EP0000453B1 - Procédé de préparation de dérivés de la thiénopyridine - Google Patents

Procédé de préparation de dérivés de la thiénopyridine Download PDF

Info

Publication number
EP0000453B1
EP0000453B1 EP78400029A EP78400029A EP0000453B1 EP 0000453 B1 EP0000453 B1 EP 0000453B1 EP 78400029 A EP78400029 A EP 78400029A EP 78400029 A EP78400029 A EP 78400029A EP 0000453 B1 EP0000453 B1 EP 0000453B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
solvent
aryl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
EP78400029A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
EP0000453A1 (fr
Inventor
Emile Braye
André Bousquet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9193307&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP0000453(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of EP0000453A1 publication Critical patent/EP0000453A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of EP0000453B1 publication Critical patent/EP0000453B1/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of thienopyridine derivatives.
  • this process does not make it possible to prepare thienopyridine derivatives substituted in position 4 using the Pictet Spengler reaction by the action of an aldehyde on a thienylethylamine derivative.
  • the object of the present invention is to remedy these drawbacks by providing a process which makes it possible both to access the derivatives substituted in position 4, and to obtain significantly higher yields and conversion rates.
  • reaction between the compound of formula II and the compound of formula III is carried out in an inert solvent at a temperature between 0 ° C and 150 ° C, but preferably between room temperature and the boiling point of the most compound volatile which is generally one of the solvents used.
  • This reaction probably involves the formation of an intermediate compound which is not isolated, but cyclized in situ, as will be explained below.
  • the cyclization of this intermediate compound requires the presence of an acid which is either generated in the medium by the reaction of formation of the intermediate, or is added when this reaction of formation of the intermediate does not provide any.
  • the formation of acid in situ depends on the nature of the compound of formula III, thus for the compounds of formula III of types a, b, c, we observe the formation of such an acid of formula XH which serves as an agent. cyclization, whereas for the compounds of formula III of types d, e, and f, no acid is formed.
  • the reaction is most often quick, but it does. can sometimes be advantageous to heat at the end of the reaction to speed it up.
  • the reaction is carried out in a solvent inert with respect to the reagents, in particular the compounds of formula III.
  • This solvent must be anhydrous because water breaks down the compounds of formula III.
  • an aprotic solvent is used which can be polar in nature, such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethyl phosphorotriamide or another solvent, such as benzene, toluene, a chlorinated solvent, such as a chlorinated hydrocarbon or light ethers.
  • the compounds of formula II and III are reacted in stoichiometric amounts, or optionally with a molar excess of the compound of formula III of up to approximately 50%.
  • Cyclization therefore takes place with the formation of an alcohol, a mercaptan, an amine or water.
  • the group R 4 is an aryl group such as the phenyl group, a heterocyclic group such as the 2-thienyl group, an aliphatic or cycloaliphatic radical or a functional group such as alkoxycarbonyl, carboxy.
  • the mixture is heated to reflux (41 ° C.) and 156 g of dimethyl sulfoxide are added slowly. Throughout the addition, there is a significant release of gas consisting of SO 2 and HCl. A slight heating must be maintained to keep the medium at reflux. At the end of the addition of dimethyl sulfoxide, a stream of nitrogen is passed to remove the dissolved hydrochloric acid.
  • the reaction medium (333 g) is used as it is in the cyclization operation described below.
  • the crude product thus obtained contains from 1 to 2% of impurities and can be made analytically pure by recrystallization from ethanol.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

  • Procédé de préparation de dérivés de la thiénopyridine.-
  • La présente invention est relative à un procédé de préparation de dérivés de la thiénopyridine.
  • On a décrit dans la demande française 75 03 968 et son premier certificat d'addition 75 23 786 un procédé de préparation de thiénopyridine par réaction d'un dérivé de (β-thiényl-2-éthylamine, éventuellement substitué, sur le formaldéhyde en présence d'un acide. Cette réaction est, de préférence, réalisée en deux étapes, tout d'abord par réaction de la /3-thiényléthylamine sur le formaldéhyde puis cyclisation du produit obtenu en milieu anhydre par un acide anhydre. Cependant, le taux de conversion du produit de départ n'est que de l'ordre de 60 à 65%, ce qui oblige à un recyclage du produit de départ n'ayant pas réagi.
  • De plus ce procédé ne permet pas de préparer des dérivés de la thiénopyridine substitués en position 4 à l'aide de la réaction de Pictet Spengler par action d'un aldéhyde sur un dérivé de la thiényléthylamine.
  • On connaît également un procédé de préparation de 1,2,3,4-tétrahydroiso- quinoléines, à partir de dérivés N-benzoylés de bêta-arylamine et de chlorométhylméthyléther, décrit dans Chemical Communications, 1969, 1283-4. Cependant il convient de remarquer que la cyclisation a lieu sur un noyau benzénique fortement activé et que le centre réactionnel est un amide.
  • La présente invention a pour but de remédier à ces inconvénients en fournissant un procédé permettant à la fois d'accéder aux dérivés substitués en position 4, et d'obtenir des rendements et taux de conversion nettement plus élevés.
  • Elle a ainsi pour objet un procédé de préparation de composés de formule générale
    Figure imgb0001
    • dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle éventuellement substitué, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, aryle ou hétérocyclique et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, un radical cycloalcoyle, alcoxy carbonyle, carboxy, aryle ou hétérocyclique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule
      Figure imgb0002
    • dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis cil-dessus, avec un composé de formule
      Figure imgb0003
    • dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus; X est un atome d'halogène, un groupe alcoxy éventuellement substitué, thioalcoyle éventuellement substitué ou amino éventuellement substitué; Y représente un groupe alcoxy éventuellement substitué, thioalcoyle éventuellement substitué, amino éventuellement substitué ou un groupe de formule
      Figure imgb0004
    • dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ou aryle, ou les deux groupes X et Y forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un noyau hétérocyclique à six chaînons hexahydro-S-triazinique, trioxannique ou trithianique, dans un solvant inerte, à une tempéra- turé comprise entre 0 et 150°C et dans un milieu anhydre, et éventuellement, on libère la base libre.
  • Les composés de formule III qui sont utilisés dans le procédé de l'invention peuvent être illustrés suivant la nature de X et Y par les composés suivants.
    • a) - un halogénométhyl éther du type
      Figure imgb0005
      • dans lequel X est un atome d'halogène tel que Clou Br et Rs est un radical alcoyle inférieur ou aryle.
    • b) - un halogénométhyl thio éther du type
      Figure imgb0006
      • dans lequel X est un atome d'halogène tel que CI ou Br et Rg est un radical alcoyle inférieur ou aryle.
    • . c) - un halogénométhyl ester du type
      Figure imgb0007
      • dans lequel X est un atome d'halogène tel que CI ou Br et R7 est un radical alcoyle inférieur ou aryle.
    • d)-une S -hexahydro-S-triazine de formule
      Figure imgb0008
      • ou un dérivé aminé de formule
        Figure imgb0009
      • dans lesquelles R8, Rg, R10, R11, R12 sont des radicaux alcoyles inférieurs qui forment éventuellement entre eux un pont azoté ou des radicaux aryles, identiques ou différents.
    • e) - un trioxanne de formule
      Figure imgb0010
      • ou un dérivé de polyoxyméthylène de formule
        Figure imgb0011
      • dans lesquelles R13 et R14 sont des atomes hydrogènes ou des radicaux alcoyles inférieurs ou aryles, identiques ou différents, et n ≥ 1.
    • f) - un trithiane de formule
      Figure imgb0012
      • ou un dérivé de polythiométhylène de formule
        Figure imgb0013
      • dans lesquelles R15 et R16 sont des radicaux alcoyles inférieurs ou aryles, identiques ou différents et n ≥ 1.
  • La réaction entre le composé de formule Il et le composé de formule III est réalisée dans un solvant inerte à une température comprise entre 0°C et 150°C, mais de préférence entre la température ambiante et le point d'ébullition du composé le plus volatil qui est en général un des solvants utilisés.
  • Cette réaction passe vraisemblablement par la formation d'un composé intermédiaire qui n'est pas isolé, mais cyclisé in situ, ainsi que cela sera exposé ci-après.
  • Or la cyclisation de ce composé intermédiaire nécessite la présence d'un acide qui est soit engendré dans le milieu par la réaction de formation de l'intermédiaire, soit est aiouté lorsque cette réaction de formation de l'intermédiaire n'en fournit pas. La formation d'acide in situ dépend de la nature du composé de formule III, ainsi pour les composés de formule III des types a, b, c, on observe la formation d'un tel acide de formule XH qui sert d'agent de cyclisation, alors que pour les composés de formule III des types d, e, et f, il ne se forme pas d'acide.
  • Dans ce dernier cas, on utilise un solvant de réaction qui contient un acide qui peut être par exemple:
    • un acide minéral anhydre, tel que les acides chlorohydrique, sulfurique, bromhydrique, phosphorique, un acide organique, carboxylique, tel que les acides oxalique, acétique, monochlor- acétique ou sulfonique, tel que les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique.
  • Dans les cas où l'acide est engendré dans le milieu on préfère ajouter le composé de formule III dans la solution du composé de formule II, bien que l'inverse soit également possible. Dans les autres cas, on préfère ajouter un mélange des composés de formules Il et III au solvant réactionnel contenant l'acide de cyclisation.
  • La réaction est le plus souvent rapide, mais il. peut être parfois avantageux de chauffer en fin de réactjon pour l'accélérer.
  • On peut opérer à la pression atmosphérique ou sous une pression supérieure, mais la pression atmosphérique est en général suffisante.
  • On réalise la réaction dans un solvant inerte vis à vis des réactifs, notamment des composés de formule III. Ce solvant doit être anhydre car l'eau décompose les composés de formule III. On utilise de préférence un solvant aprotique qui peut être de nature polaire, comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'héxaméthyl phosphorotriamide ou un autre solvant, tel que le benzène, le toluène, un solvant chloré, tel qu'un hydrocarbure chloré ou des éthers légers.
  • Il est avantageux de réaliser la réaction dans un solvant dans lequel l'halogénure du composé de formule I est peu ou pas soluble car, en effet, on peut alors isoler le sel du composé de formule 1, à la fin de la réaction, par filtration du précipité formé. Ce mode opératoire permet, outre une commodité de mise en oeuvre, d'obtenir d'excellents rendements.
  • Les composés de formule II et III sont mis à réagir en quantités stoechiométriques, ou éventeuellement avec un excès molaire du composé de formule III allant jusqu'à 50% environ.
  • Bien que ne voulant pas être lié par un mécanisme réactionnel, la Demanderesse pense devoir indiquer que la réaction se passe en deux stades donnés dans le schéma réactionnel ci-après, ces deux stades n'étant pas distincts en pratique.
  • Figure imgb0014
  • La cyclisation se fait donc avec formation d'un alcool, d'un mercaptan, d'une amine ou de l'eau.
  • Cette cyclisation est obtenue avec de très bons rendements et taux de conversion du produit de départ. Ainsi, dans les cyclisations où le réactif est le chlorométhyl méthyl éther, ou chlorométhyl méthylthioéther, le taux de conversion du composé de formula Il est voisin de 100% et les rendements de l'ordre de 90 à 95%.
  • Par ailleurs, grâce au procédé de l'invention. on peut obtenir des dérivés de thiénopyridine dans lesquels le groupe R4 est un groupe aryle tel que le groupe phényle, un groupe hétérocyclique tel que le groupe thiényl-2, un radical aliphatique ou cycloaliphatique ou un groupe fonctionnel tel que alcoxycarbonyle, carboxy.
  • La préparation des réactifs de départ de formule III est réalisée facilement par des procédés connus dans la littérature et qui n'entrent pas dans le cadre de l'invention. Certains des composés de formule III sont instables et il est alors nécessaire de les préparer juste avant leur emploi dans le procédé de l'invention où on les utilise sans purification.
  • Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration du procédé de l'invention.
    • Exemple 1
  • Préparation' de chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine
  • A une solution de 50,8 g (0,2 M) de N - (chloro-2 benzyl) (thiényl-2) - 2 éthylamine dans 70 cm3 de diméthylformamide, chauffée à 60°C, on ajoute en 7 minutes 22,7 g (0,24 M) de chlorométhylméthyléther. La température du milieu réactionnel est maintenue à 60°C pendant toute la phase d'addition par refroidissement à l'eau. Trente minutes après la fin de l'addition du chlorométhylméthyléther le milieu est refroidi à 20°C. Le produit attendu, qui a précipité, est filtré et lavé avec deux fois 70 cm3 d'acétone. On obtient 45,1 g de chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine. (Rendement: 75%).
  • Le traitement des filtrats permet de récupérer encore 9 g du composé recherché (rendement 90% - P.F. = 190°C).
    • Exemple 2
  • Préparation du chlorhydrate de (chloro-2 benzylJ - 5 éthoxy carbonyt- 4 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine.
  • Dans un ballon tricol de 250 cm3, on introduit 25,1 g (0,1 M) de N- (chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine en solution dans 30 cm3 de diméthylformamide. On ajoute alors en 6 minutes 18,3 g (0,11 M) de chloro-2 éthoxy-2 acétate d'éthyle et on chauffe 4 heures à 80°C.
  • Le produit attendu commence à précipiter. Après refroidissement du milieu, le produit est filtré et recristallisé trois fois dans 20 cm3 d'acétone. On obtient 20,5 g de chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 éthoxy-carbonyl-4 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine (rendement: 55%).
  • Le traitement des filtrats permet d'obtenir à nouveau 10 g de produit brut (P.F. : 156°C). Le produit brut est obtenu analytiquement pur par recristallisation dans un mélange éthanoléther isopropylique (rendement total : 81,8%).
    • Exemple 3
  • Préparation du chlorhydrate de (chloro-2 benzyl)-5 (thiényl 2) - 4 tétrahydro 4,b,b,/ thiéno [3,2-c] pyridine.
  • a) Préparation du (thiényl-2) chlorométhylméthyléther.
  • On charge dans un ballon, sous agitation, 112g (1 M) de (thiényl-2) carboxaldéhyde, 50 g (1,55 M) de méthanol, 125 cm3 de chlorure de méthylène et 150 g de sulfate de sodium. On refroidit le milieu réactionnel à - 35°C et on fait passer jusqu'à saturation un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec en empêchant la température de dépasser -20°C. Après arrêt du bullage de l'acide chlorhydrique, le milieu réactionnel est laissé à -20°C, sous agitation, pendant 2 heures. On évapore ensuite le chlorure de méthylène à -20°C pour obtenir le (thiényl-2) chlorméthyl-méthyléther brut.
  • b) Préparation de chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 (thiényl-2) - 4 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine.
  • On fait réagir la N - (chloro-2 benzyl) (thiényl--2) - 2 éthylamine sur l'éther préparé sous (a) ci-dessus d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour obtenir le composé recherché (point de fusion de la base : 109°C).
    • Exemples 4 et 5
  • On prépare, d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, les composés suivants:
    • le chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 phényl - 4 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine (P.F. de la base : 95°C),
    • le chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 iso- propyl - 4 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c]. (P.F. de la base : 172°C),
    • respectivement à partir de N - (chloro-2 benzyl) (thiényl-2) - 2 éthylamine et des composés suivants:
    • ―α chlorobenzyl-méthyléther,
    • - chloro-1 éthoxy-1 méthyl-2 propane
    Exemple 6 Préparation du chlorhydrate de tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine
  • A une solution de 12,7 g (0,1 M) de (thiényl-2) - 2-éthylamine dans 20 cm3 de diméthylformamide, chauffée à 55°C, on ajoute en 10 minutes 8,05 g (0,1 M) de chlorométhylméthyléther dilué dans 10 cm3 de diméthylformamide. Après l'addition du chlorométhylméthyléther le milieu est maintenu 2 heures à 70°C puis refroidi à la température ambiante. Le produit attendu, qui a précipité, est rincé à l'acétone. On obtient 5,5 g de chlorhydrate de tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine (P.F. : 225°C). (Rendement : 31%).
    • Exemple 7 Préparation du chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine
  • a) Préparation du chlorométhylméthylthioéther
  • Dans un ballon tricol d'une capacité de 1' litre, on charge 274 g (2,3 M) de chlorure de thionyle et 400 cm3 de chlorure de méthylène.
  • On chauffe au reflux (41 °C) et on ajoute lentement 156 g de diméthylsulfoxyde. Tout au long de l'addition, on observe un important dégagement gazeux constitué de S02 et HCI. On doit maintenir un léger chauffage pour conserver le milieu au reflux. A la fin de l'addition du diméthylsulfoxyde, on fait passer un courant d'azote pour éliminer l'acide chlorhydrique dissous. Le milieu réactionnel (333 g) est utilisé tel quel dans l'opération de cyclisation décrite ci-après.
  • Un dosage quantitatif par chromatographie en phase gazeuse donne les résultats suivants:
    • - chlorométhylméthylthioéther : 56,77%
    • - chlorure de méthylène : 33%
  • b) chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine.
  • A 52 g (0,2 M) de N - (chloro-2 benzyl) (thiényl-2) - 2 éthylamine en solution dans 60 cm3 de diméthylsulfoxyde et chauffés à 60°C, on ajoute en 30 minutes 51 g (0,3 M) de chlorométhylméthylthioéther brut préparé à l'étape (a) décrite ci-dessus. La température du milieu réactionnel monte alors progressivement et on la maintient entre 80 et 85°C pendant toute la phase d'addition par refroidissement à l'eau. A la fin de l'addition du chlorométhylméthylthioéther le milieu est refroidi à 6°C. Le produit attendu précipite facilement. Après filtration et lavage avec 2 x 70 cm3 d'acétone, on obtient 44,1 g de chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine (rendement 73,5%). Le traitement des filtrats permet de récupérer encore 10 g du composé recherché (rendement : 90% - P.F. = 190°C).
  • Le produit brut ainsi obtenu contient de 1 à 2% d'impuretés et peut être rendu analytiquement pur par recristallisation dans l'éthanol.
    • Exemple 8 Préparation de chlorhydrate de (chloro-2 benzylJ - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno- [3,2-c] pyridine
  • Le même composé qu'à l'exemple 1 est préparé comme suit.
  • On fait réagir, sous chauffage pendant 3 heures, 66,5 g (0,44 M) de pivalate de chloro- méthyle sur une solution de 103 g (0,4 M) de N - (chloro-2 benzyl) (thienyl-2) - 2 éthylamnine. dans 300 cm3 de diméthylsulfoxyde, pour obtenir avec un rendement de 51% le composé indiqué dans le titre.
    • Exemple 9 Préparation du chlorhydrate de (chloro-2 benzylJ - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine.
  • A 42 cm3 de diméthylformamide dans lesquels on a dissous 0,25 mole d'acide chlorhydrique gazeux et que l'on a chauffé à 40°C, on ajoute en 2 minutes un mélange de 25,15 g (0,1 M) de N - (chloro-2 benzyl) (thiényl-2) - 2 éthylamine et de 15,3 g (0,033 M) de s. hexahydrotriazine de l'o.chlorobenzylamine. La réaction est exothermique et durant l'addition, on doit refroidir à l'eau pour maintenir la température du milieu réactionnel inférieure à 70°C. A la fin de l'addition on laisse 30 minutes sous agitation puis on refroidit. On filtre et lave 2 fois à l'acétone le produit attendu. On obtient 17,3 g de chlorhydrate (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine. Le traitement des filtrats permet de récupérer 10 g supplémentaires du produit attendu (rendement global : 90%).
    • Exemples 10 à 12 Préparation du chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine
  • Suivant le même mode opératoire que décrit à l'exemple 9, on obtient le composé indiqué dans le titre en remplaçant la s.hexahydrotriazine de l'o.chlorbenzylamine par :
    • - la s. hexahydrotriazine de la n.butylamine (rendement ≃ 90%)
    • - l'urotropine (rendement : 60%)
    • -le paraformaldéhyde (rendement : 83%)
    Exemple 13 Préparation du chlorhydrate de tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine
  • A 73 cm3 de diméthylformamide chauffés à 45°C, dans lesquels on a dissous 0,45 mole d'acide chlorhydrique gazeux, on ajoute en 25 minutes un mélange de 17 g (0,2 M) de s.hexa-- hydrotriazine de la n.butylamine et de 26 g de (thiényl-2) - 2 éthylamine. La température du milieu est maintenue à 45°C pendant l'addition à l'aide d'un bain d'eau froide. En fin d'addition, le produit attendu précipite. Par filtration, on obtient 22,16 g de chlorhydrate de tétrahydro 4,5,6,7 thieno [3,2-c] pyridine (rendement 65%).
    • Exemple 14 Préparation du chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine
  • A 2,25 g (0,075 M) de paraformaldéhyde en suspension dans 20 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 9,61 g (0,1 M) d'acide méthanesulfonique. La température du milieu étant à 72°C, on ajoute en 2 minutes 13 g (0,05 M) de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2) - 2 éthylamine dissous dans 5 cm3de diméthytl- formamide. La température du milieu atteint 90°C. Le milieu est alors refroidi à 20°C et versé sur 50 cm3 de soude 4 N. On extrait alors avec 30 cm3, puis 20 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et évaporées. On obtient une huile qui est reprise par 30 cm3 d'éthanol dans lequel on a dissous 0,15 mole d'acide chlorhydrique gazeux. Après évaporation partielle de l'éthanol, le produit attendu précipite. On filtre, lave à l'acétone et sèche. On obtient 11,35 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine (rendement 75,6%).

Claims (6)

1. Procédé de préparation de composés de formule générale
Figure imgb0015
dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, éventuellement substitué, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, aryle ou hétérocyclique et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, un radical cycloalcoyle, alcoxy carbonyle, carboxy, aryle ou hétérocyclique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule
Figure imgb0016
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule
Figure imgb0017
dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus; X est un atome d'halogène, un groupe alcoxy éventuellement substitué, thioalcoyle éventuellement substitué ou amino éventuellement substitué; Y représente un groupe alcoxy éventuellement substitué, thioalcoyle éventuellement substitué, amino éventuellement substitué ou un groupe de formule
Figure imgb0018
dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ou aryle; ou les deux groupes X et Y forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un noyau hétérocyclique à six chaînons hexahydro-S-triazinique, trioxannique ou trithianique, dans un solvant inerte, additionné, lorsque X n'est pas un atome d'halogène, d'un acide minéral ou organique du type carboxylique ou sulfonique, à une température comprise entre 0 et 150°C et dans un milieu anhydre, et éventuellement on libère la base libre.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est réalisée entre la température ambiante et le point d'ebullition du composé le plus volatil.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant inerte est un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphorotriamide, ou le benzène ou un solvant chloré tel qu'un hydrocarbure chloré ou un éther léger.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique, ou méthane sulfonique.
5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant est choisi de façon à être un non solvant de l'halogénure du composé de formule I.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule III en une quantité comprise entre la quantité stoechiométrique et un excès molaire de 50%, par rapport au composé de formule Il.
EP78400029A 1977-07-12 1978-06-21 Procédé de préparation de dérivés de la thiénopyridine Expired EP0000453B1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7721517A FR2397417A1 (fr) 1977-07-12 1977-07-12 Procede de preparation de derives de la thienopyridine
FR7721517 1977-07-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0000453A1 EP0000453A1 (fr) 1979-01-24
EP0000453B1 true EP0000453B1 (fr) 1980-07-23

Family

ID=9193307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP78400029A Expired EP0000453B1 (fr) 1977-07-12 1978-06-21 Procédé de préparation de dérivés de la thiénopyridine

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4174448A (fr)
EP (1) EP0000453B1 (fr)
JP (1) JPS5419994A (fr)
AR (1) AR224501A1 (fr)
AT (1) AT366691B (fr)
AU (1) AU516506B2 (fr)
BE (1) BE868866A (fr)
CA (1) CA1113469A (fr)
CH (1) CH633013A5 (fr)
DD (1) DD136838A5 (fr)
DE (1) DE2860056D1 (fr)
DK (1) DK155285C (fr)
ES (1) ES471403A1 (fr)
FI (1) FI67852C (fr)
FR (1) FR2397417A1 (fr)
GB (1) GB1599728A (fr)
GR (1) GR64796B (fr)
HU (1) HU181928B (fr)
IE (1) IE46929B1 (fr)
IL (1) IL54886A (fr)
IT (1) IT1105084B (fr)
LU (1) LU79823A1 (fr)
MX (1) MX4884E (fr)
NO (1) NO152844C (fr)
NZ (1) NZ187834A (fr)
PH (1) PH14288A (fr)
PL (1) PL115368B1 (fr)
PT (1) PT68251A (fr)
RO (1) RO74931A (fr)
SU (1) SU900813A3 (fr)
YU (1) YU41832B (fr)
ZA (1) ZA783296B (fr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4906756A (en) * 1988-05-10 1990-03-06 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
ES2153434T3 (es) * 1994-02-02 2001-03-01 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa del vih y sus intermedios.
SI0707007T1 (en) * 1994-10-14 2002-04-30 Merck Patent Gmbh (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent
US6043368A (en) * 1996-09-04 2000-03-28 Poli Industria Chimica, S.P.A. Method of making thieno-pyridine derivatives
WO1999045013A1 (fr) * 1998-03-06 1999-09-10 Novo Nordisk A/S Derives de 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridine
CN102241690B (zh) 2010-05-13 2015-08-12 天津药物研究院 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途
EP3677535A1 (fr) 2015-10-09 2020-07-08 Devi-Group B.V. Procédé d'assemblage d'un rail de guidage de fauteuil monte-escalier, et kit

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2215948B1 (fr) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
FR2312246A1 (fr) * 1975-05-28 1976-12-24 Parcor Derives de la tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridine, leur procede de preparation et leurs applications
FR2312247A1 (fr) * 1975-05-30 1976-12-24 Parcor Derives de la thieno-pyridine, leur procede de preparation et leurs applications
FR2315274A1 (fr) * 1975-06-27 1977-01-21 Parcor Nouveaux derives de la thieno (2,3-c) pyridine, leur preparation et leurs applications

Also Published As

Publication number Publication date
NZ187834A (en) 1981-05-01
YU148278A (en) 1982-08-31
JPS5419994A (en) 1979-02-15
AT366691B (de) 1982-04-26
FI67852B (fi) 1985-02-28
PL115368B1 (en) 1981-03-31
EP0000453A1 (fr) 1979-01-24
AU3794078A (en) 1980-01-17
LU79823A1 (fr) 1978-12-07
HU181928B (en) 1983-11-28
MX4884E (es) 1982-12-02
FR2397417A1 (fr) 1979-02-09
BE868866A (fr) 1979-01-10
IL54886A (en) 1981-11-30
FI67852C (fi) 1985-06-10
GR64796B (en) 1980-06-02
NO152844B (no) 1985-08-19
YU41832B (en) 1988-02-29
IE781155L (en) 1979-01-12
PT68251A (fr) 1978-08-01
ZA783296B (en) 1979-07-25
DE2860056D1 (en) 1980-11-13
ATA468978A (de) 1981-09-15
JPS6339598B2 (fr) 1988-08-05
IT1105084B (it) 1985-10-28
DK155285C (da) 1989-07-24
ES471403A1 (es) 1979-01-16
IT7850225A0 (it) 1978-07-10
NO782411L (no) 1979-01-15
GB1599728A (en) 1981-10-07
AU516506B2 (en) 1981-06-04
RO74931A (fr) 1980-10-30
CH633013A5 (fr) 1982-11-15
DK311078A (da) 1979-01-13
IL54886A0 (en) 1978-08-31
CA1113469A (fr) 1981-12-01
US4174448A (en) 1979-11-13
PL208318A1 (pl) 1979-05-07
DD136838A5 (de) 1979-08-01
SU900813A3 (ru) 1982-01-23
DK155285B (da) 1989-03-20
IE46929B1 (en) 1983-11-02
FR2397417B1 (fr) 1980-04-18
NO152844C (no) 1985-11-27
AR224501A1 (es) 1981-12-15
PH14288A (en) 1981-05-04
FI782044A (fi) 1979-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0466569B1 (fr) Procédé de préparation d'un dérivé N-phénylacétique de tétrahydro-thiéno (3,2-c) pyridine et son intermédiaire de syntèse
EP0248734B1 (fr) Dérivés de benzo[b]thiophène et benzo[b]furannecarboxamides, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP0202164B1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0465358A1 (fr) Dérivé thiényl-2 glycidique, son procédé de préparation et son utilisation comme intermédiaire de synthèse
EP0420706A2 (fr) Procédé de préparation de dérivés phénylacétiques de thiÀ©nopyridines et des acides alpha-bromo phénylacétiques intermédiaires
WO1999018110A1 (fr) Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
CH646969A5 (fr) Derives du beta-amino-3 nor-tropane.
EP0001534B1 (fr) Nouveaux dérivés du pyrrole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
EP0373998A1 (fr) Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CH619463A5 (fr)
FR2561647A1 (fr) Derives de 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- ou -thiazino(4,3,a)isoquinoleine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0000453B1 (fr) Procédé de préparation de dérivés de la thiénopyridine
CA1073909A (fr) Derives de la thiazolo (3,4-b) isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
CH616161A5 (fr)
FR2472564A1 (fr) Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer
EP0151072B1 (fr) Dérivés de l'acide méthylènediphosphonique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques antirhumatismales les contenant
FR2676057A1 (fr) Derives de 1,2-dithiole-3-thione, procede de preparation de ces derives, ainsi que l'utilisation de ces derives comme intermediaires de synthese ou comme medicaments.
FR2645859A1 (fr) Derives di-substitues des n,n(prime)-ditrimethoxybenzoyle piperazines ainsi que leur procede de preparation
EP0729933A1 (fr) Dérivés tricycliques, leur préparation et leur application à la préparation de la colchicine et de la thiocolchicine optiquement actives ou racémiques et d'analogues ou dérivés et intermédiaires
EP0251938B1 (fr) Procédé de synthèse stéréospécifique de dérivés de l'indole
EP0069001B1 (fr) Procédé de préparation de dérivés de la tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno (3,2-C) pyridinone-2
EP0005654B1 (fr) Procédé d'isomérisation des dérivés de la vinyl-3 pipéridine
EP0176444B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de dérivés du 4 H-1,2-4-triazole, nouveaux triazoles ainsi obtenus, leur applicication comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0105881B1 (fr) Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
EP0073704A1 (fr) Nouveaux nitriles hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Designated state(s): DE NL SE

17P Request for examination filed
GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Designated state(s): DE NL SE

REF Corresponds to:

Ref document number: 2860056

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19801113

NLS Nl: assignments of ep-patents

Owner name: OMNIUM FINANCIER AQUITAINE POUR L'HYGIENE ET LA SA

NLT1 Nl: modifications of names registered in virtue of documents presented to the patent office pursuant to art. 16 a, paragraph 1

Owner name: SANOFI, SOCIETE ANONYME TE PARIJS, FRANKRIJK.

EAL Se: european patent in force in sweden

Ref document number: 78400029.1

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Payment date: 19970523

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Payment date: 19970527

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Payment date: 19970619

Year of fee payment: 20

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19970622

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Free format text: LAPSE BECAUSE OF EXPIRATION OF PROTECTION

Effective date: 19980621

NLV7 Nl: ceased due to reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 19980621

EUG Se: european patent has lapsed

Ref document number: 78400029.1

PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT