EP1087927A1 - Verfahren zur katalytischen, unsymmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit zwei unterschiedlichen grignard-reagenzien - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur unsymmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden am geminalen Carbonyl-C-Atom mittels zweier unterschiedlicher Grignard-Reagenzien in Gegenwart einer Metallalkoholatverbindung als Katalysator und einer weiteren Organometallverbindung als Cokatalysator.

Description

  
 



   Verfahren zur katalytischen, unsymmetrischen
Disubstitution von Carbonsäureamiden mit 2 unterschiedlichen Grignard-Reagenzien Die vorliegende Erfindung   betrifft    ein Verfahren zur Disubstitution von   Carbonsäureamiden    mit 2 unterschiedlichen Grignard-Reagenzien in Gegenwart einer   Organometaliverbindung    als Katalysator und einer weiteren   Organometallverbindung als Cokatalysator.   



  Aus dem Stand der Technik, insbesondere der Veröffentlichung in Monatsheften Chem. 93, Seiten 469 bis 475 (1962) ist bereits bekannt, dass bei der Umsetzung von Carbonsäureamiden, wie Formamid, mit zwei unterschiedlichen Grignard-Reagenzien unsymmetrisch, alkylierte Amine   erhalten    werden. Die Ausbeute dieser Produkte ist so gering, bis höchstens 15 %,   dass    diese Reaktionsprodukte höchstens als Nebenprodukte bezeichnet werden können.



  Es stellte sich daher die Aufgabe, unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen nicht nur als Nebenprodukte bei der Umsetzung von
Carbonsäureamiden mit 2 unterschiedlichen Grignard-Reagenzien herzustellen, sondern in brauchbaren Ausbeute und mit einer ausreichenden Variationsmöglichkeit der Substituenten.



   Durch   Bereitstellung    des   erfindungsgemässen    Verfahrens gelingt es, unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen mit   deutlich    verbesserter
Ausbeute herzustellen.



   Gegenstand der   vorliegenden    Erfindung ist daher ein Verfahren zur    Herstellung    von Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   
EMI1.1     
    R', R2 und R3 unabhängig voneinander   
H, A, Ar,-Si   (R6) 3,-Sn (R6) 3,-SR',-OR',-NR8R9 oder R'und       R2 bzw.

   R und R3    oder   R    und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom   ausgewählt    aus der   Gruppe-S-,-O-und-NR6-enthält,      R4    und   R5 A Ar-Si (R6) 3,-Sn (R6) 3,-SR7,-oR7,-NR3R9,    worin   R8 und   
R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder   R 8    und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom   ausgewählt    aus der Gruppe-S-,    -O-und-NR5-enthält    ;

   oder wobei zwei   R4    Reste miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom   ausgewählt    aus der    Gruppe-S-,-O-und-NR6-enthält,    mit der   Massgabe,    dass   R4    und   R5    in   ss-Position    jeweils maximal ein Wasserstoffatom aufweisen dürfen.



   R6,   R7, R8 und R9 unabhängig    voneinander A oder Ar,
A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C
Atomen, geradkettiger oder verzweigter   Alkenylrest    mit 2 bis
10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter    Alkinyirest    mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3-8 C-Atomen, ein-oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3-8 C-Atomen und   Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6-20 C
Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet,   dass    eine Verbindung der   aligemeinen Formel (II)   
EMI3.1     
 worin   Ri,      R2 und R3 die für Formel (I)    gegebenen Bedeutungen haben,

   durch Umsetzung mit je einem   nukleophilen    Reagenz der aligemeinen Form   (Illa)    und einem nukleophilen Reagenz der   allgemeinen Formel (Illb)       Z-R4 (Illa) Z-R5 (Illb)    worin   R4 und R5    die   für    Formel   (I)    gegebene Bedeutung hat, und   Z    Li oder MgX mit   X    Hal und Hal Cl, Br, oder I bedeuten    Erfindungsgemäss    wird das Verfahren in Gegenwart von katalytischen
Mengen eines Metallalkoholats der allgemeinen Formel (IV) durchgeführt :

  
MX4-n (OR) n   (IV)    worin    M    Titan, Zirconium und Hafnium,    X Cl, Br, I und    R   Alkyl    mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen n ein ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten.



  Vorzugsweise werden solche Metallalkoholate eingesetzt, in denen R Isopropyl bedeutet. Besonders bevorzugt wird als Metallalkoholat Ti (OiPr) 4 verwendet, wobei iPr einem Isopropylrest entspricht.



  Gegenstand der Erfindung ist auch ein entsprechendes Verfahren, das in Gegenwart eines   Cokatalysators durchgeführt    wird. Die vorliegende
Erfindung   schliesst    daher auch ein Verfahren ein, zu dessen Durchführung
Metallisopropylate und Alkylsilylhalogenide als Cokatalysatoren verwendet werden ;

   und zwar   Metallisopropylate    der   allgemeinen    Formel (V) und
Alkylsilylhalogenide der   allgemeinen Formel (VI)      
M'S+) (O-iPropyl) s (V)
R3SiX (VI)    oder der   allgemeinen Formel (VIl)       Ro-    (X)   m-Si-Y-    (Si)   p-    (X)   q-Ro      (VII)    worin    M'Al,    Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des   Metalls   
R   Alkyl    mit 1 bis 10 C-Atomen oder   Aryl    mit 6 bis 20 C-Atomen    X    F, Cl, Br, CN m 0,1,  n 1 bis 10, o   0,2,3,    p   0,

  1    und q 0,1 bedeuten, mit der   Massgabe,      dass    0=3 und   Yw      (CH2)    n, wenn   m=0.   



  Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist,   dass    man a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel   (II),    1-15 mol% eines    Metallalkoholats ausgewähit    aus der Gruppe   Titanalkoholat,       Zirconiumalkoholat    und Hafniumalkoholat, bezogen auf das
Carbonsäureamid, und gegebenenfalls ein Cokatalysator bei
Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel,    ausgewählt    aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und
Diethylether, vorlegt, b) eine   Lösung,    enthaltend zwei nukleophile Reagenzien der   aligemeinen   
Formel   (Illa)    und   (Illb)    zutropft und c)

   unter   Rühren    nachreagieren   lässt    und nach Beendigung der Reaktion in  üblicher Weise aufarbeitet
Versuche haben gezeigt,   dass    mit zwei nukleophile Reagenzien der    aligemeinen Formeln (Illa)    und   (Illb),    welches Grignard-Reagenzien sein können und als solches zum Reaktionsgemisch hinzugegeben werden,    Carbonsäureamide    der allgemeinen Formel   (II)    in Gegenwart von katalytischen Mengen Titanalkoholat,   Zirconiumalkoholat    oder
Hafniumalkoholat in einfacher Weise zu unsymmetrisch substituierten
Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)    umgesetzt werden   können.   



     Erfindungsgemäss      können    nach dem hier beschriebenen Verfahren    Carbonsäureamide    der allgemeinen Formel   (II)    mit guten Ausbeuten  umgesetzt werden in denen R', R2 und   R3 unabhängig    voneinander die folgenden Bedeutungen annehmen können :

   H oder A d. h. verzweigtes oder unverzweigtes   Alkyl    mit 1 bis 10 C-Atomen, wie
Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, n-, sec-oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl,    Heptyl,      Octyl,      Nonyl,    Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder
Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie   Cyclopropyl,    Cyclobutyl,    Cyclopentyl,      Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl    bzw.

   entsprechende
Methyl-oder   Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen    oder ein-oder mehrfach   ungesättigte    Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder
Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes   Alkenyl    mit 2 bis 10 C-Atomen, wie   Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl    oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie
Ethinyl, Propinyl oder   Aryl    mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein oder mehrfach substituiert durch Substituenten,   ausgewählt    aus der
Gruppe   N02,    F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach,

   mehrfach oder    vollständig halogeniert,    vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die   Aryl-,      Alkenyl-und    Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen   könne,    wie z. B. in
Phenylethinyl.



   Gute Ausbeuten werden insbesondere auch mit Carbonsäureamiden erzielt, in denen R1 und R2 oder   R1 und R3    gemeinsam einen cyclischen
Ring mit 3-8 C-Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome,    wie-S-,-O-oder-NR6-enthält.    Besonders bevorzugt sind hier
Verbindungen, in denen durch   R'und R2 oder R'und R3 ein    einfacher    cyclischer    Ring gebildet wird, der den Stickstoff des Carbonsäureamids einschliesst oder in denen   R'und R2    oder R'und R3 einen   cyclischen    Ring bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom   enthält.     



  In dieser Weise werden also hohe Ausbeuten erzielt, wenn Verbindungen wie z. B.
EMI7.1     
 als Edukte eingesetzt werden.



  Als nukleophiles Reagenz können Grignard-oder Lithium-organische Verbindungen der   allgemeinen Formeln (Illa)    und   (Illb)    verwendet werden, in denen die Reste, R4 und R5 vorzugsweise   für    einen   Alkylrest    mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, n-, sec-oder t-Butyl, Pentyl,
Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw.

   entsprechende
Methyl-oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein-oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder
Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie
Ethinyl, Propinyl oder   für    Arylreste mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert, wie   Phenyl,    Naphthyl, Anthryl,
Phenanthryl, ein-oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F,   Cl,    Br, NH2, NHA,   NA2,    OH und
OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann,  einfach, mehrfach oder   vollständig halogeniert,    vorzugsweise   fluoriert,

      sein kann, oder oder   für      Aralkylreste    mit 7 bis 20 C-Atomen, wie   Benzyl,       gegebenenfalls    ein oder mehrfach substituiert durch Substituenten,    ausgewähit    aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und
OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder   vollständig    halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann oder   für    Aralkenyl-bzw. Aralkinylreste, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl und   Alkinylgruppe    die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenylethinyl.



   Weiterhin können die Reste   R4    und   R5    in der   allgemeinen    Formel   (Illa)    und   (Illb) für-Si (R6) 3,-Sn (R5) 3,-SR7,-oR7-NR8R9    worin R6   R',    R8 und R9   unabhängig    voneinander die oben gegebenen Bedeutungen annehmen oder   R    und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen   cyclischen    Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher    gegebenenfalls    neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein
Heteroatom ausgewählt aus der   Gruppe-S-,-O-und-NR6-enthalten    sein kann ;

   Der Rest Z in den allgemeinen Formeln (Illa) und (Illb) steht vorzugsweise   für    einen Rest MgX mit X   für    Cl oder Br oder der Rest Z   für    Lithium.



  Besonders bevorzugt werden   erfindungsgemäss    Grignardverbindungen wie :   Methylmagnesiumbromid,      Ethylmagnesiumbromid,    n-oder   i-Propyl-    magnesiumbromid, i-, sec-oder tert-Butylmagnesiumbromid, n  Hexylmagnesiumbromid,    Cyclohexylmagnesiumchlorid,   Allylmagnesiumbromid,    Vinyimagnesiumbromid,   Cyclopentylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumchlorid,       Phenylmagnesiumbromid, Benzylmagnesiumchlorid für die Umsetzung    eingesetzt.



  Es wurde weiterhin festgestellt,   dass    die   erfindungsmässen geminalen    unsymmetrischen   Dialkylierungsreaktionen    nur durch Zugabe eines Cokatalysators bereits bei Raumtemperatur einsetzen und in relativ kurzer
Reaktionszeit zur   vollständigen    Umsetzung der Edukte führen.



  Als Cokatalysatoren sind in dieser Reaktion Metallisopropylate und   Alkylsilylhalogenide geeignet. Insbesondere    sind dieses   Metallisopropylate    der allgemeinen Formel (V) und Alkylsilyhalogenide der   aligemeinen   
Formel   (VI)       M' (0-iPropy !) s (V)   
R3SiX (VI) oder der allgemeinen Formel (VII)    Ro-   (X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-Ro(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-Ro (VII) worin    M'Al, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na    s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls
R   Alkyl    mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen    X    F, Cl, Br, CN m 0,1, n 1 bis 10, o 0,2,3, p 0,1  und q 0,1 bedeuten, mit der   Massgabe,

        dass    0=3 und   Yt    (CH2) n, wenn   m=0.   



  Vorzugsweise werden   Metallisopropylate    verwendet, in denen s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet und M'Al, Ca, Na, K, Si oder Mg bedeutet.   Insbesondere    bevorzugt werden Mg oder Na Vorzugsweise werden Alkylsilylhalogenide verwendet, in denen R   Alkyl    mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet.   Insbesondere    bevorzugt werden   solche,    in denen R Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und X Chlor bedeuten.



     Insbesondere    sind u. a. die folgenden   Siliziumverbindungen    als   Cokatalysatoren    geeignet :   (CH3) 3SiCI    (CH3)   2CISi      (CH2) 2SiCl (CH3)    2 (CH3)   2CISi    (CH2) 3CN   [ (CH3) 3Si] 20       [ (CH3)    3Si] 2NH und    [(CH3) 3Si] 2   
Es wurde gefunden,   dass    die Zugabe von 0,7 bis 1,2 Mol, insbesondere 0,9 bis 1,1 Mol eines Cokatalysators bezogen auf ein Mol Edukt zu verbesserten Ergebnissen wie z. B.   höheren    Ausbeuten, niedrigere
Reaktionstemperatur oder kürzeren Reaktionszeiten   führt.   



   Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter günstigen
Bedingungen eine   vollständige    Umsetzung des Carbonsäureamids gemäss  der aligemeinen   Reaktionsgleichung    (GI. 1) bereits nach einer Stunde erfolgt :
EMI11.1     

  <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> R\1R3R4 <SEP> R5 <SEP> cat. <SEP> Ti <SEP> (OiPr) <SEP> 4 <SEP> R <SEP> R
<tb>  <SEP> N- <SEP> +Mg <SEP> +Mg----N-R <SEP> (G). <SEP> 1)
<tb> '2 <SEP> XO <SEP> X'9 <SEP> X <SEP> Cokatalysator <SEP> R2 <SEP> Rs
<tb>  Zur Durchführung des   erfindungsgemässen    Verfahrens kann   handeisübliches Metallalkoholat, ausgewählt    aus der Gruppe Titanalkoholat,   Zirconiumalkoholat    und Hafniumalkoholat als Katalysator verwendet werden. Vorzugsweise wird Titantetraisopropylat verwendet.



  Das   Metallalkoholat,    vorzugsweise Titantetraisopropylat wird als Lösung in einem geeigneten, vorgetrockneten   Lösungsmittel    eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und   Diethylether    verwendet, die nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen kann mit   Hilfe    von   Magnesiumsulfat,      Calciumchlorid,    Natrium,   Kaliumhydroxid    oder durch andere Methoden erfolgen.



  Eine bevorzugte Durchführungsform der erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass das als Katalysator verwendete   Titantetraisopropylat    in einer Menge von 1 bis 15, vorzugsweise 1,5 bis 14, insbesondere 2 bis 10, und ganz besonders bevorzugt 3 bis 6 mol-% bezogen auf ein Mol des als
Edukt verwendeten Amids in Form einer Lösung vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10 bis   30  C,    vorzugsweise auf 15-25    C,    besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 20    C,      eingestellt    wird.



   Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt entweder als   solches    in flüssiger Form oder   gelöst    in einem Lösungsmittel,    ausgewählt    aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und   Diethylether     unter Rühren langsam zugetropft.   Anschliessend    wird eine der umzusetzende Menge Cokatalysator, falls notwendig ebenfalls in einem   Lösungsmittel,    zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird   für    kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur   gerührt.   



  Zu dem so   erhaltenen    Reaktionsgemisch wird   anschliessend    so viel   nukleophiles    Reagenz der allgemeinen Formel (Illa) und (Illb), insbesondere Grignard-Reagenzien, langsam zugegeben,   dass    ein Substitution des   geminalen      Carbonyl-C-Atoms    durch zwei unterschiedliche Substituenten, d. h. also eine unsymmetrische Substitution des   geminalen      Carbonyl-C-Atoms    erfolgen kann.

   Die Zugabe der   erfindungsgemässen,    nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellten,   nukleophilen    Reagenzien,   sollte    so   langsam    erfolgen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches   50  C    nicht   übersteigt.    Es ist vorteilhaft, wenn die Zugabe der   nukleophilen    Reagenzien, d. h. der Grignard-Reagenzien oder der Lithiumverbindungen unter guter Durchmischung, bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt.

   Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des gewünschten unsymmetrisch substituierten Produkts zu verschieben, werden die verwendeten   nukleophilen    Reagenzien, vorzugsweise Grignard
Reagenzien, jeweils in Mengen von 0,7 bis 1,2 Mol pro Mol reagierendem
Edukt   hinzugefügt.    Vorzugsweise werden die Grignard-Reagenzien jeweils in Mengen von 0,9 bis 1,1 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt   hinzugefügt.   



   Nach Beendigung der Zugabe der Grignard-Reagenzien wird das
Reaktionsgemisch bis zur   vollständigen    Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter Temperatur   nachgerührt.   



   Wird dem Reaktionsgemisch kein Cokatalysator   hinzugefügt,    kann die
Reaktionstemperatur, nachdem die Zugabe der nukleophilen Reagenzien abgeschlossen ist und eine gute Durchmischung erfolgt ist, auf etwa 80  C vorzugsweise auf 60 bis 70    C,    insbesondere auf 65    C    eingestellt werden.



   Gemäss der   erfindungsgemässen    Synthese gelingt es so unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen der   aligemeinen Formel (I)    mit guten,  bzw.   zufriedenstellenden    Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen. Vorteilhafter Weise können durch Zugabe eines der Katalysatoren in Verbindung mit einem der beschriebenen Cokatalysatorverbindungen der allgemeinen Formeln (V),   (VI)    oder   (Vil)    die Reaktionszeiten   erheblich    verkürzt werden, im   günstigsten    Fall auf eine Stunde, ohne damit eine Verringerung der erzielten Ausbeuten hinnehmen zu   müssen.   



  Somit ist die Verwendung eines Kataiysatorsystems bestehend aus einem   Metallalkoholats, ausgewähit    aus der Gruppe   Titanalkoholat,      Zirconiumalkoholat    und Hafniumalkoholat, als Katalysator und einer Verbindung der allgemeinen Formeln (V),   (VI)    oder   (VII)    mit den oben gegebenen Bedeutungen ebenfalls Gegenstand der vorliegenden
Erfindung. Ebenso wie die Verwendung dieses   Katalysatorsystems    bei der    Herstellung    der unsymmetrisch substituierten Verbindungen der aligemeinen Formel   (I).   



     Beispielsweise    werden 5   mmol    Edukt bei 20  C unter   Inertgasatmosphäre    zu einer Lösung von 3 mol-% Titantetraisopropylat in 40   ml    getrocknetem
Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem
Tetrahydrofuran,   langsam    unter Rühren zugegeben.

   Es wird   für    5 Minuten bei 20  C   nachgerührt    und   anschliessend    eine Lösung von jeweils 6 mmol zweier   unterschiedlicher    Grignard-Reagenzien so   langsam    zugegeben,   dass    die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht   über      50  C    ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch   für    eine Stunde   nachgerührt.   



   Nach der   erfindungsgemässen    Umsetzung kann die Aufarbeitung des
Reaktionsgemisches in einer dem Fachmann bekannten Weise erfolgen.



   Dabei können die Produkte als Salze mit   Hilfe    von Salzsäurelösungen z. B. einer 1 molaren, etherischen Salzsäurelösung, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn   nötig,    durch Umkristallisation gereinigt werden.  



  Zur   Entfernung    der Lewissäure kann   beispielsweise    eine geeignete Menge   gesättigte    Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser zugegeben und   für    mehrere Stunden (1-3 Stunden) intensiv weiter   gerührt    werden. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig Ether, vorzugsweise Diethylether, nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe einer geeigneten Lauge, wie einer   NaOH-,    KOH-, Natrium-oder Kaliumcarbonatlösung, vorzugsweise   Natriumhydroxidtösung    basisch (pH > 10)   eingestellt.    Die sich   bildenden    Phasen werden   anschliessend    getrennt und die   wässrige    Phase mehrere Male (z.

   B. im oben gegebenen Spezialfall dreimal mit je 30 ml) mit   Diethylether    extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit (z. B. 15   ml) gesattigter    Natriumchloridlösung gewaschen und können   über      Kaliumcarbonat,      Magnesiumsulfat    oder Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.



  Die Produkte können auf verschiedenen Wegen nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgereinigt werden, wie z. B. in folgender Weise :
1. Sie werden als Hydrochloride mit 1 M etherischer Salzsäurelösung    ausgefallt    und abfiltriert (das erhaltene Produkt wird, wenn   nötig,    durch
Umkristallisation gereinigt).



   2. Die organische Phase wird mehrere Maie mit einer 0,5 M
Säurelösungen, vorzugsweise einer wässrigen Salzsäurelösung, extrahiert. Das gewonnene Extrakt wird mit   Hilfe    von Laugen, vorzugsweise 2 M Natronlauge, auf pH > 10 eingestellt und mindestens    einmal,    vorzugsweise   mehrmals,    mit Diethylether extrahieren. Die dabei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt   enthalten,    können ggf. über   Kaliumcarbonat,      Magnesiumsulfat    oder   Natriumsulfat    getrocknet und von dem organischen Lösungsmittel unter Vakuum befreit werden.



   3. Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu   isolieren,    indem man das organische   Lösungsmitte !    im Vakuum   entfernt    und den verbleibenden   Rückstand    zur Isolierung des Reaktionsproduktes    saulenchromatographisch    auftrennt.



   Anstatt der in der oben gegebenen   aligemeinen    Beschreibung der    Verfahrensdurchführung    können die Grignard-Reagenzien ebenfalls durch  die entsprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithiumverbindungen können, wie auch die Grignardverbindungen, nachdem Fachmann allgemein bekannten Methoden   hergestellt    werden und können in gleicher Weise wie oben beschrieben,   erfindungsgemäss    umgesetzt werden.

 

  Die   erfindungsgemäss    hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)    können z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Schwefel-oder Selen-enthaltenden Aminen   für    die chirale Katalyse von Diethylzink Synthesen (Literatur : Werth, Thomas ; Tetrahedron   Lett.    36 ; 1995,78497852, Werth, Thomas et all. Helv. Chim. Acta 79,1996,1957-1966) verwendet werden.



  Zur Veranschaulichung und zum besseren   Verständnis    der vorliegenden
Erfindung werden im folgenden Beispiele gegeben. Diese sind jedoch aufgrund der allgemeinen Gültigkeit des beschriebenen Erfindungsprinzips nicht geeignet, den Schutzbereich der vorl 



  Beispiele Titantetraisopropylat induzierte unsymmetrische   Dialkylierung    von Carbonsäureamiden mit 2 unterschiedlichen Grignard-Reagenzien Nach der   Gleichung    1 wiedergegebenen Reaktion wurden folgende Reaktionen unter Einsatz von einem   Äquivalent    (CH3)   3SiCl als    Cokatalysator   durchgeführt    :

  
EMI16.1     


<tb> R'R3, <SEP> R4, <SEP> RS <SEP> cat. <SEP> Ti <SEP> (OiPr) <SEP> 4 <SEP> Rs <SEP> R3 <SEP> 4
<tb>  <SEP> (G1. <SEP> 1)
<tb> RzO <SEP> X <SEP> X <SEP> Cokatalysator <SEP> Rz
<tb>  <SEP> Amid <SEP> Produkt <SEP> Aus-R4MgX/Reaktions
<tb>  <SEP> beute <SEP> R5MgX <SEP> bedingungen
<tb>  <SEP> m <SEP> nMeMgBr <SEP> lh/25 C/
<tb>  <SEP> /PhMgBr <SEP> 3mol%
<tb>  <SEP> Ti <SEP> (OiPr) <SEP> 4/5
<tb>  <SEP> mmol <SEP> Cokat
<tb>  <SEP> PhMgBr/lh/RT/
<tb>  <SEP> 81% <SEP> BnMgCl <SEP> 3mol%
<tb>  <SEP> N <SEP> (OiPr)
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> MeMgBr <SEP> 3mo1%
<tb>  <SEP> 0 <SEP> N <SEP> 79%/PhMgBr <SEP> Ti <SEP> (OiPr) <SEP> 4/5
<tb>  <SEP> mmol <SEP> Cokat
<tb>  <SEP> U
<tb>  Me =   Methyl,    Ph =   Phenyl, iPr    =   iso-Propyl,    Bn = Benzyl, Cokat = (CH3)   3SiC !    Tabelle 1 :

   Ti (OiPr) 4-induzierte Umsetzung von Carbonsäureamiden mit   R4MgX    und R5MgX   

Claims

PATENTANSP RÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) EMI17.1 worin R', R2 und R3 unabhängig voneinander H, A, Ar,-Si (R5) 3,-Sn (R5) 3,-SR7,-oR7,-NR8R9 oder Rr und R2 bzw.

R und R3 oder R8 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom ausgewähit aus der Gruppe-S-,-O-und-NR5-enthält, R4 und R5 A, Ar,-Si (R6) 3,-Sn (R6) 3,-SR7,-oR7,-NR8R9 worin R8 und R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder R8 und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewähit aus der Gruppe S-,-O-und-NR6-enthält ;

oder wobei zwei R4 Reste miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe-S-,-O-und-NR5-enthält, mit der Massgabe, dass R4 und R5 in R-Position jeweils maximal ein Wasserstoffatom aufweisen dürfen.

R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar, A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3-8 C-Atomen, ein-oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3-8 C-Atomen und Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6-20 C Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) EMI18.1 worin R, R2 und R3 die für Formel (I) oben gegebenen Bedeutungen haben,

durch Umsetzung mit jeweils einem Reagenz der allgemeinen Formel (Illa) und einem nukleophilen Reagenz der aligemeinen Formel (Illb) Z-R4 (Illa) Z-R5 (Illb) worin R4 und R5 die für Formel (I) gegebene Bedeutung hat, und Z Li oder MgX mit X Hal und Hal Cl, Br, oder I bedeuten 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metallalkoholats, ausgewähit aus der Gruppe Titanalkoholat, Zirconiumalkoholat und Hafniumalkoholat, durchgeführt wird.

3. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 2 dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart eines Cokatalysators durchgeführt wird.

4. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart eines Metallisopropylats oder eines Alkylsilylhalogenids als Cokatalysators durchgeführt wird.

5. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Cokatalysator ein Metallisopropylat der aligemeinen Formel (V) oder ein Alkylsilylhalogenid der allgemeinen Formel (VI) M' (0-iPropy !) s (V) R3SiX (VI) oder der aligemeinen Formel (Vll) R0-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-R0 (VII) worin M'Al, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen X F, Cl, Br, CN m 0,1, n 1 bis 10, o 0,2,3, p 0,1 und q 0,1 bedeuten, mit der Massgabe,

dass 0=3 und Yw (CH2) n, wenn m=0, verwendet wird.

6. Verfahren gemäss einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Metallalkoholat der attgemeinen Formel (IV) MX4-n (OR) n (IV) worin M Titan, Zirconium und Hafnium, X Cl, Br, I und R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen n ein ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten, als Katalysator verwendet wird.

7. Verfahren gemäss der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Carbonsäureamid der aligemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metallalkoholats, ausgewählt aus der Gruppe Titanalkoholat, Zirconiumalkoholat und Hafniumalkoholat, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls der Cokatalysator bei 10 30 C unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewähit aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt, b) eine Lösung, enthaltend zwei unterschiedliche nukleophile Reagenzien der allgemeinen Formeln (Illa)

und (Illb), worin R4 und R5 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und Xdie in den vorhergehenden Ansprüchen gegebenen Bedeutungen hat, zutropft und c) unter Rühren nachreagieren ! ässt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet 8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Verfahrensschritt a) bei einer Temperatur von 15 bis 25 C durchgeführt wird.

9. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Verfahrensschritt a) bei Raumtemperatur durchgeführt wird.

10. Verfahren gemäss einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass als nukleophile Reagenzien Lithiumverbindungen der allgemeinen Formeln (Illa) und (Illb) verwendet werden, worin R4 und R5 die in Anspruch 1 oder Anspruch 7 gegebenen Bedeutungen haben können.

11. Verfahren gemäss einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als nukleophile Reagenzien der aligemeinen Formeln (Illa) und (Illb) verwendet werden, in denen R4 und R5 Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, i-, sec-, oder tert-Butyl, n Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Allyl, Vinyl, Phenyl, oder Benzyl bedeuten.

12. Verfahren gemäss einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung gemäss der aligemeinen Formel (II) umgesetzt wird, worin RÚ, Rê und R unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, i-, sec-, oder tert-Butyl, n-Hexyl, Phenyl, oder Benzyl bedeuten.

13. Katalysatorsystem bestehend aus einem Metallalkoholat der allgemeinen Formel (IV) MX4-n(OR)n (IV) worin M Titan, Zirconium und Hafnium, X Cl, Br, 1 und R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen bedeuten und einem Cokatalysator der allgemeinen Formel (V), (VI) M' (0-iPropy !) s (V) R3SiX (VI) oder der allgemeinen Formel (VII) R0- (X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-R0(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-R0 (VII) worin M'Al, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen X F,

Cl, Br, CN m 0,1, n 1 bis 10, o 0,2,3, p 0,1 und q 0,1 bedeuten, mit der Massgabe, dass 0=3 und Y#(CH2)n, wenn m=0, verwendet wird.

14. Katalysatorsystem gemäss Anspruch 13, enthaltend eine Verbindung ausgewähit aus der Gruppe Na (OiPr) Mg (OiPr) 2 AI (OiPr) 3 (CH3) 3SiCI (CH3) 2CISi (CH2) 2SiC) (CH3) 2 (CH3) 2CISi (CH2) 3CN [ (CH3) 3Si] 20 [ (CH3) 3Si] 2NH und [ (CH3) 3Si] 2 als Cokatalysator.

15. Katalysatorsystem gemäss Anspruch 13 enthaltend Titantetraisopropylat als Metallalkoholat.

16. Verwendung eines Katalysatorsystems gemäss der Ansprüche 13 bis 15 in einem Verfahren gemäss einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12.