JP7209154B2 - 魚類によるオキシテトラサイクリン又はドキシサイクリンの吸収を改善する方法及び魚類の細菌感染症の治療方法 - Google Patents
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Description
非特許文献4には、ラット、モルモットにおいて、各種補助剤を併用することにより、経口投与したクロルテトラサイクリン(Aureomycin)の血清中濃度が上昇したと記載されている。高い効果があった補助剤は、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、tricarballylic acid、リン酸二水素ナトリウム、マロン酸、ピルビン酸、乳酸であり、弱い効果があったのは、フマル酸、コハク酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、リン酸、シトラコン酸、sequestrene、塩酸アルギニン、クレアチン、グルコン酸ナトリウム、マロン酸ジエチル、マンデル酸ナトリウム、グリセロール3-リン酸ナトリウムであると記載されている。
非特許文献5及び6には、鳥類における、テレフタル酸やクエン酸のTCsの吸収改善効果について記載されている。
魚類においては、ブリにおいて、OTCとN-アセチル-D-グルコサミンを併用することにより、N. seriolaeによる累積死亡率を低下させることができたと報告されている(非特許文献1)。
(1)魚類にオキシテトラサイクリン又はドキシサイクリンを経口投与する際に、有機酸又はその塩を有効成分とする吸収改善剤を併用することを特徴とする、オキシテトラサイクリン又はドキシサイクリンの吸収を改善する方法。
(2)魚類が、スズキ目、カレイ目、フグ目、ニシン目、サケ目又はウナギ目に属する魚である(1)の方法。
(3)魚類が、スズキ目アジ科、スズキ目タイ科、スズキ目サバ科、カレイ目ヒラメ科、又はフグ目フグ科に属する魚である(2)の方法。
(4)有機酸がクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アルギン酸、マロン酸、ピルビン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、リン酸、グルコン酸のいずれかである(1)ないし(3)いずれかの方法。
(5)オキシテトラサイクリン又はドキシサイクリンと吸収改善剤の投与量の比率が重量比で1:0.25~500である(1)ないし(4)いずれかの方法。
(6)オキシテトラサイクリン又はドキシサイクリンと吸収改善剤を養魚用飼料に含有させて摂取させる(1)ないし(5)いずれかの方法。
(8)細菌感染症が、細胞内寄生細菌による感染症である(7)の治療方法。
(9)魚類の感染症が、ノカルジア症、エドワジェラ症、ビブリオ症、せっそう病、連鎖球菌症、パラコロ病、又はピシリケッチア症である(7)の治療方法。
(10)魚類に対して、オキシテトラサイクリン又はドキシサイクリンを1日当たり、10~200mg/kg魚体重、吸収改善剤を50~5000mg/kg魚体重、投与することを特徴とする(7)ないし(9)いずれかの治療方法。
ドキシサイクリンは、(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-4-(Dimethylamino)-3,5,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydrotetracene-2-carboxamideという構造を有する広域テトラサイクリン系抗生物質である。OTC同様、日本では魚病薬として認可されている。
本発明において吸収改善剤とは、オキシテトラサイクリンと併用することにより、オキシテトラサイクリンの吸収を改善し、血中濃度を上昇させ、生物学的利用率を高め、魚類の体内の必要組織における薬剤濃度を必要なレベルに高めることができる物質である。
オキシテトラサイクリンはカルシウムイオンやマグネシウムイオンの存在下で、複合体を形成するため、薬剤活性が低下するだけでなく、吸収性も低下すると考えられている。海水中に生存している魚類は常に多量のカルシウムやマグネシウムと接触している。飼料に添加して摂取させる場合、飼料に含まれるカルシウムやマグネシウムとの接触も避けられない。
実施例に示すようにクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、又はそれらのナトリウム塩、アルギン酸ナトリウムを併用することにより、オキシテトラサイクリンの吸収改善効果を示すことを見出した。これらの化合物と同様に、カルシウムイオンやマグネシウムイオンと結合する効果がある各種有機酸を用いることができる。具体的には、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アルギン酸、マロン酸、ピルビン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、リン酸、グルコン酸、又はこれらの塩が例示される。有機酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などが好ましい。クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アルギン酸、又はそれらのナトリウム塩が特に好ましい。
飼料に混合せず、薬剤として経口投与することもできる。OTCと吸収促進剤を組み合わせた製剤を経口投与するのが好ましい。
1日当たりオキシテトラサイクリンを10~200mg/kg魚体重、好ましくは、30~150mg/kg魚体重、さらに好ましくは40~120mg/kg魚体重、及び吸収改善剤を50~5000mg/kg魚体重、好ましくは、100~4000mg/kg魚体重、さらに好ましくは200~3000mg/kg魚体重飼料に混合して投与することにより、細菌感染症の治療を行うことができる。
投与日数は、感染症に応じて決定する。魚から菌が検出されなくなるまで投与するのが好ましい。
さらに、これらの吸収改善剤の投与量を併用することで、従来の50mg/kg魚体重のオキシテトラサイクリンの投与量で効力を発揮する細菌感染症に対する投薬量を低減させることができる。実施例5に示す通り、1250mg/kg魚体重の吸収改善剤を併用した場合、1日あたりのOTC投与量を50mg/kg魚体重から25mg/kg魚体重に低下させても同様の効力を得ることが出来る。
以下に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
25℃で飼育維持していた平均魚体重62.8gのブリ人工種苗をランダムに7群に分け、それぞれ100L水槽へ収容した(4尾/水槽)。それらのブリに、OTC(50mg/kg魚体重)、OTCと等量の表1の各種有機酸、及び市販飼料粉末を蒸留水に混合したものを、麻酔下でゾンデを用いて胃内へ強制経口投与した。水槽に戻し、投与6時間後に尾柄部から採血し、血清中のOTC量を市販のOTC検出ELISAキット(Practical社)で定量した。定量値はOTC単独投与区の値を1とした場合の相対値で算出した。各区のサンプルは4尾分の血清を等量混合したものとした。
25℃で飼育維持していた平均魚体重122.5gのブリ人工種苗8尾をランダムに2群に分け、それぞれ100L水槽へ収容した(4尾/水槽)。実施例1と同一の手順でOTCと等量アルギン酸Naを併用投与した場合のOTC吸収改善効果を評価した。
25℃で飼育維持していた平均魚体重78.4 gのブリ人工種苗20尾をランダムに5群に分け、それぞれ100L水槽へ収容した (4尾/水槽)。表2に示す量のOTC及びクエン酸を市販の3mm径飼料へ展着させ、プラスチックロッドを用いて麻酔下でブリの胃内へ強制経口投与した。飼料への展着は飼料重量の10%相当のエスイー30 (物産フードサイエンス) 2倍希釈水溶液へOTCとクエン酸を溶解させた後、ポリエチレン袋内で飼料と混合させることにより行なった。投与時の給餌率は魚体重の2.5%重量とした。投与6時間後に尾柄部から採血し、血清中のOTC量を市販のOTC検出ELISAキット (Practical社) で定量した。定量値はOTC単独投与区の平均値を1とした場合の相対値で算出した。
平均魚体重45.1gのブリ人工種苗48尾を無投薬区、OTC単独投与区、及びクエン酸併用区の3群に分け、それぞれ200L水槽へ収容した。飼育水温は25℃とし、砂濾過・紫外線殺菌海水を回転率83%/hの条件で供給しながら1週間馴致した。馴致後、Nocardia seriolaeの菌液を終濃度で0.9×104 CFU/mLとなるように各水槽へ添加し、1時間止水とすることでN. seriolaeへの暴露を行なった。暴露翌日からOTC単独投与区、及びクエン酸併用区の2群に対して5日間連続で経口投薬処理を行なった。OTCの投与量は50 mg/kg魚体重/dayとし、クエン酸併用区のクエン酸添加量は1250 mg/kg魚体重/dayとした。OTC、及びクエン酸の飼料への展着は実施例3と同一の手法で行なった。投薬期間中の無投薬区はエスイー30の2倍希釈液と飼料のみを混合させたものを給餌した。試験期間中の給餌率は2.5%/kg魚体重/dayとし、毎日給餌を行なった。N. seriolaeの暴露翌日から25日間のノカルジア症による死亡を追跡し、累積死亡率に基づいて治療効果を判定した。試験期間中の死亡魚は適宜剖検してノカルジア症であることを確認した。
平均魚体重62.5gのブリ15尾を3群に分け、このうち2群に対して実施例4と同一の手法・投与条件でOTC (50mg/kg魚体重/day)、及びOTCとクエン酸 (1250mg/kg魚体重/day) を5日間連続投与した。残りの1群には前出の半量のOTC (25mg/kg魚体重/day)とともに、クエン酸 (1250mg/kg魚体重/) を5日間連続投与した。投薬終了24時間後に各区のブリの脾臓、及び腎臓をそれぞれ5検体ずつ採取して臓器中OTC量をLC-MSで定量した。
平均魚体重231 gのカンパチ6尾を2群に分け、一方には50 mg/kg魚体重のOTCを、他方にはOTCとともに125 mg/kg魚体重のクエン酸を併用して飼料とともに胃内へ強制経口投与した。給餌率を1.0 %/kg魚体重としたことを除き、実施例3と同一の手順で試験を実施した。
クエン酸併用区では血中OTC量がOTC単独投与区の1.5倍に増加した (表4)。したがって、クエン酸の併用投与はカンパチにおいてもOTCの吸収改善効果を示すことが確認された。
平均魚体重154gのマダイ6尾を2群に分け、一方には50 mg/kg魚体重のOTCを、他方にはOTCとともに500 mg/kg魚体重のクエン酸を併用して飼料とともに胃内へ強制経口投与した。給餌率を1.0 %/kg魚体重としたことを除き、実施例3と同一の手順で試験を実施した。
クエン酸を併用区では血中OTC量がOTC単独投与区の1.9倍に増加した (表5)。従って、クエン酸の併用はマダイにおいてもOTCの吸収改善効果を示すことが確認された。
海水馴致後のニジマス (平均魚体重176.7g) を2群に分け、一方には110mg/kg魚体重相当のOTCを、他方にはOTC及び2750mg/kg魚体重相当のクエン酸を実施例1と同様の手法で胃内へ強制経口投与した (4尾/区)。投与24時間後に尾柄部から採血して得た血清中のOTC量を実施例1と同様の手法で定量した。さらに、淡水飼育下のニジマス (平均魚体重111.8g) を試験魚として同一の試験を実施した。淡水、海水ともに試験魚の飼育水温は16℃とした。
25℃で飼育維持していた平均魚体重73.0gのブリ人工種苗8尾をランダムに2群に分け、それぞれ100L水槽へ収容した(4尾/水槽)。実施例1と同一の手順でOTC(50mg/kg)とOTCの25倍量のリン酸二水素Naを併用投与した場合のOTC吸収改善効果を評価した。
Claims (16)
- 淡水魚以外の海水中に生存している魚類にオキシテトラサイクリン又はドキシサイクリンを経口投与する際に、有機酸又はその塩を有効成分とする吸収改善剤を併用することを特徴とする、オキシテトラサイクリン又はドキシサイクリンの吸収を改善する方法。
- 淡水魚以外の海水中に生存している魚類にオキシテトラサイクリン又はドキシサイクリンを経口投与する際に、リン酸又はその塩を有効成分とする吸収改善剤を併用することを特徴とする、オキシテトラサイクリン又はドキシサイクリンの吸収を改善する方法。
- 魚類が、スズキ目、カレイ目、フグ目、ニシン目、サケ目又はウナギ目に属する魚である請求項1または2の方法。
- 魚類が、スズキ目アジ科、スズキ目タイ科、スズキ目サバ科、カレイ目ヒラメ科、又はフグ目フグ科に属する魚である請求項1ないし3いずれかの方法。
- 有機酸がクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アルギン酸、マロン酸、ピルビン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸のいずれかである請求項1、3、および4いずれかの方法。
- オキシテトラサイクリン又はドキシサイクリンと吸収改善剤の投与量の比率が重量比で1:0.25~500である請求項1ないし5いずれかの方法。
- オキシテトラサイクリン又はドキシサイクリンと吸収改善剤を養魚用飼料に含有させて摂取させる請求項1ないし6いずれかの方法。
- 請求項1ないし7いずれかの方法を用いることを特徴とする魚類の細菌感染症の治療方法。
- 細菌感染症が、細胞内寄生細菌による感染症である請求項8の治療方法。
- 魚類の感染症が、ノカルジア症、エドワジェラ症、ビブリオ症、せっそう病、連鎖球菌
症、パラコロ病、又はピシリケッチア症である請求項8の治療方法。 - 魚類に対して、オキシテトラサイクリン又はドキシサイクリンを1日当たり、10~200mg/kg魚体重、吸収改善剤を50~5000mg/kg魚体重、投与することを特徴とする請求項8ないし10いずれかの治療方法。
- 請求項1、および3ないし11いずれかの方法で使用するための、有機酸又はその塩を含む組成物。
- 請求項2ないし11いずれかの方法で使用するための、リン酸又はその塩を含む組成物。
- 請求項1ないし11いずれかの方法で使用するための、オキシテトラサイクリンまたはドキシサイクリンを含む組成物。
- 請求項1、および3ないし11いずれかの方法で使用するための、オキシテトラサイクリンまたはドキシサイクリン、および有機酸又はその塩を含む組成物。
- 請求項2ないし11いずれかの方法で使用するための、オキシテトラサイクリンまたはドキシサイクリン、およびリン酸又はその塩を含む組成物。
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Aquaculture Research,2016年,Vol.47,No.2,pp.357-369 |
Aquaculture,2018年,Vol.483,pp.149-153 |
Deutsche Tierarztliche Wochenschrift,1990年,Vol.97,No.12,pp.515-518 |
Nordisk Veterinaer Medicin,Vol.37,No.1,1985年,pp.22-26 |
Taiwan Veterinary Journal,2016年,Vol.42,No.2,pp.81-84 |
The New England journal of medicine,1958年,Vol.258,No.2,pp.97-99 |
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