DE10104095A1 - Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo [4,3-d]pyrimidine und Nitrate - Google Patents

Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo [4,3-d]pyrimidine und Nitrate

Info

Publication number
DE10104095A1
DE10104095A1 DE2001104095 DE10104095A DE10104095A1 DE 10104095 A1 DE10104095 A1 DE 10104095A1 DE 2001104095 DE2001104095 DE 2001104095 DE 10104095 A DE10104095 A DE 10104095A DE 10104095 A1 DE10104095 A1 DE 10104095A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
pyrazolo
pyrimidin
propyl
benzylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2001104095
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Michael Eggenweiler
Volker Eiermann
Pierre Schelling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE2001104095 priority Critical patent/DE10104095A1/de
Priority to KR10-2003-7010043A priority patent/KR20030070149A/ko
Priority to CNA018224385A priority patent/CN1499969A/zh
Priority to HU0302987A priority patent/HUP0302987A2/hu
Priority to EP01988079A priority patent/EP1355649A2/de
Priority to CZ20032339A priority patent/CZ20032339A3/cs
Priority to PL01362408A priority patent/PL362408A1/xx
Priority to RU2003124067/15A priority patent/RU2003124067A/ru
Priority to SK1076-2003A priority patent/SK10762003A3/sk
Priority to MXPA03006717A priority patent/MXPA03006717A/es
Priority to US10/470,485 priority patent/US20040077664A1/en
Priority to CA002436209A priority patent/CA2436209A1/en
Priority to JP2002560641A priority patent/JP2004517940A/ja
Priority to PCT/EP2001/015324 priority patent/WO2002060449A2/de
Priority to BR0116849-5A priority patent/BR0116849A/pt
Priority to ARP020100323A priority patent/AR035741A1/es
Publication of DE10104095A1 publication Critical patent/DE10104095A1/de
Priority to ZA200306730A priority patent/ZA200306730B/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings

Abstract

Pharmazeutische Zubereitung, entahltend mindestens eine Verbindung der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1·, R·2·, R·3·, R·4· und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Nitrat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Sydrome, Tumoren, Niereninsuffizienz und Leberzirrhose.

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X einfach durch R8 substituiertes R5, R6 oder R7,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen, O, S oder SO ersetzt sein können,
R6 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R7 Phenyl oder Phenylmethyl,
R8 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Nitrat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz und Leberzirrhose.
Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi­ esterase V(PDE V)-Hemmern zusammen mit einem Nitrat sind in der WO 00/15228 beschrieben.
Die bekannte Kontraindikation der Gabe von Nitraten bei gleichzeitiger Einnahme von PDE V-Hemmern bei der Indikation erektile Dysfunktion ist z. B. in der WO 00/10542 beschrieben. Gleichzeitig wird dort jedoch offenbart, daß Nitrate als antianginöse Mittel verabreicht werden können, obwohl gleichzeitig Phosphodiesterase V-Hemmer zur Behandlung erketiler Dysfunktion eingesetzt werden.
Weiter werden dort pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die sowohl ein Nitrat als auch einen Phosphodiesterasehemmer enthalten, zur Anwendung in der Therapie erektiler Dysfunktion und/oder in der Therapie von Herz-/Kreislauferkrankungen bei gleichzeitigem Vorliegen der jeweils anderen Indikation.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwend­ bare Arzneimittel.
Diese Aufgabe wurde durch das Auffinden der neuen Zubereitung gelöst.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho­ diesterase (PDE V).
Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z. B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Methoden bestimmt werden, wie sie z. B in der WO 93/06104 beschrieben sind.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer IC50-Werte (Konzentra­ tion des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibierung der Enzymaktivität zu erreichen) bestimmt.
Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z. B. W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte "batch"-Methode von W. J. Thompson und M. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.
Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).
Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung von Impotenz ist z. B. in der WO 94/28902 beschrieben.
Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier­ ten Kontraktionen in Corpus cavernosum-Präparationen von Hasen. Diese biologische Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) beschrieben wird.
Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstörungen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen insbesondere zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck kann nachgewiesen werden, wie von E. Braunwald beschrieben in Heart Disease 5th edition, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac catheterization 177-200.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge­ setzt werden.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze werden durch ein Verfahren hergestellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin
    R3, R4 und X die angegebenen Bedeutungen haben,
    und L Cl, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe
    bedeutet,
    mit einer Verbindung der Formel III
    worin
    R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt,
    oder
  • b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umwandelt, indem man z. B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cyangruppe umwandelt
und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X und L die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.
X bedeutet einen einfach durch R7 substituierten R5-, R6- oder R7-Rest.
R5 bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10 C- Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z. B. Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1-Ethylpropyl­ en, Hexylen, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentylen, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropylen, lineares oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet.
R5 bedeutet ferner z. B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen.
Vorzugsweise kann eine CH2-Gruppe in R5 durch Sauerstoff ersetzt sein. Ganz besonders bevorzugt ist Ethylen, Propylen, Butylen oder CH2-O-CH2.
R6 bedeutet Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen, vorzugsweise z. B. Cyclopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclohexylpropylen oder Cyclohexylbutylen.
R6 bedeutet auch Cycloalkyl mit vorzugsweise mit 5-7 C-Atomen. Cycloalkyl bedeutet z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Die Reste R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und stehen vorzugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl, OH, F, Cl, Br oder I oder zusammen Alkylen, wie z. B. Propylen, Butylen oder Pentylen, ferner Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch jeweils für Alkoxy, wie z. B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.
Der Rest R8 bedeutet vorzugsweise z. B. COOH, COOA wie z. B. COOCH3 oder COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 oder CN, insbesondere aber COOH oder COOA.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf­ treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutischen Formulierungen enthaltend ein Nitrat und mindestens eine Verbindung der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vor­ stehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis If ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet;
in Ib R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Id R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R8 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R8 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten;
in Ie R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH2)2-5-R8, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder 4-(R8-Methyl)-phenyl.
in If R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH2)2-5-R8, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder 4-(R8-Methyl)-phenyl,
R8 COOH oder COOA.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und ein Nitrat. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.
Bevorzugt sind Nitrate ausgewählt aus der Gruppe Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi-, Pentaerythritylmononitrat, Isosorbid­ mononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat.
Bevorzugt sind besonders Nitrate ausgewählt aus der Gruppe Penta­ erythrityltetranitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, ganz besonders bevorzugt ist Pentaerythrityltetranitrat.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
In den Verbindungen der Formeln II oder III haben R1, R2, R3, R4 und X die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugten Bedeutungen.
Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl­ sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II können nach literaturbekannten Methoden z. B. aus 4-Amino-3-alkoxycarbonylpyrazolen durch Cyclisierung mit Nitrilen und nachfolgender Umsetzung der Cyclisierungsprodukte mit Phosphor­ oxychlorid hergestellt werden (analog zu Houben Weyl E9b/2).
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono­ methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen­ glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform­ amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umzuwandeln, z. B. indem man einen Ester oder eine Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert.
Estergruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Carbonsäuren können z. B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden Carbonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Carbonitrile.
Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.
So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, ins­ besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden.
Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Ethanol­ amin.
Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe­ sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefel­ säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar­ säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfon­ säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenk­ lichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und mindestens ein Nitrat sowie enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Die Herstellung der pharmazeutischer Zubereitungen geschieht insbe­ sondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden die Wirkstoffe zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun­ gen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo­ tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Nasensprays verabreicht werden.
Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vorzugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
  • a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und
  • b) einer wirksamen Menge eines Nitrats.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
  • a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]- essigsäure, Ethanolaminsalz und
  • b) einer wirksamen Menge eines Nitrats,
zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an [7-(3- Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und des Nitrats gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H)+
Beispiel 1
3 g 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester und 1,9 g 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in 50 ml Dimethylformamid (DMF) werden in Gegenwart von Kaliumcarbonat 12 Stunden bei 60° gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 4,6 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester als farbloses Öl.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- essigsäuremethylester
2-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester
3-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-5-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 7-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- heptansäuremethylester
7-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 7-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- heptansäuremethylester
7-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[4-(7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)- cyclohex-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 2-[4-(7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)- cyclohex-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von Benzylamin
mit 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester
3-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-propionsäuremethylester;
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäuremethylester;
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- cyclohexancarbonsäuremethylester
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester
und durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[7-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester.
Beispiel 2
4,3 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäuremethylester werden in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und nach Zugabe von 10 ml 10%iger NaOH 8 Stunden bei 60° gerührt. Nach Zugabe von 10%iger HCl werden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,7 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure, F. 178°.
Durch Eindampfen mit der äquivalenten Menge methanolischer Kalilauge erhält man das Kaliumsalz der Säure als amorphes Pulver.
Analog erhält man aus den in Beispiel 1 aufgeführten Estern die Verbindungen
2-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-essigsäure,
3-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 152°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 172°;
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 159°;
5-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, Ethanolamin-Salz, F. 160°;
7-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
7-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
2-{4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
3-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-propionsäure,
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäure,
5-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-valeriansäure, F. 185°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure.
Analog erhält man die Verbindungen
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-isopropyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, Cyclohexylamin-Salz, F. 148°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-ethyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 176°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-ethyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 187°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-ethyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 206°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-ethyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 177°;
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-ethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäure, F. 208°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 250°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 225°;
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-methyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäure, F. 201°;
5-[7-(4-Methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 160°;
5-[7-(3-Methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 141°;
5-[7-(4-Chlor-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 148°;
5-[7-(3-Chlor-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 151°;
Beispiel 3
Eine Mischung von 1,8 g 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-phenylcarbonsäuremethylester ("B") und 1,5 g 3-Chlor-4- methoxy-benzylamin in 20 ml N-Methylpyrrolidon wird 4 Stunden auf 110° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2,2 g 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäuremethylester.
Analog Beispiel 2 erhält man aus 1,2 g des Esters daraus 1,0 g
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure, Ethanolamin-Salz, F. 139°.
Analog Beispiel 1 erhält man aus "B" und 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäuremethylester und daraus durch Esterhydrolyse
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure.
Analog erhält man die Verbindung
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure, Glucaminsalz, F. 114° und
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
Beispiel 4
1 Äquivalent 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure und 1, 2 Äquivalente Thionylchlorid werden 2 Stunden in Dichlormethan gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäurechlorid.
Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3- propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäureamid.
Beispiel 5
1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in Acetonitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäureamid zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionitril.
Beispiel 6
Analog den Beispielen 1, 2 und 3 erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Chlor-pyrimidinderivate mit 3,4-Ethylendioxybenzylamin die nachstehenden Carbonsäuren
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3,4-Dichlorbenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 209°;
3-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-ethoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-isopropoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
Beispiel 7
Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man die Verbindung
[7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 138°.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des Nitrats und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20 g eines Nitrats mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 1 g eines Nitrats, 9,38 g NaH2PO4.2H2O, 28,48 g Na2HPO4.12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel 1, 500 m g eines Nitrats mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 1 kg eines Nitrats, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Nitrats werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Nitrats in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel I Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Nitrats in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.

Claims (15)

1. Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X einfach durch R8 substituiertes R5, R6 oder R7,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen, O, S oder SO ersetzt ersetzt sein können,
R6 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R7 Phenyl oder Phenylmethyl,
R8 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Nitrat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Nierenin­ suffizienz und Leberzirrhose.
2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet.
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten.
4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten.
5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R8 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R8 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten.
6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH2)2-5-R8, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder 4-(R8-Methyl)-phenyl,
R8 COOH oder COOA
bedeuten.
7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
  • a) 5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-pentansäure;
  • b) 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure;
  • c) 4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure;
  • d) 5-[7-(Benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-5-yl]-pentansäure;
  • e) [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure.
8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend [7-(3- Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz.
9. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 8, worin das Nitrat ausgewählt ist aus der Gruppe Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi-, Pentaerythritylmononitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat.
10. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, worin das Nitrat Pentaerythrityltetranitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat bedeutet.
11. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, worin das Nitrat Pentaerythrityltetranitrat bedeutet.
12. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.
13. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
14. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
  • a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und
  • b) einer wirksamen Menge eines Nitrats.
15. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
  • a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und
  • b) einer wirksamen Menge eines Nitrats, zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
DE2001104095 2001-01-31 2001-01-31 Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo [4,3-d]pyrimidine und Nitrate Withdrawn DE10104095A1 (de)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2001104095 DE10104095A1 (de) 2001-01-31 2001-01-31 Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo [4,3-d]pyrimidine und Nitrate
MXPA03006717A MXPA03006717A (es) 2001-01-31 2001-12-27 Formulacion farmaceutica que comprende pirazolo (4,3-d) pirimidinas y nitratos o tienopirimidinas y nitratos.
US10/470,485 US20040077664A1 (en) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates
HU0302987A HUP0302987A2 (hu) 2001-01-31 2001-12-27 Pirazolo [4,3-d] pirimidinszármazékokat vagy tienopirimidinszármazékokat és nitrátvegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP01988079A EP1355649A2 (de) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmazeutische formulierung enthaltend pyrazolo 4,3-d]pyrimidine und nitrate oder thienopyrimidine und nitrate
CZ20032339A CZ20032339A3 (cs) 2001-01-31 2001-12-27 Farmaceutický prostředek obsahující parazolo [4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty
PL01362408A PL362408A1 (en) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmaceutical formulation containing pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates
RU2003124067/15A RU2003124067A (ru) 2001-01-31 2001-12-27 Фармацевтическая композиция, содержащая пиразоло[4,3-d]пиримидины и нитраты или тиенопиримидины и нитраты
SK1076-2003A SK10762003A3 (sk) 2001-01-31 2001-12-27 Farmaceutický prostriedok obsahujúci parazolo-[4,3-d]pyrimidíny a nitráty alebo tienopyrimidíny a nitráty
KR10-2003-7010043A KR20030070149A (ko) 2001-01-31 2001-12-27 피라졸로[４,３-ｄ]피리미딘 및 나이트레이트 또는티에노피리미딘 및 나이트레이트를 포함하여 이루어지는약제학적 조성물
CNA018224385A CN1499969A (zh) 2001-01-31 2001-12-27 含有吡唑并[4,3-d]嘧啶和硝酸酯或噻吩并嘧啶和硝酸酯的药物组合物
CA002436209A CA2436209A1 (en) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmaceutical formulation containing pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates
JP2002560641A JP2004517940A (ja) 2001-01-31 2001-12-27 ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンおよびニトレートまたはチエノピリミジンおよびニトレートを含む医薬製剤
PCT/EP2001/015324 WO2002060449A2 (de) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmazeutische formulierung enthaltend pyrazolo[4,3-d]pyrimidine und nitrate oder thienopyrimidine und nitrate
BR0116849-5A BR0116849A (pt) 2001-01-31 2001-12-27 Formulações farmacêuticas compreendendo pirazolo[4,3-d]pirimidinas e nitratos ou tienopirimidinas e nitratos
ARP020100323A AR035741A1 (es) 2001-01-31 2002-01-30 Formulacion farmaceutica que comprende pirazolo (4,3-d)pirimidinas y nitratos o tienopirimidinas y nitratos, una preparacion farmaceutica a base de estos componentes, y un conjunto de elementos (kit) que contiene estos componentes en envases independientes.
ZA200306730A ZA200306730B (en) 2001-01-31 2003-08-28 Pharmaceutical formulation containing pyrazolo[4,3-d] pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2001104095 DE10104095A1 (de) 2001-01-31 2001-01-31 Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo [4,3-d]pyrimidine und Nitrate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10104095A1 true DE10104095A1 (de) 2002-08-01

Family

ID=7672201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2001104095 Withdrawn DE10104095A1 (de) 2001-01-31 2001-01-31 Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo [4,3-d]pyrimidine und Nitrate

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE10104095A1 (de)
ZA (1) ZA200306730B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7262192B2 (en) 2003-04-29 2007-08-28 Pfizer Inc. Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidines and their use as PDE-5 inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7262192B2 (en) 2003-04-29 2007-08-28 Pfizer Inc. Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidines and their use as PDE-5 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200306730B (en) 2004-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1036078B1 (de) Thienopyrimidine
EP1337256A2 (de) Verwendung von thienopyrimidinen
EP1210349B1 (de) Pyrazolo[4, 3-d]pyrimidine
EP1084125B1 (de) Kondensierte thienopyrimidine mit pde v inhibierender wirkung
EP1189907B1 (de) Thienopyrimidine als phosphodiesterase hemmer
EP1353927A2 (de) Sulfamidothienopyrimidine zur verwendung als phosphodiesterase v-hemmer
DE10058662A1 (de) Verwendung von Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinen
WO2002049650A2 (de) Pharmazeutische formulierung enthaltend thienopyrimidine und antithrombotica, calcium-antagonisten, prostaglandine oder prostaglandinderivate
WO2002060449A2 (de) Pharmazeutische formulierung enthaltend pyrazolo[4,3-d]pyrimidine und nitrate oder thienopyrimidine und nitrate
DE10060388A1 (de) Verwendung von Pyrazolo [4,3-d]pyrimidinen
DE10104802A1 (de) Pharmazeutische Formulierungen enthaltend Thienopirimidine und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (1)
DE10104095A1 (de) Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo [4,3-d]pyrimidine und Nitrate
DE10010612A1 (de) Verwendung von PDE V-Inhibitoren
DE10104097A1 (de) Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Nitrate
DE10104096A1 (de) Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Nitrate
WO2001019369A1 (de) Verwendung von thienopyrimidinen
DE10064991A1 (de) Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Prostaglandine oder Prostaglandinderivate (2)
DE10064993A1 (de) Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine und Prostaglandine oder Prostaglandinderivate
EP1212329A2 (de) Aminderivate von benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinen
DE10063882A1 (de) Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine und Calcium-Antagonisten
DE10104801A1 (de) Pharmazeutische Formulierungen enthaltend Thienopirimidine und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (2)
DE10104800A1 (de) Pharmazeutische Formulierungen enthaltend Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE10064992A1 (de) Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Prostaglandine oder Prostaglandinderivate (1)
DE10063885A1 (de) Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Calcium-Antagonisten (1)
DE10063884A1 (de) Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Calcium-Antagonisten (2)

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee