thyl h -ethyl ) - am nocarbonyl ) -phenyl 1 - am dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (N- (2-methylh-ethyl) - am nocarbonyl) -phenyl 1 - am d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-enεäure-N- [2 -methoxycarbonyl-5- (N- (2-methylthio-ethyl) - aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/-2-ene acid N- [2-methoxycarbonyl-5- (N- (2-methylthio-ethyl) aminocarbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in methanol / -
Wasser.Water.
Ausbeute: 45 % der Theorie,Yield: 45% of theory,
C25H24N204S (448.54)C 25 H 24 N 2 0 4 S (448.54)
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1)R f value: 0.41 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 447Mass spectrum: (MH) " = 447
Beispiel 221Example 221
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N- (2-hy- droxy-ethyl ) -aminocarbonyl ) -phenyl 1 -amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (N- (2-hydroxyethyl) aminocarbonyl) phenyl 1-amide
Hergeεtellt analog Beispiel 2 aus tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N- (2 -hydroxy-ethyl) -aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasεer . Ausbeute: 68 % der Theorie, C24H22N205 (418.45)Manufactured analogously to Example 2 from tranε-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N- (2-hydroxyethyl) aminocarbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in methanol / water. Yield: 68% of theory, C 24 H 22 N 2 0 5 (418.45)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenspektrum: (M-H)" = 417 Beispiel 222.R f value: 0.20 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1) mass spectrum: (MH) " = 417 Example 222.
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (2-tert . - butoxycarbonyl hydrazino-carbonyl) -phenyll -amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- [2-carboxy-5- (2-tert-butoxycarbonyl hydrazino-carbonyl) phenyl amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-enεäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2-tert . butoxycarbonylhy- drazino-carbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Metha- nol/Wasser.2-ene acid N- [2-methoxycarbonyl-5- (2-tert. Butoxycarbonylhydrazino-carbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in methanol / water.
Ausbeute: 48 % der Theorie,Yield: 48% of theory,
C27H27N306 (489.53)C 27 H 27 N 3 0 6 (489.53)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1)R f value: 0.38 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1)
Massenspektrum: -(M-H)" = 488Mass spectrum: - (MH) " = 488
Beispiel 223Example 223
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (2 , 5-dihy- dropyrrol -1 -yl -carbonyl ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (2,5-dihy-dropyrrol-1 -yl-carbonyl) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2 , 5-dihydropyrrol-l-yl -carbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser . Ausbeute: 73 % der Theorie, C26H22N204 (426.47)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in methanol / water. Yield: 73% of theory, C 26 H 22 N 2 0 4 (426.47)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenεpektrum: (M-H)" = 425R f value: 0.48 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1) mass spectrum: (MH) " = 425
(M+Na)+ = 449(M + Na) + = 449
Beispiel 224Example 224
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (allyl- i nocarbonyl ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (allyl-i nocarbonyl) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (allylaminocarbonyl) -phenyl] -amid und2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (allylaminocarbonyl) phenyl] amide and
Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser.Lithium hydroxide in methanol / water.
Auεbeute: 68 % der Theorie,Yield: 68% of theory,
C25H22N204 (414.46)C 25 H 22 N 2 0 4 (414.46)
Rf-Wert: 0.44 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenspektrum: (M-H)' = 413R f value: 0.44 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1) Mass spectrum: (MH) ' = 413
(M+Na)+ = 437(M + Na) + = 437
Beispiel 225Example 225
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-5- (3-hydroxy-trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-carboxy-5- (3-hydroxy-
1 -propi n -yl ) -phenyl l -amid1 -propi n -yl) -phenyl l -amide
Hergeεtellt analog Beiεpiel 2 auε trans -3 - (Naphth-2 -yl ) -but -Manufactured analogously to example 2 from trans -3 - (naphth-2-yl) -but -
2 -enεäure-N- [2 -methoxycarbonyl - 5 - ( 3 -hydroxy- 1 -propin-yl ) - phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasεer .2 -ene acid-N- [2-methoxycarbonyl - 5 - (3-hydroxy-1-propynyl) phenyl] -amide and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Ausbeute : 27 % der Theorie ,Yield: 27% of theory,
C24H19N04 ( 385 . 42 )C 24 H 19 N0 4 (385.42)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 384Mass spectrum: (MH) " = 384
Beispiel 226Example 226
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2 -carboxy-5-benzyl- ami no-phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5-benzyl-ami no-phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl-5-benzylamino-phenyl] -amid und2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5-benzylamino-phenyl] -amide and
Kalilauge in Methanol.Potash lye in methanol.
Ausbeute: 87 % der. Theorie,Yield: 87% of the. Theory,
C28H24N20 (436.51)C 28 H 24 N 2 0 (436.51)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 49:1)R f value: 0.25 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 49: 1)
Masεenspektrum: (M-H)" = 435Mass spectrum: (MH) " = 435
Beispiel 227Example 227
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- [2-carboxy-5- (N- (2-dime- thyl ami no-ethyl ) -ami no) -phenyl 1 -amidtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-ene acid-N- [2-carboxy-5- (N- (2-dimethylamino no-ethyl) -amino) -phenyl 1-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 auε tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N- (2-dimethylaminoethyl) - amino) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser . Ausbeute: 86 % der Theorie, C25H27N303 (417.51) Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 1:1) Massenspektrum: (M-H) " = 416Prepared analogously to Example 2 from tranε-3- (naphth-2-yl) -but-2-ene acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N- (2-dimethylaminoethyl) amino) phenyl] amide and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water. Yield: 86% of theory, C 25 H 27 N 3 0 3 (417.51) R f value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 1: 1) mass spectrum: (MH) " = 416
Beispiel 228Example 228
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (6-carboxy-chinolin- -yl -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (6-carboxy-quinoline-yl-amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäurechlorid und 5-Amino-6-carboxychinolin in Dimethyl- formamid unter Zuεatz von Triethylamin und anschließender Umsetzung analog Beiεpiel 2 mit Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser.Prepared analogously to Example 31 from trans- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid chloride and 5-amino-6-carboxyquinoline in dimethylformamide with the addition of triethylamine and subsequent reaction analogously to Example 2 with lithium hydroxide in methanol / water.
Ausbeute: 17 % der Theorie, C24HιeN203 (382.42)Yield: 17% of theory, C 24 H ιe N 2 0 3 (382.42)
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Maεsenspektrum: (M-H)" = 381R f value: 0.7 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: (MH) " = 381
Beispiel 229Example 229
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (4-carboxy-3-biphenyl) - amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (4-carboxy-3-biphenyl) amide
Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 31 from trans- (naphth-2-yl) -but-
2-enεäurechlorid und 3-Amino-biphenyl-4-carbonεäure in Pyridin unter Zusatz von 2-Dimethylamino-pyridin.2-ene acid chloride and 3-amino-biphenyl-4-carbonic acid in pyridine with the addition of 2-dimethylamino-pyridine.
Ausbeute: 29 % der Theorie,Yield: 29% of theory,
C27H21N03 (407.47)C 27 H 21 N0 3 (407.47)
Rf-Wert : 0 . 7 (Kieεelgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1 )R f value: 0. 7 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenεpektrum : (M-H) " = 406Mass spectrum: (MH) " = 406
Bei spi el 230At game 230
trans- 3 - (Naphth-2 -yl ) -but-2 -ensäure-N- ( 2 -carboxy- 5 - isopropyl - ami nocarbonyl mi no) -ami dtrans-3 - (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-5-isopropyl-aminocarbonyl mi no) -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -enεäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5-isopropylaminocarbonylamino) - amid und Kalilauge in Ethanol. Ausbeute: 31 % der Theorie, C25H25N304 (431 . 49 ) Maεεenspektrum : (M-H) " = 430Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- (2-methoxycarbonyl-5-isopropylaminocarbonylamino) amide and potassium hydroxide solution in ethanol. Yield: 31% of theory, C 25 H 25 N 3 0 4 (431.49) mass spectrum: (MH) " = 430
Bei spi el 231At game 231
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N- (pyri- din-2-yl -methyl ) -aminocarbony ) -phenyl 1 -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (N- (pyridine-2-yl-methyl) -aminocarbony) -phenyl 1 -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -enεäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N- (pyridin-2-yl-methyl) - aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetra- hydrofuran/Waεεer . Auεbeute: 34 % der Theorie, C28H23N304 (465.51)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- [2-methoxycarbonyl-5- (N- (pyridin-2-yl-methyl) aminocarbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water. Yield: 34% of theory, C 28 H 23 N 3 0 4 (465.51)
Rf-Wert: 0.35 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Maεεenεpektrum: (M-H)" = 464R f value: 0.35 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1) mass spectrum: (MH) " = 464
Be i spi el 232Example 232
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxyτ5- (N- (pyri- din-4-yl -methyl ) -aminocarbonyl ) -phenyl 1 -amitrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-carboxy τ 5- (N- (pyridine-4-yl-methyl) aminocarbonyl) phenyl 1 -am
Hergestellt analog Beiεpiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N- (pyridin-4-yl-methyl) - aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetra- hydrofuran/Wasser . Ausbeute: 31 % der Theorie, C28H23N304 (465.51)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N- (pyridin-4-yl-methyl) aminocarbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water. Yield: 31% of theory, C 28 H 23 N 3 0 4 (465.51)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenspektrum: (M-H)" = 464R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1) mass spectrum: (MH) " = 464
Beispiel 233Example 233
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- {2-carboxy-5- [N- (pyri- din-3-yl -methyl ) -N-methyl -amino) -carbonyl 1 -phenyl }-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -enεäure-N- {2 -methoxycarbonyl- 5- [N- (pyridin-3 -yl-methyl) - N-methyl-amino) -carbonyl] -phenyl} -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasεer . Ausbeute: 51 % der Theorie,trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- {2-carboxy-5- [N- (pyridine-3-ylmethyl) -N-methylamino) carbonyl 1 -phenyl} -amide Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but- 2 -enoic acid-N- {2-methoxycarbonyl- 5- [N- (pyridin-3-yl-methyl) - N-methyl-amino) -carbonyl] -phenyl} -amide and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water. Yield: 51% of theory,
C29H25N304 (479.54)C 29 H 25 N 3 0 4 (479.54)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1)R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 478Mass spectrum: (MH) " = 478
Beispiel 234Example 234
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N- (pyri- in-4-yl ) -aminocarbonyl) -phenyl 1 -amidtrans-3- (Naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-carboxy-5- (N- (pyri- in-4-yl) aminocarbonyl) phenyl 1-amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2 -methoxycarbonyl -5- (N- (pyridin-4-yl) -aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/- Wasser.Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-ene acid-N- [2-methoxycarbonyl -5- (N- (pyridin-4-yl) aminocarbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Ausbeute: 44 % der Theorie, C27H21N304 (451.48)Yield: 44% of theory, C 27 H 21 N 3 0 4 (451.48)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenspektrum: (M-H)" = 450R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1) mass spectrum: (MH) " = 450
M+ = 451M + = 451
Beispiel 235Example 235
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- {2-carboxy-5- [ (1-methyl- piperidin-4-yl-methyl) -aminocarbonyl] -phenyl } -amid-hydro- chl oridtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- {2-carboxy-5- [(1-methylpiperidin-4-yl-methyl) aminocarbonyl] phenyl} amide hydrochloric acid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -enεäure-N- {2 -methoxycarbonyl-5- [ (l-methyl-piperidin-4-yl- methyl) -aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Waεεer und anschließende Behandlung mit HCl . Auεbeute: 52 % der Theorie, C29H31N304 x HCl (485.58/522.05)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- {2-methoxycarbonyl-5- [(l-methyl-piperidin-4-yl-methyl) -aminocarbonyl] - phenyl} -amide and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water and subsequent treatment with HCl. Yield: 52% of theory, C 29 H 31 N 3 0 4 x HCl (485.58 / 522.05)
Rf-Wert: 0.2 (Reverεed Phase RP 8; Methanol/5% Natriumchlorid 6:4)R f value: 0.2 (Reverεed phase RP 8; methanol / 5% sodium chloride 6: 4)
Massenspektrum: (M-H)" = 484Mass spectrum: (MH) " = 484
(M+H)+ = 486 Beispiel 236(M + H) + = 486 Example 236
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- {2 -carboxy-trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- {2-carboxy-
5- [ (1-tert . butoxycarbonyl-piperidin-4-yl -methyl) -amino- carhonyl 1 -phenyl } -ami d5- [(1-tert. Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl -methyl) -amino-carhonyl 1 -phenyl} -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but - 2 -enεäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [ (1-tert . butoxycarbonyl- piperidin-4-yl-methyl) -aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser . Ausbeute: 39 % der Theorie, C33H37N306 (571.67)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- {2-methoxycarbonyl-5- [(1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yl-methyl) -aminocarbonyl ] -phenyl} -amide and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water. Yield: 39% of theory, C 33 H 37 N 3 0 6 (571.67)
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Massenspektrum: (M-H)" = 570R f value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1) mass spectrum: (MH) " = 570
Beispiel 237Example 237
trans-3 - (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- {2-carboxy-5- [ (1-aza- bi cycl o \ . 2 . 21 ct - 3 -yl ami no) - carbonyl 1 -phenyl } -amitrans-3 - (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- {2-carboxy-5- [(1-aza-bi cycl o \. 2. 21 ct - 3 -yl ami no) - carbonyl 1 -phenyl} -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [ (1-aza-bicyclo [2.2.2] oct-2 -enoic acid-N- {2-methoxycarbonyl-5- [(1-aza-bicyclo [2.2.2] oct-
3 -ylamino) -carbonyl] -phenyl} -amid und Lithiumhydroxid in3 -ylamino) -carbonyl] -phenyl} -amide and lithium hydroxide in
Tetrahydrofuran/Wasser .Tetrahydrofuran / water.
Ausbeute: 31 % der Theorie,Yield: 31% of theory,
C29H29N304 (483.57)C 29 H 29 N 3 0 4 (483.57)
Rf-Wert: 0.2 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5% NatriumchloridR f value: 0.2 (reversed phase RP 8; methanol / 5% sodium chloride
= 6:4)= 6: 4)
Masεenspektrum: (M+H) + = 484Mass spectrum: (M + H) + = 484
Beispiel 238Example 238
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- [2-carboxy-5- (2-carboxy- et yl -aminocarbonyl) -phenyll -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-carboxy-5- (2-carboxy-et yl aminocarbonyl) phenyl amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2 -methoxycarbonyl-ethyl- aminocarbonyl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydro- furan/Waεεer . Ausbeute: 80 % der Theorie, C25H22N206 (446.46)Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-ene acid-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2-methoxycarbonyl-ethylaminocarbonyl) phenyl] amide and lithium hydroxide in tetrahydro - furan / water. Yield: 80% of theory, C 25 H 22 N 2 0 6 (446.46)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1)R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 445Mass spectrum: (MH) " = 445
Bei pi l 239At pi l 239
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- {2 -carboxy-5- [ (lH-imida- ol -4 -yl ethyl ) -am nocarbonyl 1 -phenyl } -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- {2 -carboxy-5- [(1H-imidol-4-yl ethyl) -am nocarbonyl 1-phenyl} -ami d
Hergestellt analog Beispiel 2 aus tranε-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -enεäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [ (lH-imidazol-4-ylmethyl) - aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Lithiumhydroxid in Tetra- hydrofuran/Wasεer . Auεbeute: 26 % der Theorie, C26H22N404 (454.48)Prepared analogously to Example 2 from tranε-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- {2-methoxycarbonyl-5- [(1H-imidazol-4-ylmethyl) aminocarbonyl] phenyl} amide and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water. Yield: 26% of theory, C 26 H 22 N 4 0 4 (454.48)
Rf-Wert: 0.7 (Kieεelgel; Eεsigeεter/Ethanol/Ammoniak = 10:9:1) Maεsenspektrum: (M-H)" = 453R f value: 0.7 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 10: 9: 1) mass spectrum: (MH) " = 453
Beispiel 240Example 240
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- {2 -carboxy-5- [N- (2-ace- yl aminoethyl ) -ami nocarbonyl 1 -phenyl }-amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- {2-carboxy-5- [N- (2-acyl-aminoethyl) aminocarbonyl-1-phenyl} -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2-enεäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [N- (2-acetylaminoethyl) - aminocarbonyl] -phenyl} -amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser .Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-ene-acid N- {2-methoxycarbonyl-5- [N- (2-acetylaminoethyl) aminocarbonyl] phenyl} amide and lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water.
Ausbeute: 100 % der Theorie, C2εH25N305 (459.50)Yield: 100% of theory, C 2ε H 25 N 3 0 5 (459.50)
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) Masεenspektrum: (M-H)" = 458R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1) mass spectrum: (MH) " = 458
Bei p l 241At p l 241
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- {2 -carboxy-5- [N- (piperi- d n-4-yl -methyl ) -aminocarbonyl 1 -phenyl } -am d-tri fluoracetat Hergestellt analog Beispiel 163 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -enεäure-N- {2-carboxy-5- [N- (1-tert .butoxycarbonyl-piperidin- 4 -yl -methyl) -aminocarbonyl] -phenyl } -amid und Trifluoreεεig- εäure in Dichlormethan. Ausbeute: 98 % der Theorie, C28H29N304 x CF-COOH (471.58/585.58)trans-3- (naphth-2-yl) -but-2 -enoic acid-N- {2 -carboxy-5- [N- (piperid-n-4-ylmethyl) aminocarbonyl 1 -phenyl} -am d-tri fluoroacetate Prepared analogously to Example 163 from trans-3- (naphth-2-yl) -but- 2 -enoic acid-N- {2-carboxy-5- [N- (1-tert. butoxycarbonyl-piperidine- 4 -ylmethyl) aminocarbonyl] phenyl} amide and trifluoroacetic acid in dichloromethane. Yield: 98% of theory, C 28 H 29 N 3 0 4 x CF-COOH (471.58 / 585.58)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Massenspektrum: (M-H)" = 470R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) mass spectrum: (MH) " = 470
(M+HX = 472(M + HX = 472
Bei spi el 242At game 242
trans-3 - (Naphth- 2 -yl ) -but-2 -ensäure-N- ( 2 -carboxy- 5 -pyrroli- dino-phenyl ) -amidtrans-3 - (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-5-pyrrolidinophenyl) amide
Hergeεtellt analog Beiεpiel 2 auε trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Manufactured analogously to example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5-pyrrolidino-phenyl) -amid und2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-5-pyrrolidino-phenyl) -amide and
Kalilauge in Tetrahydrofuran.Potash lye in tetrahydrofuran.
Ausbeute: 41 % der Theorie,Yield: 41% of theory,
C25H24N203 (400.48)C 25 H 24 N 2 0 3 (400.48)
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 49:1)R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 49: 1)
Massenεpektrum: (M-H)" = 399Mass spectrum: (MH) " = 399
Beispiel 243Example 243
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-iεopropyl- mi no-phenyl ) -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-5-isopropyl-mi no-phenyl) -ami d
Hergeεtellt analog Beiεpiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5-isopropylamino-phenyl) -amid und Kalilauge in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 83 % der Theorie, C24H24N203 (388.47)Manufactured analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid N- (2-methoxycarbonyl-5-isopropylamino-phenyl) -amide and potassium hydroxide solution in tetrahydrofuran. Yield: 83% of theory, C 24 H 24 N 2 0 3 (388.47)
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenεpektrum: (M-H)" = 387R f value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) mass spectrum: (MH) " = 387
M+ = 388 Bei spiel 244M + = 388 Example 244
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- (2-carboxy-5-propylami- no-phenyl ) -ami dtrans-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-5-propylamino-no-phenyl) -ami d
Hergeεtellt analog Beiεpiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but -Manufactured analogously to example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but -
2 -enεäure-N- (2-methoxycarbonyl- 5-propylamino-phenyl) -amid und2 -ene acid-N- (2-methoxycarbonyl-5-propylamino-phenyl) -amide and
Kalilauge in Methanol.Potash lye in methanol.
Auεbeute: 74 % der Theorie,Yield: 74% of theory,
C24H24N203 (388.47)C 24 H 24 N 2 0 3 (388.47)
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Masεenεpektrum: (M-H)" = 387Mass spectrum: (MH) " = 387
Bei sp el 245At sp el 245
tranε-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-morpholino- phenyl) -amidtranε-3- (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-5-morpholino-phenyl) -amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2 -ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-5-morpholino-phenyl) -amid und2 -enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-5-morpholino-phenyl) -amide and
Kalilauge in Methanol.Potash lye in methanol.
Ausbeute: 71 % der Theorie,Yield: 71% of theory,
C25H24N203 (416.48)C 25 H 24 N 2 0 3 (416.48)
R£-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R £ value: 0.6 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Massenspektrum: (M-H)" = 415Mass spectrum: (MH) " = 415
Bei spiel 246Example 246
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- (2 -carboxy-5-phenyl- amino-phenyl) -amitrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-5-phenylamino-phenyl) -ami
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl) -but-Prepared analogously to Example 2 from trans-3- (naphth-2-yl) -but-
2-enεäure-N- (2 -methoxycarbonyl-5 -phenylamino-phenyl) -amid und2-ene acid-N- (2-methoxycarbonyl-5-phenylamino-phenyl) -amide and
Kalilauge in Methanol.Potash lye in methanol.
Auεbeute: 97% der Theorie,Yield: 97% of theory,
C27H22N203 (422.49)C 27 H 22 N 2 0 3 (422.49)
Rf-Wert: 0.79 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.79 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Maεsenεpektrum: (M-H)" = 421 Beispi l 247Mass spectrum: (MH) " = 421 Example 247
trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (3-di- methyl amino-prop-1 -in-yl ) -phenyll -amidtrans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (3-dimethylamino-prop-1-ynyl) phenyl amide
Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3 - (Naphth-2-yl) -but- 2 -ensäure-N- [2 -methoxycarbonyl -5- ( 3 -dimethylamino-prop-1- in- yl) -phenyl] -amid und Lithiumhydroxid in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasεer. Ausbeute: 82% der Theorie, C26H24N203 (412.49)Prepared analogously to Example 2 from trans-3 - (naphth-2-yl) -but-2-enoic acid-N- [2-methoxycarbonyl -5- (3-dimethylamino-prop-1-ynyl) -phenyl] -amide and lithium hydroxide in a mixture of tetrahydrofuran and water. Yield: 82% of theory, C 26 H 24 N 2 0 3 (412.49)
Rf-Wert: 0.22 (Kieεelgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Maεεenspektrum: (M-H)" = 411R f value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) mass spectrum: (MH) " = 411
(M+H)+ = 413 M+ = 412(M + H) + = 413 M + = 412
Bei spi el 248At game 248
trans -3 - ( Isochinolin-3 -yl ) -but -2 -enεäure-N- (2 -carboxy-phenyl ) ami dtrans -3 - (isoquinolin-3-yl) -but -2 -enoic acid-N- (2-carboxy-phenyl) ami d
Hergeεtellt analog Beiεpiel 2 aus trans-3 - (Isochinolin-3-yl) - but-2 -enεäure-N- (2 -methoxycarbonyl-phenyl) -amid und Lithiumhydroxid in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser. Ausbeute: 69% der Theorie, C20HιεN2O3 (332.36)Manufactured analogously to Example 2 from trans-3 - (isoquinolin-3-yl) -but-2-enoic acid-N- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -amide and lithium hydroxide in a mixture of tetrahydrofuran and water. Yield: 69% of theory, C 20 H ιε N 2 O 3 (332.36)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Masεenεpektrum: (M-H)" = 331R f value: 0.48 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) mass spectrum: (MH) " = 331
(M+H)+ = 333 M+Na)+ = 355(M + H) + = 333 M + Na) + = 355
Beispi l 249Example 249
Tabletten, enthaltend 50 mg Wirkstoff rTablets containing 50 mg of active ingredient r
Wirkstoff 50,0 mgActive ingredient 50.0 mg
Calciumphoεphat 70,0 mgCalcium phosphate 70.0 mg
Milchzucker 40,0 mg Maiεstärke 35,0 mgMilk sugar 40.0 mg May strength 35.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,5 mgPolyvinylpyrrolidone 3.5 mg
Magnesiumstearat 1 , 5 mgMagnesium stearate 1.5 mg
200,0 mg200.0 mg
Herstel lung:Manufacture:
Der Wirkstoff, CaHPθ4 , Milchzucker und Maiεstärke werden mit einer wäsεrigen PVP-Löεung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein 2-mm-Sieb gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 50 °C getrocknet und erneut gesiebt.The active ingredient, CaHPO4, milk sugar and corn starch are moistened evenly with an aqueous PVP solution. The mass is passed through a 2 mm sieve, dried in a forced-air drying cabinet at 50 ° C. and sieved again.
Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine verpresεt .After the lubricant has been mixed in, the granules are pressed on a tabletting machine.
Beispiel 250Example 250
Dragees, enthaltend 50 mg WirkstoffDragees containing 50 mg of active ingredient
Wirkstoff 50,0 mgActive ingredient 50.0 mg
Lysin 25,0 mgLysine 25.0 mg
Milchzucker 60,0 mgMilk sugar 60.0 mg
Maiεstärke 34,0 mgMay strength 34.0 mg
Gelatine ' 10,0 mgGelatin '10.0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mgMagnesium stearate 1.0 mg
180,0 mg180.0 mg
Herstel l ng:Manufacture length:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäsεrigen Gelatine-Löεung befeuchtet. Nach Siebung und Trocknung wird daε Granulat mit Magnesiumstearat vermischt und zu Kernen verpresst.The active ingredient is mixed with the excipients and moistened with an aqueous gelatin solution. After sieving and drying, the granulate is mixed with magnesium stearate and pressed into cores.
Die so hergeεtellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung kann Farbstoff zugegeben werden. Beispiel 251The cores produced in this way are coated with a shell by known methods. Colorant can be added to the coating suspension or solution. Example 251
Dragees, enthaltend 100 mg WirkstoffDragees containing 100 mg of active ingredient
Wirkstoff 100,0 mgActive ingredient 100.0 mg
Lyεin 50,0 mgLysine 50.0 mg
Milchzucker 86,0 mgMilk sugar 86.0 mg
Maisεtärke 50,0 mgCorn starch 50.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2 , 8 mgPolyvinyl pyrrolidone 2.8 mg
Mikrokristalline Cellulose 60,0 mgMicrocrystalline cellulose 60.0 mg
Magnesiumstearat 1,2 mgMagnesium stearate 1.2 mg
350,0 mg350.0 mg
Herstel ung:Manufacture:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wassrigen PVP-Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein 1,5-mm-Sieb gegeben und bei 45°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt und daε Magneεiumεtearat zugemischt. Diese Mischung wird zu Kernen verpreßt.The active ingredient is mixed with the excipients and moistened with an aqueous PVP solution. The moist mass is passed through a 1.5 mm sieve and dried at 45 ° C. After drying, sieving is carried out again and magnesium tearate is added. This mixture is pressed into cores.
Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuεpenεion oder -löεung können Farbstoffe zugegeben werden.The cores produced in this way are covered with a casing by known processes. Dyes can be added to the coating suspension or solution.
Beispiel 252Example 252
Kapseln, enthaltend 250 mg WirkstoffCapsules containing 250 mg of active ingredient
Wirkstoff 250,0 mgActive ingredient 250.0 mg
Maisstärke 68,5 mgCorn starch 68.5 mg
Magnesiumεtearat 1,5 mgMagnesium stearate 1.5 mg
320,0 mg Herstel 1 ung •320.0 mg Manufacture 1 ung •
Wirkstoff und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet . Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet . Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt . The active ingredient and corn starch are mixed and moistened with water. The moist mass is sieved and dried. The dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate. The final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.

Claims

Patentan prüche Patent claims
1. Verwendung der Carbonsaureamide der allgemeinen Formel1. Use of the carboxylic acid amides of the general formula
in der in the
Rx ein Wasserstoffatom, eine ,^-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe ,R x is a hydrogen atom, a, ^ - alkyl or trifluoromethyl group,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C^-,-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe oder auch, wenn R4 und Rs jeweils ein Wasserεtoffatom darεtellen, Rx und R2 zusammen eine gegebenenfallε durch eine C^-Alkylgruppe substituierte n-C^-j-Alkylengruppe,R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C ^ -, - alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl or C 1 . 3 -alkoxy group or also if R 4 and R s each represent a hydrogen atom, R x and R 2 together represent an nC ^ - j -alkylene group optionally substituted by a C ^ -alkyl group,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,R 3 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or together a further carbon-carbon bond,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1-6-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- , Phenyl-, C1-3-Alkoxy- , Cyano- , Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten monosubεtituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder Cx.3-Alkoxygruppe und die vorstehend erwähnten disub- stituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine C1.3-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppe substituiert sein können, eine Naphthylgruppe,A one through a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, through a C 1-6 alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl, phenyl, C 1-3 alkoxy, cyano, trifluoromethyl or nitro group substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl group, the aforementioned monosubstituted phenyl and naphthyl groups additionally by a fluorine, chlorine - or bromine atom, by a C ^ alkyl or C x . 3 -alkoxy group and the abovementioned disubstituted phenyl groups additionally by a C 1 . 3 -Alkyl- or C ^ -alkoxy group can be substituted, a naphthyl group,
eine Chroman- oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt εein kann,a chroman or chromene group in which a methylene group can be replaced by a carbonyl group,
eine im Kohlenεtoffgerüεt gegebenenfallε durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cx.3-Alkyl- oder C^--Alkoxy- gruppe εubεtituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickεtoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüεt durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,optionally in the carbon device by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C x . 3- alkyl or C ^ - alkoxy group substituted 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl groups having one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group, one optionally substituted by a C 1-3 alkyl group Contain imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a C 1-3 alkyl group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and, in addition, a phenyl ring can be fused to the abovementioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, which is also in the carbon structure by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 alkyl or C 1 . 3 -alkoxy group can be substituted,
eine Phenylvinylgruppe odera phenyl vinyl group or
Rx zusammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine C5.7-Cycloalkylidengruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert εein kann, welcher zuεätzlich durch eine oder zwei C^-Alkyl- oder C^-Alk- oxygruppen subεtituiert εein kann, wobei die Subεtituenten gleich oder verεchieden sein können, undR x together with A and the carbon atom in between is a C 5 . 7- cycloalkylidene group, to which a phenyl ring can be fused via two adjacent carbon atoms, which can additionally be substituted by one or two C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy groups, where the substituents can be the same or different, and
B eine durch eine Carboxygruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe,B is a 5- or 6-membered heteroaryl group substituted by a carboxy group or by a group which can be converted into a carboxy group in vivo,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführ- bare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlicha phenyl or naphthyl group, each converted by a carboxy group, by an in vivo carboxy group bare group or may be substituted by a group negatively charged under physiological conditions, the above-mentioned phenyl groups additionally
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
durch eine C^-Alkyl-, Trifluormethyl- , Phenyl-, Hydroxy-, C1.3-Alkoxy- , Cx_3-Alkylεulfonyloxy- , Phenylsulfonyloxy- , Carboxy-, C!.3 -Alkoxycarbonyl- , Formyl-, C1_3~Alkylcarbo- nyl-, Ci ..3-Alkylsulfonyl- , Phenylsulfonyl- , Nitro-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N- (C^-Alkyl) -pipera- zino-, Aminosulfonyl- , C^-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (Ci.3-Alkyl) -aminoεulfonylgruppe,by a C ^ alkyl, trifluoromethyl, phenyl, hydroxy, C 1 . 3 -alkoxy-, C x _ 3 -alkylsulfonyloxy-, phenylsulfonyloxy-, carboxy-, C ! .3 -alkoxycarbonyl-, formyl-, C 1 _3 ~ alkylcarbonyl-, Ci ..3-alkylsulfonyl-, phenylsulfonyl-, nitro-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, N- (C ^ -alkyl) - piperazino, aminosulfonyl, C 1-4 alkylaminosulfonyl or di- (Ci. 3 alkyl) -aminosulfonyl group,
durch eine C _3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C^--Alkoxy- , Amino-, C1.4-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) - amino-, C3.7-Cycloalkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N- (C^-j-Alkyl) -piperazinogruppe εubstituiert ist,by a C _ 3 alkyl group, which is replaced by a hydroxy, C ^ - alkoxy, amino, C 1 . 4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, C 3 . 7 cycloalkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N- (C ^ - j alkyl) -piperazinogruppe is εubstituiert,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C-^-Alkyl) - aminogruppe subεtituierte n-C2.3-Alkoxy- , C2.3-Alkenyl- oder C2.3-Alkinylgruppe,by a nC 2 substituted in the 2- or 3-position by a di- (C - ^ - alkyl) - amino group. 3 -alkoxy-, C 2 . 3 alkenyl or C 2 . 3 -alkynyl group,
durch eine Aminogruppe, durch eine N- (C^-Alkyl) -amino- oder N,N-Di- (Cx.3-Alkyl) -aminogruppe, in der der Alkylteil jeweils in 2- oder 3-Stellung bezogen auf das Stickstoffatom durch eine C1.3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, durch eine N-Phenylamino- , N- (Phenyl-C1-3-alkyl) -amino- oder N- (Pyridyl-C1-3- lkyl) -aminogruppe, in denen jeweilε ein Waεεerεtoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine C^-Alkylsulfonyl- , Phenyl-C^-alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine C1-7-Alkylgruppe, welche in 2- bis 5-Stellung durch eine C^-ä-Alkoxy- , Cyano- , Amino-, ^-Alkylamino- , Di- (C1.3-Alkyl) -amino- oder Tetrazolylgruppe ersetzt sein kann, durch eine Aminocarbonyl- oder C1.3-Alkylaminocarbonylgrup- pe, die jeweils am Aminstickstoffatomby an amino group, by an N- (C ^ -alkyl) -amino- or N, N-di- (C x . 3 -alkyl) -amino group in which the alkyl part in the 2- or 3-position based on the Nitrogen atom through a C 1 . 3 -alkoxy group may be substituted by an N-phenylamino, N- (phenyl-C 1-3 -alkyl) -amino or N- (pyridyl-C 1-3 -lkyl) -amino group, in each of which a water atom the above-mentioned amino groups by a C ^ alkylsulfonyl, phenyl-C ^ alkylsulfonyl or phenylsulfonyl group or by a C 1-7 -alkyl group, which in 2- to 5-position by a C ^ - ä alkoxy, cyano -, amino, ^ alkylamino, di- (C 1 3 alkyl.) -amino or tetrazolyl group may be replaced, by an aminocarbonyl or C 1 . 3 -Alkylaminocarbonyl- group, each on the amine nitrogen atom
durch eine C1-4-Alkylgruppe , die durch eine Vinyl-, Ethi- nyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Carboxy- oder Tri- fluormethylgruppe oder mit Ausnahme der 2 -Stellung bezogen auf das Aminocarbonylstickstoffatom durch eine Hydroxy-, C1.3-Alkoxy- , C1-3-Alkylthio- , Amino-, C^-Alkyl- amino-, Di- (C-^-Alkyl) -amino- , C^-Alkanoylamino- oder Cx.5-Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert sein kann,by a C 1-4 alkyl group which is replaced by a vinyl, ethyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, carboxy or trifluoromethyl group or, with the exception of the 2 position, based on the aminocarbonyl nitrogen atom by a hydroxy , C 1 . 3 -alkoxy-, C 1-3 -alkylthio-, amino-, C ^ -alkyl- amino-, di- (C - ^ - alkyl) -amino-, C ^ -alkanoylamino- or C x . 5 -alkoxycarbonylamino group can be substituted,
durch eine C3.7-Cycloalkyl- , Cs.9-Azabicycloalkyl- , Phenyl-, Pyridyl-, C1.3-Alkoxy- oder Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe ,by a C 3 . 7- cycloalkyl, C s . 9 -Azabicycloalkyl-, phenyl-, pyridyl-, C 1 . 3 -alkoxy or di- (C 1-4 -alkyl) amino group,
durch eine C^-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine C-^-Alkyl- oder C1.5-Alkoxycarbo- nylgruppe substituierte Piperidin-3-yl- oder Piperidin- 4 -yl-Gruppe subεtituiert iεt, oderby a C 1-4 alkyl group, which may be replaced by a C 1-4 alkyl or C 1 . 5 -alkoxycarbonyl group substituted piperidin-3-yl or piperidin-4 -yl group is substituted, or
durch eine gegebenenfalls am Aminstickεtoffatom durch eine C1.4-Alkanoyl- , Cλ_s-Alkoxycarbonyl- , Benzoyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1.3-Alkyl) -piperazinogruppe substituierte Amino-, C1.3-Alkylamino- oder Phenyl-C-^-alkylaminogruppe subεtituiert sein kann,by a C 1, optionally on the amine nitrogen atom. 4 -alkanoyl-, C λ- s -alkoxycarbonyl-, benzoyl-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino- or N- (C 1, 3 -alkyl) -piperazino group substituted amino-, C 1 . 3 -alkylamino or phenyl-C - ^ - alkylamino group may be substituted,
durch eine Pyrrolidino-, Pyrrolino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1-3-Alkyl) -piperazinogruppe subεtituierte Carbonylgruppe ,carbonyl group substituted by a pyrrolidino, pyrrolino, piperidino, morpholino or N- (C 1-3 -alkyl) -piperazino group,
durch eine Amino-, C-^-Alkylamino- , Di- (C^-j-Alkyl) -amino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C1-3-Alkyl ) - piperazinogruppe substituierte Sulfonylgruppe,sulfonyl group substituted by an amino, C - ^ - alkylamino, di- (C ^ - j -alkyl) -amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino or N- (C 1-3 -alkyl) - piperazino group,
durch eine Amino- oder N- (C1.3-Alkyl) -aminogruppe, die jeweils am Aminstickεtoffatom durch eine Aminocarbonyl-, C1.3-Alkylaminocarbonyl- , Phenyl -C^-alkylaminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- , Phenoxyphenylaminocarbonyl- , Pyridyl - aminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl- , Piperidinocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- oder N- (C-^-Alkyl) -piperazinocarbonyl- gruppe substituiert ist, wobei in vorstehend erwähnten Aminocarbonylgruppen ein vorhandenes Waεεerεtoffatom zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe subεtituiert sein kann,, amino group by an amino or N- (C 1. 3, alkyl) each on Aminstickεtoffatom by an aminocarbonyl, C 1.3 alkylaminocarbonyl, phenyl -C ^ alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, phenoxyphenylaminocarbonyl, pyridyl - aminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl or N- (C - ^ - alkyl) -piperazinocarbonyl group is substituted, wherein in the above-mentioned aminocarbonyl groups an existing water atom is additionally substituted by a carbon atom Alkyl group can be substituted,
durch eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe,by a 5- or 6-membered heteroaryl group,
durch eine Dihydro-oxazolyl- , Dihydro-imidazolyl- , 2-Oxo- pyrrolidino- , 2-Oxo-piperidino- oder 2-Oxo-hexamethylen- iminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,by a dihydro-oxazolyl, dihydro-imidazolyl, 2-oxo-pyrrolidino, 2-oxo-piperidino or 2-oxo-hexamethylene imino group, to which a phenyl ring can be fused via two adjacent carbon atoms,
durch eine durch eine Phenyl-, Hydroxymethyl- oder Dime- thylaminogruppe substituierte Ethinylgruppe substituiert sein können, wobeican be substituted by an ethynyl group substituted by a phenyl, hydroxymethyl or dimethylamino group, where
zusätzlich die vorstehend erwähnten mono- oder disubstitu- ierten Phenylgruppen durch ein weiteres Fluor- , Chlor- oder Bromatom oder durch eine oder zwei weitere Cλ.3-Alkyl- oder C^-j-Alkoxygruppen substituiert und zwei o-ständige C^-Alkoxygruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können,additionally the above-mentioned mono- or disubstituted phenyl groups by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by one or two further C λ . 3 -Alkyl- or C ^ - j -alkoxy groups substituted and two o-C ^ -alkoxy groups can be replaced by a methylenedioxy group,
und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Al- kylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorεtehend erwähnten monocycliεchen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert εein kann, welcher im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder substituiert sein kann, wobei die vor- stehend erwähnten 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüεt zuεätzlich durch Cι_4-Alkyl-, Tri- fluormethyl- , Phenyl- oder Furanylgruppe und durch eine wie- tere C]__3 -Alkylgruppe substituiert sein können,and the above-mentioned 6-membered heteroaryl groups have one, two or three nitrogen atoms and the above-mentioned 5-membered heteroaryl groups have an imino group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or one optionally substituted by a C 1 . 3- alkyl group-substituted imino group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and in addition to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups, a phenyl ring can be fused onto two adjacent carbon atoms, which can be formed in the carbon structure by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 alkyl or can be substituted, the pre- -mentioned 5-membered monocyclic heteroaryl groups in Kohlenstoffgerüεt zuεätzlich by Cι_-C4 alkyl, tri- fluoromethyl, phenyl or furanyl group and may be substituted by a How-tere C] __3 alkyl group,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen zusätzlich durch einen in vivo abspaltbaren Reεt εubεtituiert εein können,mean, the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals additionally being able to be substituted by an in vivo cleavable residue,
deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, zur Hemmung der Telomerase.their isomers and their salts, in particular their physiologically tolerable salts, for the inhibition of telomerase.
2. Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der2. carboxylic acid amides of the general formula I according to claim 1, in which
R1 ein Waεεerεtoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe,R 1 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl or trifluoromethyl group,
R2 ein Waεεerstoff- , Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1.3-Al- kyl-, C3.7-Cycloalkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe oder auch, wenn R4 und R5 jeweilε ein Wasserstoffatom darstellen, Rx und R2 zusammen eine gegebenenfalls durch eine ^-Alkylgruppe substituierte n-C^-Alkylengruppe,R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1 . 3 -alkyl-, C 3 . 7- cycloalkyl or C 1 . 3 -alkoxy group or also if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R x and R 2 together form an nC ^ -alkylene group which is optionally substituted by a ^ -alkyl group,
R3 ein Waεεerεtoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe,R 3 is a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl group,
R4 und R5 jeweilε ein Waεεerεtoffatom oder zuεammen eine weitere Kohlenεtoff-Kohlenεtoff-Bindung,R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or together a further carbon-carbon bond,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- .oder Jodatom, durch eine C1.6-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- , Phenyl-, C1.3-Alkoxy- , Cyano- , Trifluormethyl- oder Nitrogruppe εubstituierte Phenyl-, Naph- thyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorεtehend erwähnten monosubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C-^-Al- kyl- oder C1-3-Alkoxygruppe und die vorstehend erwähnten disub- stituierten Phenylgruppen zuεätzlich durch eine C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppe εubstituiert sein können, mit der Maßgabe daßA one through a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, through a C 1 . 6 -alkyl-, C 3 . 7- cycloalkyl, phenyl, C 1 . 3 -alkoxy, cyano, trifluoromethyl or nitro group substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl group, the above-mentioned monosubstituted phenyl and naphthyl groups additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C - ^ - Al - kyl or C 1-3 alkoxy group and the disub- mentioned above substituted phenyl groups may additionally be substituted by a C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy group, with the proviso that
A keine Phenylgruppe darstellt, die durch ein Halogenatom, durch eine Methyl-, Pentyl-, C^-Alkoxy- oder Phenylgruppe oder durch zwei C1.3-Alkoxygruppen subεtituiert iεt, wennA does not represent a phenyl group which is replaced by a halogen atom, by a methyl, pentyl, C 1 -C alkoxy or phenyl group or by two C 1 . 3 alkoxy groups are substituted if
R3 ein Waεεerεtoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oderR 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-R 4 and R 5 together another carbon-carbon
Bindung undBond and
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group,
und A keine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, wennand A does not represent a phenyl group substituted by a methyl or phenyl group when
R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom,R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom,
R3 ein Wasserstoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-R 4 and R 5 together another carbon-carbon
Bindung undBond and
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group,
eine Naphthylgruppe,a naphthyl group,
eine Chroman- oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,a chroman or chromene group in which a methylene group can be replaced by a carbonyl group,
eine im Kohlenstoffgerüεt gegebenenfallε durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1.3-Alkyl- oder C1-3- lkoxy- gruppe εubstituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C _3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüεt durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppe εubεtituiert εein kann,optionally in the carbon structure by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1 . 3- alkyl or C 1-3 - alkoxy group substituted 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl groups having one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group, one optionally substituted by a C 3 alkyl group Imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group and contain an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and, in addition, a phenyl ring can be fused to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, which phenol ring is also in the carbon structure by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-4 alkyl or C ^ -Alkoxy group may be substituted,
eine Phenylvinylgruppe odera phenyl vinyl group or
R1 zuεammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Cs.7-Cycloalkylidengruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher zusätzlich durch eine oder zwei C^-Alkyl- oder C1.3-Alk- oxygruppen subεtituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden εein können, undR 1 together with A and the carbon atom in between is a C s . 7- cycloalkylidene group, to which a phenyl ring can be fused via two adjacent carbon atoms, which is additionally substituted by one or two C 1-4 alkyl or C 1 . 3 -alkoxy groups may be substituted, where the substituents may be the same or different, and
B eine durch eine Carboxgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe,B is a 5- or 6-membered heteroaryl group substituted by a carbox group or by a group which can be converted into a carboxy group in vivo,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe subεtituiert εein können, wobei die vorεtehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlicha phenyl or naphthyl group, each of which may be substituted by a carboxy group, by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions, the phenyl groups mentioned above additionally
durch ein Fluor-., Chlor-, Brom- oder Jodatom,by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
durch eine C1.3-Alkyl-, Trifluormethyl- , Phenyl-, Hydroxy-, C-L.-j-Alkoxy- , C1-3-Alkylεulfonyloxy- , Phenylεulfonyloxy- , Carboxy-, C]__3 -Alkoxycarbonyl- , Formyl-, C^_3 -Alkylcarbonyl-, Cι_3-Alkylεulfonyl-, Phenylεulfonyl- , Nitro-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N- (C1.3-Alkyl) -pipera- zino-, Aminoεulfonyl- , C-^-Alkylaminoεulfonyl- oder Di- (C^-Alkyl) -aminosulfonylgruppe, durch eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C1.3-Alkoxy- , Amino-, C1-4-Alkylamino- , Di- (c1-4-Alkyl ) - amino-, C3.7-Cycloalkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N- (Cx.3-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist,by a C 1 . 3 -Alkyl-, trifluoromethyl-, phenyl-, hydroxy-, C- L .- j -alkoxy-, C 1-3 -alkylεulfonyloxy-, phenylεulfonyloxy-, carboxy-, C ] __3 -alkoxycarbonyl-, formyl-, C ^ _3 -Alkylcarbonyl-, Cι_3-Alkylεulfonyl-, Phenylεulfonyl-, Nitro-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N- (C 1, 3 -Alkyl) -piperazino-, Aminoεulfonyl-, C - ^ - Alkylaminoεulfonyl- or di- (C 1-4 alkyl) aminosulfonyl group, by a C 1-3 alkyl group which is formed by a hydroxy, C 1 . 3 -alkoxy-, amino-, C 1-4 -alkylamino-, di- (c 1-4 -alkyl) -amino-, C 3 . 7- cycloalkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N- (C x . 3 -alkyl) -piperazino group is substituted,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) - aminogruppe substituierte n-C2.3-Alkoxy- , C2_3-Alkenyl- oder C2.3-Alkinylgruppe ,by a nC 2 substituted in the 2- or 3-position by a di- (C 1.3 alkyl) amino group. 3 alkoxy, C 2 _ 3 alkenyl or C 2 . 3 -alkynyl group,
durch eine Aminogruppe, durch eine N- (C^-Alkyl) -amino- oder N,N-Di- (C _3-Alkyl) -aminogruppe, in der der Alkylteil jeweils in 2- oder 3-Stellung bezogen auf das Stickstoffatom durch eine C1.3-Alkoxygruppe substituiert εein kann, durch eine N-Phenylamino- , N- (Phenyl-C1-3-alkyl) -amino- oder N- (Pyridyl-C^-alkyl) -aminogruppe, in denen jeweilε ein Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine C1.3-Alkylsulfonyl- , Phenyl-C1-3-alkylsulfonyl- oder Phenylεulfonylgruppe oder durch eine C1-7-Alkylgruppe, welche in 2- biε 5-Stellung durch eine C1.3-Alkoxy- , Cyano-, Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C^-j-Alkyl) -amino- oder Tetrazolylgruppe erεetzt sein kann,by an amino group, by an N- (C ^ alkyl) -amino or N, N-di- (C _ 3 -alkyl) -amino group, in which the alkyl part in each case in the 2- or 3-position based on the nitrogen atom by a C 1 . 3 -alkoxy group can be substituted by an N-phenylamino, N- (phenyl-C 1-3 -alkyl) -amino or N- (pyridyl-C ^ -alkyl) -amino group, in each of which a hydrogen atom of the above mentioned amino groups by a C 1 . 3 -Alkylsulfonyl-, Phenyl-C 1-3 -alkylsulfonyl- or Phenylεulfonylgruppe or by a C 1-7 -alkyl group, which in 2- to 2-5-position by a C 1 . 3 -alkoxy, cyano, amino, C ^ alkylamino, di- (C ^ - j alkyl) -amino or tetrazolyl group may be erεetzt,
durch eine Aminocarbonyl- oder C^-Alkylaminocarbonylgruppe, die jeweils am Aminstickεtoffatomby an aminocarbonyl or C 1-4 alkylaminocarbonyl group, each on the amine nitrogen atom
durch eine C^-Alkylgruppe, die durch eine Vinyl-, Ethi- nyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Carboxy- oder Tri- fluormethylgruppe oder mit Auεnahme der 2-Stellung bezogen auf daε Aminocarbonylεtickεtoffatom durch eine Hydroxy-, C^-Alkoxy- , C-^-Alkylthio- , Amino-, ^-Alkylamino-, Di- (Cx.3-Alkyl) -amino- , C1-4-Alkanoylamino- oder Ci.g-Alkoxycarbonylaminogruppe εubεtituiert εein kann,by a C 1-4 alkyl group, by a vinyl, ethyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, carboxy or trifluoromethyl group or with the exception of the 2-position based on the amino carbonyl atom by a hydroxy, C ^ -Alkoxy-, C - ^ - alkylthio-, amino-, ^ -alkylamino-, di- (C x . 3 -alkyl) -amino-, C 1-4 -alkanoylamino- or Ci. g -alkoxycarbonylamino group may be substituted,
durch eine C3.7-Cycloalkyl- , Cs.9-Azabicycloalkyl- , Phenyl-, Pyridyl-, oder Di- (Cx.3-Alkyl) -aminogruppe , durch eine C^.,-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine C1.3-Alkyl- oder C^-Alkoxycarbo- nylgruppe subεtituierte Piperidin-3-yl- oder Piperidin- 4 -yl-Gruppe εubstituiert ist, oderby a C 3 . 7- cycloalkyl, C s . 9 -azabicycloalkyl-, phenyl-, pyridyl-, or di (C x . 3 alkyl) amino group, by a C 1-4 alkyl group, which may be replaced by a C 1 . 3- alkyl or C ^ -alkoxycarbonyl group substituted piperidin-3-yl or piperidin-4 -yl group is substituted, or
durch eine gegebenenfalls am Aminstickεtoffatom durch eine , Benzoyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C^-Al- kyl) -piperazinogruppe εubεtituierte Amino-, C1.3-Alkyl- amino- oder Phenyl-C^-alkylaminogruppe εubεtituiert εein kann,by an optionally on the amine nitrogen atom by a , Benzoyl, pyrrolidino, piperidino, morpholino or N- (C ^ -alkyl) -piperazino group ε-substituted amino, C 1 . 3 -alkyl- amino- or phenyl-C 1-4 -alkylamino group may be substituted,
durch eine Pyrrolidino-, Pyrrolino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C-^-Alkyl) -piperazinogruppe subεtituierte Carbonylgruppe ,carbonyl group substituted by a pyrrolidino, pyrrolino, piperidino, morpholino or N- (C - ^ - alkyl) -piperazino group,
durch eine Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C^-Alkyl) - piperazinogruppe substituierte Sulfonylgruppe,by an amino, C x . 3- alkylamino, di- (C 1-4 alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino or N- (C 1-4 alkyl) piperazino group substituted sulfonyl group,
durch eine Amino- oder N- (C1.3-Alkyl) -aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Aminocarbonyl-, C1.3-Alkylaminocarbonyl- , Phenyl-C^-alkylaminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- , Phenoxyphenylaminocarbonyl- , Pyridyl- aminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl- , Piperidinocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -piperazinocarbonyl- gruppe, in denen zusätzlich ein vorhandenes Wasserstoffatom einer der vorstehend erwähnten Aminocarbonylgruppen durch eine C1.3-Alkylgruppe substituiert sein kann, subεtituiert ist,by an amino or N- (C 1, 3 -alkyl) -amino group, each of which on the amine nitrogen atom by an aminocarbonyl, C 1 . 3 alkylaminocarbonyl, phenyl-C ^ alkylaminocarbonyl, aminocarbonyl phenylaminocarbonyl, Phenoxyphenylaminocarbonyl-, pyridyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl or N- (C 1. 3, alkyl) -piperazinocarbonyl- group, in which additionally an existing hydrogen atom of one of the abovementioned aminocarbonyl groups by means of a C 1 . 3 -alkyl group may be substituted, is substituted,
durch eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe,by a 5- or 6-membered heteroaryl group,
durch eine Dihydro-oxazolyl- , Dihydro-imidazolyl- , 2-Oxo- pyrrolidino- , 2-Oxo-piperidino- oder 2-Oxo-hexamethylen- iminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,by a dihydro-oxazolyl-, dihydro-imidazolyl-, 2-oxo-pyrrolidino-, 2-oxo-piperidino- or 2-oxo-hexamethylene- imino group to which a phenyl ring can be fused via two adjacent carbon atoms,
durch eine durch eine Phenyl-, Hydroxymethyl- oder Dimethylaminogruppe substituierte Ethinylgruppe substituiert sein können, wobeimay be substituted by an ethynyl group substituted by a phenyl, hydroxymethyl or dimethylamino group, where
zusätzlich die vorstehend erwähnten mono- oder disubstitu- ierten Phenylgruppen durch ein weitereε Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine oder zwei weitere C^j-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen substituiert und zwei o-ständige C^-Alk- oxygruppen durch eine Methylendioxygruppe erεetzt εein können,in addition, the substituted alkoxy groups 1-3 above-mentioned mono- or disubstituted phenyl groups by a weitereε fluorine, chlorine or bromine atom or by one or two C ^ j alkyl or C and two o-constant C ^ -alk - Oxy groups can be replaced by a methylenedioxy group,
und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe subεtituierte Iminogruppe, ein Sauerεtoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfallε durch eine C1.3-Al- kylgruppe εubstituierte Iminogruppe und ein Sauerεtoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickεtoffatome enthalten und zuεätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher im Kohlenεtoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1.3-Alkyl- oder C-^-Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch C}_.4 -Alkyl-, Tri- fluormethyl- , Phenyl- oder Furanylgruppe und durch eine wie- tere C]__3 -Alkylgruppe substituiert sein können,and the above-mentioned 6-membered heteroaryl groups have one, two or three nitrogen atoms and the above-mentioned 5-membered heteroaryl groups have an imino group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or, if appropriate, a C 1 . Contain 3- alkyl group-substituted imino group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and in addition to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups a phenyl ring may be fused onto two adjacent carbon atoms, which may be condensed in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1 . 3 -Alkyl- or C - ^ - alkoxy group can be substituted, the above-mentioned 5-membered monocyclic heteroaryl groups in the carbon skeleton additionally by C } _.4 -alkyl, trifluoromethyl, phenyl or furanyl group and by a like tere C] __ 3 alkyl group may be substituted,
und die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen zusätzlich durch einen in vivo abspaltbaren Rest subεtituiert εein können,and the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can additionally be substituted by a radical which can be split off in vivo,
deren Isomere und deren Salze. their isomers and their salts.
3. Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der3. carboxylic acid amides of the general formula I according to claim 1, in which
B und R2 bis R5 wie im Anspruch 2 erwähnt definiert εind,B and R2 to R5 are defined as mentioned in claim 2,
Rl ein Waεεerεtoffatom oder eine C]_-3 -Alkylgruppe undRl is a hydrogen atom or a C ] _-3 alkyl group and
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cx_6-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- , Phenyl-, C^.,-Alkoxy- , Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Al- kyl- oder C1.3-Alkoxygruppe subεtituiert εein können, mit der Maßgabe daßA one by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C x _ 6 alkyl, C 3 . 7- Cycloalkyl, phenyl, C ^., - Alkoxy, trifluoromethyl or nitro group substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl group, the above-mentioned monosubstituted phenyl and naphthyl groups additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom , by a C 1-3 alkyl or C 1 . 3 -alkoxy group can be substituted, with the proviso that
A keine Phenylgruppe, die durch Halogenatome, C1.4-Alkyl- oder C1_3-Alkoxygruppen mono- oder diεubεtituiert sein kann, wobei die Subεtituenten gleich oder verεchieden εein können, keine 4-Biphenyl- oder Pentylphenylgruppe darstellt, wennA is not a phenyl group which is formed by halogen atoms, C 1 . 4 -Alkyl- or C 1 _ 3 -alkoxy groups can be mono- or di-substituted, where the substituents can be the same or different, does not represent a 4-biphenyl or pentylphenyl group if
Rx und R2 jeweils ein Wasserεtoffatom oder eine Cx_4-Alkylgruppe ,R x and R 2 each represent a hydrogen atom or a C x _ 4 alkyl group,
R3 ein Wasserεtoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 jeweilε ein Waεεerstoffatom oder R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung undR 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or R 4 and R 5 together a further carbon-carbon bond and
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group,
eine Naphthylgruppe,a naphthyl group,
eine Chroman- oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder C1.3-Alkoxy- gruppe substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine Cλ_3-Alkylgruppe subεtituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine ge- gebenenfallε durch eine C^-Alkylgruppe subεtituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zuεätzlich an die vorstehend erwähnten monocycliεchen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenεtoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenεtoffgerüεt durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- oder C^-Alkoxy- gruppe εubεtituiert sein kann, bedeuten,a chroman or chromene group in which a methylene group can be replaced by a carbonyl group, one in the carbon skeleton, if appropriate by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-4 alkyl or C 1 . 3- alkoxy group substituted 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl groups having one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a C λ _ 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or optionally contain an imino group substituted by a C 1-4 alkyl group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and, in addition to the abovementioned monocyclic heteroaryl groups, a phenyl ring which can also be condensed in the fluorine by means of two adjacent carbon atoms , Chlorine or bromine atom, which may be substituted by a C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy group,
deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.
4. Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der4. carboxylic acid amides of the general formula I according to claim 1, in which
Rx ein Wasserstoffatom oder eine C1.3-Alkylgruppe,R x is a hydrogen atom or a C 1 . 3 -alkyl group,
R2 ein Wasεerstoffatom oder eine Methylgruppe oder auch, wenn R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, Rx und R2 zusammen eine Methylenbrücke,R 2 is a hydrogen atom or a methyl group or, if R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, R x and R 2 together form a methylene bridge,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine λ,5-Alkylgruppe.R 3 is a hydrogen atom or a λ , 5 alkyl group.
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,R 4 and R 5 together form a further carbon-carbon bond,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1.s-Alkyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Methoxy-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe subεtituierte Phenylgruppe, eine durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oderA one by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 1 . s -alkyl, cyclohexyl, phenyl, methoxy, cyano or trifluoromethyl group substituted phenyl group, a phenyl group substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl or methoxy groups, where the substituents can be the same or different, or
eine C^-Alkylphenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe daßa C 1-4 alkylphenyl group which is disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, where the substituents can be the same or different, with the proviso that
A keine Phenylgruppe darstellt, die durch ein Halogenatom, durch eine Methyl-, Pentyl-, C^-Alkoxy- oder Phenylgruppe oder durch zwei C1.3-Alkoxygruppen εubstituiert iεt, wennA does not represent a phenyl group which is replaced by a halogen atom, by a methyl, pentyl, C 1 -C alkoxy or phenyl group or by two C 1 . 3 alkoxy groups are substituted if
R3 ein Wasserstoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserεtoffatom oderR 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-R 4 and R 5 together another carbon-carbon
Bindung undBond and
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group,
und A keine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, wennand A does not represent a phenyl group substituted by a methyl or phenyl group when
Rx und R2 jeweilε ein Waεεerεtoffatom,R x and R 2 each represent a hydrogen atom,
R3 ein Wasserεtoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenεtoff-R 4 and R 5 together form a further carbon-carbon
Bindung undBond and
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group,
eine gegebenenfalls durch durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Naphthylgruppe ,a naphthyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl or methoxy group,
eine Tetrahydronaphthylgruppe,a tetrahydronaphthyl group,
eine Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Car- bonylgruppe ersetzt ist, eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyridyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl- , Chinolyl- oder Isochino- lylgruppe unda chromene group in which a methylene group has been replaced by a carbonyl group, an optionally substituted by a methyl group pyridyl, benzofuryl, benzothienyl, quinolyl or isoquinylyl group and
B eine durch eine Carboxygruppe εubstituierte Cyclohexyl-, Trimethoxyphenyl- , Methylendioxyphenyl- , Naphthyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,B is a cyclohexyl, trimethoxyphenyl, methylenedioxyphenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group substituted by a carboxy group,
eine durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Hydroxymethyl- , Sulfo-, Tetrazolyl-, Methylεulfonylaminocarbonyl- oder Phenylεulfonylaminocarbonylgruppe εubεtituierte Phenylgruppe, die zuεätzlicha phenyl group substituted by a carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, hydroxymethyl, sulfo, tetrazolyl, methylsulfonylaminocarbonyl or phenylsulfonylaminocarbonyl group, which additionally
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
durch eine Methyl-, Trifluormethyl- , Phenyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylεulfonyloxy- , 2-Dime- thylamino-ethoxy- , Carboxy-, Nitro- , Methylεulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , Aminosulfonyl- , Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe,by a methyl, trifluoromethyl, phenyl, hydroxymethyl, hydroxy, methoxy, methylεulfonyloxy, 2-dimethylamino-ethoxy, carboxy, nitro, methylεulfonylamino, phenylsulfonylamino, aminosulfonyl, pyrrolidino, Piperidino or morpholino group,
durch eine Methylgruppe, die durch eine Amino-, C1-3-Alkyl- amino- , Cyclopentylamino- , Pyrrolidino- oder Piperidino- gruppe subεtituiert ist,by a methyl group which is substituted by an amino, C 1-3 alkylamino, cyclopentylamino, pyrrolidino or piperidino group,
durch eine Amino-, N-Methyl-amino- oder N- (2 -Methoxy- ethyl) -aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatomby an amino, N-methyl-amino or N- (2-methoxyethyl) amino group, each on the amine nitrogen atom
durch eine C1-7-Alkyl- oder Phenylgruppe,by a C 1-7 alkyl or phenyl group,
durch eine Ethylgruppe, die in 1- oder 2 -Stellung durch eine Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert ist,by an ethyl group which is substituted in the 1- or 2-position by a phenyl or pyridyl group,
durch eine C2-4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Methoxy-, Cyano- , Dimethylamino- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist, durch eine Acetyl-, Benzoyl-, C1.5-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl- oder Methylaminocarbonylgruppe, wobei der Ami- nocarbonylteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils zusätzlich durch eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenoxyphenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann,by a C 2-4 alkyl group which is terminally substituted by a methoxy, cyano, dimethylamino or tetrazolyl group, by an acetyl, benzoyl, C 1 . 5 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or methylaminocarbonyl group, where the aminocarbonyl part of the above-mentioned groups can each additionally be substituted by a C 1-4 alkyl group optionally substituted by a phenyl group, by a phenyl, phenoxyphenyl or pyridyl group,
durch eine Methylsulfonyl- , Phenylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann,can be substituted by a methylsulfonyl, phenylsulfonyl or benzylsulfonyl group,
durch eine Aminocarbonyl- oder Methylaminocarbonylgruppe, die jeweils am Aminstickstoffatomby an aminocarbonyl or methylaminocarbonyl group, each on the amine nitrogen atom
durch eine C1-4-Alkyl- , C3.6-Cycloalkyl- , Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl-, Pyridylmethyl- oder Methoxygruppe,by a C 1-4 alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl, phenyl, benzyl, pyridyl, pyridylmethyl or methoxy group,
durch eine Methylgruppe, die durch eine Vinyl-, Ethinyl-, Trifluormethyl- , C7.9-Azabicycloalkyl- , Carboxy- oder Imidazolylgruppe oder durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Methyl- oder C^-Alkoxycarbonyl- gruppe substituierte Piperidin-4-yl-Gruppe substituiert ist ,by a methyl group by a vinyl, ethynyl, trifluoromethyl, C 7 . 9 -azabicycloalkyl, carboxy or imidazolyl group or by a piperidin-4-yl group which is optionally substituted in the 1-position by a methyl or C 1-4 alkoxycarbonyl group,
durch eine geradkettige oder verzweigte C2.3-Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Amino-, Acetylamino- , C^-Alkoxycarbonyl- amino-, Carboxy-, Cλ.s-Alkoxycarbonyl oder Dimethylamino- gruppe substituiert ist,by a straight-chain or branched C 2 . 3 -alkyl group, in the 2- or 3-position by a hydroxy, methoxy, methylthio, amino, acetylamino, C ^ alkoxycarbonylamino, carboxy, C λ . s -alkoxycarbonyl or dimethylamino group is substituted,
durch eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, -Methyl -piperazino- , Amino- oder Methylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnte Amino- und Methylaminogruppe jeweils am Aminstickεtoffatom zuεätzlich durch eine Methyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder C1.s-Alk- oxycarbonylgruppe substituiert sein können, durch eine Dihydro-oxazolyl- , Dihydro-imidazolyl- , 2-Oxo- pyrrolidino- , 2-Oxo-piperidino- oder 2-Oxo-hexamethylen- iminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,can be substituted by a pyrrolidino, piperidino, morpholino, methyl-piperazino, amino or methylamino group, the abovementioned amino and methylamino group in each case on the amine nitrogen atom additionally by a methyl, acetyl, benzoyl or C 1 .s -Alk- oxycarbonyl group can be substituted, by a dihydro-oxazolyl, dihydro-imidazolyl, 2-oxo-pyrrolidino, 2-oxo-piperidino or 2-oxo-hexamethylene imino group, to which a phenyl ring can be fused via two adjacent carbon atoms,
durch eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe substituierte Imidazolyl- oder 4 -Methyl- imidazolylgruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,by an imidazolyl or 4-methylimidazolyl group, optionally substituted by a methyl, ethyl or phenyl group, to which a phenyl ring may additionally be fused via two adjacent carbon atoms,
eine gegebenenfalls durch eine Cx.4-Alkyl- oder Furanyl- gruppe subεtituierte Pyrazolylgruppe, die zusätzlich durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,one optionally by a C x . 4 -alkyl or furanyl group substituted pyrazolyl group, which may additionally be substituted by a methyl or trifluoromethyl group,
durch eine durch eine Phenyl-, Hydroxymethyl- oder Dimethylaminogruppe substituierte Ethinylgruppe, wobeiby an ethynyl group substituted by a phenyl, hydroxymethyl or dimethylamino group, where
zusätzlich die vorstehend erwähnten mono- oder disubstitu- ierten Phenylgruppen durch ein weitereε Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine oder zwei weitere Methyl- oder Methoxygruppen εubstituiert εein können,the above-mentioned mono- or disubstituted phenyl groups may additionally be substituted by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by one or two further methyl or methoxy groups,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.mean their isomers and their salts.
5. Carbonεäureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anεpruch 1, in der5. carboxylic acid amides of the general formula I according to claim 1, in which
Rx ein Waεεerεtoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,R x is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
R2 ein Wasserstoffatom oder R.^ und R2 zusammen eine Methylengruppe, wenn R4 und R5 gleichzeitig jeweils ein Wasεerstoffatom darstellen,R 2 is a hydrogen atom or R. ^ and R 2 together are a methylene group if R 4 and R 5 are each a hydrogen atom,
R3 ein Waεεerεtoffatom, R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,R 3 is a hydrogen atom, R 4 and R 5 together form a further carbon-carbon bond,
A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1.6-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- oder Trifluormethylgruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe , daßA one by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 1 . 6 -alkyl-, C 3 . 7- cycloalkyl or trifluoromethyl group mono- or disubstituted phenyl or naphthyl group, where the substituents may be the same or different, with the proviso that
A keine Phenylgruppe, die durch Halogenatome oder Cx_4-Alkylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, keine 4-Biphenyl- oder Pentylphenylgruppe darstellt, wennA is not a phenyl group, which can be mono- or disubstituted by halogen atoms or C x _ 4 -alkyl groups, where the substituents can be the same or different, does not represent a 4-biphenyl or pentylphenyl group, if
Rx ein Waεεerεtoffatom oder eine C1.3-Alkylgruppe,R x is a hydrogen atom or a C 1 . 3 -alkyl group,
R2 ein Wasserεtoffatom,R 2 is a hydrogen atom,
R3 ein Wasserstoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oderR 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
R4 und Rs zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenεtoff-R 4 and R s together form a further carbon-carbon
Bindung undBond and
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen,B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group,
eine Naphthylgruppe,a naphthyl group,
eine Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist,a chromene group in which a methylene group is replaced by a carbonyl group,
eine Benzothienylgruppe unda benzothienyl group and
B eine Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Pyridinylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe substituiert sind, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zuεätzlichB is a phenyl, naphthyl, thienyl or pyridinyl group, each of which is substituted by a carboxy group, the phenyl groups mentioned above additionally
durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-Alkyl- , Hydroxy-, C1.3-Alkoxy- , ^.--Alkylsulfonyloxy- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N- (C^-Alkyl) -piperazinogruppe,by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ^ alkyl, hydroxy, C 1 . 3 -alkoxy-, ^ .-- alkylsulfonyloxy, pyrrolidino, piperidino, morpholino or N- (C ^ -alkyl) -piperazino group,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) - aminogruppe substituierte n-C2.3-Alkoxy- , C2.3-Alkenyl- oder C2_3-Alkinylgruppe ,by a nC 2 substituted in the 2- or 3-position by a di- (C 1.3 alkyl) amino group. 3 -alkoxy-, C 2 . 3- alkenyl or C 2 _ 3 -alkynyl group,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) - aminogruppe substituierte N-Methyl-N- (n-C2.3-alkyl) - aminogruppe ,by an N-methyl-N- (nC 2.3 -alkyl) -amino group substituted in the 2- or 3-position by a di- (C 1.3 -alkyl) amino group,
durch eine Di- (C1.3-Alkyl) -aminogruppe,by a di (C 1, 3 alkyl) amino group,
durch eine gegebenenfalls durch eine Cx.4-Alkylgruppe substituierte Imidazolyl- oder Pyrazolylgruppe,by a possibly by a C x . 4 -alkyl group substituted imidazolyl or pyrazolyl group,
durch eine C1-4-Alkylaminocarbonyl- , N- (Pyridinylmethyl) - aminocarbonyl-, Pyrrolidinoaminocarbonyl- oder Piperidino- aminocarbonylgruppe undby a C 1-4 alkylaminocarbonyl, N- (pyridinylmethyl) aminocarbonyl, pyrrolidinoaminocarbonyl or piperidinoaminocarbonyl group and
zusätzlich durch ein weiteres Fluoratom, durch eine weitere C^-Alkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe substituiert sein können,additionally by a further fluorine atom, by a further C 1-4 alkyl or C 1 . 3 -alkoxy group can be substituted,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.mean their isomers and their salts.
6. Carbonsaureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anεpruch 1, in der6. carboxylic acid amides of the general formula I according to claim 1, in which
R eine Methylgruppe,R is a methyl group,
R2 ein Wasserstoffatom,R 2 is a hydrogen atom,
R3 ein Waεεerεtoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, A eine durch zwei Chlor- oder Bromatome oder durch ein Chloratom und ein Bromatom εubstituierte Phenylgruppe, eine Naph- thyl-, 2-Oxo-chromen- oder Benzothienylgruppe mit der Maßgabe, daßR 4 and R 5 together form a further carbon-carbon bond, A is a phenyl group substituted by two chlorine or bromine atoms or by a chlorine atom and a bromine atom, a naphthyl, 2-oxo-chromene or benzothienyl group with the proviso that
A keine Phenylgruppe, die durch Halogenatome disubstituiert ist, darstellt, wennA does not represent a phenyl group which is disubstituted by halogen atoms if
Rx eine Methylgruppe,R x is a methyl group,
R2 ein Wasεerstoffatom,R 2 is a hydrogen atom,
R3 ein Wasεerstoffatom,R 3 is a hydrogen atom,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oderR 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or
R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenεtoff-R 4 and R 5 together form a further carbon-carbon
Bindung undBond and
B eine Carboxyphenyl- oder Methoxycarbonylphenylgruppe darεtellen,B represents a carboxyphenyl or methoxycarbonylphenyl group,
und B eine 2 -Carboxy-phenyl- , 2-Carboxy-thienyl- oder 2-Carb- oxy-pyridinylgruppe bedeuten, wobei die vorεtehend erwähnte 2-Carboxy-phenylgruppe zuεätzlich im Phenylkernand B represents a 2-carboxy-phenyl, 2-carboxy-thienyl or 2-carboxypyridinyl group, the above-mentioned 2-carboxy-phenyl group additionally being in the phenyl nucleus
durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,by a fluorine, chlorine or bromine atom,
durch eine C^-Alkyl- , Hydroxy-, C-^-Alkoxy- , C1-3-Alkylsulfonyloxy- oder Morpholinogruppe,by a C ^ alkyl, hydroxy, C - ^ - alkoxy, C 1-3 alkylsulfonyloxy or morpholino group,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C^-Alkyl) - aminogruppe subεtituierte n-C2.3-Alkoxygruppe,by a nC 2 substituted in the 2- or 3-position by a di- (C 1-4 alkyl) - amino group. 3 -alkoxy group,
durch eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl ) - aminogruppe substituierte N-Methyl-N- (n-C2.3-alkyl) -aminogruppe ,by a N- methyl-N- (nC 2. 3 -alkyl) amino group substituted in the 2- or 3-position by a di- (C 1. 3 -alkyl) amino group,
durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Imidazolyl- oder Pyrazolylgruppe , durch eine C^-Alkylaminocarbonyl- , N- (Pyridinylmethyl) - aminocarbonyl-, Pyrrolidinoaminocarbonyl- oder Piperidino- aminocarbonylgruppe undby an imidazolyl or pyrazolyl group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group, by a C 1-4 alkylaminocarbonyl, N- (pyridinylmethyl) aminocarbonyl, pyrrolidinoaminocarbonyl or piperidinoaminocarbonyl group and
zusätzlich durch ein weiteres Fluoratom oder durch eine weitere Methoxygruppe substituiert sein kann,can additionally be substituted by a further fluorine atom or by a further methoxy group,
deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.
7. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2 :7. The following compounds of general formula I according to claim 2:
(1) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-phenyl) - amid,(1) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxyphenyl) amide,
(2) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4 , 5-di- methoxy-phenyl) -amid,(2) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4,5-di-methoxy-phenyl) -amide,
(3) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- (2-carboxy-4-fluorphenyl) -amid,(3) trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-ene-acid- N- (2-carboxy-4-fluorophenyl) amide,
(4) tranε-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- (2 -carboxy-4 , 5-di- fluor-phenyl) -amid,(4) tranε-3- (naphth-2-yl) -but-2-ene-acid- N- (2-carboxy-4, 5-di-fluorophenyl) amide,
(5) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-fluorphenyl) -amid,(5) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-5-fluorophenyl) amide,
(6) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- (2 -carboxy-4 -methoxy-5-methyl-phenyl) -amid,(6) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-4-methoxy-5-methylphenyl) amide,
(7) tranε-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- [2-carboxy-4- (mor- pholin-4-yl) -phenyl] -amid,(7) tranε-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-carboxy-4- (morpholin-4-yl) phenyl] amide,
(8) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- (2-carboxy-4-dimethylamino-phenyl) -amid, (9) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4 -hy- droxy-phenyl) -amid,(8) trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-ene-acid- N- (2-carboxy-4-dimethylamino-phenyl) -amide, (9) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-hydroxy-phenyl) amide,
(10) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (3-carboxy-thio- phen-4-yl) -amid,(10) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (3-carboxy-thiophen-4-yl) amide,
(11) tranε-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (imi- dazol-1-yl) -phenyl] -amid,(11) tranε-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-carboxy-4- (imizazol-1-yl) phenyl] amide,
(12) trans-3- (2-Oxo-2H-chromen-3-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carb- oxy-phenyl) -amid,(12) trans-3- (2-oxo-2H-chromen-3-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-phenyl) amide,
(13) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -ensäure-N- [2-carboxy-4- (imi- dazol-1-yl) -5-fluor-phenyl] -amid,(13) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-carboxy-4- (imizazol-1-yl) -5-fluorophenyl] amide,
(14) trans-3- (Benzthiophen-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- phenyl) -amid,(14) trans-3- (benzthiophene-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxyphenyl) amide,
(15) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2 -carboxy-4-methansulfonyloxy-phenyl) -amid,(15) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4-methanesulfonyloxyphenyl) amide,
(16) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -enεäure-N- [2-carboxy- 4- (2-N,N-dimethylamino-ethyloxy) -phenyl] -amid,(16) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-carboxy- 4- (2-N, N-dimethylamino-ethyloxy) phenyl] amide,
(17) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (4-carboxy-pyridin- 3-yl) -amid,(17) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- (4-carboxypyridin-3-yl) amide,
(18) trans-3- (3 , 4-Dichlorphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy- 4 , 5-dimethoxy-phenyl) -amid,(18) trans-3- (3, 4-dichlorophenyl) but-2-enoic acid-N- (2-carboxy-4, 5-dimethoxy-phenyl) -amide,
(19) tranε-3- (3-Chlor-4-bromphenyl) -but-2-ensäure-N- (2-carb- oxy-phenyl) -amid,(19) tranε-3- (3-chloro-4-bromophenyl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-phenyl) -amide,
(20) tranε-3- (Naphth-2-yl) -but-2 -enεäure-N- (2 -carboxy-6 -methyl-phenyl) -amid, (21) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- (2-carboxy-6-f luorphenyl) -amid,(20) tranε-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-6-methylphenyl) amide, (21) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- (2-carboxy-6-f luorphenyl) amide,
(22) tranε-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (propyl aminocarbonyl) -phenyl] -amid,(22) tranε-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid N- [2-carboxy-5- (propyl aminocarbonyl) phenyl] amide,
(23) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (pyr- rolidin-1-yl-aminocarbonyl) -phenyl] -amid,(23) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (pyrrolidin-1-yl-aminocarbonyl) phenyl] amide,
(24) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-ensäure-N- [2-carboxy- 5- (N- (pyridin-3-yl-methyl) -aminocarbonyl) -phenyl] -amid,(24) trans-3- (naphth-2-yl) but-2-enoic acid-N- [2-carboxy-5- (N- (pyridin-3-yl-methyl) aminocarbonyl) phenyl] amide .
(25) trans-3- (Naphth-2-yl) -but-2-enεäure-N- (2 -carboxy- 6 -chlor- phenyl) -amid(25) trans-3- (naphth-2-yl) -but-2-ene-acid- N- (2-carboxy-6-chlorophenyl) amide
εowie deren Salze.and their salts.
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 7.8. Physiologically acceptable salts of the compounds according to claims 2 to 7.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestenε einem der Anεprüche 2 biε 7 oder ein Salz gemäß Anεpruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.9. Medicament containing a compound according to at least one of claims 2 to 7 or a salt according to claim 8 in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer Hemmwirkung auf die Telomerase,10. Use of a compound according to at least one of claims 1 to 7 or a salt according to claim 8 for the manufacture of a medicament with an inhibitory effect on telomerase,
11. Verfahren zur Herεtellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.11. A process for the manufacture of a medicament according to claim 9, characterized in that a compound according to at least one of claims 2 to 7 or a salt according to claim 8 is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents in a non-chemical way.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß a. ein Amin der allgemeinen Formel12. A process for the preparation of the compounds according to claims 2 to 8, characterized in that a. an amine of the general formula
R,R
in der in the
R3 und B wie in den Anεprüchen 2 biε 7 erwähnt definiert sind, mit einer Carbonεäure der allgemeinen FormelR 3 and B are defined as mentioned in claims 2 to 7, with a carboxylic acid of the general formula
in der in the
Rlf R2, R4, R5 und A wie in den Ansprüchen 2 biε 7 erwähnt definiert εind, oder mit deren reaktionεfähigen Derivaten acyliert wird oderR lf R 2 , R 4 , R 5 and A are defined as mentioned in claims 2 to 7, or are acylated with their reactive derivatives or
b. zur Herstellung eines Carbonsäureamids der allgemeinen Formel I, das eine Carboxygruppe enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formelb. for the preparation of a carboxamide of the general formula I which contains a carboxy group, a compound of the general formula
in derin the
Rx bis R5, A und B mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 2 biε 7 erwähnt definiert sind, daß A oder B oder A und B eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthalten, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält übergeführt wird und gewünschtenfalls anεchließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Hydroxygruppe enthält, mittels eines Sulfonylhalogenids in eine entsprechende Sulfonyloxyver- bindung übergeführt wird und/oderR x to R 5 , A and B are defined with the proviso as mentioned in claims 2 to 7 that A or B or A and B contain a group which can be converted into a carboxy group, into a compound of the general formula I which has a carboxy group contains is transferred and if desired, a compound of the general formula I thus obtained, which contains a hydroxyl group, is converted into a corresponding sulfonyloxy compound by means of a sulfonyl halide and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cyanogruppe enthält, mittels Stickεtoffwaεεerstoffsäure in eine entεprechende TetrazolylVerbindung übergeführt wird und/odera compound of the general formula I thus obtained, which contains a cyano group, is converted into a corresponding tetrazolyl compound by means of nitrogenous acid and / or
eine εo erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe mit einem baεiεchen Waεεerεtoff- atom enthält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechend acylierte Verbindung oder in eine entsprechende Pro-Drug-Verbindung übergeführt wird und/odera compound of general formula I obtained in this way, which contains an amino or imino group with a basic hydrogen atom, is converted into a correspondingly acylated compound or into a corresponding pro-drug compound by means of acylation or sulfonylation and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, in eine Verbindung, die eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält, übergeführt wird und/odera compound of the general formula I thus obtained, which contains a carboxy group, is converted into a compound which contains a group which can be converted into a carboxy group in vivo, and / or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine oder zwei Carboxygruppen enthält, mittels Reduktion in eine Verbindung, die eine oder zwei Hydroxymethylgruppen enthält, übergeführt wird und/odera compound of the general formula I which contains one or two carboxy groups is converted by reduction into a compound which contains one or two hydroxymethyl groups and / or
erforderlichenfalls ein während der Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oderif necessary, a protective residue used during the reactions to protect reactive groups is split off and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Isomere aufgetrennt wird und/odera compound of the general formula I thus obtained is separated into its isomers and / or
eine εo erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, inεbeεondere für die pharmazeutiεche Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird. a εo obtained compound of the general formula I in its salts, in particular for pharmaceutical use is converted into their physiologically acceptable salts.
EP00951431A 1999-07-27 2000-07-22 Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof Withdrawn EP1261321A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19935219A DE19935219A1 (en) 1999-07-27 1999-07-27 Carboxamides, medicines containing these compounds, their use and manufacture
DE19935219 1999-07-27
PCT/EP2000/007057 WO2001007020A2 (en) 1999-07-27 2000-07-22 Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1261321A2 true EP1261321A2 (en) 2002-12-04

Family

ID=7916195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP00951431A Withdrawn EP1261321A2 (en) 1999-07-27 2000-07-22 Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6362210B1 (en)
EP (1) EP1261321A2 (en)
JP (1) JP5010788B2 (en)
KR (1) KR20020032537A (en)
CN (1) CN1414849A (en)
AR (1) AR024944A1 (en)
AU (1) AU6436800A (en)
BG (1) BG106343A (en)
BR (1) BR0013184A (en)
CA (1) CA2378382C (en)
CO (1) CO5180639A1 (en)
CZ (1) CZ2002313A3 (en)
DE (1) DE19935219A1 (en)
EA (1) EA200200114A1 (en)
EE (1) EE200200041A (en)
HR (1) HRP20020072A2 (en)
HU (1) HUP0204373A3 (en)
IL (1) IL147707A0 (en)
MX (1) MXPA02000822A (en)
NO (1) NO20020374L (en)
PL (1) PL361335A1 (en)
SK (1) SK2962002A3 (en)
TR (1) TR200200226T2 (en)
UY (1) UY26256A1 (en)
WO (1) WO2001007020A2 (en)
YU (1) YU5502A (en)
ZA (1) ZA200200694B (en)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645964B1 (en) * 1999-11-29 2003-11-11 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives and their application as antitelomerase agent
KR20030030029A (en) * 2000-09-22 2003-04-16 니혼노야쿠가부시키가이샤 N-(4-pyrazolyl)amide derivatives, chemicals for agricultural and horticultural use, and usage of the same
DE10065042A1 (en) * 2000-12-23 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma New 3-(hetero)aryl-alk-2-enoic acid N-(carboxy-aryl)-amide derivatives, useful e.g. for treating tumor, inflammatory, immunological or parasitic diseases, are telomerase inhibitors
US6887873B2 (en) 2001-03-23 2005-05-03 Aventis Pharma S.A. Triazine derivatives and their application as antitelomerase agents
EP1381359A1 (en) * 2001-04-18 2004-01-21 Pharmacia Italia S.p.A. Aurones as telomerase inhibitors
WO2002096903A2 (en) * 2001-05-28 2002-12-05 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives and the use thereof as an anti-telomerase agent
FR2825090B1 (en) * 2001-05-28 2003-08-01 Aventis Pharma Sa CHEMICAL DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION AS ANTITELOMERASE AGENT
GB0127615D0 (en) * 2001-07-09 2002-01-09 Aventis Pharm Prod Inc Substituted amides, sulfonamides and ureas useful for inhibiting kinase activity
JP2005518371A (en) * 2001-12-10 2005-06-23 アムジエン・インコーポレーテツド Vanilloid receptor ligands and their use in therapy
US20070232572A1 (en) * 2003-02-07 2007-10-04 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives as antitelomerase agents which bind specifically to the G-quadruplex DNA structures and their application as a specific anticancer agent
CA2519582A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-30 H. Lundbeck A/S Substituted p-diaminobenzene derivatives
GB0316546D0 (en) * 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
MX2007003342A (en) 2004-09-21 2007-06-05 Synta Pharmaceutical Corp Compounds for inflammation and immune-related uses.
JPWO2006054793A1 (en) * 2004-11-19 2008-06-05 財団法人新産業創造研究機構 Benzofuran compound and pharmaceutical composition containing the same
US20070072873A1 (en) * 2005-09-27 2007-03-29 Henrietta Dehmlow Novel thiophene derivatives which are HM74A agonists
DK2799427T3 (en) 2006-07-05 2018-10-22 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Therapeutic compounds
AU2008271051C1 (en) 2007-06-29 2012-10-04 Acucela Inc. Alkynyl phenyl derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US20100190826A1 (en) 2007-07-24 2010-07-29 Akio Kakefuda Benzimidazole derivative
KR20160017139A (en) * 2007-12-21 2016-02-15 피브로테크 세라퓨틱 피티와이 엘티디 Halogenated Analogues of Anti-fibrotic Agents
US20110054034A1 (en) * 2008-02-08 2011-03-03 Schroeder Jr William Methods of using carboxylic amides as antimicrobial agents
JPWO2010087319A1 (en) 2009-01-27 2012-08-02 アステラス製薬株式会社 Screening method of substances effective as therapeutic agents for prostate cancer
WO2010144959A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Analogues of anti-fibrotic agents
EP2947073B1 (en) 2009-10-22 2019-04-03 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
EP2758041B1 (en) 2011-09-20 2021-01-13 Basf Se Low-molecular modulators of the cold-menthol receptor trpm8 and use of same
EP2794569B1 (en) 2011-12-21 2017-05-10 Biota Europe Ltd Heterocyclic urea compounds
KR20190115451A (en) 2017-02-03 2019-10-11 세르타 테라퓨틱스 피티와이 엘티디. Anti-fibrous compound
CN110357789B (en) * 2018-04-11 2022-09-30 华东理工大学 N-substituted acrylamide derivative as DHODH inhibitor and preparation and application thereof
CN114831977B (en) * 2021-02-02 2023-12-19 北京大学 Application of benzoic acid derivative as TRPM2 protein inhibitor

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5640710B2 (en) 1973-01-18 1981-09-22
JPS5848545B2 (en) * 1974-04-18 1983-10-28 キツセイヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ Shinki Hōkōzoku Carbon Sanamide Yudōtai no Seizō Hōhō
JPS6097946A (en) * 1983-11-01 1985-05-31 Ono Pharmaceut Co Ltd Carboxamide derivative, its production and remedy containing said derivative
JPS60139646A (en) * 1983-12-27 1985-07-24 Otsuka Pharmaceut Factory Inc Naphthalene derivative
JPS60146855A (en) * 1984-01-11 1985-08-02 Ono Pharmaceut Co Ltd Aniline derivative, its preparation, and drug containing same as active ingredient
JPS61170528A (en) 1985-01-22 1986-08-01 Sutaaroi Sangyo Kk Method for recovering cobalt
JPH0578315A (en) * 1991-03-11 1993-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Indole derivative
DE69212058T2 (en) * 1991-03-11 1997-01-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Indole derivatives
JPH0672866A (en) * 1992-07-02 1994-03-15 Chugoku Igakuka Gakuin Yakubutsu Kenkyusho Differentiation inducing agent
IT1276462B1 (en) 1995-07-03 1997-10-31 Rotta Research Lab ACID AROMATIC DIAMIDES WITH ANTIGASTRINIC ACTIVITY, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION AND THEIR PHARMACEUTICAL USE
JPH09154575A (en) * 1995-10-04 1997-06-17 Soosei:Kk Telomerase
IT1286141B1 (en) 1996-07-02 1998-07-07 Rotta Research Lab DIAMID DERIVATIVES OF ANTRANILIC ACID WITH ANTI-GASTRINIC ACTIVITY PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION AND THEIR PHARMACEUTICAL USE.
FR2759368B1 (en) 1997-02-10 2001-06-01 Galderma Rech Dermatologique BIAROMATIC COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND USES
JPH1149676A (en) * 1997-07-31 1999-02-23 Geron Corp Pyridine-based telomerase inhibitor
CA2297412A1 (en) * 1997-08-05 1999-02-18 John Anthony Butera Anthranilic acid analogs
SI1037880T1 (en) 1997-12-11 2004-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Retinoic acid mimetic anilides
EP1100495A4 (en) 1998-07-28 2002-09-25 Smithkline Beecham Corp Propenamides as ccr5 modulators
EP1127054A4 (en) 1998-10-29 2006-11-02 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of impdh enzyme

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0107020A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
CO5180639A1 (en) 2002-07-30
EE200200041A (en) 2003-04-15
CA2378382C (en) 2008-09-23
HRP20020072A2 (en) 2003-10-31
HUP0204373A2 (en) 2003-03-28
ZA200200694B (en) 2003-09-23
KR20020032537A (en) 2002-05-03
PL361335A1 (en) 2004-10-04
NO20020374D0 (en) 2002-01-24
US6362210B1 (en) 2002-03-26
US6727250B2 (en) 2004-04-27
DE19935219A1 (en) 2001-02-01
IL147707A0 (en) 2002-08-14
CA2378382A1 (en) 2001-02-01
CN1414849A (en) 2003-04-30
JP2003518475A (en) 2003-06-10
AU6436800A (en) 2001-02-13
MXPA02000822A (en) 2002-10-23
JP5010788B2 (en) 2012-08-29
WO2001007020A2 (en) 2001-02-01
TR200200226T2 (en) 2002-09-23
BG106343A (en) 2002-08-30
AR024944A1 (en) 2002-10-30
HUP0204373A3 (en) 2004-12-28
US20020099089A1 (en) 2002-07-25
UY26256A1 (en) 2001-03-16
YU5502A (en) 2005-06-10
EA200200114A1 (en) 2002-12-26
WO2001007020A3 (en) 2002-09-19
SK2962002A3 (en) 2002-06-04
CZ2002313A3 (en) 2002-06-12
BR0013184A (en) 2003-07-01
NO20020374L (en) 2002-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1261321A2 (en) Carboxylic acid amides, medicaments containing these compounds and the use and production thereof
US10899714B2 (en) 6-aminoisoquinoline compounds
US7138420B2 (en) Substituted benzimidazole compounds
EP1910297B1 (en) Isoquinoline compounds
EP0944582B1 (en) Ketobenzamides as calpain inhibitors
DE60033689T2 (en) INHIBITORS OF SERIN PROTEASES
AU2004209456A1 (en) Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
JP2004509876A (en) 4-amino-quinazoline
US20180050990A1 (en) Beta-amino-isoquinolinyl amide compounds
EP3038612B1 (en) Cyclic vinylogous amides as bromodomain inhibitors
DE10133665A1 (en) Carboxylic acid derivatives, medicaments containing these compounds, their use and preparation
DE10130374A1 (en) Substituted N-acyl aniline derivatives, their preparation and their use as medicines
JP5477973B2 (en) 1,2-diazetidin-3-one derivative and medicament containing the same
JP2004530650A (en) Aminaldione as a potassium channel opener
CN106957290B (en) A kind of fragrance and its is preparing the application in anti-influenza A virus medicament at Carbox amide
WO2002051795A1 (en) Carboxamides, medicaments containing said compounds, use and production thereof
EP1154983B1 (en) Novel substituted 3-phenoxy and 3-phenylalkyloxy-2-phenyl-propylamines
WO2002051830A1 (en) Carboxamides for use as telomerase inhibitors
Whitehead et al. 8-Substituted Analogues of 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-isopropyl-adenine: highly potent and selective PDE4 inhibitors
DE102011118606A1 (en) Stilbene compounds as PPAR beta / delta inhibitors for the treatment of PPAR beta / delta-mediated diseases
DD234859A5 (en) PROCESS FOR PREPARING NEW 4-ACYL RESORCINE ETHERS
DE19510019A1 (en) New imidazo-quinazoline derivs.
WO2011028927A1 (en) Selective sphingosine-1-phosphate receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: AL;LT;LV;MK;RO;SI

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG

17P Request for examination filed

Effective date: 20030319

RIC1 Information provided on ipc code assigned before grant

Ipc: A61K 31/167 20000101AFI20051207BHEP

Ipc: A61P 33/00 20000101ALI20051207BHEP

Ipc: C07C 233/63 19900101ALI20051207BHEP

Ipc: A61P 37/00 20000101ALI20051207BHEP

Ipc: C07C 311/51 19900101ALI20051207BHEP

Ipc: A61P 17/06 20000101ALI20051207BHEP

Ipc: A61P 35/00 20000101ALI20051207BHEP

Ipc: C07C 233/55 19900101ALI20051207BHEP

Ipc: C07C 237/30 19900101ALI20051207BHEP

Ipc: C07C 255/24 19900101ALI20051207BHEP

Ipc: A61P 19/02 20000101ALI20051207BHEP

Ipc: C07C 311/08 19900101ALI20051207BHEP

Ipc: C07C 311/21 19900101ALI20051207BHEP

Ipc: C07C 235/38 19900101ALI20051207BHEP

Ipc: C07C 309/66 19900101ALI20051207BHEP

Ipc: C07C 311/39 19900101ALI20051207BHEP

17Q First examination report despatched

Effective date: 20060601

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20130306