EP0419604A1 - 2-stufen-zubereitung mit cumarin oder dobesilat-calcium zur behandlung von osteoarthrose - Google Patents

2-stufen-zubereitung mit cumarin oder dobesilat-calcium zur behandlung von osteoarthrose

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EP0419604A1
EP0419604A1 EP19900903746 EP90903746A EP0419604A1 EP 0419604 A1 EP0419604 A1 EP 0419604A1 EP 19900903746 EP19900903746 EP 19900903746 EP 90903746 A EP90903746 A EP 90903746A EP 0419604 A1 EP0419604 A1 EP 0419604A1
Authority
EP
European Patent Office
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benzopyrone
stage
portions
preparation
coumarin
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP19900903746
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christian Fricker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Stuker Gerhard Drmedvet
Original Assignee
Stuker Gerhard Drmedvet
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Filing date
Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids

Definitions

  • This invention relates to human or veterinary pharmacological
  • 1,2-benzopyrone (or 5,6-benzocoumarin) is a well-known and extensively described, naturally occurring organic compound:
  • 1,2-benzopyrone is used as a flavoring agent in the essence industry and perfumery, among other things to flavor tobacco, to mask unpleasant odors and as a fluorescence indicator.
  • Coumarin derivatives serve as rodenticides.
  • 1,2-benzopyrone entry 2543 to: Pharmaceutical auxiliary agent (flavor, smell).
  • auxiliary agent flavor, smell
  • Dobesilate calcium is listed in THE MERCK INDEX, 10th edition, 1983 (entry 3406); above all, the compound is said to have a vasotropic effect.
  • Paracetamol (acetaminophen) is also known as an analgesic; see THE MERCK INDEX, 10th edition, entry 39. Phenylbutazone is described in THE MERCK INDEX, 7th edition, pages 800/801; it shows analgesic properties.
  • Bones, ligaments and joint capsules form a limiting shell for the structures embedded in them.
  • the "edema” cannot expand, resulting in an interstitial pressure increase.
  • Lymphatic vessels are closed. Hemodynamically and lymph dynamically disused areas arise in which the circulatory disorder is maintained in the sense of a vicious circle. The delayed microcirculation reduces the oxygen supply. The oxygen deficit leads to anaerobic glucolysis and
  • the vascular permeability is increased, i.e. there is an increased influx of fluid into the interstitium.
  • 1,2-benzoparone causes histological liver damage in the rat and in the dog with high-dose long-term administration, it does not cause harm to the baboon (67.5 mg / kg daily for two years).
  • the diagnosis of "biliary tract carcinoma" after feeding 5000 and 6000 ppm diets for two years must be questioned from today's perspective, given the lack of metastases and the negative results of other experiments with rats.
  • 1,2-benzopyrone has no mutagenic properties and does not act as a carcinogen on the mouse skin. Repeated subcutaneous administration in rats showed no evidence of carcinogenic activity. In view of the different metabolism processes of primates and rats, rat experiments as a basis for liver toxicity tests must be assessed with caution. A sensitization study on 25 volunteers showed no occurrence of hypersensitivity reactions. Teratogenicity studies in rats with 1,2-benzopyrone and a 1,2-benzopyrone-rutin combination showed negative results with regard to absorption rate, fetal mortality and occurrence of fetal malformations, both after oral and intravenous administration. As already mentioned, it is known to influence the vessel walls in the Meaning of a pre-capillary angiospasmolytic effect
  • 1,2-benzopyrone and its effect on tissue change 1,2-benzopyrone is rapidly absorbed after oral administration and bound to serum albumin. Together with these proteins, coumarin is produced by the monocytes e.g. of damaged tissue and the macrophages present there. This results in proteolysis of the proteins present in the edema area. The proteins are broken down into small fragments and transported away. This and the spasmolytic effect on the vessel wall leads to effective lymphatic drainage.
  • the inventive human or veterinary pharmacological 2-step preparation for the prophylactic and therapeutic treatment of osteoarthritis contains, as active ingredient, 1,2-benzopyrone (coumarin) or 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid
  • the active ingredient being present in the portions of the first stage in concentrations ⁇ 4% by weight and in the portions of the second stage in a concentration of> 1% by weight in addition to excipients.
  • the preferred, new 2-stage preparation has, as active ingredients, in the first stage 1, 2-benzopyrone or 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid Ca as a causal component, in addition to one of the following pain-relieving active ingredients: acetylsalicylic acid plus salts, Paracetamol and phenylbutazone, and in the second stage 1,2-benzopyrone (coumarin) or 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid Ca (dobesilate calcium), the active compounds in the form of solutions to be administered parenterally in packs containing those separated according to the two stages and labeled individual preparation portions or in the form of solid preparations in packs with the individual preparation portions separated and written according to the two stages.
  • active ingredients in the first stage 1, 2-benzopyrone or 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid Ca as a causal component, in addition to one of the following pain-relieving active ingredients: acetylsalicylic acid plus salts, Paracetamol and
  • Special forms of the new 2-stage preparations are characterized by the fact that the individual active ingredients - besides Excipients - contain the active ingredient to 0.1 to 100 wt .-%, and that the weight ratio between the active ingredients, ie 1,2-benzo ⁇ yron or 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid Ca and the pain reliever, in the combine portions between Can vary 20: 1 and 0.05: 1.

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Description

2-STUFEN-ZUBEREITUNG MIT CUMARIN ODER DOBESILAT-CALCIUM ZUR BEHANDLUNG VON OSTEOARTHROSE.
Diese Erfindung betrifft human- oder veterinärpharmakologische
2-Stufen-Zubereitungen zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Osteoarthrose. Die Kombinationszubereitungen
setzen sich bevorzugterweise aus einer kausal wirkenden und einer schmerzlindernden Komponente zusammen.
1,2-Benzopyron (oder auch 5,6-Benzocumarin) ist eine bekannte und extensiv beschriebene, natürlich vorkommende organische Verbindung:
Gemäss HAGERS Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. Band,
Springer Verlag Berlin, 1973, wird 1,2-Benzopyron verwendet als Aromastoff in der Essenzindustrie und Parfümerie u.a. zum Aromatisieren von Tabak, zum Verdecken unangenehmer Gerüche und als Fluoreszenz- Indikator. Cumarinderivate dienen als Rodentizide. THE MERCK INDEX, 10. Ausgabe, 1983, gibt als Verwendung von
1,2-Benzopyron (Eintrag 2543) an: Pharmazeutisches Hilfsmittel (Geschmacks-, Geruchsgeber). Die Verwendung von 1,2-Benzopyron zur Linderung begleitender
Oedeme ist in der Literatur ebenfalls beschrieben: auch die
AU-B-25216/84 lehrt und beansprucht derartige Behandlungen.Die letztgenannte Veröffentlichung nennt dabei als Wirkstoffe Benzopyronyl, speziell 1,2-Benzopyron und Troxerutin.
Dobesilat-Calcium ist in THE MERCK INDEX, 10. Ausgabe, 1983, aufgeführt (Eintragung 3406); die Verbindung soll vor allem eine vasotrope Wirkung zeigen.
In der US-A-3509207 wird der Einsatz von Dobesilat-Calcium zum Stillen von Blutungen beschrieben. Kombinationspräparate werden nicht gelehrt. Die schmerzstillende Wirkung der Salze der Acetylsalicylsäure ist bekannt, ebenso die Verwendung dieser Salze in Kombinations-Präparaten. Siehe hiezu THE MERCK INDEX, 7. Ausgabe, Seite 12.
Auch Paracetamol (Acetaminophen) ist bekannt als Analgetikum; siehe THE MERCK INDEX, 10.Ausgabe, Eintragung 39. Phenylbutazon ist in THE MERCK INDEX, 7. Ausgabe, Seiten 800/801, beschrieben; es zeigt schmerzstillende Eigenschaften.
Verschiedene Untersuchungen zeigen, dass die arthrotisehen Schmerzen in erster Linie durch einen erhöhten intraossären Druck verursacht werden. So bringt die chirurgische Eröffnung der Markhöhle (Knochendrainage) durch die herbeigeführte Druckentlastung eine sofortige klinische Besserung beim Patienten. Als Grund für die Druckzunahme wurde bisher eine venöse Abflussstörung angenommen. Im Experiment liess sich jedoch durch venösen Stau keine intraossäre Druckzunahme erzeugen. Der erhöhte Knocheninnendruck weist indessen eindeutig auf eine Zirkulationsstörung hin. Es muss daher angenommen werden, dass der Arthrose primär eine andere Zirkulationsstörung zugrunde liegt, die sich dann auch sekundär in Form der bekannten Gewebsschäden manifestiert.
Eigene Untersuchungen bei der Operation von Pferden mit Arthrosen (Podotrochlose = Strahlbeinlahmheit = Arthrose des Hufgelenkes, Spat = Arthrose des Sprunggelenks ) haben gezeigt, dass die intraossäre Druckzunahme durch einen Lymphstau bedingt sein muss.
Zwei grundlegende Beobachtungen belegen diese Hypothese: 1. Bei der Fasziotomie zur Therapie der Podotrochlose wird im Operationsfeld eine völlige Blut- und Lymphleere geschaffen. Trotzdem fallen unter der Operation stets die prall gefüllten Lymphgefässe auf. Die Füllung der Lymphgefässe kann nur durch einen steten Lymphfluss aus dem Knochen erklärt werden.
2. Bei der Drainage der Tarsalknochen zur Spatbehandlung fliesst aus den Bohrlöchern eine lymphartige und nicht eine blutartige Flüssigkeit ab. Eine erhöhte Gefässpermeabilität führt zu einem vermehrten Flüssigkeitseinstrom in das Interstitium sowie zur Freisetzung von Substanzen zum Aufbau eines osmoti sehen Gradienten in der gleichen Richtung. Beide Faktoren führen im Interstitium zu einer positiven Flüssigkeitsbilanz, die für eine gewisse Zeit durch einen verstärkten Lymphstrom kompensiert werden kann. An der Kapazitätsgrenze des Lymphflusses steigt der interstitielle Flüssigkeitsdruck deutlich an, was der massgebliche Mechanismus zur Entstehung eines Oedems ist.
Knochen, Bänder und Gelenkkapsel bilden für die in ihnen eingebetteten Strukturen eine begrenzende Hülle. Das "Oedem" kann sich nicht ausdehnen, so dass ein interstitieller Druckanstieg resultiert. Gleiche Verhältnisse liegen in den Muskel!ogen beim Kom- partment-Syndrom des Menschen vor.
Die Folge ist eine Beeinträchtigung der MikroZirkulation. Durch den Druckanstieg können auch noch zusätzlich die terminalen
Lymphgefässe verschlossen werden. Es entstehen hämo- und lymphdynamisch stillgelegte Areale, in denen die Zirkulationsstörung im Sinne eines circulus vitiosus aufrecht erhalten wird. Durch die verzögerte MikroZirkulation wird das Sauerstoffangebot reduziert. Das Sauerstoffdefizit führt zur anaeroben Glukolyse und zur
Azidose. Die Folgen für die Funktion und Struktur der Zellen sind vielfältig, wobei die Schädigungsskala schliesslich beim Zelltod endet. Die anfallenden Zelltrümmer werden enzymatisch abgebaut. Das Sauerstoffmanko beeinflusst die Regulation des interstitiellen Druckes im Sinne einer negativen Rückkoppelung:
- Die Gefässpermeabilität wird erhöht, d.h. es findet ein vermehrter Flüssigkeitseintrom ins Interstitium statt.
- Es werden zusätzlich Substanzen für den Aufbau eines osmotisehen Gradienten in Richtung Interstitium frei. Eine schematische Darstellung der eben geschilderten Pathogenese entsprechend dem Konzept des Kompartment-Syndroms präsentiert sich wie folgt:
In der oben schon abgehandelten US-A-3509207 wird hinsichtlich der Toxizität des 2,5 Dihydroxybenzolsulfonsäure-Calciums als DL50-Wert für Mäuse 700 mg/kg Lebendgewicht angegeben. Aufgrund von zwei tierexperimentellen Arbeiten, die nach Langzeit- verfütterungen von hohen Dosen an Ratten die Entstehung von Leberkarzinomen beschrieben, wurde 1,2-Benzopyron von der Occupational Safety and Health Organization (OSHA) und dem National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) zum Kategorie-1-Kar- zinogen deklariert. Neuere Arbeiten und die kritische Durchsicht der früheren Daten haben gezeigt, dass 1,2-Benzopyron zu Unrecht als Karzinogen klassiert wurde. 1,2-Benzoparon verursacht zwar bei hochdosierter Langzeitverabreichung histologische Leberschäden bei der Ratte und beim Hund, jedoch nicht beim Pavian (täglich 67.5 mg/kg während zwei Jahren). Die Diagnose "Gallengangkarzinome" nach Fütterung von 5000 und 6000 ppm-Diäten während zwei Jahren muss aus dem heutigen Blickwinkel, angesichts der fehlenden Metastasen und der negativen Resultate anderer Versuche mit Ratten, stark angezweifelt werden.
1,2-Benzopyron weist im Arnes-Test keine mutagenen Eigenschaften auf und wirkt auf der Mäusehaut nicht als Kokarzinogen. Bei wiederholter subkutaner Applikation in Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine karzinogene Wirksamkeit. Angesichts des unterschiedlichen Metabolisierungsprozesses von Primaten und Ratte müssen Rattenversuche als Grundlage für Lebertoxizitätstests mit Vorbehalt beurteilt werden. Eine Sensibilisierungsstudie an 25 Freiwilligen ergab keinerlei Auftreten von Ueberempfindlichkeitsreaktionen. Teratogeπitätsstudien an Ratten mit 1,2-Benzopyron und einer 1,2-Benzopyron-Rutin-Kombination zeitigten, sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Gabe, negative Resultate bezüglich Resorptionsrate, foetaler Sterblichkeit und Auftreten foetaler Missbildungen. Bekannt ist, wie gesagt, die Beeinflussung der Gefässwände im Sinne einer präkapillären angiospasmolytisehen Wirkung durch
1,2-Benzopyron sowie dessen Wirkung auf den GewebsstoffWechsel. 1,2-Benzopyron wird nach oraler Gabe rasch resorbiert und an Serumalbumine gebunden. Zusammen mit diesen Proteinen wird Cumarin von den Monozyten z.B. von geschädigtem Gewebe und den dort anwesenden Makrophagen aufgenommen. In der Folge kommt es zu einer Proteolyse der im Oedemgebiet vorhandenen Proteine. Die Proteine werden in kleine Bruchstücke zerlegt und abtransportiert. Dadurch und durch die spasmolytische Wirkung auf die Gefässwand kommt es zu einer wirkungsvollen Lymphdrainage.
Die erfindungsgemässe, human- oder veterinärpharmakologische 2-Stufen-Zubereitung zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Osteroarthrose, enthält, als Wirkstoff, 1,2- Benzopyron (Cumarin) oder 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
(Dobesilat-Calcium), wobei der Wirkstoff in den Portionen der ersten Stufe in Konzentrationen^ 4 Gew.-% und in den Portionen der zweiten Stufe in einer Konzentration von > 1 Gew.-% neben Excipientien vorliegt.
Die bevorzugte, neue 2-Stufen-Zubereitung weist, als Wirkstoffe,in der ersten Stufe 1 ,2-Benzopyron oder 2,5-Dihydroxybenzolsulfon- säure-Ca als kausal wirkende Komponente, neben einem der folgenden, schmerzlindernden Wirkstoffe: Acetylsalicylsäure plus Salze, Paracetamol und Phenylbutazon, und in der zweiten Stufe 1,2-Benzopyron (Cumarin) oder 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure-Ca (Dobesilat- Calcium) auf, wobei die Wirkpräparate in Form parenteral zu verabreichender Lösungen in Packungen mit den gemäss den beiden Stufen getrennten und angeschriebenen Einzelpräparat-Portionen oder in Form von FeststoffZubereitungen in Packungen mit den gemäss den beiden Stufen getrennten und angeschriebenen Einzelpräparat- Portionen vorliegen können.
Spezielle Formen der neuen 2-Stufen-Zubereitungen sind dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Wirkungspräparate - neben Excipientien - den Aktivwirkstoff zu 0,1 bis 100 Gew.-% enthalten, und dass das Gewichts-Verhältnis zwischen den Wirkstoffen, d.h. 1,2-Benzoρyron oder 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure-Ca und den Schmerzstillern, in den Kombinat-Portionen zwischen 20 : 1 und 0,05 : 1 variieren kann.
Wesentliche Grundlage für die neuen Behandlungsmethoden bildet also eine neue Theorie für die Entstehung von Osteroarthrosen. Hinsichtlich der Anwendung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur Behandlung der auf Lymphstau zurückzuführenden Arthrosezustände, haben kontrollierte Versuche das Folgende ergeben:
1. Humanmedizinische Anwendung: a) Drei Probanden, davon zwei mit chronischer Hüftgelenksarthrose und einer mit einer chronischen Kniegelenksarthrose, erhielten je 2 mg 1 ,2-Benzopyron bzw. 2,5 Dihydroxybenzolsulfonsäure-Ca pro kg Körpergewicht und Tag während 6 Wochen. Die ersten Tage erhielten alle drei Probanden zusätzlich je ein schmerzstillendes Präparat zu ca. 4 mg Acetylsalicylsäure pro kg Körpergewicht und Tag. Bei allen drei Patienten liessen die Schmerzen nach ca. einer Woche deutlich nach und verschwanden nach 3 bis 4 Wochen gänzlich. Die Beschwerdefreiheit blieb nach Absetzen der Therapie bestehen. b) Eine Person mit chronischer Ellbogengelenksarthrose erhielt während einer Woche 2 mg 1,2-Benzopyron pro kg KGW und Tag zusammen mit 5 mg Paracetamol pro kg KGW und Tag. Die Fort- führung der Therapie erfolgte mit 1,2-Benzopyron allein in unveränderter Dosierung. Die Schmerzen verminderten sich stark nach 2-tägiger Behandlung, und die Symptome klangen nach ca. 2 Wochen ganz ab. c) Je eine Person mit chronischer Hüftgelenksarthrose erhielt 1,2-Benzopyron in einer Dosierung von 2 mg pro kg KGW und Tag bzw. Dobesilat-Ca in einer Dosierung von 7 mg pro kg KGW und Tag während 8 Wochen. In der ersten Woche erhielten beide Patienten zusätzlich je 5 mg pro kg KGW und Tag Acetylsalicylsäure. Bei beiden Patienten wurde eine schnell einsetzende und die Therapie überdauernde starke Besserung des Zustandes konstatiert.
2. Anwendung beim Pferd:
In einer Versuchsserie wurden 20 Pferde oral mit 1 - 2 mg pro kg KGW und Tag 1 ,2-Benzopyron behandelt. Die Therapiedauer betrug 4 bis 8 Wochen. 16 Pferde zeigten eine absolute und andauernde Besserung, und bei 4 Pferden trat eine klinisch eindeutige Besserung auf.
3. Hunde:
20 Hunde verschiedener Rassen mit verschiedenen chronischen Arthrosen (v.a. Kniegelenksarthrosen) wurden oral mit 2 mg
1,2-Benzopyron pro kg KGW und Tag während 60 Tagen behandelt. 3 Tiere davon erhielten in der ersten Woche zusätzlich 5 mg Acetylsalicylsäure pro kg KGW und Tag. Bei sämtlichen Hunden konnte nach 3 bis 4 Wochen eine wesentliche klinische Besserung festgestellt werden.

Claims

PATENTANSPRUECHE
1. Human- oder veterinärpharmakologische 2-Stufen-Zubereitung zur
prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Osteroarthrose, enthaltend, als Wirkstoff, 1 ,2-Benzopyron (Cumarin) oder 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure (Dobesilat-Calcium), wobei der Wirkstoff in den Portionen der ersten Stufe in Konzentrationen > 44 Gew.-% und in den Portionen der zweiten Stufe in einer
Konzentration von > 1 Gew.-% neben Excipientien vorliegt.
2. 2-Stufen-Zubereitung gemäss Patentanspruch 1, aufweisend, als
Wirkstoffe, - in der ersten Stufe 1,2-Benzopyron oder 2,5-Dihydroxybenzol- sulfonsäure-Ca als kausal wirkende Komponente, neben einem der folgenden, schmerzlindernden Wirkstoffe: Acetylsalicyl säure plus Salze, Paracetamol und Phenylbutazon und
- in der zweiten Stufe 1,2-Benzopyron (Cumarin) oder 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure-Ca (Dobesilat-Calcium).
3. 2-Stufen-Zubereitung gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkpräparate in Form parenteral zu verabreichender Lösungen in Packungen mit den gemäss den beiden Stufen getrennten und angeschriebenen Einzelpräparat-Portionen oder in Form von Feststoffzubereitungen in Packungen mit den gemäss den beiden Stufen getrennten und angeschriebenen Einzelpräparat- Portionen vorliegen.
EP19900903746 1989-04-07 1990-03-15 2-stufen-zubereitung mit cumarin oder dobesilat-calcium zur behandlung von osteoarthrose Withdrawn EP0419604A1 (de)

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