EP1047686A1 - Substituierte bicyclische lactone - Google Patents

Substituierte bicyclische lactone

Info

Publication number
EP1047686A1
EP1047686A1 EP99904744A EP99904744A EP1047686A1 EP 1047686 A1 EP1047686 A1 EP 1047686A1 EP 99904744 A EP99904744 A EP 99904744A EP 99904744 A EP99904744 A EP 99904744A EP 1047686 A1 EP1047686 A1 EP 1047686A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
different
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99904744A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Stolle
Horst-Peter Antonicek
Stephen Lensky
Arnd Voerste
Thomas Müller
Jörg Baumgarten
Karsten Von Dem Bruch
Gerhard Müller
Udo Stropp
Ervin Horvath
Jean-Marie-Viktor De Vry
Rudy Schreiber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP1047686A1 publication Critical patent/EP1047686A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to substituted bicyclic lactones, processes for their preparation and their use as medicaments.
  • Glutamate receptors can be divided into two broad classes: 1. ionotropic receptors that control ion channels directly and 2. metabotropic receptors (mGluRs).
  • Metabotropic glutamate receptors are a heterogeneous class of G protein-coupled receptors. They pre- or post-synaptically modulate the release of glutamate or the sensitivity of the cell to glutamate. The effects are caused by different second messenger cascades. This response in turn affects the ionotropic glutamate receptors. 8 different types of metabotropic glutamate receptors are currently known, which differ in terms of second messenger cascade, pharmacology and localization in the brain (for an overview: Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997, 37, 205).
  • the present invention relates to substituted bicyclic lactones of the general formula (I)
  • A represents radicals of the formulas -CH 2 -, -CO-, -CR 4 (OH) - or - (CH 2 ) a -CHR 5 -,
  • a represents a number 0, 1, 2, 3 or 4,
  • R 4 represents hydrogen or (C, -C 6 ) alkyl
  • R 5 denotes phenyl
  • R 1 represents hydrogen, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or a 5- to 6-membered heterocycle which contains up to 3 heteroatoms from the series S, O, N and / or a radical of the formula -NR 6 can,
  • R 6 represents hydrogen or methyl
  • R 7 has the meaning of R 6 given above and is the same or different with it
  • b and c are the same or different and represent a number 1 or 2
  • R 8 (C, -C 6 denotes alkyl or phenyl
  • R 9 denotes hydrogen or (C, -C 6 ) alkyl
  • R 10 and R u are identical or different and denote hydrogen, phenyl or (C, -C 6 ) - alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is substituted one or more times, identically or differently, by halogen, nitro, hydroxy or ( C, -C 6 ) alkoxy may be substituted,
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom represent a radical of the formula
  • R 12 is hydrogen, phenyl, benzyl, (C, -C 6 ) alkyl, (C, -C 6 ) alkoxycarbonyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O means
  • R 13 represents hydrogen, or
  • (C 6 -C 10 ) aryl or 5- to 7-membered aromatic heterocycle can be substituted with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • a number 1 or 2 means or
  • R 14 and R 15 are identical or different and are hydrogen, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl or (C, -C 6 ) alkyl, which is optionally substituted by (C 3 - C 6 ) cycloalkyl or phenyl which in turn can be substituted one or more times, identically or differently, by halogen, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy,
  • R 16 denotes hydrogen or (C, -C 6 ) alkyl
  • R 17 denotes hydrogen, adamantyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C, -C 12 ) alkyl, which may be replaced by adamantyl, (C 3 -C 6 ) - Cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, phenoxy or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O is substituted, with aryl and the heterocycle in turn one to can be substituted several times, identically or differently by (C, -C 6 ) alkyl, (C, -C 6 ) alkoxy, hydroxy, nitro or halogen,
  • R 22 (C, -C 6) alkyl or (C 6 -C I0) -aryl, which is optionally monosubstituted to polysubstituted by identical or different halogen, nitro, hydroxy or (C, -C 6) -alkoxy is
  • L and M are identical or different and denote hydrogen or halogen
  • R 23 and R 24 have the meaning of R 10 and R "given above and are identical or different with this,
  • R ' 8 has the meaning of R 16 given above and is the same or different with this, R 19 denotes (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or
  • R 25 , R 2 ⁇ and R 27 are the same or different and are (C, -C 6 ) alkyl
  • R 20 and R 2 ' are the same or different and are hydrogen, adamantyl, (C 3 -
  • R 28 and R 29 are the same or different and are hydrogen or (C, -C 6 ) alkyl, or
  • R 30 has the meaning of R 12 given above and is the same or different with this,
  • R 20 and R together with the nitrogen atom represent a radical of the formula
  • G ' has the meaning of G given above and is the same or different with it
  • R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen or (C, -C 6 ) alkyl
  • R 31 and R 32 are identical or different and are hydrogen or (C r C 6 ) alkyl
  • R 33 is hydrogen, hydroxy, (C, -C 6 ) alkoxy, (C, -C 6 ) alkoxycarbonyl, carboxyl or (C, -C 6 ) alkyl, which is optionally by
  • R 37 denotes (C, -C 6 ) alkenyl or (C, -C 6 ) alkyl, which is optionally substituted by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 6 -C 10 ) aryl, which in turn is substituted by halogen, nitro, trifluoromethyl or (C, -C 6 ) alkyl, or is a radical of the formula -SO 2 R 38 ,
  • R 38 is (C 6 -C 10 ) -alkyl or (C, -C 6 ) -alkyl
  • R 34 and R 35 are identical or different and are halogen, hydroxyl, carboxyl, (C, -C 6 ) -acyloxy or amino, or
  • R 34 and R 35 together with the adjacent ring carbon atom represent a radical of the formula
  • R 39 denotes hydrogen or (C, -C 4 ) alkyl
  • R 36 represents (C, -C 6 ) alkoxycarbonyl, or
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Salts which can be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic aines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine , Di benzylamine, N-methylmo holin, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic aines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine , Di benzylamine, N-methylmo holin, dihydroabietylamine,
  • (C 3 -C 8 ) cycloalkyl and (C 3 -) cycloalkyl stand for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • the following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (C r C alkyl. (C, -C 8 ) alkyl, (C, -C 8 ) alkyl and (C, -) alkyl stand for a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 12, 1 to 9, 1 to 8 or 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms is preferred. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl, n-pentyl and n- Hexyl.
  • (C9-C ⁇ ) -alkanediyl represents a straight-chain or branched alkanediyl radical having 2 to 8 carbon atoms.
  • Propane-1,2-diyl propane-2,2-diyl, butane-1,3-diyl, butane-2,4-diyl, pentane-2,4-diyl, 2-methylpentane-2,4- diyl.
  • (C 6 -C ⁇ ) -alkenediyl represents a straight-chain or branched alkenediyl radical having 2 to 6 carbon atoms, preferably having 2 to 4 carbon atoms, particularly preferably having 3 carbon atoms.
  • Examples include ethene-1,2-diyl, ethene-1,1-diyl, propene-1,1-diyl, propene-1,2-diyl, propene-1,3-diyl and propene-3,3-diyl , Propene-2,3-diyl, but-2-ene-1,4-diyl, pent-2-ene-1,4-diyl, hex-2-ene-1,4-diyl.
  • (C 7 -C (i ) -alkindiyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkindiyl radical having 2 to 6 carbon atoms, preferably having 2 to 4 carbon atoms, particularly preferably having 2 to 3 carbon atoms.
  • Examples include ethyne-1,2 -diyl, propin-1,3-diyl, but-2-in-l, 4-diyl, pent-2-in-l, 4-diyl, hex-2-in-1,4-diyl.
  • (C, -) alkoxy stands for a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • (C, -) - alkoxycarbonyl 1 represents a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl,
  • (C 7 -C 8 ) alkenyl and (C 2 -C 6 ) alkenyl stand for a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 8 carbon atoms or 2 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-l-yl.
  • (C 2 -C 6 ) -alkynyl stands for a straight-chain or branched alkynyl radical having 2 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: ethynyl, n-prop-2-in-1-yl and n-but-2-in-1-yl.
  • a 5- to 6-membered heterocycle generally represents a 5- to 6-membered, optionally also aromatic, heterocycle of up to 3
  • Heteroatoms from the series S, O and / or N or a radical of the formula -NH or -NCH 3 can contain. Examples include: pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, piperidinyl or morpholinyl. Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thiazolyl are preferred.
  • a 5- to 6-membered, benzo-condensed heterocycle generally represents a 5- to 6-membered, preferably 5-membered, heterocycle having up to 2 heteroatoms from the series S, O, N and / or a radical of Formula -NH, whose ring carbon atoms represent the points of attachment for the benzene ring.
  • examples include: indolyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, quinolyl, quinoxalinyl or quinazolyl.
  • Benzimidazolyl quinolyl, quinoxalinyl, quinazolyl, benzothiophenyl and benzofuranyl.
  • A represents radicals of the formulas -CH 2 -, -CO-, -CR 4 (OH) - or - (CH 2 ) a -CHR 5 -,
  • a represents a number 0, 1, 2 or 3
  • R 4 is hydrogen or (C, -C 4 ) alkyl
  • R 5 denotes phenyl
  • R 1 stands for hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or for benzo
  • R 1 stands for hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or for benzo
  • b and c are the same or different and represent a number 1 or 2
  • R 8 denotes (C, -C 4 ) alkyl or phenyl
  • R 9 denotes hydrogen or (C, -C 4 ) -alkyl
  • R 10 and R 11 are the same or different and are hydrogen, phenyl or (C, -C 4 ) alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is one or more times, the same or different, by fluorine, chlorine, bromine, nitro , Hydroxy or (C, -C 4 ) alkoxy may be substituted,
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom represent a radical of the formula
  • G is an oxygen atom, a -CH 2 group or a residue of
  • R ' 2 denotes hydrogen, phenyl, benzyl, (C, -C 4 ) -alkyl, (C, -C 4 ) -alkoxycarbonyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl or furyl,
  • R 13 represents hydrogen, or
  • Phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl or furyl can be substituted
  • d represents a number 1 or 2
  • R 14 and R 15 are the same or different and are hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl or (C, -C 5 ) - alkyl, which is optionally substituted by cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl, which in turn is one or more times , may be substituted, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy or (C r C 4 ) -alkoxy,
  • R 16 denotes hydrogen or (C, -C 3 ) alkyl
  • R 17 is hydrogen, adamantyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or (C 2 -C 4 ) alkenyl or (C, -C 10 ) alkyl, which may be replaced by adamantyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, phenoxy naphthyl , Pyridyl, thienyl or furyl is substituted, the ring systems in turn one to more, the same or different, by (C, -C 4 ) alkyl, (C, -C 4 ) alkoxy, hydroxy, nitro, fluorine, chlorine or Bromine may be substituted
  • R 22 denotes (C, -C 4 ) -alkyl, phenyl or naphthyl, which are optionally substituted one or more times, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, nitro, hydroxyl or (C, -C 4 ) - alkoxy,
  • Phenyl, naphthyl, thienyl, furyl or pyridyl which in turn optionally one or more times, identically or differently by (C, -C 4 ) alkoxy, (C, -C 4 ) alkyl, hydroxy, nitro, fluorine, chlorine or bromine can be substituted,
  • L and M are identical or different and denote hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 23 and R 24 have the abovementioned meaning of R 10 and R u and are the same or different with this, R 18 has the meaning of R 16 given above and is the same or different with it,
  • R 19 means cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or (C, -C 7 ) - alkyl or (C 2 -C 6 ) -alkenyl, which in turn is optionally substituted by substituents selected from the group fluorine, chlorine, bromine, phenyl, hydroxy , Morpholinyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and are substituted by a group of the formula -SiR 25 R 26 R 27 ,
  • R 25 , R 2 ⁇ and R 27 are the same or different and are (C, -C 4 ) - alkyl
  • R 20 and R 21 are identical or different and denote hydrogen, adamantyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, phenoxy-substituted phenyl, pyridyl, furyl, thienyl, thiazolyl or pyrryl, or
  • R 28 and R 29 are the same or different and are hydrogen or (C, -C 4 ) alkyl, or
  • R 30 has the meaning of R 12 given above and is the same or different with this,
  • R and R together with the nitrogen atom represent a radical of the formula
  • G ' has the meaning of G given above and is the same or different with it
  • R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen or (C, -C 3 ) -alkyl
  • R and R are identical or different and are hydrogen or (C, -C 4 ) -alkyl
  • R 33 is hydrogen, hydroxy, (C r C 4 ) alkoxy, (C, -C 4 ) alkoxycarbonyl, carboxyl or (C, -C 4 ) alkyl, which may be replaced by hydroxy, carboxyl or (C, -C 4 ) - Alkoxy carbonyl is substituted, or is a radical of the formula -OR 37 , wherein
  • R 37 denotes (C, -C 4 ) alkenyl or (C, -C 4 ) alkyl, which is optionally substituted by cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl, which in turn is substituted by trifluoromethyl, fluorine,
  • Chlorine, bromine or (C, -C 4 ) alkyl may be substituted, or denotes a radical of the formula --SO 2 R 38 ,
  • R jS denotes phenyl or methyl
  • R 34 and R 35 are identical or different and are fluorine, chlorine, hydroxyl, carboxyl, (C, -C 4 ) -acyloxy or amino, or (C, -C 4 ) - alkyl, which may be replaced by hydroxy or
  • R represents hydrogen or methyl
  • R 36 (C, -C 4 ) alkoxycarbonyl or
  • A represents radicals of the formulas -CH 2 -, -CO-, -CR 4 (OH) - or - (CH 2 ) a -CHR 5 -,
  • a represents a number 0, 1, 2 or 3
  • R 4 is hydrogen or (C, -C 3 ) alkyl
  • R 5 denotes phenyl
  • R 1 represents hydrogen, cyclopropyl or cyclohexyl, or represents benzo
  • R 1 represents hydrogen, cyclopropyl or cyclohexyl, or represents benzo
  • benzothiophenyl benzimidazolyl
  • thienyl quinazolyl or quinoxalinyl
  • quinoxalinyl or
  • b and c are the same or different and represent a number 1 or 2
  • R 9 represents hydrogen or (C, -C 3 ) -alkyl
  • R 10 and R 11 are the same or different and are hydrogen, phenyl or
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom represent a radical of the formula
  • G represents an oxygen atom or a radical of the formula -NR 12 ,
  • R 12 is hydrogen, phenyl, benzyl, (C, -C 3 ) -alkyl, (C, -C 3 ) -alkoxycarbonyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl or furyl,
  • R 13 is hydrogen, or (C, -C 6 ) - alkyl or allyl, which in turn is represented by residues of
  • Phenyl, naphthyl or pyridyl can be substituted
  • a number 1 or 2 means
  • R 14 and R 15 are the same or different and are hydrogen, cyclohexyl, phenyl or (C, -C 4 ) alkyl, which is optionally substituted by cyclopropyl, cyclohexyl or phenyl, which in turn is one or more times, the same or different, by chlorine or (C, -C 3 ) - alkoxy may be substituted,
  • R 16 denotes hydrogen, methyl or ethyl
  • R 17 represents hydrogen, adamantyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or (C 2 -C 3 ) alkenyl or (C, -C 8 ) alkyl, which may be replaced by adamantyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, phenoxy, thienyl or Furyl is substituted, whereby the ring systems can in turn be substituted one or more times, identically or differently by (C r C 3 ) alkyl, (C, -C 3 ) alkoxy, hydroxy, nitro, fluorine, chlorine or bromine ,
  • R 22 denotes (C, -C 3 ) alkyl, phenyl or naphthyl, which are optionally substituted one or more times, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, nitro, hydroxy or (C, -C 3 ) alkoxy,
  • L and M are the same or different and denote hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 23 and R 24 have the abovementioned meaning of R 10 and R 11 and are the same or different with this,
  • R 18 has the meaning of R 16 given above and is the same or different with it
  • R 19 denotes (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -alkenyl, which in turn is optionally substituted by substituents selected from the group chlorine, phenyl, hydroxy, morpholinyl, cyclopropyl, cyclohexyl and by a group of the formula - SiR 25 R 26 R 27 are substituted,
  • R 25 , R 26 and R 27 are the same and are methyl
  • R 20 and R 21 are identical or different and denote hydrogen, adamantyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, phenoxy-substituted phenyl, thiazolyl or pyrryl, or (C 2 -C 3 ) alkenyl, (C, -C 7 ) - Alkyl or (C 3 -C 5 ) alkynyl, which may be replaced by hydroxy, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, (C, -C 3 ) - alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, phenyl, pyridyl, furyl, thienyl or pyrryl, where the ring systems are optionally up to 2 times, identical or different, by (C, -C 3 ) alkoxy, (C, -C 6 ) alkoxycarbonyl, fluorine, chlorine, bromine, phen
  • R 28 and R 29 are the same or different and are hydrogen or (C, -C 3 ) alkyl, or
  • R 20 or R 21 is a radical of the formula
  • R 30 has the meaning of R 12 given above and is the same or different with this,
  • R 20 and R 21 together with the nitrogen atom represent a radical of the formula
  • G ' has the meaning of G given above and is the same or different with it
  • R 2 and R 3 are the same or different and represent hydrogen or methyl
  • R 31 and R 32 are identical or different and are hydrogen or (C, -C 3 ) -alkyl
  • R 33 is hydrogen, hydroxy, (C, -C 3 ) alkoxy, (C, -C 3 ) alkoxy carbonyl, carboxyl or (C, -C 3 ) alkyl, which may be replaced by hydroxy or (C, -C 3 ) -alkoxycarboxyl is substituted or denotes a radical of the formula -OR 37 ,
  • R 37 denotes (C, -C 3 ) alkenyl or (C, -C 3 ) alkyl, which is optionally substituted by cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl, which in turn is substituted by trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine or (C, -C 3 ) - can be substituted, or represents a radical of the formula -SO 2 R 38 ,
  • R 38 means methyl
  • R 34 and R 35 are identical or different and are fluorine, chlorine, hydroxyl, carboxyl, (C, -C 3 ) -acyloxy or amino, or are (C, -C 3 ) -alkyl, which may be replaced by hydroxy or
  • R represents hydrogen or methyl
  • R 36 means (C r C 3 ) -alkoxycarbonyl or (C, -C 3 ) -alkyl, which may be up to 2-fold, identical or different by hydroxy, (C, -C 4 ) -alkoxy or (C r C 3 ) alkoxycarbonyl is substituted,
  • T represents halogen, preferably bromine
  • a and R 1 have the meaning given above,
  • R 40 and R 41 are the same or different and represent C ] -C 4 alkyl
  • R 40 , R 41 , A and R 1 have the meaning given above,
  • R 1 has the meaning given above
  • Suitable solvents are all inert solvents that do not change under the reaction conditions. These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether.
  • Tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • bases are suitable as bases. These preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide , Lithiumdiisopropylamid, or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium. Lithium diisopropylamide and lithium bis (trimethylsilyl) amide are preferred.
  • the base is used in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 2, mol, based on 1 mol of the compounds of the general formulas (II) and (V).
  • the reactions generally take place in a temperature range from -78 ° C. to reflux temperature, preferably from -78 ° C. to + 20 ° C.
  • the reactions can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Derivatizations within the scope of the invention are preferably dihydroxylations, reductions and ether synthesis on the radicals D and E.
  • the corresponding dihydroxy compounds are prepared with osmium tetroxide / N-methylmorpholine-N-oxide in inert solvents and the corresponding reduced compounds with hydrogen in the presence of a catalyst in inert solvents. It is also possible, starting from hydroxy-substituted bicycles, to introduce the ether functions through the corresponding alkyl halides in the presence of bases.
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents.
  • solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, hydrocarbon such as benzene, xylene, toluo, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, nitrile, nitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dichloromethane is particularly preferred.
  • the usual basic compounds are suitable as bases for the derivatizations.
  • bases preferably include alkali or alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal hydride such as sodium hydride, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, or alkali metal alcoholates such as sodium methoxide or ethanolate, potassium methoxide or ethanolate or potassium tert , or organic Amines such as benzyltrimethylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, pyridine, triethylamine or N-methylpiperidine.
  • alkali or alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide
  • alkali metal hydride such as sodium hydride
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate
  • the derivatizations are generally carried out in a temperature range from -20 ° C to 150 ° C, preferably at 0 ° C to 25 ° C.
  • the derivatizations are generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to carry out the processes under reduced pressure or overpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the bases are generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the particular carboxylic acid.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention are suitable for use as medicaments in the treatment of humans and animals.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention are suitable for modulating metabotropic glutamate receptors and therefore influence the glutamatergic neurotransmitter system.
  • a modulator of the metabotropic glutamate receptor in the sense of the invention is a
  • Agonist or antagonist of this receptor is Agonist or antagonist of this receptor.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable as modulators of the metabotropic glutamate receptor of subtype 1, very particularly as antagonists of this receptor subtype. Due to their pharmacological properties, the compounds according to the invention, alone or in combination with other medicaments for the treatment and / or prevention of neuronal damage or diseases, which have been associated with derailment of the physiological or in the case of pathophysiological conditions of the glutamaterial system in the central and peripheral nervous system are used.
  • neuronal damage for example caused by ischemic, thrombic and / or thrombemolic, and hemorrhagic stroke, conditions after direct and indirect injuries in the area of the brain and skull.
  • cerebral ischemia after all surgical interventions on the brain or peripheral organs or parts of the body and associated or previous conditions of a pathological or allergic nature which can primarily and / or secondarily lead to neuronal damage.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the therapy of primary and / or secondary pathological conditions in the brain, for example during or after cerebral vasospasm, hypoxia and / or anoxia of genesis not mentioned above, perinatal asphyxia, autoimmune diseases, metabolic disorders and
  • Organ diseases that can be associated with damage to the brain and damage to the brain as a result of primary brain diseases, for example convulsions and arterosclerotic and / or arteriosclerotic changes.
  • primary brain diseases for example convulsions and arterosclerotic and / or arteriosclerotic changes.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, Parkinson's or
  • Huntington's disease multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, neurodegeneration due to acute and / or chronic viral or bacterial infections and multi-infarct dementia.
  • Dementias of different origins brain disorders in old age, memory Nest disorders, spinal cord injuries, pain, anxiety of various origins, drug-related Parkinson's syndrome, psychoses (such as schizophrenia), cerebral edema, neuronal damage after hypoglycemia, vomiting, nausea, obesity, addiction and withdrawal symptoms, CNS-mediated convulsions, sedation and Movement disorders.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be used to promote neuronal regeneration in the post-acute phase of cerebral injuries or chronic diseases of the nervous system.
  • They are preferably used as medicinal products for the treatment of cerebral ischemia, skull / brain trauma, pain or CNS-mediated cramps (such as epilepsy).
  • the modulation of substances on the metabotropic glutamate receptor can be checked on primary cerebellar cell cultures from the cerebellum. Electrophysiological measurements on these cell cultures in the “cell attached” mode show that L-type Ca 2+ channels in this preparation are activated by mGluRI-glutamate receptors (J. Neurosci. 1995, 15, 135), whereas they are by
  • Group II receptors can be blocked (J. Neurosci. 1994, 14, 7067-7076).
  • the modulatory effect of pharmacological test substances on glutamate receptors can be controlled by appropriate experimental arrangement.
  • a detailed check of the subtype specificity under controlled conditions can be carried out on Xenopus oocytes by injection of the corresponding mGluR subtype DNA (WO 92/10583).
  • Body temperature of the animal kept at 37 ° C. After the wound has closed and the anesthetic has subsided, the animals are released back into their cages.
  • the substance is administered according to different time schedules and via different application routes (i.V., i.p.) after the occlusion.
  • the infarct size is determined after 7 days.
  • the brain is removed, histologically processed and the infarct volume determined using a computer-assisted evaluation system.
  • the animals are injected with subdural autologous blood under anesthesia. Under the
  • Hematoma forms an infarction.
  • the substance is administered according to different time schedules and via different application routes (i.v., i.p.).
  • the infarct size is determined as described in the model of permanent focal ischemia in the rat (MCA-O).
  • the anti-epileptic effect can be tested according to the method described in NeuroReport 1996, 7, 1469-1474.
  • the suitability of the compounds according to the invention for testing can be determined according to the methods described in Science 1998, 281, 1349-1352 and Eur. J. Pharmacol. 1996, 316, 129-136 methods can be determined.
  • the present invention also includes pharmaceutical preparations which, in addition to inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries and excipients, contain one or more compounds of the general formula (I), or which consist of one or several active ingredients of the formula (I), and processes for the preparation of these preparations.
  • the active compounds of the formula (I) should be present in these preparations in a concentration of 0.1 to 99.5% by weight, preferably 0.5 to 95% by weight, of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations can also contain other pharmaceutical active ingredients.
  • the pharmaceutical preparations listed above can be prepared in a customary manner by known methods, for example using the excipient or excipients.
  • Cis-cyclohexene-1,2-dicarboxylic anhydride (30.4 g, 200 mmol) is heated to boiling in methanol (9 ml, 220 mmol) for 1 h. The excess solvent is then evaporated. 33.2 g (180 mmol) of the monomethyl ester thus obtained are dissolved under argon in 200 ml of dry dichloromethane at 0 ° C. and oxalyl chloride (32 g, 252 mmol) is added dropwise. After the evolution of gas has ended, the mixture is stirred at room temperature for a further 3 h. The solvent is then removed in vacuo and the residue is dissolved in 75 ml of THF.
  • Cis-bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2,3-dicarboxylic anhydride (32.8 g, 200 mmol) is heated to boiling in methanol (9 ml, 220 mmol) for 1 h. The excess solvent is then evaporated. 13.5 g (74.3 mmol) of the monomethyl ester thus obtained are dissolved in 90 ml of dry dichloromethane at 0 ° C. under argon and oxalyl chloride (8.8 ml, 104 mmol) is added dropwise. After the evolution of gas has ended, the mixture is stirred at room temperature for a further 3 h. The solvent is then removed in vacuo and the residue is dissolved in 35 ml of THF. This solution is then added dropwise to a -40 ° C., argon-held solution of sodium borohydride (5.5 g, 136 mmol) in 340 ml of absolute ethanol.
  • sodium borohydride 5.5 g, 136
  • Tricyclo [3.2.2.0 2 ' 4 ] non-8-en-6,7-dicarboxylic anhydride (35.2 g, 200 mmol) is heated to boiling in methanol (9 ml, 220 mmol) for 1 h. The excess solvent is then evaporated. 37.4 g (180 mmol) of the monomethyl ester thus obtained are dissolved under argon in 200 ml of dry dichloromethane at 0 ° C. and oxalyl chloride (21 ml, 250 mmol) is added dropwise. After the evolution of gas has ended, the mixture is stirred at room temperature for a further 3 h. The solvent is then removed in vacuo and the residue is dissolved in 95 ml of THF.
  • Example 10A fraction 1 The enantiomers (Example 10A fraction 1, and Example 10B fraction 2) were isolated by means of preparative HPLC (Chiralpak AS, isopropanol / petroleum ether 40-70 ° C. 20:80).
  • Example 9A The compound from Example 9A (14.61g, 52.49 mmol) was reacted analogously to Examples 1 and 2 with N-methylmorpholine-N-oxide (12.29g, 104.97 mmol) and osmium tetroxide (2.5%) in t-butanol, 17.8 ml).
  • the crude product was taken up in acetone (500 ml) and water (250 ml), at 0 ° C. with sodium periodate (16.83 g,
  • Hydantoin (219 mg. 0.625 mmol), bis-tert-butyloxylcarbonyl (BOC 2 O,
  • Example 21 (Fraction 4)
  • Example 22 and Example 23
  • the crude monoester was dissolved with 0.14 g (1.38 mmol) of triethylamine in 10 ml of THF and then 0.14 g (1.3 mmol) of ethyl chloroformate was added at -15 ° C. After stirring for one hour at room temperature, the mixture was filtered, the filtrate was concentrated and taken up in 10 ml of methanol. 0.12 g (2 mmol) of sodium borohydride was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. For working up, ammonium chloride solution was added, the mixture was extracted three times with ethyl acetate, the combined extracts were dried over sodium sulfate and then concentrated. The The mixture was separated chromatographically on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate). Two main fractions were obtained:
  • 2nd fraction 1 - (naphth-2-ylmethyl) -2- (hydroxymethyl) cyclobutanecarboxylic acid n-butyl ester.
  • the second fraction was heated in a mixture of 2.5 ml of 6N hydrochloric acid and 2.5 ml of dioxane at 60 ° C. for 2 hours. The mixture was then concentrated and in

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte bicyclische Lactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Über- oder Unterfunktion des glutamatergen Systems ausgelöst werden, insbesondere von cerebralen Ischämien, Schädel-/Hirntrauma, Schmerzzuständen oder ZNS-vermittelten Krämpfen.

Description

Substituierte bicyclische Lactone
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte bicyclische Lactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die Aminosäure L-Glutamat ist der wichtigste erregende Neurotransmitter im Gehirn. Glutamatrezeptoren lassen sich in in zwei große Klassen einteilen: 1. iono- trope Rezeptoren, die Ionenkanäle direkt steuern und 2. metabotrope Rezeptoren (mGluRs). Metabotrope Glutamatrezeptoren sind eine heterogene Klasse von G-Protein-ge- koppelten Rezeptoren. Sie modulieren prä- bzw. postsynaptisch die Ausschüttung von Glutamat bzw. die Empfindlichkeit der Zelle gegenüber Glutamat. Die Effekte werden über unterschiedliche Second-Messenger Kaskaden hervorgerufen. Diese Antwort beeinflußt wiederum die ionotropen Glutamatrezeptoren. Derzeit kennt man 8 verschiedene Suptypen der metabotropen Glutamatrezeptoren, die sich durch Second-Messenger Kaskade, Pharmakologie und Lokalisation im Hirn unterscheiden (zur Übersicht: Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997, 37, 205) .
Die voliegende Erfindung betrifft substituierte bicyclische Lactone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Reste der Formeln -CH2-, -CO-, -CR4(OH)- oder -(CH2)a-CHR5- steht,
worin a eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R4 Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl bedeutet
und
R5 Phenyl bedeutet,
oder
für (C2-C8)-Alkandiyl, (C2-C6)-Alkendiyl oder (C2-C6)-Alkindiyl steht,
R1 für Wasserstoff, (C3-C6)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel -NR6 enthalten kann,
worin
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen, benzokondensierten Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel -NR7 enthalten kann, und der sowohl über den Phenylring als auch über den Heterocyclus gebunden sein kann,
worin R7 die oben angegebene Bedeutung von R6 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
für Reste der Formeln
oder steht,
worin
b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
oder
für (C6-C10)-Aryl steht,
wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-C6)-Alkoxy und (C3- C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy und einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, die ihrerseits bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Cyano oder Halogen substituiert sein können, und/oder durch (C,-C6)-Alkyl und (C2-C6)-Alkylen substituiert sind, die ihrerseits durch Halogen, (C6-C,0)-Aryl oder durch Reste der Formel -SR8, -OR9 oder -NR10Rn oder
substituiert sein können,
worin
R8 (C , -C6 Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl bedeutet,
und
R10 und Ru gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C,-C6)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Hydroxy oder (C,-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
— N /~λ G bilden,
worin
ein Sauerstoffatom, eine -CH2-Gruppe oder einen Rest der Formel -NR12- bedeutet, woπn
R12 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C,-C6)- Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy-carbonyl oder einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
und/oder durch Gruppen der Formeln -CO2-R13, -NR14R15, -NR,6CO-R17, -NR18CO2-R19 und -CO-NR20R21 substituiert sind,
worin
R 13 Wasserstoff bedeutet, oder
(C,-C9)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits durch
Reste der Formeln
-N
er durch -o einenr oder
(C6-C10)-Aryl od 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können,
worin
eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, oder
(C6-C10)-Aryl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Cyano oder Halogen substituiert sein kann,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder (C,-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch (C3- C6)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder (C,- C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
R16 Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl bedeutet,
R17 Wasserstoff, Adamantyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C,-C12)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Adamantyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, Phenoxy oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei Aryl und der Heterocyclus ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch (C,-C6)- Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder Halogen substituiert sein können,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist, worin
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet und R22 (C,-C6)-Alkyl oder (C6-CI0)-Aryl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Hydroxy oder (C,-C6)-Alkoxy substituiert ist,
oder
(C6-C]0)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch (C,-C6)-Alkoxy, (C,- C6)-Alkyl, Hydroxy, Nitro oder Halogen substituiert sein können,
oder
einen Rest der Formel
oder -NR23R24 bedeutet,
worin
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R" haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R'8 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, R19 (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, oder
(C,-C8)-Alkyl oder (C2-C8)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Phenyl, Hydroxy, Morpholinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl und durch eine Gruppe der Formel -SiR25R26R27 substituiert sind,
worin
R25, R2δ und R27 gleich oder verschieden sind und (C,-C6)- Alkyl bedeuten,
R20 und R2' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Adamantyl, (C3-
C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy-substituiertes Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, oder
(C2-C8)-Alkenyl, (C,-C12)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkinyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C,-C6)- Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch (C,-C6)- Alkoxy, (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Phenoxy, Hydroxy oder (C,-C6)-Alkyl substiutiert sind,
und/oder das unter R20/R21 aufgeführte Alkyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln
oder -NR28R29 substituiert ist,
worin
R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C6)- Alkyl bedeuten, oder
oder
einen Rest der Formel
bedeutet, worin
R30 die oben angegebene Bedeutung von R12 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R20 und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
oder — N G' bilden,
,N, woπn
G' die oben angegebene Bedeutung von G hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C,-C6)- Alkyl stehen,
und
D und E gemeinsam für Reste der Formeln
,36 oder R A stehen,
worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind Wasserstoff oder (CrC6)- Alkyl bedeuten,
R33 Wasserstoff, Hydroxy, (C,-C6)-Alkoxy, (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl oder (C,-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch
Hydroxy, Carboxyl oder (C,-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder einen Rest der Formel -OR37 bedeutet, woπn
R37 (C,-C6)-Alkenyl oder (C,-C6)- Alkyl bedeutet, das gegebenen- falls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C6-C10)-Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder (C,-C6)- Alkyl substituiert ist, oder einen Rest der Formel -SO2R38 bedeutet,
worin
R38 (C6-C10)-Aιyl oder (C,-C6)-Alkyl bedeutet,
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Halogen, Hydroxy, Carboxyl, (C,-C6)-Acyloxy oder Amino bedeuten, oder
(C,-C6)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder (C,-C6)-Acyloxy substituiert ist,
oder
R34 und R35 gemeinsam mit dem angrenzenden Ring-Kohlenstoffatom einen Rest der Formel
bilden,
worin R39 Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeutet,
und
R36 (C,-C6)-Alkoxycarbonyl bedeutet, oder
(C,-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C,-C6)- Alkoxy oder (Cr )-Alkoxy- carbonyl substituiert ist,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Sal- ze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propion- säure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoe- säure.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen A i- nen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Di- benzylamin, N-Methylmo holin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin.
(C3-C8)-Cycloalkyl und (C3- )-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für Cyc- lopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
(C6-C|0)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(CrC Alkyl. (C,-C8)-Alkyl, (C,-C8)-Alkyl und (C,- )-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12, 1 bis 9, 1 bis 8 bzw. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(C9-Cκ)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders bevor- zugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt Ethylen, Propylen,
Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan- 1,3-diyl, Butan-2,4-diyl, Pentan-2,4-diyl, 2-Methyl-pentan-2,4-diyl.
(C6-Cή)-Alkendiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver- zweigten Alkendiylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt Ethen-l,2-diyl, Ethen-l,l-diyl, Propen- 1,1-diyl, Propen- 1,2-diyl, Propen- 1,3-diyl, Propen-3,3-diyl, Propen-2,3-diyl, But-2-en-l,4-diyl, Pent-2-en- 1 ,4-diyl, Hex-2-en- 1 ,4-diyl. (C7-C(i)-Alkindiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkindiylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt Ethin-l,2-diyl, Propin- 1, 3 -diyl, But-2-in-l,4-diyl, Pent-2-in-l,4- diyl, Hex-2-in- 1 ,4-diyl.
(C,- )-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien ge- nannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
(C , - )- Alkoxycarbony 1 steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.
(C7-C8)-Alkenyl und (C2-C6)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
(C2-C6)-Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver- zweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-2-in-l-yl und n-But-2-in-l-yl.
Ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls auch aromatischen Heterocyclus der bis zu 3
Heteroatome aus der Reihe S, O und/oder N oder einen Rest der Formel -NH oder -NCH3 enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Piperidinyl oder Mor- pholinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger, benzokondensierter Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen 5- bis 6-gliedrigen, vorzugsweise 5-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, O, N und/oder einem Rest der Formel -NH, dessen Ringkohlenstoffatome die Anknüpfungsstellen für den Benzolring darstellen. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl oder Chinazolyl. Bevorzugt sind
Benzimidazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolyl, Benzothiophenyl und Benzofuranyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäßeVerbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln -CH2-, -CO-, -CR4(OH)- oder -(CH2)a-CHR5- steht,
worin
a eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
R4 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet
und
R5 Phenyl bedeutet,
oder für (C2-C6)-Alkandiyl, (C2-C4)-Alkendiyl oder (C2-C4)-Alkindiyl steht,
R1 für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder für Benzofüranyl, Benzothiophenyl, Benzimidazolyl, Thienyl, Furyl, Chinazolyl, Chinoxalinyl oder Chinolyl steht, oder
oder
für Reste der Formeln
oder steht
worin
b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
oder
für Phenyl oder Naphthyl steht,
wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy oder (C,- C5)-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl oder Benzyloxy substituiert sind, die ihrerseits bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiert sein können,
und/oder durch (C,-C5)- Alkyl und (C2-C4)-Alkenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Phenyl, Naphthyl oder durch Reste der Formel -SR8, -OR9 oder -NR'V oder
substituiert sein können,
worin
R8 (C,-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
und
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C,-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder (C,-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
— N G bilden, worin
G ein Sauerstoffatom, eine -CH2-Gruppe oder einen Rest der
Formel -NR12- bedeutet,
worin
R'2 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C,-C4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy- carbonyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Furyl bedeutet,
und/oder durch Gruppen der Formeln -CO2-R13, -NR,4R15, -NRl6CO-R17, -NRI8CO,-R19 und -CO-NR20R21 substituiert sind,
worin
R13 Wasserstoff bedeutet, oder
(C,-C8)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits durch Reste der Formeln
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl substituiert sein können,
worin d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
oder
Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Cyano,Fluor, Chor oder Brom substituiert sein kann,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder (C,-C5)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder (CrC4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R16 Wasserstoff oder (C,-C3)- Alkyl bedeutet,
R17 Wasserstoff, Adamantyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder (C2-C4)-Alkenyl oder (C,-C10)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Adamantyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, wobei die Ringsysteme ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch (C,-C4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist, worin eine Zahl 0 oder 1 bedeutet und
R 22 (C,-C4)-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder (C,-C4)- Alkoxy substituiert sind,
oder
Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch (C,-C4)- Alkoxy, (C,-C4)-Alkyl, Hydroxy, Nitro, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
oder
einen Rest der Formel
oder -NR23R24 bedeutet, worin
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R10 und Ru haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, R18 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R19 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder (C,-C7)- Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Hydroxy, Morpholinyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und durch eine Gruppe der Formel -SiR25R26R27 substituiert sind,
worin
R25, R2δ und R27 gleich oder verschieden sind und (C,-C4)- Alkyl bedeuten,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Adamantyl, Cyclopropyl, Cylcopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy-substituier- tes Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyrryl bedeuten, oder
(C2-C6)-Alkenyl, (C,-CI0)-Alkyl oder (C3-C6)-Alkinyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Cyclopropyl, Cylcopentyl, Cylco- hexyl, (C,-C5)-Alkoxy, (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl oder Pyrryl substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch (C,-C4)- Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Phenoxy, Hydroxy oder (C,-C4)- Alkyl substituiert sind,
und/oder das unter R20/R21 aufgeführte Alkyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln
oder -NR 8R29 substituiert ist,
worin
R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeuten, oder
oder
einen Rest der Formel
bedeutet, worin
R30 die oben angegebene Bedeutung von R12 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
öder — N G' bilden, bl¬
worin G' die oben angegebene Bedeutung von G hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C,-C3)-Alkyl stehen,
und
D und E gemeinsam für Reste der Formeln
oder stehen, worin
R und R gleich oder verschieden sind Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeuten,
R 33 Wasserstoff, Hydroxy, (CrC4)- Alkoxy, (C,-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxyl oder (C,-C4)- Alkoxy carbonyl substituiert ist, oder einen Rest der Formel -OR37 bedeutet, worin
R37 (C,-C4)-Alkenyl oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Trifluormethyl, Fluor,
Chlor, Brom oder (C,-C4)- Alkyl substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel -SO2R38 bedeutet,
worin
RjS Phenyl oder Methyl bedeutet,
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxyl, (C,-C4)-Acyloxy oder Amino bedeuten, oder (C,-C4)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder
(C,-C4)-Acyloxy substituiert ist,
oder
R34 und R35 gemeinsam mit dem angrenzenden Ring-Kohlenstoffatom einen
Rest der Formel
bilden,
worin
R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und
R36 (C,-C4)-Alkoxycarbonyl oder
(C,-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (CrC5)- Alkoxy oder (C,-C4)-Alkoxy- carbonyl substituiert ist,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln -CH2-, -CO-, -CR4(OH)- oder -(CH2)a-CHR5- steht,
worin
a eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
R4 Wasserstoff oder (C,-C3)-Alkyl bedeutet
und
R5 Phenyl bedeutet,
oder
für (C2-C4)-Alkandiyl, Propendiyl oder (C2-C3)-Alkindiyl steht, R1 für Wasserstoff, Cyclopropyl oder Cyclohexyl steht, oder für Benzofüranyl, Benzothiophenyl, Benzimidazolyl, Thienyl, Chinazolyl oder Chinoxalinyl steht, oder
oder
für Reste der Formeln
oder steht,
woπn
b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
oder
für Phenyl oder Naphthyl steht,
wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder (C,-C4)- Alkoxy, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Benzyloxy substituiert sind, die ihrerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, oder Jod substituiert sein können, und/oder durch (C,-C4)- Alkyl und (C2-C3)-Alkenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Chlor, Brom, Jod oder Phenyl oder durch Reste der Formel -OR9 oder -NR10R" oder
substituiert sein können,
worin
R9 Wasserstoff oder (C,-C3)-Alkyl bedeutet,
und
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder
(C,-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Chlor, Brom, Hydroxy oder (C,-C3)- Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
— G bilden,
worin
G ein Sauerstoffatom oder einen Rest der Formel -NR12 bedeutet,
worin R12 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C,-C3)-Alkyl, (C,-C3)-Alkoxy- carbonyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Furyl bedeutet,
und/oder durch Gruppen der Formeln -CO2-R13, -NR14R15, -NR16CO-R17, -NR18CO2-R19 und -CO-NR20R21 substituiert sind,
worin
R13 Wasserstoff bedeutet, oder (C,-C6)- Alkyl oder Allyl bedeutet, die ihrerseits durch Reste der
Formeln
Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sein können,
woπn
eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
oder
Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Cyano, Chlor oder Brom substituiert sein kann, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclohexyl, Phenyl oder (C,-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Chlor oder (C,-C3)- Alkoxy sub- stituiert sein kann,
R16 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R17 Wasserstoff, Adamantyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder (C2-C3)-Alkenyl oder (C,-C8)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Adamantyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Thienyl oder Furyl substituiert ist, wobei die Ringsysteme ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch (CrC3)- Alkyl, (C,-C3)- Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Fluor, Chlor oder Brom sub- stituiert sein können,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist, worin
eine Zahl 0 oder 1 ist und
R22 (C,-C3)- Alkyl, Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder (C,-C3)- Alkoxy substituiert sind,
oder Phenyl, Naphthyl, Thienyl oder Furyl bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch (C,-C3)- Alkoxy, (C,-C3)- Alkyl, Nitro, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
oder
einen Rest der Formel
oder -NR23R24 bedeutet,
worin
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R18 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R19 (CrC4)-Alkyl oder (C3-C5)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Chlor, Phenyl, Hydroxy, Morpholinyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl und durch eine Gruppe der Formel -SiR25R26R27 substituiert sind,
worin R25, R26 und R27 gleich sind und Methyl bedeuten,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Adamantyl, Cyclopropyl, Cylcopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy-substituier- tes Phenyl, Thiazolyl oder Pyrryl bedeuten, oder (C2-C3)-Alkenyl, (C,-C7)- Alkyl oder (C3-C5)-Alkinyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Cyclopropyl, Cylcopentyl, Cylco- hexyl, (C,-C3)- Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl oder Pyrryl substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden durch (C,-C3)- Alkoxy, (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Phenoxy, Hydroxy oder (CrC3)- Alkyl substituiert sind,
und/oder das unter R20/R21 aufgeführte Alkyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln
oder -NR28R29 substituiert ist,
worin
R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C3)-Alkyl bedeuten, oder
oder R20 oder R21 einen Rest der Formel
bedeutet, worin
R30 die oben angegebene Bedeutung von R12 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R20 und R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
oder — N G' bilden,
,NL \_/
worin
G' die oben angegebene Bedeutung von G hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
und
D und E gemeinsam für Reste der Formeln
oder stehen,
worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind Wasserstoff oder (C,-C3)-Alkyl bedeuten,
R33 Wasserstoff, Hydroxy, (C,-C3)-Alkoxy, (C,-C3)- Alkoxy carbonyl, Carboxyl oder (C,-C3)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder (C,-C3)-Alkoxycarboxyl substituiert ist, oder einen Rest der Formel -OR37 bedeutet,
worin
R37 (C,-C3)-Alkenyl oder (C,-C3)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom oder (C,-C3)- Alkyl substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel -SO2R38 bedeutet,
worin R38 Methyl bedeutet,
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxyl, (C,-C3)-Acyloxy oder Amino bedeuten, oder (C,-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder
(C,-C3)-Acyloxy substituiert ist,
oder
R34 und R35 gemeinsam mit dem angrenzenden Ring-Kohlenstoffatom einen
Rest der Formel
bilden,
worin
R Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
und
R36 (CrC3)-Alkoxycarbonyl oder (C,-C3)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C,-C4)- Alkoxy oder (CrC3)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Ebenso bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A für die -CH2-Gruppe steht und R1 für Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl steht.
Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Strukturen:
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
D, E, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
T-A-R1 (III)
in welcher
T für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
und
A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
[B] im Fall, daß D und E gemeinsam für den Rest |_ stehen, Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
r- π » ~"7* I i (REGEL 25) in welcher
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und für C]-C4- Alkyl stehen,
zunächst, wie unter [A] beschrieben, in Anwesenheit einer Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R40, R41, A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, und abschließend cyclisiert,
anschließend zu einem Monocarbonsäuremonoester verseift [Formel (V), R40 = H] und abschließend in Gegenwart eines Reduktionsmittels reduziert und zu einem bicyclischen Lacton der allgemeinen Formel (VI)
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
cyclisiert,
und gegebenenfalls den Substituenten R1 derivatisiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich alle inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether.
Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofüran.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kalium- hydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natriumoder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis-(tri- methylsilyl)amid. Die Base wird in hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (V, eingesetzt.
Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von -78°C bis +20°C.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Derivatisierungen im Rahmen der Erfindung seien vorzugsweise Dihydroxylie- rungen, Reduktionen und Ethersynthese am Rest D und E genannt. Ausgehend von den Exomethylensubstituierten Bicyclen werden mit Osmiumtetroxid/N-Methyl- morpholin-N-oxid in inerten Lösemitteln die entsprechenden Dihydroxyverbindun- gen und mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators in inerten Lösemitteln die entsprechenden reduzierten Verbindungen dargestellt. Ebenso ist es möglich, ausgehend von Hydroxysubstituiertten Bicyclen durch die entsprechenden Alkylhalogeni- de in Anwesenheit von Basen die Etherfünktionen einzuführen.
Die Derivatisierungen können durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlormethan, Trichlor- ethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluo, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Basen für die Derivatisierungen eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalihydrid wie Natriumhydrid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kalium- carbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat oder -ethanolat, Kaliummethanolat oder -ethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Py- ridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.
Die Derivatisierungen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis 150°C, bevorzugt bei 0°C bis 25°C, durchgeführt.
Die Derivatisierungen werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, die Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Derivatisierungen werden die Basen im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 Mol, bezogen auf 1 mol der jeweiligen Carbonsäure, eingesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Verwendung als Medikamente in der Behandlung von Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Modulation von metabotropen Glutamatrezeptoren und beeinflussen daher das glutamaterge Neurotransmittersystem.
Ein Modulator des metabotropen Glutamatrezeptors im Sinne der Erfindung ist ein
Agonist oder Antagonist dieses Rezeptors.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders als Modulatoren des metabotropen Glutamatrezeptors vom Subtyp 1 geeignet, ganz besonders als Antagonisten dieses Rezeptorsubtyps. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von neuronalen Schädigungen oder Erkrankungen, die mit einer Entgleisung der physiologischen oder bei pathophysiologischen Zuständen des gluta- matergen Systems im zentralen und peripheren Nervensystem in Verbindung gebracht werden, eingesetzt werden.
Zur Behandlung und/oder Prävention von neuronalen Schädigungen beispielsweise verursacht durch ischämischen, thromb- und/oder thrombemolischen, und hämorrhagi- sehen Schlaganfall, Zuständen nach direkten und indirekten Verletzungen im Bereich des Gehirnes und des Schädels. Ferner zur Behandlung und/oder Prävention von cere- bralen Ischämien nach sämtlichen operativen Eingriffen am Gehirn oder peripheren Organen bzw. Körperteilen und damit einhergehenden oder vorausgehenden Zuständen krankhafter bzw. allergischer Natur, die primär und/oder sekundär zu einer neuronalen Schädigung führen können.
Gleichfalls eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Therapie von primären und/oder sekundären krankhaften Zuständen des Gehirnes, beispielsweise während oder nach cerebralen Vasospasmen, Hypoxie und/oder Anoxie nicht vorher genannter Genese, perinataler Asphyxie, Autoimmunerkrankungen, Stoffwechsel- und
Organerkrankungen, die mit einer Schädigung des Gehirnes einhergehen können sowie Schädigungen des Gehirnes infolge primärer Gehirnerkrankungen beispielsweise Krampfleiden und artero- und/oder arteriosklerotischer Veränderungen. Zur Behandlung chronischer oder psychiatrischer Leiden wie beispielsweise Depression, neuro- degenerativer Erkrankungen wie beispielsweise Alzheimersche, Parkinsonsche oder
Huntingtonsche Erkrankung, Multiple Sklerose, amyotrophische laterale Sklerose, Neurodegeneration durch akute und/oder chronische virale oder bakterielle Infektionen und Multiinfarktdemenz.
Darüber hinaus können sie als Arzneimittel eingesetzt werden zur Behandlung von
Demenzen unterschiedlichen Ursprungs, Hirnleistungsstörungen im Alter, Gedäch- nisstörungen, Rückenmarksverletzungen, Schmerzzuständen, Angstzuständen unterschiedlichen Ursprungs, medikamentös bedingtem Parkinson-Syndrom, Psychosen (wie zum Beispiel Schizophrenie), Hirnödmen, neuronalen Schädigungen nach Hypoglykämie, Emesis, Übelkeit, Fettsucht, Suchterkrankungen und Entzugser- scheinungen, ZNS-vermittelten Krämpfen, Sedation sowie Bewegungsstörungen.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden zur Förderung der neuronalen Regeneration in der post-akuten Phase cerebraler Verletzungen oder chronischer Erkrankungen des Nervensystems.
Bevorzugt werden sie als Arzneimittel eingesetzt zur Behandlung von cerebralen Ischämien, Schädel-/Hirntrauma, Schmerzzuständen oder ZNS-vermittelte Krämpfe (wie zum Beispiel Epilepsie).
Die Modulation von Substanzen am metabotropen Glutamatrezeptor (direkte oder indirekte Beeinflussung der Kopplungseffizienz des Glutamat-Rezeptors an G-Protei- nen) kann an primären Körnerzellkulturen aus dem Kleinhirn überprüft werden. Elektrophysiologische Messungen an diesen Zellkulturen im „cell attached"-Modus zeigen, daß L-Typ-Ca2+-Kanäle in dieser Präparation durch mGluRl-Glutamat- Rezeptoren aktiviert werden (J. Neurosci. 1995, 15, 135), wohingegen sie durch
Gruppe II Rezeptoren blockiert werden (J. Neurosci. 1994, 14, 7067-7076). Durch entsprechende experimentelle Anordnung kann die modulatorische Wirkung von pharmakologischen Prüfsubstanzen an Glutamatrezeptoren kontrolliert werden. Eine detaillierte Überprüfung der Subtypspezifität unter kontrollierten Bedingungen kann an Xenopus-Oocyten durch Injektion der entsprechenden mGluR-Subtyp-DNA erfolgen (WO 92/10583).
Mit den folgenden Testmodellen kann die antiischämische Wirksamkeit der Verbindungen in vivo belegt werden. Permanente focale cerebrale Ischämie bei der Ratte (MCA-O)
Unter Isofluran Anästhesie wird die Arteria cerebri media einseitig freipräpariert mittels Elektrokoagulation diese und deren Nebenäste irreversibel verschlossen. Als Folge des Eingriffs entsteht ein cerebraler Infarkt. Während der Operation wird die
Körpertemperatur des Tieres auf 37°C gehalten. Nach Wundverschluß und Abklingen der Narkose werden die Tiere wieder in ihren Käfig entlassen. Die Substanzapplikation erfolgt nach unterschiedlichen zeitlichen Schemata und über unterschiedliche Applikationswege (i.V., i.p.) nach der Okklusion. Die Infarktgröße wird nach 7 Tagen bestimmt. Dazu wird das Gehirn entnommen, histologisch aufgearbeitet und mit Hilfe eines computergestützten Auswertsystemes das Infarktvolumen bestimmt.
Subdurales Hämaton bei der Ratte (SDH)
Unter Anästhesie wird den Tieren einseitig subdural Eigenblut injiziert. Unter dem
Hämatom bildet sich ein Infarkt. Die Substanzapplikation erfolgt nach unterschiedlichen zeitlichen Schemata und über unterschiedliche Applikationswege (i.v., i.p.). Die Bestimmung der Infarktgröße erfolgt wie beim Modell der permanenten focalen Ischämie bei der Ratte (MCA-O) beschrieben.
Auf antiepileptische Wirkung kann nach der in NeuroReport 1996, 7, 1469-1474 beschriebenen Methode getestet werden.
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Testung kann nach den in Science 1998, 281, 1349-1352 und Eur. J. Pharmacol. 1996, 316, 129-136 beschriebenen Methoden bestimmt werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Neben den Wirkstoffen der Formel (I) können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfsoder Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der
Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. Allgemeines
Laufmittel zur Chromatographie
I Dichlormethan / Methanol
II Dichlormethan / Ethanol
III Cyclohexan / Ethylacetat
IV Cyclohexan / Dichlormethan
V Butylacetat (200), Butanol (26), Essigsäure ( 100), Phosphat-Puffer pH = 6 (60)
Abkürzungen
DME 1 ,2-Dimethoxyethan HMPA Hexamethylphosphorsäuretriamid
LiHMDS Lithiumbistrimethylsilylamid
LDA Lithiumdiisopropylamid
MTBE Methyl-tert.butylether
THF Tetrahydrofüran
Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
cis-8-Oxabicyclo[4.3.0]nonan-9-on
Zu einer Mischung aus Natriumborhydrid (3.8 g, 100 mmol) in 20 ml THF werden unter Rühren und Eiskühlung innerhalb von 10 min 80 ml einer Lösung von cis- Cyclohexan-l,2-dicarbonsäureanhydrid (15.4 g, 100 mmol) in THF gegeben. Das Eisbad wird entfernt und der Ansatz für 2 h gerührt. 40 ml 6 N Salzsäure werden vorsichtig zugegeben und der Ansatz eingedampft. 200 ml Wasser werden zugesetzt und die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert, eingedampft und im Vakuum destilliert (123°C, 13 mm; 75°C, 0.5 mm). Ausbeute: 13.7 g (97 %). MS (CI): m/z = 141 [M + H+]
Beispiel 2A
cis-8-Oxabicyclo[4.3.0]non-3-en-9-on
Cis-Cyclohexen-l,2-dicarbonsäureanhydrid (30.4 g, 200 mmol) wird in Methanol (9 ml, 220 mmol) 1 h zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Lösungsmittel verdampft. Von dem so erhaltenen Monomethylester werden 33.2 g (180 mmol) unter Argon in 200 ml trockenem Dichlormethan bei 0 °C gelöst und tropfenweise mit Oxalylchlorid (32 g, 252 mmol) versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird noch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 75 ml THF gelöst. Diese Lösung wird dann zu einer -40 °C kalten, unter Argon gehaltenen Lösung von Natrium- borhydrid (13.6 g, 360 mmol) in 750 ml absolutem Ethanol getropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird noch 2 h bei -40 °C gerührt, mit 4 N Schwefelsäure auf pH 2 angesäuert und die Mischung eingedampft. Der Rückstand wird mit 400 ml Wasser versetzt und mit MTBE extrahiert. Die Etherphasen werden über Magne- siumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird dann in 200 ml Toluol aufgenommen, mit 10-Camphersulfonsäure (100 mg, 0.43 mmol) versetzt und solange am Wasserabscheider erhitzt, bis im DC eine vollständige Umsetzung zu erkennen war. Danach wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im Va- kuum destilliert (Sdp.: 70 °C/0.01 Torr).
Ausbeute: 21.5 g (86.4 %) Rf (VII) = 0.67 MS (CI): m z = 139 [M+H+]
Beispiel 3A
cis-4-Methyl-8-oxabicyclo[4.3.0]nonan-9-on
Zu einer Mischung aus Natriumborhydrid (3.8 g, 100 mmol) in 20 ml THF werden unter Rühren und Eiskühlung innerhalb von 10 min 80 ml einer Lösung von 4- Methylcyclohexan-l,2-dicarbonsäureanhydrid (16.8 g, 100 mmol) in THF gegeben. Das Eisbad wird entfernt und der Ansatz 2 h gerührt. Anschließend werden 40 ml 6 N HCl vorsichtig zugegeben und der Ansatz eingedampft. Der Rückstand wird mit
200 ml Wasser versetzt und die wässrige Phase mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden danach noch zweimal mit gesättigter Natriumhydro- gencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Destillation im Vakuum. Ausbeute: 10.3 g (65.3 %).
MS (CI): m/z = 155 [M + H+] Beispiel 4A
cis-4-Oxa-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-3-on
Cis-Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2,3-dicarbonsäureanhydrid (32.8 g, 200 mmol) wird in Methanol (9 ml, 220 mmol) 1 h zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Lösungsmittel verdampft. Von dem so erhaltenen Monomethylester wer- den 13.5 g (74.3 mmol) unter Argon in 90 ml trockenem Dichlormethan bei 0°C gelöst und tropfenweise mit Oxalylchlorid (8.8 ml, 104 mmol) versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird noch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 35 ml THF gelöst. Diese Lösung wird dann zu einer -40 °C kalten, unter Argon gehaltenen Lösung von Natriumborhydrid (5.5 g, 136 mmol) in 340 ml absolutem Ethanol getropft. Nach
Beendigung der Gasentwicklung wird noch 2 h bei -40 °C gerührt, mit 4 N Schwefelsäure auf pH 2 angesäuert und die Mischung eingedampft. Der Rückstand wird mit 400 ml Wasser versetzt und mit MTBE extrahiert. Die Etherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird dann in 65 ml Toluol aufgenommen, mit 35 mg 10-Camphersulfonsäure versetzt und solange am Wasserabscheider erhitzt, bis im DC eine vollständige Umsetzung zu erkennen ist. Danach wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute: 6.4 g (57.4. %) Rf (VII) = 0.33
MS (CI): m z = 151 [M + H+] Beispiel 5A
cis-4-Oxa-tricyclo[5.2.2.0 ' ]undec-8-en-3-on
Zu einer Mischung aus Natriumborhydrid (1.1 g, 30.9 mmol) in 8 ml THF werden unter Rühren und Eiskühlung innerhalb von 10 min 23 ml einer Lösung von cis- Bicyclo[2.2.2]oct-5-en-2,3-dicarbonsäureanhydrid (5.5 g, 30.9 mmol) in THF gege- ben. Das Eisbad wird entfernt und der Ansatz 3 h gerührt. Danach werden vorsichtig
12 ml 6 N HCl zugegeben und der Ansatz eingedampft. 100 ml Wasser werden zugesetzt und die wässrige Phase mit MTB-Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 4.8 g (94.7 %)
Rf (VII) = 0.68 MS (CI): m z = 165 [M + H+]
Beispiel 6A
cis-4-Oxa-tetracyclo-[5.32.(W-lü]dodec- 11 -en-3-on
Tricyclo[3.2.2.02'4]non-8-en-6,7-dicarbonsäureanhydrid (35.2 g, 200 mmol) wird in Methanol (9 ml, 220 mmol) 1 h zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Lösungsmittel verdampft. Von dem so erhaltenen Monomethylester werden 37.4 g (180 mmol) unter Argon in 200 ml trockenem Dichlormethan bei 0°C gelöst und tropfenweise mit Oxalylchlorid (21 ml, 250 mmol) versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird noch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 95 ml THF gelöst. Diese Lösung wird dann zu einer -40 °C kalten, unter Argon gehaltenen Lösung von Natriumborhydrid (13.6 g, 360 mmol) in 750 ml absolutem Ethanol getropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird noch 2 h bei -40 °C gerührt, mit 4 N Schwefelsäure auf pH 2 angesäuert und die Mischung eingedampft. Der Rückstand wird mit 400 ml Wasser versetzt und mit MTBE extrahiert. Die Etherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird dann in 200 ml Toluol aufgenommen, mit 10-Camphersulfonsäure (100 mg, 0.43 mmol) versetzt und solange am Wasserabscheider erhitzt, bis im DC eine vollständige Umsetzung zu erkennen ist. Danach wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute: 11.4 g (36.0 %) Rf (VII) = 0.64 MS (CI): m/z = 177 [M + H+]
Beispiel 7A
3-(2-Napththylmethyl)-5H-füran-2-on
Zu Furyltetramethyldiamidophosphat (30 g, 137.5 mmol) in 170 ml trockenem THF, unter Argon, gekühlt auf -78°C, wird Butyllithium (60 ml, 150 mmol, 2.5 M in THF) so langsam zugegeben, dass die Innentemperatur -60°C nicht überschreitet. Die entstehende Lösung wird erneut auf -78°C abgekühlt und nach 10 min eine Lösung von 2-Brommethylhaphthalin (38 g, 171.9 mmol) in 60 ml THF innerhalb von 5 min zugetropft, wobei die Temperatur -55°C nicht überschreiten soll. Anschließend wird auf 0°C erwärmt und die Mischung auf ca. 50 ml eingeengt. 75 ml Wasser und 125 ml Ethylacetat werden zugegeben, die Phasen getrennt und die dunkle Wasserphase noch zweimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Eisbad mit 60 ml Ameisensäure versetzt und die Mischung bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt (ca. 45 min, nach 10 min Eisbad entfernen); 125 ml Toluol werden zugesetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand werden 250 ml Ethylacetat und 75 ml einer Salzlösung (37 g NaCl und 22 g NaCO3, gelöst in 200 ml Wasser) gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 45 ml der Salzlösung gewaschen, die Waschphasen mit Ethylacetat gewaschen und die vereinigten organischen Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Reinigung durch Säulenchromatographie (CyclohexamEthylacetat 20:1, dann 3:1). Ausbeute 11.9 g (38.6 %).
Rf (VI) = 0.17 MS (CI): m/z = 225 [M + H+]
Beispiel 8A
(3 aS * ,6aR* )-5 -Methyliden-hexahydro-cyclopenta[c]füran- 1 -on
Eine Lösung von 2-Methoxycarbonyl-4-methylidencyclopentancarbonsäure (189,2 g; 1,027 mol) in THF (1 L) wurde bei -15°C mit Triethylamin (156,6 ml; 1,130 mol) und Chlorameisensäureethylester (18,2 ml; 1,027 mol) versetzt und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, das Filtrat eingeengt, in Methanol (1 L) aufgenommen, bei -15°C portionsweise NaBH4
(97,146 g; 2,568 mol) zugegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 1 N HCl versetzt, mit NaCl gesättigt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), eingeengt und das Rohprodukt durch Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 82,03 g (58%)
Rf (11, 50:1) = 0,42 MS (EI): m/z = 138 [M+]
Beispiel 9A
(3 aS * ,6aS * )-6a-Naphthalen-2-yl-5 -methyliden-hexahydro-cyclopenta[c] furan- 1 -on
Zu einer Lösung von LiHMDS (IM in THF, 50,7 ml, 50,7 mmol) verdünnt mit
Toluol (50 ml) wurde bei -78°C eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 8A (7,0 g, 50,66 mmol) in Toluol (25 ml) gegeben. Man ließ auf Raumtemperatur kommen, rührte weitere 60 min und versetzte anschließend mit dem Alkylierungsreagenz (2- Naphthylmethylbromid, 8,62 g, 38,97 mmol). Nach 14h bei Raumtemperatur wurde NH4-Cl-Lösung zugegeben, die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert über eine
Fritte, durch MPLC gereinigt; Ausbeute: 7,33 mg (52%) Rf (IH, 5:1) = 0.34 MS (EI): m z = 278 [M+H+]
Die Enantiomeren (Beispiel 10A Fraktion 1, und Beispiel 10B Fraktion 2) wurden mittels präparativer HPLC (Chiralpak AS, Isopropanol/Petrolether 40-70°C 20:80) isoliert.
Beispiel 10A
cis-Cyclobutan- 1 ,2-dicarbonsäure-di-n-butylester
l g (6,94 mmol) cis-Cyclobutan- 1,2-dicarbonsäure wurde in 50 ml n-Butanol mit 0,3 g konz. H2SO4 90 min unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde bis auf ca.
5 ml eingeengt und dann auf verd. NaHCO3-Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch über Kieselgel (Eluent: Petrolether:Essigester 100:2>100:5). !H-NMR (200 Mhz; [d6]-DMSO)δ[ppm]: 0,9 (t; 6H), 1,48 (m; 4H), 1,60 (q; 4H), 2,20 (m; 2H), 2,38 (m; 2H), 4,07 (dt; 2H), 4,08 (dt; 2H).
Beispiel 11 A
1 -(Naphth-2-ylmethyl)-cis-cyclobutan- 1 ,2-dicarbonsäure-di-n-butylester
0,77 g (3 mmol) cis-Cyclobutan- 1,2-dicarbonsäuredi-n-butylester wurden unter Argon in 15 ml trockenem THF gelöst und das Gemisch auf -70°C gekühlt. Man tropft 3,3 ml einer 1 molaren Lösung von Lithium-bis-(hexamethyldisilazid) in THF bei -70°C zu und gibt danach auf einmal 0,73 g (3 mmol) 2-(Brommethyl)- naphthalin hinzu.
Man läßt das Gemisch sich rasch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt noch 16 h. Anschließend wird mit Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Essigester dreimal extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt chromatographisch über Kieselgel (Eluent: Petrol- ether Essigester 100:3,5). Ausbeute 0,49 g (41,2 %).
!H-NMR (200 Mhz; CDCl3)δ[ppm]: 0,89 (t; 3H), 0,93 (t; 3H), 1,38 (br m; 4H), 1,55 (br m; 4H), 1,9-2,5 (br m; 4H), 3,2 (dd; 1H), 3,24 (d; 1H), 3,30 (d; 1H), 4,06 (t; 2H), 4,07 (t; 4H), 7,28 (dd; 1H), 7,47 (m; 2H), 7,63 (s; 1H), 7,73-7,82 (m; 3H). MS (ESI)[m/z]: 397 (32; M+H), 323 (60, M-OC4H9), 249 (100, 323-C4H9OH).
Beispiel 12A
1 -(Naphth-2-ylmethyl)-cis-cyclobutan- 1 ,2-dicarbonsäure-mono-n-butylester
0,5 g (1,26 mmol) l-(Naphth-2-ylmethyl)-cis-cyclobutan-l,2-dicarbonsäure-di-n- butylester wurden in 15 ml konz. Salzsäure 3 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Das Produkt wurde roh weiter umgesetzt.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1 und Beispiel 2
(3aS**,5R**,6aS*)-5-Hydroxy-5-hydroxymethyl-6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydro- cyclopenta[c]furan-l-on (Beispiel 1) und (3aS*,5S*,6aS*)-5-Hydroxy-5-hydroxy- methyl-6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydro-cyclopenta[c]füran-l-on (Beispiel 2)
Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 9A (1,0 g; 3,59 mmol), N-Methyl- morpholin-N-oxid (0,84 g; 7,2 mmol), Osmiumtetroxid (2,5%> in t-Butanol; 1,34 ml) in Aceton /Wasser (9:1, 27 ml) wurde 2 h bei 0°C gerührt. Man versetzte mit 40%> wässriger NaHCO3-Lösung (0,6 ml), rührte weitere 30 minuten, versetzte mit Essig- ester und 1 N HCl, sättigte die wäßrige Phase mit Natriumchlorid und extrahierte mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), die Lösemittel abgezogen, der Rückstand mit Dichlormethan versetzt und der Niederschlag abgetrennt.
Ausbeute: 463 mg (41%o, Diastereomer A).
Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand durch MPLC gereinigt. Ausbeute: 335 mg (29%>, Diastereomer B) und 85 mg (19%>, Diastereomer A). Beispiel 1 : (Diastereomer A): Rf (I, 20:1) = 0,16
MS (DCI / NH3): m/z = 330 [M+NH4 +] Beispiel 2: (Diastereomer B) Rf (I, 20:1) = 0,16 MS (EI): m z = 335 [M+Na+]
Beispiel 3 und Beispiel 4
(+)-(3aS,5R,6aS)-5-Hydroxy-5-hydroxymethyl-6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydro- cyclopenta[c]furan-l-on (Beispiel 3) und (-)-(3aS,5S,6aS)-5-Hydroxy-5-hydroxy- methyl-6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydro-cyclopental[c]furan-l-on (Beispiel 4)
In Analogie zur Vorschrift der Beispiele 1 und 2 wurde aus der Verbindung aus Beispiel 10A (418 mg, 1.5 mmol) die Titelverbindung dargestellt; Beispiel 3 : Ausbeute: 159 mg (34%, Diastereomer A) [α]D 20= + 12.4 (c= 0.54, CH2Cl2/MeOH 2:1) Beispiel 4: Ausbeute: 216 mg (46%, Diastereomer B) [α]D 20 = -14.7 (c = 0.73, CH2Cl2/MeOH 2:1)
Beispiel 5
(3a"S*,5"R*,6a"S*)-Essigsäure-[(5-hydroxy-6a-naphthalen-2-ylmethyl-hexahydro- cyclopenta[c]füran- 1 -on-5-yl)-methyl]ester
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 1 (Diastereomer A, 80 mg, 0.26 mmol) und Triethylamin (90.7 mg, 0.90 mmol) in THF (10 ml) wird bei 0°C mit Acetyl- chlorid (60.3 mg, 0.77 mmol) versetzt und das Reaktionsgemisch 20h bei Raumtem- peratur gerührt. Der Ansatz wird auf Essigester und Puffer-Lösung (pH = 2) gegeben, die organische Phase mit Pufferlösung (pH = 2) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und die Lösemittel abgezogen. Der Rückstand wird durch MPLC gereinigt; Ausbeute: 93 mg (92%) Rf CII, 20:1) = 0.46 MS : (ESI) : m/z = 377 [M+Na+]
Beispiel 6 und Beispiel 7
(3a"S*,5"R*,6a"S*)-Essigsäure-[(5-acetoxy-6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydro- cyclopenta[c]füran-l-on-5-yl)-methyl]ester (Beispiel 6) und (3a"S*,5"S*,6a"S)- Essigsäure-[(5-acetoxy-6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydro-cyclopenta[c]furan-l- on-5-yl)-methyl]ester (Beispiel 7)
Analog zum Beispiel 5 wurden aus der Verbindung aus Beispiel 2 (Diastereomer B,
80 mg, 0.256 mmol) die Titelverbindungen dargestellt;
Beispiel 6: Ausbeute: 6 mg (6%>, Diacetat)
Rf (I 20:1) = 0.51
MS (DCI/NH3): m/z = 456 [M+NH4 +]
Beispiel 7 Ausbeute: 55 mg (66%>, Monoacetat)
Rf (II, 20:1) = 0.34
MS (DCI/NH3): m/z = 414 [M+NH4 +]
Beispiel 8
(3aS* ,5R* ,6aS *)-(6a-Naphthalen-2-ylmethyl-hexahydro-cyclopenta[c]füran- 1 -on)-5- spiro-4'-(l ,3-dioxolan-2-on)
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 1 (Diastereomer A, 80 mg, 0.26 mmol) und Carbonyldumidazol (40 mg, 0.26 mmol) in THF (10 ml) wurde 24h unter Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet; Ausbeute: 70 mg (80%)
Rf (II, 20:1) = 0.27
Beispiel 9
(3 aS * ,5 S * ,6aS * )-(6a-Naphthalen-2-ylmethylmethy l-hexahydro-cyclopenta[c]füran- l-on)-5-spiro-4'-(l,3-dioxolan-2-on)
Analog zum Beispiel 8 wurden aus der Verbindung aus Beispiel 2 (Diastereomer B,
80 mg, 0.256 mmol) die Titelverbindung dargestellt; Ausbeute: 30 mg (35%) Rf (II, 20:1) = 0.60
Beispiel 10
(3aS*,6aS*)-6a-Naphthalen-2-ylmethyl-hexahydro-cyclopenta[c]furan-l,5-dion
Die Verbindung aus Beispiel 9A (14.61g, 52.49 mmol) wurde analog Beispiel 1 und 2 mit N-Methylmorpholin-N-oxid (12.29g, 104.97 mmol) und Osmiumtetroxid (2.5%) in t-Butanol, 17.8 ml) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde in Aceton (500 ml) und Wasser (250 ml) aufgenommen, bei 0°C mit Natriumperiodat (16.83 g,
78,73 mmol) versetzt und 14h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand durch MPLC gereinigt; Ausbeute: 13.55g (92%) Rf (II, 20:1) = 0.57
MS (DCI/NHj): m/z = 298 [M+NH4 +]
Beispiel 11
(3aS*,6aS*)-(6a-Naphthalen-2-ylmethylmethyl-hexahydro-cyclopenta[c]füran-l-on)- 5-spiro-2'-(l ,3-dithian)
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 10 (280 mg, 1.0 mmol) und Ethandithiol (0.941g, 10.0 mmol) in Toluol (20 mL) wurde mit Bortrifluorid Diethylether Komplex (27 μl) versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf Essigester und Wasser gegossen, die organische Phase abgetrennt und die Lösemittel abgezogen. Der Rückstand wurde mit wenig Methanol gewaschen; Ausbeute: 290 mg (81%) Rf (III, 5:1) : m/z = 0.29 MS (EI) : m/z = 356 [M+]
Beispiel 12
(3 aS * ,6aS * )-6a-Naphthalen-2-y lmethy l-hexahydro-cyclopenta[c] f ran- 1 -on
Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 11 (200 mg, 0.56 mmol) und Raney-
Nickel (Kat.) in Ethanol (75 ml) wurde 14h unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde filtriert (Kieselgur) und das Lösemittel abgezogen;
Ausbeute: 120 mg (80%)
Rf (III, 5:1) = 0.38
MS (ESI): m/z = 289 [M+Na+]
Beispiel 13
(3 aS * , 6aS * )-6a-Naphthalen-2-y lhexahydro-cyclopenta[c] füran- l,5-dion-5-5-oxim
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 10 (280 mg, 1.0 mmol), Hydroxy lamin- hydrochlorid (348 mg, 5.0 mmol) und 1 ,4-Diazabicyclooctan (DABCO, 123 mg,
1.1 mmol) in Methanol (5 ml) wurde 20h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde abgezogen, der Rückstand mit Wasser gerührt und das Produkt abfiltriert;
Ausbeute: 266.5 mg (90%) Rf (III, 1 :1) = 0.22
MS (ESI): m/z = 296 [M+H+] Beispiel 14
(3aS * ,6aS *)-5,5-Difluoro-6a-naphthalen-2-yl-hexahydro-cyclopenta[c]füran- 1 -on
Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 10 (280 mg, 1.0 mmol) in Toluol/Dichlormethan (1:1, 20 ml) wurde bei 0°C Diethylaminoschwefeltrifluorid (403 mg, 2.5 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch 20h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol versetzt, auf Wasser gegeben, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und durch MPLC gereinigt; Ausbeute: 150 mg (50%) Rf (III, 5:1) = 0.22 MS (ESI): m/z = 303 [M+H+]
Beispiel 15 und Beispiel 16
(3aS*,5S*,6aS*)-5 - Amino-6a-naphthalen-2-ylmethy l-hexahydrocyclopenta[c] füran- 1 -onhydrochlorid und (3aS*,5*R,6aS*)-5-Amino-6a-naphthalen-2-ylmethyl-hexa- hydrocyclopenta[c]füran- 1 -onhydrochlorid
1.) Die Verbindung aus Beispiel 10 (216 mg, 0.77 mmol), Kaliumcyanid
(100 mg, 1.54 mmol), Ammoniumcarbonat (370 mg, 3.85 mmol) in Di- methylformamid/Wasser (10 ml, 1 :1) wurde 20h bei 80°C in einem geschlos- senen Gefäß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser (100 ml) gegeben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen; Ausbeute: 220 mg (81 >) Hydantoin; Rf (III, 20:1) = 0.33 und 0.41
2.) Hydantoin (219 mg. 0.625 mmol), Bis-tert.-Butyloxylcarbonyl (BOC2O,
680 mg, 3.12 mmol), Triethylamin (87μl, 0.6 mmol) und Dimethylamino- pyridin (DMAP, 15 mg, 0.012 mmol) in DME (5 ml) wurde 6h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Diethylether und Wasser (Puffer pH = 2) gegeben, die org. Phase mit ges. NaHCO3-Lösung gewa- sehen, getrocknet (MgSO4), die Lösemittel abgezogen und der Rückstand durch MPLC gereinigt; Ausbeute: 300 mg (87%) Rf = 0.43 (III, 2:1) BOC-geschütztes Hydantoin
3.) BOC-geschütztes Hydantoin (86 mg, 0.156 mmol), Natriumhydroxid (62 mg,
1.56 mol) in THF/Wasser (2 ml, 1:1) wurde 20h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf pH = 8 gebracht, mit Wasser verdünnt, mit Essigester (2x) extrahiert, die wäßrige Phase mit 1 N Hcl auf pH = 1 gebracht und das Wasser abgezogen. Der Rückstand in Methanol suspendiert und fil- triert (3x). Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand durch HPLC gereinigt.
Beispiel 15 (Diastereomer A): Ausbeute 15 mg (26%), Rf (V) = 0.23 Beispiel 16 (Diastereomer B): Ausbeute 7 mg (12%), Rf (V) = 0.07 Beispiel 17 bis Beispiel 21
(3aS*,5RS*,6aS*)-5-Hydroxymethyl-6a-naphthalen-2-ylmethyl-hexahydro- cyclopenta[c] furan- 1 -on
Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 9A (278 mg, 1.0 mmol) in THF (6ml) wurde bei 0°C eine Lösung von Boran-Dimethylsulfidkomplex (10 M in CH2C12, 31 μl, 0.33 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch weitere 30 Min. bei 0°C und
3h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden Ethanol (2 ml), 1%> NaOH-
Lösung (1.6 ml) und 30% H2O2-Lösung (0.2 ml) zugegeben und lh unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde auf Essigester und Puffer-Lösung (pH = 4) gegeben, die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert, getrocknet (MgSO4) und die Lösemittel abgezogen. Der Rückstand wurde durch MPLC gereinigt;
Ausbeute: 180 mg (61%), Diastereomerengemisch)
MS (ESI): m/z = 319 [M+Na+]
Die Enantiomeren (Beispiel 18, 19, 20 und 21) wurden mittels HPLC (Daicel Chiral
Chiralpak AD, Heptan/Ethanol 87:13) isoliert. Beispiel 18: (Fraktion 1)
Beispiel 19: (Fraktion 2)
Beispiel 20: (Fraktion 3)
Beispiel 21 : (Fraktion 4) Beispiel 22 und Beispiel 23
(3aS*,5R*,6aS*)-5-Hydroxy-6a-naphthalen-2-ylmethyl-hexahydro-cyclo- penta[c]furan-l-on und (3aS*,5S*,6aS*-5-Hydroxy-6a-naphthalen-2-ylmethyl-hexa- hydrocyclopenta[c]furan- 1 -on
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 10 (1.69g, 6.04 mmol) in THF (70 ml) wurde bei 0°C mit einer Lösung von Boran-Dimethylsulfid (10 M in THF, 0.187 ml,
1.87 mmol) versetzt und das Reaktionsgemisch 20h bei Raumtemperatur gerührt. Der
Ansatz wird auf Essigester und Wasser gegossen, die org. Phase eingeengt und der
Rückstand durch MPLC gereinigt;
Beispiel 22: Ausbeute: 0.150 g (8%, Diastereomer A)
Rf (II, 50:1) = 0.23
MS (ESI): m/z = 305 [M+Na+]
Beispiel 23 Ausbeute: 0.92 g (54%>, Diastereomer B)
Rf(II, 50:1) = 0.18
MS (ESI): m/z = 305 [M+Na+]
Beispiel 24
(3 aS * ,5RS * ,6aS * )-5-Methoxy-6a-naphthalen-2-ylmethyl-hexahydro-cyclo- penta[c]füran- 1 -on
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 22 (Diastereomer A, 250 mg, 0.089 mmol) in DMF (1 ml) wurde mit Natriumhydrid (60% in Paraffin-Öl, 5.3 mg, 0.106 mmol) versetzt, lh bei Raumtemperatur gerührt, mit Iodmethan (6.6 μl, 0.133 mmol) versetzt und 20h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 1 N HO- Lösung und Ether versetzt, die organische Phase abgetrennt, die Lösemittel abgezogen und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt; Ausbeute: 9.3 mg (35%) Rf (III, 2:1) = 0.35
MS (ESI): m/z = 297 [M+H+]
Analog zum Beispiel 24 wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.
Beispiel 35 und Beispiel 36
(3aS*,5R*,6aS*)-5-Methyl-6a-naphthalen-2-ylmethyl-hexahydro- cyclopenta[c] furan- 1 - 1 on und (3 aS * ,5 S * ,6aS * )-5 -Methyl-6a-naphthalen-2-y lmethy 1- hexahydro-cyclopenta[c]furan- 1 - 1 on
Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 9A (105 mg, 0.38 mmol) und Lindlar- Katalysator (100 mg) in THF (15 ml) wurde 48h bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (1 atm.) gerührt. Nach Filtration und Abziehen der Lösemittel wurde der
Rückstand durch HPLC gereinigt;
Beispiel 35: Ausbeute: 29 mg (27%>, Diastereomer A)
Rf (II, 10:1) = 0.21 MS (ESI): m/z = 281 [M+H+]
Beispiel 36: Ausbeute: 9 mg (9%>, Diastereomer B)
Rf (II, 10:1) = 0.21
MS (ESI): m/z = 281 [M+H+]
Beispiel 37
(3a"S*,5"RS*,6a"S*)-Methansulfonsäure-(6a-naphthalen-2-ylmethylhexahydro- cyclopenta[c]füran-l-on-5-yl)-ester (Beispiel 37)
Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 19 und 20 (Diastereomerengemisch, 87 mg, 0.31 mmol) und Triethylamin (107 μl, 0.77 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei 0°C Methansulfonsäurechlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 20h bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit Puffer- Lösung (pH = 2), trocknete (Na2SO4) und zog im Vakkum die Lösemittel ab; Ausbeute: 104 mg (94%>, Diastereomerengemisch) Rf (III, 1:1) = 0.29 und 0.35
Beispiel 38 und Beispiel 39
cis-exo-6-Ethoxycarbonyl-l-(2-naphthylmethyl)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on (Beispiel 38) und cis-endo-6-Ethoxycarbonyl-l-(2-naphthylmethyl)-3-oxabi- cyclo[3.1.0]hexan-2-on (Beispiel 39)
In eine siedende Lösung von 3-(2-Naphthylmethyl)-5H-füran-2-on (449 mg, 2mmol) in 2 ml trockenem Benzol wird unter Argon Ethyl-dimethylsulfüranyliden-acetat (593 mg, 4 mmol) in 4 ml Toluol über einen Zeitraum von 5 min. getropft. Der Ansatz wird noch 14h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Cyclohexan:Ethylacetat 3:1). Fraktion I exo-Form, racemisch. Fraktion II endo- Form, racemisch. Ausbeute: 200 mg (32.2%). Beispiel 38 : exo
Rf (III, 1:1) = 0.43
MS (CI): m/z = 311 [M+Η+] Beispiel 39 : endo
Rf (III, 1 :1) = 0.26
MS (CI): m/z = 311 [M+H+]
Beispiel 40
cis-6-Methoxycarbonyl- 1 -(2-naphthylmethyl)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on
In eine siedende Lösung von 3-(2-Naphthylmethyl)-5H-furan-2-on (450 mg, 2 mmol) in 2 ml trockenem Toluol wird unter Argon Methyl-dimethylsulfüranyliden-acetat (537 mg, 4 mmol) in 4 ml Toluol über einen Zeitraum von 5 min. getropft. Der Ansatz wird noch 14h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend verdampft und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt.
Rf (VII) = 0.57
MS (CI) = 279 [M+H+]
Beispiel 41
eis- 1 -Benzyl-8-oxabicyclo[4.3.0]nonan-9-on
Eine Lösung von Diisopropylamin (3.85 ml, 27.5 mmol) in 20 ml trockenem THF wird unter Argon auf 0°C abgekühlt und langsam mit Butyllithium (11 ml, 27.5 mmol, 2.5M in Hexan) versetzt. Diese Lösung wird 15 min unter Eiskühlung gerührt, dann auf -78°C abgekühlt und eine Lösung von cis-8-Oxabicyc- lo[4.3.0]nonan-9-on (3.5g, 25 mmol) in 10 ml THF zugetropft. Der Ansatz wird noch 30 min bei -78°C gerührt und dann mit Benzylbromid (3.27 ml, 27.5 mmol) versetzt. Anschließend wird die Mischung langsam auf Raumtemperatur erwärmt und noch weitere 16h gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand in 20 ml Di- chlormethan aufgenommen und 2x mit je 20 ml 2 M HCl gewaschen. Die organische
Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung des Rückstandes erfolgt säulenchromatographisch (Fließmittel: Cyclo- hexan:Ethylacetat 10:1). Ausbeute: 2.2g (38.2%). Rf (VI) = 0.48
MS (CI): m/z = 231 [M+H+] Analog Beispiel 41 wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Beispiel 54
(3aR*,5aS*)-5a-(Naphth-2-ylmethyl)-tetrahydro-cyclobuta(b)furan-l-on
Der rohe Monoester wurde mit 0,14 g (1,38 mmol) Triethylamin in 10 ml THF gelöst und danach bei -15°C mit 0,14 g (1,3 mmol) Ethylchloroformiat versetzt. Nach ein- stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, das Filtrat eingeengt und mit 10 ml Methanol aufgenommen. Man versetzte mit 0,12 g (2 mmol) Natriumborhydrid und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde mit Ammoniumchloridlösung versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Das Gemisch wurde chromatographisch über Kieselgel (Eluent: Petrolether/Essigester) getrennt. Es wurden zwei Hauptfraktionen erhalten:
1. Fraktion: (3aR*,5aS*)-3a-(Naphth-2-ylmethyl)-tetrahydro-cyclobuta(b)füran-2- on
2. Fraktion: 1 -(Naphth-2-ylmethyl)-2-(hydroxymethyl)-cyclobutancarbonsäure-n- butylester.
Die zweite Fraktion wurde in einem Gemisch aus 2,5 ml 6 n Salzsäure und 2,5 ml Dioxan 2 h auf 60°C erwärmt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und im
Hochvakuum getrocknet. Man erhält 17 mg (73 %) eines farblosen Öls.
*H-NMR (200 Mhz; CDCl3)δ[ppm]: 1,9 (br m; 1H), 2,3 (br m; 3H), 3,0 (d+dd; 2H),
3,32 (d; 1H), 3,53 (dd; 1H), 3,92 (d; 1H), 7,28 (dd; 1H), 7,47 (m; 2H), 7,65 (s; 1H),
7,73-7,82 (m; 3H).

Claims

Patentansprtiche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Reste der Formeln -CH2-, -CO-, -CR4(OH)- oder -(CH2)a-CHR5 steht,
worin
a eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R4 Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl bedeutet
und
R5 Phenyl bedeutet,
oder
für (C2-C8)-Alkandiyl, (C2-C6)-Alkendiyl oder (C2-C6)-Alkindiyl steht, R1 für Wasserstoff, (C3-C6)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel -NR6 enthalten kann.
worin
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen, benzokondensierten Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, O, N und/oder einen Rest der Formel -NR7 enthalten kann, und der sowohl über den Phenylring als auch über den Heterocyclus gebunden sein kann,
worin
R7 die oben angegebene Bedeutung von R6 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
für Reste der Formeln
teht, worin
b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
oder
für (C6-C10)-Aryl steht,
wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,- )- Alkoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy und einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, die ihrerseits bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Cyano oder Halogen substituiert sein können,
und/oder durch (C,-C6)- Alkyl und (C2-C6)-Alkylen substituiert sind, die ihrerseits durch Halogen, (C6-Cι0)-Aryl oder durch Reste der
Formel -SR8, -OR9 oder -NR,0Rn oder
substituiert sein können,
worin
R8 (C,-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder (C,-C6)- Alkyl bedeutet, und
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C,-C6)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Hydroxy oder (C,-C6)- Alkoxy substituiert sein kann,
oder
10
Ri0 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
— N G bilden,
15 worin
G ein Sauerstoffatom, eine -CH2-Gruppe oder einen Rest der Formel -NR12- bedeutet,
20 worin
R12 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C,-C6)-
Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy-carbonyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen
25 Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
und/oder durch Gruppen der Formeln -CO2-R13, -NR,4R15, -NR16CO-R17, -NR18CO2-R'9 und -CO-NR20R21 substituiert sind, woπn
R13 Wasserstoff bedeutet, oder
(CrC9)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits durch Reste der Formeln
— N O -O -
(C6-C,0)-Aryl oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen aromati- 10 sehen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S,
N und/oder O substituiert sein können,
worin
15 d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
oder
(C6-C,0)-Aryl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl sub- 20 stituiert ist, das seinerseits durch Cyano oder Halogen substituiert sein kann,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C3-C6)-
Cycloalkyl, Phenyl oder (C,-C6)- Alkyl bedeuten, das gegebe-
25 nenfalls durch (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder (C,-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
5 R16 Wasserstoff oder (C,-C6)- Alkyl bedeutet,
R17 Wasserstoff, Adamantyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C,-C12)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Adamantyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, Phenoxy
10 oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei Aryl und der Heterocyclus ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder Halogen substituiert sein
15 können,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist, worin
20 eine Zahl 0 oder 1 bedeutet und
R22 (C,-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden 25 durch Halogen, Nitro, Hydroxy oder (C,-C6)- Alkoxy substituiert ist,
oder (C6-C]0)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch (C,-C6)- Alkoxy, 5 (CrC6)- Alkyl, Hydroxy, Nitro oder Halogen substituiert sein können,
oder
10 einen Rest der Formel
oder -NR23R24 bedeutet,
woπn
15
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R" 20 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R18 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
25 R19 (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, oder
(C,-C8)-Alkyl oder (C2-C8)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Phenyl, Hydroxy, Morpholinyl, (C3-C8)- Cycloalkyl und durch eine Gruppe der Formel -SiR25R26R27 substituiert sind,
worin
R25, R26 und R27 gleich oder verschieden sind und (C,-C6)- Alkyl bedeuten,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Adamantyl, 10 (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy-substituiertes Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, oder
15 (C2-C8)-Alkenyl, (C,-C12)- Alkyl oder (C2-C6)-Alkinyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C,-C6)- Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder
20 O substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch (CrC6)- Alkoxy, (C,- C6)- Alkoxy carbonyl, Halogen, Phenoxy, Hydroxy oder (C,- C6)- Alkyl substiutiert sind,
25 und/oder das unter R20/R21 aufgeführte Alkyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln
oder -NR28R29 substituiert ist,
worin
R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl bedeuten, oder
oder
einen Rest der Formel
10
bedeutet, worin
R30 die oben angegebene Bedeutung von R12 hat und mit
15 dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R20 und R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der
20 Formel
oder bilden,
M. -N Q> woπn
G' die oben angegebene Bedeutung von G hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl stehen,
und
D und E gemeinsam für Reste der Formeln
,36 oder R stehen,
worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind Wasserstoff oder (C,-C6)- Alkyl bedeuten,
R33 Wasserstoff, Hydroxy, (C,-C6)- Alkoxy, (C,-C6)-Alkoxy- carbonyl, Carboxyl oder (C,-C6)- Alkyl bedeutet, das gegebe- nenfalls durch Hydroxy, Carboxyl oder (C,-C6)-Alkoxy- carbonyl substituiert ist, oder einen Rest der Formel -OR37 bedeutet,
worin
R37 (C,-C6)-Alkenyl oder (C,-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C6-CI0)- Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, 10 Nitro, Trifluormethyl oder (C,-C6)- Alkyl substituiert ist, oder einen Rest der Formel -SO2R38 bedeutet,
worin
15
R38 (C6-C10)-Aryl oder (C,-C6)-Alkyl bedeutet,
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Halogen, Hydroxy, Carboxyl, (C,-C6)-Acyloxy oder Amino bedeuten, oder 20 (CrC6)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder (C,-C6)-Acyloxy substituiert ist,
oder
25 R34 und R35 gemeinsam mit dem angrenzenden Ring-Kohlenstoffatom einen Rest der Formel
bilden,
worin
R39 Wasserstoff oder (C, -C4)-Alkyl bedeutet,
und
R36 (C,-C6)- Alkoxy carbonyl bedeutet, oder (C C6)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C,-C6)- Alkoxy oder (C,-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
A für Reste der Formeln -CH2-, -CO-, -CR4(OH)- oder -(CH2)a-CHR5- steht,
worin
a eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
R4 Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeutet
und
R5 Phenyl bedeutet,
oder für (C2-C6)-Alkandiyl, (C2-C4)-Alkendiyl oder (C2-C4)-Alkindiyl steht,
R1 für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder für Benzofüranyl, Benzothiophenyl, Benzimidazolyl, Thienyl, Furyl, Chinazolyl, Chinoxalinyl oder Chinolyl steht, oder
oder
für Reste der Formeln
oder steht,
worin
b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
oder
für Phenyl oder Naphthyl steht,
wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy oder (C,-C5)- Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl oder Benzyloxy substituiert sind, die ihrerseits bis zu 5 dreifach gleich oder verschieden durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiert sein können,
und/oder durch (C,-C5)- Alkyl und (C2-C4)-Alkenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Phenyl, Naphthyl oder 10 durch Reste der Formel -SR8, -OR9 oder -NR10R* ' oder
substituiert sein können,
worin
15 R8 (C,-C4)- Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeutet,
und
20
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C,-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder (C,- 25 C4)- Alkoxy substituiert sein kann,
oder R10 und Ru gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
— N G bilden,
worin
G ein Sauerstoffatom, eine -CH2-Gruppe oder einen Rest der Formel -NR12- bedeutet,
worin
10
R12 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C,-C4)-Alkyl, (C,-C4)- Alkoxy carbonyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Furyl bedeutet,
15 und/oder durch Gruppen der Formeln -CO2-R13, -NR14R15,
-NRi6CO-R17, -NRI8CO,-R19 und -CO-NR20R21 substituiert sind,
worin
20 R13 Wasserstoff bedeutet, oder
(C,-C8)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits durch Reste der Formeln
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl substituiert sein können,
woπn
eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
oder
10 Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls durch
Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Cyano, Fluor, Chor oder Brom substituiert sein kann,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclo- 15 propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder (C,-C5)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder (C,-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, 20
R16 Wasserstoff oder (C,-C3)- Alkyl bedeutet,
R17 Wasserstoff, Adamantyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
25 (C2-C4)-Alkenyl oder (C,-C,0)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Adamantyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, wobei die Ringsysteme ihrerseits ein- bis mehr-
30 fach, gleich oder verschieden durch (C,-C4)- Alkyl, (C,-C4)- Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist, worin
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet und
10
R 22 (C,-C4)- Alkyl, Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder (C,-C4)- Alkoxy substituiert sind,
15 oder
Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder ver¬
20 schieden durch (C,-C4)- Alkoxy, (CrC4)-Alkyl, Hydroxy, Nitro, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
oder
25 einen Rest der Formel
oder -NR23R24 bedeutet, woπn
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, 5 Chlor oder Brom bedeuten,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
10 R18 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R19 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
15 (C,-C7)- Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Hydroxy, Morpholinyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und durch eine Gruppe der Formel -SiR25R26R27 substituiert sind,
20 worin
R25, R26 und R27 gleich oder verschieden sind und (C,-C4)- Alkyl bedeuten,
25
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Adamantyl, Cyclopropyl, Cylcopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy-sub- stituiertes Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyrryl bedeuten, oder
30 (C2-C6)-Alkenyl, (C,-C,0)- Alkyl oder (C3-C6)-Alkinyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Cyclopropyl, Cylcopentyl, Cylcohexyl, (C,-C5)-Alkoxy, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl, Pyridyl, 5 Furyl, Thienyl oder Pyrryl substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch (C,-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Phenoxy, Hydroxy oder (C,-C4)- Alkyl substituiert sind,
10 und/oder das unter R20/R21 aufgeführte Alkyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln
oder -NR28R29 substituiert ist,
15 worin
R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeuten, oder
20 oder
einen Rest der Formel
bedeutet, worin
R30 die oben angegebene Bedeutung von R12 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
oder — N G' bilden,
,N.
worin
G' die oben angegebene Bedeutung von G hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl stehen,
und
D und E gemeinsam für Reste der Formeln
oder R A stehen,
worin
5 R31 und R32 gleich oder verschieden sind Wasserstoff oder (C,-C4)-
Alkyl bedeuten,
R33 Wasserstoff, Hydroxy, (C,-C4)-Alkoxy, (C,-C4)-Alkoxy- carbonyl, Carboxyl oder (C,-C4)- Alkyl bedeutet, das gegebe-
10 nenfalls durch Hydroxy, Carboxyl oder (C,-C4)-Alkoxy- carbonyl substituiert ist, oder einen Rest der Formel -OR37 bedeutet,
worin
15
R37 (C,-C4)-Alkenyl oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom oder (C,-C4)-Alkyl 20 substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel -SO2R38 bedeutet, worin
R S Phenyl oder Methyl bedeutet,
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxyl, (C]-C4)-Acyloxy oder Amino bedeuten, oder (C,-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder (C,-C4)-Acyloxy substituiert ist,
10 oder
R34 und R35 gemeinsam mit dem angrenzenden Ring-Kohlenstoffatom einen Rest der Formel
bilden,
worin
20
R Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
und
25 R36 (C,-C4)-Alkoxycarbonyl oder
(C,-C4)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (CrC5)- Alkoxy oder (C,-C4)- Alkoxy carbonyl substituiert ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin
A für Reste der Formeln -CH2-, -CO-, -CR4(OH)- oder -(CH2)a-CHR5 steht,
worin
a eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
R4 Wasserstoff oder (C,-C3)- Alkyl bedeutet
und
R5 Phenyl bedeutet,
oder
für (C2-C4)-Alkandiyl, Propendiyl oder (C2-C3)-Alkindiyl steht,
R1 für Wasserstoff, Cyclopropyl oder Cyclohexyl steht, oder für Benzofüranyl, Benzothiophenyl, Benzimidazolyl, Thienyl, Chinazolyl oder Chinoxalinyl steht, oder
oder
für Reste der Formeln
oder steht,
worin
b und c gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
oder
für Phenyl oder Naphthyl steht,
wobei alle oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder (CrC4)- Alkoxy, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Benzyloxy substituiert sind, die ihrerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, oder Jod substituiert sein können,
und/oder durch (C,-C4)- Alkyl und (C2-C3)-Alkenyl substituiert sind, die ihrerseits durch Chlor, Brom, Jod oder Phenyl oder durch Reste der Formel -OR9 oder -NR*0Rπ oder
substituiert sein können, worin
R9 Wasserstoff oder (C,-C3)- Alkyl bedeutet,
und
R10 und Rπ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C,-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Chlor, Brom, Hydroxy oder 10 (C,-C3)- Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
-N G bilden,
15
worin
G ein Sauerstoffatom oder einen Rest der Formel -NR12 20 bedeutet,
worin
R12 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C,-C3)- Alkyl, (C,-C3)- 25 Alkoxycarbonyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder
Furyl bedeutet,
und/oder durch Gruppen der Formeln -CO2-R13, -NR14R15, -NR16CO-R17, -NR18CO,-R!9 und -CO-NR20R21 substituiert sind, worin
R13 Wasserstoff bedeutet, oder
(C,-C6)-Alkyl oder Allyl bedeutet, die ihrerseits durch Reste der Formeln
Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sein können,
10 worin
eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
15 oder
Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Cyano, Chlor oder Brom substituiert sein kann,
20
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclohexyl,
Phenyl oder (C,-C4)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch
Cyclopropyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch
25 Chlor oder (C,-C3)-Alkoxy substituiert sein kann, R16 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R17 Wasserstoff, Adamantyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl be-
5 deutet, oder
(C2-C3)-Alkenyl oder (C,-C8)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Adamantyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Thienyl oder Furyl substituiert ist, wobei die Ringsysteme ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschie-
10 den durch (C,-C3)-Alkyl, (C,-C3)- Alkoxy, Hydroxy, Nitro,
Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
15 worin
e eine Zahl 0 oder 1 ist und
R22 (C,-C3)-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die 20 gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder (C,-C3)- Alkoxy substituiert sind,
oder
25
Phenyl, Naphthyl, Thienyl oder Furyl bedeutet, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch (C,-C3)-Alkoxy, (C,-C3)-Alkyl, Nitro, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können, oder
einen Rest der Formel
oder -NR23R24 bedeutet,
worin
10 L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R" haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, 15
R18 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R19 (C,-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Alkenyl bedeutet, die ihrerseits 20 gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Chlor, Phenyl, Hydroxy, Morpholinyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl und durch eine Gruppe der Formel -SiR25R26R27 substituiert sind,
25 worin
R25, R26 und R27 gleich sind und Methyl bedeuten, R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Adamantyl, Cyclopropyl, Cylcopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy-sub- stituiertes Phenyl, Thiazolyl oder Pyrryl bedeuten, oder (C2-C3)-Alkenyl, (C,-C7)-Alkyl oder (C3-C5)-Alkinyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Cyclopropyl, Cylcopentyl, Cylcohexyl, (C,-C3)-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl oder Pyrryl substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden durch (C,-C3)- Alkoxy, (C,-C6)-Alkoxycarbonyl,
10 Fluor, Chlor, Brom, Phenoxy, Hydroxy oder (CrC3)-Alkyl substituiert sind,
und/oder das unter R20/R21 aufgeführte Alkyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln
15
oder -NR28R29 substituiert ist,
worin
20 R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C3)- Alkyl bedeuten, oder
oder
25 R20 oder R21 einen Rest der Formel bedeutet, worin
R30 die oben angegebene Bedeutung von R12 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R20 und R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
oder — N G' bilden,
M.
worin
G' die oben angegebene Bedeutung von G hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
und
D und E gemeinsam für Reste der Formeln
36 oder R stehen,
worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind Wasserstoff oder (C,-C3)- Alkyl bedeuten,
R 33 Wasserstoff, Hydroxy, (C,-C3)-Alkoxy, (C,-C3)-Alkoxy- carbonyl, Carboxyl oder (CrC3)- Alkyl bedeutet, das gegebe¬
10 nenfalls durch Hydroxy oder (C,-C3)-Alkoxycarboxyl substituiert ist, oder einen Rest der Formel -OR37 bedeutet,
worin
15
R 37 (CrC3)-Alkenyl oder (C,-C3)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom oder (C,-C3)- Alkyl
20 substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel -SO2R38 bedeutet, worin
R38 Methyl bedeutet,
5 R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Fluor, Chlor, Hydroxy,
Carboxyl, (C,-C3)-Acyloxy oder Amino bedeuten, oder (C,-C3)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder (C,-C3)-Acyloxy substituiert ist,
10 oder
R34 und R35 gemeinsam mit dem angrenzenden Ring-Kohlenstoffatom einen Rest der Formel
bilden,
worin
20
R Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
und
25 R36 (C,-C3)-Alkoxycarbonyl oder (CrC3)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C,-C4)- Alkoxy oder (C,-C3)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, worin
A für die -CH2-Gruppe steht und
R1 für Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl steht.
5. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
D, E, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
T-A-R1 (HI)
in welcher
T für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
und
A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt,
und gegebenenfalls den Substituenten R1 derivatisiert.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikamente in der
Behandlung von Menschen und Tieren.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 6 in Zusammenmischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht giftigen Träger oder Exzipienten umfaßt.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 6 für die Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Über- oder Unterfunktion des glutamatergen Systems ausgelöst werden.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 6 für die Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von cerebralen Ischämien,
Schädel-/Hirntrauma, Schmerzzuständen oder ZNS-vermittelten Krämpfen.
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