JP2023552902A - Ｒｈｏ－キナーゼ阻害剤としてのジヒドロフロピリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ジヒドロフロピリジン誘導体である、Ｒｈｏキナーゼを阻害する式(Ｉ)の化合物、このような化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物およびその治療的使用に関する。特に、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ酵素メカニズムに関連する多くの障害、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)および肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)を含む肺疾患の処置に有用であり得る。

Description

本発明は、Ｒｈｏキナーゼを阻害する新規化合物(以降、ＲＯＣＫ阻害剤と称する)；このような化合物の製造方法、これらを含む医薬組成物およびその治療的使用に関する。
本発明の化合物は、Rho-associated coiled-coil forming protein kinase (ROCK)のROCK-Iおよび／またはROCK-IIアイソフォームの活性または機能の阻害剤である。
Rho-associated coiled-coil forming protein kinase (ROCK)は、セリン－スレオニンキナーゼのAGC (PKA/PKG/PKC)ファミリーに属する。ROCKの２つのヒトアイソフォームが記載されており、ROCK-I (p160 ROCK、またはROKβ、またはROCK 1とも称される)およびROCK-II (ROKαまたはROCK 2)は、N末端Ser/Thrキナーゼドメインを含む約160 kDaのタンパク質、コイルドコイル構造、プレクストリン相同ドメインおよびC末端のシステインに富む領域がある(Riento, K.; Ridley, A. J. Rocks: multifunctional kinases in cell behaviour. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 446-456)。
ROCK-IIおよびROCK-Iの両方は、心臓、膵臓、肺、肝臓、骨格筋、腎臓および脳を含む多くのヒトおよび齧歯類組織で発現する(上記のRientoおよびRidley, 2003)。肺高血圧を有する患者において、ROCK活性は、対照と比較して肺組織および循環している好中球の両方において顕著に高い(Duong-Quy S, Bei Y, Liu Z, Dinh-Xuan AT. Role of Rho-kinase and its inhibitors in pulmonary hypertension. Pharmacol Ther. 2013;137(3):352-64)。好中球ROCK活性と肺高血圧の重篤度および期間との間に顕著な相関が確立された(Duong-Quy et al., 2013)。
現在では、ＲＯＣＫが、喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症およびＡＲＤＳ／ＡＬＩを含むいくつかの急性および慢性肺疾患に関連する病理に寄与する多くの経路に関与していることを示す実質的な証拠が存在する。ＲＯＣＫの生物学的効果を考えると、選択的阻害剤は、平滑筋過敏性、気管支収縮、気道炎症および気道リモデリング、神経調節、および呼吸器ウイルス感染による増悪など、呼吸器疾患における多くの病理学的メカニズムを処置する可能性を有する(Fernandes LB, Henry PJ, Goldie RG. Rho kinase as a therapeutic target in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis. 2007 Oct;1(1):25-33)。実際に、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤Ｙ－２７６３２は気管支拡張を引き起こし、肺好酸球の輸送と気道過敏反応性を低減する(Gosens, R; Schaafsma, D.; Nelemans, S. A.; Halayko, A. J. Rhokinase as a drug target for treatment of airway hyperresponsiveness in asthma. Mini-Rev. Med. Chem. 2006, 6, 339-34)。肺ＲＯＣＫ活性化は、特発性肺線維症(ＩＰＦ)を有するヒトおよびこの疾患の動物モデルで証明されている。ＲＯＣＫ阻害剤は、これらのモデルにおいて線維化を予防し得て、さらに重要なことは、すでに確立された線維化の退縮を誘発し得て、これは、ＲＯＣＫ阻害剤が肺線維症の進行を阻止する強力な薬理学的薬剤となる可能性があることを示す(Jiang, C.; Huang, H.; Liu, J.; Wang, Y.; Lu, Z.; Xu, Z. Fasudil, a rho-kinase inhibitor, attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 8293-8307)。
多様な化合物が、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤として文献に記載されている。例えば、フェニルアミノピリミジン化合物誘導体を開示する国際公開第２００４／０３９７９６号；インダゾール化合物誘導体を開示する国際公開第２００６／００９８８９号；ニコチンアミド化合物誘導体を開示する国際公開第２０１０／０３２８７５号；ピラゾール誘導体を開示する国際公開第２００９／０７９００８号；ピリミジン誘導体を開示する国際公開第２０１４／１１８１３３号、および本発明と出願人が同一である、二環式ジヒドロピリミジンを開示する国際公開第２０１８／１１５３８３号およびチロシンアミド化合物誘導体およびそのアナログ国際公開第２０１８／１３８２９３号、国際公開第２０１９／０４８４７９号、国際公開第２０１９／１２１２２３号、国際公開第２０１９／１２１２３３号、国際公開第２０１９／１２１４０６号、国際公開第２０１９／２３８６２８号、国際公開第２０２０／０１６１２９号を参照。
開示された化合物は、本発明の化合物と実質な構造の差異を示す。
多くの治療領域において新規かつ薬理学的に改善されたＲＯＣＫ阻害剤が開発される可能性が存在する。
ＲＯＣＫ酵素により媒介される病理学的応答の数の観点から、多くの障害の処置に有用であり得るそのような酵素の阻害剤に対する継続的な必要性が存在する。本発明は、少なくとも一般的な中心骨格について当分野で開示された構造と異なる新規化合物に関する。実際に、本発明は２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン部分、特に２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン、特に好ましくは、Ｎ－(３－(((２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)ホルムアミドおよび３－(((２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)ベンズアミド誘導体により特徴付けられる化合物に関し、これらは治療的に望ましい特徴を有し、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)および肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)を含むいくつかの肺疾患について特に有望である、Rho-associated coiled-coil forming protein kinase (ROCK)のROCK-IおよびROCK-IIアイソフォーム阻害剤である。本発明の化合物は、薬物動態特性に一致するいずれかの経路による投与のために製造され得る。本発明の化合物はROCK-IおよびROCK-IIアイソフォーム阻害剤として活性であり、これらは強力であり、有利には、選択性および好ましい投与経路を示す他のインビトロ特性などの他の改善された特性を有する。
本発明は、Ｒｈｏキナーゼ(ＲＯＣＫ)阻害剤として作用する式(Ｉ)
〔式中、可変基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４、ｐ、Ｒ、Ｒ１、Ｌ、ｎ、Ｒ２およびＲ３、Ｒ４およびＲ５、Ｒ６およびＲ７は発明の詳細な説明で定義されるとおりである〕
の化合物群またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
ある態様において、本発明とは、医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物をいう。ある態様において、本発明は、医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＲＯＣＫ酵素メカニズムに関連する、すなわちＲＯＣＫ酵素異常活性によって特徴付けられるいずれかの疾患を処置するための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供し、および／または活性の阻害が望ましいものであり、他のキナーゼを上回るＲＯＣＫ酵素アイソフォームの選択的阻害によるものである。
別の態様において、本発明は、上記ＲＯＣＫ酵素メカニズムに関連するいずれかの疾患を予防および／または処置する方法であって、処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
特定の態様において、本発明の化合物は単独で他の活性成分と組み合わせて使用され、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)および肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)を含む肺疾患の予防および／または処置のために投与され得る。
発明の詳細な説明
定義
用語「薬学的に許容される塩」とは、式(Ｉ)の化合物の誘導体をいい、ここで親化合物は、遊離の酸または塩基性基のいずれかが、存在するならば、薬学的に許容されることが従来意図される任意の塩基または酸を用いて対応する付加塩に変換することにより適切に修飾されている。
したがって、前記塩の適切な例は、アミノ基などの塩基性残基の無機酸または有機酸付加塩、およびカルボキシル基などの酸残基の無機塩基または有機塩基付加塩を含み得る。
本発明の塩を製造するために適切に使用され得る無機塩基のカチオンは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属のイオンを含む。塩基として機能する主化合物を無機酸または有機酸と反応させ、塩を形成することにより得られた塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびクエン酸の塩を含む。
多くの有機化合物は、それらの反応が実施されるまたはそれらが沈殿するまたは結晶化される溶媒と錯体を形成し得る。これらの錯体は、本発明のさらなる目的である「溶媒和物」として知られる。式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の多形および結晶形態は、本発明のさらなる目的である。
用語「ハロゲン」または「ハロゲン原子」はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子を含み；置換基としてのフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。
用語「(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」とは、炭素原子数が１～６の範囲である、直鎖または分岐鎖のアルキル基をいう。特定のアルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチルなどである。
表現「(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル」とは、１以上の水素原子が互いに同一であり得るかまたは異なり得る１以上のハロゲン原子で置換された、上記で定義される「(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」基をいう。その例は、ハロゲン化された、多ハロゲン化された、または全ての水素原子がハロゲン原子により置換された全体がハロゲン化されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル基を含む。
同様に、用語「(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル」および「(Ｃ１－Ｃ６)アミノアルキル」とは、１以上の水素原子が１以上のヒドロキシ(ＯＨ)またはアミノ基でそれぞれ置換された、上記で定義される「(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」基をいい、その例はヒドロキシメチルおよびアミノメチルなどである。
アミノアルキルの定義は、１以上のアミノ基(－ＮＲ８Ｒ９)で置換されたアルキル基(すなわち、「(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」基)を包含する。アミノアルキルの例は、Ｒ８Ｒ９Ｎ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルなどのモノアミノアルキル基である。置換基Ｒ８およびＲ９は、以下の発明の詳細な説明においてＲ４およびＲ５として定義される。
用語「(Ｃ３－Ｃ１０)シクロアルキル」、これと同様の「(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル」または「(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル」とは、示された数の環炭素原子を含む飽和環式炭化水素をいう。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、およびアダマンタン－イルなどの多環式環系を含む。
表現「アリール」とは、少なくとも１つの環が芳香族である、６～２０個、好ましくは６～１５個の環原子を有する単環式、二環式または三環式炭素環系をいう。
表現「ヘテロアリール」とは、５～２０個、好ましくは５～１５個の環原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子(例えば、Ｎ、ＳまたはＯ)である、環式、二環式または三環式環系をいう。
アリールまたはヘテロアリール単環式環系の例は、フェニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル基などを含む。
アリールまたはヘテロアリール二環式環系の例は、ナフタレニル、ビフェニレニル、プリニル、プテリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾール－イル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インデニル、ジヒドロ－インデニル、ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシニル、ベンゾチアゾール－２－イル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ベンゾオキサジニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[４，５－ｃ]ピリジン、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジンなどを含む。
アリールまたはヘテロアリール三環式環系の例は、フルオレニル基、および前記ヘテロアリール二環式環系のベンゾ縮合誘導体を含む。
派生した表現「(Ｃ３－Ｃ１０)ヘテロシクロアルキル」、同様の表現「(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル」または「(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１つの環炭素原子が少なくとも１つのヘテロ原子(例えばＮ、ＮＨ、ＳまたはＯ)で置換されているか、または－オキソ(＝Ｏ)置換基を有し得る、示された炭素数の飽和または一部不飽和単環式トリシクロアルキル基をいう。前記ヘテロシクロアルキル(すなわち、ヘテロ環式ラジカルまたは基)は、環の利用可能な点で、すなわち、置換に利用可能な炭素原子上またはヘテロ原子上で、場合によりさらに置換されていてよい。ヘテロシクロアルキルの例は、オキセタニル、テトラヒドロ－フラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロ－またはテトラヒドロ－ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、２Ｈ－または４Ｈ－ピラニル、ジヒドロ－またはテトラヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ピロリジン－２－オン－イル、ジヒドロピロリル、５－オキソピロリジン－３－イル、(１Ｒ，５Ｓ，６ｒ)－３－オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン－６－イル、オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ[１，５－ａ]ピラジン－２－イル；４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン－２－イル基などにより表される。
用語「アリール(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」とは、構成する炭素原子の数が１～６個の範囲である直鎖または分岐鎖アルキルに結合したアリール、例えば、フェニルメチル(すなわち、ベンジル)、フェニルエチルまたはフェニルプロピルをいう。
同様の用語「ヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」とは、構成する炭素原子の数が１～６個の範囲である直鎖または分岐鎖アルキルに結合したヘテロアリール環、例えば、フラニルメチルをいう。
用語「アルカノイル」とは、ＨＣ(Ｏ)－またはアルキルカルボニル基(例えば、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルＣ(Ｏ)－)をいい、ここで「アルキル」基は、上記で定義される意味を有する。その例は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイルを含む。
用語「(Ｃ１－Ｃ１０)アルコキシ」または「(Ｃ１－Ｃ１０)アルコキシル」、同様の用語「(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ」または「(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシル」などは、酸素架橋を介して分子の残りに結合した、示された炭素数の直鎖または分岐鎖の炭化水素をいう。「(Ｃ１－Ｃ６)アルキルチオ」とは、硫黄架橋を介して結合した上記炭化水素をいう。
派生した表現「(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ」または「(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシル」とは、酸素架橋を介して結合した上記で定義されたハロアルキルをいう。(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシの例は、トリフルオロメトキシである。
同様の派生した表現「(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」および「(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」とは、示された炭素数のアルキル基を介して分子の残りと結合した、上記で定義されるヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル基をいい、これは例えば、一次式(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－または(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－、例えば、ピペリジン－４－イル－メチル、シクロヘキシルエチルに対応する。
派生した表現「(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」とは、示された炭素数のアルキル基を介して分子の残りに結合した、上記で定義されるアルコキシ基、例えば、メトキシメチルをいう。
同様に、「(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」とは、示された炭素数のアルキル基を介して分子の残りに結合した、上記で定義される「(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ」基、例えば、ジフルオロメトキシプロピルをいう。
オキソ部分は、他の一般的な表現、例えば(＝Ｏ)の代替として、(Ｏ)で表される。したがって、一般式に関しては、本明細書においてカルボニル基は他の一般的な表現、例えば－ＣＯ－、－(ＣＯ)－または－Ｃ(＝Ｏ)－の代替として、好ましくは－Ｃ(Ｏ)－として表される。一般に、括弧が付された基は側部の基であり、鎖に含まれず、一次化学式の曖昧さを回避するのを助けるために有用であると考えられるとき、括弧が使用される；例えば、スルホニル基－ＳＯ２－は、例えばスルフィン基－Ｓ(Ｏ)Ｏ－との曖昧さを回避するために、－Ｓ(Ｏ)２－と表されることもある。
同様に、本明細書における－(ＣＨＲ３)ｎ－Ｒ２基は、式(Ｉ)および(Ia)に見られる特徴づける基
の末端部分の線形表記である。
数値的な指標であるとき、記載(値)「ｐは零である」または「ｐは０である」は、指数ｐを有する置換基または基(例えば、(Ｒ)ｐ)が存在しない、すなわち、必要なとき、Ｈ以外の置換基が存在しないことを意味する。同様に、指数が架橋している二価の基に付いている(例えば、(ＣＨ２)ｎ)とき、文「ｎは、各々の場合において０であり・・・」または「ｎは０である」は、架橋している基が存在しない、すなわち、結合であることを意味する。
塩基性アミノ基または四級アンモニウム基が式(Ｉ)の化合物に存在するときは常に、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、トリフルオロアセテート、ホルメート、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレアート、アセテート、シトレート、フマレート、タートレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ－トルエンスルホネート、パモエートおよびナフタレンジスルホネートから選択される生理学的に許容されるアニオンが存在し得る。同様に、ＣＯＯＨ基などの酸性基の存在下で、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属イオンを含む対応する生理学的カチオン塩もまた、存在し得る。
式(Ｉ)の化合物は、１以上の立体中心を含むとき、光学立体異性体として存在し得る。
本発明の化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、それらはそれに応じてエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２以上の立体中心を有する場合、それらはそれに応じてジアステレオ異性体として存在し得る。全てのこのような単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。立体中心を有する炭素についての絶対配置(Ｒ)または(Ｓ)は、置換基の優先順位に基づき、カーン・インゴールド・プレローグ順位則に基づいて割り当てられる。
化合物の化学名の付近に示される「単一の立体異性体」、「単一のジアステレオ異性体」または「単一のエナンチオマー」は、その異性体が単一のジアステレオ異性体またはエナンチオマーとして(例えば、キラルクロマトグラフィーにより)単離されたが、関連する立体中心での絶対配置は決定されなかった／割り当てられなかったことを意味する。
アトロプ異性体は、立体的な歪みの障壁が大きく、立体構造異性体の単離が十分に可能となる場合の、単結合の回転の束縛により生じる(Bringmann G et al, Angew. Chemie Int.Ed.44 (34), 5384-5427, 2005.doi:10.1002/anie.200462661)。
Okiは、アトロプ異性体を所定の温度で１０００秒を超える半減期で相互変換する立体構造異性体として定義した(Oki M, Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983)。
アトロプ異性体は、多くの場合においてそれらは熱的に平衡化され得るが、他の形態のキラリティーでは、異性化が通常、化学的にのみ可能である点において他のキラル化合物と異なる。
アトロプ異性体の分離は、選択的結晶化などのキラル分割法により可能である。アトロプ－エナンチオ選択的またはアトロプ選択的合成において、１種のアトロプ異性体が他の異性体の代わりに形成される。アトロプ選択的合成は、コーリー・バクシ・柴田(ＣＢＳ)触媒のようなキラル補助剤、プロリン由来の不斉触媒を用いることにより、または異性化反応が他の異性体より１種のアトロプ異性体について好ましいときは、熱力学的平衡に基づくアプローチにより実施され得る。
式(Ｉ)の化合物のラセミ体および個々のアトロプ異性体(対応するエナンチオマーを実質的に含まない)および立体異性体富化したアトロプ異性体混合物は、本発明の範囲に含まれる。
本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物の対応する重水素化誘導体に関する。本発明の文脈において、重水素化誘導体は、水素原子により占有された少なくとも１つの位置が、水素の天然存在度を上回る量の重水素で占有されていることを意味する。好ましくは、その位置の重水素のパーセントは、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは９９％である。
式(Ｉ)の化合物についての上記および下記の全ての好ましい基または実施態様は、互いに組み合わせられ得て、また、しかるべき変更を加えて適用され得る。
上記のとおり、本発明とは、下記に報告するとおりＲＯＣＫ阻害剤として作用する一般式(Ｉ)の化合物、それらの製造方法、それらを単体でまたは１以上の活性成分との組合せで、１以上の薬学的に許容される担体との混合物で含む医薬組成物をいう。
本発明の第一の態様は、式(Ｉ)
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は全てＣＨであるか、またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の一つはＮであり、その他はＣＨであり；
ｐは０であるか、または１～４の整数であり；
存在するとき、各Ｒは、各々の場合において独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルならびにＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンから選択され；ここで好ましくは、ＲはＦ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ１はピラゾリル、好ましくは、ピラゾール－４－イルであり；
Ｌは－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－または－ＮＨＣ(Ｏ)－であり；
ｎは、各々の場合において独立して、０(すなわち、Ｒ３は存在しない)または１、２または３から選択される整数であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々の場合において独立して、
－Ｈ、
ハロゲン、
－ＯＨ、
－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ３－Ｃ１０)シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリールおよび(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル
から成る群から選択され、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、次に、
ハロゲン、
－ＯＨ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、
－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
アルカノイル、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
アリール－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
から成る群から選択される１以上の基で場合により独立して置換されていてよく、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキルから独立して選択される１以上の基で場合によりさらに置換されていてよく；
ｍは、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、
－Ｈ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され
Ｒ６およびＲ７は独立して、－Ｈ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択される〕
の化合物群、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、
Ｘ３およびＸ４が全てＣＨ基であり、Ｘ１またはＸ２が選択的に独立して、ＣＨ基または窒素原子であり；
Ｒ１がピラゾール－４－イルであり；
全ての他の可変基が上記で定義されるとおりである、
式(Ｉ)の化合物に関する。
前記化合物の好ましい群は、式(Ia)で表される。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が全てＣＨ基であり；
存在するとき、各Ｒは、各々の場合において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり；ここで好ましくは、ＲはＦであり；
Ｒ１はピラゾリル、好ましくはピラゾール－４－イルであり；
Ｌは－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－または－ＮＨＣ(Ｏ)－であり；
ｎは０であり(すなわち、Ｒ３は存在せず)；
Ｒ２は、各々の場合において独立して、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル
からなる群から選択され；
全ての他の可変基が上記で定義されるとおりである、上記で定義される式(Ｉ)の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、特に好ましい。
前記化合物の好ましい群は、式(Ib)
で表される。
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が全てＣＨであり；
ｐが０であるか、または１～４の整数であり；
存在するとき、各Ｒが、各々の場合において、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択されるハロゲンであり、ここで好ましくは、ＲはＦであり；
Ｒ１がピラゾリル、好ましくはピラゾール－４－イルであり；
Ｌが－Ｃ(Ｏ)ＮＨまたは－ＮＨＣ(Ｏ)－であり；
ｎは、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数であり；
存在するとき、Ｒ３がＨであり、
Ｒ２がアリール、ヘテロアリールおよび(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、次に、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
アリール－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
から選択される１以上の基で場合により独立して置換されていてよく；
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキルから独立して選択される１以上の基で場合によりさらに置換されていてよく；
ｍは、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数であり；
Ｒ４およびＲ５が同一であるかまたは異なり、
－Ｈ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択される、
式(Ｉ)の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
この直前の態様で特に好ましいものは、
Ｒ２が、(ピリジニル)メチル、(ピリジニル)エチル、メトキシピリジニル、((ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジニル、または１－(２－(ジメチルアミノ)エチル)－１Ｈ－インダゾール－５－イル、１－(２－モルホリノエチル)－１Ｈ－インダゾール－５－イル、１－(１－メチルピペリジン－４－イル)－１Ｈ－インダゾール－５－イルからなる群から選択され；
全ての他の可変基および置換基が上記で定義されるとおりである、
化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
このように、特に好ましい化合物は、下記のものである。

さらに好ましい本発明の化合物群は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が全てＣＨであり；
ｐが０または１であり；
存在するとき、各ＲがＦであり；
Ｒ１がピラゾール４－イルであり；
Ｌが－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－または－ＮＨＣ(Ｏ)－であり；
ｎが、各々の場合において、０であるか、１、２から選択される整数であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々の場合において、
－Ｈ、
メチルである(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
２－メトキシエチルである(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
３－フルオロプロピルである(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
シクロプロピル、シクロブチルである(Ｃ３－Ｃ１０)シクロアルキル、
フェニルであるアリール；
ピリジニル、ピラゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、１，２，５－オキサジアゾール－３－イル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ[１，５－ａ]ピラジン－２－イル、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン－２－イル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル、１Ｈ－インドール－５－イル、イソインドリン－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イルであるヘテロアリール；および
ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－イルである(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は場合により、独立して、
フルオロであるハロゲン；
メチルである(Ｃ１－Ｃ６)アルキル；
ヒドロキシエチルである(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル；
メトキシである(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ；
Ｒ４およびＲ５がメチルであり、ｍが０、１または２である(ジメチルアミノ)メチル、２－(ジメチルアミノ)エチル、ジメチルアミノ、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がオキセタニルであり、ｍが０であるオキセタン－３－イルアミノである、－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５；
((ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジニルである－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５；
シクロプロピルであるシクロアルキル、
ベンジル、フェネチルであるアリール－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
オキセタン－３－イル、ピペリジン－４－イルである(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル、
モルホリノエチル、ピロリジン－１－イルメチルである(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル
から選択される１以上の基で置換されていてよく；
前記ヘテロシクロアルキルの各々は場合により、メチルである(Ｃ１－Ｃ８)アルキルでさらに置換されていてよく；
Ｒ６が－Ｈまたはメチルであり；Ｒ７が－Ｈである、
式(Ｉ)の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
本発明はまた、下記のとおり、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を単独でまたは１以上のさらなる活性成分との組合せで、１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物で含む医薬組成物を提供する。
特定の実施態様によれば、本発明は、下記の表に列挙される化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
上に列挙された全ての化合物を含む本発明の化合物は、次の一般的な方法および手順を用いて、または当業者にとって容易に利用可能な、わずかに修飾された処理を用いて、容易に入手可能な出発物質から製造され得る。本発明の特定の実施態様は本明細書中に示され得るか、または記載され得て、当業者は、本発明の全ての実施態様または態様は、本明細書に記載の方法を用いて、または他の既知の方法、試薬および出発物質を用いて製造され得ることを認識する。典型的な、または好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応材のモル比、溶媒、圧力など)が与えられるときは、特に断らない限り、他の処理条件もまた、使用され得る。最適な反応条件は使用される特定の反応材または溶媒により変化し得るが、このような条件は、通常の最適化手順により、当業者により容易に決定され得る。
下記および次のスキームに示された製造工程は、本発明の化合物の製造に利用可能な合成法の範囲を限定するものであると解釈されるべきではない。
いくつかの場合において、化学の一般則(Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts)に従って、感受性または反応性部分をマスクまたは保護するために、ある工程が必要とされ、一般的に知られる保護基(ＰＧ)が使用され得る。カルボン酸の保護を必要とする中間体に適切な保護基(本明細書において、ＰＧ１として示す)は、Ｃ１－Ｃ４エステル(ＰＧ１：メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルまたはエチル)、好ましくはメチルであり得る。アミノ基保護を必要とする中間体に適切な保護基(本明細書において、ＰＧ２として示す)は、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート(ＰＧ２：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはＢｏｃ)、ベンジルカルバメート(ＰＧ２：ベンジルオキシカルボニルまたはＣｂｚ)、エチルカルバメート(ＰＧ２：エトキシカルボニル)またはメチルカルバメート(ＰＧ２：メトキシカルボニル)などのカルバメートであり得て、好ましくは、ＰＧ２はＢｏｃである。５員ヘテロ環の環ＮＨ保護が必要な中間体に適切な保護基ＰＧ３は、ＴＨＰ(２－テトラヒドロフラニル)またはＢｏｃであり得る。
明確化のためにここに再び示す式(Ｉ)の化合物は、上記で列挙される全ての化合物を含み、通常、下記スキームに示された方法により製造され得る。特定の詳細または工程が一般スキームと異なる場合、特定の実施例および／またはさらなるスキームで詳述されている。
式(Ｉ)の化合物は１以上の立体中心を含み得る。エナンチオマー的に純粋な化合物は、エナンチオマー的に純粋な出発物質および中間体を用いて、一般に知られる反応に従って、例えば、下記の反応にって製造され得る。これらの中間体は、商業的に入手可能であり得るか、または当業者により市販の原料から容易に製造され得る。
別のアプローチにおいて、エナンチオマー的に純粋な化合物は、キラルクロマトグラフィー精製を用いて、対応するラセミ体から製造され得る。立体化学的に純粋な化合物立体異性体混合物からのキラル分離により、または(式(Ｉ)の化合物に２以上の立体中心－すなわち、キラル中心－が存在するときは常に)段階的にジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離、単一の立体異性体へのさらなるキラル分離により得られ得る。
実施例１～３２、３５～４８、５１～５２の化合物は、本発明の実施例化合物について少なくとも１つの非限定的な合成経路を提供するスキーム１に従って製造され得る。
中間体IIは、１)クロロ化、２)アミノ化、３)還元および４)ブロモ化を含む４連続工程により、中間体IIIに変換され得る。
例えば、塩素化工程は、中間体IIをＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２などの適切なクロロ化試薬(無溶媒またはＤＣＭまたはジオキサンなどの有機溶媒の溶液)と還流することにより実施され得る。
アミノ化工程は、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)／ＢＩＮＡＰ触媒系を用いたブッフバルト型パラジウム触媒反応によりベンゾフェノンイミンなどのマスクされたアンモニアを導入し、その後、結合したベンゾフェノンイミンとヒドロキシルアミンと反応させ、対応するフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミンを得ることにより実施され得る。２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミンを得るためのフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミンの還元(工程３)は、高Ｈ２圧力(例えば、１０バール)下、５０℃以上の温度で、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下、フロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミンのＭｅＯＨ／酢酸を水素化することにより実施され得る。最後に、中間体IIIは、低温(例えば－１０～０℃)で数時間、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中、Ｎ－ブロモスクシンイミドなどの臭素化試薬と反応させることによる、２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン(工程４)の臭素化により得られ得る。
中間体IIIおよびカルボニル中間体IVa(またはIVb)は、塩化(トリイソプロポキシ)チタン(IV)またはチタンテトライソプロポキシド(IV)などのルイス酸の存在下、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で実施され、その後、酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸の存在下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤を添加する還元的アミノ化により、結合されて中間体Va(またはVb)を与え得る。
中間体Vaは、金属触媒クロスカップリング反応、例えば鈴木カップリング、スティルカップリングまたは類似の反応(Strategic application of named reactions in organic synthesis, L. Kurti, B. Czako, Ed. 2005)によるＲ１基の直接導入により、中間体VIaへ変換され得る。例えば、鈴木カップリングは、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)２・ＤＣＭ付加物またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)などのＰｄ触媒の存在下、水を含むまたは含まないジオキサンまたはＴＨＦまたはＤＭＦなどの有機溶媒中、アルカリ炭酸塩(例えば、Ｃｓ２ＣＯ３)または無機リン酸塩(例えば、Ｋ３ＰＯ４)などの無機塩基とともに、加熱下(９０～１５０℃)で、中間体Ｖａと対応するＲ１基のボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル(いくつかの場合において、Ｒ１は反応性を低下させるために、または合成の都合上マスクする必要がある環ＮＨ部分を含み、それはＴＨＰまたはＢｏｃなどのＰＧ３基で適切に保護され得る)と反応させることにより実施され得る。ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルは、一般に、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な試薬から出発して当業者により製造され得る
中間体VIcは、中間体IIIの中間体Vaへの変換について記載されたものと同様の方法を用いて、還元的アミノ化により中間体VIIおよびIVcから製造され得る。中間体VIIは、中間体Vaの中間体VIaへの変換について上で記載されたものと同様の方法を用いて、中間体IIIから得られ得る。
中間体VIaからのＰＧ１(ＰＧ１がメチルであるとき)の除去による中間体VIIIa(ＰＧ３はＨである)の精製は、酸性または塩基性により実施され得る。例えば、ＰＧ１の酸性加水分解(ＰＧ１がメチルであるとき)は、塩酸または硫酸などの濃縮された水性の酸とともに中間体VIaを加熱(最大１００℃)することにより実施され得る(ＰＧ３が存在するならば、それは、同一の反応条件で同時に除去される)。
中間体VIcは、触媒的水素化、酸性条件下でのＦｅ／Ｓｎを用いた酸化還元反応などの還元系を用いることにより、またはヒドリドを用いることにより、ニトロ基を還元することで中間体VIIIcへと変換され得る。ＰＧ３がＴＨＰであるとき、中間体VIcの中間体VIIIへの還元は、ＮＨ保護基を保持するために、ＭｅＯＨ中でＰｄ／Ｃを用いた触媒的水素化により実施される。
本発明の別の実施態様において、中間体VIIIcは、中間体Vbを中間体Vaと同様に反応させることにより中間体VIbを得て、これをアミン上の保護基ＰＧ２の単純な除去により中間体VIIIcへと容易に変換することにより製造され得る。
式Ｉの化合物を得るための酸中間体VIIIa(ＰＧ３がＨである)およびアミノ中間体IXa(あるいは、酸IXbおよびアミンVIIIc)との反応は、適切なアミドカップリング反応条件下で実施され得る。例えば、酸中間体VIIIaは、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＣＯＭＵなどの活性化試薬の存在下、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの有機塩基を用いて、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの適切な有機溶媒中、数時間から一晩の範囲の時間、一般に室温付近の温度で反応し得る。考慮され得るアミドカップリング条件は、カップリング剤としての１－(メチルスルホニル)－１Ｈ－ベンゾトリアゾールの存在下、ＴＥＡなどの有機塩基を用いて、１５０℃までの温度で数時間(例えば、４時間)、中間体VIIIaとIXaを反応させることを含む。式Ｉの化合物がＲ２またはＲ３中に一級または二級アミンを含む場合、このアミノ部分を、適切に(一般に、Ｂｏｃで)保護された中間体IXaとIXbを用いることにより、アミドカップリング工程中マスクする必要がある。
別のアプローチにおいて、式Ｉの化合物(式中、Ｌは－ＮＨＣ(Ｏ)－である)は、トランスアミド化反応により、アミノ中間体VIIIcおよびメチルエステル中間体Xaから合成され得る。例えば、この反応は、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適切な有機溶媒中、ビス(トリメチルアルミニウム)－１，４－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン付加物またはＩｎＣｌ３などの適切なルイス酸の存在下、１２０℃までの温度で、メチルエステル中間体とアミノ中間体を反応させることにより実施され得る。
異なるアプローチにおいて、式Ｉの化合物は、中間体IIIから中間体Vaへの変換ついて記載されたものと同様の条件を用いて、還元的アミノ化により中間体VIIおよび中間体XIから製造され得る。
都合上、Ｒ１上のＰＧ３基(すなわち、ＴＨＰ)を合成シーケンス全体にわたって保持したが、それは、塩酸または硫酸などの濃縮された水性の酸とともに保護された前駆体を１時間以内で加熱(最大１００℃)することにより、容易に除去され得る。
別のアプローチにおいて、式(Ｉ)の化合物は、実施例４９～５０、５３～５４および５７の化合物について少なくとも１つの合成経路を提供するスキーム２に従って製造され得る。
式Ｉの化合物は、鈴木カップリング、スティルカップリングなどの金属触媒クロスカップリング反応または類似の反応(Strategic application of named reactions in organic synthesis, L. Kurti, B. Czako, Ed. 2005)によるＲ１基の直接導入により、中間体Vaの中間体VIaへの変換について記載したものと同様の方法(スキーム１)で、中間体XIIIから得られ得る。合成の都合上、Ｒ１ボロン酸またはピナコールエステルはＰＧ３基(すなわち、ＴＨＰまたはＢｏｃ)で保護される必要があり、ＰＧ３は、塩酸または硫酸などの濃縮された水性の酸とともに保護された前駆体を１時間以内で加熱(最大１００℃)することにより、容易に除去され得る。
中間体XIIIは、中間体VIIIaおよびIXaの反応について上記(スキーム１)と同様の条件を用いて、酸中間体XIIaおよびアミノ中間体IXa(または酸IXbおよびアミンXIIb)とのアミドカップリングにより得られ得る。中間体XIIaおよびXIIbは、それぞれＰＧ１またはＰＧ２の脱保護により、VaおよびVb(スキーム１に記載)から得られ得る。
ＰＧ１の脱保護は、塩基または酸加水分解により実施され得る。XIIaを得るためのVa(ＰＧ１がＭｅまたはｉＰｒであるとき)の塩基加水分解は、含水ＴＨＦおよび／またはメタノールなどの有機溶媒の混合物中、一般に室温かつ１時間から一晩の範囲の時間で、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基を用いることにより実施され得る。
中間体XIIbを得るための中間体Vb(記載の都合上、Vbの製造はスキーム１に報告される)からのＰＧ２(ＰＧ２がＢｏｃ基であるとき)の除去は、酸脱保護により実施され得る。例えば、酸性Ｂｏｃ開裂は、濃塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いた処理により実施され得る。
中間体XIII(式中、Ｌは－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－である)は、中間体VIIIcおよびアミノ中間体Xaの反応について記載されたものと同様の方法(スキーム１)で、トランスアミド化によりエステル中間体Vaおよびアミン中間体Xbから代替的に得られ得る。
都合上、Ｒ１上のＰＧ３基(すなわち、ＴＨＰ)を合成シーケンス全体にわたって保持したが、それは、塩酸または硫酸などの濃縮された水性の酸とともに保護された前駆体を１時間以内で加熱(最大１００℃)することにより、容易に除去され得る。
式Ｉの化合物がＲ２／Ｒ３中に二級または三級アミン、またはアミドを含む場合、このような化合物は、一般的に許容される方法を用いて、還元的アミノ化反応またはアミド化により、式Ｉの化合物(式中、Ｒ２／Ｒ３中に一級または二級アミンを含む)をさらに変換することにより得られ得る。実施例３３および３４の化合物はＲ２／Ｒ３中に一級または二級アミンを含む式Ｉの前駆体をさらに変換することにより得られた。
本明細書で詳細に記載されるとおり、本発明の化合物はキナーゼ活性、特に、Ｒｈｏキナーゼ活性の阻害剤である。
ある態様において、本発明は、医薬としての使用のための、好ましくは、肺疾患の予防および／または処置のための、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＲＯＣＫ酵素メカニズムに関連する障害の処置のための、具体的には肺疾患などの障害の処置のための医薬の製造における、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特に、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)から成る群から選択される肺疾患の予防および／または処置における、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに、本発明は、ＲＯＣＫ酵素メカニズムに関連する障害の予防および／または処置のための方法であって、処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
特に本発明は、前記障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)から成る群から選択される呼吸器疾患である、予防および／または処置のための方法を提供する。
前記障害の予防のための本発明の化合物の使用が好ましい。
前記障害の処置のための本発明の化合物の使用もまた、同様に好ましい。
一般には、ＲＯＣＫ阻害剤である化合物は、ＲＯＣＫ酵素メカニズムに関連する多くの障害の処置に有用であり得る。
ある実施態様において、本発明の化合物により処置され得る障害は、緑内障、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、ならびに喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)などの間質性肺疾患および肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)から成る群から選択される肺疾患を含む。
別の実施態様において、本発明の化合物により処置され得る障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および特発性肺線維症(ＩＰＦ)などの間質性肺疾患および肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)から成る群から選択される。
さらなる実施態様において、障害は、特発性肺線維症(ＩＰＦ)および肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)から選択される。
本発明の処置方法は、処置を必要とする患者に安全かつ有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本明細書で使用される、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または他の薬学的に活性な物質についての「安全かつ有効量」は、患者の状態を処置するために十分であるが、重篤な副作用を回避にするために十分低用量である化合物の量を意味し、それにも関わらず、それは、当業者により慣習的に決定され得る。式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１回投与され得るか、または様々な用量が所定の期間中に異なる時間間隔で投与される投与レジメンに従って投与され得る。典型的な一日投与量は、選択される特定の投与経路により変化し得る。
本発明はまた、１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物である、式(Ｉ)の化合物の医薬組成物、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.に記載の医薬組成物を提供する。
本発明はまた、様々な投与経路のための、本発明の化合物およびその医薬組成物の使用に関する。
本発明の化合物およびその医薬組成物の投与は患者の要求に応じて、例えば、経口、経鼻、非経腸(皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および点滴によるもの)、吸入、直腸、膣、局所、局部、経皮および眼投与により達成され得る。
本発明の化合物を投与するために、錠剤、ゲルカプセル剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ剤およびバルク粉末剤などの固体形態を含む種々の固体経口投与形態が使用され得る。本発明の化合物は、単独でまたは種々の薬学的に許容される担体、希釈剤(例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプン)、および懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、風味剤、滑沢剤などを含む既知の賦形剤と組み合わせて使用され得る。徐放カプセル剤、錠剤およびゲル剤もまた、有利である。
水溶液および非水溶液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む種々の液体経口投与形態もまた、本発明の化合物を投与するために使用され得る。このような投与形態もまた、水などの適切な既知の不活性希釈剤および防腐剤、湿潤剤、甘味剤、風味剤などの適切な既知の賦形剤ならびに本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための剤を含み得る。本発明の化合物は、例えば、等張無菌溶液の形態で静脈内注射され得る。他の製剤もまた、可能である。
本発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、化合物をカカオバター、サリチレートおよびポリエチレングリコールなどの適切な賦形剤と混合することにより製造され得る。
膣投与のための製剤は、活性成分に加えて、適切な担体などを含むクリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤またはスプレー製剤の形態であり得ることもまた、知られている。
局所投与のために、医薬組成物は皮膚、眼、耳または鼻への投与に適切なクリーム剤、軟膏剤、塗布剤、ローション、エマルジョン、懸濁剤、ゲル剤、溶液剤、ペースト剤、粉末剤、スプレー剤および液滴剤であり得る。局所投与は経皮パッチなどの方法を介した経皮投与を含み得る。
いくつかの好ましい本発明の化合物は、吸入経路投与に適切なプロファイルを示す。
吸入送達のための薬物の最適化は、肺に投与された化合物が所望の期間の薬理学的効果を発揮するために十分な局所濃度を維持し(肺保持)、望まない区画(すなわち、血漿)では意味のない量を維持することを可能にする一定の特性が必要である。肺吸収を少なくするために、限定されないが、膜透過性を最小にし、溶解速度を低下させ、化合物に塩基性度を導入し、リン脂質に富む肺組織への結合を増強することにより、またはリソソーム捕捉により、化合物の１つ以上の特徴を最適化する必要がある。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、吸入化合物として望ましい上記の特徴の１以上を示す。
他の好ましい本発明の化合物は経口投与経路に適切なプロファイルを示す。
経口送達のための薬物の最適化は、良好なバイオアベイラビリティ(Ｆ％)をもたらすために経口投与された化合物がＧＩ(消化器)管で吸収され、***されにくく、したがって薬理学的効果を持続するために適切な時間、血漿中および標的組織中で十分な濃度を維持できるような一定の特性が必要である。経口バイオアベイラビリティを増強させるためには、限定されないが、膜透過性を最小にし、代謝ホットスポットを減少させる(インビボクリアランスを最適化する)など、化合物の１つ以上の特徴を最適化する必要がある。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、経口化合物について上記の特徴の１つ以上を示す。
呼吸管の疾患の処置のために、本発明による化合物は吸入により投与され得る。
吸入可能な製剤は、吸入粉末、噴射剤含有定量エアロゾルまたは噴射剤不含吸入製剤を含む。
乾燥粉末としての投与のために、当分野で知られる単回用量または複数回用量吸入器が利用され得る。その場合、粉末はゼラチン、プラスチックまたは他のカプセル、カートリッジまたはブリスターパックまたはリザーバーに充填され得る。
希釈剤または担体は通常、非毒性であり、かつ本発明の化合物に対して不活性であり、例えばラクトースまたは吸入性画分の改善に適切ないずれかの他の添加剤が、粉末化された本発明の化合物に添加され得る。
ヒドロフルオロアルカンなどの噴射ガスを含む吸入エアロゾルは、溶液の形態または分散した形態での本発明の化合物を含み得る。噴射剤駆動型製剤はまた、共溶媒、安定化剤および場合により他の賦形剤を含み得る。
本発明の化合物を含む噴射剤不含吸入製剤は、水性、アルコール性またはヒドロアルコール性媒体中で溶液または懸濁液の形態で存在し得て、それらは当分野で知られるジェットまたは超音波ネブライザーにより、またはＲｅｓｐｉｍａｔ(登録商標)などのソフトミストネブライザーにより送達され得る。
さらに好ましくは、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および／または特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)の予防および／または処置における；好ましくは、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)の予防および／または処置における、吸入投与経路よる使用のための式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらに好ましくは、本発明は、特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)の予防および／または処置；好ましくは、肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)の予防および／または処置における、経口投与経路による使用のための式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。
投与経路および処置される疾患に関わらず、本発明の化合物は、単一の活性物質として、または有機ナイトレートおよびＮＯ供与体；吸入式ＮＯ；可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤(ｓＧＣ)；プロスタサイクリンアナログＰＧＩ２およびプロスタサイクリン受容体アゴニスト；環状グアノシンモノホスフェート(ｃＧＭＰ)および／または環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)１、２、３、４および／または５阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤；ヒト好中球エラスターゼ阻害剤；シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；抗血栓剤、例えば、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進物質；血圧降下剤の活性物質、例えば、カルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルドステロンシンターゼ阻害剤、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト；中性エンドペプチダーゼ阻害剤；浸透剤；ＥＮａＣブロッカー；コルチコステロイドおよびケモカイン受容体アンタゴニストを含む抗炎症剤；抗ヒスタミン薬物；鎮咳薬物；マクロライドおよびＤＮアーゼ薬物物質などの抗生物質および組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ(ｒｈＤＮアーゼ)などの選択的開裂剤；Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３のＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４リン酸化を阻害する薬剤；トリプトファンヒドロキシラーゼ１(ＴＰＨ１)阻害剤およびマルチキナーゼ阻害剤、β２－アゴニスト、コルチコステロイド、抗コリンまたは抗ムスカリン剤、マイトージェン－活性タンパク質キナーゼ(Ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ)阻害剤、核因子κＢキナーゼサブユニットβ(ＩＫＫ２)阻害剤、ロイコトリエンモジュレーター、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、粘液調節剤、粘液溶解剤、去痰剤／粘液流動モジュレーター、ペプチド粘液溶解剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγ阻害剤およびそれらの組合せから選択される他の薬学的活性成分との組合せで(すなわち、一定用量の組合せでまたは別個に製剤された活性成分との組合せで投与される共治療剤として)投与され得る。
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのホスホジエステラーゼＶ；有機ナイトレートおよびＮＯ供与体(例えば、ナトリウム ニトロプルシド、ニトログリセリン、イソソルビド モノナイトレート、イソソルビド ジナイトレート、モルシドミンまたはＳＩＮ－１および吸入式ＮＯ)；イロプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールおよびベラプロストなどの合成プロスタサイクリンアナログＰＧＩ２；セレキシパグなどのプロスタサイクリン受容体アゴニストおよび国際公開第２０１２／００７５３９号に記載の化合物；リオシグアトのような可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤(ｓＧＣ)、およびイマチニブ、ソラフェニブおよびニロチニブのようなチロシンキナーゼならびにエンドセリンアンタゴニスト(例えば、マシテンタン、ボセンタン、シタキセンタおよびアンブリセンタン)と組み合わせて投与される。
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、サルブタモール、サルメテロールおよびビランテロールなどのβ２－アゴニスト、フルチカゾン プロピオネートまたはフロエートなどのコルチコステロイド、フルニソリド、モメタゾン フロエート、ロフレポニドおよびシクレソニド、デキサメタゾン、イプラトロピウム ブロマイド、オキシトロピウム ブロマイド、チオトロピウム ブロマイド、オキシブチニンなどの抗コリンまたは抗ムスカリン剤ならびにこれらの組合せと組み合わせて投与される。
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、マイトージェン－活性タンパク質キナーゼ(Ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ)阻害剤、核因子κＢキナーゼサブユニットβ(ＩＫＫ２)阻害剤、ロイコトリエンモジュレーター、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、粘液調節剤、粘液溶解剤、去痰剤／粘液流動モジュレーター、ペプチド粘液溶解剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤またはＰＩ３Ｋγ阻害剤との組合せで投与される。
本発明はまた、本発明の化合物の医薬組成物を単独で、または１以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤との組合せまたは混合物で含むキット、単回用量または複数回用量乾燥粉末吸入器、定量吸入器またはネブライザーであり得るデバイスに関する。
本発明の化合物の投与量は、処置される特定の疾患、症状の重篤度、投与経路、投与間隔の頻度、使用される特定の化合物、化合物の効能、毒性プロファイルおよび薬物動態プロファイルを含む多様な因子に依存する。
有利に、式(Ｉ)の化合物は、０.００１～１００００ｍｇ／日、好ましくは０.１～５００ｍｇ／日に含まれる用量で投与され得る。
式(Ｉ)の化合物が吸入経路により投与されるとき、それらは好ましくは、０.００１～５００ｍｇ／日、好ましくは０.１～１００ｍｇ／日に含まれる用量で与えられる。
吸入による投与が適切である本発明の化合物を含む医薬組成物は、吸入粉末(ＤＰＩ)、噴射剤含有定量エアロゾル(ＰＭＤＩ)または噴射剤不含吸入製剤(例えば、ＵＤＶ)などの多様な吸入用形態である。
本発明はまた、本発明による化合物を含む医薬組成物を含むデバイスに関し、これは単回用量または複数回用量乾燥粉末吸入器、定量吸入器およびネブライザー、特にソフトミストネブライザーであり得る。
呼吸管の疾患の処置について、本発明による化合物は吸入により投与され得るが、それらは同様の場合において、好ましくは経口経路により投与され得る。
式(Ｉ)の化合物を経口経路により投与するとき、それらは１日あたり単回または複数回用量で、好ましくは、０.００１ｍｇ～１００ｍｇ／ｋｇヒト体重、しばしば０.０１ｍｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０.１～１０ｍｇ／ｋｇに含まれる用量で与えられる。
経口経路による投与が適切である本発明の化合物を含む医薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒、ロゼンジ剤およびバルク粉末剤または水溶液および非水溶液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル製剤などの多様な固体または液体形態であり得る。
次の実施例は、本発明をより詳細に説明するものである。
中間体および実施例化合物の製造
一般的な実験の詳細
化合物の化学的名称はChemical Names of the compounds were generated with Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge Softwareまたは最新版で命名した。
「クロマトグラフィー」または「フラッシュクロマトグラフィー」による精製とは、５０μｍの平均サイズおよび公称６０Åの多孔度を有する、不規則な粒子を含まない非結合性活性化シリカを含むプレパックポリプロピレンカラムを用いた、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰｌ精製系または同等のＭＰＬＣ系を用いた精製をいう。「ＮＨ－シリカ」および「Ｃ１８－シリカ」が特定されるとき、それらは、アミノプロピル鎖結合シリカおよびオクタデシル炭素鎖(Ｃ１８)－結合シリカをそれぞれいう。目的の生成物を含むフラクション(ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳ分析により特定される)は、まとめて、真空中で濃縮するか、または凍結乾燥した。
Ｉｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ－２カートリッジが使用される場合、「Ｉｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ－２カートリッジ」とは、非エンドキャッププロピルスルホン酸官能化シリカ強カチオン交換吸着剤を含むプレパックポリプロピレンカラムをいう。
ＬＣＭＳ方法





























ＮＭＲ方法
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ、５ｍｍ ＱＮＰプローブＨ、Ｃ、Ｆ、Ｐ、単一のＺ勾配、ＴｏｐＳｐｉｎ ２.１を作動させる２つのチャンネル機器上で、またはＢｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅIII ４００ＭＨｚ、５ｍｍ ＢＢＦＯ Ｐｌｕｓプローブ、単一のＺ勾配、ＴｏｐＳｐｉｎ ３.０を作動させる２つのチャンネル機器上で、または４００ＭＨｚで作動させる５ｍｍ 逆検出三重共鳴プローブを有するＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００スペクトロメーター上で得た。化学シフトは、テトラメチルシランと比較してｐｐｍでδ値として報告される。カップリング定数(Ｊ値)はヘルツ(Ｈｚ)で与えられ、多重度は、次の略号：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒｓ＝幅広の一重項、ｎｄ＝未決定、を用いて報告される。
ＳＦＣ方法
超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を用いて化合物を精製する場合、Waters Thar Prep100 分取SFCシステム(P200 CO2ポンプ、２５４５修飾ポンプ、2998 UV/VIS検出器、積層注入モジュールを備えた2767液体ハンドラー)またはWaters Thar Investigatorセミ分取システム(Waters Fluid Delivery Module、2998 UV/VIS検出器、Waters Fraction Collection Module)を使用した。化合物をカラムおよび特定の条件を用いて精製し、所望の生成物を含むフラクションを減圧遠心分離により濃縮した。
塩基性条件下で使用した修飾剤は、ジエチルアミン(０.１％ Ｖ／Ｖ)であった。ギ酸(０.１％ Ｖ／Ｖ)、酢酸(０.１％ Ｖ／Ｖ)などの別の修飾剤は、酸性修飾剤として使用した。
ＭＤＡＰ方法
Waters Fractionlynx分取HPLCシステム(2525ポンプ、2996/2998 UV/VIS検出器、2767液体ハンドラー)またはGilson分取HPLCシステム(322ポンプ、155 UV/VIS検出器、GX-281液体ハンドラー)または平衡システムを用いて、逆相HPLCにより化合物を精製した。260 nmの最大吸光度値とESI条件下で観測された標的分子イオンの存在により、収集を開始した。所望の生成物を含むフラクションを凍結乾燥した。カラム、溶媒、勾配および調節剤(酸性または塩基性)を含む使用される条件の具体的な詳細は、いくつかの実施例で提供され、これらは補助的に提供されるものに過ぎない。特定の条件が与えられない場合、それらは当業者により容易に最適化され得る。
次の方法において、いくつかの出発物質は、工程名での表示とともに「中間体」または「実施例」番号により特定される。当業者により理解される「同様の」または「類似の」方法の使用について言及するとき、このような方法は、わずかな変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の変更を含み得る。
示されている場合、実施例化合物の立体化学は、決定された出発物質の立体中心での絶対立体配置は任意の後の反応条件を通して維持されるとの仮定に基づき、割り当てられる。
全ての溶媒および市販の試薬は、入手したものを使用した。出発物質の製造が記載されていない場合、これらは市販で入手可能であるか、文献で知られているか、標準的な方法を用いて当業者が容易に入手できるものである。
略語
ＡＣＮ(アセトニトリル)、ＢＩＮＡＰ(２，２’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１，１’－ビナフタレン)、ＣＯＭＵ((１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート)、ＤＣＭ(ジクロロメタン)、ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ(Ｎ－エチルジイソプロピルアミン)、ＤＭＦ(Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド)、ＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド)、ｄｐｐｆ(１，１’－フェロセンジイル－ビス(ジフェニルホスフィン))、ＥｔＯＨ(エタノール)、ＥｔＯＡｃ(酢酸エチル)、ＦＡ(ギ酸)、ＨＡＴＵ(１－[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ[４，５－ｂ]ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート、Ｎ－[(ジメチルアミノ)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－[４，５－ｂ]ピリジン－１－イルメチレン]－Ｎ－メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート Ｎ－オキシド)、ＨＰＬＣ(高速液体クロマトグラフィー)、ＬＣＭＳ(液体クロマトグラフィー－質量分析)、ＭＤＡＰ(質量分析自動生成)、ＭｅＯＨ(メタノール)、Ｍｅ－ＴＨＦ(２－メチルテトラヒドロフラン)、ＭＴＢＥ(メチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル)、ＮＭＰ(Ｎ－メチルピロリドン)、ＮＭＲ(核磁気共鳴)、Ｒｔ(保持時間)、ＲＴ(室温)、ＳＣＸ(強カチオン交換)、ＳＴＡＢ(ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)、ＴＢＴＵ(２－(１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル)－１，１，３，３－テトラメチルアミニウム テトラフルオロボレート)、ＴＦＡ(トリフルオロ酢酸)、ＴＨＦ(テトラヒドロフラン)、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、クロロ(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１，１’－ビフェニル)]パラジウム(II)。
中間体の製造
中間体Ａ１
工程Ａ
ｔｅｒｔ－ブチル ４－(２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)ピペリジン－１－カルボキシレート(中間体Ａ１－ａ)
ｔｅｒｔ－ブチル ４－(２－アミノエチル)ピペリジン－１－カルボキシレート(０.３ｇ、１.３ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４.０ｍＬ)に溶解し、その後、撹拌しながらベンジル (２，５－ジオキソピロリジン－１－イル)カーボネート(０.３３ｇ、１.３ｍｍｏｌ)を添加し、トリエチルアミン(０.１８ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ)を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(３０ｍＬ)で希釈し、有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(５０ｍＬ)、その後飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させ、表題化合物(０.４８ｇ)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝１.２２分、ｍ／ｚ ３８５.１[Ｍ＋Ｎａ]＋
工程Ｂ
ベンジル (２－(ピペリジン－４－イル)エチル)カルバメート(中間体Ａ１－ｂ)
０℃で、中間体Ａ１－ａ(０.４８ｇ、１.３１３ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(１５ｍＬ)／ＴＦＡ(５ｍＬ)の混合物に溶解し、溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥させ、粗製物をＩｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ－２カートリッジ上で精製し、表題化合物(０.３６ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.４１分、ｍ／ｚ ２６３.０[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｃ
ベンジル (２－(１－(オキセタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)エチル)カルバメート(中間体Ａ１－ｃ)
中間体Ａ１－ｂ(０.２０ｇ、０.７６ｍｍｏｌ)およびオキセタン－３－オン(０.０５５ｇ、０.７６ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液を室温で１５分間撹拌し、その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(０.２４ｇ、１.１４ｍｍｏｌ)を一回で添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させ、Ｉｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ－２カートリッジで精製し、表題化合物(０.２４ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.４３分、ｍ／ｚ ３１９.３[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｄ
２－(１－(オキセタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)エタン－１－アミン(中間体Ａ１)
真空／Ｈ２サイクル(３回)下、中間体Ａ１－ｃ(０.１０ｇ、０.３１ｍｍｏｌ)、酢酸(０.０１９ｇ、０.３１ｍｍｏｌ)およびＰｄ／Ｃ(０.１００ｇ、０.９４２ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(５ｍＬ)溶液を脱気し、その後、室温で４時間水素化した。反応混合物をろ過し、蒸発乾固させ、表題化合物(０.０５８ｇ)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.１２分、ｍ／ｚ １８５.３[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ａ２
工程Ａ
(５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン－２－イル)メタノール(中間体Ａ２－ａ)
０℃に冷却した５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸塩酸塩(０.２ｇ、０.８５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム溶液のＴＨＦ溶液(１.０ｍＬ、１.００ｍｍｏｌ)を滴下添加し、撹拌を室温で１時間継続した。飽和水性Ｎａ２ＳＯ４を添加して反応物をクエンチし、混合物をろ過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させ、表題化合物(０.１２５ｇ)。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.１３分、ｍ／ｚ １８５.０[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｂ
２－(アジドメチル)－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン(中間体Ａ２－ｂ)
中間体Ａ２－ａ(０.１２５ｇ、０.６８ｍｍｏｌ)、ジフェニルホスホリルアジド(０.１４６ｍＬ、０.６８ｍｍｏｌ)および１，８－ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ－７－エン(０.１０１ｍＬ、０.６８ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ(５ｍＬ)に溶解し、得られた溶液を、マイクロ波照射下、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ中０～１０％ ＭｅＯＨで溶出することにより、ＮＨ－シリカ上で精製した、表題化合物(８０ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.１４分、ｍ／ｚ ２１０.０[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｃ
(５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン－２－イル)メタンアミン(中間体Ａ２)
中間体Ａ２－ｂ(０.０８ｇ、０.３８ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(５ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)の混合物に溶解し、その後トリフェニルホスフィン(０.３０１ｇ、１.１５ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を２時間還流した。混合物を減圧下で乾燥させ、Ｉｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ－２カートリッジ上で精製し、表題化合物(１５ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.１０分、ｍ／ｚ １８４.０[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ａ３
工程Ａ
(２－メチルイソインドリン－５－イル)メタノール(中間体Ａ３－ａ)
工程ａの５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸塩酸塩をメチル ２－メチルイソインドリン－５－カルボキシレートに置き換えて、中間体Ａ２－ａの合成で用いたものと同様の方法を用いて、中間体Ａ３－ａを製造した。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.１３分、ｍ／ｚ １６４.０[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｂ
５－(アジドメチル)－２－メチルイソインドリン(中間体Ａ３－ｂ)
工程ｂの中間体Ａ２－ａを中間体Ａ３－ａと置き換えて、中間体Ａ２－ｂの合成で用いたものと同様の方法を用いて、中間体Ａ３－ｂを製造した。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.２０分、ｍ／ｚ １８９.１[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｃ
(２－メチルイソインドリン－５－イル)メタンアミン (中間体Ａ３)
工程ｃの中間体Ａ２－ｂを中間体Ａ３－ｂと置き換えて、中間体Ａ２の合成で用いたものと同様の方法を用いて、中間体Ａ３を製造した。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.１０分、ｍ／ｚ １６３.０[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ａ４
工程Ａ
エチル ５－(２－ヒドロキシエチル)－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(中間体Ａ４－ａ)
エチル ４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(１５０ｍｇ、０.７０７ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(６９１ｍｇ、２.１２０ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(６ｍＬ)に溶解し、１０分間反応させ、その後ヨウ化カリウム(５８.７ｍｇ、０.３５３ｍｍｏｌ)および２－ブロモエタノール(０.２０１ｍＬ、１.４１３ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を７５℃で７時間撹拌し、その後、ろ過し、蒸発乾固させた。得られた粗製の物質をＤＣＭ中０～１０％ ＭｅＯＨで溶出することによりＮＨ－シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを蒸発させ、所望の生成物(１６７ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.１６分、ｍ／ｚ ２５７.０[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｂ
リチウム ５－(２－ヒドロキシエチル)－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(中間体Ａ４)
中間体Ａ４－ｂをＴＨＦ(２.５ｍＬ)および水(２.５ｍＬ)に溶解し、その後水酸化リチウム(７８ｍｇ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物(２６５ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.１４分、ｍ／ｚ ２２８.８[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ａ５
工程Ａ
メチル １－(２－(ジメチルアミノ)エチル)－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート(中間体Ａ５－ａ)
メチル １Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート(２５０ｍｇ、１.４１９ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ－ジメチルエタノールアミン(０.２８９ｍＬ、２.８４ｍｍｏｌ)のトルエン(６ｍＬ)溶液に２－(トリメチルホスホラニリデン)アセトニトリル ０.５Ｍ ＴＨＦ溶液(５.６８ｍＬ、２.８４ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、その後、粗製物をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を洗浄した。有機相を真空中で蒸発させ、１／１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＋１％ トリエチルアミンで溶出することによりＮＨ－シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを集め、乾燥させ、表題化合物(２４９ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.３６分、ｍ／ｚ ２４８.２[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｂ
リチウム １－(２－(ジメチルアミノ)エチル)－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート(中間体Ａ５)
中間体Ａ５－ａ(２４９ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(２.５ｍＬ)および水(２.５ｍＬ)に溶解し、水酸化リチウム(３６.２ｍｇ、１.５１０ｍｍｏｌ)を一回で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、所望の生成物(２００ｍｇ)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.１６分、ｍ／ｚ ２３４.２[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ａ６
リチウム １－(１－メチルピペリジン－４－イル)－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート(中間体Ａ６)
Ｎ，Ｎ－ジメチルエタノールアミンを１－メチルピペリジン－４－オールで置き換えて、中間体Ａ－５の合成で用いたものと同様の方法を用いて、中間体Ａ６を製造した。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.３９分、ｍ／ｚ ２６０.０[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ａ７
工程Ａ
メチル １－(２－モルホリノエチル)－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート(中間体Ａ７－ａ)
メチル １Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート(５００ｍｇ、２.８４ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(１.１８ｇ、８.５１ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１０ｍＬ)で混合し、室温で２０分間撹拌し、４－(２－クロロエチル)モルホリン塩酸塩(１.２０５ｍＬ、５.６８ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１０ｍＬ)で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ(２×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を真空中で蒸発させた。得られた粗製の物質をヘキサン中０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するＮＨ－シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、乾燥させ、所望の生成物(３２５ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.３８分、ｍ／ｚ ２９０.０[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｂ
リチウム １－(２－モルホリノエチル)－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート(中間体Ａ７)
中間体Ａ５－ａからの中間体Ａ５の合成の工程ｂで使用したものと同様の方法を用いて、中間体Ａ７－ａから中間体Ａ７を製造した。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.２１分、ｍ／ｚ ２７５.９[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ａ８
リチウム ５－(ピロリジン－１－イルメチル)チアゾール－２－カルボキシレート(中間体Ａ８)
工程ａの４－(２－クロロエチル)モルホリン塩酸塩をエチル ５－(ブロモメチル)チアゾール－２－カルボキシレートに、およびメチル １Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレートをピロリジンにそれぞれ置き換えて、中間体Ａ７で使用したものと同様の方法を用いて、中間体Ａ８を製造した。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.１４分、ｍ／ｚ ２１３.０[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｂ
工程Ａ
４－クロロフロ[３，２－ｃ]ピリジン(中間体Ｂ－ａ)
フロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－オール(７０.４ｇ、０.５２ｍｏｌ)の混合物の三塩化リン(４３０ｍＬ)溶液を還流温度で１時間加熱した。三塩化リンを留去し、残渣を氷／水に注ぎ、水性飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約６に中和した。水相をＤＣＭで２回抽出し、その後有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、濃縮乾固させた。粗製物をＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出するカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(７２.８ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法７)：Ｒｔ＝２.７１分、ｍ／ｚ １５３.９[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｂ
フロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン(中間体Ｂ－ｂ)
中間体Ｂ－ａ(７２.８ｇ、０.４７ｍｏｌ)の乾燥トルエン(７３０ｍＬ)溶液をアルゴンで２０分間パージし、その後ラセミのＢＩＮＡＰ(１７.７２ｇ、０.０２８ｍｏｌ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(８.６９ｇ、０.００９５ｍｏｌ)およびカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド(７４.５０ｇ、０.６６ｍｏｌ)を添加した。ベンゾフェノンイミン(９５.５ｍＬ、０.５７ｍｏｌ)の添加後混合物を９０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦで希釈し、珪藻土のパッドでろ過し、ＴＨＦおよびジエチルエーテルで洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ(２６０ｍＬ)に取り込み、先にＮａＯＨ(５６.９１ｇ、１.４２ｍｏｌ)を用いて氷浴中で中和させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(９８.８７ｇ、１.４２ｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１２００ｍＬ)溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固させた。粗製物をヘキサン中１０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、固体を得て、これを磨砕によりさらに精製し、ＭＴＢＥとＤＣＭの混合物中でろ過した。ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーによる次の精製により、純粋な表題化合物(４５.１ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法８)：Ｒｔ＝０.８３分、ｍ／ｚ １３５.０[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｃ
２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン(中間体Ｂ－ｃ)
中間体Ｂ－ｂ(４４.１ｇ、０.３３ｍｏｌ)をＭｅＯＨ(５３０ｍＬ)および酢酸(５６.４ｍＬ)中に溶解し、その後１０％ Ｐｄ／Ｃ(５０％湿潤、１７.７４ｇ)を添加し、反応混合物をアルゴンでパージし、その後１０バールの圧力のＨ２で、５０℃で激しく撹拌しながら水素化した。２０時間後、完全な変換を達成するために、さらに０.５当量の１０％ Ｐｄ／Ｃ(５０％湿潤)とさらに３時間の水素化が必要であった。反応混合物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)および水(５００ｍＬ)に分配した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で洗浄し、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、ＮａＣｌで飽和させた。水性混合物をＤＣＭ(８×３００ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ(８００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、表題化合物(２４.５７ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法９)：Ｒｔ＝０.８１分、ｍ／ｚ １３７.１[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｄ
７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン(中間体Ｂ)
中間体Ｂ－ｃ(２４.５７ｇ、０.１８０ｍｏｌ)をＡＣＮ(１２３０ｍＬ)に溶解し、その後、暗所で、－１０℃で、Ｎ－ブロモスクシンイミド(３５.３３ｇ、０.１９８ｍｏｌ)のＡＣＮ(４９０ｍＬ)溶液を、３時間かけて滴下添加した。反応物を水性飽和ＮａＨＣＯ３(５００ｍＬ)、水(５００ｍＬ)、ＥｔＯＡｃ(１０００ｍＬ)および５％ 水性ＮａＣｌ(５００ｍＬ)でクエンチした。得られた有機相および水相を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ(１０００ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機層を５％ 水性ＮａＣｌ(７×２０００ｍＬ)で洗浄し、濃縮乾固させた。残りの固体をＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)および水(２００ｍＬ)の混合物で処理し、超音波槽に数分間置き、１０％ 水性ＫＨＳＯ４(３００ｍＬ)で酸性化した。析出した固体をろ過により収集した。二層のろ液を分配し、有機層を１０％ 水性ＫＨＳＯ４で２回(各２００ｍＬ)洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ(３×５００ｍＬ)で洗浄し、先に収集した固体と混合した。得られた水性混合物をＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃ(３×１０００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＣｌ(５００ｍＬ)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(２７.１ｇ)を固体として得た。
ＬＣＭＳ(方法１０)：Ｒｔ＝１.６９分、ｍ／ｚ ２１５.０／２１７.０[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｃ１
メチル ３－(((７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(中間体Ｃ１)
中間体Ｂ(１５.６ｇ、０.０７４ｍｏｌ)およびメチル ３－ホルミルベンゾエート(１８.１ｇ、０.１１ｍｏｌ)をモレキュラー・シーブを含む無水ＤＣＭ(４７０ｍＬ)に溶解し、不活性雰囲気下で保持した。１０分後、クロロ(トリイソプロポキシ)チタン(IV)(３５.４ｍＬ、０.１４８ｍｏｌ)を滴下添加し、得られた混合物を室温で２.５時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(３１.４ｇ、０.１４８ｍｏｌ)を添加し、酢酸(８.５ｍＬ、０.１４８ｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶解した。１５分間撹拌後、混合物を薄い珪藻土のパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を収集し、有機相－水相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をヘキサン中２０％～４０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(１９.３ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.８５分、ｍ／ｚ ３６２.９／３６４.９[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｃ２
メチル ３－ホルミルベンゾエートを表中に与えられた出発物質と置き換えて、中間体Ｃ１の合成で用いたものと同様の方法を用いて、次の中間体を製造した。
中間体Ｄ１
３－(((７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)安息香酸(中間体Ｄ１)
中間体Ｃ１(１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)、水酸化リチウム一水和物(０.０３５ｇ、０.８３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１ｍＬ)、ＭｅＯＨ(１ｍＬ)および水(２ｍＬ)溶液を室温で１.５時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層のｐＨを水性１Ｍ ＨＣｌで約ｐＨ２～３に調整した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、生成物を固体(８９ｍｇ)として得た。
ＬＣＭＳ(方法１)：Ｒｔ＝０.８１分、ｍ／ｚ ３４８.９／３５０.９[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｄ２
Ｎ－(３－アミノベンジル)－７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン(中間体Ｄ２)
中間体Ｃ２(８００ｍｇ)をアセトニトリル(６ｍＬ)に溶解し、その後、１２Ｍ 水性ＨＣｌを添加した。溶液を室温で撹拌し、１時間後、沈殿が形成された。固体をろ過により収集し、表題化合物(５５０ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.３８分、ｍ／ｚ ３２０.０／３２２.０[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｅ１
３－(((７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－メチルベンズアミド(中間体Ｅ１)
中間体Ｄ１(４０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)、メチルアミン塩酸塩(２３ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ(１５０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(０.１２ｍＬ、０.６９ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(４ｍＬ)溶液を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ＭｅＯＨで溶出し、その後２Ｍ メタノール性アンモニアで溶出しながらＩｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ－２カートリッジを通過させた。溶液を真空中で濃縮し、所望の生成物(２９ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１)：Ｒｔ＝０.７３分、ｍ／ｚ ３６２.０／３６４.０[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｅ２
ｔｅｒｔ－ブチル (２－(３－(((７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)－メチル)ベンズアミド)－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)カルバメート(中間体Ｅ２)
撹拌中の３－(((７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)安息香酸(７００ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル (２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)カルバメート(５４０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)およびＴＢＴＵ(８３７ｍｇ、２.６１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１２ｍＬ)溶液にジイソプロピルエチルアミン(１.０ｍＬ、６.０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、その後、１６時間静置した。混合物をＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ)で希釈し、溶液を水(２５ｍＬ)で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を水性飽和ＮａＣｌ(２×２５ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに取り込み、Ｉｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ－２カラムに充填し、ＤＣＭで洗浄し、その後２：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄し、その後２：１ ＤＣＭ：２Ｍ メタノール性アンモニアで溶出し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに取り込み、ＤＣＭ中０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出し、その後１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を淡黄褐色の泡状物(７７５ｍｇ)として得た。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.４６分、ｍ／ｚ ６００.０／６０１.９[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｅ３
３－(((７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(ピリジン－４－イルメチル)ベンズアミド(中間体Ｅ３)
中間体Ｃ１(２５０ｍｇ、０.６８８ｍｍｏｌ)、ピリジン－４－イルメタンアミン(０.２１０ｍＬ、２.０６５ｍｍｏｌ)およびビス(トリメチルアルミニウム) １，４－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン付加物(５２９ｍｇ、２.０６５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(６ｍＬ)に溶解し、混合物を窒素でパージした。得られた混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を真空中で蒸発させた。得られた粗製物をＡ中０～２０％ Ｂ(Ａ：水／アセトニトリル ９５／５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル／水 ９５／５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)で溶出することにより、Ｃ１８－シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを集め、蒸発させ、表題化合物(１６４ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.３９分、ｍ／ｚ ４３９.１／４４１.１[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｅ４
Ｎ－(１－ベンジルピペリジン－４－イル)－３－(((７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)ベンズアミド(中間体Ｅ４)
ピリジン－４－イルメタンアミンを１－ベンジルピペリジン－４－アミンと置き換えて、中間体Ｅ３で先に記載したものと同様の方法を用いて、中間体Ｅ４を製造した。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.５１分、ｍ／ｚ ５２１.２／５２３.１[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｅ５
Ｎ－(３－(((７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－３－((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアミド(中間体Ｅ５)
３－((ジメチルアミノ)メチル)安息香酸塩酸塩(９８ｍｇ、０.４５４ｍｍｏｌ)およびＣＯＭＵ(０.１３３ｍＬ、０.２７３ｍｍｏｌ)を無水ＤＣＭ(５ｍＬ)に溶解し、１０分間撹拌し、その後、中間体Ｄ２(８１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.１５８ｍＬ、０.９０８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、真空中で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中０～３０％の８０／２０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(＋１％ トリエチルアミン)で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空中で蒸発させ、所望の生成物(１１５ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.４２分、ｍ／ｚ ４８１.０／４８３.０[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｅ６
Ｎ－(３－(((７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－２－フェニルアセトアミド(中間体Ｅ６)
２－フェニル酢酸(１１２ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ)およびＣＯＭＵ(０.２４０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍＬ)に溶解し、室温で１０分間反応させ、その後、中間体Ｄ２(１５０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.１４３ｍＬ、０.８１９ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、蒸発させた。得られた粗製物をＡ中０～１０％ Ｂ(Ａ：水／アセトニトリル ９５／５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル／水 ９５／５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)で溶出するＣ１８－シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(１２６ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.８１分、ｍ／ｚ ４３８.０／４４０.０[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｆ
７－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン(中間体Ｆ)
中間体Ｂ(１.８０ｇ、８.４ｍｍｏｌ)、１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸(３.０３ｇ、１１ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(８.１８ｇ、２５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(７２ｍＬ)および水(３６ｍＬ)中で混合した。反応物をアルゴンで１０分間パージし、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.９７ｇ、０.８ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、水(７２ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５×２５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ(５０５ｍＬ)で洗浄し、濃縮乾固させた。粗製物をＤＣＭ中０～８％ ＭｅＯＨで溶出することによりシリカ上で精製し、表題化合物(１.１３ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.４１分、ｍ／ｚ ２８７.２[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｇ
工程Ａ
メチル ３－(((７－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(中間体Ｇ－ａ)
中間体Ｃ１(０.９ｇ、２，４７８ｍｍｏｌ)、１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(１.３７８ｇ、４.９６ｍｍｏｌ)およびリン酸三カリウム(１.５７８ｇ、７.４３ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１０ｍＬ)および水(１０ｍＬ)の混合物に溶解した。混合物物をアルゴンで１０分間パージし、その後、クロロ(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１，１’－ビフェニル)]パラジウム(II)(０.２９２ｇ、０.３７２ｍｍｏｌ)を添加し、室温で６時間撹拌した。混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、ＴＨＦ(３×２５ｍＬ)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗製物をＤＣＭ中０～１０％ ＭｅＯＨで溶出することによりフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物(１.０８ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.６９分、ｍ／ｚ ４３５.３[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｂ
３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)安息香酸(中間体Ｇ)
中間体Ｇ－ａ(１.２６ｇ、２.９０ｍｍｏｌ)を水性６Ｍ ＨＣｌ(３５ｍＬ、０.４３５ｍｍｏｌ)に懸濁した。混合物を９０℃で３０分間加熱し、その後蒸発乾固させ、表題化合物(１.２６ｇ)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.４６分、ｍ／ｚ ３３７.２[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｈ１
工程Ａ
ｔｅｒｔ－ブチル (２－(３－(((７－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジ－ヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)ベンズアミド)－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]－チアゾール－６－イル)カルバメート(中間体Ｈ１－ａ)
クロロ(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１，１’－ジフェニル)]パラジウム(ＩＩ) (５９ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ)を、アルゴンで脱気した中間体Ｅ２(３００ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)、リン酸三カリウム(３１８ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ)、１－(テトラヒドロピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル(２７８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ(２.０ｍＬ)および水(２ｍＬ)溶液に添加した。混合物をマイクロ波反応器中で、８０℃で１時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)で希釈し、水(１０ｍＬ)で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ(２×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ、ＤＣＭ中２０％ ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ中５０％ ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃで順番に溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(３０７ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.２６分、ｍ／ｚ ６７２.３[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｂ
３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(６－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)ベンズアミド(中間体Ｈ１)
中間体Ｈ１－ａ(３０５ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ)、１.２５Ｍ 塩化水素－ＭｅＯＨ溶液(１０ｍＬ)の溶液を１.２５時間撹拌し、その後、１２Ｍ 水性塩酸(２.０ｍＬ)で処理した。得られた混合物を２.５時間撹拌し、その後、さらなる分量の１２Ｍ 水性塩酸(１.０ｍＬ)を添加した。混合物をさらに３時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(３０ｍＬ)に取り込み、溶液をＩｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ－２カートリッジでろ過した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、ＤＣＭ中２０％ ２Ｍ メタノール性アンモニアで溶出した。塩基性のフラクションを濃縮し、所望の生成物(１５０ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝０.６３分、ｍ／ｚ ４８８.０[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｉ１～Ｉ３
中間体Ｂを中間体Ｆ、およびメチル ３－ホルミルベンゾエートを表中に示された出発物質にそれぞれ置き換えて、中間体Ｃ１の合成で用いたものと同様の方法を用いて、次の中間体を製造した。
中間体Ｊ１
Ｎ－(３－アミノベンジル)－７－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン(中間体Ｊ１)
中間体Ｉ１(３３０ｍｇ、０.７８３ｍｍｏｌ)をエタノール(７.５ｍＬ)に溶解し、その後、Ｐｄ／Ｃ ５％ 湿潤(６６７ｍｇ、０.３１３ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物(１７８ｍｇ)を得て、これをさらに精製することなく次の拘泥で使用した
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.４４分、ｍ／ｚ ３９２.０[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｊ２
Ｎ－(３－アミノ－４－フルオロベンジル)－７－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン(中間体Ｊ２)
中間体Ｉ１からの中間体Ｊ１の合成で用いたものと同様の方法を用いて、中間体Ｉ２から中間体Ｊ２を製造した。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.５５分、ｍ／ｚ ４１０.０[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｋ１
４－((ジメチルアミノ)メチル)－Ｎ－(３－(((７－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)ベンズアミド(中間体Ｋ１)
４－((ジメチルアミノ)メチル)安息香酸塩酸塩(５５.１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(０.１４０ｍＬ、０.５１ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１１６ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)を無水ＤＣＭ(４ｍＬ)に溶解し、１０分間反応させ、その後、中間体Ｊ１(５０ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水(２×２.５ｍＬ)で洗浄した。有機層を真空中で乾燥させ、残渣をＤＣＭ中０～１０％ ＭｅＯＨで溶出することによりＮＨ－シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空中で蒸発させ、所望の化合物(１６ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.４１分、ｍ／ｚ ５５３.０[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｋ２～Ｋ１４
中間体Ｊ１および４－((ジメチルアミノ)メチル)安息香酸塩酸塩を下記の表中に示された出発物質に置き換えて、中間体Ｋ１の合成で用いたものと同様の方法を用いて、下記の中間体を製造した。
中間体Ｋ１５
３－((ジメチルアミノ)メチル)－Ｎ－(３－(((７－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)ベンズアミド(中間体Ｋ１５)
１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(４８.８ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ)、中間体Ｅ６(６５ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(１３２ｍｇ、０.４０５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(２ｍＬ)および水(１ｍＬ)中で混合し、アルゴンを用いて１０分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０１８ｍＬ、０.０１４ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物をＡ中０～３０％ Ｂ (Ａ：水／アセトニトリル ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル／水 ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)で溶出するＣ１８－シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを集め、蒸発乾固させ、表題化合物(３７.５ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.４１分、ｍ／ｚ ５５３.３[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｋ１６
２－フェニル－Ｎ－(３－(((７－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)アセトアミド(中間体Ｋ１６)
中間体Ｅ６からの中間体Ｋ１５の合成で用いたものと同様の方法を用いて、中間体Ｅ７からの中間体Ｋ１６を製造した。
ＬＣＭＳ(方法１１)：Ｒｔ＝１.２分、ｍ／ｚ ５１０.１[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体Ｋ１７
７－メチル－Ｎ－(３－(((７－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド(中間体Ｋ１７)
閉鎖容器中に中間体Ｊ１(１０２ｍｇ、０.２６１ｍｍｏｌ)、ビス(トリメチルアルミニウム)－１，４－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン付加物(１３４ｍｇ、０.５２３ｍｍｏｌ)、エチル ７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレート(１１５ｍｇ、０.５２３ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(３ｍＬ)を加え、マイクロ波照射下、１１０℃で１時間加熱した。水を添加することにより反応物をクエンチし、その後ＤＣＭで希釈した。有機相を分離し、真空中で蒸発させた。粗製の物質をＡ中０～６０％ Ｂ(Ａ：水／アセトニトリル ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル／水 ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)で溶出することによりＣ１８－シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(１１ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.３９分、ｍ／ｚ ５６５.９[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例化合物の製造
実施例１
３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(１－シクロプロピルピペリジン－４－イル)ベンズアミド (実施例１)
中間体Ｇ(５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)、１－シクロプロピルピペリン－４－アミン(２１ｍｇ、０.１４９ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０７８ｍＬ、０.４４６ｍｍｏｌ)およびＴＢＴＵ(６２ｍｇ、０.１９３ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(１ｍＬ)溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＭｅＯＨで溶出し、その後２Ｍ メタノール性アンモニアで溶出するＩｓｏｌｕｔｅ(登録商標) ＳＣＸ－２カートリッジを使用した。関連するフラクションを真空中で濃縮し、粗製の物質をＤＣＭ中０～１０％ ２Ｍ メタノール性アンモニアで溶出することによりシリカ上のクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(１６ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法５)Ｒｔ＝１.７５分、ｍ／ｚ ４５９.４[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.８(ｓ、１Ｈ)、８.１８(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.０７(ｓ、１Ｈ)、７.８６(ｓ、２Ｈ)、７.７９(ｓ、１Ｈ)、７.６５(ｄ、７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.３５(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.７１(ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.６８(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、４.６０(ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.８１－３.６８(ｍ、１Ｈ)、３.０４(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.９６－２.８８(ｍ、２Ｈ)、２.２６－２.１６(ｍ、２Ｈ)、１.７８－１.６９(ｍ、２Ｈ)、１.６２－１.５５(ｍ、１Ｈ)、１.５３－１.４１(ｍ、２Ｈ)、０.４３－０.３７(ｍ、２Ｈ)、０.３０－０.２５(ｍ、２Ｈ)。
実施例２～３１
実施例１で用いたものと「類似の」または「同様の」方法を用いて、中間体Ｇおよび所定のアミンから下記の実施例化合物を製造した。このような方法は、例えば反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、処理条件またはクロマトグラフィー精製条件(例えば、ＨＰＬＣ－ＭＤＡＰまたはフラッシュクロマトグラフィー)のわずかな変更を含み得る。いくつかの場合において、修飾が溶媒(例えば、ＤＭＦの代わりにＤＣＭ－ＤＭＦ混合物)またはカップリング剤(例えば、ＴＢＴＵの代わりにＨＡＴＵ)を含む場合、このような変更は注記として報告した。
実施例３１
３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－メトキシピリジン－２－イル)ベンズアミド(実施例３１)
中間体Ｇ(７５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)、２－アミノ－５－メトキシピリジン(８３ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ)、１－(メチルスルホニル)－１Ｈ－ベンゾトリアゾール(２６４ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０.３１ｍＬ、２.２３ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(１０ｍＬ)をマイクロ波バイアルに充填し、マイクロ波照射下、１５０℃で３時間撹拌した。さらに１当量の２－アミノ－５－メトキシピリジンおよび１－(メチルスルホニル)－１Ｈ－ベンゾトリアゾールおよびトリエチルアミンを添加し、混合物を再びマイクロ波照射下、１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ－２カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、７Ｎ ＮＨ３－ＭｅＯＨ溶液で溶出した。サンプルを濃縮し、ＭＤＡＰ(Ｌｕｎａ フェニル－ヘキシル ３×５０ｍｍ、３μｍ５～９５％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(０.１％ ＦＡ)、１.７ｍＬ／分、室温)により精製し、表題化合物(２３.１ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ＝２.６８分、ｍ／ｚ ４４３.２[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １０.６１(ｓ、１Ｈ)、８.１２(ｓ、１Ｈ)、８.１１－８.０９(ｍ、２Ｈ)、８.００(ｓ、１Ｈ)、７.９０－７.８５(ｍ、３Ｈ)、７.５５(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４８(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２(ｔ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.７１(ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.６６(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.８５(ｓ、３Ｈ)、３.０８(ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)
実施例３２
中間体Ｇを所定のアミンに置き換えて、実施例３１の化合物の合成で用いたものと同様の方法を用いて、次の実施例化合物を製造した。
実施例３３
３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(６－(ジメチルアミノ)－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)ベンズアミド(実施例３５)
撹拌中の中間体Ｈ１(７０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(２.０ｍＬ)およびＤＭＦ(０.５ｍＬ)懸濁液にパラホルムアルデヒド(１３ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)および水素化シアノホウ素ナトリウム(２７ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を２０時間撹拌し、その後、水性１Ｍ ＮａＯＨ(５.０ｍＬ)で処理した。混合物をＤＣＭ(２×１０ｍＬ)で抽出し、その後、１０％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭ溶液(４×５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相をＩｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ－２カートリッジを通過させ、その後これを１：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄し、ＤＣＭ中２０％ ２Ｍ メタノール性アンモニアで溶出した。真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをＭＤＡＰ(Ｌｕｎａ フェニルヘキシル ２１.２×１５０ｍｍ、１０μｍ ５～６０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(０.１％ ＦＡ) ２０ｍＬ／分)により精製し、所望の生成物をギ酸塩(２１.６ｍｇ)として得た
ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ＝２.０５分、ｍ／ｚ ５１６.４[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.４０(ｂｒｓ、２Ｈ)、８.１８(ｓ、１Ｈ)、８.０９(ｓ、１Ｈ)、８.０４(ｓ、１Ｈ)、７.９３(ｄ Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.８７(ｓ、２Ｈ)、７.５７(ｄ Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｔ Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３(ｔ Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.７１(ｔ Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ)、４.６５、(ｄ Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.０８(ｔ Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ)、２.９０－２.６０(ｍ、６Ｈ)、２.３２(ｓ、６Ｈ)、２.０９－２.０１(ｍ、１Ｈ)、１.７６－１.６４(ｍ、１Ｈ)。
実施例３４
実施例３３の化合物の製造で使用したものと同様の方法を用いて、中間体Ｈ１およびオキセタン－３－オンから下記の実施例化合物を製造した。
実施例３５
Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－４－((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアミド(実施例３５)
中間体Ｋ１をアセトニトリル(２ｍＬ)に溶解し、その後、水性１２Ｍ ＨＣｌ(２ｍＬ)を添加した。完全に変換されるまで、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥させ、得られた粗製物をＡ中０～２０％ Ｂ(Ａ：水／アセトニトリル ９５／５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル／水 ９５／５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)で溶出することによりＣ１８－シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物(３.８ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１３)：Ｒｔ＝３.２４分、ｍ／ｚ ４６９.２[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １０.２５(ｓ、１Ｈ)、８.１３(ｓ、１Ｈ)、８.０８(ｓ、１Ｈ)、７.９５－８.００(ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、２Ｈ)、７.８５(ｓ、２Ｈ)、７.７３(ｓ、１Ｈ)、７.５１－７.６８(ｍ、３Ｈ)、７.２７(ｔ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.０９(ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.５０(ｓ、１Ｈ)、４.７１(ｔ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、２Ｈ)、４.６０(ｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.０６(ｂｒｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.６０(ｓ、６Ｈ)。
実施例３６～５２
中間体Ｋ１を下記の表の所定の中間体に置き換えて、実施例３５と同様の方法で、下記の実施例化合物を製造した。
実施例５３
３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(ピリジン－４－イルメチル)ベンズアミド (実施例５３)
中間体Ｅ３(９０ｍｇ、０.２０５ｍｍｏｌ)、１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(１１４ｍｇ、０.４１０ｍｍｏｌ)、リン酸三カリウム(１３０ｍｇ、０.６１５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１ｍＬ)および水(１ｍＬ)に溶解した。反応物をアルゴンで１０分間パージし、その後、クロロ(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１，１’－ビフェニル)]パラジウム(II)(２４.１８ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を９５℃で１時間加熱した。反応物を水でクエンチし、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、相分離器を通過させ、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗製物をＡ中０～３０％ Ｂ(Ａ：水／アセトニトリル ９５／５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル／水 ９５／５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)で勾配溶出することによりＣ１８－シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを集め、水性１Ｍ ＨＣｌで処理し、減圧下で乾燥させ、表題化合物(３２ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝０.２７分、ｍ／ｚ ４２７.２[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １３.０２－１３.８５(ｂｒｓ、１Ｈ)、９.５３(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.８３(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、８.５３－８.７３(ｍ、１Ｈ)、７.９９－８.１６(ｍ、４Ｈ)、７.８５－７.９８(ｍ、３Ｈ)、７.６２－７.６４(ｄ、１Ｈ)、７.４４－７.５６(ｍ、１Ｈ)、４.９６(ｔ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、２Ｈ)、４.８３(ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、２Ｈ)、４.７３(ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、２Ｈ)、３.２５(ｔ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、２Ｈ)。
実施例５４
実施例５３の化合物の製造に用いたものと同様の方法を用いて、中間体Ｅ４から下記の実施例化合物を製造した。
実施例５５および５６
ラセミ体の実施例１１の化合物から出発して、次のキラルクロマトグラフィー条件：ＹＭＣ セルロース－Ｃ ５μｍ、溶離剤：３０／７０ ＩＰＡ(０.５％ ＤＥＡ)／ＣＯ２、流速１５ｍＬ／分、１２０バール、カラム温度４０℃を用いて、実施例５５および実施例５６の化合物をエナンチオマー的に分割した。２つのフラクションを実施例５５の化合物(エナンチオマー１)および実施例５６の化合物(エナンチオマー２)として単離し、特徴化した。
実施例５７
工程Ａ
３－(((７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－(２－(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン－２－イル)ベンズアミド(中間体５７Ａ)
中間体Ｄ１(４００ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ)、５－(２－ジメチル－アミノエトキシ)ピリジン－２－イルアミン(２３０ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ)およびＴＢＴＵ(４４０ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１２ｍＬ)溶液にＤＩＰＥＡ(０.６０ｍＬ、３.４４ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。さらなる量のＴＢＴＵ(３６９ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題化合物(３８０ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.４６分、ｍ／ｚ ５１２.３／５１４.３[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｂ
ｔｅｒｔ－ブチル ４－(４－((３－((５－(２－(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン－２－イル)カルバモイル)－ベンジル)アミノ)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－７－イル)－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート(中間体５７Ｂ)
脱気した中間体５７Ａ(１００ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル ４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－１－カルボキシレート(６３ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(９５ｍｇ、０.２９３ｍｍｏｌ)の混合物の１，４－ジオキサン(３ｍＬ)および水(０.３ｍＬ)溶液に、[１，１’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(１６ｍｇ、０.０１９５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を加熱し、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト(登録商標)のパッドでろ過し、濃縮した。粗製の化合物をＩｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ－２カートリッジに充填し、２Ｎ アンモニア－ＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性フラクションを濃縮し、表題化合物(８１ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.５０分、ｍ／ｚ ６００.５[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｃ
３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－(２－(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン－２－イル)ベンズアミド(実施例５７)
中間体５７Ｂ(６０％、８０ｍｇ、０.０８０ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(２ｍＬ)溶液にトリフルオロ酢酸(０.２５ｍＬ、３.２０ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、ＭＤＡＰ(Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３×５０ｍｍ、３μｍ、５～９５％ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３)、１.７ｍＬ／分、室温、その後Ｌｕｎａ フェニル－ヘキシル ２１.２×１５０ｍｍ、１０μｍ、５～６０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＦＡ、２０ｍＬ／分、室温)に供した。所望の生成物を灰白色固体(１５ｍｇ)として得た。
ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ＝１.９８分、ｍ／ｚ ５００[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １０.６０(ｓ、１Ｈ)、８.１８(ｓ、１Ｈ)、８.１２－８.０８(ｍ、３Ｈ)、７.９９(ｓ、１Ｈ)、７.９０－７.８５(ｍ、３Ｈ)、７.５４(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０(ｄｄ、Ｊ＝３.１、９.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.７５－６.７０(ｍ、１Ｈ)、４.７１(ｔ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ)、４.６６(ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、２Ｈ)、４.１４(ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、２Ｈ)、３.０７(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.６６(ｔ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.２５(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ａ
Ｎ－メチル－３－(((７－(チアゾール－５－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)ベンズアミド(実施例Ａ)
脱気した中間体Ｅ１(２９ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、５－(トリブチルスタンニル)チアゾール(３３ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４.６ｍｇ、０.００４ｍｍｏｌ)および銅(Ｉ)チオフェン－２－カルボキシレート(１.５ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン(５ｍＬ)溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＭｅＯＨで溶出し、その後２Ｍ メタノール性アンモニアで溶出しながらＩｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ－２カートリッジを通過させた。溶液を真空中で濃縮し、残渣をＭＤＡＰ(Ｓｕｎｆｉｒｅ アセトニトリル Ｂａｓｉｃ ５～６０、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ、１０μｍ、５～６０％ アセトニトリル／Ｈ２Ｏ(１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３)、２０ｍＬ／分、室温)で精製し、所望の生成物(７.８ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ＝２.２９分、ｍ／ｚ ３６７.０[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.９６(ｓ、１Ｈ)、８.４５－８.３５(ｍ、１Ｈ)、８.１６(ｓ、１Ｈ)、８.１５(ｄ、Ｊ＝０.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.８３－７.８０(ｍ、１Ｈ)、７.６８－７.６６(ｍ、１Ｈ)、７.４９－７.４６(ｍ、１Ｈ)、７.４１－７.３６(ｍ、１Ｈ)、７.１１－７.０６(ｍ、１Ｈ)、４.７７(ｔ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ)、４.６５(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.１０(ｔ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ)、２.７８(ｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｂ
Ｎ－メチル－３－(((７－(オキサゾール－５－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)ベンズアミド(実施例Ｂ)
中間体Ｅ１(７５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)、５－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)オキサゾール(４８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２４ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(０.２０ｇ、０.６２ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(４ｍＬ)および水(０.４ｍＬ)溶液をアルゴンで脱気し、１００℃ｆで１８時間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、真空中で濃縮し、残渣をＭＤＡＰ(Ｌｕｎａ フェニル－ヘキシル ３×５０ｍｍ、３μｍ、５～９５％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(０.１％ ＦＡ)、１.７ｍＬ／分、室温)で精製し、生成物(１３.４ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ＝２.１６分、ｍ／ｚ ３５１.０[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.４３－８.３８(ｍ、１Ｈ)、８.３３(ｓ、１Ｈ)、８.１３(ｓ、１Ｈ)、７.８２(ｓ、１Ｈ)、７.６８(ｄｄｄ、Ｊ＝１.５、１.５、８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４７(ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.３９(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１８(ｓ、１Ｈ，)、７.１２(ｔ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.７８(ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.６７(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.０９(ｔ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ)、２.７８(ｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｃ
工程Ａ
Ｎ－ベンジル－７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン(中間体ＣＡ)
メチル ３－ホルミルベンゾエートをベンズアルデヒドに置き換えて、中間体Ｃ１の合成で用いたものと同様の方法を用いて、中間体ＣＡを製造した。
ＬＣＭＳ(方法１６)：Ｒｔ＝１.５７分、ｍ／ｚ ３０５.１／３０７.１[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｂ
Ｎ－ベンジル－７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン(実施例Ｃ)
脱気した中間体ＣＡ(５０ｍｇ、０.１６４ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル ４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－１－カルボキシレート(５８ｍｇ、０.１９７ｍｍｏｌ)、[１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン錯体(１４ｍｇ、０.０１６４ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(５３ｍｇ、０.１６４ｍｍｏｌ)の混合物の１，４－ジオキサン(１.５ｍＬ)および水(０.１５ｍＬ)溶液を９０℃で２０時間加熱した。さらなる分量のｔｅｒｔ－ブチル ４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－１－カルボキシレート(５８ｍｇ、０.１９７ｍｍｏｌ)、[１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(１４ｍｇ、０.０１６４ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(５３ｍｇ、０.１６４ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ－２カートリッジに充填し、ＤＣＭで洗浄し、その後ＭｅＯＨで洗浄し、その後、２Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶出した生成物を真空中で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ(Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ、１０μｍ、２０～８０％ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３)、２０ｍＬ／分、室温)で精製し、生成物(１０.７４ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法３)、ＲＴ＝２.５９分、ｍ／ｚ ２９３.３[ＭＨ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.７９(ｓ、１Ｈ)、８.０９(ｓ、１Ｈ)、７.９１(ｓ、１Ｈ)、７.８３(ｓ、１Ｈ)、７.３６－７.２７(ｍ、４Ｈ)、７.２０(ｔｔ、Ｊ＝１.７、７.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７－６.６２(ｍ、１Ｈ)、４.７０(ｔ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ)、４.５９(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.０５(ｔ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ)。
本発明の化合物の薬理学的活性。
インビトロ阻害活性アッセイ記録ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２
(方法Ａ)
Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害するための本発明の化合物の有効性は、ＡＤＰ－Ｇｌｏキット(Ｐｒｏｍｅｇａ)を用いて、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７.５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２ ０.１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、５０μＭ ＤＴＴおよび２.５μＭ ペプチド基質(ミエリン塩基性タンパク質)を含む１０μＬアッセイ溶液中で決定され得る。ＤＭＳＯの最終濃度がアッセイ溶液中１％となるように、化合物をＤＭＳＯに溶解した。全ての反応／インキュベートは２５℃で実施した。化合物(２μＬ)とＲｈｏキナーゼ１または２(４μＬ)を混合し、３０分間インキュベートした。アッセイ溶液中のＡＴＰの最終濃度が１０μＭとなるようにＡＴＰ(４μｌ)を添加することにより、反応を開始した。１時間インキュベートした後、１０μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を添加し、さらに４５分間インキュベートした後、２０μＬのキナーゼ検出緩衝液を添加し、混合物をさらに３０分間インキュベートした。発光シグナルをルミノメーターで測定した。対照は、化合物を含まないアッセイウェルで構成され、酵素を添加しないアッセイウェルを用いてバックグラウンドを決定した。化合物を用量－応答形式で試験し、各々の化合物濃度でのキナーゼ活性の阻害を計算した。ＩＣ５０(酵素活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度)を決定するために、勾配を変化させ、最大値を１００％、最小値を０％に固定したシグモイドフィットを用いて、％阻害とＬｏｇ１０化合物濃度のプロットにデータを当てはめた。Ｋｉ値を決定するために、チェン・プルソフ式(Ｋｉ＝ＩＣ５０／(１＋[Ｓ]／Ｋｍ)を用いた。
インビトロ阻害活性アッセイ記録ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２
(方法Ｂ)
Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害するための本発明の化合物の有効性は、ＡＤＰ－Ｇｌｏキット(Ｐｒｏｍｅｇａ)を用いて、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７.５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２ ０.１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、５０μＭ ＤＴＴおよび２.５μＭ ペプチド基質(ミエリン塩基性タンパク質)を含む１０μＬアッセイ溶液中で決定され得る。ＤＭＳＯの最終濃度がアッセイ溶液中１％となるように、化合物をＤＭＳＯに溶解した。全ての反応／インキュベートは２５℃で実施した。化合物(２μｌ)とＲｈｏキナーゼ１または２(４μＬ)を混合し、３０分間インキュベートした。アッセイ溶液中のＡＴＰの最終濃度が２００μＭとなるようにＡＴＰ(４μｌ)を添加することにより、反応を開始した。１時間インキュベートした後、１０μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を添加し、さらに４５分間インキュベートした後、２０μＬのキナーゼ検出緩衝液を添加し、混合物をさらに３０分間インキュベートした。発光シグナルをルミノメーターで測定した。対照は、化合物を含まないアッセイウェルで構成され、酵素を添加しないアッセイウェルを用いてバックグラウンドを決定した。化合物を用量－応答形式で試験し、各々の化合物濃度でのキナーゼ活性の阻害を計算した。ＩＣ５０(酵素活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度)を決定するために、勾配を変化させ、最大値を１００％、最小値を０％に固定したシグモイドフィットを用いて、％阻害とＬｏｇ１０化合物濃度のプロットにデータを当てはめた。Ｋｉ値を決定するために、チェン・プルソフ式(Ｋｉ＝ＩＣ５０／(１＋[Ｓ]／Ｋｍ)を用いた。
方法Ａおよび方法Ｂで得られたＫｉ値は一致した。
本発明による化合物は、両アイソフォームに対して５００ｎＭ未満のＫｉ値を示した。
個々の実施例化合物についての結果を表１に示し、活性の範囲として表した。
ＰＫＡのインビトロ阻害活性アッセイ記録
ＰＫＡ活性を阻害するための本発明の化合物の有効性は、ＡＤＰ－Ｇｌｏキット(Ｐｒｏｍｅｇａ)を用いて、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７.５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、５０μＭ ＤＴＴおよび２６０μＭ ペプチド基質(ｋｅｍｐｔｉｄｅ)を含む１０μＬアッセイ溶液中で決定され得る。ＤＭＳＯの最終濃度がアッセイ溶液中１％となるように、化合物をＤＭＳＯに溶解した。全ての反応／インキュベートは２５℃で実施した。化合物およびＰＫＡ酵素(６μｌ)を混合し、３０分間インキュベートした。アッセイ溶液中のＡＴＰの最終濃度が１０μＭとなるようにＡＴＰ(４μＬ)を添加することにより、反応を開始した。３０分間インキュベートした後、１０μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を添加し、さらに１時間インキュベートした後、２０μＬのキナーゼ検出緩衝液を添加し、混合物をさらに４５分間インキュベートした。発光シグナルをルミノメーターで測定した。対照は、化合物を含まないアッセイウェルで構成され、酵素を添加しないアッセイウェルを用いてバックグラウンドを決定した。化合物を用量－応答形式で試験し、各々の化合物濃度でのキナーゼ活性の阻害を計算した。ＩＣ５０(酵素活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度)を決定するために、勾配を変化させ、最大値を１００％、最小値を０％に固定したシグモイドフィットを用いて、％阻害とＬｏｇ１０化合物濃度のプロットにデータを当てはめた。Ｋｉ値を決定するために、チェン・プルソフ式(Ｋｉ＝ＩＣ５０／(１＋[Ｓ]／Ｋｍ)を用いた。
ＰＫＡに対するインビトロ阻害活性は、ＲＯＣＫ－２に対する選択性の比として報告した。選択性の比ＰＫＡ／ＲＯＣＫ２は、ＰＫＡに対するＫｉ値をＲＯＣＫ２に対するＫｉ値(方法Ｂ)で除して計算し、表１に報告した。



本発明による化合物は、少なくともＲＯＣＫ２に対して３０ｎＭ以下、さらに好ましくは３ｎＭ以下；さらに好ましくは両アイソフォームに対して３０ｎＭ未満、さらに好ましくは３ｎＭ以下のＫｉ値を示した。本発明による化合物は、比較実施例ＡおよびＢの化合物より効果的であった。
さらに、好ましい本発明による化合物は、ＰＫＡに対して顕著な選択性を示す。本発明による化合物はＰＫＡに対するＲＯＣＫ２選択性について少なくとも５倍、好ましくは１０倍以上選択的である。全体的に、本発明の化合物は比較実施例Ｃの化合物より選択的である。
下記の分類基準に従い、ＲＯＣＫ２アイソフォームへの阻害活性(Ｋｉ)についての選択性で、化合物を分類した。
＊＊＊：比≧１０
＊＊：５＜比＜１０
＊：比≦５

Claims (14)

  1. 式(Ｉ)
    〔式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は全てＣＨであるか、またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の一つはＮであり、その他はＣＨであり；
    ｐは０であるか、または１～４の整数であり；
    存在するとき、各Ｒは、各々の場合において独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルならびにＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンから選択され；
    Ｒ１はピラゾリルであり；
    Ｌは－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－または－ＮＨＣ(Ｏ)－であり；
    ｎは、各々の場合において独立して、０(すなわち、Ｒ３は存在しない)または１、２または３から選択される整数であり；
    Ｒ２およびＲ３は、各々の場合において独立して、
    －Ｈ、
    ハロゲン、
    －ＯＨ、
    －(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
    (Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
    (Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、
    (Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    (Ｃ３－Ｃ１０)シクロアルキル、
    アリール、ヘテロアリールおよび(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル
    から成る群から選択され、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、次に、
    ハロゲン、
    －ＯＨ、
    (Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
    (Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、
    －(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
    －Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
    アルカノイル、
    アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
    アリール－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    (Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル、
    (Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    から成る群から選択される１以上の基で場合により独立して置換されていてよく、
    前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキルから独立して選択される１以上の基で場合によりさらに置換されていてよく；
    ｍは、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数；
    Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、
    －Ｈ、
    (Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
    (Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル
    からなる群から選択され
    Ｒ６およびＲ７は独立して、－Ｈ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択される〕
    の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｘ３およびＸ４が全てＣＨ基であり、Ｘ１またはＸ２が選択的に独立して、ＣＨ基または窒素原子であり；
    Ｒ１がピラゾール－４－イルであり；
    全ての他の可変基が上記で定義されるとおりである、
    請求項１に記載の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が全てＣＨ基であり；
    存在するとき、各Ｒは、各々の場合において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり；
    Ｒ１はピラゾリルであり；
    Ｌは－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－または－ＮＨＣ(Ｏ)－であり；
    ｎは０であり；
    Ｒ２は、各々の場合において独立して、
    (Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル
    からなる群から選択され；
    全ての他の可変基が請求項１で定義されるとおりである、
    請求項２に記載の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が全てＣＨであり；
    ｐが０であるか、または１～４の整数であり；
    存在するとき、各Ｒが、各々の場合において、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択されるハロゲンであり；
    Ｒ１がピラゾリルであり；
    Ｌが－Ｃ(Ｏ)ＮＨまたは－ＮＨＣ(Ｏ)－であり；
    ｎは、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数であり；
    存在するとき、Ｒ３がＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキルであり；
    Ｒ２がアリール、ヘテロアリールおよび(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、次に、
    (Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
    (Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    －(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
    －Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
    アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
    アリール－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    (Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル、
    (Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル
    から選択される１以上の基で場合により独立して置換されていてよく；
    前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキルから独立して選択される１以上の基で場合によりさらに置換されていてよく；
    ｍは、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数であり；
    Ｒ４およびＲ５が同一であるかまたは異なり、
    －Ｈ、
    (Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
    (Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
    (Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル；
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
  5. Ｒ２が(ピリジニル)メチル、(ピリジニル)エチル、メトキシピリジニル、((ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジニルから選択されるか、または１－(２－(ジメチルアミノ)エチル)－１Ｈ－インダゾール－５－イル、１－(２－モルホリノエチル)－１Ｈ－インダゾール－５－イル、１－(１－メチルピペリジン－４－イル)－１Ｈ－インダゾール－５－イルから選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が全てＣＨであり；
    ｐが０または１であり；
    存在するとき、各ＲがＦであり；
    Ｒ１がピラゾール－４－イルであり；
    Ｌが－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－または－ＮＨＣ(Ｏ)－であり；
    ｎが各々の場合に独立して、０または１、２から選択される整数であり；
    Ｒ２およびＲ３が各々の場合に独立して、
    －Ｈ、
    メチルである(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    ２－メトキシエチルである(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    ３－フルオロプロピルである(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
    シクロプロピル、シクロブチルである(Ｃ３－Ｃ１０)シクロアルキル、
    フェニルであるアリール；
    ピリジニル、ピラゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、１，２，５－オキサジアゾール－３－イル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ[１，５－ａ]ピラジン－２－イル、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン－２－イル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル、１Ｈ－インドール－５－イルｌ、イソインドリン－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イルであるヘテロアリール、および
    ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－イルである(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル
    からなる群から選択され；
    前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、次に、場合により、独立して、
    フルオロであるハロゲン；
    メチルである(Ｃ１－Ｃ６)アルキル；
    ヒドロキシエチルである(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル；
    メトキシである(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ；
    Ｒ４およびＲ５がメチルであり、ｍが０、１または２である(ジメチルアミノ)メチル、２－(ジメチルアミノ)エチル、ジメチルアミノ、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がオキセタニルであり、ｍが０であるオキセタン－３－イルアミノである、－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５；
    ((ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジニルである－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５；
    シクロプロピルであるシクロアルキル、
    ベンジル、フェネチルであるアリール－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    オキセタン－３－イル、ピペリジン－４－イルである(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル、
    モルホリノエチル、ピロリジン－１－イルメチルである(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル
    から選択される１以上の基で置換されていてよく；
    前記ヘテロシクロアルキルの各々は、メチルである(Ｃ１－Ｃ８)アルキルで場合によりさらに置換されていてよく；
    Ｒ６が－Ｈまたはメチルであり；Ｒ７が－Ｈである、
    請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
  7. 次の化合物：
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(１－シクロプロピルピペリジン－４－イル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(３－フルオロプロピル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(ピリジン－２－イルメチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(シクロプロピルメチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(２－メトキシエチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－((１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(ピリミジン－５－イルメチル)ベンズアミド；
    Ｎ－((１，２，５－オキサジアゾール－３－イル)メチル)－３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)メチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(３，３－ジフルオロシクロブチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(イソキサゾール－３－イルメチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(チアゾール－４－イルメチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ[１，５－ａ]ピラジン－２－イル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(２－(１－メチルピペリジン－４－イル)エチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(２－(ピリジン－４－イル)エチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(３－((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(３－((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(２－モルホリノエチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(２－(ピリジン－３－イル)エチル)ベンズアミド；
    (Ｓ)－３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(４－((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－((５－メチルチオフェン－２－イル)メチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(１－フェネチルピペリジン－４－イル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(１－(２－(ジメチルアミノ)エチル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(２－(１－(オキセタン－３－イル)ピペリジン－４－イル)エチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－((５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン－２－イル)メチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－((２－メチルイソインドリン－５－イル)メチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－メトキシピリジン－２－イル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(ピリミジン－４－イル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(６－(ジメチルアミノ)－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(６－(オキセタン－３－イルアミノ)－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)ベンズアミド；
    Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－４－((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアミド；
    Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[４，５－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－５－(２－ヒドロキシエチル)－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－１－(２－(ジメチルアミノ)エチル)－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－１－(１－メチルピペリジン－４－イル)－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－１－(２－モルホリノエチル)－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－(５－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－２－フルオロフェニル)－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－５－(ピロリジン－１－イルメチル)チアゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－３－((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアミド；
    Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－２－フェニルアセトアミド；
    Ｎ－(３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－(３－(１－((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)エチル)フェニル)アセトアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(ピリジン－４－イルメチル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(１－ベンジルピペリジン－４－イル)ベンズアミド；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)メチル)ベンズアミド(エナンチオマー１)；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)メチル)ベンズアミド(エナンチオマー２)；
    ３－(((７－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－(２－(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン－２－イル)ベンズアミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物。
  8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物で含む医薬組成物。
  9. 吸入粉末、噴射剤含有定量エアロゾルまたは噴射剤不含吸入製剤から選択される、吸入により投与するのに適切なものである、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 単回もしくは複数回用量乾燥粉末吸入器、定量吸入器またはソフトミストネブライザーであり得る、請求項９に記載の医薬組成物を含むデバイス。
  11. ゲルカプセル、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジおよびバルク粉末または水性および非水性溶液剤、エマルジョン、懸濁液、シロップまたはエリキシル製剤から選択される経口経路による投与に適切なものである、請求項８に記載の医薬組成物。
  12. 医薬として使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物。
  13. 喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)から成る群から選択される肺疾患の予防および／または処置における、請求項１２に記載の化合物または医薬組成物。
  14. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物と、有機ニトレートおよびＮＯ供与体；吸入式ＮＯ；可溶性グアニル酸シクラーゼ(ｓＧＣ)刺激剤；プロスタサイクリンアナログＰＧＩ２およびプロスタサイクリン受容体アゴニスト；環状グアノシンモノホスフェート(ｃＧＭＰ)および／または環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)分解阻害化合物；ヒト好中球エラスターゼ阻害剤；シグナル伝達カスケード阻害化合物；血圧を低下させるための活性物質；中性エンドペプチダーゼ阻害剤；浸透剤；ＥＮａＣブロッカー；コルチコステロイドを含む抗炎症剤およびケモカイン受容体アンタゴニスト；抗ヒスタミン薬物；鎮咳薬物；抗生物質およびＤＮアーゼ薬物物質および選択的開裂剤；Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３のＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４リン酸化を阻害する薬剤；トリプトファンヒドロキシラーゼ１(ＴＰＨ１)阻害剤およびマルチキナーゼ阻害剤から成る群から選択される１以上の活性成分との、組合せ剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1562935B1 (de) 2002-10-28 2006-09-06 Bayer HealthCare AG Heteroaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinaseinhibitoren
EP1756092A4 (en) 2004-06-17 2009-12-02 Smithkline Beecham Corp NEW INHIBITORS OF RHO-KINASEN
EP2234618A4 (en) 2007-12-21 2011-04-27 Scripps Research Inst BENZOPYRANE AND ANALOGUE AS RHO KINASE INHIBITORS
MX2011002825A (es) 2008-09-18 2011-04-05 Astellas Pharma Inc Compuestos heterociclicos de carboxamida.
SG186989A1 (en) 2010-07-14 2013-02-28 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US9682963B2 (en) 2013-01-29 2017-06-20 Redx Pharma Plc Pyridine derivatives as soft rock inhibitors
AR110401A1 (es) 2016-12-21 2019-03-27 Chiesi Farm Spa Derivados dihidropirimidina bicíclica-carboxamida como inhibidores de rho-quinasa
EA039783B1 (ru) 2017-01-30 2022-03-14 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. ПРОИЗВОДНЫЕ ТИРОЗИНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
MA50074A (fr) 2017-09-07 2021-04-28 Chiesi Farm Spa Dérivés d'analogues de tyrosine en tant qu'inhibiteurs de rho-kinase
EP3728247B1 (en) 2017-12-18 2021-09-22 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Oxadiazole derivatives as rho-kinase inhibitors
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