EP1212062A1 - Verwendung von thienopyrimidinen - Google Patents

Verwendung von thienopyrimidinen

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EP1212062A1
EP1212062A1 EP00954650A EP00954650A EP1212062A1 EP 1212062 A1 EP1212062 A1 EP 1212062A1 EP 00954650 A EP00954650 A EP 00954650A EP 00954650 A EP00954650 A EP 00954650A EP 1212062 A1 EP1212062 A1 EP 1212062A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
chloro
benzothieno
benzo
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00954650A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rochus Jonas
Volker Eiermann
Sabine Bernotat-Danielowski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1212062A1 publication Critical patent/EP1212062A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to the use of compounds of the formula
  • R »1, r R-.2 each independently of one another H, A, OA, OH or Hai,
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, -0-CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -0-CH 2 -, -0-CH 2 -0- or -0-CH 2 -CH 2 -O-,
  • X is simply substituted by R 7, R 4 , R 5 or R 6 ,
  • R b cycloalkyl or cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms
  • R 7 COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 or CN,
  • a medicament for the treatment of angina high blood pressure, pulmonary high pressure, congestive heart failure, atherosclerosis, conditions of reduced patency of the cardiovascular system, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal failure, cirrhosis of the liver and for the treatment of female impotence.
  • Pyrimidine derivatives are known for example from DE 19819023, EP 201 188 or WO 93/06104.
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the biological activity of the compounds of the formula I can be determined by methods as described, for example, in WO 93/06104 or in WO
  • the affinity of the compounds according to the invention for cGMP and cAMP phosphodiesterase is determined by determining their IC 50 values (concentration of the inhibitor which is required in order to achieve a 50% inhibition of the enzyme activity). Enzymes isolated according to known methods can be used to carry out the determinations (for example WJ Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). A modified "batch" method by WJ Thompson and MM Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) can be used to carry out the experiments.
  • substituted pyrazolopyrimidinones for the treatment of female impotence is e.g. described in WO 94/28902.
  • the compounds are effective as inhibitors of phenyiephrine-induced contractions in corpus cavemosum preparations from rabbits. This biological effect can e.g. can be detected by the method described by F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993).
  • the inhibition of the contraction shows the effectiveness of the compounds according to the invention for the therapy and / or treatment of erectile dysfunction.
  • the invention relates to the use of the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary high pressure, congestive heart failure, atherosclerosis, conditions of reduced patency of the cardiovascular system, peripheral vascular diseases , Stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal failure, cirrhosis of the liver and for the treatment of female impotence.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine. They can also be used as
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X and L have the meanings given in the formulas I, II and III, unless expressly stated otherwise ,
  • A means alkyl with 1-6 C atoms.
  • alkyl is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl or propyl, more preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl , but also n-pentyl, neopentyl, isopentyl or hexyl.
  • X denotes an R 4 , R 5 or R 6 radical which is simply substituted by R 7 .
  • R 4 represents a linear or branched alkylene radical having 1-10 C atoms, the alkylene radical preferably being, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, pentylene, 1-, 2- or 3- Methylbutylene, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropylene, 1-ethylpropylene, hexylene, 1 -, 2-, 3- or 4-methylpentylene, 1, 1 -, 1, 2-, 1, 3 -, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutylene, 1- or 2-ethylbutylene, 1-ethyl-1-methylpropylene, 1-ethyl-2-methylpropylene, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropylene, linear or branched heptylene, octylene, nonylene or decylene.
  • R 5 also means, for example, but-2-en-ylene or
  • R 5 denotes cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms, preferably for example
  • R 5 also means cycloalkyl, preferably having 5-7 carbon atoms.
  • Cycloalkyl means, for example, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • the radicals R 1 and R 2 can be the same or different and are preferably in the 3- or 4-position of the phenyl ring. They each mean, for example, independently of one another H, alkyl, F, Cl, Br or I or together alkylene, such as, for example, propylene, butylene or pentylene, furthermore ethyleneoxy, methylenedioxy or ethylenedioxy. They also preferably each represent alkoxy, such as methoxy, ethoxy or propoxy, furthermore hydroxy.
  • the radical R 7 is preferably, for example, COOH, COOCH 3 , COOC 2 H 5 , CONH 2 , CON (CH 3 ) 2 , CONHCH3 or CN.
  • the invention relates in particular to the use of those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned is one of the preferred ones indicated above
  • C denotes CNSsubstituted R 4 , phenyl or phenylmethyl
  • CN is substituted R 4 , phenyl or phenylmethyl
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OA or shark,
  • R 1 and R 2 together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -,
  • CN is substituted R 4 , phenyl or phenylmethyl
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OA or shark,
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X and n have the meanings indicated, in particular the preferred meanings indicated.
  • L is a reactive esterified OH group, this is preferably alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy, further also 2- naphthalenesulfonyloxy).
  • the compounds of formula I can preferably be obtained by using compounds of formula II
  • X has the meaning given, and L denotes Cl, Br, OH, SCH 3 or a reactive esterified OH group,
  • R 1 and R 2 have the meanings given
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I. On the other hand, it is possible to carry out the reaction in stages.
  • the starting compounds of the formula II and III are generally known.
  • hydroxypyrimidines are prepared either by dehydration of corresponding tetrahydrobenzthienopyrimidine compounds or by the cyclization of 2-aminobenzthiophene-3-carboxylic acid derivatives customary for the preparation of pyrimidine derivatives or with aldehydes or
  • Nitriles e.g. Houben Weyl E9b / 2.
  • the compounds of the formula II are reacted with the compounds of the formula III in the presence or absence of a inert solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.
  • an acid-binding agent for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium, or the addition of an organic base such as triethylamine, Dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component may be beneficial.
  • an acid-binding agent for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium
  • an organic base such as triethylamine, Dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone
  • Ester groups can e.g. can be saponified with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • Carboxylic acids can e.g. with thionyl chloride in the corresponding carboxylic acid chlorides and these are converted into carboxamides. By splitting off water in a known manner, carbonitriles are obtained from these.
  • An acid of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using a base, for example by reaction valent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • Bases that provide physiologically acceptable salts are particularly suitable for this implementation.
  • the acid of formula I can be converted with a base (for example sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salt.
  • Organic bases which provide physiologically acceptable salts, such as ethanolamine, are particularly suitable for this reaction.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation. So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as
  • Formic acid acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane acid or ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid , Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts and / or solvates for treatment of angina, high blood pressure, pulmonary hypertension, congestive heart failure, atherosclerosis, conditions of reduced patency of the heart vessels, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal insufficiency, liver cirrhosis, liver cirrhosis for the treatment of female impotence.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, coated tablets,
  • the new compounds can also be lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used in combating diseases in which an increase in the cGMP (cyclo-guanosine monophosphate) level leads to inhibition or prevention of inflammation and muscle relaxation.
  • the compounds according to the invention can be used particularly in the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary hypertension, congestive heart failure, atherosclerosis, conditions of reduced patency of the cardiovascular system, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chro- African asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal failure, cirrhosis of the liver and for the treatment of female impotence.
  • the substances are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion and combination of drugs and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, and the mixture is separated off, dries the organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M + FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) +
  • the invention relates in particular to the use of the compounds of the formula I listed in the examples below and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary hypertension, congestive heart failure, atherosclerosis, conditions of reduced patency of the cardiovascular system, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal insufficiency, liver cirrhosis and for the treatment of female impotence.
  • example 1
  • Methyl 3- (4-chloro-benzothieno- [2,3-d] -pyamin-2-yl) -propionate [obtainable by cyclization of methyl 2-amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothiophene-3-carboxylic acid with 3-cyanopropionic acid methyl ester, dehydrogenation with sulfur and subsequent chlorination with phosphorus oxichlo d / dimethylamine] and 3-chloro-4-methoxybenzylamine ("A") in N-methylpyrrolidone are stirred at 110 ° for 5 hours. The solvent is removed and worked up as usual. 3- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid methyl ester is obtained as a colorless oil.
  • Example 6 Analogously to Examples 1, 2 and 3, the following carboxylic acids are obtained by reacting the corresponding chloropyrimidine derivatives with 3,4-ethylenedioxybenzylamine
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.

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Abstract

Verwendung von Thienopyrimidinen der Formel (I) sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate, worin R<1>, R<2> und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonarem Hochdruck, congestivem Herzversagen, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefässe, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Impotenz.

Description

Verwendung von T ienopyrimidinen
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel
worin
R » 1 , r R-.2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hai,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -0-CH2-0- oder -0-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6,
R lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1 -10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können,
Rb Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R6 Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hai F, Cl, Br oder I
bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonarem Hochdruck, congestivem Herzversagen, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, periphe- ren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Impotenz.
Die Verwendung anderer PDE V-Hemmer ist beschrieben z.B. in der WO
94/28902.
Pyrimidinderivate sind beispielsweise aus der DE 19819023, EP 201 188 oder der WO 93/06104 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho- diesterase (PDE V).
Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z.B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Metho- den bestimmt werden, wie sie z.B in der WO 93/06104 oder in der WO
94/28902 beschrieben sind.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer ICso-Werte (Konzentration des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50 %ige Inhibierung der En- zymaktivität zu erreichen) bestimmt. Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z.B. W.J. Thompson et al., Biochem. 1971 , 10, 311 ). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte "batch"-Methode von W.J. Thompson und M.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.
Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung von weiblicher Impotenz ist z.B. in der WO 94/28902 beschrieben.
Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenyiephrin-induzier- ten Kontraktionen in Corpus cavemosum-Präparationen von Hasen. Diese biologische Wirkung kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) beschrieben wird. Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstörungen.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der For- mel I sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonarem Hochdruck, congestivem Herzversagen, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergi- schem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Impotenz.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Femer können sie als
Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X und L die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.
X bedeutet einen einfach durch R7 substituierten R4-, R5- oder R6-Rest.
R4 bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10 C- Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z.B. Methylen, Ethylen, Pro- pylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1-Ethylpropylen, Hexylen, 1 - , 2- , 3- oder 4-Methylpentylen, 1 , 1 - , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylprop- ylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropylen, lineares oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet. R5 bedeutet ferner z.B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen. Ganz besonders bevorzugt ist Ethylen, Propylen oder Butylen.
R5 bedeutet Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen, vorzugsweise z.B.
Cyclopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethyien, Cyclohexyl- propylen oder Cyclohexylbutylen.
R5 bedeutet auch Cycloalkyl mit vorzugsweise 5-7 C-Atomen. Cycloalkyl bedeutet z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Die Reste R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und stehen vorzugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten bei- spielsweise jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl, F, Cl, Br oder I oder zusammen Alkylen, wie z.B. Propylen, Butylen oder Pentylen, ferner Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch jeweils für Alkoxy, wie z.B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy, ferner für Hydroxy. Der Rest R7 bedeutet vorzugsweise z.B. COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 oder CN.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf- treten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Dementsprechend ist Gegenstand der Erfindung insbesondere die Verwendung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens ei- ner der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten
Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Id ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder
C CNN ssuubbsstituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl be- deuten;
in Ib R und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-,
-O-CH2-0- oder -O-CH2-CH2-0, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder
CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Ic
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai,
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-,
-0-CH2-0- oder -0-CH2-CH2-0, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder
CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Id R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder
-0-CH2-CH2-0-, X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-
Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl, R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- Stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
In den Verbindungen der Formeln II oder III haben R1, R2, R3, R4, X und n die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevor- zugten Bedeutungen.
Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl- sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II
worin
X die angegebene Bedeutung hat, und L Cl, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet,
mit Verbindungen der Formel III
worin
R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt.
Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Verbindungen der Formel II können z.B. durch Umsetzung mit POCI3 aus den entsprechenden Hydroxypyrimidinen erhalten werden, die aus Thio- phenderivaten und CN-substituierten Alkylencarbonsäureestern aufgebaut werden (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)).
Die Darstellung der Hydroxypyrimidine erfolgt entweder durch Dehydrie- rung entsprechender Tetrahydrobenzthienopyrimidinverbindungen oder nach der für die Herstellung von Pyrimidinderivaten üblichen Cyclisierung von 2-Aminobenzthiophen-3-carbonsäure-derivaten mit Aldehyden oder
Nitrilen (z.B. Houben Weyl E9b/2).
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te- trahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform- amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethyiacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in ei- nen anderen Rest X umzuwandeln, z.B. indem man einen Ester oder eine
Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert. Estergruppen können z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden. Carbonsäuren können z.B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden Carbonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Car- bonitrile.
Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden. Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z.B. Ethanol- amin.
Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umset- zung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie
Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder he- terocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsuifonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsaure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonarem Hochdruck, congestivem Herzversagen, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glau- com, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Impotenz.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal- kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees,
Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, bei denen eine Er- höhung des cGMP(cyclo-Guanosin-monophosphat)-Spiegels zu Entzündungshemmung oder -Verhinderung und Muskelentspannung führt, eingesetzt werden. Besondere Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonarem Hochdruck, congestivem Herzversagen, Atherosklerose, Be- dingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chro- nischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Impotenz.
Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, bei- spielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla- cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieseigel und /oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der in den nachstehenden Beispielen aufgeführten Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstel- lung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonarem Hochdruck, congestivem Herzversagen, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Impotenz. Beispiel 1
3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-py midin-2-yl)-propionsäuremethylester [erhältlich durch Cyclisierung von 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothio- phen-3-carbonsäuremethylester mit 3-Cyanpropionsäuremethylester, Dehydrierung mit Schwefel und nachfolgender Chlorierung mit Phosphor- oxichlo d/Dimethylamin] und 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in N- Methylpyrrolidon werden 5 Stunden bei 110° gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propion- säuremethylester als farbloses Öl.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-essigsäuremethylester 2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester 3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-propionsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2-yl]-buttersäuremethylester. Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valehansäuremethylester 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-vale ansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 7-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 7-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl)-cyclohex-1-yl]- essigsäuremethylester 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 2-[4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl)-cyclohex-1 -yl]- essigsäuremethylester 2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von Benzylamin
mit 3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester 3-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester 5-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-py midin-2-yl)- cyclohexancarbonsäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester
und durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester.
Beispiel 2
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamiπo)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäuremethylester wird in Ethylenglycolmonomethylether gelöst und nach Zugabe von 32 %iger NaOH 5 Stunden bei 110° gerührt. Nach Zugabe von 20 %iger HCI wird mit Dichlormethan extrahiert. Durch Zugabe von Petrolether erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, F. 218°. Die ausgefallenen Kristalle werden in Isopropanol gelöst und mit Ethano- lamin versetzt. Nach Kristallisation erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl]-propionsäure, Ethanola- minsalz.
Analog erhält man die Verbindungen
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäure, F. 225°; Ethanolaminsalz F. 150°;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäure, F. 210°; Ethanolaminsalz F. 141 °;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2-yl]-buttersäure, Hydrochlorid, F. 245°.
Analog erhält man aus den unter Beispiel 1 aufgeführten Estern die nachstehenden Carbonsäuren:
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-essigsäure,
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-propionsäure,
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valehansäure,
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2-yl]-heptansäure,
y.μ^S^-Methylendioxy-benzylamino^benzothieno-p.S-d^pyrimidin- 2-yl]-heptansäure, 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyhmidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
3-(4-Beπzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure,
4-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure,
5-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl)-valeriansäure,
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz, F. 167°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz, F. 143°.
Beispiel 3
Eine Mischung von 1 ,5 g 4-(4-Chlorbenzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl)- phenylcarbonsäuremethylester ("B"), hergestellt durch Dehydrierung der entsprechenden 5,6,7,8-Tetrahydrobenzthieno-[2,3-d]-pyrimidinverbindung mit Schwefel und nachfolgender Chlorierung mit Phosphoroxichlorid / Di- methylamin, und 1 ,5 g 3-Chlor-4-methoxy-benzylamin in 20 ml N-Methyl- pyrrolidon wird 4 Stunden auf 110° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird wie ünlich aufgearbeitet. Man erhält 2,6 g 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzyl- amino)-[1 ]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester, F. 203-204°.
Analog Beispiel 2 erhält man aus 1 ,2 g des Esters daraus 1 ,0 g
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, Ethanolaminsalz F. 189-190°.
Analog Beispiel 1 erhält man aus "B" und 3,4-Methylendioxybenzylamin 4-[4-(3,4-Methylendιoxy-benzylamιno)-[1]benzothιeno-[2,3-d]- pyπmιdιn-2-yl]-benzoesauremethylester und daraus durch Esterhydrolyse 4-[4-(3,4-Methylendιoxy-benzylamιno)-[1]benzothιeno-[2,3-d]- pyrιmιdιn-2-yl]-benzoesaure, Natriumsalz, F >260°
Analog erhalt man die Verbindung
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamιno)-[1]benzothιeno-[2,3-d]- pyrιmιdιn-2-yl]-phenylessιgsaure, Ethanolaminsalz, F 130°, und 4-[4-(3,4-Methylendιoxy-benzylamιno)-[1]benzothιeno-[2,3-d]- pyrιmιdιn-2-yl]-phenylessιgsaure, Ethanolaminsalz, F 202°
Beispiel 4
1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamιno)-benzothιeno-[2,3-d]- pyrιmιdιn-2-yl]-propιonsaure und 1 ,2 Äquivalente Thionylchloπd werden 2 Stunden in Dichlormethan gerührt Das Losungsmittel wird entfernt und man erhalt 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamιno)-benzothιeno-[2,3-d]- pyrιmιdιn-2-yl]-propιonsaurechloπd Man überfuhrt in wassnges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhalt nach üblicher Aufarbeitung 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamιno)-benzothιeno- [2,3-d]-pyrιmιdιn-2-yl]-propιonsaureamιd
Beispiel 5
1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlo d werden bei 0° in Acetonitril gelost Danach wird 1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamιno)-benzothιeno-[2,3-d]-pyπmιdιn-2-yl]-propιonsaureamιd zugegeben Es wird eine Stunde nachgeruhrt Nach üblicher Aufarbeitung er- halt man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamιno)-benzothιeno-[2,3-d]- pyπmιdιn-2-yl]-propιonιtrιl
Beispiel 6 Analog den Beispielen 1 , 2 und 3 erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Chlor-pyrimidindehvate mit 3,4-Ethylendioxybenzylamin die nachstehenden Carbonsäuren
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-buttersäure,
3-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-propionsäure,
5-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure,
7-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexyl-1-yi}-essigsäure,
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, Zers. 220-230°;
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, Ethanolaminsalz, F. 252°;
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin- 2-yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3,4-Dichlorbenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- buttersäure, 3-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäure,
5-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 160°;
7-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- heptansäure,
2-{4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl]- cyclohexyl-1 -yl}-essigsäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- benzoesäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-ethoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2- yl]-buttersäure,
3-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-propionsäure,
5-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2- yl]-valeriansäure,
7-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-heptansäure, 2-{4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, F. 185-187°;
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-isopropoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyhmidin-2-yl]-buttersäure,
3-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure,
5-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 130°;
7-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyhmidin-2-yl]-cyclohexyl-1 -yl}-essigsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, F. 240-241 °; 4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g
NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem
Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (et- wa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der Formel
worin
R 1' , r R->2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hai,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -0-CH2-0- oder -0-CH2-CH2-0-,
einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6,
R« lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen ersetzt sein können,
Rb Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R6 Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hai F, Cl, Br oder I
bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonarem Hochdruck, congestivem Herzversagen, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgangigkeit der Herzgefaße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Impotenz
Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1
(a) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamιno)-benzo[4,5]thιeno-[2,3-d]- pyπmιdιn-2-yl]-propιonsaure,
(b) 4-[4-(3,4-Methylendιoxy-benzylamιno)-benzo[4,5]thιeno-[2,3-d]- pyrιmιdιn-2-yl]-buttersaure,
(c) 7-[4-(3,4-Methylendιoxy-benzylamιno)-benzo[4,5]thιeno-[2,3-d]- pyrιmιdιn-2-yl]-heptansaure,
(d) 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamιno)-benzo[4,5]thιeno-[2,3-d]- pyrιmιdιn-2-yl]-heptansaure,
(e) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamιno)-benzo[4,5]thιeno-[2,3-d]- pyrιmιdιn-2-yl]-valerιansaure,
(f) 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamιno)-benzo[4,5]thιeno-[2,3- d]-pyrιmιdm-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essιgsaure,
(g) 4-[4-(3,4-Methylendιoxy-benzyiamιno)-benzo[4,5]thιeno-[2,3-d]- pyrιmιdιn-2-yl]-cyclohexancarbonsaure,
(h) 4-[4-(3,4-Methylendιoxy-benzylamιno)-benzo[4,5]thιeno-[2,3-d]- pyπmιdιn-2-yl]-benzoesaure, (i) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yi]-phenyiessigsäure;
(k) 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3- d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1 -yl}-cyclohexancarbonsäure;
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonarem Hochdruck, congestivem Herzversagen, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der
Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Impotenz.
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