DE19510019A1 - New imidazo-quinazoline derivs. - Google Patents

New imidazo-quinazoline derivs.

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DE19510019A1
DE19510019A1 DE1995110019 DE19510019A DE19510019A1 DE 19510019 A1 DE19510019 A1 DE 19510019A1 DE 1995110019 DE1995110019 DE 1995110019 DE 19510019 A DE19510019 A DE 19510019A DE 19510019 A1 DE19510019 A1 DE 19510019A1
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Georg Dipl Chem Dr Dahmann
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Thomas Dipl Biol Dr Metz
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Abstract

Imidazo-quinazoline derivs. of formula (I), their tautomers, stereoisomers and salts are new. Ra = H or Me; Rb = 2-naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydro-6- naphthyl or 5-indanyl; or is Ph substd. with gps. R1-R3. Rc = H, OH, SH, Cl, NH2, COOH, 1-6C alkyl (opt. substd. with 1-3 halogen, 1-3 OH or one NH2, NO2, COOH, CN, aminocarbonyl, 1-4C alkyl-aminocarbonyl, di(1-4C)alkylaminocarbonyl, 1-4C alkoxycarbonyl, 1-4C alkylcarbonyloxy, formyl-amino, 1-4C alkylcarbonylamino, 1-4C alkoxycarbonylamino, benzoylamino, 1-4C alkoxy, 4-7C cycloalkoxy, 1-4C alkylamino, di(1-4C)alkylamino, 3-7C cycloalkylamino, 2-hydroxyethylamino, bis(2-hydroxy-ethyl)amino, (2,3-dihydroxypropyl)amino, tris(hydroxymethyl)methylamino, benzylamino, dibenzylamino, (2-(N,N-dimethylamino)ethyl)amino, (2-(N-acetylamino)-ethylamino, morpholino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 3-hydroxy-1-piperidinyl, 4-hydroxy 1-piperidinyl, 4-oxo-1-piperidinyl, thiomorpholino, S-oxido-thiomorpholino, S,S-dioxido-thiomorpholino, 1-piperazinyl, 4-(1-4C)alkyl-1-piperazinyl, 4-formyl-1- piperazinyl, 4-(1-4C)alkylcarbonyl-1-piperazinyl, 4-(1-4C)alkylsulphonyl-1- piperazinyl, 4-(1-4C)alkoxycarbonyl-1- piperazinyl, tetrahydrofuranyl-methylamino, 3-tetrahydrofuranylamino, 3-tetrahydro- pyranyl-amino or 4-tetrahydropyranylamino, provided that on one C of the alkyl there at most 1 OH gp.); or Rc = 1-4C alkoxy, 4-7C cycloalkoxy, aminocarbonyl, 1-4C alkylaminocarbonyl, di(1-4C)alkylaminocarbonyl, 1-4C alkylcarbonylamino, 1-4C alkoxycarbonylamino, benzoylamino, 1-4C alkylamino, di(1-4C)alkylamino, 3-7C cycloalkylamino, 2-hydroxyethylamino, bis(2-hydroxyethyl)-amino, (2,3-dihydroxypropyl)amino, tris(hydroxymethyl)methylamino, morpholino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 3-hydroxy-1-piperidinyl, 4-hydroxy-1-piperidinyl, 4-oxo-1-piperidinyl thiomorpholino, S-oxido-thiomorpholino, S,S-dioxido-thiomorpholino, 1-piperazinyl, 4-(1-4C)alkyl-1-piperazinyl, 4-formyl-1-piperazinyl, 4-(1-4C)alkylcarbonyl-1- piperazinyl, 4-(1-4C)alkylsulphonyl-1- piperazinyl, 4-(1-4C)alkoxycarbonyl-1- piperazinyl, tetrahydrofuranyl-methylamino, 3-tetrahydrofuranyl-amino, 3-tetrahydro- pyranylamino, 4-tetrahydropyranyl- amino, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1-4C alkylthio, 3-7C cycloalkyl (opt. substd. with 1-3 Me and/or one amino, 1-4C alkylamino, di(1-4C)alkylamino, COOH, aminocarbonyl. 1-4C alkylamino-carbonyl, di(1-4C)alkylaminocarbonyl or 1-4C alkoxycarbonyl), 4-7C cycloalkyl (opt. substd. with 1-3 Me and one OH or 1-4C alkoxy), aryl, 3-7C cycloalkyl-(1-4C)alkyl, 1-4C alkyl substd. with aryl; Rd = 1-6C alkyl (opt. substd. with 1-3 halogen, 1-3 OH or one NH2, NO2 1-4C alkoxy, 4-7C cycloalkoxy, 1-4C alkylamino, di-(1-4C)alkylamino, carboxy, aminocarbonyl, 1-4C alkylaminocarbonyl, di(1-4C)alkyl- aminocarbonyl, 1-4C alkoxycarbonyl, formylamino, 1-4C alkylcarbonylamino, 1-4C alkoxycarbonylamino or 1-4C alkylsulphonyl amino provided that the heteroatoms in the alkyl part are sepd. from the imidazo moiety by at least 2C and there is at most 1 OH attached to one C of the alkyl gp.), 3-7C cycloalkyl (opt. substd. with 1-2 1-4C alkyl gps. and one NH2, NO2, 1-4C alkylamino, di(1-4C)alkylamino, carboxy, aminocarbonyl, 1-4C alkylaminocarbonyl, di(1-4C)alkylamino- carbonyl, formylamino, 1-4C alkoxycarbonyl, 1-4C alkylcarbonylamino, 1-4C alkoxy-carbonylamino or 1-4C alkylsulphonylamino, provided that the heteroatom on the alkyl part is sepd. from the N of the imidazo moiety by at least 2C), 4-7C cycloalkyl (opt. substd. with 1-2 1-4C alkyl gp., and one OH or 1-4C alkoxy gp., provided that the O on the cycloalkyl is sepd. from the N of the imidazo moiety by at least 2C), 3-6C alkenyl (provided the vinyl moiety is not attached to the N of the imidazo moiety), 3-6C alkynyl (provided the ethynyl moiety is not attached to the N of the imidazo moiety), 1-4C alkyl substd. with aryl or 3-6C cycloalkyl; Re+Rf = a bond; or (Rd or Re) + Rc = a linear 3-5C alkylene bridge which is opt. substd. with 1-2 1-4C alkyl and in which one CH2 gp. is opt. replaced with O, S, SO, SO2, NH, N-(1-4C)alkylimino, N-benzylimino, N-formylimino, N-benzyloxycarbonylimino, 1-4C alkylcarbonylimino, 1-4C alkoxycarbonylimino or 1-4C alkylsulphonylimino, provided that the heteroatom in the alkylene bridge is sepd. from the N of the imidazo moiety by at least 2C; and (the other of Rd and Re) + Rf = a bond; R1=H, F, Cl, Br, I, 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, 3-6C cycloalkyl, 5-6C cycloalkoxy, CF3, CF3O, CN, COOH, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, OH, vinyl, ethynyl or NO2; R2=H, F, Cl, Br, Me, MeO or CF3; R3=H, NH2, 1-4C alkylamino, di(1-4C) alkylamino, acetylamino or Me; In the definitions above the aryl moiety is Ph which is opt. mono-substd. with R4 or mono-, di- or tri-substd. with R5 or mono-substd. with R4 as well as mono- or di-substd. with R5; R4=CN, COOH, aminocarbonyl, 1-4C alkylaminocarbonyl, di(1-4C)alkylaminocarbonyl, 1-4C alkoxycarbonyl, 1-4C alkylcarbonyl, 1-4C alkylsulphenyl, 1-4C alkylsulphinyl, 1-4C alkylsulphonyl, 1-4C alkylsulphonyloxy, CF3, CF3O, NO2, NH2, 1-4C alkylamino, di(1-4C)alkylamino, 1-4C alkylcarbonylamino, phenyl(1-4C) alkylcarbonylamino, phenylcarbonylamino, 1-4C alkylsulphonylamino, phenyl-(1-4C)alkylsulphonylamino, phenylsulphonylamino, N-(1-4C)alkyl(1-4C) alkylcarbonylamino, N-(1-4C)alkylphenyl(1-4C) alkylcarbonylamino, N-(1-4C)alkylphenyl-carbonylamino, N-(1-4C)alkyl(1-4C)alkyl- sulphonylamino, N-(1-4C)alkylphenyl (1-4C)- alkylsulphonylamino, N-(1-4C)alkylphenylsulphonylamino, aminosulphonyl or mono- or di(1-4C)alkylaminosulphonyl; R5=1-4C alkyl, OH, 1-4C alkoxy, F, Cl, Br, I; or 2 R5 gps., provided they are on neighbouring C atoms can form a 3-6C alkylene gp., 1,3-butadien-1,4-diylene or methylene dioxy.

Description

In der EP-A-0,635,507 werden bereits in 1-Stellung unsubsti­ tuierte 3H-Imidazo[4,5-g]chinazoline beschrieben, welche in 8-Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten Anilino­ rest substituiert sind und welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion.In EP-A-0,635,507 unsubsti are already in the 1-position 3H-imidazo [4,5-g] quinazolines described in 8-position by an optionally substituted anilino rest are substituted and which are valuable pharmacological Have properties, in particular an inhibitory effect on the tyrosine kinase-mediated signal transduction.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Imidazo[4,5-g]chinazoline der allgemeinen FormelIt has now been found that the new imidazo [4,5-g] quinazolines the general formula

deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe­ sondere für die pharmazeutische Verwendung deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyro­ sinkinasen vermittelte Signaltransduktion.their tautomers, their stereoisomers and their salts, esp especially for the pharmaceutical use of their physiological compatible salts with inorganic or organic acids or bases, also valuable pharmacological properties have, in particular an inhibitory effect on that by Tyro sinkinase-mediated signal transduction.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Imidazo[4,5-g]chinazoline der obigen allgemeinen Formel I, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkran­ kungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung. The present invention thus provides the new Imidazo [4,5-g] quinazolines of the above general formula I, medicinal products containing these compounds, their use for the treatment of diseases, in particular tumor cancer kungen, and process for their preparation.  

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine 2-Naphthyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-6-naphthyl- oder 5-In­ danylgruppe oder eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C5-6-Cycloalkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Hy­ droxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, Vinyl-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxy-, Mercapto-, Chlor-, Amino- oder Carboxygruppe,
eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocar­ bonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkylcarbonyloxy-, Formylamino-, C1-4-Alkylcarbonyl­ amino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C1-4-Alk­ oxy-, C4-7-Cycloalkoxy-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkyl­ amino-, C3-7-Cycloalkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis- (2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino-, Tris- (hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, [2-(N,N-dimethylamino)ethyl]amino-, 2-(N-Acetylamino)ethyl­ amino-, Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hy­ droxy-1-piperidinyl-, 4-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-pi­ peridinyl-, Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino-, S,S-Di­ oxido-thiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C1-4-Alkyl-1-pipera­ zinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylcarbonyl-1-pipe­ razinyl-, 4-C1-4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkoxy­ carbonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Te­ trahydrofuranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- oder 4-Te­ trahydropyranylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höch­ stens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine C1-4-Alkoxy- oder C4-7-Cycloalkoxygruppe,
eine Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkyl­ aminocarbonyl-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbo­ nylamino-, Benzoylamino-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkyl­ amino-, C3-7-Cycloalkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis- (2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino- oder Tris- (hydroxymethyl)methylaminogruppe,
eine Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidi­ nyl-, Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino-, S,S-Dioxido­ thiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkoxycarbonyl- 1-piperazinyl-, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Tetrahydrofu­ ranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- oder 4-Tetrahydropyran­ ylaminogruppe,
eine Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
eine C1-4-Alkylthiogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine bis drei Methylgruppen substi­ tuierte C3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Ami­ no-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, Carboxy-, Amino­ carbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbo­ nyl- oder C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine bis drei Methylgruppen substi­ tuierte C4-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Hy­ droxy- oder C1-4-Alkoxygruppe substituiert ist,
eine Arylgruppe,
eine C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkylgruppe oder
eine durch eine Arylgruppe substituierte C1-₄-Alkylgruppe,
Rd eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, C1-4-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy-, C1-4-Alkyl­ amino-, Di-C1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl- C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Formylamino-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino- oder C1-4-Alkylsulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch minde­ stens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Koh­ lenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxy­ gruppe gebunden ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Amino-, Nitro-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, Carb­ oxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkyl­ aminocarbonyl-, Formylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Al­ kylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino- oder C1-4-Alkyl­ sulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß das Heteroatom im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imi­ dazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte C4-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe substituiert ist, wobei das Sauer­ stoffatom am Cycloalkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo- Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist,
eine C3-6-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine C3-6-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine durch eine Arylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe,
Re zusammen mit Rf eine Bindung oder
einer der Reste Rd oder Re zusammen mit Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte geradket­ tige C3-5-Alkylenbrücke, wobei eine Methylengruppe in der Al­ kylenbrücke durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-C1-4-Alkylimino-, N-Benzylimi­ no-, N-Formylimino-, N-Benzyloxycarbonylimino-, C1-4-Alkylcar­ bonylimino-, C1-4-Alkoxycarbonylimino- oder C1-4-Alkylsulfo­ nyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylenbrücke vom Stickstoffatom des Imi­ dazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste Rd oder Re zusammen mit Rf eine Bindung,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R₄ monosubstituiert, durch R₅ mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R₄ monosubstituiert und zusätzlich durch R₅ mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können, und
R₄ eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylamino­ carbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4­ alkylamino-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, Phenyl-C1-4-alkylcar­ bonylamino-, Phenylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, Phenyl-C1-4-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-C1-4- Alkyl-C1-4-alkylcarbonylamino-, N-C1-4-Alkyl-phenyl-C1-4-al­ kylcarbonylamino-, N-C1-4-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-C1-4- Alkyl-C1-4-alkylsulfonylamino-, N-C1-4-Alkyl-phenyl-C1-4-al­ kylsulfonylamino-, N-C1-4-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Amino­ sulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di-C1-4-alkylamino­ sulfonylgruppe und
R₅ eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R₅, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebun­ den sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffato­ men, eine 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendi­ oxygruppe darstellen können.In the above general formula I means
R a represents a hydrogen atom or a methyl group,
R b is a 2-naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl or 5-In danylgruppe or substituted by the radicals R₁ to R₃ phenyl group, wherein
R₁ represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 3-6 -cycloalkyl, C 5-6 -cycloalkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl , Hydroxy, amino, C 1-4 -alkylamino, di-C 1-4 -alkylamino, vinyl, ethynyl or nitro group,
R₂ is a hydrogen, fluorine or chlorine atom, a methyl, methoxy or trifluoromethyl group and
R₃ represents a hydrogen atom or a methyl group,
R c is a hydrogen atom,
a hydroxy, mercapto, chloro, amino or carboxy group,
a C 1-6 alkyl group optionally substituted by one to three halogen atoms, one to three hydroxy groups or an amino, nitro, carboxy, cyano, aminocarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, di-C 1 4- alkylaminocarbonyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, C 1-4 -alkylcarbonyloxy, formylamino, C 1-4 -alkylcarbonylamino, C 1-4 -alkoxycarbonylamino, benzoylamino, C 1-4 - Alkoxy, C 4-7 cycloalkoxy, C 1-4 alkylamino, di-C 1-4 alkylamino, C 3-7 cycloalkylamino, 2-hydroxyethylamino, bis (2-hydroxyethyl ) amino, (2,3-dihydroxypropyl) amino, tris (hydroxymethyl) methylamino, benzylamino, dibenzylamino, [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] amino, 2- (N-acetylamino) ethylamino, morpholino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 3-hydroxy-1-piperidinyl, 4-hydroxy-1-piperidinyl, 4-oxo-1-pyridinyl, thiomorpholino, S -Oxido-thiomorpholino, S, S-di-oxo-thiomorpholino, 1-piperazinyl, 4-C 1-4 -alkyl-1-piperazinyl, 4-formyl-1-piperazinyl, 4-C 1 4- alkylcarbonyl-1-piperazinyl, 4-C 1-4 -al kylsulfonyl-1-piperazinyl, 4-C 1-4 alkoxy-carbonyl-1-piperazinyl, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Te trahydrofuranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- or 4-Te trahydropyranylaminogruppe may be substituted with the proviso that an Carbon atom of the alkyl part in each case at least one hydroxy group is bound,
a C 1-4 alkoxy or C 4-7 cycloalkoxy group,
an aminocarbonyl, C 1-4 -alkylaminocarbonyl, di-C 1-4 -alkylaminocarbonyl, C 1-4 -alkylcarbonylamino, C 1-4 -alkoxycarbonylamino, benzoylamino, C 1-4 -alkylamino , Di-C 1-4 -alkylamino, C 3-7 -cycloalkylamino, 2-hydroxyethylamino, bis (2-hydroxyethyl) amino, (2,3-dihydroxypropyl) amino or tris (hydroxymethyl) methylamino,
a morpholino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 3-hydroxy-1-piperidinyl, 4-hydroxy-1-piperidinyl, 4-oxo-1-piperidinyl, thiomorpholino, S-oxido-thiomorpholino -, S, S-dioxo thiomorpholino, 1-piperazinyl, 4-C 1-4 alkyl-1-piperazinyl, 4-formyl-1-piperazinyl, 4-C 1-4 alkylcarbonyl-1-piperazinyl , 4-C 1-4 -alkylsulfonyl-1-piperazinyl, 4-C 1-4 -alkoxycarbonyl-1-piperazinyl, tetrahydrofuranylmethylamino, 3-tetrahydrofuranylamino, 3-tetrahydropyranylamino or 4-tetrahydropyranylamino group,
a tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl group,
a C 1-4 alkylthio group,
a C 3-7 cycloalkyl group optionally substituted by one to three methyl groups additionally substituted by an amino, C 1-4 alkylamino, diC 1-4 alkylamino, carboxy, amino carbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, di-C 1-4 -alkylaminocarbonyl or C 1-4 -alkoxycarbonyl group may be substituted,
a C 4-7 cycloalkyl group optionally substituted by one to three methyl groups, which is additionally substituted by a hydroxy or C 1-4 alkoxy group,
an aryl group,
a C 3-7 cycloalkyl-C 1-4 alkyl group or
a substituted by an aryl group C 1-4 -alkyl group,
R d is a C 1-6 alkyl group optionally substituted by one to three halogen atoms, one to three hydroxy groups, or an amino, nitro, C 1-4 alkoxy, C 4-7 cycloalkoxy, C 1-4 -Alkylamino, di-C 1-4 -alkylamino, carboxy, aminocarbonylC 1-4 -alkylaminocarbonyl, di-C 1-4 -alkylaminocarbonyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, formylamino, C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1-4 alkoxycarbonylamino or C 1-4 alkylsulfonylamino group may be substituted with the proviso that the heteroatoms in the alkyl moiety from the nitrogen atom of the imidazo moiety by at least two carbon atoms are separated and that to a Koh atom of the alkyl moiety is bound in each case at most one hydroxyl group,
a C 3-7 cycloalkyl group optionally substituted by one or two C 1-4 alkyl groups which is further substituted by an amino, nitro, C 1-4 alkylamino, di-C 1-4 alkylamino, carboxyxy -, aminocarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, di-C 1-4 alkyl aminocarbonyl, formylamino, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1-4 alkoxycarbonylamino - or C 1-4 alkyl sulfonylamino with the proviso may be substituted such that the hetero atom is separated by at least two carbon atoms in the alkyl moiety from the nitrogen atom of the imidazol-Imi part,
a C 4-7 cycloalkyl group optionally substituted by one or two C 1-4 alkyl groups which is substituted by a hydroxy or C 1-4 alkoxy group, wherein the oxygen atom on the cycloalkyl portion of the nitrogen atom of the imidazo portion is replaced by at least two Carbon atoms is separated,
a C 3-6 alkenyl group, wherein the vinyl moiety can not be linked to the nitrogen atom of the imidazo moiety,
a C 3-6 alkynyl group, wherein the ethynyl moiety can not be linked to the nitrogen atom of the imidazo moiety,
a C 1-4 alkyl group substituted by an aryl group or a C 3-6 cycloalkyl group,
R e together with R f is a bond or
one of the radicals R d or R e together with R c is an optionally substituted by one or two C 1-4 alkyl straight-chain C 3-5 alkylene, wherein a methylene group in the Al alkylene bridge by an oxygen or sulfur atom or a sulfinyl -, sulfonyl, imino, NC 1-4 alkylimino, N-Benzylimi- no-, N-formylimino, N-Benzyloxycarbonylimino-, C 1-4 -Alkylcar bonylimino-, C 1-4 alkoxycarbonylimino- or C 1-4 Alkylsulfo nyliminogruppe can be replaced with the proviso that the heteroatom in the alkylene bridge from the nitrogen atom of Imi dazo part is separated by at least two carbon atoms, and
the second of R d or R e together with R f is a bond,
unless otherwise stated,
the aryl moieties mentioned in the definition of the abovementioned radicals is understood as meaning a phenyl group monosubstituted by R₄, mono-, di- or trisubstituted by R₅ or monosubstituted by R₄ and additionally mono- or disubstituted by R₅, where the sub may be the same or different, and
R₄ is a cyano, carboxy, aminocarbonyl, C 1-4 -alkylamino carbonyl, di-C 1- 4 alkylaminocarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 Alkylsulfenyl, C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfonyloxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C 1-4 alkylamino, di-, C 1-4 alkylamino, C 1-4 -alkylcarbonylamino, phenylC 1-4 -alkylcarbonylamino, phenylcarbonylamino, C 1-4 -alkylsulfonylamino, phenylC 1-4 -alkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, NC 1-4 -alkylC 1-4 -alkylcarbonylamino, NC 1-4 -alkyl-phenyl-C 1-4 -alkylcarbonylamino, NC 1-4 -alkyl-phenylcarbonylamino, NC 1-4 -alkyl- C 1-4 alkylsulfonylamino, NC 1-4 alkyl-phenyl-C 1-4 -al kylsulfonylamino-, NC 1-4 alkyl-phenylsulfonylamino, amino sulfonyl, C 1-4 alkylaminosulfonyl or di- C 1-4 alkylamino sulfonyl group and
R₅ represents a C 1-4 alkyl, hydroxy or C 1-4 alkoxy group, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, wherein two radicals R₅, if these are bound to adjacent carbon atoms, also an alkylene group with 3 to 6 Kohlenstoffato men, a 1,3-butadiene-1,4-diylene group or a Methylendi can represent oxygruppe.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind dieje­ nigen Verbindungen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine 2-Naphthyl- oder eine durch die Reste R₁ bis R₃ sub­ stituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C5-6-Cycloalkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hy­ droxy-, Amino-, Cyano-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder eine C1-6-Alkylgruppe,
eine Methylgruppe, die durch ein bis drei Chloratome oder eine Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, C1-4-Alkoxycarbon­ yl-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Ben­ zoylamino-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkyl­ amino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, [2-(N,N-dimethylamino)ethyl]­ amino-, 2-(N-Acetylamino)ethylamino-, Morpholino-, 1-Pyrro­ lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, S,S-Dioxido-thiomorpho­ lino-, 1-Piperazinyl-, 4-C1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-C1-2-Al­ kylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-2-Alkylsulfonyl-1-pipera­ zinyl-, 4-C1-2-Alkoxycarbonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydro­ furfuranylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe substitu­ iert ist,
eine C1-4-Alkoxy- oder C5-6-Cycloalkoxygruppe,
eine C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-,
C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino- oder 2-Hydroxyethyl­ aminogruppe,
eine Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-C1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylcarbonyl-1-pi­ perazinyl-, 4-C1-2-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, Tetra­ hydrofurfurylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe,
eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 3-Tetrahydrofuranylgruppe,
eine Methylthiogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, eine 3-Methoxycyclohexyl-, 4-Methoxy­ cyclohexylgruppe, 3-Hydroxycyclohexyl- oder 4-Hydroxycyclo­ hexylgruppe,
eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Cyclopentylmethyl- oder Cyclo­ hexylmethylgruppe,
eine geradkettige C2-4-Alkylgruppe, die jeweils endständig durch ein Chloratom oder eine Hydroxy-, Amino-, C1-2-Alkylami­ no-, Di-C1-2-alkylamino-, Nitro-, Carboxy-, C1-2-Alkoxy-, C1-2-Alkoxycarbonyl-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, C1-2-Alkylaminocarbonyl- oder Di-C1-2-alkyl­ aminocarbonylgruppe substituiert ist,
Rd eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Ami­ no-, Nitro-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-al­ kylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, C1-2-Alkoxycarbonyl-, C1-2-Alkyl­ carbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino- oder C1-2-Alkylsul­ fonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo- Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine C3-6-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine C3-6-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine Phenylmethyl- oder C3-6-Cycloalkylmethylgruppe,
Re zusammen mit Rf eine Bindung oder
einer der Reste Rd oder Re zusammen mit Rc eine -(CH₂)3-4- Brücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sul­ fonyl-, Imino-, N-Methylimino-, N-Benzylimino-, N-Benzyl­ oxycarbonylimino-, N-C1-2-Alkylcarbonylimino-, N-C1-2-Alk­ oxycarbonylimino- oder N-Methylsulfonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylen­ brücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste Rd oder Re zusammen mit Rf eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die Phenylteile der vorstehend erwähnten Reste jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Ethyl-, Tri­ fluormethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert sein können.Preferred compounds of general formula I are those compounds in which
R a represents a hydrogen atom or a methyl group,
R b is a 2-naphthyl or phenyl substituted by the radicals R₁ to R₃, wherein
R₁ represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 5-6 cycloalkoxy, trifluoromethyl , Trifluoromethoxy, hydroxy, amino, cyano, ethynyl or nitro group,
R₂ is a hydrogen, fluorine or chlorine atom, a methyl or trifluoromethyl group,
R₃ represents a hydrogen atom or a methyl group,
R c represents a hydrogen atom, a trifluoromethyl or a C 1-6 -alkyl group,
a methyl group represented by one to three chlorine atoms or a hydroxy, amino, nitro, carboxy, cyano, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1-4 alkoxycarbonylamino , Benzoylamino, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, di-C 1-4 alkylamino, 2-hydroxyethylamino, bis (2-hydroxyethyl) amino, (2, 3-dihydroxypropyl) amino, tris (hydroxymethyl) methylamino, benzylamino, dibenzylamino, [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] amino, 2- (N-acetylamino) ethylamino, morpholino, 1 Pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 3-hydroxy-1-piperidinyl, 4-hydroxy-1-piperidinyl, 4-oxo-1-piperidinyl, S, S-dioxo-thiomorpho-lino, 1-piperazinyl -, 4-C 1-4 -alkyl-1-piperazinyl, 4-C 1-2 -alkylcarbonyl-1-piperazinyl, 4-C 1-2 -alkylsulfonyl-1-piperazinyl, 4-C 1 -2- alkoxycarbonyl-1-piperazinyl, tetrahydrofurfurylamino or 4-tetrahydropyranylamino group is substituted,
a C 1-4 alkoxy or C 5-6 cycloalkoxy group,
a C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1-4 alkoxycarbonylamino,
C 1-4 -alkylamino, di-C 1-4 -alkylamino or 2-hydroxyethylamino group,
a morpholino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-hydroxy-1-piperidinyl, 4-oxo-1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-C 1-4 alkyl-1-piperazinyl , 4-C 1-4 -alkylcarbonyl-1-pi perazinyl, 4-C 1-2 -alkylsulfonyl-1-piperazinyl, tetrahydrofurfurylamino or 4-tetrahydropyranylamino group,
a 2-tetrahydrofuranyl or 3-tetrahydrofuranyl group,
a methylthio group,
an optionally substituted by a methyl group C 3-6 cycloalkyl group, a 3-methoxycyclohexyl, 4-methoxy cyclohexyl, 3-hydroxycyclohexyl or 4-hydroxycyclo hexyl group,
a phenyl, phenylmethyl, cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl group,
a straight-chain C 2-4 alkyl group, each terminally substituted by a chlorine atom or a hydroxy, amino, C 1-2 alkylamino, di-C 1-2 alkylamino, nitro, carboxy, C 1 Is substituted by 2- alkoxy, C 1-2 alkoxycarbonyl, acetylamino, methylsulfonylamino, aminocarbonyl, C 1-2 -alkylaminocarbonyl or di-C 1-2 -alkylaminocarbonyl group,
R d is a C 1-6 alkyl group optionally substituted by one to three halogen atoms, one to three hydroxy groups, or an amino, nitro, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, di-C 1-4 -alkylamino, carboxy, aminocarbonyl, C 1-4 -alkylaminocarbonyl, di-C 1-4 -alkylaminocarbonyl, C 1-2 -alkoxycarbonyl, C 1-2 -alkyl carbonylamino, C 1-4 alkoxycarbonylamino or C 1-2 alkylsulfonylamino group can be substituted with the proviso that the heteroatoms in the alkyl moiety from the nitrogen atom of the imidazo part are separated by at least two carbon atoms and that bound to a carbon atom of the alkyl moiety in each case at most one hydroxy group is
a C 3-7 cycloalkyl group,
a C 3-6 alkenyl group, wherein the vinyl moiety can not be linked to the nitrogen atom of the imidazo moiety,
a C 3-6 alkynyl group, wherein the ethynyl moiety can not be linked to the nitrogen atom of the imidazo moiety,
a phenylmethyl or C 3-6 cycloalkylmethyl group,
R e together with R f is a bond or
one of the radicals R d or R e together with R c is a - (CH₂) 3-4 - bridge, wherein a methylene group in the alkylene bridge by an oxygen or sulfur atom or a sulfinyl, Sul phonyl, imino, N-methylimino -, N-Benzylimino-, N-benzyl oxycarbonylimino, NC 1-2 alkylcarbonylimino, NC 1-2 alkoxycarbonylimino- or N-methylsulfonylimino group may be replaced with the proviso that the heteroatom in the alkylene bridge of the nitrogen atom of Imidazo part is separated by at least two carbon atoms, and
the second of the radicals R d or R e together with R f is a bond,
their tautomers, their stereoisomers and their salts,
Unless otherwise stated, the phenyl moieties of the abovementioned radicals may each be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy or ethoxy group.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen Verbindungen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluor­ methoxy-, Cyano-, Hydroxy-, Amino-, Ethinyl- oder Nitro­ gruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Me­ thylgruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder C1-6-Alkyl­ gruppe,
eine Methylgruppe, die durch ein Chloratom oder eine Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, C1-2-Alkoxycarbonyl-, Acetylamino-, C1-2-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C1-2-Alkoxy-, C1-2-Alkylamino-, Di-C1-2-alkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, Morpholino- oder 4-Acetyl-1-pi­ perazinylgruppe substituiert ist,
eine Methylthiogruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl-, 4-Hydroxycyclohexyl- oder 4-Methoxycyc­ lohexylgruppe,
eine Phenyl-, Phenylmethyl- oder Cyclohexylmethylgruppe,
eine in 2-Stellung durch eine Acetylaminogruppe substituierte Ethylgruppe,
eine in 3-Stellung durch ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe substituierte Propylgruppe,
eine in 4-Stellung durch ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe substituierte Butylgruppe,
Rd eine C1-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Methoxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbo­ nyl-, Dimethylaminocarbonyl-, C1-2-Alkoxycarbonyl-, C1-2-Al­ kylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino- oder Methylsul­ fonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo- Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine 2,2,2-Trifluorethyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Propargyl-, Allyl-, Methallyl- oder Crotylgruppe,
eine Phenylmethyl- oder C3-6-Cycloalkylmethylgruppe,
Re zusammen mit Rf eine Bindung oder
einer der Reste Rd oder Re zusammen mit Rc eine -(CH₂)3-4- Brücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstoffatom oder eine Imino-, N-Methylimino-, N-Benzyl­ imino-, N-Benzyloxycarbonylimino-, N-Acetylimino-, N-Methoxy­ carbonylimino- oder N-Methylsulfonyliminogruppe mit der Maß­ gabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylen­ brücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste Rd oder Re zusammen mit Rf eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die Phenylteile der vorstehend erwähnten Reste jeweils durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Meth­ oxygruppe substituiert sein können.Particularly preferred compounds of general formula I are those compounds in which
R a is a hydrogen atom,
R b is a substituted by the radicals R₁ to R₂ phenyl group, wherein
R₁ represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
a methyl, ethyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoro methoxy, cyano, hydroxy, amino, ethynyl or nitro group and
R₂ represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a methyl group,
R c represents a hydrogen atom, a trifluoromethyl or C 1-6 -alkyl group,
a methyl group represented by a chlorine atom or a hydroxy, amino, carboxy, C 1-2 alkoxycarbonyl, acetylamino, C 1-2 alkoxycarbonylamino, benzoylamino, C 1-2 alkoxy, C 1 -2- alkylamino, di-C 1-2 -alkylamino, 2-hydroxyethylamino, bis (2-hydroxyethyl) amino, tris (hydroxymethyl) methylamino, benzylamino, dibenzylamino, morpholino or 4- Acetyl-1-pi perazinyl group is substituted,
a methylthio group,
a C 3-6 cycloalkyl, 4-hydroxycyclohexyl or 4-methoxycyclohexyl group,
a phenyl, phenylmethyl or cyclohexylmethyl group,
an ethyl group substituted in the 2-position by an acetylamino group,
a propyl group substituted in the 3-position by a chlorine atom or a hydroxy group,
a butyl group substituted in the 4-position by a chlorine atom or a hydroxy group,
R d is a C 1-4 alkyl group optionally substituted by one or two hydroxy groups or an amino, methoxy, methylamino, dimethylamino, carboxy, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, C 1-2 alkoxycarbonyl -, C 1-2 -Al kylcarbonylamino-, C 1-4 alkoxycarbonylamino or methylsul fonylaminogruppe may be substituted with the proviso that the heteroatoms in the alkyl moiety of the nitrogen atom of the imidazo part are separated by at least two carbon atoms and that to a carbon atom the alkyl part is bound in each case at most one hydroxyl group,
a 2,2,2-trifluoroethyl, C 3-6 -cycloalkyl, propargyl, allyl, methallyl or crotyl group,
a phenylmethyl or C 3-6 cycloalkylmethyl group,
R e together with R f is a bond or
one of the radicals R d or R e together with R c is a - (CH₂) 3-4 - bridge, wherein a methylene group in the alkylene bridge by an oxygen atom or an imino, N-methylimino, N-benzyl imino, N- Benzyloxycarbonylimino, N-acetylimino, N-methoxy carbonylimino or N-Methylsulfonyliminogruppe can be replaced with the measure given that the heteroatom in the alkylene bridge is separated from the nitrogen atom of the imidazo part by at least two carbon atoms, and
the second of the radicals R d or R e together with R f is a bond,
their tautomers, their stereoisomers and their salts,
wherein, unless stated otherwise, the phenyl moieties of the abovementioned radicals may each be substituted by a fluorine or chlorine atom or by a methyl, trifluoromethyl or methoxy group.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen Verbindungen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Hydroxy-, Amino-, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Ethinyl- oder Nitrogruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Me­ thylgruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, Chlormethyl-, Amino­ methyl-, Methylaminomethyl- oder Dimethylaminomethylgruppe,
eine (2-Hydroxyethyl)aminomethyl-, Methoxymethyl- oder Morpho­ linomethylgruppe,
eine Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl- oder Phenylmethylgruppe,
Rd eine C1-4-Alkyl-, Allyl- oder Cyclohexylgruppe,
eine 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl- oder Phenylmethylgruppe und
Re zusammen mit Rf eine Bindung oder
einer der Reste Rd oder Re zusammen mit Rc eine -(CH₂)3-, -(CH₂)4- oder eine -(CH₂)₂-O-CH₂-Brücke mit der Maßgabe, daß das Sauerstoffatom der Brücke durch je zwei Kohlenstoffatome von den Stickstoffatomen des Imidazolteils getrennt ist, und
der zweite der Reste Rd oder Re zusammen mit Rf eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.Very particularly preferred compounds of the general formula I are those compounds in which
R a is a hydrogen atom,
R b is a substituted by the radicals R₁ to R₂ phenyl group, wherein
R₁ represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
a hydroxy, amino, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, ethynyl or nitro group and
R₂ represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a methyl group,
R c represents a hydrogen atom, a C 1-4 -alkyl, chloromethyl, amino methyl, methylaminomethyl or dimethylaminomethyl group,
a (2-hydroxyethyl) aminomethyl, methoxymethyl or morpholinomethyl group,
a cyclopropyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl or phenylmethyl group,
R d is a C 1-4 alkyl, allyl or cyclohexyl group,
a 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl or phenylmethyl group and
R e together with R f is a bond or
one of the radicals R d or R e together with R c is a - (CH₂) 3 -, - (CH₂) 4 - or a - (CH₂) ₂-O-CH₂ bridge with the proviso that the oxygen atom of the bridge by each two carbon atoms are separated from the nitrogen atoms of the imidazole part, and
the second of the radicals R d or R e together with R f is a bond,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

Als besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I seien genannt:As particularly preferred compounds of general formula I. be named:

  • (a) 1-Methyl-8-[(3-methylphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]­ chinazolin(a) 1-Methyl-8 - [(3-methylphenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline
  • (b) 1,2-Dimethyl-8-[(3-methylphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]­ chinazolin(b) 1,2-Dimethyl-8 - [(3-methylphenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline
  • (c) 1,2-Dimethyl-8-[(3-chlorphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]­ chinazolin,(c) 1,2-Dimethyl-8 - [(3-chlorophenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline,
  • (d) 1,2-Dimethyl-8-[(3-bromphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]­ chinazolin,(d) 1,2-Dimethyl-8 - [(3-bromophenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline,
  • (e) 1,2-Dimethyl-8-[(3-nitrophenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]­ chinazolin,(e) 1,2-dimethyl-8 - [(3-nitrophenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline,
  • (f) 1,2-Dimethyl-8-[(3-cyanophenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]­ chinazolin,(f) 1,2-dimethyl-8 - [(3-cyanophenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline,
  • (g) 1-Isopropyl-2-methyl-8-[(3-chlorphenyl)amino]-1H-imidazo­ [4,5-g]chinazolin,(g) 1-Isopropyl-2-methyl-8 - [(3-chlorophenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline,
  • (h) 2-Cyclopropyl-1-methyl-8-[(3-chlorphenyl)amino]-1H-imi­ dazo[4,5-g]chinazolin,(h) 2-Cyclopropyl-1-methyl-8 - [(3-chlorophenyl) amino] -1H-imi imidazole [4,5-g] quinazoline,
  • (i) 2-(N,N-Dimethylamino-methyl)-1-methyl-8-[(3-chlorphenyl)­ amino]-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin, (i) 2- (N, N-Dimethylamino-methyl) -1-methyl-8 - [(3-chlorophenyl) amino] -1-imidazo [4,5-g] quinazoline,  
  • (j) die Verbindung der Formel (j) the compound of the formula
  • (k) die Verbindung der Formel (k) the compound of the formula
  • (l) die Verbindung der Formel (I) the compound of the formula
  • (m) die Verbindung der Formel (m) the compound of the formula
  • (n) die Verbindung der Formel (n) the compound of the formula
  • (o) die Verbindung der Formel und(o) the compound of the formula and
  • (p) 1-(2-Hydroxyethyl)-2-methyl-8-[(3-chlorphenyl)amino]-1H- imidazo[4,5-g]chinazolin,
    insbesondere
    1-Methyl-8-[(3-methylphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin und
    1,2-Dimethyl-8-[(3-methylphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]­ chinazolin    (p) 1- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-8 - [(3-chlorophenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline,
    in particular
    1-methyl-8 - [(3-methylphenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline and
    1,2-dimethyl-8 - [(3-methylphenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline

sowie deren Salze.and their salts.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei­ spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:The compounds of general formula I can be at For example, according to the following methods:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formela) reaction of a compound of the general formula

in der
Rc, Rd, Re und Rf wie eingangs definiert sind und
Z₁ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine C1-3-Alkyl­ sulfenyl-, C1-3-Alkylsulfinyl- oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylsulfenyl-, Methyl­ sulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe, darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formelin the
R c , R d , R e and R f are as defined above and
Z₁ is a leaving group such as a halogen atom, a C 1-3 alkyl sulfenyl, C 1-3 alkylsulfinyl or C 1-3 alkylsulfonyl group, e.g. B. is a chlorine or bromine atom, a methylsulfenyl, methylsulfinyl or methylsulfonyl group, with an amine of the general formula

H-(RaNRb) (III)H- (R a NR b ) (III)

in der
Ra und Rb wie eingangs definiert sind.in the
R a and R b are as defined above.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylengly­ colmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. Na­ triumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären orga­ nischen Base, z. B. Triethylamin oder Pyridin, wobei letztere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebe­ nenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes, eines entsprechenden Amin-hydrohalogenids oder Alkalihalogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vor­ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 150°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmit­ tel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden. The reaction is conveniently carried out in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, Chlorobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol colomonomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane optionally in the presence of an inorganic base, e.g. B. Na triumcarbonat or potassium hydroxide, or a tertiary orga niche base, z. Triethylamine or pyridine, the latter can also serve as a solvent at the same time, and give if appropriate in the presence of a reaction accelerator such as one Copper salt, a corresponding amine hydrohalide or Alkali halide at temperatures between 0 and 200 ° C, before but preferably at temperatures between 60 and 150 ° C, carried out. However, the reaction can also without Lösungsmit or in an excess of the compound used general formula III.  

Bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the above-described reaction can be given if existing reactive groups such as hydroxy, carboxy, Amino, alkylamino or imino groups during the reaction be protected by conventional protecting groups, which according to the Implementation be split off again.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Bu­ tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl oder Tetrahydropyranyl­ gruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Meth­ oxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Amino­ gruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.For example, the protective radical for a hydroxy group is trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl,
as protecting groups for a carboxy group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and
as a protecting group for an amino, alkylamino or imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, meth oxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.The optional subsequent cleavage of a used Protective residue is, for example, hydrolytically in an aqueous Solvent, for. In water, isopropanol / water, Acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as Sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, z. In Presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.The cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxy However, carbonyl radical is hydrogenolytically, for example, z. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pal ladium / coal in a suitable solvent such as methanol, Ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, if appropriate with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between  0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar. The spin-off However, a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in Trifluoroacetic acid in the presence of anisole.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycar­ bonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behand­ lung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.The cleavage of a tert-butyl or tert-Butyloxycar Bonylrestes is preferably carried out by treatment with a Acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment optionally with iodotrimethylsilane a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera­ turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron­ lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.The cleavage of a Trifluoracetylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as hydrochloric acid if necessary in the presence of a solvent such as acetic acid at tempera between 50 and 120 ° C or by treatment with soda optionally in the presence of a solvent such as Tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.The cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in Presence of hydrazine or a primary amine such as methyl amine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as Methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane Temperatures between 20 and 50 ° C.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.The obtained compounds of the general formula I can be described in their enantiomers and / or diastereomers are resolved. For example, cis / trans mixtures can be incorporated into their cis and trans trans isomers, and compounds having at least one optical active carbon atom separated into their enantiomers become.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge­ mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch­ chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi­ scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En­ antiomeren getrennt werden können.For example, the resulting cis- / trans-Ge mix by chromatography in their cis and trans isomers, the resulting compounds of general formula I, which occur in racemates, according to methods known per se (see  Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) into their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physical chemical differences according to known methods, eg. B. by chromatography and / or fractional crystallisation, into their diastereomers, which, if they are in racemi shear form, then as mentioned above in the En can be separated.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu­ re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin­ säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei­ spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar­ bonyl in Betracht.The enantiomer separation is preferably carried out by columns separation on chiral phases or by recrystallization an optically active solvent or by reacting with one, with the racemic compound salts or derivatives like z. As esters or amides-forming optically active substance, ins particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomers thus obtained Salt mixture or derivative, e.g. B. due to different Solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or Derivatives the free antipodes by action appropriate Funds can be released. Especially common, optically active acids are, for. B. the D and L forms of wine acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-toluenoic acid, malic acid almic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, asparagine acid or quinic acid. As optically active alcohol comes for example, (+) - or (-) - menthol and as optically active Acyl radical in amides, for example, (+) - or (-) - Menthyloxycar consider bonyl.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch­ säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Furthermore, the compounds of the formula I can be obtained in their salts, in particular for pharmaceutical use in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids are transferred. When acids come for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sw hydrochloric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, milk acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.  

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen­ dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kali­ umhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanol­ amin und Triethanolamin in Betracht.In addition, the new compounds thus obtained can be Formula I, if they contain a carboxy group, desired then in their salts with inorganic or or ganic bases, in particular for pharmaceutical applications into their physiologically acceptable salts. Sodium hydroxide, potassium, for example, come as bases here umhydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanol amine and triethanolamine into consideration.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln III sind teilweise literaturbekannt oder man er­ hält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren.The compounds used as starting materials of the general Formulas III are partly known from the literature or he considers this according to the literature known method.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine spezifische Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Si­ gnaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhi­ bition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es mög­ lich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.As already mentioned, the inventive Compounds of general formula I and their physiological Compatible salts have valuable pharmacological properties on, in particular a specific inhibitory effect on by the epidermal growth factor receptor (EGF-R) mediated Si gnaltransduktion, this example by an Inhi bition of ligand binding, receptor dimerization or the Tyrosine kinase itself can be effected. It is also possible Lich that the signal transmission to further downstream Components is blocked.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:The biological properties of the new compounds were checked as follows:

Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin-3- (IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen huma­ nen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc ge­ nannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).The inhibition of EGF-R-mediated signal transmission can e.g. B. with cells expressing human EGF-R and their survival and proliferation of stimulation by EGF or TGF-alpha depends. Here was an Interleukin-3 (IL-3) dependent cell line of murine origin used was genetically engineered to be functional huma expressed EGF-R. The proliferation of these F / L genes Therefore, cells can be called either by murine IL-3 or stimulated by EGF (see von Rüden, T. et al  EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) and Pierce, J.H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).

Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zellinie FDC-P₁, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152. 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver­ wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re­ kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.The starting material for the F / L-HERc cells was the cell line FDC-P₁, their preparation by Dexter, T.M. et al. in J. Exp. Med. 152. 1036-1047 (1980). alternative but also other growth factor-dependent cells ver (see, for example, Pierce, J.H. et al Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) and Alexander, W.S. et al. in EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). For the expression of the human EGF-R cDNA (see Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) combined retroviruses, as described in Rüden, T. et al., EMBO J. 2, 2749-2756 (1988), with the difference in that for the expression of the EGF-R cDNA the retroviral vector LXSN (See Miller, A.D. et al., BioTechniques 7, 980-990 (1989)) and the packaging cell GP + E86 (see Markowitz, D. et al., J. Virol., 62, 1120-1124 (1988)).

Der Test wurde wie folgt durchgeführt:The test was carried out as follows:

F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO₂ kulti­ viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er­ findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 10⁴ Zellen pro Ver­ tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen entwe­ der mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnun­ gen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO-Konzentra­ tion 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.F / L-HERc cells were in RPMI / 1640 medium (BioWhittaker), supplemented with 10% fetal bovine serum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamine (BioWhittaker), standard antibiotics and 20 ng / ml human EGF (Promega), at 37 ° C and 5% CO₂ cultured fourth. To investigate the inhibitory activity of he compounds according to the invention were 1.5 × 10⁴ cells per Ver deepening in triplicates in 96-well plates in the above medium (200 ul), wherein the proliferation of the cells entwe which was stimulated with EGF (20 ng / ml) or murine IL-3. When Source for IL-3 were culture supernatants of cell line X63 / 0 mIL-3 (see Karasuyama, H. et al., Eur. J. Immunol., 18, 97-104 (1988)). The compounds according to the invention were prepared in 100% Dimethylsulfoxide (DMSO) dissolved and in various Verdünnun added to the cultures, the maximum DMSO Konzentra  1%. The cultures were kept at 37 ° C for 48 hours incubated.

Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs­ gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera­ tion der Zellen zu 50% hemmt (IC₅₀), abgeleitet. Hierbei wur­ den folgende Ergebnisse erhalten:To determine the inhibitory activity of the compounds according to the invention the relative cell number was measured using the Cell Titer 96 TM AQ u eous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in OD units. The relative cell count was calculated as a percentage of the control (F / LHERc cells without inhibitor) and the drug concentration, which inhibits the proliferation of the cells to 50% (IC₅₀) derived. The following results were obtained:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren auch die EGF-sti­ mulierte Proliferation der menschlichen Tumorzellinie KB, die von einem oralen epidermoiden Karzinom stammt und den EGF-Re­ zeptor überexprimiert (Aboud-Pirak, E. et al, J. Natl. Cancer. Inst. 80, 1605-11 (1988)). KB-Zellen (bezogen von ATCC) wurden in DME (BioWhittaker) in Anwesenheit von 10% FCS (Boehringer Mannheim), 50 µM beta-Mercaptoethanol und Standardantibiotika passagiert. Als Indikator für die EGF/TGF-alpha-stimulierte Zellproliferation wurde die EGF-induzierte DNA-Synthese durch Messung des Einbaus radioaktiv markierten Thymidins bestimmt. Dazu wurden die Zellen zweimal gewaschen und 1500 Zellen pro Vertiefung einer 96-Loch-Platte in 200 µl IMDM (BioWhittaker) ohne Serum in Anwesenheit von 50 µM beta-Mercaptoethanol, Stan­ dardantibiotika, TGF-alpha [10 ng/ml] oder EGF [20 ng/ml] und von verschiedenen Konzentrationen der erfindungsgemäßen Substanzen ausplattiert (Triplikate, maximale DMSO-Konzentration 1%, siehe Proliferations-Test mit F/L-HERc-Zellen). Nach 60 Stunden wurde für etwa 16-18 Stunden [³H]-Thymidin (0.1 µCi in 10 µl) zugege­ ben. Die anschließende Messung des Thymidin-Einbaus ergab z. B. für die Verbindung 1 einen IC50-Wert von 0.1-1 µM für die Hemmung der EGF/TGF-alpha-stimulierten KB-Zell-Proliferation.The compounds of the invention also inhibit the EGF sti simulated proliferation of the human tumor cell line KB, the derived from an oral epidermoid carcinoma and the EGF Re zeptor overexpressed (Aboud-Pirak, E. et al., J. Natl. Cancer. Inst. 80, 1605-11 (1988)). KB cells (purchased from ATCC) in DME (BioWhittaker) in the presence of 10% FCS (Boehringer Mannheim), 50 μM beta-mercaptoethanol and standard antibiotics passaged. As an indicator of EGF / TGF-alpha stimulated Cell proliferation was followed by EGF-induced DNA synthesis Measurement of the incorporation of radiolabelled thymidine determined. For this, the cells were washed twice and 1500 cells per Deepening of a 96-well plate in 200 μl IMDM (BioWhittaker) without serum in the presence of 50 μM beta-mercaptoethanol, Stan dardantibiotics, TGF-alpha [10 ng / ml] or EGF [20 ng / ml] and of various concentrations of the substances according to the invention plated (triplicates, maximum DMSO concentration 1%, see Proliferation test with F / L-HERc cells). After 60 hours was for about 16-18 hours, [3 H] -thymidine (0.1 μCi in 10 μl) was added  ben. The subsequent measurement of the thymidine incorporation revealed z. B. for the compound 1 an IC50 value of 0.1-1 μM for the Inhibition of EGF / TGF-alpha-stimulated KB cell proliferation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer­ den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta­ sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel­ zellen (Neoangiogenese).The compounds of general formula I according to the invention thus inhibit signal transduction by tyrosine kinases, such as has been shown by the example of the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes, which are caused by hyperfunction of tyrosine kinases who the. These are z. B. benign or malignant tumors, in particular Tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastasis and the abnormal proliferation of vascular endothelium cells (neoangiogenesis).

Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyper­ proliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkran­ kungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.In addition, the compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts for the treatment of others Diseases caused by aberrant function of Tyrosine kinases are caused, such. Epidermal hyper proliferation (psoriasis), inflammatory processes, Erkran immune system disorders, hematopoietic hyperproliferation Cells etc.

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit ande­ ren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielswei­ se in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Etopo­ side), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclophospha­ mid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhi­ bitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.Due to their biological properties, the invent Compounds according to the invention, alone or in combination with others ren pharmacologically active compounds are applied, For example, in tumor therapy in monotherapy or in Combination with other anti-tumor therapeutics, for example in combination with topoisomerase inhibitors (eg Etopo side), mitotic inhibitors (eg, vinblastine), with nucleic acids interacting compounds (eg cis-platinum, cyclophospha mid, adriamycin), hormone antagonists (eg tamoxifen), inhi biting of metabolic processes (eg 5-FU etc.), cytokines (eg, interferons), antibodies, etc. These combinations can be administered either simultaneously or sequentially.

Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge­ mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu­ lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in üb­ liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kap­ seln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.In the pharmaceutical application, the erfindungsge usually compounds in warm-blooded vertebrates,  especially in humans, in dosages of 0.01-100 mg / kg Body weight, preferably used at 0.1-15 mg / kg. to Administration, these are with one or more usual inert carriers and / or diluents, for. B. with Corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellu loose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, Water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, Stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty Substance such as hard fat or their suitable mixtures in üb Galenic preparations such as tablets, Drag'es, Ch powders, suspensions, solutions, sprays or suppositories incorporated.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne diese zu beschränken: The following examples are intended to illustrate the present invention explain, without limiting:  

Beispiel IExample I 1-Methyl-8-methylthio-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin1-Methyl-8-methylthio-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline

694 mg 8-Methylthio-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin [N.J. Leonard, A.G. Morrice und M.A. Sprecker, J. Org. Chem. 1975 40 356] wurden bei Raumtemperatur in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 359 mg Kalium-tert.-butylat und 0.4 ml Methyliodid versetzt. Nach 3 Stunden wurde das Lösungsmittel im Rotations­ verdampfer abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chro­ matographiert. Man erhält neben 200 mg des unerwünschten 3-Me­ thyl-8-methylthio-3H-imidazo[4,5-g]chinazolins 125 mg des ge­ wünschten 1-Methyl-8-methylthio-1H-imidazo[4,5-g]chinazolins.
Schmelzpunkt 215°C
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1)694 mg of 8-methylthio-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline [NJ Leonard, AG Morrice and MA Sprecker, J. Org. Chem. 1975 40 356] were dissolved at room temperature in 10 ml of N, N-dimethylformamide and added with 359 mg of potassium tert-butoxide and 0.4 ml of methyl iodide. After 3 hours, the solvent was distilled off in a rotary evaporator and the residue was chromatographed on silica gel. In addition to 200 mg of the undesired 3-methyl-8-methylthio-3H-imidazo [4,5-g] quinazoline, 125 mg of the desired 1-methyl-8-methylthio-1H-imidazo [4,5-g] are obtained. quinazoline.
Melting point 215 ° C
Rf value: 0.25 (silica gel, methylene chloride / methanol = 50: 1)

Beispiel IIExample II 2-Methyl-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin-8-on2-methyl-1H-imidazo [4,5-g] quinazolin-8-one

Eine Mischung von 3,6 g 6,7-Diamino-4-chinazolon [N.J. Leon­ ard, A.G. Morrice und M.A. Sprecker, J. Org. Chem. 1975 40 356] und 35 ml Eisessig wurde 16 Stunden unter Rückfluß er­ hitzt. Nach dem Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der abfil­ triert und in Wasser gelöst wurde. Nach erneuter Filtration wurde mit Ammoniak-Lösung auf pH 8 gestellt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Aceton gewaschen.
Ausbeute: 3.0 g,
Schmelzpunkt: <300°C
Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel; Methanol)A mixture of 3.6 g of 6,7-diamino-4-quinazolone [NJ Leonard, AG Morrice and MA Sprecker, J. Org. Chem. 1975 40 356] and 35 ml of glacial acetic acid was refluxed for 16 hours. After cooling, a precipitate fell out, which was filtered off and dissolved in water. After renewed filtration was adjusted to pH 8 with ammonia solution, the precipitated product was filtered off and washed with acetone.
Yield: 3.0 g,
Melting point: <300 ° C
Rf value: 0.58 (silica gel, methanol)

Beispiel IIIExample III 8-Mercapto-2-methyl-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin8-mercapto-2-methyl-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline

Eine Mischung von 1.9 g 2-Methyl-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin- 8-on, 3.5 g Diphosphorpentasulfid und 25 ml Pyridin wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Pyridin im Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit 30 ml heißem Wasser versetzt und verrieben. Nach dem Ab­ kühlen wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen.
Ausbeute: 1.0 g,
Schmelzpunkt <300°C
Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)
Massenspektrum: M+ = 216A mixture of 1.9 g of 2-methyl-1H-imidazo [4,5-g] quinazolin-8-one, 3.5 g of diphosphorus pentasulfide and 25 ml of pyridine was refluxed for 24 hours. After cooling, the pyridine was distilled off in a rotary evaporator, the residue mixed with 30 ml of hot water and triturated. After cooling, it was filtered off and washed with acetone.
Yield: 1.0 g,
Melting point <300 ° C
Rf value: 0.63 (silica gel, methylene chloride / methanol = 5: 1)
Mass spectrum: M + = 216

Beispiel IVExample IV 2-Methyl-8-methylthio-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin2-methyl-8-methylthio-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline

Eine Mischung von 1.9 g 8-Mercapto-2-methyl-1H-imidazo[4,5-g]­ chinazolin, 1.28 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 1.31 g Methyl­ iodid und 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde 1 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Es fiel ein Niederschlag aus, der abfil­ triert und nacheinander jeweils mit Wasser, Aceton und Ether gewaschen wurde.
Ausbeute: 1.25 g,
Schmelzpunkt 287-290°C
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 10 : 1)A mixture of 1.9 g of 8-mercapto-2-methyl-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline, 1.28 g of anhydrous potassium carbonate, 1.31 g of methyl iodide and 20 ml of N, N-dimethylformamide was stirred for 1 hour at room temperature. A precipitate was precipitated, which was filtered off and washed successively with water, acetone and ether.
Yield: 1.25 g,
Melting point 287-290 ° C
Rf value: 0.28 (silica gel, methylene chloride / methanol = 10: 1)

Beispiel VExample V 1,2-Dimethyl-8-methylthio-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin1,2-dimethyl-8-methylthio-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline

Eine Mischung von 830 mg 2-Methyl-8-methylthio-1H-imidazo- [4,5-g]chinazolin, 404 mg Kalium-tert.-butylat, 0.54 g Methyl­ iodid und 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde 12 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Es fiel ein Niederschlag aus, der abfil­ triert und an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt wurde. Man erhielt neben 210 mg des unerwünschten 2,3-Dimethyl-8-me­ thylthio-3H-imidazo[4,5-g]chinazolins 160 mg des erwünschten 1,2-Dimethyl-8-methylthio-1H-imidazo[4,5-g]chinazolins.
Schmelzpunkt: 205-207°C
Rf-Wert: 0,33 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1)
Massenspektrum: M+ = 244 A mixture of 830 mg of 2-methyl-8-methylthio-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline, 404 mg of potassium tert-butoxide, 0.54 g of methyl iodide and 5 ml of N, N-dimethylformamide was added 12 hours stirred at room temperature. It precipitated, which was filtered off and purified by chromatography on alumina. In addition to 210 mg of the unwanted 2,3-dimethyl-8-methylthio-3H-imidazo [4,5-g] quinazoline, 160 mg of the desired 1,2-dimethyl-8-methylthio-1H-imidazo [4,5 -g] quinazoline.
Melting point: 205-207 ° C
Rf value: 0.33 (alumina, methylene chloride / methanol = 50: 1)
Mass spectrum: M + = 244

Beispiel 1example 1 1-Methyl-8-[(3-methylphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin1-methyl-8 - [(3-methylphenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline

Eine Mischung von 90 mg 1-Methyl-8-methylthio-1H-imidazo- [4,5-g]chinazolin und 0.7 ml m-Toluidin wurde 2 Stunden auf 175°C erhitzt. Dann wurde das überschüssige Toluidin im Rota­ tionsverdampfer abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 70 mg,
Schmelzpunkt: 238-241°C
Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 8 : 1)
Massenspektrum: M+ = 289A mixture of 90 mg of 1-methyl-8-methylthio-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline and 0.7 ml of m-toluidine was heated to 175 ° C for 2 hours. The excess toluidine was then distilled off in a rotary evaporator and the residue was chromatographed on silica gel.
Yield: 70 mg,
Melting point: 238-241 ° C
Rf value: 0.33 (silica gel, methylene chloride / methanol = 8: 1)
Mass spectrum: M + = 289

Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen erhalten wer­ den:Analogously to Example 1, the following compounds can be obtained the:

  • (1) 1,2-Dimethyl-8-[(3-methylphenyl)amino]-1H-imidazo­ [4,5-g]chinazolin
    Schmelzpunkt: <310°C
    Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7 : 1)
    Ber.: C 71.27; H 5.65; N 23.09
    Gef. : C 71.53; H 5.62; N 23.13    (1) 1,2-Dimethyl-8 - [(3-methylphenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline
    Melting point: <310 ° C
    Rf value: 0.32 (silica gel, methylene chloride / methanol = 7: 1)
    Ber .: C 71.27; H 5.65; N 23.09
    Gef.: C 71.53; H 5.62; N 23.13
  • (2) 1,2-Dimethyl-8-[(3-chlorphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]­ chinazolin,(2) 1,2-Dimethyl-8 - [(3-chlorophenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline,
  • (3) 1,2-Dimethyl-8-[(3-bromphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]­ chinazolin,(3) 1,2-Dimethyl-8 - [(3-bromophenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline,
  • (4) 1,2-Dimethyl-8-[(3-nitrophenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]­ chinazolin,(4) 1,2-dimethyl-8 - [(3-nitrophenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline,
  • (5) 1,2-Dimethyl-8-[(3-cyanophenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]­ chinazolin,(5) 1,2-Dimethyl-8 - [(3-cyanophenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline,
  • (6) 1-Isopropyl-2-methyl-8-[(3-chlorphenyl)amino]-1H-imidazo- [4,5-g]chinazolin, (6) 1-Isopropyl-2-methyl-8 - [(3-chlorophenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline,  
  • (7) 2-Cyclopropyl-1-methyl-8-[(3-chlorphenyl)amino]-1H-imi­ dazo[4,5-g]chinazolin,(7) 2-Cyclopropyl-1-methyl-8 - [(3-chlorophenyl) amino] -1H-imi imidazole [4,5-g] quinazoline,
  • (8) 2-N,N-Dimethylamino-methyl-1-methyl-8-[(3-chlorphenyl)­ amino]-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin,(8) 2-N, N-dimethylamino-methyl-1-methyl-8 - [(3-chlorophenyl) amino] -1-imidazo [4,5-g] quinazoline,
  • (9) Verbindung der Formel (9) compound of the formula
  • (10) Verbindung der Formel (10) compound of the formula
  • (11) Verbindung der Formel (11) compound of the formula
  • (12) Verbindung der Formel (12) compound of the formula
  • (13) Verbindung der Formel (13) compound of the formula
  • (14) Verbindung der Formel (14) compound of the formula
  • (15) 1-(2-Hydroxyethyl)-2-methyl-8-[(3-chlorphenyl)amino]-1H- imidazo[4,5-g]chinazolin.(15) 1- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-8 - [(3-chlorophenyl) amino] -1H- imidazo [4,5-g] quinazoline.
Beispiel 2Example 2 Drag´es mit 75 mg WirksubstanzDrag'es with 75 mg active substance

1 Drag´ekern enthält:1 drag core contains:

Wirksubstanz|75,0 mgActive substance | 75,0 mg Calciumphosphatcalcium phosphate 93,0 mg93.0 mg Maisstärkecorn starch 35,5 mg35.5 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 10,0 mg10.0 mg Hydroxypropylmethylcellulosehydroxypropyl methylcellulose 15, 0 mg15.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1,5 mg 1.5 mg 230,0 mg230.0 mg

Herstellungmanufacturing

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Po­ lyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Ma­ schenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesi­ umstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Ta­ blettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form ge­ preßt.The active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, Po lyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and the Half of the stated amount of magnesium stearate mixed. On a tableting machine compacts are with a Diameter of about 13 mm made, these are on a suitable machine through a sieve with 1.5 mm Ma rubbed with the remaining amount of magnesi umstearat mixed. This granules will be on a Ta Blättiermaschine to tablets with the desired shape ge presses.

Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt.Core weight: 230 mg
Stamp: 9 mm, curved.

Die so hergestellten Drag´ekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcel­ lulose besteht. Die fertigen Filmdrag´es werden mit Bie­ nenwachs geglänzt.The drag cores produced in this way are made with a film coated, consisting essentially of hydroxypropylmethylcel lulose exists. The finished Filmdrag'es be with Bie shone.

Drag´egewicht: 245 mg. Drag'e weight: 245 mg.  

Beispiel 3Example 3 Tabletten mit 100 mg WirksubstanzTablets with 100 mg active substance Zusammensetzung:Composition:

1 Tablette enthält:1 tablet contains:

Wirksubstanz|100,0 mgActive substance | 100.0 mg Milchzuckerlactose 80,0 mg80.0 mg Maisstärkecorn starch 34,0 mg34.0 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 4,0 mg4.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 2,0 mg 2.0 mg 220,0 mg220.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Ma­ schenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmier­ mittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Ta­ bletten verarbeitet.Active ingredient, lactose and starch are mixed and with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone evenly moistened. After sieving the wet mass (2.0 mm Ma width) and drying in a cupboard at 50 ° C is screened again (1.5 mm mesh) and the lubricating medium mixed. The press-ready mixture becomes Ta processed.

Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.Tablet weight: 220 mg
Diameter: 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.

Beispiel 4Example 4 Tabletten mit 150 mg WirksubstanzTablets with 150 mg active substance Zusammensetzungcomposition

1 Tablette enthält:1 tablet contains:

Wirksubstanz|150,0 mgActive substance | 150,0 mg Milchzucker pulv.Milk sugar powder. 89,0 mg89.0 mg Maisstärkecorn starch 40,0 mg 40.0 mg   Kolloide KieselgelsäureColloidal silicic acid 10,0 mg10.0 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 10,0 mg10.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1,0 mg 1.0 mg 300,0 mg300.0 mg

Herstellungmanufacturing

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr­ rolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Ma­ schenweite geschlagen.The mixed with lactose, corn starch and silica Active substance is mixed with a 20% aqueous polyvinylpyr solution and moistened through a sieve of 1.5 mm diameter narrowed.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch das­ selbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesi­ umstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten ge­ preßt.The dried at 45 ° C granules is again through the grated same sieve and with the specified amount of magnesi umstearat mixed. From the mixture tablets are ge presses.

Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flachTablet weight: 300 mg
Stamp: 10 mm, flat

Beispiel 5Example 5 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg WirksubstanzHard gelatine capsules with 150 mg active substance

1 Kapsel enthält:1 capsule contains:

Wirkstoff|150,0 mgActive ingredient | 150.0 mg Maisstärke getr., ca.Corn starch drink, approx. 180,0 mg180.0 mg Milchzucker pulv., ca.Milk sugar powder, approx. 87,0 mg87.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 3,0 mg 3.0 mg ca.approximately 420,0 mg420.0 mg

Herstellungmanufacturing

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem ge­ eigneten Gerät homogen gemischt. The active ingredient is mixed with the excipients, through given a sieve of 0.75 mm mesh size and in a ge suitable device homogeneously mixed.  

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.The final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
Capsule filling: approx. 320 mg
Capsule shell: hard gelatin capsule size 1.

Beispiel 6Example 6 Suppositorien mit 150 mg WirksubstanzSuppositories with 150 mg active substance

1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains:

Wirkstoff|150,0 mgActive ingredient | 150.0 mg Polyäthylenglykol 1500Polyethylene glycol 1500 550,0 mg550.0 mg Polyäthylenglykol 6000Polyethylene glycol 6000 460,0 mg460.0 mg PolyoxyäthylensorbitanmonostearatPolyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg 840.0 mg 2000,0 mg2000.0 mg

Herstellungmanufacturing

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vor­ gekühlte Formen gegossen.After melting the suppository mass of the Active ingredient homogeneously distributed in it and the melt in front poured cooled molds.

Beispiel 7Example 7 Suspension mit 50 mg WirksubstanzSuspension with 50 mg active substance

100 ml Suspension enthalten:100 ml suspension contain:

Wirkstoff|1,00 gActive ingredient | 1.00 g Carboxymethylcellulose-Na-SalzCarboxymethylcellulose-Na-salt 0,10 g0.10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylesterp-hydroxybenzoate 0,05 g0.05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylesterp-hydroxybenzoate 0,01 g0.01 g Rohrzuckercane sugar 10,00 g10.00 g Glyceringlycerin 5,00 g5.00 g Sorbitlösung 70%igSorbitol solution 70% 20,00 g20.00 g AromaAroma 0,30 g0.30 g Wasser dest., adWater dist., Ad 100 ml100 ml

Herstellungmanufacturing

Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rüh­ ren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester wobei Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.Dest. Water is heated to 70 ° C. Herein, under stirring, p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester are dissolved with glycerin and carboxymethyl cellulose sodium salt. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After addition and dissolution of the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring.
5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.

Beispiel 8Example 8 Ampullen mit 10 mg WirksubstanzAmpoules with 10 mg active substance Zusammensetzungcomposition Wirkstoff|10,0 mgActive substance | 10.0 mg 0,01 n Salzsäure s.q. @0.01 n hydrochloric acid s.q. @ Aqua bidest, adAqua bidest, ad 2,0 ml2.0 ml

Herstellungmanufacturing

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfil­ triert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.The active substance is added in the required amount 0.01 n HCl dissolved, isotonic with saline, sterile sterile trated and filled into 2 ml ampoules.

Beispiel 9Example 9 Ampullen mit 50 mg WirksubstanzAmpoules with 50 mg active substance Zusammensetzungcomposition Wirkstoff|50,0 mgActive ingredient | 50.0 mg 0,01 n Salzsäure s.q. @0.01 n hydrochloric acid s.q. @ Aqua bidest, adAqua bidest, ad 10,0 ml10.0 ml

Herstellungmanufacturing

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfil­ triert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.The active substance is added in the required amount 0.01 n HCl dissolved, isotonic with saline, sterile sterile trated and filled into 10 ml ampoules.

Claims (11)

1. Imidazo[4,5-g]chinazoline der allgemeinen Formel in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine 2-Naphthyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-6-naphthyl- oder 5-Indanylgruppe oder eine durch die Reste R₁ bis R₃ substitu­ ierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C5-6-Cycloalkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Hy­ droxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, Vinyl-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxy-, Mercapto-, Chlor-, Amino- oder Carboxygruppe,
eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocar­ bonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkylcarbonyloxy-, Formylamino-, C1-4-Alkylcarbonyl amino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C1-4-Alk­ oxy-, C4-7-Cycloalkoxy-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkyl­ amino-, C3-7-Cycloalkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis- (2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino-, Tris- (hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, [2-(N,N-dimethylamino)ethyl]amino-, 2-(N-Acetylamino)ethyl­ amino-, Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hy­ droxy-1-piperidinyl-, 4-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-pi­ peridinyl-, Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino-, S,S-Di­ oxido-thiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C1-4-Alkyl-1-pipera­ zinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylcarbonyl-1-pipe­ razinyl-, 4-C1-4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkoxy­ carbonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Te­ trahydrofuranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- oder 4-Tetra­ hydropyranylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höch­ stens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine C1-4-Alkoxy- oder C4-7-Cycloalkoxygruppe,
eine Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkyl­ aminocarbonyl-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbo­ nylamino-, Benzoylamino-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkyl­ amino-, C3-7-Cycloalkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis- (2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino- oder Tris- (hydroxymethyl)methylaminogruppe,
eine Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidi­ nyl-, Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino-, S,S-Dioxido­ thiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkoxycarbonyl- 1-piperazinyl-, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Tetrahydrofu­ ranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- oder 4- Tetrahydropyran­ ylaminogruppe,
eine Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
eine C1-4-Alkylthiogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine bis drei Methylgruppen substi­ tuierte C3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkylamino­ carbonyl- oder C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine bis drei Methylgruppen substi­ tuierte C4-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Hy­ droxy- oder C1-4-Alkoxygruppe substituiert ist,
eine Arylgruppe,
eine C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkylgruppe oder
eine durch eine Arylgruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe,
Rd eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Ami­ no-, Nitro-, C1-4-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy-, C1-4-Alkyl­ amino-, Di-C1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-4- Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, C1-4-Alk­ oxycarbonyl-, Formylamino-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4- Alkoxycarbonylamino- oder C1-4-Alkylsulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch min­ destens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hy­ droxygruppe gebunden ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Amino-, Nitro-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, Carb­ oxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4- alkylaminocarbonyl-, Formylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-₄-Alkoxycarbonylamino- oder C1-4-Alkylsulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß das Heteroatom im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome ge­ trennt ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte C4-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe substituiert ist, wobei das Sauerstoff­ atom am Cycloalkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist,
eine C3-6-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine C3-6-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine durch eine Arylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe,
Re zusammen mit Rf eine Bindung oder
einer der Reste Rd oder Re zusammen mit Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte geradket­ tige C3-5-Alkylenbrücke, wobei eine Methylengruppe in der Al­ kylenbrücke durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-C1-4-Alkylimino-, N-Benzylimi­ no-, N-Formylimino-, N-Benzyloxycarbonylimino-, C1-4-Alkylcar­ bonylimino-, C1-4-Alkoxycarbonylimino- oder C1-4-Alkylsul­ fonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylenbrücke vom Stickstoffatom des Imi­ dazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste Rd oder Re zusammen mit Rf eine Bindung,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R₄ monosubstituiert, durch R₅ mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R₄ monosubstituiert und zusätzlich durch R₅ mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können, und
R₄ eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylamino­ carbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4- alkylamino-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, Phenyl-C1-4-alkyl­ carbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonyl­ amino-, Phenyl-C1-4-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-C1-4-Alkyl-C1-4-alkylcarbonylamino-, N-C1-4-Alkyl-phenyl- C1-4-alkylcarbonylamino-, N-C1-4-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-C1-4-Alkyl-C1-4-alkylsulfonylamino-, N-C1-4-Alkyl-phenyl- C1-4-alkylsulfonylamino-, N-C1-4-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di-C1-4-alkyl­ aminosulfonylgruppe und
R₅ eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R₅, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebun­ den sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffato­ men, eine 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendi­ oxygruppe darstellen können,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze. 1. imidazo [4,5-g] quinazolines of the general formula in the
R a represents a hydrogen atom or a methyl group,
R b is a 2-naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl or 5-indanyl group or substituted by the radicals R₁ to R₃-substituted phenyl, wherein
R₁ represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 3-6 -cycloalkyl, C 5-6 -cycloalkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl , Hydroxy, amino, C 1-4 -alkylamino, di-C 1-4 -alkylamino, vinyl, ethynyl or nitro group,
R₂ is a hydrogen, fluorine or chlorine atom, a methyl, methoxy or trifluoromethyl group and
R₃ represents a hydrogen atom or a methyl group,
R c is a hydrogen atom,
a hydroxy, mercapto, chloro, amino or carboxy group,
a C 1-6 alkyl group optionally substituted by one to three halogen atoms, one to three hydroxy groups or an amino, nitro, carboxy, cyano, aminocarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, di-C 1 4- alkylaminocarbonyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, C 1-4 -alkylcarbonyloxy, formylamino, C 1-4 -alkylcarbonylamino, C 1-4 -alkoxycarbonylamino, benzoylamino, C 1-4 - Alkoxy, C 4-7 cycloalkoxy, C 1-4 alkylamino, di-C 1-4 alkylamino, C 3-7 cycloalkylamino, 2-hydroxyethylamino, bis (2-hydroxyethyl ) amino, (2,3-dihydroxypropyl) amino, tris (hydroxymethyl) methylamino, benzylamino, dibenzylamino, [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] amino, 2- (N-acetylamino) ethylamino, morpholino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 3-hydroxy-1-piperidinyl, 4-hydroxy-1-piperidinyl, 4-oxo-1-pyridinyl, thiomorpholino, S -Oxido-thiomorpholino, S, S-di-oxo-thiomorpholino, 1-piperazinyl, 4-C 1-4 -alkyl-1-piperazinyl, 4-formyl-1-piperazinyl, 4-C 1 4- alkylcarbonyl-1-piperazinyl, 4-C 1-4 -al kylsulfonyl-1-piperazinyl, 4-C 1-4 alkoxy-carbonyl-1-piperazinyl, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Te trahydrofuranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- or 4-tetra hydropyranylaminogruppe may be substituted with the proviso that a Carbon atom of the alkyl part in each case at least one hydroxy group is bound,
a C 1-4 alkoxy or C 4-7 cycloalkoxy group,
an aminocarbonyl, C 1-4 -alkylaminocarbonyl, di-C 1-4 -alkylaminocarbonyl, C 1-4 -alkylcarbonylamino, C 1-4 -alkoxycarbonylamino, benzoylamino, C 1-4 -alkylamino , Di-C 1-4 -alkylamino, C 3-7 -cycloalkylamino, 2-hydroxyethylamino, bis (2-hydroxyethyl) amino, (2,3-dihydroxypropyl) amino or tris (hydroxymethyl) methylamino,
a morpholino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 3-hydroxy-1-piperidinyl, 4-hydroxy-1-piperidinyl, 4-oxo-1-piperidinyl, thiomorpholino, S-oxido-thiomorpholino -, S, S-dioxo thiomorpholino, 1-piperazinyl, 4-C 1-4 alkyl-1-piperazinyl, 4-formyl-1-piperazinyl, 4-C 1-4 alkylcarbonyl-1-piperazinyl , 4-C 1-4 -alkylsulfonyl-1-piperazinyl, 4-C 1-4 -alkoxycarbonyl-1-piperazinyl, tetrahydrofuranylmethylamino, 3-tetrahydrofuranylamino, 3-tetrahydropyranylamino or 4-tetrahydropyranylamino group,
a tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl group,
a C 1-4 alkylthio group,
an optionally substituted by one to three methyl substituted C 3-7 -cycloalkyl group, which additionally by an amino, C 1-4 alkylamino, di-C 1-4 alkylamino, carboxy, aminocarbonyl, C 1- 4- alkylaminocarbonyl, di-C 1-4 -alkylamino carbonyl or C 1-4 alkoxycarbonyl may be substituted,
a C 4-7 cycloalkyl group optionally substituted by one to three methyl groups, which is additionally substituted by a hydroxy or C 1-4 alkoxy group,
an aryl group,
a C 3-7 cycloalkyl-C 1-4 alkyl group or
a substituted by an aryl group C 1-4 alkyl group,
R d is a C 1-6 alkyl group optionally substituted by one to three halogen atoms, one to three hydroxy groups, or an amino, nitro, C 1-4 alkoxy, C 4-7 cycloalkoxy, C 1- amino- 4 alkyl, di-C 1-4 alkylamino, carboxy, aminocarbonyl, C 1-4 - alkylaminocarbonyl, di-C 1-4 alkylaminocarbonyl, C 1-4 alk oxycarbonyl, formylamino -, C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1-4 alkoxycarbonylamino or C 1-4 alkylsulfonylamino group may be substituted with the proviso that the heteroatoms in the alkyl part of the nitrogen atom of the imidazo part are separated by at least two carbon atoms and in each case at most one hydroxyl group is bound to one carbon atom of the alkyl part,
a C 3-7 cycloalkyl group optionally substituted by one or two C 1-4 alkyl groups which is further substituted by an amino, nitro, C 1-4 alkylamino, di-C 1-4 alkylamino, carboxyxy -, aminocarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, di-C 1-4 - alkylaminocarbonyl, formylamino, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1- ₄-alkoxycarbonylamino or C 1-4 -alkylsulfonylamino group may be substituted with the proviso that the heteroatom in the alkyl moiety is separated from the nitrogen atom of the imidazo moiety by at least two carbon atoms,
a C 4-7 cycloalkyl group optionally substituted by one or two C 1-4 alkyl groups, which is substituted by a hydroxy or C 1-4 alkoxy group, wherein the oxygen atom on the cycloalkyl portion of the nitrogen atom of the imidazo portion is replaced by at least two Carbon atoms is separated,
a C 3-6 alkenyl group, wherein the vinyl moiety can not be linked to the nitrogen atom of the imidazo moiety,
a C 3-6 alkynyl group, wherein the ethynyl moiety can not be linked to the nitrogen atom of the imidazo moiety,
a C 1-4 alkyl group substituted by an aryl group or a C 3-6 cycloalkyl group,
R e together with R f is a bond or
one of the radicals R d or R e together with R c is an optionally substituted by one or two C 1-4 alkyl straight-chain C 3-5 alkylene, wherein a methylene group in the Al alkylene bridge by an oxygen or sulfur atom or a sulfinyl -, sulfonyl, imino, NC 1-4 alkylimino, N-Benzylimi- no-, N-formylimino, N-Benzyloxycarbonylimino-, C 1-4 -Alkylcar bonylimino-, C 1-4 alkoxycarbonylimino- or C 1-4 alkylsul fonyliminogruppe can be replaced with the proviso that the heteroatom in the alkylene bridge from the nitrogen atom of the imi dazo part is separated by at least two carbon atoms, and
the second of R d or R e together with R f is a bond,
unless otherwise stated,
the aryl moieties mentioned in the definition of the abovementioned radicals is understood as meaning a phenyl group monosubstituted by R₄, mono-, di- or trisubstituted by R₅ or monosubstituted by R₄ and additionally mono- or disubstituted by R₅, where the sub may be the same or different, and
R₄ is a cyano, carboxy, aminocarbonyl, C 1-4 alkylamino carbonyl, di-C 1-4 alkylaminocarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 Alkylsulfenyl, C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfonyloxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C 1-4 alkylamino, di-, C 1-4 alkylamino, C 1-4 alkylcarbonylamino, phenylC 1-4 alkylcarbonylamino, phenylcarbonylamino, C 1-4 alkylsulfonylamino, phenylC 1-4 alkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino -, NC 1-4 alkyl-C 1-4 alkylcarbonylamino, NC 1-4 alkyl-phenyl-C 1-4 alkylcarbonylamino, NC 1-4 alkyl-phenylcarbonylamino, NC 1-4 alkyl C 1-4 alkylsulfonylamino, N 1-4 -alkylphenyl C 1-4 -alkylsulfonylamino, N 1-4 -alkylphenylsulfonylamino, aminosulfonyl, C 1-4 -alkylaminosulfonyl or di-C 1-4 alkyl aminosulfonyl group and
R₅ represents a C 1-4 alkyl, hydroxy or C 1-4 alkoxy group, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, wherein two radicals R₅, if these are bound to adjacent carbon atoms, also an alkylene group with 3 to 6 carbon atoms, a 1,3-butadiene-1,4-diylene group or a methylenedioxy group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts. 2. Imidazo[4,5-g]chinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine 2-Naphthyl- oder eine durch die Reste R₁ bis R₃ sub­ stituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C5-6-Cycloalkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder eine C1-6- Alkylgruppe,
eine Methylgruppe, die durch ein bis drei Chloratome oder eine Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, C1-4-Alkoxycarbon­ yl-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Ben­ zoylamino-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkyl­ amino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, [2-(N,N-dimethylamino)ethyl]­ amino-, 2-(N-Acetylamino)ethylamino-, Morpholino-, 1-Pyrro­ lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, S,S-Dioxido-thiomorpho­ lino-, 1-Piperazinyl-, 4-C1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-C1-2-Al­ kylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-2-Alkylsulfonyl-1-piperazi­ nyl-, 4-C1-2-Alkoxycarbonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydrofur­ furanylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe substituiert ist,
eine C1-4-Alkoxy- oder C5-6-Cycloalkoxygruppe,
eine C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-,
C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino- oder 2-Hydroxyethyl­ aminogruppe
eine Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-C1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylcarbonyl-1-pi­ perazinyl-, 4-C1-2-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, Tetra­ hydrofurfurylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe,
eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 3-Tetrahydrofuranylgruppe,
eine Methylthiogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, eine 3-Methoxycyclohexyl-, 4-Methoxy­ cyclohexylgruppe, 3-Hydroxycyclohexyl- oder 4-Hydroxycyclo­ hexylgruppe,
eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Cyclopentylmethyl- oder Cyclo­ hexylmethylgruppe,
eine geradkettige C2-4-Alkylgruppe, die jeweils endständig durch ein Chloratom oder eine Hydroxy-, Amino-, C1-2-Alkylami­ no-, Di-C1-2-alkylamino-, Nitro-, Carboxy-, C1-2-Alkoxy-, C1-2-Alkoxycarbonyl-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, C1-2-Alkylaminocarbonyl- oder Di-C1-2-alkyl­ aminocarbonylgruppe substituiert ist,
Rd eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Ami­ no-, Nitro-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkyl­ amino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, C1-2-Alkoxycarbonyl-, C1-2-Alkyl­ carbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino- oder C1-2-Alkylsul­ fonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo- Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe
eine C3-6-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine C3-6-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine Phenylmethyl- oder C3-6-Cycloalkylmethylgruppe,
Re zusammen mit Rf eine Bindung oder
einer der Reste Rd oder Re zusammen mit Rc eine -(CH₂)3-4- Brücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sul­ fonyl-, Imino-, N-Methylimino- ,N-Benzylimino-, N-Benzyl­ oxycarbonylimino-, N-C1-2-Alkylcarbonylimino-, N-C1-2-Alk­ oxycarbonylimino- oder N-Methylsulfonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Al­ kylenbrücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch minde­ stens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste Rd oder Re zusammen mit Rf eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die Phenylteile der vorstehend erwähnten Reste jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert sein können.2. imidazo [4,5-g] quinazolines of the general formula I according to claim 1, in which
R a represents a hydrogen atom or a methyl group,
R b is a 2-naphthyl or phenyl substituted by the radicals R₁ to R₃, wherein
R₁ represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 3-6 -cycloalkyl, C 5-6 -cycloalkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, amino, cyano, ethynyl or nitro group,
R₂ is a hydrogen, fluorine or chlorine atom, a methyl or trifluoromethyl group,
R₃ represents a hydrogen atom or a methyl group,
R c represents a hydrogen atom, a trifluoromethyl or a C 1-6 -alkyl group,
a methyl group represented by one to three chlorine atoms or a hydroxy, amino, nitro, carboxy, cyano, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1-4 alkoxycarbonylamino , Benzoylamino, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, di-C 1-4 alkylamino, 2-hydroxyethylamino, bis (2-hydroxyethyl) amino, (2, 3-dihydroxypropyl) amino, tris (hydroxymethyl) methylamino, benzylamino, dibenzylamino, [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] amino, 2- (N-acetylamino) ethylamino, morpholino, 1 Pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 3-hydroxy-1-piperidinyl, 4-hydroxy-1-piperidinyl, 4-oxo-1-piperidinyl, S, S-dioxo-thiomorpho-lino, 1-piperazinyl -, 4-C 1-4 -alkyl-1-piperazinyl, 4-C 1-2 -alkylcarbonyl-1-piperazinyl, 4-C 1-2 -alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C 1 -2- alkoxycarbonyl-1-piperazinyl, tetrahydrofur furanylamino or 4-tetrahydropyranylamino group is substituted,
a C 1-4 alkoxy or C 5-6 cycloalkoxy group,
a C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1-4 alkoxycarbonylamino,
C 1-4 alkylamino, di-C 1-4 alkylamino or 2-hydroxyethylamino group
a morpholino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-hydroxy-1-piperidinyl, 4-oxo-1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-C 1-4 alkyl-1-piperazinyl , 4-C 1-4 -alkylcarbonyl-1-pi perazinyl, 4-C 1-2 -alkylsulfonyl-1-piperazinyl, tetrahydrofurfurylamino or 4-tetrahydropyranylamino group,
a 2-tetrahydrofuranyl or 3-tetrahydrofuranyl group,
a methylthio group,
an optionally substituted by a methyl group C 3-6 cycloalkyl group, a 3-methoxycyclohexyl, 4-methoxy cyclohexyl, 3-hydroxycyclohexyl or 4-hydroxycyclo hexyl group,
a phenyl, phenylmethyl, cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl group,
a straight-chain C 2-4 alkyl group, each terminally substituted by a chlorine atom or a hydroxy, amino, C 1-2 alkylamino, di-C 1-2 alkylamino, nitro, carboxy, C 1 Is substituted by 2- alkoxy, C 1-2 alkoxycarbonyl, acetylamino, methylsulfonylamino, aminocarbonyl, C 1-2 -alkylaminocarbonyl or di-C 1-2 -alkylaminocarbonyl group,
R d is a C 1-6 alkyl group optionally substituted by one to three halogen atoms, one to three hydroxy groups, or an amino, nitro, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, di-C 1-4 alkyl amino, carboxy, aminocarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, di-C 1-4 alkylaminocarbonyl, C 1-2 alkoxycarbonyl, C 1-2 alkylcarbonylamino, C 1-4 alkoxycarbonylamino or C 1-2 alkylsulfonylamino group can be substituted with the proviso that the heteroatoms in the alkyl moiety from the nitrogen atom of the imidazo part are separated by at least two carbon atoms and that bound to a carbon atom of the alkyl moiety in each case at most one hydroxy group is
a C 3-7 cycloalkyl group
a C 3-6 alkenyl group, wherein the vinyl moiety can not be linked to the nitrogen atom of the imidazo moiety,
a C 3-6 alkynyl group, wherein the ethynyl moiety can not be linked to the nitrogen atom of the imidazo moiety,
a phenylmethyl or C 3-6 cycloalkylmethyl group,
R e together with R f is a bond or
one of the radicals R d or R e together with R c is a - (CH₂) 3-4 - bridge, wherein a methylene group in the alkylene bridge by an oxygen or sulfur atom or a sulfinyl, Sul phonyl, imino, N-methylimino -, N-Benzylimino-, N-benzyl oxycarbonylimino, NC 1-2 alkylcarbonylimino, NC 1-2 alkoxycarbonylimino- or N-Methylsulfonyliminogruppe can be replaced with the proviso that the heteroatom in the alkylene bridge of the nitrogen atom of Imidazo part by at least two carbon atoms is separated, and
the second of the radicals R d or R e together with R f is a bond,
their tautomers, their stereoisomers and their salts,
Unless otherwise stated, the phenyl moieties of the abovementioned radicals may each be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy or ethoxy group. 3. Imidazo[4,5-g]chinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluor­ methoxy-, Cyano-, Hydroxy-, Amino-, Ethinyl- oder Nitro­ gruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Me­ thylgruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder C1-6-Alkyl­ gruppe,
eine Methylgruppe, die durch ein Chloratom oder eine Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, C1-2-Alkoxycarbonyl-, Acetylamino-, C1-2-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C1-2-Alkoxy-, C1-2-Alkylamino-, Di-C1-2-alkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, Morpholino- oder 4-Acetyl-1-pi­ perazinylgruppe substituiert ist,
eine Methylthiogruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl-, 4-Hydroxycyclohexyl- oder 4-Methoxycyc­ lohexylgruppe,
eine Phenyl-, Phenylmethyl- oder Cyclohexylmethylgruppe,
eine in 2-Stellung durch eine Acetylaminogruppe substituierte Ethylgruppe,
eine in 3-Stellung durch ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe substituierte Propylgruppe,
eine in 4-Stellung durch ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe substituierte Butylgruppe,
Rd eine C1-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Methoxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbo­ nyl-, Dimethylaminocarbonyl-, C1-2-Alkoxycarbonyl-, C1-2-Al­ kylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino- oder Methyl­ sulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imi­ dazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine 2,2,2-Trifluorethyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Propargyl-, Allyl-, Methallyl- oder Crotylgruppe,
eine Phenylmethyl- oder C3-6-Cycloalkylmethylgruppe,
Re zusammen mit Rf eine Bindung oder
einer der Reste Rd oder Re zusammen mit Rc eine -(CH₂)3-4- Brücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstoffatom oder eine Imino-, N-Methylimino-, N-Benzyl­ imino-, N-Benzyloxycarbonylimino-, N-Acetylimino-, N-Methoxy­ carbonylimino- oder N-Methylsulfonyliminogruppe mit der Maßga­ be ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylenbrücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste Rd oder Re zusammen mit Rf eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die Phenylteile der vorstehend erwähnten Reste jeweils durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Meth­ oxygruppe substituiert sein können.3. imidazo [4,5-g] quinazolines of the general formula I according to claim 1, in which
R a is a hydrogen atom,
R b is a substituted by the radicals R₁ to R₂ phenyl group, wherein
R₁ represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
a methyl, ethyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoro methoxy, cyano, hydroxy, amino, ethynyl or nitro group and
R₂ represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a methyl group,
R c represents a hydrogen atom, a trifluoromethyl or C 1-6 -alkyl group,
a methyl group represented by a chlorine atom or a hydroxy, amino, carboxy, C 1-2 alkoxycarbonyl, acetylamino, C 1-2 alkoxycarbonylamino, benzoylamino, C 1-2 alkoxy, C 1 -2- alkylamino, di-C 1-2 -alkylamino, 2-hydroxyethylamino, bis (2-hydroxyethyl) amino, tris (hydroxymethyl) methylamino, benzylamino, dibenzylamino, morpholino or 4- Acetyl-1-pi perazinyl group is substituted,
a methylthio group,
a C 3-6 cycloalkyl, 4-hydroxycyclohexyl or 4-methoxycyclohexyl group,
a phenyl, phenylmethyl or cyclohexylmethyl group,
an ethyl group substituted in the 2-position by an acetylamino group,
a propyl group substituted in the 3-position by a chlorine atom or a hydroxy group,
a butyl group substituted in the 4-position by a chlorine atom or a hydroxy group,
R d is a C 1-4 alkyl group optionally substituted by one or two hydroxy groups or an amino, methoxy, methylamino, dimethylamino, carboxy, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, C 1-2 alkoxycarbonyl -, C 1-2 -Al kylcarbonylamino-, C 1-4 alkoxycarbonylamino or methyl sulfonylaminogruppe may be substituted with the proviso that the heteroatoms in the alkyl moiety of the nitrogen atom of Imi dazo part are separated by at least two carbon atoms and that to a Carbon atom of the alkyl moiety is bound in each case at most one hydroxyl group,
a 2,2,2-trifluoroethyl, C 3-6 -cycloalkyl, propargyl, allyl, methallyl or crotyl group,
a phenylmethyl or C 3-6 cycloalkylmethyl group,
R e together with R f is a bond or
one of the radicals R d or R e together with R c is a - (CH₂) 3-4 - bridge, wherein a methylene group in the alkylene bridge by an oxygen atom or an imino, N-methylimino, N-benzyl imino, N- Benzyloxycarbonylimino, N-acetylimino, N-methoxy carbonylimino or N-methylsulfonylimino group may be replaced with the Maßga be that the heteroatom in the alkylene bridge from the nitrogen atom of the imidazo part is separated by at least two carbon atoms, and
the second of the radicals R d or R e together with R f is a bond,
their tautomers, their stereoisomers and their salts,
wherein, unless stated otherwise, the phenyl moieties of the abovementioned radicals may each be substituted by a fluorine or chlorine atom or by a methyl, trifluoromethyl or methoxy group. 4. Imidazo[4,5-g]chinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine durch die Reste R₁ bis R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Hydroxy-, Amino-, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Ethinyl- oder Nitrogruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Me­ thylgruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, Chlormethyl-, Amino­ methyl-, Methylaminomethyl- oder Dimethylaminomethylgruppe,
eine (2-Hydroxyethyl)aminomethyl-, Methoxymethyl- oder Morpho­ linomethylgruppe,
eine Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl- oder Phenylmethylgruppe,
Rd eine C1-4-Alkyl-, Allyl- oder Cyclohexylgruppe,
eine 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl- oder Phenylmethylgruppe und
Re zusammen mit Rf eine Bindung oder
einer der Reste Rd oder Re zusammen mit Rc eine -(CH₂)3-, -(CH₂)4- oder eine -(CH₂)₂-O-CH₂-Brücke mit der Maßgabe, daß das Sauerstoffatom der Brücke durch je zwei Kohlenstoffatome von den Stickstoffatomen des Imidazolteils getrennt ist, und
der zweite der Reste Rd oder Re zusammen mit Rf eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.4. imidazo [4,5-g] quinazolines of the general formula I according to claim 1, in which
R a is a hydrogen atom,
R b is a substituted by the radicals R₁ to R₂ phenyl group, wherein
R₁ represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
a hydroxy, amino, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, ethynyl or nitro group and
R₂ represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a methyl group,
R c represents a hydrogen atom, a C 1-4 -alkyl, chloromethyl, amino methyl, methylaminomethyl or dimethylaminomethyl group,
a (2-hydroxyethyl) aminomethyl, methoxymethyl or morpholinomethyl group,
a cyclopropyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl or phenylmethyl group,
R d is a C 1-4 alkyl, allyl or cyclohexyl group,
a 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl or phenylmethyl group and
R e together with R f is a bond or
one of the radicals R d or R e together with R c is a - (CH₂) 3 -, - (CH₂) 4 - or a - (CH₂) ₂-O-CH₂ bridge with the proviso that the oxygen atom of the bridge by each two carbon atoms are separated from the nitrogen atoms of the imidazole part, and
the second of the radicals R d or R e together with R f is a bond,
their tautomers, their stereoisomers and their salts. 5. 1-Methyl-8-[(3-methylphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]china­ zolin und dessen Salze.5. 1-Methyl-8 - [(3-methylphenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] china zoline and its salts. 6. 1,2-Dimethyl-8-[(3-methylphenyl)amino]-1H-imidazo[4,5-g]­ chinazolin und dessen Salze.6. 1,2-Dimethyl-8 - [(3-methylphenyl) amino] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline and its salts. 7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min­ destens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren oder Basen.7. Physiologically acceptable salts of the compounds after min at least one of claims 1 to 6 with inorganic or or ganic acids or bases. 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.8. A pharmaceutical composition containing a compound after at least one of claims 1 to 6 or a physiologically acceptable Lich salt according to claim 7 in addition to optionally one or several inert carriers and / or diluents. 9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, der Metastasierung sowie der abnormen Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese), geeignet ist.9. Use of a compound according to at least one of Claims 1 to 7 for the manufacture of a medicament intended for  Treatment of benign or malignant tumors, in particular Tumors of epithelial and neuroepithelial origin, the Metastasis as well as the abnormal proliferation of vascular Endothelial cells (neoangiogenesis), is suitable. 10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit­ tel eingearbeitet wird.10. A process for the preparation of a medicament according to An Claim 8, characterized in that non-chemical way A compound according to any one of claims 1 to 7 in one or more inert carriers and / or diluents tel is incorporated. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
Rc, Rd, Re und Rf wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z₁ eine Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der allge­ meinen FormelH-(RaNRb) (III)in der
Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, umge­ setzt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei der vorstehend beschriebenen Umset­ zung verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.11. A process for the preparation of the compounds of general formula I according to claims 1 to 7, characterized in that
a) a compound of the general formula in the
R c , R d , R e and R f are as defined in claims 1 to 6 and
Z₁ is a leaving group, with an amine of the general formula my (R a NR b ) (III) in the
R a and R b are as defined in claims 1 to 6, vice versa and / or
if necessary, a protective moiety used in the reaction described above is cleaved off again and / or, if desired, subsequently a compound of general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for the pharmaceutical application, into its physiologically tolerated salts.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5770599A (en) * 1995-04-27 1998-06-23 Zeneca Limited Quinazoline derivatives

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