DE10063882A1

DE10063882A1 - Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine und Calcium-Antagonisten

Info

Publication number: DE10063882A1
Application number: DE2000163882
Authority: DE
Inventors: Volker Eiermann; Hans-Michael Eggenweiler
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2000-12-21
Filing date: 2000-12-21
Publication date: 2002-07-11

Abstract

Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1·, R·2·, R·3·, R·4· und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten DOLLAR A zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen enthaltend minde stens einen Phosphodiesterase V-Hemmer der Formel I

worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X einfach durch R⁸ substituiertes R⁵, R⁶ oder R⁷,
R⁵ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen, O, S oder SO ersetzt sein können,
R⁶ Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R⁷ Phenyl oder Phenylmethyl,
R⁸ COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Formulierung zur Her stellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzin suffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glau com, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrho se und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.

Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi esterase V (PDE V)-Hemmern zusammen mit Calcium-Antagonisten (= Calciumkanalblocker) sind in der WO 00/15639 beschrieben.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwend bare Arzneimittel.

Diese Aufgabe wurde durch das Auffinden der neuen Zubereitung gelöst.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen bei guter Verträg lichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho diesterase (PDE V).

Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z. B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.

Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Metho den bestimmt werden, wie sie z. B in der WO 93/06104 beschrieben sind. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer IC₅₀-Werte (Konzentra tion des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibierung der En zymaktivität zu erreichen) bestimmt.

Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z. B. W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte "batch"-Methode von W. J. Thompson und M. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.

Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Heizinsuffizienz und zur Be handlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).

Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung von Impotenz ist z. B. in der WO 94/28902 beschrieben.

Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier ten Kontraktionen in Corpus cavernosum-Präparationen von Hasen. Diese biologische Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) be schrieben wird.

Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsge mäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstö rungen.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierun gen insbesondere zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck kann nachgewiesen werden, wie von E. Braunwald beschrieben in Heart Disea se 5^th edition, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac cathete rization 177-200.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge setzt werden.

Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze wer den durch ein Verfahren hergestellt, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel II
worin
R³, R⁴ und X die angegebenen Bedeutungen haben,
und L Cl, Br, OH, SCH₃ oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
worin
R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umwandelt, indem man z. B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cy angruppe umwandelt

und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt.

Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I ver standen, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.

Vor- und nachstehend haben die Reste R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X und L die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.

In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.

X bedeutet einen einfach durch R⁷ substituierten R⁵-, R⁶- oder R⁷-Rest.

R⁵ bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10 C- Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z. B. Methylen, Ethylen, Pro pylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1-Ethylpropylen, Hexylen, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentylen, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylprop ylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropylen, linea res oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet. R⁵ bedeutet ferner z. B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen.

Vorzugsweise kann eine CH₂-Gruppe in R⁵ durch Sauerstoff ersetzt sein. Ganz besonders bevorzugt ist Ethylen, Propylen, Butylen oder CH₂-O-CH₂.

R⁶ bedeutet Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen, vorzugsweise z. B. Cy clopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclohexyl propylen oder Cyclohexylbutylen.

R⁶ bedeutet auch Cycloalkyl mit vorzugsweise mit 5-7 C-Atomen. Cycloal kyl bedeutet z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.

Die Reste R¹ und R² können gleich oder verschieden sein und stehen vor zugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten bei spielsweise jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl, OH, F, Cl, Br oder I oder zusammen Alkylen, wie z. B. Propylen, Butylen oder Pentylen, ferner Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch jeweils für Alkoxy, wie z. B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.

Der Rest R⁸ bedeutet vorzugsweise z. B. COOH, COOA wie z. B. COOCH₃ oder COOC₂H₅, CONH₂, CON(CH₃)₂, CONHCH₃ oder CN, insbesondere aber COOH oder COOA.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutischen Formulierungen enthaltend einen Calcium-Antagonisten und mindestens eine Verbindung der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis If ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN substituiertes R⁵, Phenyl oder Phenylmethyl be deutet;
in Ib
R¹ und R² zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O,
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN substituiertes R⁵, Phenyl oder Phenylmethyl be deuten;
in Ic
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O,
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN substituiertes R⁵, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Id
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
X einfach durch R⁸ substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R⁴ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R⁸ COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten;
in Ie
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R⁴ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH₂)_2-5-R⁸, 4-R⁸-Cyclohexyl, 4-R⁸-Phenyl oder 4-(R⁸-Methyl)-phenyl.
in If
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R⁴ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH₂)_2-5-R⁸, worin eine CH₂-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R⁸-Cyclohexyl, 4-R⁸-Phenyl oder 4-(R⁸-Methyl)-phenyl,
R⁸ COOH oder COOA.

Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure sowie dessen physiologisch unbe denklichen Salze und/oder Solvate und einen Calcium-Antagonisten. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.

Bevorzugte sind Calcium-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe der selektiven und nicht-selektiven Calcium-Antagonisten.

Bevorzugt sind selektive Calcium-Antagonisten ausgewählt aus der Grup pe der Dihydropyridinderivate, Phenylalkylaminderivate, Benzothiazepinde rivate und anderen selektiven Calcium-Antagonisten.

Dihydropyridinderivate sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Amlodipine, Felodipine, Isradipine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Ni soldipine, Nitrendipine, Lacidipine, Nilvadipine, Manidipine, Barnidipine, Lercanidipine.

Die Phenylalkylaminderivate sind vorzugsweise ausgewählt aus der Grup pe Verapamil, Gallopamil.

Die Benzothiazepinderivate bedeuten vorzugsweise Diltiazem.

Die anderen selektiven Calcium-Antagonisten bedeuten vorzugsweise Mibefradil.

Die nicht-selektiven Calcium-Antagonisten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Fendiline, Bepridil, Lidoflazine, Perhexiline.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), be schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

In den Verbindungen der Formeln II oder III haben R¹, R², R³, R⁴ und X die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugten Bedeutungen.

Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).

Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, in dem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III um setzt.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel II können nach literaturbekannten Methoden z. B. aus 4-Amino-3-alkoxycarbonylpyrazolen durch Cyclisierung mit Nitrilen und nachfolgender Umsetzung der Cyclisierungsprodukte mit Phosphor oxychlorid hergestellt werden (analog zu Houben Weyl E9b/2).

Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.

Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines ande ren Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vor zugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te trahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in ei nen anderen Rest X umzuwandeln, z. B. indem man einen Ester oder eine Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert.

Estergruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift wer den.

Carbonsäuren können z. B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden Car bonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Car bonitrile.

Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säure additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom men insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.

So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kali umhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammonium salz umgewandelt werden.

Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Ethanol amin.

Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehö rige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umset zung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lö sungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Um setzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbe denkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet wer den, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder he terocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Malein säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und mindestens einen Calcium- Antagonisten sowie enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfs stoffe.

Die Herstellung der pharmazeutischer Zubereitungen geschieht insbeson dere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden die Wirkstoffe zusam men mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Trä ger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vor zugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsio nen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhalte nen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmit tel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirk stoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Na sensprays verabreicht werden.

Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, bei spielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausschei dungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der beschrie benen pharmazeutischen Zubereitungen zur Herstellung eines Arznei mittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hoch druck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmo naler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Athe rosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bo wel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Be handlung weiblicher Sexualstörungen.

Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfin dungsgemäßen Formulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmo nale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.

Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vor zugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleichzei tig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und
b) einer wirksamen Menge eines Calcium-Antagonisten.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, indivi duelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Am pullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an [7-(3-Chloro-4- methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und des Calcium-Antagonisten gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.

Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)⁺

Beispiel 1

3 g 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester und 1,9 g 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in 50 ml Dimethylformamid (DMF) werden in Gegenwart von Kaliumcarbonat 12 Stunden bei 60° gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 4,6 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester als farbloses Öl.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- essigsäuremethylester
2-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-essigsäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester
3-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 7-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- heptansäuremethylester
7-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 7-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- heptansäuremethylester
7-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[4-(7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)- cyclohex-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 2-[4-(7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)- cyclohex-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von Benzylamin
mit 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester
3-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-propionsäuremethylester;
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäuremethylester;
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-valeriansäuremethylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- cyclohexancarbonsäuremethylester
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester
und durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[7-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester.

Beispiel 2

4,3 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäuremethylester werden in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und nach Zugabe von 10 ml 10%iger NaOH 8 Stunden bei 60° gerührt. Nach Zugabe von 10%iger HCl werden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,7 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure, F. 178°.

Durch Eindampfen mit der äquivalenten Menge methanolischer Kalilauge erhält man das Kaliumsalz der Säure als amorphes Pulver.

Analog erhält man aus den in Beispiel 1 aufgeführten Estern die Verbin dungen
2-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-essigsäure,
3-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 152°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 172°;
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 159°;
5-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, Ethanolamin-Salz, F. 160°;
7-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
7-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
2-{4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
3-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-propionsäure,
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäure,
5-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-valeriansäure, F. 185°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure.

Analog erhält man die Verbindungen
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-isopropyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, Cyclohexylamin-Salz, F. 148°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-ethyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 176°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-ethyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 187°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-ethyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 206°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-ethyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 177°;
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-ethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäure, F. 208°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 250°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 225°;
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-methyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäure, F. 201°;
5-[7-(4-Methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 160°;
5-[7-(3-Methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 141°;
5-[7-(4-Chlor-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 148°;
5-[7-(3-Chlor-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 151°;

Beispiel 3

Eine Mischung von 1,8 g 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-phenylcarbonsäuremethylester ("B") und 1,5 g 3-Chlor-4- methoxy-benzylamin in 20 ml N-Methylpyrrolidon wird 4 Stunden auf 110° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2,2 g 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäuremethylester.

Analog Beispiel 2 erhält man aus 1,2 g des Esters daraus 1,0 g
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure, Ethanolamin-Salz, F. 139°.

Analog Beispiel 1 erhält man aus "B" und 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäuremethylester und daraus durch Esterhydrolyse
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure.

Analog erhält man die Verbindung
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure, Glucaminsalz, F. 114° und
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.

Beispiel 4

1 Äquivalent 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure und 1,2 Äquivalente Thio nylchlorid werden 2 Stunden in Dichlormethan gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäurechlorid. Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3- propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäureamid.

Beispiel 5

1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in Aceto nitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäureamid zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach üb licher Aufarbeitung erhält man 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionitril.

Beispiel 6

Analog den Beispielen 1, 2 und 3 erhält man durch Umsetzung der ent sprechenden Chlor-pyrimidinderivate mit 3,4-Ethylendioxybenzylamin die nachstehenden Carbonsäuren
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.

Analog erhält man durch Umsetzung mit 3,4-Dichlorbenzylamin die nach stehenden Verbindungen
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 209°;
3-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.

Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-ethoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.

Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-isopropoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.

Beispiel 7

Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man die Verbindung
[7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 138°.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des Calcium-Antagonisten und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyo philisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.

Beispiel B Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20 g eines Calcium-Antagonisten mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakao butter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.

Beispiel C Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 1 g eines Calcium-Antagonisten, 9,38 g NaH₂PO₄.2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄. 12 H₂O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Be strahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet wer den.

Beispiel D Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500 mg eines Calcium- Antagonisten mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 1 kg eines Calcium- Antagonisten, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.

Beispiel F Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Calcium-Antagonisten werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.

Beispiel H Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Calcium- Antagonisten in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril ver schlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.

Beispiel I Inhalations-Spray

Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Calcium-Antagonisten in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Na se gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.

Claims

1. Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens eine Verbin dung der Formel I
worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X einfach durch R⁸ substituiertes R⁵, R⁶ oder R⁷,
R⁵ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen, O, S oder SO ersetzt ersetzt sein können,
R⁶ Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R⁷ Phenyl oder Phenylmethyl,
R⁸ COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.

2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN sub stituiertes R⁵, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.

3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R¹ und R² zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O,
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN substituiertes R⁵, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.

4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O,
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN substituiertes R⁵, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.

5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
X einfach durch R⁸ substituiertes Alkylen mit 2-5 C-Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R⁴ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R⁸ COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.

6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R⁴ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH₂)_2-5-R⁸, worin eine CH₂-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R⁸-Cyclohexyl, 4-R⁸-Phenyl oder 4-(R⁸-Methyl)-phenyl,
R⁸ COOH oder COOA
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.

7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe

a) 5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-pentansäure;
b) 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure;
c) 4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure;
d) 5-[7-(Benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-5-yl]-pentansäure;
e) [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.

8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde stens [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und mindestens einen Calcium-Antagonisten.

9. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 8, worin der Calcium-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe der selektiven und nicht-selektiven Calcium-Antagonisten.

10. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, worin die selekti ven Calcium-Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe der Dihydropyridinderivate, Phenylalkylaminderivate, Benzothiazepinderi vate und anderen selektiven Calcium-Antagonisten.

11. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, worin die Dihy dropyridinderivate ausgewählt sind aus der Gruppe Amlodipine, Felodipine, Isradipine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldipi ne, Nitrendipine, Lacidipine, Nilvadipine, Manidipine, Barnidipine, Lercanidipine.

12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, worin die Phenylalkylaminderivate ausgewählt sind aus der Gruppe Verapamil, Gallopamil.

13. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, worin das Benzothiazepinderivat Diltiazem bedeutet.

14. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, worin der andere selektive Calcium-Antagonist Mibefradil bedeutet.

15. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, worin die nicht- selektiven Calcium-Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe Fendiline, Bepridil, Lidoflazine, Perhexiline.

16. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden An sprüche enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.

17. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behand lung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congesti vem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Athe rosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzge fäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.

18. Verwendung nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzver sagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.

19. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und
b) einer wirksamen Menge eines Calcium-Antagonisten.