JPS5848545B2 - Shinki Hōkōzoku Carbon Sanamide Yudōtai no Seizō Hōhō - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規芳香族カルボン酸アミド誘導体の製造方法
の改良に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to improvements in the production method of novel aromatic carboxylic acid amide derivatives.

さらに詳しくいえば、本発明は対応する芳香族カルボン
酸とアミノ安息香酸またはそのエステルから直接に、医
薬として有用な一般式 （式中のＲ１とＲ２はそれそれ水素原子または低級アル
キル基、Ｒ３とＲ３はそれぞれ水素原子または低級アル
キル基であるか、あるいは両者で化学結合を形成するも
のであり、Ｘは水酸基、直鎖状または分枝状の低級アル
コキシ基、低級アルケニルオキシ基あるいは低級アシル
オキシ基であり、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基
であり、ｎは２または３である） で表わされる化合物を製造する方法に関するものである
。More specifically, the present invention provides a pharmaceutically useful general formula (wherein R1 and R2 are each a hydrogen atom or a lower alkyl group, R3 and R3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or both form a chemical bond, and X is a hydroxyl group, a linear or branched lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, or a lower acyloxy group. , R5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n is 2 or 3).

本発明者らは、先に前記一般式（ｍ）の化合物が経口投
与により顕著な抗アレルギー作用を示すことを見出し、
これを対応する芳香族カルボン酸の反応性官能的誘導体
とアミン安息香酸とから製造する方法を提案した。The present inventors previously discovered that the compound of the general formula (m) exhibits a remarkable antiallergic effect when administered orally,
A method was proposed to prepare it from the corresponding reactive functional derivatives of aromatic carboxylic acids and amine benzoic acids.

しかしながら、さらに研究を重ねた結果、前記芳香族カ
ルボン酸の反応性官能的誘導体の代りに、遊離のカルボ
ン酸を用いても、縮合剤の存在下においても効率よく目
的化合物が得られることを見出し、この知見に基いて本
発明をなすに至った。However, as a result of further research, it was discovered that the target compound could be efficiently obtained even in the presence of a condensing agent by using a free carboxylic acid instead of the reactive functional derivative of the aromatic carboxylic acid. Based on this knowledge, the present invention was made.

すなわち、本発明は一般式 （式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは前記と
同じ意味をもつ） で表わされる芳香族カルボン酸と、一般式（式中のＲ５
は前記と同じ意味をもつ） で表わされるアミノ安息香酸またはそのエステルとを、
縮合剤の存在下で反応させたのち、必要に応じ常法に従
ってカルボキシル基の保護基を脱離させ、さらに所望に
応じその生成物を塩に変えることにより、一般式 （式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｎは
前記と同じ意味をもつ） で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体またはその
塩を製造する方法を提供するものである。That is, the present invention relates to an aromatic carboxylic acid represented by the general formula (R1, R2, R3, R4, X and n have the same meanings as above) and an aromatic carboxylic acid represented by the general formula (R5
has the same meaning as above) and aminobenzoic acid or its ester,
After reacting in the presence of a condensing agent, if necessary, the protective group of the carboxyl group is removed according to a conventional method, and if desired, the product is converted into a salt, thereby converting the general formula (R1, R2 in the formula , R3, R4, R5, X and n have the same meanings as above) or a salt thereof.

前記一般式（■）の核置換基には、水酸基、アルコキシ
基、アルケニルオキシ基、アシルオキシ基などがあるが
、これら置換基中の炭化水素基部分は、直鎖状、分枝状
のいずれでもよく、また炭素数は６以下が好ましい。Nuclear substituents in the general formula (■) include hydroxyl, alkoxy, alkenyloxy, and acyloxy groups, but the hydrocarbon group in these substituents may be linear or branched. The number of carbon atoms is preferably 6 or less.

この一般式（Ｉ）の芳香族カルボン酸は公知の化合物で
あり、文献記載の方法に従って容易に製造することがで
きる。This aromatic carboxylic acid of general formula (I) is a known compound and can be easily produced according to methods described in literature.

この芳香族カルボン酸のうち不飽和結合を有するものに
ついてはシス体、トランス体の２種の異性体が存在する
が本発明においてはそのいずれを用いてもよい。Among these aromatic carboxylic acids, those having an unsaturated bond exist in two isomers, cis form and trans form, and either of them may be used in the present invention.

この一般式（Ｉ）の芳香族カルボン酸の例としては２・
３−または２・４−または２・５−または２・６−また
は３・４−または３・５−ジヒドロキシヒドロケイ皮酸
、２・３−または２・４−または２・５−または２−６
−または３・４−または３・５−ジメトキシヒドロケイ
皮酸、２・３または２・４−または２・５−または２・
６一または３・４−または３・５−ジエトキシヒドロケ
イ皮酸、２・３−または２・４−または３・４ジプロボ
キシヒドロケイ皮酸、２−ヒドロキシ−３−メトキシヒ
ドロケイ皮酸、３−ヒドロキシ４−メトキシヒドロケイ
皮酸、４−ヒドロキシ３−メトキシヒドロケイ皮酸、２
−エトキシー３−メトキシヒドロケイ皮酸、３−エトキ
シ−４−メトキシヒドロケイ皮酸、４−エトキシ−３−
メトキシヒドロケイ皮酸、３−メトキシ−２−プロポキ
シヒドロケイ皮酸、３−メトキシ−４−プロポキシヒド
ロケイ皮酸、４−メトキシ−３−プロポキシヒドロケイ
皮酸、２・３・４−または２・４・５−または３・４・
５−トリメトキシヒドロケイ皮酸、２−インプロポキシ
ー３−メトキシヒドロケイ皮酸、３−イソプロポキシー
４−メトキシヒドロケイ皮酸、４−イソプロポキシー３
−メトキシヒドロケイ皮酸、２−インブトキシ−３ーメ
トキシヒドロケイ皮酸、３−インブトキシ−４−メトキ
シヒドロケイ皮酸、４−インブトキシ−３−メトキシヒ
ドロケイ皮酸、２−二級プトキシ３−メトキシヒドロケ
イ皮酸、３−二級ブトキシ−４−メトキシヒドロケイ皮
酸、４−二級ブトキシー３−メトキシヒドロケイ皮酸、
２−アリルオキシ−３−メトキシヒドロケイ皮酸、３−
アリルオキシ−４−メトキシヒドロケイ皮酸、４−アリ
ルオキシ−３−メトキシヒドロケイ皮酸、２ーメタリル
オキシ−３−メトキシヒドロケイ皮酸、３−メタリルオ
キシ−４−メトキシヒドロケイ皮酸、４−メタリルオキ
シ−３−メトキシヒドロケイ皮酸、２・３−または２・
４−または２・５一または２・６−または３・４−また
は３・５−ジアリルオキシヒドロケイ皮酸、２・４−ま
たは３・４−ジメタリルオキシヒドロケイ皮酸、２−ア
セトキシー３−メトキシヒドロケイ皮酸、３−アセトキ
シー４−メトキシヒドロクイ皮酸、４−アセトキシー３
−メトキシヒドロケイ皮酸、２・３または２・４−また
は３・４−ジアセトキシヒドロケイ皮酸などおよび上記
ヒドロケイ皮酸に対応する置換基を有するαまたはβ低
級アルキル置換ヒドロケイ皮酸などのヒドロケイ皮酸や
２・３−または２・４−または２・５−または２・６−
または３・４−または３・５−ジヒドロキシケイ皮酸、
２・３−または２・４−または２・５−または２・６−
または３・４−または３・５−ジメトキシケイ皮酸、２
・３−または２・４−または２・５−または２・６−ま
たは３・４−または３・５ジエトキシケイ皮酸、２・３
−または２・４または３・４−ジプロポキシケイ皮酸、
２−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸、３−ヒドロキ
ノ４−メトキシケイ皮酸、４−ヒドロキシ−３メトキシ
ケイ皮酸、２−エトキシ−３−メトキシケイ皮酸、３−
エトキシ−４−メトキシケイ皮酸、４−エトキシ−３一
メトキシケイ皮酸、３−メトキシ−２−プロポキシケイ
皮酸、３−メトキシー４−プロポキシケイ皮酸、４−メ
トキシ−３−プロポキシケイ皮酸、２・３・４−または
２・４・５−または３・４・５−トリメトキシケイ皮酸
、２−インプロポキシー３−メトキシケイ皮酸、３−イ
ングロホキシー４−メトキシケイ皮酸、４−イソプロポ
キシ３−メトキシケイ皮酸、２−インブトキシ−３メト
キシケイ皮酸、３−インブトキシ−４−メトキシケイ皮
酸、４−イソブトキシー３−メトキシケイ皮酸、２−二
級ブトキシ−３−メトキシケイ皮酸、３−二級ブトキシ
−４−メトキシケイ皮酸、４−二級ブトキシ−３−メト
キシケイ皮酸、２−アリルオキシ−３−メトキシケイ皮
酸、３アリルオキシ−４−メトキシケイ皮酸、４−アリ
ルオキシ−３−メトキシケイ皮酸、２−メタリルオキシ
−３−メトキシケイ皮酸、３−メタリルオキシ−４−メ
トキシケイ皮酸、４−メタリルオキシ−３−メトキシケ
イ皮酸、２・３−または２・４−または２・５−または
２・６−または３・４一または３・５−ジアリルオキシ
ケイ皮酸、２・４−または３・４−ジメタクリルオキシ
ケイ皮酸２−アセトキシー３−メトキシケイ皮酸、３−
アセトキシー４−メトキシケイ皮酸、４−アセトキシー
３−メトキシケイ皮酸、２・３−または２・４−または
３・４−ジアセトキシケイ皮酸などおよび上記ケイ皮酸
と同様の置換基を有するαまたはβ低級アルキル置換ケ
イ皮酸などのケイ皮酸をあげることができる。Examples of aromatic carboxylic acids of general formula (I) include 2.
3- or 2.4- or 2.5- or 2.6- or 3.4- or 3.5-dihydroxyhydrocinnamic acid, 2.3- or 2.4- or 2.5- or 2- 6
- or 3,4- or 3,5-dimethoxyhydrocinnamic acid, 2,3 or 2,4- or 2,5- or 2,
6-1 or 3,4- or 3,5-diethoxyhydrocinnamic acid, 2,3- or 2,4- or 3,4-diproboxyhydrocinnamic acid, 2-hydroxy-3-methoxyhydrocinnamic acid acid, 3-hydroxy 4-methoxyhydrocinnamic acid, 4-hydroxy 3-methoxyhydrocinnamic acid, 2
-Ethoxy-3-methoxyhydrocinnamic acid, 3-ethoxy-4-methoxyhydrocinnamic acid, 4-ethoxy-3-
Methoxyhydrocinnamic acid, 3-methoxy-2-propoxyhydrocinnamic acid, 3-methoxy-4-propoxyhydrocinnamic acid, 4-methoxy-3-propoxyhydrocinnamic acid, 2,3,4- or 2・4・5- or 3・4・
5-trimethoxyhydrocinnamic acid, 2-impropoxy 3-methoxyhydrocinnamic acid, 3-isopropoxy 4-methoxyhydrocinnamic acid, 4-isopropoxy 3
-Methoxyhydrocinnamic acid, 2-imbutoxy-3-methoxyhydrocinnamic acid, 3-imbutoxy-4-methoxyhydrocinnamic acid, 4-imbutoxy-3-methoxyhydrocinnamic acid, 2-secondary ptoxy 3-methoxyhydrocinnamic acid, 3-secondary butoxy-4-methoxyhydrocinnamic acid, 4-secondary butoxy-3-methoxyhydrocinnamic acid,
2-allyloxy-3-methoxyhydrocinnamic acid, 3-
Allyloxy-4-methoxyhydrocinnamic acid, 4-allyloxy-3-methoxyhydrocinnamic acid, 2-methallyloxy-3-methoxyhydrocinnamic acid, 3-methallyloxy-4-methoxyhydrocinnamic acid, 4-methallyloxy-3 -methoxyhydrocinnamic acid, 2.3- or 2.
4- or 2,5- or 2,6- or 3,4- or 3,5-diallyloxyhydrocinnamic acid, 2,4- or 3,4-dimethallyloxyhydrocinnamic acid, 2-acetoxy 3 -methoxyhydrocinnamic acid, 3-acetoxy 4-methoxyhydrocinnamic acid, 4-acetoxy 3
- methoxyhydrocinnamic acid, 2,3 or 2,4- or 3,4-diacetoxyhydrocinnamic acid, etc. and α or β lower alkyl substituted hydrocinnamic acids having substituents corresponding to the above hydrocinnamic acids, etc. Hydrocinnamic acid or 2,3- or 2,4- or 2,5- or 2,6-
or 3,4- or 3,5-dihydroxycinnamic acid,
2.3- or 2.4- or 2.5- or 2.6-
or 3,4- or 3,5-dimethoxycinnamic acid, 2
・3- or 2.4- or 2.5- or 2.6- or 3.4- or 3.5 diethoxycinnamic acid, 2.3
- or 2,4 or 3,4-dipropoxycinnamic acid,
2-hydroxy-3-methoxycinnamic acid, 3-hydroquino-4-methoxycinnamic acid, 4-hydroxy-3-methoxycinnamic acid, 2-ethoxy-3-methoxycinnamic acid, 3-
Ethoxy-4-methoxycinnamic acid, 4-ethoxy-3-methoxycinnamic acid, 3-methoxy-2-propoxycinnamic acid, 3-methoxy-4-propoxycinnamic acid, 4-methoxy-3-propoxycinnamic acid acid, 2,3,4- or 2,4,5- or 3,4,5-trimethoxycinnamic acid, 2-inpropoxy 3-methoxycinnamic acid, 3-inpropoxy 4-methoxycinnamic acid, 4-isopropoxy-3-methoxycinnamic acid, 2-imbutoxy-3-methoxycinnamic acid, 3-imbutoxy-4-methoxycinnamic acid, 4-isobutoxy-3-methoxycinnamic acid, 2-secondary butoxy- 3-Methoxycinnamic acid, 3-sec-butoxy-4-methoxycinnamic acid, 4-sec-butoxy-3-methoxycinnamic acid, 2-allyloxy-3-methoxycinnamic acid, 3-allyloxy-4-methoxy Cinnamic acid, 4-allyloxy-3-methoxycinnamic acid, 2-methallyloxy-3-methoxycinnamic acid, 3-methallyloxy-4-methoxycinnamic acid, 4-methallyloxy-3-methoxycinnamic acid, 2. 3- or 2,4- or 2,5- or 2,6- or 3,4- or 3,5-diallyloxycinnamic acid, 2- or 2,4- or 3,4-dimethacryloxycinnamic acid. Acetoxy 3-methoxycinnamic acid, 3-
Acetoxy 4-methoxycinnamic acid, 4-acetoxy 3-methoxycinnamic acid, 2,3- or 2,4- or 3,4-diacetoxycinnamic acid, etc., and having the same substituent as the above cinnamic acid. Mention may be made of cinnamic acids such as alpha or beta lower alkyl substituted cinnamic acids.

一般式（ＩＩ）のアミノ安息香酸およびそのエステルと
してはアントラニル酸、３−アミノ安息香酸、４−アミ
ノ安息香酸およびこれらの低級アルキルエステルをあげ
ることができる。Examples of the aminobenzoic acid of general formula (II) and its esters include anthranilic acid, 3-aminobenzoic acid, 4-aminobenzoic acid, and lower alkyl esters thereof.

本発明によるアミド化反応は次のごとく行なうことがで
きる。The amidation reaction according to the present invention can be carried out as follows.

すなわち、オキシ塩化リン、五酸化リン、三塩化リン、
五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、ポリリン酸、ポ
リリン酸エステル、メチルジクロルホスファイト、エチ
ルジクロルホスファイト、フエニルジクロルホスファイ
ト、フエニルシクロルホスフィン、シメチルクロルホス
ファイト、ジエチルクロルホスファイト、エチレンクロ
ルホスファイト、フエニレンクロルホスファイト、フエ
ニレンク口ルホスフエイト、エチルジクロルホスフエイ
ト、フエニルジクロルホスフエイト、ジンエニルクロル
ホスフエイト、ジフエニルクロルホスフィンオキサイド
、フエニルジクロルホスフィンオキサイド、ジベンジル
クロルホスフインオキサイド、テトラエチルピロホスフ
ァイト等の試薬あるいは一般にペプチド合成に用いられ
るこれらの縮合剤に関連した試薬等を用いて化合物（Ｉ
）と化合物（ｎ）とを不活性溶媒存在下あるいは非存在
下に、塩基性物質の存在下あるいは非存在下に縮合させ
、必要ならばその後カルボキシル基の保護基をはずすこ
とにより化合物（ｍ）を製造することができる。Namely, phosphorus oxychloride, phosphorus pentoxide, phosphorus trichloride,
Phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, polyphosphoric acid, polyphosphoric acid ester, methyldichlorophosphite, ethyldichlorophosphite, phenyldichlorophosphite, phenylcyclophosphine, dimethylchlorophosphite phyto, diethyl chlorphosphite, ethylene chlorphosphite, phenylene chlorphosphite, phenylene chlorphosphate, ethyl dichlorophosphate, phenyl dichlorophosphate, dienyl chlorphosphate, diphenyl chlorphosphine oxide, phenyl dichlorophosphite Compounds (I
) and compound (n) in the presence or absence of an inert solvent and in the presence or absence of a basic substance, and if necessary, then remove the protecting group of the carboxyl group to form compound (m). can be manufactured.

この場合塩基性物質としてはトリエチルアミンピリジン
、２− ３−または４−メチルピリジン、Ｎ−Ｎ−ジメ
チルアニリンなどのような三級有機塩基や、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カ
リウムなどのような無機塩基が用いられる。In this case, basic substances include tertiary organic bases such as triethylamine pyridine, 2-3- or 4-methylpyridine, N-N-dimethylaniline, etc., sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc. Inorganic bases such as are used.

これらの塩基性物質を用いる代りに一般式（ｎ）の化合
物を過剰量用いて反応させてもよい。Instead of using these basic substances, an excess amount of the compound of general formula (n) may be used for the reaction.

また不活性溶媒としてはクロロホルム、メテレンクロリ
ド、アセトン、メチルエチルケトン、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロンラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジ
インプロビルエーテルなどが適当である。Suitable inert solvents include chloroform, methylene chloride, acetone, methyl ethyl ketone, benzene, toluene, tetrahydrone, dioxane, ethyl acetate, and diimprobyl ether.

又、ピリジン等の三級塩基自身を溶媒とすることも可能
である。It is also possible to use the tertiary base itself such as pyridine as a solvent.

本発明で製造される化合物（ｍ）は一般に化合物（Ｉ）
の反応性官能的誘導体たとえば酸・・ライド、酸無水物
、混合酸無水物などと化合物（ｎ）とを反応させること
によっても得られる。Compound (m) produced in the present invention is generally compound (I)
It can also be obtained by reacting compound (n) with reactive functional derivatives such as acid . . . rides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, etc.

しかしながら本発明の方法はこれらの方法に比べ直接、
化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とを反応させるため途中
反応性官能的誘導体を取り出す必要がなく、同一反応容
器で反応させることができ、操作が簡単であり、溶媒も
少な《てすむこと、また例えば酸ハライドの製造に一般
に用いられる塩化テオニルの反応に際し発生する亜硫酸
ガス、塩化水素ガスなどのような有害なガスの発生は皆
無であることなどの点により非常にすぐれており工業的
にも非常に有用な方法である。However, compared to these methods, the method of the present invention directly
In order to react compound (I) and compound (II), there is no need to take out the reactive functional derivative during the reaction, the reaction can be carried out in the same reaction vessel, the operation is simple, and less solvent is required. In addition, it is extremely superior in that it does not generate any harmful gases such as sulfur dioxide gas and hydrogen chloride gas, which are generated during the reaction of theonyl chloride, which is generally used in the production of acid halides, and is suitable for industrial use. This is a very useful method.

また化合物（ｍ）は一般にペプチド合成に用いられる方
法により化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とより製造する
ことが可能である。Further, compound (m) can be produced from compound (I) and compound (II) by a method generally used for peptide synthesis.

たとえばカルボジイミド（たとえばＮ−Ｎ−ジシクロへ
キシルカルボジイミド等）、アセチレニツクエーテル、
ヘキサメチルホスホロアミドと無水ｐ−｝ルエンスルホ
ン酸、トリノエニルホスフィンとイミダゾール、カルボ
ニルジイミダゾール、トリフエニルホスフインとハロゲ
ン化炭素、ジフエニルホスホリルアジド、トリフエニル
ホスフインと２・２′−ジピリジルジスルフイド等の試
薬を用いて化合物（Ｉ）と化合物（ｎ）とにより化合物
（ｍ）を製造することが可能である。For example, carbodiimide (such as N-N-dicyclohexylcarbodiimide), acetylenic ether,
Hexamethylphosphoramide and p-}luenesulfonic anhydride, trinoenylphosphine and imidazole, carbonyldiimidazole, triphenylphosphine and carbon halide, diphenylphosphoryl azide, triphenylphosphine and 2,2'-dipyridyldis Compound (m) can be produced from compound (I) and compound (n) using a reagent such as fluoride.

またペプチド合成において一般に用いられる方法により
化合物（Ｉ）を反応性官能的誘導体たとえばカルボン酸
アジド、カルボン酸の活性エステル（たとえばシアノメ
チルエステル、ビニルエステル、チオフエニルエステル
、ｐ−ニトロチオフエニルエステル、フエニルエステル
、ｐ−ニトロフエニルエステル、２・４−ジニトロフエ
ニルエステル、ペンタクロルフエニルエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシピペリシンとのエステル、Ｎ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミ
ドとのエステル等）、カルボン酸の混合酸無水物（たと
えばイソ吉草酸、ピバリン酸、スルホン酸、炭酸モノエ
ステル等との混合酸無水物）等の反応性官能的誘導体に
導きこれと化合物（ｎ）とを反応させることによっても
化合物（ＩＩＩ）を製造することが可能である。Compound (I) may also be prepared by a method commonly used in peptide synthesis into reactive functional derivatives such as carboxylic acid azides, active esters of carboxylic acids (e.g. cyanomethyl ester, vinyl ester, thiophenyl ester, p-nitrothiophenyl ester). , phenyl ester, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, ester with N-hydroxypipericine, ester with N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthal esters with acid imides, etc.), mixed acid anhydrides of carboxylic acids (e.g., mixed acid anhydrides with isovaleric acid, pivalic acid, sulfonic acid, carbonic acid monoesters, etc.) and compounds with this. Compound (III) can also be produced by reacting with (n).

しかしながらこれらの方法は試薬が高価でありまた反応
操作も複雑であるので工業的には適当な方法でない。However, these methods are not suitable industrially because the reagents are expensive and the reaction operations are complicated.

これに比べて本発明の方法は試薬も安価であるし、反応
操作も簡単であるので工業的にも非常に優れた製造方法
である。In contrast, the method of the present invention uses inexpensive reagents and simple reaction operations, making it an extremely superior manufacturing method from an industrial perspective.

本発明方法を好適に実施するには、化合物（Ｉ）を５〜
１００倍量のジオキサンとＯ〜２０倍モルのピリジンの
混液に溶解しこれにＱ．４〜１０倍モルのオキシ塩化リ
ンを加え化合物（ＩＩ）を同時あるいは一定時間後に加
え数時間加熱する。In order to carry out the method of the present invention preferably, compound (I) is
Q. Add 4 to 10 times the mole of phosphorus oxychloride, add compound (II) at the same time or after a certain period of time, and heat for several hours.

前記一般式（ＩＩ）の原料化合物としてＲ，が水素原子
のもの、すなわちアミノ安息香酸を用いる場合は、オキ
シ塩化リンの量が過剰になると副生成物が多量に生成し
、収率が著しく低下するので、オキシ塩化リンの量を化
合物（Ｉ）に対して１．０倍モルよりも少なくするのが
望ましい。When R is a hydrogen atom, that is, aminobenzoic acid is used as the raw material compound of the general formula (II), when the amount of phosphorus oxychloride is excessive, a large amount of by-products are generated, and the yield is significantly reduced. Therefore, it is desirable that the amount of phosphorus oxychloride be less than 1.0 times the molar amount of compound (I).

反応生成物を減圧下に濃縮し、必要ならば水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えて、加温して加水分解した後に氷水中
に注ぎ、次いで塩酸を加えて弱酸性とする。The reaction product is concentrated under reduced pressure, and if necessary, an aqueous sodium hydroxide solution is added to hydrolyze it by heating, then poured into ice water, and then hydrochloric acid is added to make it weakly acidic.

析出した結晶を口取し適当な有機溶媒から再結晶し、目
的物を得る。The precipitated crystals are collected and recrystallized from a suitable organic solvent to obtain the desired product.

化合物（Ｉ）においてベンゼン核上に水酸基を持つ芳香
族カルボン酸の場合は水酸基をアセチル基などによって
保護し、化合物（ｎ）と反応させてもよい。In the case of an aromatic carboxylic acid having a hydroxyl group on the benzene nucleus in compound (I), the hydroxyl group may be protected with an acetyl group or the like and reacted with compound (n).

保護基は常法によって除去することができる。Protecting groups can be removed by conventional methods.

得られた化合物（Ｉ［Ｉ）のカルボキシル基は常法？従
って医薬品として許容されるナトリウムのような金属と
の塩またはジメテルアミノエタノールやモルホリンのよ
うな有機塩基との塩とすることができる。Is the carboxyl group of the obtained compound (I[I) prepared by a conventional method? Therefore, it can be made into a pharmaceutically acceptable salt with a metal such as sodium or a salt with an organic base such as dimethylaminoethanol or morpholine.

例えば化合物（ＩＩＩ）のエタノール溶液にこれと当量
の水酸化ナトリウムの水溶液を加え適当な時間加温する
ことにより容易にナトリウム塩とすることができる。For example, the sodium salt can be easily obtained by adding an equivalent amount of an aqueous solution of sodium hydroxide to an ethanol solution of compound (III) and heating it for an appropriate period of time.

また、化合物（ＩＩ）としてエステルを用いた場合には
、化合物（Ｉ）と反応させた後減圧下に有機溶媒を除去
し、水酸化ナトリウム水溶液を加えて、適当な時間加温
することにより直接ナトリウム塩とすることもできる。In addition, when an ester is used as compound (II), it can be directly reacted with compound (I) by removing the organic solvent under reduced pressure, adding an aqueous sodium hydroxide solution, and heating for an appropriate time. It can also be a sodium salt.

この場合、Ｘがアシルオキシ基などで保護されている水
酸基であると、これも同時に加水分解されて、遊離の水
酸基になることもある。In this case, if X is a hydroxyl group protected by an acyloxy group or the like, this may also be simultaneously hydrolyzed to become a free hydroxyl group.

一般式（ｍ）で表わされる化合物においてＸが水酸基、
直鎖および分校状低級アルコキシ基、直鎖および分枝状
低級アシルオキシ基である場合には、Ｒ３とＲ４がそれ
ぞれ水素原子である化合物（ｍ）はＲ３とＲ４とで化学
結合を形成した化合物（ＩＩ［）を適当な触媒の存在下
還元することによっても製造することができる。In the compound represented by general formula (m), X is a hydroxyl group,
In the case of a straight chain or branched lower alkoxy group or a straight chain or branched lower acyloxy group, a compound (m) in which R3 and R4 are each a hydrogen atom is a compound (m) in which R3 and R4 form a chemical bond ( It can also be produced by reducing II[) in the presence of a suitable catalyst.

次に実施例によって本発明をさらに具体的に説明する。Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples.

なお実施例中における生成物の融点はいずれも未補正で
ある。Note that the melting points of the products in the examples are all uncorrected.

実施例 １ ３・４−ジメトキシケイ皮酸４．１６Ｐをピリジン４０
ｍｌに溶解し、これにオキシ塩化リン１．１３ｒを加え
混合物を１時間半加熱還流する。Example 1 3,4-dimethoxycinnamic acid 4.16P was added to pyridine 40
ml, 1.13 r of phosphorus oxychloride was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours.

冷後かきまぜながら、３−アミノ安息香酸３．０２ｆの
ピリジン溶液を加え、混合物を１時間半加熱還流する。After cooling and stirring, a solution of 3.02 f of 3-aminobenzoic acid in pyridine is added and the mixture is heated to reflux for 1.5 hours.

反応生成物を減圧下に濃縮し、残留物を水中に注ぎ、塩
酸を加えて弱酸性とする。The reaction product is concentrated under reduced pressure, the residue is poured into water and made weakly acidic by adding hydrochloric acid.

析出する結晶を口取し、含水エタノールより再結晶する
と３一（３′・４′−ジメトキシシンナモイルアミノ）
安息香酸３．２Ｆｌを得る。When the precipitated crystals are taken and recrystallized from aqueous ethanol, 3-(3',4'-dimethoxycinnamoylamino) is obtained.
3.2 Fl of benzoic acid are obtained.

融点２２５〜２２６℃。このものの他の特性は次のとお
りである。Melting point 225-226°C. Other properties of this material are as follows.

元素分析値 Ｃ １８ Ｈ １０５Ｎとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６６．０５ ５．２４ ４．２８実測値
６５−９４ ５．１７ ４．１１赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ） νｃｏ：１６９３、１６５５ｃｍ’ ？磁気共鳴スペクトル（ ９ ０ＭＨｚ ， ｄａＤＭ
ＳＯ） δ：３．８１、３．８ ３ （ ｓ−ｓ， ６Ｈ１メト
キシ水素） ６．７ ０， ７．５ ０ （ ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝１
６Ｈｚオレフイン水素） ６．９ 〜８．４（ｍ、７Ｈ、芳香環水素）１ ０．２
５ （ ｓ， ＩＨ，カルボン酸水素）実施例 ２ ３・４−ジメトキシケイ皮酸１．０４Ｐと４−アミ／安
息香酸エチル０．９１Ｐとをクロロホルム１００７７１
ｌに溶解する。Elemental analysis value C 18 H 105N C% H% N% Calculated value 66.05 5.24 4.28 Actual value
65-94 5.17 4.11 Infrared absorption spectrum (KBr) νco: 1693, 1655 cm'? Magnetic resonance spectrum (90MHz, daDM
SO) δ: 3.81, 3.8 3 (s-s, 6H1 methoxy hydrogen) 6.7 0, 7.5 0 (q, 2H, J=1
6Hz olefin hydrogen) 6.9 to 8.4 (m, 7H, aromatic ring hydrogen) 1 0.2
5 (s, IH, hydrogen carboxylic acid) Example 2 1.04P of 3,4-dimethoxycinnamic acid and 0.91P of ethyl 4-amino/benzoate were dissolved in chloroform 100771
Dissolve in l.

これに五酸化リン２．８４Ｐを加え混合物を４時間加熱
還流する。To this was added 2.84 P of phosphorus pentoxide, and the mixture was heated under reflux for 4 hours.

反応生成物を減圧下に濃縮し、１０％水酸化ナトリウム
水溶液５ ０ｍｌを加え水浴上で１時間半加温する。The reaction product was concentrated under reduced pressure, 50 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was heated on a water bath for 1.5 hours.

反応生成物に塩酸を加えて弱酸性としこ析出する結晶を
口取しエタノールより再結晶すると４−（３’・４′−
ジメトキシシンナモイルアミノ）安息香酸０．８５ｆを
得る。Hydrochloric acid is added to the reaction product to make it weakly acidic, and the precipitated crystals are collected and recrystallized from ethanol to give 4-(3'・4'-
0.85f of dimethoxycinnamoylamino)benzoic acid is obtained.

融点２６７〜２６９℃。このものの他の特性は次のとお
りである。Melting point 267-269°C. Other properties of this material are as follows.

元素分析値 Ｃ８Ｈ７０５Ｎ として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６６．０５ ５．２４ ４．２８実測値
６６．００ ５．１２ ４．１４赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ） νｃｏ：１６９Ｑ、１６６５Ｃｒｒｌ．−１核磁気共鳴
スペクトル（ ９ ０ ＭＨｚ ｓ ｄｏ一ＤＭＳＯ） δ： ３．８ １、３．８ ３ （ ｓ−ｓ１６Ｈ，メ
トキシ水素） ６．７８、７．６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚオレフイ
ン水素） ７． ｏ 〜７． ３ （ ｍ ｓ ３Ｈ ｚメトキシ
置換芳香環水素） ７．８５、７．９ ７ （ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９ＨＺ ，カ
ルボキシル基置換芳香環水素） １ ０．４ （ ｓ， ＬＨ，カルボン酸水素）１１
．５〜１２．７（ブロード、ＩＨ，アミド水素）実施例
３ ２・４−ジメトキシケイ皮酸１．０４Ｐと３−アミノ安
息香酸メテル０． ８ ３ ｆとをクロロホルム５０１
ｒｌｌとピリジン１ ｍｌとの混液に溶解する。Elemental analysis value C8H705N C% H% N% Calculated value 66.05 5.24 4.28 Actual value
66.00 5.12 4.14 Infrared absorption spectrum (KBr) νco: 169Q, 1665Crrl. -1 nuclear magnetic resonance spectrum (90 MHz sdo-DMSO) δ: 3.8 1, 3.8 3 (s-s16H, methoxy hydrogen) 6.78, 7.62 (q, 2H, J=16Hz olefin Hydrogen) 7. o ~7. 3 (m s 3Hz methoxy-substituted aromatic ring hydrogen) 7.85, 7.9 7 (q, 4H, J=9HZ, carboxyl group-substituted aromatic ring hydrogen) 1 0.4 (s, LH, carboxylic acid hydrogen) 11
．． 5-12.7 (Broad, IH, Hydrogen Amide) Example 3 1.04P of 2,4-dimethoxycinnamic acid and 0.04P of methyl 3-aminobenzoic acid. 8 3 f and chloroform 501
Dissolve in a mixture of rll and 1 ml of pyridine.

これにジエチルクロルホスファイ｝ ０． ９ ０ Ｐ
を加え混？物を３時間加熱還流する。Add diethyl chlorphosphite to this} 0. 90P
Add and mix? Heat to reflux for 3 hours.

反応生成物を減圧下に濃縮し、残留物に１０％水酸化ナ
トリウム水溶液５０ｒｒＬｌを加え水浴上で１時間加温
する。The reaction product was concentrated under reduced pressure, and 50 rrLl of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, followed by heating on a water bath for 1 hour.

反応生成物に塩酸を加えて弱酸性とし、析出する結晶を
口取し、含水エタノールより再結晶すると３（２′・４
′−ジメトキシシンナモイルアミノ）安息香酸０． ９
０ Ｐを得る。Add hydrochloric acid to the reaction product to make it weakly acidic, take the precipitated crystals, and recrystallize from aqueous ethanol to obtain 3(2'・4
'-Dimethoxycinnamoylamino)benzoic acid 0. 9
Get 0 P.

融点２４７〜２５０℃。このものの他の特性は次のとお
りである。Melting point 247-250°C. Other properties of this material are as follows.

元素分析値 Ｃ８Ｈ１０５Ｎとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６６．０５ ５．２４ ４．２８実測値
６６．１７ ５．２９ ４．００赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ） νｃｏ：１６９５、１６５５ｃＩｒＬ一１核磁気共鳴ス
ペクトル（ ９ ０ＭＨｚ ， ｄ６ＤＭＳＯ） δ；３．８３、３．９ １ （ ｓ−ｓ， ６Ｈｚメト
キシ水素） ６．５ 〜８．４ （ ｍ， ９ Ｈ１オレフイン水素
、芳香環水素） （６．７５、７．７５ （ｑ１Ｊ＝１６Ｈｚ ，オレフ
イン水素）〕 １０．２（ｓ、ＩＨ，カルボン酸水素） 実施例 ４ ３・４−ジメトキシケイ皮酸４． １ ６ Ｐとアント
ラニル酸メチル３，３？とをクロロホルム１５０Ｉ７１
ｌとトリエチルアミン６ｒＩＬｌとの混液に溶解する。Elemental analysis value C% H% N% Calculated value as C8H105N 66.05 5.24 4.28 Actual value
66.17 5.29 4.00 Infrared absorption spectrum (KBr) νco: 1695, 1655cIrL-1 nuclear magnetic resonance spectrum (90MHz, d6DMSO) δ; 3.83, 3.91 (s-s, 6Hz methoxy hydrogen ) 6.5 to 8.4 (m, 9 H1 olefin hydrogen, aromatic ring hydrogen) (6.75, 7.75 (q1J=16Hz, olefin hydrogen)] 10.2 (s, IH, carboxylic acid hydrogen) Implementation Example 4 3,4-dimethoxycinnamic acid 4.1 6 P and methyl anthranilate 3,3? were dissolved in chloroform 150I71
1 and triethylamine 6rILl.

これに五塩化リン４．６１を加え混合物を３時間還流す
る。To this was added 4.61 liters of phosphorus pentachloride, and the mixture was refluxed for 3 hours.

反応生成物を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレン３
００ｒｌＬｌに溶解する。The reaction product was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in methylene chloride 3
Dissolve in 00rlLl.

これを１０％塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水
とで洗った後乾燥して減圧下に濃縮する。This is washed with 10% hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and water, dried, and concentrated under reduced pressure.

残留結晶を含水エタノールで再結晶するとＮ ＜ ３
７・４７−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸メ
チル２．３０１を得る。When the residual crystals are recrystallized with aqueous ethanol, N < 3
2.301 of methyl 7,47-dimethoxycinnamoyl)anthranilate is obtained.

融点１４３〜１４４．５℃。このものの他の特性は次の
とおりである。Melting point: 143-144.5°C. Other properties of this material are as follows.

元素分析値 Ｃ，Ｈ，０，Ｎとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６６，８５ ５．６１ ４．１０実測値
６６．９０ ５．７３ ４．０８赤外線吸収スペク
トル（Ｋｌ３ｒ） νｃｏ：１７０５、１６８５ｃ１ｒＬ ’？磁気共鳴ス
ペクトル（ ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．８１、３．８
７ （ ｓ−ｓ１６Ｈ，メトキシ水素） ３．９ １ （ ｓ， ３Ｈ，メチル水素）６．７〜８
．６（ｍ、９Ｈ、オレフイン水素、芳香環水素） Ｎ−（３’・４′−シメトキシシンナモイル）アントラ
ニル酸メチル２．２１に１０％水酸化ナトリウム水溶液
５０ｍを加え、水浴上で１時間加温する。Elemental analysis value C, H, 0, N as C% H% N% Calculated value 66,85 5.61 4.10 Actual value
66.90 5.73 4.08 Infrared absorption spectrum (Kl3r) νco: 1705, 1685c1rL'? Magnetic resonance spectrum (d6-DMSO) δ: 3.81, 3.8
7 (s-s16H, methoxy hydrogen) 3.9 1 (s, 3H, methyl hydrogen) 6.7-8
．． 6 (m, 9H, olefin hydrogen, aromatic ring hydrogen) 50 m of 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to 2.21 ml of methyl N-(3',4'-cymethoxycinnamoyl)anthranilate, and heated on a water bath for 1 hour. Warm up.

反応生成物に塩酸を加えて弱酸性とし、析出する結晶を
口取し、含水エタノールで再結晶すると、Ｎ−（３’・
４′−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸１．９
２？を得る。Add hydrochloric acid to the reaction product to make it weakly acidic, take the precipitated crystals, and recrystallize them with aqueous ethanol to obtain N-(3'.
4'-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid 1.9
2? get.

融点２１１〜２１４℃。このものの他の特性は次のとお
りである。Melting point: 211-214°C. Other properties of this material are as follows.

元素分析値 Ｃ８Ｈ７０５Ｎとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６６．０５ ５．２４ ４．２８実測値
６５．８０ ５．３５ ４．３５赤外線吸収スペク
トル（ＫＢ ｒ ） νｃｏ：１６９５、１６５５ｃＩｒＬ−１核磁気共鳴ス
ペクトル（ ９ ０ＭＨｚ ， ｄ６ＤＭＳＯ） δ：３．８２、３．８７（ｓ−ｓ、６Ｈ，メトキシ水素
） ６．６ ５〜８．８ （ｍ、９Ｈ１オレフイン水素、芳
香環水素） １１．３０（ｓ、ＩＨ、カルボン酸水素）実施例 ５ ３・４−ジメトキシケイ皮酸２．０４Ｓ’とアントラニ
ル酸１．５１とをジオキサン５０ｄに溶解する。Elemental analysis value C% H% N% Calculated value as C8H705N 66.05 5.24 4.28 Actual value
65.80 5.35 4.35 Infrared absorption spectrum (KBr) νco: 1695, 1655cIrL-1 nuclear magnetic resonance spectrum (90MHz, d6DMSO) δ: 3.82, 3.87 (s-s, 6H, methoxy Hydrogen) 6.6 5-8.8 (m, 9H1 olefin hydrogen, aromatic ring hydrogen) 11.30 (s, IH, carboxylic acid hydrogen) Example 5 3,4-dimethoxycinnamic acid 2.04S' and anthranyl 1.51 ml of acid is dissolved in 50 d of dioxane.

これにオキシ塩化リン０．６２ｆを加え混合物を１時間
半還流する。To this was added 0.62 f of phosphorus oxychloride, and the mixture was refluxed for 1.5 hours.

反応生成物を減庄下に濃縮し、残留物を水中に注ぎ塩酸
を加えて弱酸性とする。The reaction product is concentrated under reduced pressure, and the residue is poured into water and made weakly acidic by adding hydrochloric acid.

析出する結晶を口取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
に懸濁してベンゼンで洗った後塩酸を加えて弱酸性とす
る。Take the precipitated crystals, suspend them in a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, wash with benzene, and then add hydrochloric acid to make them weakly acidic.

析出する結晶を口取し、含水エタノールで再結晶すると
Ｎ−（３’・４７−ジメトキシシンナモイル）アントラ
ニル酸０．６８Ｐを得る。The precipitated crystals are taken and recrystallized from aqueous ethanol to obtain 0.68P of N-(3',47-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid.

融点２１１〜２１３℃。Melting point: 211-213°C.

このものの他の特性は次のとおりである。Other properties of this material are as follows.

元素分析値 Ｃ８Ｈ７０５Ｎとして ？％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６ａ０５ ５．２４ ４．２８実測値 ６
６．１５ ５．０６ ４．１８赤外線吸収スペクト
ル（ＫＢｒ） νｃｏ：１６９５、１６５５ｃＩＩｌ−１核磁気共鳴ス
ペクトル（ ９ ０ＭＨｚ ， ｄａＤＭＳＯ） δ：３．８２、３．８７ （ｓ − ｓ１６Ｈ１メトキ
シ水素） ６．６ ５〜８．８ （ｍ， ９Ｈ，オレフイン水素、
芳香環水素） １ １．３ ０ （ ｓ１． ＩＨ，カルボン酸水素）
実施例 ６ ４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸２．９１２とア
ントラニル酸メチル２．４’ｌ’とをクロロホルム１０
０ｒｆＬｌとピリジン３ｒｒＬｌの混液に溶解する。As elemental analysis value C8H705N? % H% N% Calculated value 6a05 5.24 4.28 Actual value 6
6.15 5.06 4.18 Infrared absorption spectrum (KBr) νco: 1695, 1655cIIl-1 nuclear magnetic resonance spectrum (90 MHz, daDMSO) δ: 3.82, 3.87 (s-s16H1 methoxy hydrogen) 6. 6 5-8.8 (m, 9H, olefin hydrogen,
aromatic ring hydrogen) 1 1.3 0 (s1. IH, carboxylic acid hydrogen)
Example 6 2.912 4-hydroxy-3-methoxycinnamic acid and 2.4'l' of methyl anthranilate were dissolved in chloroform 10
Dissolve in a mixture of 0rfLl and pyridine 3rrLl.

これに三塩化リン２．２８Ｓ’を加え、混合物を３時間
半加熱還流する。To this is added 2.28 S' of phosphorus trichloride, and the mixture is heated under reflux for 3.5 hours.

冷却後１０％塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
い、乾燥後減圧下に濃縮する。After cooling, the mixture is washed with 10% hydrochloric acid and a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried, and concentrated under reduced pressure.

残留物に１０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え
水浴上で１時間加温する。Add 50 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution to the residue and heat on a water bath for 1 hour.

反応生成物に塩酸を加えて弱酸性とし、析出する結晶を
口取し含水エタノールより再結晶すると、Ｎ−（４’ー
ヒトロキシ−３７−メトキシシンナモイル）アントラニ
ル酸２．９１を得る。Hydrochloric acid is added to the reaction product to make it weakly acidic, and the precipitated crystals are collected and recrystallized from aqueous ethanol to obtain 2.91 of N-(4'-hydroxy-37-methoxycinnamoyl)anthranilic acid.

融点２３０〜２３２℃。このものの他の特性は次のとお
りである。Melting point: 230-232°C. Other properties of this material are as follows.

元素分析値 Ｃ７Ｈ５０，Ｎとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６５．１７ ４．８３ ４．４７実測値
６４，９９ ４，７３ ４．６５赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ） νｃｏ：１６７５、１６６０ｃｒｆＬ ’核磁気共鳴ス
ペクトル（９０ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ） δ： ３．８ ６ （ ｓ， ３Ｈ，メトキシ水素）６
．５〜８．８ （ｍ， ９Ｈ１オレフイン水素、芳香環
水素） ９．３〜９．９（フロード、ＩＨ１フェノール水素）１
１．３ ４ （ ｓ， ＩＨ，カルボン酸水素）実
施例 ７ ３・４−ジヒドロキシケイ皮酸２． ７ ｆｔとアント
ラニル酸メチル２．４９ｆＩとをアセトン１００ｍｌと
ピリジン３ｍｌとの混液に溶解する。Elemental analysis value C7H50,N as C% H% N% Calculated value 65.17 4.83 4.47 Actual value
64,99 4,73 4.65 Infrared absorption spectrum (KBr) νco: 1675, 1660crfL' Nuclear magnetic resonance spectrum (90MHz, d6DMSO) δ: 3.8 6 (s, 3H, methoxy hydrogen) 6
．． 5-8.8 (m, 9H1 olefin hydrogen, aromatic ring hydrogen) 9.3-9.9 (Flood, IH1 phenol hydrogen) 1
1.3 4 (s, IH, hydrogen carboxylic acid) Example 7 3,4-dihydroxycinnamic acid2. 7 ft and 2.49 fI of methyl anthranilate are dissolved in a mixture of 100 ml of acetone and 3 ml of pyridine.

これにオキシ塩化リン３１を加え、混合物を３時間加熱
還流する。To this is added 31 phosphorus oxychloride, and the mixture is heated under reflux for 3 hours.

反応生成物を減圧下に濃縮し、残留物に１０％水酸化ナ
トリウム水溶液５０ｒｆＬｌを加え水浴上で１時間加温
する。The reaction product was concentrated under reduced pressure, and 50 rfLl of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, followed by heating on a water bath for 1 hour.

反応生成物に塩酸を加えて弱酸性とし、析出する結晶を
ロ取し含水エタノールより再結晶すると、Ｎ ＜ ３
７ − ４７−ジヒドロキシシンナモイル）アントラニ
ル酸１．２１を得る。Hydrochloric acid is added to the reaction product to make it weakly acidic, and the precipitated crystals are filtrated and recrystallized from aqueous ethanol, resulting in N < 3.
1.21 of 7-47-dihydroxycinnamoyl)anthranilic acid is obtained.

融点２０４〜２０６℃（分解）。Melting point 204-206°C (decomposed).

このものの他の特性は次のとおりである。Other properties of this material are as follows.

元素分析値 ＣＩ６Ｈ１３０５Ｎとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６４．２１ ４．３８ ４．６８実測値
６４，１５ ４．４０ ４．５５赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ） νｃｏ：１６８５、１６６０ＣｒｒＬ−１核磁気共鳴ス
ペクトル（９０ＭＨＺ ，ｄａ一ＤＭＳＯ ） δ： ６．４〜８．７５ （ｍ、９Ｈ、オレフイン水素
、芳香環水素） ８．７５〜９．６（ブロード、２Ｈ１フェノール水素） １１．２６（ｓ、ＩＨ、カルボン酸水素）実施例 ８ ４−アセトキシー３−メトキシケイ皮酸３、７１とアン
トラニル酸メチル２．６１Ｐとをジオキサン１００ｒＩ
Ｌｌとピペリジン５ｒｎｌとの混液に溶解する。Elemental analysis value as CI6H1305N C% H% N% Calculated value 64.21 4.38 4.68 Actual value
64,15 4.40 4.55 Infrared absorption spectrum (KBr) νco: 1685, 1660CrrL-1 nuclear magnetic resonance spectrum (90MHZ, da-DMSO) δ: 6.4-8.75 (m, 9H, olefin hydrogen, aromatic ring hydrogen) 8.75-9.6 (broad, 2H1 phenolic hydrogen) 11.26 (s, IH, carboxylic acid hydrogen) Example 8 4-acetoxy 3-methoxycinnamic acid 3,71 and methyl anthranilate 2 .61P and dioxane 100rI
Dissolve in a mixture of Ll and 5rnl piperidine.

これにオキシ塩化リン２．３１を加え、混合物を５時間
加熱還流する。To this is added 2.31 liters of phosphorus oxychloride and the mixture is heated under reflux for 5 hours.

反応生成物を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メテレンに
溶解し、１０％塩酸と水で洗滌する。The reaction product is concentrated under reduced pressure and the residue is dissolved in methylene chloride and washed with 10% hydrochloric acid and water.

乾燥後溶媒を減圧下に留去し、残留結晶を含水エタノー
ルより再結晶するとＮ−（４’一アセトキシー３′−メ
トキシシンナモイル）アントラニル酸メチル３．８１を
得る。After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure and the remaining crystals were recrystallized from aqueous ethanol to obtain 3.81 methyl N-(4'-monoacetoxy-3'-methoxycinnamoyl)anthranilate.

融点１５０〜１５３℃。Melting point: 150-153°C.

このものの他の特性は次のとおりである。Other properties of this material are as follows.

元素分析値 Ｃ２０Ｈ夏９０６Ｎ として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６５．０３ ５．１９ ３．７９実測値
６５．２９ ５．２１ ３．８５赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ） ｖｃｏ： １７６０，１７０５、１６８５ＣＴＬ ’核
磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： ２．３
（ｓ，３Ｈ１アセトキシ水素）３．９ ０１３．９ １
（ ｓ−８％ ６ Ｈｓメトキシ水素、メチルエステ
ル水素） ６．８７〜８．６ （ｍ，９Ｈ１オレフイン水素、芳香
環水素） Ｎ−（４’−アセトキシー３′−メトキシシンナモイル
）アントラニル酸メチル３．７２に１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液５０ｒｕｌを加え水浴上で１時間加温する。Elemental analysis value C20H Summer 906N C% H% N% Calculated value 65.03 5.19 3.79 Actual value
65.29 5.21 3.85 Infrared absorption spectrum (KBr) vco: 1760, 1705, 1685 CTL' Nuclear magnetic resonance spectrum (d6-DMSO) δ: 2.3
(s, 3H1 acetoxy hydrogen) 3.9 013.9 1
(s-8% 6 Hs methoxy hydrogen, methyl ester hydrogen) 6.87-8.6 (m, 9H1 olefin hydrogen, aromatic ring hydrogen) N-(4'-acetoxy3'-methoxycinnamoyl) methyl anthranilate 3 Add 50 ru of 10% aqueous sodium hydroxide solution to .72 and heat on a water bath for 1 hour.

反応生成物に塩酸を加えて弱酸性とし、析出する結晶を
口取し、含水エタノールより再結晶すると、４−（４’
−ヒドロキシ−３′−メトキシシンナモイル）アントラ
ニル酸２．６？を得る。Hydrochloric acid is added to the reaction product to make it weakly acidic, and the precipitated crystals are collected and recrystallized from aqueous ethanol to give 4-(4'
-Hydroxy-3'-methoxycinnamoyl)anthranilic acid 2.6? get.

融点２３０〜２３３℃。Melting point 230-233°C.

このものの他の特性は次のとおりである。Other properties of this material are as follows.

元素分析値 Ｃｌ ７ Ｈ ｔ ａ ０ ５ ＮとしてＣ％ Ｈ％
Ｎ％ 言慎値 ６５．１７ ４．８３ ４．４
７実測値 ６５，２６ ４，８１ ４．４７赤外線
吸収スペクトル（ＫＢｒ） Ｊ／ＣＯ：１６７５、１６６０ＣｒＩＬ ”核磁気共鳴
スペクトル（ ｄａ ＤＭＳＯ ）δ： ３．８ ６
（ ｓ， ３Ｈ，メトキシ水素）６．５〜８．８（
ｍ、９Ｈ、オＬ／７イン水素、芳香環水素） ９、３〜９．９（フロード、ＩＨ，フェノール水素）１
１．３．４ （ ｓ， ＩＨ１カルボン酸水素）実施
例 ９ ３・４−ジアセトキシケイ皮酸３．６７？とアントラニ
ル酸メチル２．３１Ｐとをジオキサン１００ｍｌとピリ
ジン５ｒＩＬｌとの混液に溶解する。Elemental analysis value Cl 7 H ta 0 5 C% H% as N
N% Discretion value 65.17 4.83 4.4
7 Actual measurement value 65,26 4,81 4.47 Infrared absorption spectrum (KBr) J/CO: 1675, 1660 CrIL” Nuclear magnetic resonance spectrum (da DMSO) δ: 3.8 6
(s, 3H, methoxy hydrogen) 6.5-8.8 (
m, 9H, olehydrogen, aromatic ring hydrogen) 9, 3 to 9.9 (furodo, IH, phenol hydrogen) 1
1.3.4 (s, IH1 hydrogen carboxylic acid) Example 9 3,4-Diacetoxycinnamic acid 3.67? and methyl anthranilate 2.31P are dissolved in a mixture of 100 ml of dioxane and pyridine 5rILl.

これにオキシ塩化リン２．２１を加え、混合物を５時間
加熱還流する。To this is added 2.21 liters of phosphorus oxychloride, and the mixture is heated under reflux for 5 hours.

反応生成物を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メテレンに
溶解し、１０％塩酸と水で洗滌する。The reaction product is concentrated under reduced pressure and the residue is dissolved in methylene chloride and washed with 10% hydrochloric acid and water.

乾燥後溶媒を減圧下に留去し、残留結晶を含水エタノー
ルより再結晶すると、Ｎ−（３’・４′一ジアセトキシ
シンナモイル）アントラニル酸メチル２．６１を得る。After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the remaining crystals were recrystallized from aqueous ethanol to obtain 2.61 methyl N-(3',4'-diacetoxycinnamoyl)anthranilate.

融点１５７〜１５９℃。このものの他の特性は次のとお
りである。Melting point: 157-159°C. Other properties of this material are as follows.

元素分析値 Ｃ２１ＨＩ９０７Ｎ として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６３．４７ ４．８２ ３．５３実測値
６３．６５ ４．８２ ３．４７赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ） νｃｏ：１７７０１ １６９０ｃＩｒＬ ’核磁気共鳴
スペクトル（ ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．３１、２．３
２ （ ｓ − ｓ， ６Ｈ，アセトキシ水素） ３．９（ｓ、３Ｈ、メチルエステル水素）６．８〜８．
６（ｍ、９Ｈ、オレフイン水素、芳香環水素） Ｎ−（３’・４′−ジアセトキシシンナモイル）アント
ラニル酸メチル２．５１？に１０％水酸化ナトリウム水
溶液５０ｍｌ！を加え水浴上で１時間加温する。As elemental analysis value C21HI907N C% H% N% Calculated value 63.47 4.82 3.53 Actual value
63.65 4.82 3.47 Infrared absorption spectrum (KBr) νco: 17701 1690cIrL' Nuclear magnetic resonance spectrum (d6-DMSO) δ: 2.31, 2.3
2 (s-s, 6H, acetoxy hydrogen) 3.9 (s, 3H, methyl ester hydrogen) 6.8-8.
6 (m, 9H, olefin hydrogen, aromatic ring hydrogen) Methyl N-(3',4'-diacetoxycinnamoyl)anthranilate 2.51? 50ml of 10% sodium hydroxide aqueous solution! Add and heat on a water bath for 1 hour.

反応生成物に塩酸を加えて弱酸性とし、析出する結晶を
口取し、含水エタノールより再結晶すると、Ｎ−（３′
・４′−ジヒドロキシシンナモイル）アントラニル酸１
．６１を得る。Hydrochloric acid is added to the reaction product to make it weakly acidic, and the precipitated crystals are collected and recrystallized from aqueous ethanol to form N-(3'
・4'-dihydroxycinnamoyl)anthranilic acid 1
．． Get 61.

融点２０４〜２０６℃（分解）。Melting point 204-206°C (decomposed).

このものの他の特性は次のとおりである。Other properties of this material are as follows.

＊＊元素分析値 Ｃ１６Ｈ１３０５Ｎとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６４．２１ ４，３８ ４．６８実測値
６４．２４ ４，３４ ４．７１赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ） νｃｏ：１６８５、１６６０ＣｒＩＬ ’核磁気共鳴ス
ペクトル（ ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： ６．４ 〜８．７
５ （ ｍ１９ Ｈ，オレフイン水素、芳香環水素） ８．７５〜９．６（ブロード、２Ｈ，フェノール水素） １ １．２６ （ ｓ，ＩＨ１カルボン酸水素）実施例
１０ 前記各実施例の方法と実質上同一の方法によって、下記
化合物を製造することができた。
**C% H% N% Calculated value as elemental analysis value C16H1305N 64.21 4,38 4.68 Actual value
64.24 4,34 4.71 Infrared absorption spectrum (KBr) νco: 1685, 1660 CrIL' Nuclear magnetic resonance spectrum (d6-DMSO) δ: 6.4 ~ 8.7
5 (m19 H, olefin hydrogen, aromatic ring hydrogen) 8.75-9.6 (broad, 2H, phenol hydrogen) 1 1.26 (s, IH1 carboxylic acid hydrogen) Example 10 Methods and substance of each of the above examples By the same method as above, the following compound could be produced.

実施例 １１ ３ ・４−ジメトキシケイ皮酸２．０８？とアントラニ
ル酸メチル１．６６？とをジオキサン５０ｍｌに溶解す
る。Example 11 3 4-dimethoxycinnamic acid 2.08? and methyl anthranilate 1.66? and dissolved in 50 ml of dioxane.

これにオキシ塩化リン１．６９Ｐと炭酸水素ナトリウム
２′？とを加え、混合物を２時間加熱還流する。Add to this 1.69P of phosphorus oxychloride and 2' of sodium hydrogen carbonate? and the mixture was heated to reflux for 2 hours.

反応生戒物を減圧下に濃縮し、残留物に１０％水酸化ナ
トリウム水溶液５０ｒｎｌを加え、水浴上で１時間加温
する。The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 50 rnl of 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was heated on a water bath for 1 hour.

冷後析出する結晶を口取し、水で洗い、水より再結晶す
るとＮ−（３’・４′−ジメトキシシンナモイル）アン
トラニル酸ナトリウム１．３０１を得る。After cooling, the precipitated crystals are collected, washed with water, and recrystallized from water to obtain 1.301 of sodium N-(3',4'-dimethoxycinnamoyl)anthranilate.

融点１９６〜２００’Ｃ。このものの他の特性は次のと
おりである。Melting point 196-200'C. Other properties of this material are as follows.

元素分析値 Ｃ ｔａ Ｈｌ６ ０，ＮＮａ − １ ／ ２ Ｈ２
０としてＣ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６０．３３ ４．７８ ３．９１実測値
６０．３１ ４，５５ ３．６１赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ） ６．４７〜８．７（ｍ１ 香環水素） （６．６０、７．５３（ ン水素）〕 ９Ｈ、 オレフイン水素、 ｑ・ Ｊ＝１．６Ｈｚ１オレフイ １／ｅｏ： １６６０ＣＩｒＬ ’ 核磁気共鳴スヘク’ｐ ル（ ９ ０ ＭＨｚ ， ｄ
６ ＤＭＳＯ ）δ：３、７９、３．８２（ｓ，ｓ、
６Ｈ、メトキシ水素）Elemental analysis value Cta Hl6 0, NNa-1/2 H2
C% H% N% Calculated value 60.33 4.78 3.91 Actual value
60.31 4,55 3.61 Infrared absorption spectrum (KBr) 6.47-8.7 (m1 aromatic ring hydrogen) (6.60, 7.53 (n hydrogen)) 9H, olefin hydrogen, q. J= 1.6Hz 1/eo: 1660CIrL' Nuclear magnetic resonance spectrum (90 MHz, d
6 DMSO) δ: 3, 79, 3.82 (s, s,
6H, methoxy hydrogen)

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中のＲ１とＲ２はそれぞれ水素原子または低級アル
キル基、Ｒ１とＲ４はそれぞれ水素原子または低級アル
キル基であるか、あるいは両者で化学結合を形成するも
のであり、Ｘは水酸基、直鎖状または分枝状の低級アル
コキシ基、低級アルケニルオキシ基あるいは低級アシル
オキシ基であり、ｎは２または３である） で表わされる芳香族カルボン酸と、一般式（式中のＲ５
は水素原子または低級アルキル基である） で表わされるアミノ安息香酸またはそのエステルとを、
縮合剤の存在下で反応させ、所望に応じその生成物を塩
に変えることを特徴とする、一般式（式中のＲ１、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ，、Ｘおよびｎは前記と同じ意味をも
つ） で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体またはその
塩の製造方法。 ２ 一般式 （式中のＲ１とＲ２はそれぞれ水素原子または低級アル
キル基、Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素原子または低級アル
キル基であるか、あるいは両者で化学結合を形成するも
のであり、Ｘは水酸基、直鎖状または分枝状の低級アル
コキシ基、低級アルケニルオキシ基あるいは低級アシル
オキシ基であり、ｎは２または３である） で表わされる芳香族カルボン酸と、一般式（式中のＲ′
５は低級アルキル基である）で表わされるアミノ安息香
酸のエステルとを、縮合剤の存在下で反応させ、次いで
常法によりエステル基を加水分解し、さらに所望に応じ
その生成物を塩に変えることを特徴とする、一般式（式
中のＲＩ，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは前記と同じ
意味をもつ） で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体またはその
塩の製造方法。[Claims] 1 General formula (in the formula, R1 and R2 are each a hydrogen atom or a lower alkyl group, R1 and R4 are each a hydrogen atom or a lower alkyl group, or the two form a chemical bond) and X is a hydroxyl group, a linear or branched lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, or a lower acyloxy group, and n is 2 or 3); R5 inside
is a hydrogen atom or a lower alkyl group) and aminobenzoic acid or its ester,
The general formula (in which R1, R2
, R3, R4, R, , X and n have the same meanings as above) A method for producing an aromatic carboxylic acid amide derivative or a salt thereof. 2 General formula (in the formula, R1 and R2 are each a hydrogen atom or a lower alkyl group, R3 and R4 are each a hydrogen atom or a lower alkyl group, or the two form a chemical bond, X is a hydroxyl group, linear or branched lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, or lower acyloxy group, where n is 2 or 3);
5 is a lower alkyl group) in the presence of a condensing agent, the ester group is then hydrolyzed by a conventional method, and the product is further converted into a salt as desired. A method for producing an aromatic carboxylic acid amide derivative or a salt thereof represented by the general formula (RI, R2, R3, R4, X and n have the same meanings as above), characterized in that: