EA043988B1 - Биологически активная кормовая добавка и способ ее получения - Google Patents
Биологически активная кормовая добавка и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA043988B1 EA043988B1 EA202000316 EA043988B1 EA 043988 B1 EA043988 B1 EA 043988B1 EA 202000316 EA202000316 EA 202000316 EA 043988 B1 EA043988 B1 EA 043988B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- birds
- additive
- complex
- iodine
- bakd
- Prior art date
Links
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 title claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 41
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical class [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 28
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 21
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 21
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 21
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 21
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 20
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 16
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 14
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 claims description 14
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 13
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 13
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 11
- 244000144974 aquaculture Species 0.000 claims description 10
- 238000009360 aquaculture Methods 0.000 claims description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- QHFQAJHNDKBRBO-UHFFFAOYSA-L calcium chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] QHFQAJHNDKBRBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010067997 Iodine deficiency Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 7
- 235000006479 iodine deficiency Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 6
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 4
- -1 calcium chlorides hexahydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 244000144972 livestock Species 0.000 claims description 4
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009304 pastoral farming Methods 0.000 claims description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000008071 Parvoviridae Infections Diseases 0.000 claims 1
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 claims 1
- 206010067470 Rotavirus infection Diseases 0.000 claims 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 claims 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- 230000036541 health Effects 0.000 claims 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 claims 1
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 claims 1
- 208000028489 postweaning multisystemic wasting syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 241000894007 species Species 0.000 claims 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003253 viricidal effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 42
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 31
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 18
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 18
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 12
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 11
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 6
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 6
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 3
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191070 Escherichia coli ATCC 8739 Species 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 235000021052 average daily weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 229940035535 iodophors Drugs 0.000 description 3
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000009374 poultry farming Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- TVQYZUKTYHLJMU-UHFFFAOYSA-N triiodo-$l^{3}-iodane Chemical compound II(I)I TVQYZUKTYHLJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102220547770 Inducible T-cell costimulator_A23L_mutation Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000003067 hemagglutinative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 235000013675 iodine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 208000015325 multicentric Castleman disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000007666 subchronic toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000195 subchronic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000010455 vermiculite Substances 0.000 description 2
- 235000019354 vermiculite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052902 vermiculite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100025142 Beta-microseminoprotein Human genes 0.000 description 1
- 241000205571 Caulophyllum Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000272496 Galliformes Species 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010069767 H1N1 influenza Diseases 0.000 description 1
- 101000576812 Homo sapiens Beta-microseminoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028520 Mycotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000006 Mycotoxicosis Toxicity 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 208000009620 Orthomyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010071301 Perihepatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010036141 Polyserositis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035472 Zoonoses Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003093 antiseptics and disinfectants Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940064804 betadine Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000021550 forms of sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000003771 laboratory diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000010451 perlite Substances 0.000 description 1
- 235000019362 perlite Nutrition 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- AYKOTYRPPUMHMT-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag] AYKOTYRPPUMHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N triiodide Chemical compound I[I-]I WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 206010048282 zoonosis Diseases 0.000 description 1
Description
Область техники
Изобретение относится к животноводству и может быть использовано в кормлении сельскохозяйственных и домашних животных, птиц и аквакультур и для профилактики вирусных, бактериальных и микст-инфекций. Изобретение также может быть использовано в кормлении животных для профилактики йод-дефицитных заболеваний, стимулировании и повышении продуктивности.
Уровень техники
В последние десятилетия распространились такие опасные для животных, птиц, аквакультур инфекционные заболевания, как грипп птиц, грипп свиней, PMWS, PRPS, нодулярный дерматит КРС, вирус панкреатита лососей и др.
Кроме того, развитие и распространение антибиотикоустойчивой микробной резистентности (AMR) продолжает создавать глобальную угрозу животноводству. Было показано, что использование антибиотиков в любом случае приводит к расширению AMR. Выяснилось, что минимизация использования этих антибиотиков может значительно повлиять на снижение AMR. Тем не менее эта цель достижима при устранении ненадлежащего использования антибиотиков и поиска других способов профилактики инфекций.
Бактериальные инфекции и особенно те, которые вызваны лекарственно-устойчивыми Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella и Enterococcus faecium, имеют экономическое значение для свиноводства и птицеводства.
Им подвержены как молодые растущие, так и взрослые животные, причем уровень смертности сможет составлять до 100%. В связи с этим фермеры регулярно лечат или профилактически дают своим животным антибиотики для борьбы с этими бактериальными заболеваниями для обеспечения устойчивого производства (Montagne et al., 2003).
Злоупотребление антибиотиками в животноводческих и птицеводческих хозяйствах стало важной причиной возникновения и распространения бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. С другой стороны, изобилие устойчивых к антибиотикам инфекций угрожает развитию свиноводства и птицеводства, особенно в развивающихся странах.
В этой связи особая актуальность приобретает разработка профилактических средств для предупреждения вирусных и бактериальных заболеваний сельскохозяйственных животных, птиц и аквакультур.
В настоящее время существует значительный арсенал средств и способов профилактики зоонозов как специфических, так и общеукрепляющих. В их числе известны биологически активные кормовые добавки целевого назначения. Однако по разным причинам лишь немногие из них имеют широкое практическое применение.
Известна биологически активная добавка, обладающая антисептической и противовирусной эффективностью. Эта добавка содержит соль серебра и спиртовой раствор салициловой кислоты, ее биологическая активность обусловлена синергическим действием компонентов (патент РФ № 2138183, МПК6 A23L 1/30, 27.09.1999).
Известна кормовая добавка для бройлерных цыплят, подавляющая развитие патогенной микрофлоры, которая содержит ассоциацию синтрофных микроорганизмов, компоненты растительного происхождения и неорганическую соль (патент РФ № 2110927, МПК6 A23K 1/165, 20.05.1998).
Известна кормовая добавка для профилактики микотоксикозов птиц, содержащая природный цеолит и тиосульфат натрия (патент РФ № 2262863, МПК A23K 1/16, 27.10.2005).
Известен биологически активный стимулятор для птицеводства, который включает водноспиртовой экстракт из корневищ и корней стеблелиста мощного. Препарат обеспечивает повышение прироста живой массы цыплят и взрослых кур, яйценоскости, сохранности, оплодотворяемости и выводимости яиц и снижение затрат корма на образование яйца (патент РФ № 2263510, МПК A61K 35/78, 10.11.2005).
Известна биологически активная добавка к кормам сельскохозяйственных, домашних животных и птицы для увеличения сохранности молодняка, стимуляции ростовых процессов и плодовитости животных. Эта добавка содержит биомассу продуцентов физиологически активных пуринов и ферментов биомассы Bac.subtilis и Bac.lichenifomis. В состав добавки входит смесь фосфорилированных форм сахаров: фруктозы, или лактозы, или глюкозы, или сахарозы в виде кальциевых солей, а также органические кислоты цикла трикарбоновых кислот: фумаровую и янтарную кислоты или их соли, лимонную кислоту или ее соли, аскорбиновую кислоту или ее соли, а также витамин В12 (патент РФ № 2265366, МПК A23K 1/16, 10.12.2005).
Известна кормовая добавка для крупного рогатого скота, способствующая увеличению среднесуточного прироста телят. Добавка содержит цеолит в комплексе с солями микроэлементов - медь сернокислая, цинк сернокислый, кобальт хлористый и калий йодистый (патент РФ № 2148358, МПК7 A23K 1/16, 10.05.2000).
Близкой по назначению к предложенной добавке является биологически активная добавка, приготовленная на основе лекарственного растительного сырья с добавлением серебряной воды и меда пчелиного, обладающая иммуностимулирующими свойствами, противовирусной и противомикробной актив- 1 043988 ностью (патент РФ № 2155060, МПК7 A23K 35/78, 35/64, 27.08.2000).
Существенным недостатком известной добавки является сложность и трудоемкость ее приготовления - необходимость получения активных соединений из значительного числа растений и соответственно высокая себестоимость готового продукта.
Другой биологически активной добавкой, наиболее близкой к предложенной добавке по назначению и составу, является йодированный витаминно-аминокислотный концентрат, используемый при йоддефицитных состояниях и способствующий укреплению иммунной системы (патент РФ № 2189154, МПК7 A23L 1/30, A23J 1/18, 20.09.2002).
Существенным признаком известного концентрата, совпадающим с признаками предложенной кормовой добавки, является содержание в нем йода. Однако известная добавка не обладает свойствами, необходимыми для профилактики бактериальных и вирусных инфекций у млекопитающих. Кроме того, к недостаткам известного концентрата можно отнести трудоемкость технологического процесса его получения.
Таким образом, несмотря на существование разнообразных добавок целевого назначения, прямые аналоги, идентичные предлагаемой биологически активной кормовой добавке, не выявлены.
Сущность изобретения
Задачей изобретения является разработка профилактического продукта - кормовой добавки, обладающей широким спектром биологической активности для профилактики вирусных и бактериальных инфекций, технологически и экономически приемлемой.
Технический результат заключается в том, что использование предлагаемой кормовой добавки позволяет существенно снизить уровень заболеваемости сельскохозяйственных животных инфекциями вирусной и бактериальной этиологии, а также микст-инфекциями. Кроме того, введение этой добавки в рацион способствует предупреждению йод-дефицитных заболеваний, стимулирует рост мышечной массы животных, птиц и аквакультур и сопровождается адаптогенным действием.
Указанный технический результат достигается и обусловлен уникальным составом компонентов и их соотношением, которые в предлагаемой кормовой добавке оптимально и эффективно сбалансированы для млекопитающих, птиц и аквакультур.
В данном изобретении предлагается использовать йодосодержащие комплексы (аддукты) в качестве возможных заменителей антибиотиков и использовать их в комбинации с антибиотиками для снижения их доз при их использовании, ингибирования развития AMR у сельскохозяйственных и домашних животных, птиц и аквакультур. Следует отметить, что предлагаемые йодсодержащие комплексы не являются йодофорами. Йодофоры, такие как Бетадин и Веладол, использовались в качестве антисептиков и дезинфицирующих средств в течение многих лет (Lawrence et al., 1957).
Йодофоры образованы йодом в сочетании с солюбилизирующими носителями, такими как спирт или вода. Растворы йода являются токсичными, вызывают неприятный запах, могут вызывать раздражение кожи и дыхательных путей. Принцип их действия заключается в прямом окислении молекулярным йодом.
В отличие от йодофоров, предлагаемые соединения представляют собой комплексы (аддукты) йода с аминокислотами в качестве лигандов.
Сущностью изобретения является биологически активная кормовая добавка для профилактики вирусных и бактериальных инфекций сельскохозяйственных и домашних животных, птиц, аквакультур, включающая в свой состав две аминокислоты - глицин и аланин, йод, которая согласно изобретению дополнительно содержит лития хлорид, натрия и калия йодиды, гексагидрат хлорида магния, гексагидрат хлорида кальция, носитель - декстрин и воду, а глицин и аланин образуют координационные соединения (аддукты) гексааминопропионовой кислоты лития трийодида дигидрат - 6C3H7NO2-LiI3-2H2O (комплекс 1) и гексааминоуксусной кислоты йод трийодоводород - 6C2H5NO2-I2-3HI3 (комплекс 2), причем комплексы 1 и 2 интеркалированы в декстрин.
Биологически активная кормовая добавка содержит, г/л:
комплекс 1 - 0,35 - 35,0, комплекс 2 - 0,15-15,0, декстрин - 65-130, лития хлорид - 0,12-14,2, натрия йодид - 7,2-8,8, калия йодид - 3,6-4,4, магния хлорид гексагидрат - 3,6-4,4, кальция хлорид гексагидрат - 5,4-6,6, йод - 7,6-9,4, глицин - 0,04-4,0, аланин - 0,04-20,0, вода - остальное.
Предлагаемая БАКД в качестве аминокислот содержит глицин и аланин.
- 2 043988
В качестве носителя БАКД содержит декстрин, полученный из крахмала ферментативным гидролизом.
Биологически активная кормовая добавка в качестве комплексообразователей (аддендов) содержит катионы лития и протоны, а в качестве дополнительных субстанций - натрия йодид, калия йодид, магния хлорид и кальция хлорид.
Соотношение концентраций комплекса 1 и комплекса 2, составляет от 1:100 до 100:1 соответственно.
Предлагаемая добавка может быть нанесена на приемлемый наполнитель (отруби, дробленое зерно, вермикулит и др.).
Сущность способа получения биологически активной добавки заключается в том, что синтезируют комплексные соединения реакцией комплексообразования с последующим внедрением комплексов в носитель. Согласно изобретению синтезируют два комплексных соединения - комплекс 1 и комплекс 2, причем синтез комплекса 1 осуществляют реакцией комплексообразования аланина, лития хлорида, натрия и калия йодидов и йода в водном растворе, в соответствии со стехиометрическим соотношением компонентов комплекса, а синтез комплекса 2 - реакцией комплексообразования глицина, натрия и калия йодидов и йода в водном растворе, в соответствии со стехиометрическим соотношением компонентов комплекса, а внедрение комплексов 1 и 2 в носитель - декстрин осуществляют реакцией интеркаляции в водном растворе декстрина, содержащем магния хлорид и кальция хлорид
Сущность способа получения биологически активной добавки заключается также в том, что соотношение долей комплекса 1 к комплексу 2 от 1:100 и 100:1 обеспечивают смешением рассчитанного количества комплексов 1 и 2 в водных растворах.
Сущность способа получения биологически активной добавки заключается также в том, что в водный раствор декстрина вносят магния хлорид и кальция хлорид, причем рН раствора должен быть 3,5-5,0.
Для осуществления способа проводят следующие операции:
а) приготовление водных растворов соответствующих веществ для осуществления реакции комплексообразования;
б) выделение комплексных соединений кристаллизацией;
в) смешивание комплекса 1 и комплекса 2 в необходимом соотношении или
г) смешивание исходных растворов комплексов 1 и 2, полученных по пункту а), без выделения комплексов в кристаллическом виде;
д) внесение и интеркаляция комплекса 1, комплекса 2 и вспомогательных субстанций в раствор декстрина в воде, причем рН раствора должен быть 3,5-5,0;
е) полученный раствор БАКД можно нанести на подходящий природный растительный или неорганический носитель (отруби, дробленое зерно, перлит, вермикулит и др.).
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - динамика изменения оптической плотности среды с тест-штаммом Salmonella enterica ATCC 14028 под воздействием сыворотки мышей, получавших БАКД в дозе 7,0 мг/кг.
Фиг. 2 - динамика изменения оптической плотности среды с тест-штаммом Salmonella enterica ATCC 14028 под воздействием сыворотки мышей, получавших гентамицин в дозе 10 мг/кг.
Фиг. 3 - динамика изменения оптической плотности среды с тест-штаммом Salmonella enterica ATCC 14028 под воздействием сыворотки мышей, получавших БАКД в дозе 7,0 мг/кг и гентамицин в дозе 10 мг/кг.
Фиг. 4 - изменение оптической плотности среды с тест-штаммом Salmonella enterica ATCC 14028 под воздействием сыворотки мышей в различных экспериментальных группах.
Фиг. 5 - динамика падежа птицы.
Фиг. 6 - график падежа птицы по птичнику № 1.
Фиг. 7 - график падежа на птичнике № 2.
Осуществление изобретения
Пример 1.
В 200 мл воды растворяют 0,35 г глицина, 0,21 г аланина, 0,35 г комплекса 1 и 15,0 г комплекса 2. Отдельно в 500 мл воды растворяют 65г декстрина, 0,12 г лития хлорида, 7,2 г натрия йодида, 3,6 калия йодида, 3,6 г магния хлорида гексагидрата, 5,4 г кальция хлорида гексагидрата.
Для интеркаляции комплексов 1 и 2 к полученному раствору декстрина порциями, при перемешивании, добавляют раствор комплексов 1 и 2. Все вышеуказанные процедуры проводят при комнатной температуре. Затем температуру раствора поднимают до 40°С и выдерживают растров при этой температуре в течение 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, корректируют рН раствора 0,1 М соляной кислотой и доводят объем раствора до 1 л водой.
Состав полученной биологически активной кормовой добавки, г/л:
комплекс 1 - гексааминопропионовой кислоты лития трийодида дигидрат -6C3H7NO2-LiI3-2H2O 0,35, комплекс 2 - гексааминоуксусной кислоты йод трийодоводород - 6C2H5NO2-I2-3HI3 - 15,0,
- 3 043988 декстрин - 65,0, лития хлорид - 0,12, натрия йодид - 7,2, калия йодид - 3,6, магния хлорид, гексагидрат - 3,6, кальция хлорид, гексагидрат - 5,4, йод -7,6, глицин - 4,0, аланин - 0,4, вода - остальное. Пример 2.
В 200 мл воды растворяют 2,17 г глицина, 0,21 г аланина, 7,0 г комплекса 1 и 7,5 г комплекса 2. Отдельно, в 600 мл воды растворяют 120 г декстрина, 1,68 г лития хлорида, 8,0 г натрия йодида, 4,0 калия йодида, 4,0 г магния хлорида гексагидрата, 6,0 г кальция хлорида гексагидрата.
Для интеркаляции комплексов 1 и 2 к полученному раствору декстрина порциями, при перемешивании, добавляют раствор комплексов 1 и 2. Все вышеуказанные процедуры проводят при комнатной температуре. Затем температуру раствора поднимают до 40°С и выдерживают раствор при этой температуре в течение 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, корректируют рН раствора 0,1 М соляной кислотой и доводят объем раствора до 1 л водой.
Состав полученной биологически активной кормовой добавки, г/л:
комплекс 1 - гексааминопропионовой кислоты лития трийодида дигидрат - 6C3H7NO2-LiI3-2H2O 7,0, комплекс 2- гексааминоуксусной кислоты иод трииодоводород - 6C2H5NO2-I2-3HI3 - 7,5, декстрин - 120, лития хлорид - 2,0, натрия йодид - 8,0, калия йодид - 4,0, магния хлорид гексагидрат - 4,0, кальция хлорид гексагидрат - 6,0, йод - 8,8, глицин - 4,0, аланин - 0,04, вода - остальное.
Пример 3.
В 200 мл воды растворяют 3,63 г глицина, 0,48 г аланина, 35 г комплекса 1 и 0,15 г комплекса 2. Отдельно в 500 мл воды растворяют 130 г декстрина, 12,65 г лития хлорида, 8,8 г натрия йодида, 4,4 г калия йодида, 4,4 г магния хлорида гексагидрата, 6,6 г кальция хлорида гексагидрата.
Для интеркаляции комплексов 1 и 2 к полученному раствору декстрина порциями, при перемешивании, добавляют раствор комплексов 1 и 2. Все вышеуказанные процедуры проводят при комнатной температуре. Затем температура раствора поднимают до 40°С и выдерживают раствор при этой температуре в течение 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, корректируют рН раствора 0,1 М соляной кислотой и доводят объем раствора до 1 л водой.
Состав полученной биологически активной кормовой добавки, г/л:
комплекс 1 - гексааминопропионовой кислоты лития трийодида дигидрат 6C3H7NO2-LiI3-2H2O 35,0, комплекс 2 - гексааминоуксусной кислоты йод трийодоводород 6C2H5NO2-I2-3HI3 - 0,15, декстрин - 130, лития хлорид- 14,2, натрия йодид - 8,8, калия йодид - 4,4, магния хлорид гексагидрат - 4,4, кальция хлорид гексагидрат - 6,6, йод - 9,4, глицин - 4,0, аланин - 20,0, вода - остальное.
Основные физико-химические свойства БАКД определяли по методам и требованиям Европейской фармакопеи. В том числе определяли растворимость, плотность, рН, подлинность (идентификация) и содержание ингредиентов: йода, лития, натрия, калия, декстрина и аминокислот.
Определение примесей тяжелых металлов осуществляли по ГФ РК (Государственная Фармакопея Республики Казахстан) I, том 1, 2.2.23 Атомно-абсорбционная спектрометрия, с. 62, метод I - определе- 4 043988 ние ртути, метод II - определение кадмия и свинца.
Определение микробиологических показателей по ГФ РК I, том 1, 2.6. Биологические испытания.
Статистическую обработку результатов физико-химических экспериментов и биологических испытаний проводили в компьютерной программе GraphPad Prism, 6.0 (GraphPad Software, San Diego, CA,
USA). Уровень достоверности был принят при р<0,05.
Из результатов испытаний следует, что стабильность добавки составляет 2 года со дня изготовления при средней температуре хранения 25±2°С и относительной влажности 60 ±5%.
Кормовая добавка нетоксична, в коротком контакте с кожей человека не обладает местным раздражающим действием.
Кормовая добавка безопасна для окружающей среды.
Биологическую активность предлагаемой кормовой добавки подтверждают результаты экспериментов in vitro и in vivo, а также производственных испытаний.
Микробиологические исследования БАКД.
Для определения микробной контаминации кормовой добавки проведена оценка микробиологической чистоты.
Испытание на микробиологическую чистоту включает количественное определение жизнеспособных бактерий и грибов, а также выявление определенных видов микроорганизмов, наличие которых недопустимо в БАКД.
Для количественного определения микроорганизмов испытание проводят двухслойным агаровым методом.
По показателям микробиологической чистоты БАКД соответствует требованиям ГФ РК, категории 3В (табл. 1).
Таблица 1
Показатели микробиологической чистоты кормовой добавки
| Показатель | Норма |
| Общее число аэробных бактерий, КОЕ/мл, не более | 104 |
| Общее число грибов, КОЕ/мл, не более | 102 |
| Энтеробактерии, КОЕ/мл, не более | 102 |
| Escherichia coli, КОЕ/мл | Не допускается |
| Staphylococcus aureus, КОЕ/мл | Не допускается |
| Salmonella, КОЕ/10 мл | Не допускается |
Примечание:
КОЕ/мл - колониеобразующие единицы микроорганизмов в 1 мл.
Бактерицидная активность БАКД изучена по общепринятой методике качественно-суспензионным методом. Использованы эталонные культуры Е. coli (штамм Adams, CA8, CA-ROW), S. typhimurium (штамм 27), S. aureus (штамм 906), P. aeruginosa (штамм NC ТС-2134).
Перед постановкой опыта проводили внутрилабораторный контроль, результаты которого были удовлетворительные и позволили обеспечить адекватность проводимого исследования.
Растворы испытуемой добавки соответствовали концентрации от 164 до 4,1 мкг/мл.
Посевы с культурами бактерий выращивали при температуре 37°С на мясо-пептонном агаре, мясопептонном бульоне, на среде Эндо.
Изучение острой и субхронической токсичности и фармакокинетики.
Токсикологические исследования проводили по Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М: Гриф и К, 2012. 944 с.
Определение цитотоксичности веществ in vitro.
Оценку цитотоксичности исследуемых веществ in vitro проводили, используя МТТ-тест (Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays // J. Immunol. Metods. - 1983. - Vol. 65. - P. 55.). Клетки рассевали в 96-луночные планшеты в концентрации 2,5x105 клеток в 1,0 мл. Планшеты инкубировали в термостате при 37°С и 5,0% СО2. Из лунок планшета через 24 ч инкубации удаляли ростовую среду и вносили по 200,0 мкл среды DMEM, содержащей вещества в исследуемых концентрациях. В лунки с отрицательным контролем вносили по 200,0 мкл неполной питательной среды DMEM. Через 72 ч среду с веществом удаляли из лунок и добавляли 200,0 мкл свежей питательной среды и 50,0 мкл рабочего раствора МТТ, планшет инкубировали 4 ч при 37°С.
После окончания срока инкубации удаляли надосадочную жидкость. В каждую лунку вносили по 100,0 мкл DMSO. Оптическую плотность в лунках измеряли на микропланшетном ридере Tecan Sunrise RC.4 (Австрия) при длине волны основного фильтра 540 нм и референс-фильтра - 620 нм и рассчитывали среднее арифметическое значение. Долю выживших клеток для каждой повторности каждой концентрации исследуемого вещества определяли по формуле (1)
У
Процент жизнеспособности клеток = х 100 %, (1)
Y NC
- 5 043988 где Yi - результат измерения ОП (оптическая плотность) для каждой группы;
Г нс - средняя арифметическая величина ОП (К ) для отрицательного контроля;
ЦТК50 (цитотоксическая концентрация, концентрация веществ, при которой происходит гибель 50% клеток) для каждого исследуемого вещества вычисляли по Риду и Минчу.
Определение противовирусного действия исследуемых веществ in vitro.
Изучение профилактической активности БАКД проводили на двух штаммах вирусов гриппа: A/FPV/Waybrige/78 (H7N7) и штамм A/Swine/Iowa/30/H1N1. Для этого в соответствующие лунки планшета вносили по 200,0 мкл конечных разведений БАКД. В лунки с контролем препарата, отрицательным и положительным контролями вносили по 200,0 мкл питательной среды DMEM. Планшеты инкубировали 1 ч при 37°С. По окончании инкубации содержимое лунок удаляли и вносили по 200,0 мкл рабочего разведения вируса.
В лунки с положительным контролем вносили по 200,0 мкл рабочего разведения вируса. В лунки с отрицательным контролем вносили по 200,0 мкл среды DMEM. Планшеты инкубировали в течение 72 ч в СО2-инкубаторе при 37°С и 5,0% СО2. Все исследования проводились в пяти повторах. Профилактическую активность веществ в отношении вируса гриппа выявляли в результате снижения титра инфекционности остаточного вируса в реакции гемагглютинации.
Определение антимикробной активности.
Процедуру определения антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде (CLSI M100, 2016). Для метода двукратных серийных разведений использовался инокулюм тест-штамма микроорганизма в концентрации 1,5x106 КОЕ/мл. Первичная суспензия тест-штамма готовилась на физиологическом растворе (0,9% NaCl). Стерильной петлей отобрали аликвоту суточно-культивированного тест-штамма, после чего внесли ее в стерильную пробирку с 5 мл 0,9%-ного NaCl. Контроль мутности полученного инокулюма осуществлялся путем замера оптической плотности на денситометре DEN-1 (Biosan, Латвия). Плотность первичной суспензии составила 0,5 ед. по МакФарланду, что соответствует 1,5x108 КОЕ/мл. Далее первичную суспензию в количестве 0,1 мл вносили в пробирку с 9,9 мл изотонического раствора для достижения рабочей концентрации равной 1,5x106 КОЕ/мл.
Тест-штаммы.
Используемые в исследовании тест-штаммы были получены из Американской коллекции типовых культур (АТСС - American Type Culture Collection). В эксперименте использовались музейные чувствительные, музейные мультирезистентные и один клинический тест-штаммы:
1) Staphylococcus aureus АТСС 6538-Р (музейный чувствительный штамм);
2) Staphylococcus aureus АТСС ВАА-33591 (музейный мультирезистентный штамм);
3) Escherichia coli АТСС 8739 (музейный чувствительный штамм);
4) Escherichia coli АТСС ВАА-2523 (музейный мультирезистентный штамм);
5) Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027 (музейный чувствительный штамм);
6) Pseudomonas aeruginosa TA2 (клинический мультирезистентный штамм);
7) Salmonella enterica АТСС 14028 (музейный чувствительный штамм);
8) Salmonella enterica АТСС 35988 (музейный мультирезистентный штамм);
9) Acinetobacter baumannii АТСС ВАА-1790 (музейный мультирезистентный штамм).
Процедура тестирования методом серийных разведений.
Тестирование проводили в жидкой питательной среде, используя бульон Мюллера-Хинтона (богатая белковая среда), а также на физиологическом растворе.
Для определения антимикробной активности использовали 48-луночный планшет (BIOLOGIX, Китай).
Во все лунки, за исключением 1-й (со 2 по 16), разливали питательную среду в количестве 0,5 мл. Рабочий раствор БАКД вносили в объеме 0,5 мл в первую пробирку, в которой отсутствовала питательная среда и во вторую с уже имеющейся в ней питательной средой (0,5 мл). Далее, производили серийные разведения, переносили из второй пробирки 0,5 мл в третью пробирку, уже содержащую 0,5 мл питательной среды и т.д. Из последней пробирки 0,5 мл смеси удаляли. Таким образом, были получены следующие разведения: 1:0; 1:1; 1:2; 1:4; 1:8; 1:16; 1:32; 1:64; 1:128; 1:256; 1:512; 1:1024; 1:2048; 1:4096; 1:8192; 1:16384, что соответствует пробиркам от 1-й по 16-ю. 17-я по счету пробирка являлась контролем роста культуры.
После проведения серии разведений во все пробирки добавили по 0,05 мл тест-штамма микроорганизмов в концентрации 1,5x106 КОЕ/мл. Процедуру повторили для всех испытуемых культур.
Образцы, протитрованные в бульоне Мюллера-Хинтона, инкубировали в течение 18-24 ч при температуре (37±1)°С. Образцы, протитрованные в физрастворе, инкубировали в течение 30 мин при температуре (37±1)°С. По истечении времени инкубации проводили высев на плотную питательную среду агар Мюллера-Хинтона (Himedia, Индия) для определения жизнеспособных клеток. После засева чашки помещали в термостат на 18-24 ч, культивирование проводили при температуре (37±1)°С.
Учет результатов проводили по наличию/отсутствию видимого роста микроорганизмов на поверх- 6 043988 ности плотной питательной среды. Минимальной бактерицидной концентрацией (МБК) считали наименьшую концентрацию в лунке, которая полностью подавляла рост микроорганизмов.
Все эксперименты проводили в трех повторах.
Исследования на лабораторных животных.
Определение средней смертельной дозы БАКД и токсичности.
Острая токсичность изучалась на крысах при однократном внутрижелудочном введении.
Животным контрольной группы вводили физиологический раствор. Введение максимальной дозы БАКД 30 мл/кг не вызывало никаких реакций или симптомов отравления.
Учитывая то, что максимально допустимый объем вводимого вещества крысам массой 200 г составляет 6 мл, достичь смертности путем повышения дозы не представляется возможным. За животными вели наблюдения в течение 14 дней. После их эвтаназии и некропсии, патологических изменений не выявлено. Динамика массы тела за весь период имела положительные значения, и экспериментальные группы не отличались от контрольных значений.
Вследствие этого ЛД50 (LD50 - средняя доза вещества, вызывающая гибель 50% испытуемой группы) будет превышать 30 мл/кг, максимально-переносимая доза составляет 30 мл/кг. В табл. 2 приведено сравнение ПДК (максимально допустимая концентрация) йода с МПД (максимально переносимая доза) БАКД.
Таблица 2
Параметры острой токсичности кормовой добавки, г/кг живой массы в пересчете на общий йод в сравнении с ПДК
| Вид животного | Показатели | ||
| МПД | ЛД5о | ПДК* йода | |
| Крыса | 0,6 | Более 0,6 | 0,110 |
Примечание: - литературные данные.
Как следует из представленных данных, кормовая добавка обладает довольно низкой токсичностью по сравнению с ПДК йода (в пересчете на йод).
БАКД достаточно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и распределяется преимущественно в крови. Выводится с мочой в виде иодидов. Декстран метаболизируется до глюкозы. БАКД не обладает мутагенными свойствами.
Субхроническая токсичность БАКД изучалась на крысах, при оральном введении в течение 90 дней. При профилактической дозе не приводило к изменениям в крови у крыс, в сравнении с контрольной группой.
Изучение продукции ИФН-α и ИФН-γ в плазме крови крыс.
Определение продукции основных интерферонов ИФН-α и ИФН-γ со стимуляцией Con-A (Concanavalin А) и без, проводили в плазме крови крыс после однократного внутрижелудочного введения БАКД в различных дозах. Для этого предварительно половине животных внутрибрюшинно вводили Con-А в дозе 5 мг/кг. Каждая группа состояла из 5 самцов массой 220 г±10%. Животным без стимуляции вводили стерильную апирогенную воду. Через 12 и 24 ч животных умерщвляли цервикальной дислокацией. Кровь отбирали для выделения плазмы, в которой измерялся уровень ИФН-α и ИФН-γ. Результаты представлены в табл. 3 и 4.
Таблица 3
Продукция интерферонов под воздействием БАКД через 12 ч в плазме крови крыс (пг/мл)
| БАКД, мл/кг | ИФН-а | ИФН-γ | ||
| конА «-» | конА «+» | конА «-» | конА «+» | |
| Контроль (вода) | 15,6±3,9 | 82,9±16,4 | 10,8±2,3 | 58,2±14,6 |
| 0,03 | 47,8±8,7* | 152,7±14,9* | 22,5±7,9 | 158,6±28,2* |
| 0,3 | 42,9±9,5* | 171,1±29,3* | 35,9±10,3 | 198,3±30,2* |
| 3 | 44,5±10,3* | 152,2±21,7* | 31,7±9,4 | 145,8±21,1* |
*Р<0,05 по сравнению с контролем.
Таблица 4
Продукция интерферонов под воздействием БАКД через 24 ч в плазме крови крыс (пг/мл)
| БАКД, мл/кг | ИФН-а | ИФН-γ | ||
| конА «-» | конА «+» | конА «-» | конА «+» | |
| Контроль (вода) | 47,9±7,8 | 151,6±12,0 | 131,8±18,9 | 305,4±26,9 |
| 0,03 | 80,3±10,5* | 207,9±15,6* | 304,3±20,8** | 587,2±28,0** |
| 0,3 | 98,5±14,4* | 258,8±12,1* | 307,9±20,4** | 608,5±27,6** |
| 3 | 87,3±11,7* | 247,2±17,5* | 306,7±20,7** | 601,8±27,3** |
*Р<0,05;
**<0,01 по сравнению с контролем.
- 7 043988
Однократное воздействие БАКД на крыс в дозах от 0,03 до 3 мл/кг индуцирует продукцию ИФН-α и ИФН-γ уже через 12 ч. В дальнейшем индукция интерферонов возрастает к 24 ч.
Антивирусную активность БАКД определяли по профилактической схеме применения в отношении вируса гриппа A/FPV/Waybrige/78 (H7N7) и A/Swine/Iowa/30/H1N1. Для заражения культуры клеток использовали вирус в дозе 100 ИД/0,2 мл (ИД-инфекционная доза). Результаты изучения противовирусной профилактической активности представлены в табл. 5 и 6.
Таблица 5
Профилактическая активность кормовой добавки
*Титр гемагглютинирующих единиц приведен в двоичном логарифме со среднеарифметическим стандартным отклонением (log2±StD).
Таблица 6
Профилактическая активность кормовой добавки
*Титр гемагглютинирующих единиц приведен в двоичном логарифме со среднеарифметическим стандартным отклонением (log2±StD).
Показано, что БАКД в исследуемых концентрациях проявляет профилактическую активности как в отношении вируса A/FPV/Waybrige/78 (H7N7), так и вируса A/Swine/Iowa/30/H1N1.
Результаты антимикробной активности БАКД приведены в табл. 7.
Таблица 7
Результаты изучения антимикробной активности БАКД, выраженные в минимальных бактерицидных концентрациях (МБК), мкг/мл
| Тест-штамм | МБК, полученные на NaCl, мкг/мл | МБК, полученные на МХБ*, мкг/мл |
| S.aureus ATCC 6538-р | 0,488 | 250 |
| S.aureus ATCC BAA-33591 | 0,488 | 250 |
| E.coli ATCC 8739 | 0,488 | 250 |
| E.coli ATCC BAA-2523 | 0,488 | 250_____________________ |
| P.aeruginosa ATCC 9027 | 0,122 | 250 |
| P.aeruginosa TA2 | 0,122 | 500 |
| 5. enterica ATCC 14028 | 0, 122 | 250 |
| S. enterica ATCC 35988 | 0,122 | 250 |
| A.baumannii ATCC BAA-1790 | 0,031 | 250 |
*Бульон Мюллера-Хинтона.
При тестировании на физиологическом растворе, наибольшую активность БАКД проявляет в отношении тест-штаммов A.baumannii ATCC BAA-1790, P.aeruginosa ATCC 9027, P.aeruginosa TA2, Sal. enterica ATCC 14028 и Sal. enterica ATCC 35988, значения минимальных бактерицидных концентраций при тестировании составили 0,031 и 0,122 мкг/мл соответственно. В отношении чувствительного S.aureus ATCC 6538-р и резистентного штамма S.aureus ATCC BAA-33591 значения минимальных бактерицидных концентраций соответствовали 0,488 мкг/мл. Также в концентрации 0,488 мкг/мл БАКД обладает антимикробной активностью в отношении резистентного штамма E.coli ATCC ВАА-2523 и чувствительного штамма E.coli ATCC 8739.
При тестировании на бульоне Мюллера-Хинтона БАКД обладает антимикробной активностью в отношении мультирезистентного штамма A.baumannii ATCC BAA-1790, a также устойчивых и чувствительных штаммов, P.aeruginosa, S. enterica, S.aureus и E.coli в концентрации 250 мкг/мл. Лишь в отношении клинического мультирезистентного штамма P.aeruginosa TA2 данное координационное соединение активно в концентрации 500 мкг/мл. Следует отметить, что БАКД обладает выраженным антибактери- 8 043988 альным действием как в отношении чувствительных, так и в отношении мультирезистентных бактерий.
Действие биологически активной кормовой добавки и антибиотиков на примере гентамицина.
Для определения бактериостатического действия БАКД в сыворотке лабораторных животных в лунки планшета с суспензией микроорганизмов Salmonella enterica ATCC 14028 на питательной среде добавляли сыворотку опытных животных, которым предварительно вводили БАКД. Результат оценивали по изменению оптической плотности при инкубации в сравнении с положительным контролем. Антимикробную активность сыворотки определяли по задержке роста тест-штамма микроорганизма.
Дозы, группы и сроки введения для изучения потенцирующего действия БАКД на гентамицин представлены в табл. 8.
Таблица 8
Распределение животных по группам для изучения потенцирующего действия биологически активной кормовой добавки на гентамицин
| Исследуемое вещество | Доза, мг/кг | Группа | Пути и кратность введения | Кол-во животных | Время забора образца |
| Гентамицин субстанция | 10,0 | I | Внутримышечно, однократно | 3x7 = 21 | 15; 30 мин; 1; 3; 6; 18и24ч |
| - | 0 | Контроль для группы I | - | 7 | 15; 30 мин; 1; 3; 6; 18и24ч |
| Сыворотка БАКД | 7,0 | п | Перорально, однократно | 3x7 = 21 | 15; 30 мин; 1; 3; 6; 18 и 24 ч |
| 0 | Контроль для группы II | 7 | 15; 30 мин; 1; 3; 6; 18и24ч | ||
| Сыворотка БАКД Гентамицин субстанция | 7,0 10,0 | III | Перорально, однократно Внутримышечно, однократно | 3x7 = 21 | 15; 30 мин; 1; 3; 6; 18 и 24 ч |
| - | 0 | Контроль для группы III | - | 7 | 15; 30 мин; 1; 3; 6; 18и24ч |
Изучение антимикробного действия БАКД в сыворотке мышей.
При измерении оптической плотности на бактериологическом анализаторе Multiscan Ascent было показано, что максимальное снижение ее достигается через 30 мин после введения БАКД мышам, что говорит о максимальной концентрации исследуемой БАКД в крови мышей через данный промежуток времени. В связи с тем, что рост Salmonella enterica АТСС 14028 при приеме лабораторными животными БАКД не подавлялся полностью, можно сделать заключение, что БАКД обладает бактериостатическим действием, которое сохраняется до 18 ч (фиг. 1).
Изучение антимикробного действия гентамицина в сыворотке мышей.
Полученные данные (фиг. 2) позволили установить, что гентамицин обладает бактерицидным действием в сыворотке, так как оптическая плотность в тестовых лунках не изменяется по сравнению с исходным значением. Максимальная концентрация гентамицина в крови лабораторных животных достигается уже через 15 мин после внутримышечного введения и сохраняется до 3 ч. После 3 ч наблюдается бактериостатическое действие гентамицина, которое сохраняется до 18 ч.
Изучение бактериостатического действия гентамицина при его внутримышечном однократном введении мышам в дозе 10 мг/кг в присутствии БАКД.
Результаты оптической плотности в сыворотке мышей при внутримышечном однократном введении гентамицина (10 мг/кг) и пероральном однократном введении БАКД (7,0 мг/кг) представлены на фиг. 3.
В присутствии БАКД наблюдается более выраженное подавление роста тестового штамма Salmonella enterica ATCC 14028, чем при использовании гентамицина. Так, идет снижение оптической плотности после 6 ч в 2 раза, после 18 ч - в 3 раза, а после 24 ч - в 4,2 раза, что свидетельствует о потенцирующем действии БАКД на гентамицин. Также увеличивается время сохранения бактериостатических свойств сыворотки в крови с 18 до 24 ч.
Обобщенные данные динамики изменения оптической плотности среды под воздействием сыворотки мышей в различных экспериментальных группах показаны на фиг. 4. Достоверность отличий результатов между группой животных, получавших гентамицин и гентамицин совместно с БАКД, показана по снижению оптической плотности при 6-, 18- и 24-часовом воздействии после применения вышеуказанных препаратов.
Полученные данные на мышах показали, что совместное применение гентамицина и БАКД увеличивает активность антибиотика с продлением антибактериального эффекта.
- 9 043988
Применение БАКД при сальмонеллезе.
В птичнике на момент проведения эксперимента находилось 250000 голов птицы. При вскрытии наблюдались следующие изменения: поражение репродуктивных органов (воспаление яйцевода, деформация фолликул яичников), поражение слизистой оболочки кишечника (отслоение внутреннего слоя), клостридиоз, фибринозный перигеппатит, гепатоз печени, поражение легких.
Предварительный диагноз: Хроническая бактериальная инфекция, не чувствительная к антибиотикам.
Установленный лабораторией диагноз: Сальмонеллез птицы, усложненный вторичной инфекцией.
Таблица 9
Результаты эксперимента
| Дни эксперимента | Падеж, голов | Доза препарата, мл/кг |
| 1 | 1588 | - |
| 2 | 1914 | - |
| 3 | 1959 | 0,3 |
| 4 | 1825 | 0,1 |
| 5 | 1700 | 0,05 |
| 6 | 1515 | 0,05 |
| 7 | 1300 | 0,05 |
| 8 | 1120 | . - |
| 9 | 1107 | - |
| 10 | 1010 | - |
| 11 | 940 | - |
| 12 | 797 | - |
| 13 | 717 | - |
| 14 | 642 | - |
| 15 | 660 | - |
| 16 | 610 | - |
| 17 | 530 | - |
| 18 | 452 | - |
| 19 | 410 | - |
| 20 | 396 | - |
| 21 | 380 | - |
| 22 | 377 | - |
Выпойка проводилась на протяжении 5 дней в дозе:
день - 0,3 мл на 1 кг живого веса.
день - 0,1 мл на 1 кг живого веса.
, 4, 5 день - 0,05 мл на 1 кг живого веса.
По динамике спад падежа начался на второй день после начала использования БАКД. После окончания выпаивания динамика по снижению падежа продолжалась. Если на первый день выпаивания падеж составлял 1959 голов в день, то через 2 недели после использования добавки падеж составлял 380 голов в день, что в 5 раз меньше, чем на начало проведения испытания (фиг. 5), причем это снижение смертности достигнуто всего после пятикратного приема БАКД.
Полученные результаты позволяют сделать вывод, что кормовая добавка обладает выраженным антибактериальным действием, в кормовой концентрации, эффективна при ассоциированных бактериальных инфекциях.
БАКД может быть широко использована для профилактики бактериальных заболеваний сельскохозяйственных животных, птиц и рыб, для повышения иммунного статуса и стимулирования роста.
В качестве одного из примеров возможности осуществления изобретения приводим результаты комиссионных испытаний профилактического действия кормовой добавки в фермерских свиноводческих и птицеводческих хозяйствах.
Применение БАКД при болезни Гамборо и болезни Ньюкасла. Эксперимент проведен на двух птичниках (табл. 10).
- 10 043988
Таблица 10
Влияние БАКД на сохранность птиц
| ДНИ эксперимента | птичник №1 | птичник №2 | ||||||
| количество птиц,голов | возраст, дни | падеж, голов | дозиров ка мл/кг | количест во птиц, голов | возраст, дни | паде ж, голо в | дозиров ка мл/кг | |
| 1 | 275491 | 46 | 96 | - | 206653 | 212 | 405 | |
| 2 | 275395 | 47 | 93 | - | 206248 | 213 | 423 | |
| 3 | 275302 | 48 | 103 | - | 205825 | 214 | 489 | |
| 4 | 275199 | 49 | 126 | - | 205336 | 215 | 455 | - |
| 5 | 275073 | 50 | 197 | - | 204881 | 216 | 559 | - |
| 6 | 274876 | 51 | 370 | - | 204322 | 217 | 436 | - |
| 7 | 274506 | 52 | 601 | - | 203886 | 218 | 451 | - |
| 8 | 273905 | 53 | 716 | - | 203435 | 219 | 408 | - |
| 9 | 273189 | 54 | 1100 | - | 203027 | 220 | 540 | - |
| 10 | 272089 | 55 | 1500 | - | 202487 | 221 | 552 | |
| 11 | 270589 | 56 | 1800 | - | 201935 | 222 | 528 | - |
| 12 | 268789 | 57 | 1300 | - | 201407 | 223 | 489 | |
| 13 | 267489 | 58 | 1145 | - | 200918 | 224 | 446 | - |
| 14 | 266344 | 59 | 2358 | - | 200472 | 225 | 302 | - |
| 15 | 263986 | 60 | 1852 | - | 200170 | 226 | 297 | - |
| 16 | 262134 | 61 | 1158 | - | 199873 | 227 | 305 | - |
| 17 | 260976 | 62 | 1100 | - | 199568 | 228 | 210 | - |
| 18 | 260974 | 63 | 1021 | - | 199282 | 229 | 267 | - |
| 19 | 259953 | 64 | 690 | - | 199015 | 230 | 293 | - |
| 20 | 259263 | 65 | 750 | - | 198722 | 231 | 259 | |
| 21 | 258513 | 66 | 952 | - | 198463 | 232 | 287 | - |
| 22 | 257561 | 67 | 1564 | - | 198176 | 233 | 258 | |
| 23 | 255997 | 68 | 1360 | - | 197918 | 234 | 189 | 0,017 |
| 24 | 254637 | 69 | 1457 | 0,2 | 197729 | 235 | 199 | 0,017 |
| 25 | 253180 | 70 | 1300 | 0,1 | 197530 | 236 | 216 | 0,017 |
| 26 | 251880 | 71 | 1358 | 0,1 | 197314 | 237 | 252 | 0,005 |
| 27 | 250522 | 72 | 1261 | - | 197062 | 238 | 219 | 0,005 |
| 28 | 249261 | 73 | 1100 | - | 196843 | 239 | 162 | 0,005 |
| 29 | 248161 | 74 | 900 | - | 196681 | 240 | 183 | 0,005 |
| 30 | 247261 | 75 | 754 | 0,1 | 196498 | 241 | 126 | 0,005 |
| 31 | 246507 | 76 | 734 | 0,1 | 196372 | 242 | 186 | 0,005 |
| 32 | 245773 | 77 | 700 | 0,1 | 196186 | 243 | 164 | 0,005 |
| 33 | 245073 | 78 | 576 | - | 196022 | 244 | 210 | 0,005 |
| 34 | 244497 | 79 | 568 | - | 195812 | 245 | 167 | 0,017 |
| 35 | 243929 | 80 | 651 | - | 195645 | 246 | 139 | 0,005 |
| 36 | 243278 | 81 | 640 | 0,05 | 195506 | 247 | 149 | 0,005 |
| 37 | 242638 | 82 | 566 | 0,05 | 195357 | 248 | 158 | 0,005 |
| 38 | 242072 | 83 | 670 | 0,05 | 195199 | 249 | 167 | 0,005 |
| 39 | 241402 | 84 | 719 | - | 195032 | 250 | 175 | 0,005 |
| 40 | 240683 | 85 | 630 | - | 194857 | 251 | 174 | 0,005 |
| 41 | 240053 | 86 | 610 | - | 194683 | 252 | 145 | 0,005 |
- 11 043988
| 42 | 239443 | 87 | 648 | - | 194538 | 253 | 148 | 0,005 |
| 43 | 238795 | 88 | 586 | 0,05 | 194390 | 254 | 122 | 0,005 |
| 44 | 238209 | 89 | 555 | 0,05 | 194268 | 255 | 139 | 0,005 |
| 45 | 237654 | 90 | 561 | 0,05 | 194129 | 256 | 125 | 0,005 |
| 46 | 237093 | 91 | 470 | 0,05 | 194004 | 257 | 135 | 0,005 |
| 47 | 236623 | 92 | 613 | - | 193869 | 258 | 142 | 0,005 |
| 48 | 236010 | 93 | 688 | - | 193727 | 259 | 115 | 0,005 |
| 49 | 235322 | 94 | 752 | - | 193612 | 260 | 128 | 0,005 |
| 50 | 234570 | 95 | 777 | - | 193484 | 261 | 142 | 0,005 |
| 51 | 233793 | 96 | 711 | - | 193342 | 262 | 134 | 0,005 |
| 52 | 233082 | 97 | 880 | - | 193208 | 263 | 145 | 0,005 |
| 53 | 232202 | 98 | 873 | - | 193063 | 264 | 116 | 0,005 |
| 54 | 231329 | 99 | 830 | - | 192947 | 265 | 133 | 0,005 |
| 55 | 230499 | 100 | 774 | 192814 | 266 | 121 | 0,005 | |
| Всего, из них | 32409 | 1362 6 | ||||||
| До приема БАКД | 21 952 | 8 401 |
Птичник № 1 - возраст кур 64 дня, количество птицы на начало эксперимента 275491 голов.
Птичник № 2 - возраст кур 212 дней, количество птицы на начало эксперимента 206653 голов.
В птичнике № 1 при вскрытии наблюдались следующие патологоанатомические изменения: тимус с точечными кровоизлияниями. Трахеит. Признаки хронического коллибактериоза - фиброзный перикардит и полисерозит. Фибринозный аэросакулит. Кишечник с участками петехиальных кровоизлияний на слизистой оболочке и некоторым объёмом крови в просвете кишечника. Анемичный внешний вид. Лабораторно подтверждены болезнь Г амборо и болезнь Ньюкасла.
В птичнике № 2 при вскрытии наблюдались следующие изменения: тимус напряжённый. Признаки хронической бактериальной инфекции, с признаками общей интоксикации. Кровотечения в просвет кишечника. Содержимое имело слизисто-кровяной вид или запечённой крови, которая иногда забрасывалась в мышечный желудок, или в виде свернувшейся крови наслаивалась фибрином, создавая закупорки просвета кишечника в начале прямой кишки. Риниты, синуситы.
Данные по падежу птичника № 1 (фиг. 6) брались за 3 недели до проведения эксперимента.
Падеж птицы за 3 недели до использования добавки составлял 20592 головы.
Падеж птицы после проведения выпойки добавки на протяжении 9 дней составлял 6898 голов, и в дальнейшем наблюдается тенденция к снижению падежа.
В птичнике № 1 после использования БАКД при вскрытии наблюдались следующие изменения: уменьшились признаки хронического колибактериоза. В кишечнике уменьшилось количество кровоизлияний и кровяной слизи.
Падеж птицы за 3 недели до использования добавки составлял 8366 голов.
Падеж птицы на 5 день после использования добавки идет на снижение и составил за 25 дней 3805 голов, и в дальнейшем идет тенденция к снижению падежа.
В птичнике № 2 (фиг. 7) после проведения выпойки БАКД наблюдались следующие изменения: уменьшились признаки интоксикации, бактериальной инфекции. Стенки кишечника утолщены, эпителий рыхлый, легко отслаивается. Не наблюдается слизисто-кровянистых и фибринозных сгустков.
В птичнике № 1 падеж снизился с 7,97 до 4,11%, и в птичнике № 2 с 4,07 до 2,63% после применения БАКД.
Эффективность БАКД в сравнении с другими препаратами.
Эксперимент проведен в производственных условиях на курах кросса КОББ 500. Общее поголовье составило 549970 голов.
Данное поголовье было разделено на 3 группы, в которых проводилась выпойка разными ветеринарными препаратами:
группа - 146140 голов - БАКД;
группа - 108810 голов - Биозоль;
группа - 111240 голов - АСД2.
В дальнейшем, по завершении выращивания (после проведения убоя) проводился анализ по разным показателям: сохранность, средний вес 1 головы при забое на 27-30 день, средний вес 1 головы при основном забое, среднесуточный привес, затраты корма на 1 кг привеса, затраты корма на 1 кг живой птицы, коэффициент эффективности (табл. 11).
- 12 043988
Таблица 11
Сравнительные данные по сохранности птицы
| Показатели | Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 |
| Сохранность за партию,% | 96,7 | 96,7 | 95,6 |
| Средний вес 1 головы на 27 - 30 день, г | 1448,4 | 1501,8 | 1422 |
| Средний вес при основном забое, г | 2333 | 2168 | 2187 |
| Средний суточный привес, г | 59,5 | 57,4 | 56,8 |
| Затраты корма на 1 кг привеса, кг | 1,58 | 1,58 | 1,6 |
| Затраты корма на 1 кг живой птицы, кг | 1,58 | 1,58 | 1,61 |
| Коэффициент эффективности | 291,3 | 280,2 | 274,6 |
Из данных табл. 11 видно, что сохранность птицы в группах № 1 и № 2 на одном уровне, в то время как в группе № 3 сохранность ниже на 1%.
Средний вес одной головы при убое на 27-30 день (разрядка птичника) выше всех наблюдался в группе № 2, что превышает на 53,4 г группу № 1, на 79,8 г группу № 3. Убой птиц в группе № 2 проводился на 29 день, в то время как в остальных группах забой был на 28 день.
Средний вес одной головы при основном забое наблюдается выше всего в группе № 1 - 2333 г, в группе № 2 он составил 2168 г, что на 165 г меньше, чем в группе № 1, в группе № 3 на 146 г меньше, чем в группе № 1.
Среднесуточный привес выше всего был в группе № 1 59,5 г в сутки, что выше на 2,1 г группы № 2 и на 2,7 г группы № 3.
Затраты корма на 1 кг привеса, а также на 1 кг живой птицы в группах №1,2 был на одном уровне, а в группе № 3 были выше на 3 г.
Коэффициент эффективности (европейский птицеводческий фактор эффективности), который отображает общий технологический уровень производства, у группы № 1 составляет 291,3, что на 11,1 пунктов больше, чем у группы № 2 и на 16,7 пунктов больше, чем у группы № 3.
Таким образом, при использовании БАКД в птицеводстве на финальном гибриде КОББ 500 достигается высокая сохранность птицы, высокий средний вес 1 головы при убое, повышение среднесуточных привесов, снижение затрат корма на 1 кг привеса, а также высокий коэффициент эффективности при производстве мяса птицы.
Проведенными испытаниями установлена эффективность БАКД для профилактики ПМЦС свиней и ассоциированных с ним заболеваний, в том числе вызванных антибиотикоустойчивыми патогенными и условно патогенными микроорганизмами.
Кормовую добавку из расчета 1 кг на 1 т корма применяли для вскармливания поросят после отъема от груди в течение 8 недель без применения каких-либо других лечебно-профилактических средств.
Результаты испытания представлены в табл. 12
Таблица 12
Эффективность профилактического действия БАКД на поросят после отъема от груди (0 сутки - возраст 6 недель)
| Номер группы | Количество животных | Сохранность, % | ||
| 0 сутки | 30 сутки | 60 сутки | ||
| 1 опыт 2 контроль | 8850 | 8247 | 80 42 | 90,9 70,0 |
| 3 опыт 4 контроль | 325 50 | 30040 | 293 35 | 90.2 70.0 |
| Итого Опыт контроль | 413110 | 90.6 70 |
Как следует из данных таблицы, защищенность животных от заболевания ПМЦС при профилактическом применении БАКД достигает 90,6%, смертность поросят по сравнению с контролем снизилась с 30 до 9,4%. Применение кормовой добавки существенно снижает заболеваемость и смертность поросят после отъема от груди.
По сравнению с контрольными животными поросята выглядят более здоровыми, с характерными признаками стремления к процветанию: активность, игривость, скорость прироста массы, отсутствие депрессии.
Для промышленного свиноводства особенно важно то, что при применении кормовой добавки снижается депрессия поросят с 80% (контроль) до 5-10% (опыт), на 10-15% увеличивается прирост массы, на 10-20% снижается смертность поросят после отъема от груди.
-
Claims (1)
- В промышленном животноводстве для сокращения трудозатрат отдается предпочтение использованию в рационе животных биологически активных кормовых добавок.К преимуществам предлагаемой БАКД можно отнести и стимулирование роста сельскохозяйственных животных, птиц и рыб, наблюдаемое при систематическом ее использовании.В хозяйствах, где применяли добавку, отмечено отчетливое снижение уровня заболеваемости животных, обусловленной дефицитом йода.БАКД можно использовать как профилактическое средство при дефиците йода и других микроэлементов, вводя их в добавку в зависимости от потребностей животноводства того или иного региона.Кормовая добавка нетоксична, ее применение не имеет видовых ограничений.Кормовая добавка содержит необходимые организму сельскохозяйственных и домашних животных, птиц и аквакультур макро- и микроэлементы и имеет сбалансированный состав биологически активных комплексных соединений (аддуктов). Состав обеспечивает полную усвояемость добавки и быстрое вовлечение в биохимические и физиологические процессы в организме животных.Таким образом, установлено следующее:биологически активная добавка обладает свойствами индуктора интерферона и иммуномодулятора, т.е. повышает иммунный статуса организма;обладает профилактическим антивирусным и антимикробным действием, за счет прямого бактерицидного и вирулицидного действия и опосредованного, через иммунную систему, антибактериального и антивирусного действия компонентов;обладает профилактическим действием в отношении смешанных вирусно-бактериальных инфекций;эффективно стимулирует рост сельскохозяйственных животных, птиц и аквакультур (рыб);обладает профилактическими свойствами в отношении заболеваний, обусловленных дефицитом йода;обладает адаптогенными свойствами.Применение БАКД обеспечивает улучшение качества существования домашних и сельскохозяйственных животных, птиц и аквакультур.Исследованиями в животноводческих хозяйствах доказана профилактическая эффективность предлагаемой добавки в отношении бактериальных заболеваний - диареи, сальмонеллеза, пастереллеза, вирусных заболеваний - гриппа, постотъемного мультисистемного цирковирусного синдрома свиней (ПМЦС) - (Postweaning Multisystemic Wasting Syndrome PMWS), ротавирусной инфекции, вирусного панкреатита лососей, парвовирусной инфекции, болезней Гамборо и Ньюкасла.Таким образом, предложенная кормовая добавка является основным базовым общеоздоровительным и профилактическим продуктом с широким спектром биологической активности. Она обладает иммуностимулирующим действием, незаменима для профилактики вирусных и бактериальных инфекций, а также является универсальным средством для профилактики заболеваний, вызванных дефицитом йода. Кроме того, применение добавки улучшает рост мышечной массы, стимулирует рост сельскохозяйственных животных, птиц и рыб.Предлагаемая добавка может быть приготовлена в виде жидкости или порошка (гранулы). Оптимальная профилактическая доза кормовой добавки составляет 1-2 кг сухого веществ на 1 т корма.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Биологически активная кормовая добавка для профилактики вирусных и бактериальных инфекций у сельскохозяйственных и домашних животных и птиц, содержащая аминокислоты аланин и глицин, а также йод, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит лития хлорид, натрия и калия йодиды, декстрин в качестве носителя, а также магния и кальция хлориды гексагидраты и воду, причем аланин и глицин входят, в том числе, в состав координационных соединений (аддуктов) гексааминопропионовой кислоты лития трийодида дигидрата 6C3H7NO2-LiI3-2H2O (комплекс 1) и гексааминоуксусной кислоты йод трииодоводорода 6C2H5NO2-I2-3HI3 (комплекс 2), при этом комплексы 1 и 2 интеркалированы в декстрин, при следующем соотношении компонентов добавки, г/л:комплекс 1 - 0,35-35,0, комплекс 2 - 0,15-15,0, аланин - 0,04-20,0, глицин - 0,04-4,0, йод - 7,6-9,4, декстрин - 65-130, лития хлорид - 0,12-14,2, натрия йодид - 7,2-8,8, калия йодид - 3,6-4,4, магния хлорид гексагидрат - 3,6-4,4, кальция хлорид гексагидрат - 5,4-6,6,-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AMAM20190126 | 2019-10-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043988B1 true EA043988B1 (ru) | 2023-07-12 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5216952B2 (ja) | 飼料組成物および動物の飼育方法 | |
| EP2616058B1 (en) | Animal feed compositions of abscisic acid | |
| ES2788150T3 (es) | Complejo molecular detoxificante y antimicrobiano | |
| WO2012116500A1 (zh) | 对百里香酚及其盐或酯类衍生物作为动物饲料添加剂的应用 | |
| US20200030269A1 (en) | Animal feed compositions of abscisic acid | |
| EP1542543B1 (en) | Hop acids as a replacement for antibiotics in animal feed | |
| CN113453561A (zh) | 不含抗生素的抗微生物饲料添加剂和抗微生物组合物 | |
| PL99030B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych izoflawonu | |
| US20240016834A1 (en) | Antimicrobial agent composition and manufacturing method and product thereof | |
| Youssef et al. | Influence of dietary chitosan-oligosaccharides supplementation on productive and reproductive performance of laying hens | |
| EP3288391B1 (en) | Feed supplement additive | |
| RU2517745C2 (ru) | Способ выращивания цыплят-бройлеров | |
| EA043988B1 (ru) | Биологически активная кормовая добавка и способ ее получения | |
| JP3534792B2 (ja) | 抗病性飼料 | |
| WO2017173393A1 (en) | Clay-based materials for animal feeding and care | |
| CN108992437B (zh) | 月桂酰精氨酸乙酯作为兽用抗菌剂的用途 | |
| KR20090116453A (ko) | 고농도의 유기 게르마늄을 함유하는 계육 및 이의 제조방법 | |
| Li et al. | Effect of dietary olaquindox on the growth of large yellow croaker (Pseudosciaena crocea R.) and the distribution of its residues in fish tissues | |
| RU2268040C2 (ru) | Препарат для лечения диареи молодняка сельскохозяйственных животных и способ его применения | |
| JP7209154B2 (ja) | 魚類によるオキシテトラサイクリン又はドキシサイクリンの吸収を改善する方法及び魚類の細菌感染症の治療方法 | |
| RU2755195C1 (ru) | Способ повышения эффективности выращивания молоди нельмы | |
| Burova et al. | Stimulation of Agricultural Poultry Productivity by Using Biologically Active Additives | |
| Ghosh et al. | Performance of crossbred calves with dietary supplementation of garlic extract | |
| RU2105548C1 (ru) | Препарат "диарин" для лечения и профилактики желудочно-кишечных болезней молодняка животных | |
| JPS60120815A (ja) | 動物用組成物 |