EP1140237B1 - Bioaktive implantate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

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EP1140237B1
EP1140237B1 EP99965491A EP99965491A EP1140237B1 EP 1140237 B1 EP1140237 B1 EP 1140237B1 EP 99965491 A EP99965491 A EP 99965491A EP 99965491 A EP99965491 A EP 99965491A EP 1140237 B1 EP1140237 B1 EP 1140237B1
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EP
European Patent Office
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implant
ceramic
glass
lye
implants
Prior art date
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EP99965491A
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English (en)
French (fr)
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EP1140237A1 (de
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Christopher Niedhart
Hans Michael Sax
F. U. Niethard
Rainer Telle
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Individual
Original Assignee
Individual
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Publication date
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Publication of EP1140237B1 publication Critical patent/EP1140237B1/de
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/10—Ceramics or glasses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/10—Ceramics or glasses
    • A61L27/105—Ceramics or glasses containing Al2O3

Definitions

  • the invention relates to bioactive implants and methods for producing implants for use in the human or animal body and in particular Implants made at least in part of ceramic, glass or glass ceramic exist, made in the shape to be used later.
  • Implants known and used in medical technology are found in particular in Form of prostheses or bone substitute materials in orthopedic and dental prosthetics Application area.
  • Metals and plastics are used here as well as inorganic non-metallic materials (glass, ceramics and binders) as well as composite materials from the aforementioned material groups.
  • the most popular An example of bioceramics is the hip joint ball made of aluminum oxide ceramic.
  • Such implants are made from aluminum oxide powder powder metallurgical route established. The synthetic raw material is processed isostatically pressed, in the "green” or "white”, d. H. in pressed or pre-fired, Condition processed, then sintered, hot isostatically sintered and finally grinding and polishing hard-worked.
  • prostheses made of pure hard ceramics show the best abrasion behavior, especially when used as joint prostheses, for example for artificial hip joints, is of great importance.
  • prostheses made of pure aluminum oxide have not become established in practice because the early loosening rate is very high. This is due to, that alumina ceramic is bioinert, d. H. that an active ingrowth or growth of the body tissue to the implant does not take place, but that it becomes Formation of a connective tissue intermediate layer comes. Especially in zones in which have special loads on the implant on the surrounding tissue, this leads to a regular withdrawal of the body tissue, so that the stress peaks relocate to other areas, where the withdrawal of the Tissue takes place.
  • Bioactive materials such as hydroxyapatite or tricalcium phosphate, show one good bone ingrowth / growth, but are not load-stable and suitable therefore not for prosthetics and only to a limited extent as a bone substitute.
  • Implants and related manufacturing processes are state of the art known from the material combinations metal-polyethylene, metal-metal or ceramic-ceramic exist. Ceramic-ceramic combinations show this by far the best abrasion resistance. Because of the bio-inertness of the previously used Ceramics made of aluminum oxide and the resulting high Early loosening rates do not use pure aluminum oxide ceramics. It however, implants and related manufacturing processes are known which made of a combination of ceramic for the sliding surface and metal alloys for the tissue contact exist.
  • titanium and cobalt-chromium-molybdenum alloys come as metals into consideration. From a material technology perspective Such a combination of materials has the advantage that, particularly with mechanical highly stressed prostheses of the main body of the implant with bone contact made of a tough metal and the part performing the joint function (ball or pan) can consist of a particularly abrasion-resistant hard ceramic.
  • the ceramic Components can e.g. B. plugged onto the metallic base body become.
  • the metals or metal alloys used are bioinert shelf life can be achieved with the implants described above from about 10 to 15 years old. At the latest, however, these implants are also available the loosening process has progressed so far that the functionality for example, a hip prosthesis is acutely at risk.
  • a comparable one Loosening behavior also shows customary implants in the prior art that are made purely of metal. These point in addition to the still unsatisfactory Durability also has less favorable abrasion behavior than implants made of hard ceramics.
  • the invention has for its object to provide implants that on the one hand are mechanically highly resilient and have a favorable abrasion behavior, on the other hand by good growth behavior with regard to body tissue distinguish themselves and in particular in a simple and inexpensive manner can also be made for use in prostheses.
  • the goal is the provision bioactive, mechanically heavy-duty implants and implant materials.
  • the invention accordingly relates to an implant that is made at least in part Ceramics, glass or glass ceramics in a shape to be used later exist for the human or animal body and at least on part of its ceramic, Glass and / or glass ceramic surface made of oxide compounds close to the surface the ceramic, the glass or the glass ceramic formed by implementation Has hydroxide compounds.
  • these oxide ceramic implants at least on part of the ceramic, glass or glass ceramic surface at least some of the oxide compounds are converted to hydroxide compounds. This leads to an increased adherence rate and proliferation of cells, e.g. B. Osteoblasts, on the surface of an implant manufactured in this way.
  • B. Osteoblasts e.g. Osteoblasts
  • such an implant is unique even when used of ceramics, glass or glass ceramics, d. H. of all bio-inert materials, due to the hydroxide compounds generated on its surface through increased primary adhesion of target cells (especially osteoblasts) out.
  • target cells especially osteoblasts
  • the hydroxide compounds already are formed on a surface having a shape as for the later Use of the implant is provided. Due to differences in density and the nature of the hydroxy compounds pre-formed on the surface Implants of different bioactivity for use in human and animal body available.
  • the invention thus makes implants accessible to a wide range of bioactivity.
  • the implants according to the invention can biocompatible substances coupled to the modified surfaces are wearing.
  • the invention further relates to a method for producing an implant, which is at least partially made of ceramics, glass or glass ceramics for which Use in the human or animal body, at least part of the Surface of the implant, which has ceramic, glass or glass ceramic, a lye is exposed. It is advantageous to have at least some of these treated with lye Oxide ceramics in the shape to be used later.
  • pure ceramic implants can be made Realize good bioactive behavior with high permanent load stability and thus show good implant contact.
  • the alkali used and the exposure temperature and duration can be a achieve different levels of "bioactivation".
  • the process according to the Invention is not a new layer of foreign material, as in the known Plasma hydroxyapatite coating applied, but rather it will be by a reaction near surface oxide compounds of glass, ceramic or Glass ceramic-containing implant converted to hydroxide compounds.
  • the Layer thickness by an at least partial conversion of the surface of the Activated layer obtained from the substrate, firmly anchored to the substrate, is extreme thin and for the achievement of the goal, namely the improvement of the growth behavior, completely adequate.
  • the risk of a coating flaking off with Basic body, d. H. deviating from the ceramic, the glass or the glass ceramic Material properties do not exist.
  • the alkali and / or the surfaces of the implant to be treated during treatment Has temperature above 50 ° C, preferably between 80 ° C and 120 ° C. In this way the exposure time can be compared to lower alkali temperatures be shortened.
  • An accelerated formation of the hydroxide compounds can also be achieved by the alkali treatment under an increased compared to the atmospheric pressure Printing takes place.
  • the method according to the invention can be carried out particularly easily if the implant is at least partially immersed in a bath of the alkali.
  • the implant is made of aluminum oxide ceramic and the lye is a 30% sodium hydroxide solution is.
  • bases such as e.g. B. caustic soda and others strong, e.g. B. inorganic bases, also used in high aqueous concentrations become.
  • An advantageous embodiment is that surface areas of the implant and / or the lye in the vicinity of the surface areas of the implant to be treated be heated locally.
  • implants can - starting from a treatment with an otherwise comparatively cold Lye - can be realized with bioactivity of varying local strength.
  • the implant is particularly useful if the growth behavior is certain Areas should be particularly promoted while other areas where possible should remain bioinert.
  • a particularly precise dosage and spatial distribution of the hydroxylated Surface areas can be realized when the treatment with lye is complete pulsed laser radiation is supported.
  • bioactive Substances can be whole proteins, e.g. B. fibronectin, or Peptide sequences, e.g. B. RGD binding sequence, or active groups osteoinductive Fabrics, e.g. B. BMP act.
  • materials to be coupled for example Calcium phosphates or special substances in question.
  • the implant according to the invention is simple and inexpensive than manufacture the implants according to the prior art. Compared to composite implants or material combinations, such as hard ceramic and metal or with hydroxyapatite coated implants, the manufacturing costs are even much lower. For example, very good results can be achieved if the implant is made of aluminum oxide ceramic and treated with sodium hydroxide solution is.
  • a defoamer is used before spray drying added, the proportion by weight is 0.05%. Then use suitable A green compact of the respective implant is produced.
  • the one spent Press pressure is about 100 MPa.
  • the subsequent ceramic fire takes place in an exhausted kiln. Debinding of organic additives The actual ceramic fire takes place at 500 ° C for about 2 hours at approx. 1600 ° C also for 2 hours.
  • the temperature gradient, starting from room temperature to debinding temperature, from debinding temperature to the sintering temperature and from the sintering temperature back to room temperature is between 2 and 3 K / min.
  • the sintered implants can be directly in without further surface treatment a flask are placed in which the sodium hydroxide solution used for the treatment located.
  • the piston used is made of corrosion protection reasons Polytetrafluoroethylene (PTFE) or polytetrafluoroacrylate (PTFA) plastic.
  • the 30% sodium hydroxide solution (30% by weight) used is placed on a with the help of a heating element Heated between 90 and 110 ° C. With the help of a reflux condenser continuous operation of the device due to recovery of the achieved liquid medium.
  • the Alkaline treatment of the selected implant surface at atmospheric pressure for a period of between 12 and 96 hours.
  • Fig. 1 shows can be by means of small-angle X-ray diffraction on the implant surfaces observe a conversion of aluminum oxide to aluminum hydroxides.
  • the mineral phases known as diasphor and boehmite occur, their Hydroxyl groups are responsible for the bioactive material behavior.
  • FIGS. 2 and 3 A comparison of the different growth behavior of an implant made of untreated pure aluminum oxide ceramic and an implant according to the invention, the surface of which has been treated with sodium hydroxide solution, is possible on the basis of FIGS. 2 and 3, in which the magnification is 40 times.
  • adhered osteoblasts on the ceramic can be recognized by the alkaline phosphatase staining (dark).
  • Individual cells are stained in FIG. 2 (conventional Al 2 O 3 ceramic).
  • Fig. 3 implant according to the invention with a bioactive surface
  • the number of cells of AP-positive cells is increased and so-called “clusters" (AP-positive cell clusters), later mineralization centers, form as evidence of advanced cell differentiation. This proves the very high bioactivity of the implant according to the invention.
  • Human osteoblasts were removed from removed femoral heads using the explant technique. For this purpose, the bone was crushed and placed in 1 mm 3 pieces in petri dishes. The cultivation takes place in Dulbecco's DMEM medium with the addition of 10% calf serum and 1% penicillin / streptomycin. After three weeks, the confluent adult cells were passaged, after another two weeks and again passaging, 4 ⁇ 10 4 cells were sown on test specimens (22 mm in diameter). Adhesion after 24 hours, cytotoxicity and protein secretion / mineralization after 7 days were checked.

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Description

Die Erfindung betrifft bioaktive Implantate und Verfahren zur Herstellung von Implantaten für die Verwendung im menschlichen oder tierischen Körper und insbesondere Implantate, die zumindest zum Teil aus Keramik, Glas oder Glaskeramik bestehen, hergestellt in der später zu verwendenden Gestalt.
In der Medizintechnik bekannte und eingesetzte Implantate finden insbesondere in Form von Prothesen oder Knochenersatzwerkstoffen im orthopädischen sowie zahnprothetischen Bereich Anwendung. Zum Einsatz kommen hierbei Metalle, Kunststoffe sowie anorganisch-nichtmetallische Werkstoffe (Glas, Keramik und Bindemittel) sowie Werkstoffverbunde aus den vorgenannten Werkstoffgruppen. Das bekannteste Beispiel für Biokeramiken ist hierbei die Hüftgelenkkugel aus Aluminiumoxid-Keramik. Solche Implantate werden aus Aluminiumoxid-Pulver über eine pulvermetallurgische Route hergestellt. Der synthetische Rohstoff wird aufbereitet, isostatisch gepreßt, im "Grünen" oder "Weißen", d. h. im gepreßten oder vorgebrannten, Zustand bearbeitet, anschließend gesintert, heißisostatisch nachgesintert und abschließend schleifend und polierend hartbearbeitet.
Die bekannten Implantate aus reinen Hartkeramiken, wie etwa Aluminiumoxid, zeigen das beste Abriebverhalten, was insbesondere bei einer Verwendung als Gelenkprothesen, beispielsweise für künstliche Hüftgelenke, von großer Bedeutung ist. Prothesen aus reinem Aluminiumoxid haben sich in der Praxis jedoch nicht durchsetzen können, da die Frühlockerungsrate sehr groß ist. Dies ist darauf zurückzuführen, daß Aluminiumoxid-Keramik bioinert ist, d. h. daß ein aktives Ein- bzw. Anwachsen des Körpergewebes an das Implantat nicht stattfindet, sondern daß es zur Bildung einer bindegewebigen Zwischenschicht kommt. Insbesondere in Zonen, in denen besondere Belastungen des Implantats auf das umgebende Gewebe wirken, führt dies zu einem regelrechten Rückzug des Körpergewebes, so daß sich die Belastungsspitzen in andere Bereiche verlagern, wo daraufhin ebenfalls ein Rückzug des Gewebes stattfindet.
Bioaktive Materialien, wie etwa Hydroxylapatit oder Tricalciumphosphat, zeigen ein gutes Ein-/Anwachsen des Knochens, sind jedoch nicht belastungsstabil und eignen sich daher nicht für die Prothetik und nur begrenzt als Knochenersatzstoff. Aus dem Stand der Technik sind Implantate sowie diesbezügliche Herstellungsverfahren bekannt, die aus den Materialkombinationen Metall-Polyethylen, Metall-Metall oder Keramik-Keramik bestehen. Hierzu zeigen Keramik-Keramik-Kombinationen die mit Abstand beste Abriebfestigkeit. Wegen der Bioinertheit der bisher verwendeten Keramiken aus Aluminiumoxid und der daraus resultierenden hohen Frühlockerungsrate werden reine Aluminiumoxidkeramiken nicht eingesetzt. Es sind jedoch Implantate sowie diesbezügliche Herstellungsverfahren bekannt, die aus einer Kombination aus Keramik für die Gleitfläche und Metallegierungen für den Gewebekontakt bestehen. Als Metalle kommen insbesondere Titan- sowie Kobalt-Chrom-Molybdän-Legierungen in Betracht. Aus werkstofftechnischer Sicht hat eine derartige Materialkombination den Vorteil, daß insbesondere bei mechanisch hochbelasteten Prothesen der Grundkörper des Implantats mit Knochenkontakt aus einem bruchzähen Metall und der die Gelenkfunktion ausübende Teil (Kugel bzw. Pfanne) aus einer besonders abriebfesten Hartkeramik bestehen kann. Die keramischen Bestandteile können z. B. auf den metallischen Grundkörper aufgesteckt werden. Obwohl auch die verwendeten Metalle bzw. Metallegierungen bioinert sind, lassen sich mit den vorbeschriebenen Implantaten Haltbarkeitsdauern von ca. 10 bis 15 Jahren erreichen. Spätestens dann ist jedoch auch bei diesen Implantaten der Lockerungsprozeß so weit fortgeschritten, daß die Funktionsfähigkeit beispielsweise einer Hüftgelenkprothese akut gefährdet ist. Ein vergleichbares Lockerungsverhalten zeigen im Stand der Technik ebenfalls übliche Implantate, die rein aus Metall hergestellt sind. Diese weisen neben der immer noch unbefriedigenden Dauerhaltbarkeit zusätzlich ein weniger günstiges Abriebverhalten auf als Implantate aus Hartkeramiken.
Um die Bioaktivität der bekannten Implantate zu verbessern, ist in jüngerer Vergangenheit vorgeschlagen worden, die Oberfläche der aus bioinertem Material bestehenden Implantate mit Hydroxylapatit-Keramik zu beschichten. Zu diesem Zweck werden in der Regel mittels eines Plasmasprayverfahrens Hydroxylapatit-Schichten von etwa 100 bis 200 µm Dicke - insbesondere an den am stärksten belasteten Bereichen der Prothese - aufgebracht. Mit Hilfe einer derartigen bioaktiven Oberfläche soll die Anheilung des Knochens an die Prothese verbessert und somit ein innigerer Knochen-Implantat-Kontakt geschaffen werden. Da derartige Beschichtungsverfahren erst seit kurzer Zeit angewendet werden, stehen Langzeitergebnisse noch aus. Die Frühergebnisse mit derartigen Prothesen sind jedoch ermutigend. Als nachteilig bei dem vorgenannten Beschichtungsverfahren ist es anzusehen, daß die Hydroxylapatit-Schicht bei Extrembelastungen abplatzen kann, da Grundmaterial und Beschichtungsmaterial unterschiedliche Steifigkeiten und Materialeigenschaften aufweisen. Ein weiterer Nachteil derartiger Implantate ist ihr hoher Preis, der durch die komplizierte Herstellung bedingt ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Implantate zur Verfügung zu stellen, die einerseits mechanisch hochbelastbar sind und ein günstiges Abriebverhalten aufweisen, sich andererseits durch ein gutes Anwachsverhalten bezüglich des Körpergewebes auszeichnen und die sich auf einfache und kostengünstige Weise insbesondere auch zur Verwendung für Prothesen herstellen lassen. Ziel ist die Bereitstellung bioaktiver, mechanisch hochbelastbarer Implantate und Implantatmaterialien.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Implantat, das zumindest zum Teil aus Keramik, Glas oder Glaskeramik in später zu verwendender Gestalt besteht für den menschlichen oder tierischen Körper und das zumindest auf einem Teil seiner Keramik-, Glas- und/oder Glaskeramik-Oberfläche aus oberflächennahen Oxidverbindungen der Keramik, des Glases oder der Glaskeramik durch Umsetzung gebildete Hydroxidverbindungen aufweist. Erfindungsgemäß ist bei diesen Oxidkeramik-Implantaten zumindest an einem Teil der Keramik-, Glas- oder Glaskeramik-Oberfläche wenigstens ein Teil der Oxidverbindungen zu Hydroxidverbindungen umgewandelt. Dies führt zu einer vermehrten Anhaftrate und Proliferation von Zellen, z. B. Osteoblasten, auf der Oberfläche eines derart hergestellten Implantats. Durch das verbesserte Anwachsverhalten kann die Langzeitstabilität deutlich erhöht werden. Tatsächlich zeichnet sich ein derartiges Implantat selbst bei Verwendung ausschließlich von Keramik, Glas oder Glaskeramik, d. h. von sämtlich bioinerten Materialien, aufgrund der auf dessen Oberfläche erzeugten Hydroxidverbindungen durch ein gesteigertes Primäranhaften von Zielzellen (insbesondere Osteoblasten) aus. Dies führt zu einer deutlich verbesserten Langzeittragedauer derartiger Implantate, z. B. bei einer Verwendung als Gelenkprothesen, aber auch im Dentalbereich und im Bereich der Orthopädie. Dies gilt im besonderen Maße für Implantate aus Aluminiumoxid-Keramik. Von Vorteil ist, daß die Hydroxidverbindungen bereits auf einer Oberfläche gebildet sind, die eine Gestalt aufweist, wie sie für die spätere Verwendung des Implantats vorgesehen ist. Durch Unterschiede in der Dichte und der Art der auf der Oberfläche vorgebildeten Hydroxyverbindungen stehen dadurch Implantate unterschiedlicher Bioaktivität für die Verwendung im menschlichen und tierischen Körper zur Verfügung. Die Erfindung macht damit Implantate einer großen Bioaktivität-Bandbreite zugänglich. Die erfindungsgemäßen Implantate können biokompatible Substanzen, die modifizierten Oberflächen angekoppelt sind, tragen.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung eines Implantats, das zumindest zum Teil aus Keramik, Glas oder Glaskeramik besteht, für die Verwendung im menschlichen oder tierischen Körper, wobei zumindest ein Teil der Oberfläche des Implantats, die Keramik, Glas oder Glaskeramik aufweist, einer Lauge ausgesetzt wird. Dabei liegt mit Vorteil zumindest ein Teil dieser mit Lauge behandelten Oxidkeramik in der später zu verwendenden Gestalt vor.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich reine Keramikimplantate realisieren, die bei hoher dauerhafter Belastungsstabilität ein gutes bioaktives Verhalten und damit einen guten Implantat-Kontakt zeigen. Je nach Art und Konzentration der verwendeten Lauge sowie der Einwirktemperatur und -dauer läßt sich eine unterschiedlich starke "Bioaktivierung" erzielen. Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung wird keine neue Schicht eines Fremdmaterials, wie bei der bekannten Plasma-Hydroxylapatit-Beschichtung aufgetragen, sondern es werden vielmehr durch eine Reaktion oberflächennahe Oxidverbindungen des Glas, Keramik oder Glaskeramik enthaltenden Implantats zu Hydroxidverbindungen umgewandelt. Die Schichtdicke der durch eine wenigstens teilweise Umwandlung der Oberfläche des Substrats erhaltenen, am Substrat fest verankerten, aktivierten Schicht ist extrem dünn und für die Erreichung des Ziels, nämlich die Verbesserung des Anwachsverhaltens, völlig ausreichend. Die Gefahr des Abplatzens einer Beschichtung mit vom Grundkörper, d. h. von der Keramik, dem Glas oder der Glaskeramik, abweichenden Materialeigenschaften besteht nicht.
Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, daß die Lauge und/oder die zu behandelnden Oberflächen des Implantats während der Behandlung eine Temperatur oberhalb von 50°C, vorzugsweise zwischen 80°C und 120°C aufweist. Auf diese Weise kann die Einwirkdauer gegenüber niedrigeren Laugentemperaturen verkürzt werden.
Eine beschleunigte Bildung der Hydroxidverbindungen läßt sich auch erreichen, indem die Laugenbehandlung unter einem gegenüber dem Atmosphärendruck erhöhten Druck erfolgt.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich besonders einfach durchführen, wenn das Implantat zumindest teilweise in ein Bad der Lauge getaucht wird.
Eine besonders vorteilhafte Ausgestaltung des Verfahrens besteht darin, daß das Implantat aus Aluminiumoxid-Keramik besteht und die Lauge eine 30 %-ige Natronlauge ist. Als Lauge können allgemein Laugen, wie z. B. Natronlauge und andere starke, z. B. anorganische Laugen, auch in hohen wäßrigen Konzentrationen verwendet werden.
Eine vorteilhafte Ausgestaltung liegt darin, daß Oberflächenbereiche des Implantats und/oder die Lauge in der Nähe zu behandelnder Oberflächenbereiche des Implantats lokal erhitzt werden. Mit einer derartigen Vorgehensweise können Implantate - ausgehend von einer Behandlung mit einer im übrigen vergleichsweise kalten Lauge - mit örtlich unterschiedlich starker Bioaktivität realisiert werden. Ein solches Implantat ist insbesondere dann sinnvoll, wenn das Anwachsverhalten in gewissen Bereichen besonders gefördert werden soll, während andere Bereiche möglichst bioinert bleiben sollen.
Eine besonders exakte Dosierung sowie räumliche Verteilung der hydroxylierten Oberflächenbereiche läßt sich realisieren, wenn die Behandlung mit Lauge durch gepulste Laserstrahlung unterstützt wird.
Eine Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht schließlich noch darin, daß zumindest an Teilbereichen der einer Lauge ausgesetzten Oberflächenbereiche des Implantats bioaktive Substanzen angekoppelt werden. Bei den bioaktiven Substanzen kann es sich beispielsweise um ganze Proteine, z. B. Fibronectin, oder Peptidsequenzen, z. B. RGD-Bindungssequenz, oder aktive Gruppen osteoinduktiver Stoffe, z. B. BMP, handeln. Als anzukoppelnde Materialien kommen auch beispielsweise Calciumphosphate oder besondere Stoffe in Frage. Auf die vorgenannte Weise ist ein gezieltes Steuern des ossären Einwachsverhaltens möglich.
Das Implantat gemäß der Erfindung läßt sich auf einfache Weise und kostengünstiger als die Implantate nach dem Stand der Technik herstellen. Im Vergleich zu Verbund-Implantaten bzw. Materialkombinationen, wie Hartkeramik und Metall oder mit Hydroxylapatit beschichteten Implantaten sind die Herstellungskosten sogar deutlich geringer. Sehr gute Ergebnisse lassen sich beispielsweise erzielen, wenn das Implantat aus Aluminiumoxid-Keramik besteht und mit Natronlauge behandelt ist.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand eines Ausführungsbeispiels in Form der Herstellung eines Implantats näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1
ein Phasendiagramm der Oberflächenbereiche eines erfindungsgemäßen aktivierten Aluminiumoxid-Implantats, aufgenommen mittels Kleinwinkelröntgenbeugung;
Fig. 2
die durch AP-Färbung sichtbar gemachten Zielzellen an der Oberfläche eines Implantats nach dem Stand der Technik;
Fig. 3
wie Fig. 2, jedoch bei einem erfindungsgemäßen Implantat, dessen Oberfläche zuvor einer Lauge ausgesetzt wurde;
Fig. 4
ein Balkendiagramm mit der Abhängigkeit der Zellzahl von der Aktivierungsdauer;
Fig. 5
ein Balkendiagramm mit der Abhängigkeit der Adhäsion von der Aktivierungsdauer; und
Fig. 6
ein Balkendiagramm mit der Abhängigkeit der Phosphatase-Sekretion von der Aktivierungsdauer.
Aus einem für den klinischen Einsatz zugelassenen keramischen Aluminiumoxid-Pulver wird unter Zusatz von Polyvinylalkohol als Binder sowie Polycarbonsäure als Verflüssiger ein Schlicker angesetzt, der für eine Dauer von ca. 24 Stunden auf der Rollenbank aufgeschlossen wird. Der Gewichtsanteil des Binders beträgt 2 %, der des Verflüssigers 0,3 %, jeweils bezogen auf die Trockensubstanz. Das Verhältnis von deionisiertem Wasser zu Feststoff beträgt 35 : 65.
Im Anschluß an die Verflüssigung wird vor der Sprühtrocknung ein Entschäumer zugesetzt, dessen Gewichtsanteil 0,05 % beträgt. Anschließend wird mit geeigneten Preßformen ein Grünling des jeweiligen Implantats hergestellt. Der dabei aufgewandte Preßdruck beträgt etwa 100 MPa. Der anschließende keramische Brand erfolgt in einem abgemuffelten Brennofen. Die Entbinderung der organischen Hilfsstoffe erfolgt bei 500°C während ca. 2 Stunden, der eigentliche keramische Brand bei ca. 1600°C ebenfalls während 2 Stunden. Der Temperaturgradient, ausgehend von der Raumtemperatur zur Entbinderungstemperatur, von der Entbinderungstemperatur zur Sintertemperatur sowie von der Sintertemperatur wieder zur Raumtemperatur beträgt zwischen 2 und 3 K/min.
Die gesinterten Implantate können ohne weitere Oberflächenbearbeitung direkt in einen Kolben eingebracht werden, in dem sich die zur Behandlung verwendete Natronlauge befindet. Der eingesetzte Kolben ist aus Korrosionsschutzgründen aus Polytetrafluorethylen- (PTFE) oder Polytetrafluoracrylat- (PTFA)-Kunststoff. Die eingesetzte 30 %-ige Natronlauge (30 Gew.-%) wird mit Hilfe eines Heizpilzes auf eine Temperatur zwischen 90 und 110°C erhitzt. Mit Hilfe eines Rückflußkühlers wird ein kontinuierlicher Betrieb der Vorrichtung aufgrund einer Rückgewinnung des flüssigen Mediums erzielt. Je nach dem gewünschten Aktivierungsgrad erfolgt die Laugenbehandlung der ausgewählten Implantatoberfläche bei Atmosphärendruck während eines Zeitraums von zwischen 12 und 96 Stunden.
Die derart hergestellten Aluminiumoxid-Implantate sind phasenrein. Wie sich aus Fig. 1 ergibt, läßt sich mittels Kleinwinkelröntgenbeugung an den Implantatoberflächen eine Umwandlung von Aluminiumoxid in Aluminiumhydroxide beobachten. Dabei treten die als Diasphor und Böhmit bezeichneten Mineralphasen auf, deren Hydroxylgruppen für das bioaktive Materialverhalten verantwortlich sind.
Ein Vergleich des unterschiedlichen Anwachsverhaltens eines Implantats aus unbehandelter reiner Aluminiumoxid-Keramik und eines erfindungsgemäßen Implantats, dessen Oberfläche mit Natronlauge behandelt wurde, ist anhand der Fig. 2 und 3 möglich, bei denen eine 40-fache Vergrößerung vorliegt. Hierbei sind angehaftete Osteoblasten auf der Keramik anhand der Alkalische Phosphatase-Färbung (dunkel) zu erkennen. In Fig. 2 (herkömmliche Al2O3-Keramik) sind einzelne Zellen angefärbt. In Fig. 3 (erfindungsgemäßes Implantat mit bioaktiver Oberfläche) ist die Zellzahl AP-positiver Zellen erhöht und es bilden sich sogenannte, "Cluster" (AP-positive Zellhaufen), spätere Mineralisationszentren, als Nachweis fortgeschrittener Zelldifferenzierung. Dies belegt die sehr hohe Bioaktivität des erfindungsgemäßen Implantats.
Fig. 4 zeigt die Anhaftrate humaner Osteoblasten auf erfindungsgemäßem Implantat im Vergleich zur unbehandelten Kontrollkeramik in Abhängigkeit von der Aktivierungsdauer in NaOH (12 Stunden bis 4 Tage) nach 7 Tagen in Kultur. Es finden sich auf dem erfindungsgemäßen Implantat 20 - 45 % mehr Zellen als auf der unbehandelten Keramik (Kontrolle). Der Unterschied zur Kontrolle ist bei den mit * gekennzeichneten Proben statistisch signifikant mit p < 0,05.
Die erfindungsgemäße Verfahrensweise läßt sich nicht nur bei später als typisches Implantat eingesetzten Formkörpern vornehmen, sondern auch bei solchen aus denselben Ausgangsmaterialien (Keramik, Glas, Glaskeramik) bestehenden bloßen Trägerkörpern, die anschließend durch gezielte Kupplung bioaktiver Substanzen als Ausgangsbasis für künstliche Organe dienen können.
Humane Osteoblasten wurden aus entnommenen Hüftköpfen per Explant-Technik entnommen. Hierzu wurde der Knochen zerkleinert und in 1 mm3 großen Stücken in Petrischalen ausgelegt. Die Kultivierung erfolgt in Dulbecco's DMEM-Medium unter Zusatz von 10 % Kälberserum und 1 % Penicillin/Streptomycin. Nach drei Wochen erfolgte die Passagierung der konfluent ausgewachsenen Zellen, nach weiteren zwei Wochen und erneuter Passagierung die Aussaat von 4 x 104 Zellen auf Prüfkörper (22 mm Durchmesser). Überprüft wurden Adhäsion nach 24 Stunden, Zytotoxizität und Proteinsekretion/Mineralisation nach 7 Tagen.
Zeichen von Zytotoxizität oder Wachstumsinhibition fanden sich nicht. Die Zelladhäsion war gegenüber den unbehandelten Prüfkörpern nach 24, 48 und 96 Stunden Aktivierungszeit auf maximal 120 % erhöht ( p < 0,05). Die alkalische Phosphatase-Sekretion als Zeichen der Differenzierung war gegenüber der Kontrolle nach 24 und 48 Stunden Aktivierungszeit auf maximal 130 % signifikant erhöht. Bezüglich der Oesteocalcin-Sekretion fanden sich keine Unterschiede, Mineralisation konnte auf allen Proben nachgewiesen werden.
Mit Hilfe dieser in den Fig. 5 und 6 auch graphisch dargestellten Ergebnisse läßt sich die Bioaktivierung bioinerter Oxidkeramiken eindeutig nachweisen. Dargestellt sind Mittelwert und Standardfehler aus sechs Versuchen, ausgedrückt in Prozent der Kontrolle.

Claims (10)

  1. Implantat, das zumindest zum Teil aus Keramik, Glas oder Glaskeramik besteht, für den menschlichen oder tierischen Körper, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat zumindest an einem Teil der Keramik-, Glas- oder Glaskeramik-Oberfläche aus Oxidverbindungen gebildete Hydroxidverbindungen aufweist.
  2. Implantat gemäß Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch Aluminiumoxid und, an der Oberfläche, durch aus Aluminiumoxid gebildeten Hydroxidverbindungen.
  3. Implantat gemäß Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß an die Oberflächen-Hydroxidverbindungen biokompatible Substanzen angekoppelt sind.
  4. Verfahren zur Herstellung eines Implantats für die Verwendung im menschlichen oder tierischen Körper, wobei das Implantat zumindest zum Teil aus Keramik, Glas oder Glaskeramik besteht, insbesondere gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest ein Teil der Keramik, Glas oder Glaskeramik aufweisenden Oberfläche des Implantats einer Lauge ausgesetzt wird.
  5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur der Lauge und/oder der zu behandelnden Implantat-Oberflächen größer als 50°C ist, vorzugsweise eine Temperatur von 80°C bis 120°C aufweist.
  6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Laugenbehandlung unter einem gegenüber Atmosphärendruck erhöhten Druck erfolgt.
  7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat zumindest teilweise in ein Bad der Lauge getaucht wind.
  8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat aus Aluminiumoxid-Keramik besteht und die Lauge 30 %-ige Natronlauge ist.
  9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß zu behandelnde Oberflächenbereiche des Implantats und/oder die Lauge in der Nähe zu behandelnder Oberflächenbereiche des Implantats lokal erhitzt werden, vorzugsweise mittels gepulster Laserstrahlung.
  10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest an Teilbereiche der zuvor einer Lauge ausgesetzten Oberflächenbereiche des Implantats spezielle biokompatible Substanzen angekoppelt werden.
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