EA036243B1 - Кристаллическая форма (r)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-n-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида как антибактериальное средство - Google Patents
Кристаллическая форма (r)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-n-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида как антибактериальное средство Download PDFInfo
- Publication number
- EA036243B1 EA036243B1 EA201990012A EA201990012A EA036243B1 EA 036243 B1 EA036243 B1 EA 036243B1 EA 201990012 A EA201990012 A EA 201990012A EA 201990012 A EA201990012 A EA 201990012A EA 036243 B1 EA036243 B1 EA 036243B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- crystalline form
- crystalline
- present
- spp
- Prior art date
Links
- YSKCELXYZFBKNU-CQSZACIVSA-N (2R)-4-[5-(2-cyclopropylethynyl)-1,2-oxazol-3-yl]-N-hydroxy-2-methyl-2-methylsulfonylbutanamide Chemical compound C1(CC1)C#CC1=CC(=NO1)CC[C@](C(=O)NO)(S(=O)(=O)C)C YSKCELXYZFBKNU-CQSZACIVSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 161
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 66
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 22
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 12
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 7
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 7
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 7
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 6
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 5
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims description 5
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims description 5
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 4
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 4
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 claims description 4
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 4
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 4
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 claims description 4
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 claims description 4
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 4
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims description 3
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims description 3
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 3
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 claims description 3
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 claims description 2
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 claims 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 claims 1
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 claims 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 52
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 25
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 12
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 34
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 33
- -1 R-3-hydroxydecanoyl Chemical group 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 17
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 9
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 8
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 8
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 8
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 6
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 6
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 6
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 4
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 4
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 4
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000003259 immunoinhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001673062 Achromobacter xylosoxidans Species 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 3
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 3
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 3
- 102000013816 Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 Human genes 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 3
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 3
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPABDKTXMKOGKI-OYTUFZPASA-N 6-methyl-n-[2-[(2s,5s,8s,11s,14s,17s,20s,23s)-8,11,14,20-tetrakis(2-aminoethyl)-5-[(1r)-1-hydroxyethyl]-17,23-bis(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxo-1,4,7,10,13,16,19,22-octazacyclotetracos-2-yl]ethyl]octanamide Chemical compound CCC(C)CCCCC(=O)NCC[C@@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O RPABDKTXMKOGKI-OYTUFZPASA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000590020 Achromobacter Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 2
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 2
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 2
- 241000046135 Cedecea Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 2
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 2
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 2
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 2
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001293415 Mannheimia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- 101150026476 PAO1 gene Proteins 0.000 description 2
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 2
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 2
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 2
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 2
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 2
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 2
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 2
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-O cefepime(1+) Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-O 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 2
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUPPPLDCBXZGPP-WHCXFUJUSA-N (2R)-4-[5-(2-cyclopropylethynyl)-1,2-oxazol-3-yl]-2-methyl-2-methylsulfonyl-N-(oxan-2-yloxy)butanamide Chemical compound C1(CC1)C#CC1=CC(=NO1)CC[C@](C(=O)NOC1OCCCC1)(S(=O)(=O)C)C TUPPPLDCBXZGPP-WHCXFUJUSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2s,3s,5r)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N (R)-temafloxacin Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OENOXKYUOKUMQB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethynylcyclopropane Chemical compound BrC#CC1CC1 OENOXKYUOKUMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 3h-quinolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CC=NC2=C1 HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 241001232615 Acinetobacter baumannii ATCC 19606 = CIP 70.34 = JCM 6841 Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 244000034356 Aframomum angustifolium Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020743 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000589566 Elizabethkingia meningoseptica Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N Grepafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1C)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010043766 IRX 2 Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N Lewis A pentasaccharide Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(NC(C)=O)C(OC2C(C(OC3C(OC(O)C(O)C3O)CO)OC(CO)C2O)O)OC1CO DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052508 Lipopolysaccharide-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 108010053632 Lipopolysaccharide-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 229940123346 LpxC inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000122971 Stenotrophomonas Species 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 108010003026 UDP-3-O-acyl-N-acetylglucosamine deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000607493 Vibrionaceae Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001986 anti-endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940066363 beractant Drugs 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940026290 calfactant Drugs 0.000 description 1
- 238000004850 capillary HPLC Methods 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000010954 commercial manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 108010072542 endotoxin binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010027836 endotoxin receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBWWFZWFWHKJHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-methylsulfonylhex-5-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(S(C)(=O)=O)CCC=C BBWWFZWFWHKJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVYLGLYBQFEJAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylsulfonylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)S(C)(=O)=O KVYLGLYBQFEJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJAABCHTXDVKX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-5-hydroxyimino-2-methyl-2-methylsulfonylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(CCC(Cl)=NO)S(C)(=O)=O YCJAABCHTXDVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENRTGOGNGVBOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxyimino-2-methyl-2-methylsulfonylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(S(C)(=O)=O)CCC=NO SENRTGOGNGVBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003306 fleroxacin Drugs 0.000 description 1
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000642 grepafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N loracarbef Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)[NH3+])=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 1
- 201000003453 lung abscess Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GEFPIAFEJCOLSY-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OS(C)(=O)=O GEFPIAFEJCOLSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBSZEWLCECBDIP-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphoryl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C.CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C YBSZEWLCECBDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 229940071846 neulasta Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N o-(oxan-2-yl)hydroxylamine Chemical compound NOC1CCCCO1 NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940104641 piperacillin / tazobactam Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107568 pulmozyme Drugs 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229960005442 quinupristin Drugs 0.000 description 1
- WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N quinupristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N 0.000 description 1
- 108700028429 quinupristin Proteins 0.000 description 1
- XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N razupenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=C[C@H](C)NC1 XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 1
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 1
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 1
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229940080796 surfaxin Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003879 tedizolid Drugs 0.000 description 1
- XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N tedizolid Chemical compound CN1N=NC(C=2N=CC(=CC=2)C=2C(=CC(=CC=2)N2C(O[C@@H](CO)C2)=O)F)=N1 XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940034915 thalomid Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940041007 third-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
- A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к кристаллической форме (R)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида (т.е. соединения формулы (А)) с низкой гигроскопичностью. Соединение и его композиции особенно полезны для лечения бактериальных инфекций, и в частности грамотрицательных бактериальных инфекций, включая мультирезистентные штаммы. Кристаллическую форму получают путем растворения аморфной формы соединения в галогенированном органическом растворителе (например, дихлорметане) и осаждения кристаллической формы с помощью углеводородного растворителя (например, гептана).
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к целом к соединениям и композициям и способам лечения бактериальных инфекций. В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения гидроксамовой кислоты, соединения (А), которое применимо для лечения инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями, и фармацевтическим композициям, содержащим кристаллическое соединение, описанное в настоящем документе. В одном аспекте настоящее изобретение относится к лечению грамотрицательных инфекций с использованием кристаллического соединения, раскрытого в настоящем документе.
Уровень техники
За последние несколько десятилетий с угрожающей скоростью выросла частота резистентности к противомикробным препаратам и ее связь с серьезными инфекционными заболеваниями. Особое беспокойство вызывает возрастающая распространенность патогенов, резистентных к одному или нескольким антибиотикам, разрешенным для лечения инфекционных агентов, вызывающих нозокомиальные инфекции, также называемые госпитальными инфекциями. Из более чем 2 млн случаев нозокомиальных инфекций, каждый год имеющих место в Соединенных Штатах, от 50 до 60% вызваны резистентными к противомикробным препаратам штаммами бактерий. Высокий уровень резистентности к обычно используемым антибактериальным средствам повышает заболеваемость, смертность и затраты, связанные с нозокомиальными инфекциями. Считается, что в Соединенных Штатах нозокомиальные инфекции вносят вклад или вызывают более чем 77000 смертельных случаев в год и обходятся ежегодно приблизительно в 5-10 млрд долларов. Только несколько классов разрешенных антибактериальных препаратов эффективны в отношении грамотрицательных бактерий, и многие из разрешенных лекарственных средств теряют эффективность, поскольку резистентные штаммы грамотрицательных бактерий становятся более распространенными. Важными причинами грамотрицательной резистентности являются βлактамазы расширенного спектра (ESBL) в Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и Proteus mirabilis, высокая (AmpC) β-лактамазная резистентность к цефалоспоринам третьего поколения у видов Enterobacter и Citrobacter freundii и гены множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), обнаруженные в видах Pseudomonas, видах Acinetobacter и видах Stenotrophomonas.
Проблема антибактериальной резистентности усугубляется наличием бактериальных штаммов, резистентных к нескольким семействам антибактериальных препаратов. Например, практически все изоляты Pseudomonas aeruginosa, резистентные к фторхинолонам, резистентны также к дополнительным антибактериальным лекарственным препаратам. Большая часть усилий по поиску антибактериальных препаратов в фармацевтической промышленности направлена на разработку лекарственных средств, эффективных в отношении грамположительных бактерий. Однако существует настоятельная необходимость в новых препаратах против грамотрицательных бактерий, которые в целом более резистентны к большинству антибактериальных препаратов, чем грамположительные бактерии. Сообщалось о таких антибактериальных соединениях, действующих на биосинтез липополисахаридов, в том числе о различных соединениях гидроксамовых кислот: см., например, WO 2004/062601, WO 2010/032147, WO 2011/073845, WO 2012/120397 и WO 2012/137094. Сообщалось, что один из ферментов биосинтеза липополисахаридов, UDP-3-O-(R-3-гидроксидеканоил)-N-αцетилглюкозаминдеацетилαза (LpxC), является подтвержденной мишенью для антибактериальных препаратов. (Mdluli, et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 50(6), 2178-84 (2006).) Хотя описаны ингибиторы LpxC, остается потребность в новых ингибиторах LpxC с лучшей антибактериальной эффективностью, особенно в отношении штаммов с МЛУ. Настоящее изобретение предлагает кристаллическое соединение, которое, как полагают, действует путем ингибирования LpxC и которое предотвращает некоторые из распространенных механизмов резистентности к известным антибактериальным средствам и особенно подходит для использования при производстве антибактериальных продуктов в промышленном масштабе.
Сущность изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает новую кристаллическую форму соединения
и способы получения и применения этого кристаллического материала. Данный кристаллический материал хорошо подходит для использования в коммерческих производственных процессах, поскольку он обладает низкой гигроскопичностью и обеспечивает постоянные технологические и эксплуатационные характеристики, которые необходимы для получения или производства в большом объеме. Без ограничения какой-либо теорией, полагают, что соединение (А) действует путем ингибирования активности UDP-3-O-(R-3-гидроксuдеканоил)-N-αцетилглюкозаминдеацетилαзы (LpxC).
- 1 036243
Данный ингибитор можно использовать для лечения бактериальных инфекций, в частности грамотрицательных инфекций, включая лекарственнорезистентные и мультирезистентные инфекции, у субъектов, включая людей, и его можно использовать отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами, такими как другие антибактериальные препараты.
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает соединение (А) в кристаллической форме. Это соединение раскрыто и заявлено в неопубликованной патентной заявке PCT/IB2015/059631 (поданной 15 декабря 2015 года). Способ синтеза из этой заявки обеспечивает соединение (А) в аморфной форме, которая, как оказалось, поглощает влагу и принимает с течением времени коричневатый цвет, если оставить ее при комнатной температуре. Из-за этих свойств аморфный материал плохо подходит для крупномасштабного производства или длительного хранения. Настоящее изобретение предлагает хорошо ведущую себя кристаллическую форму соединения (А), которая является более стойкой и более стабильной, обладает низкой гигроскопичностью и поэтому особенно подходит для использования в автоматизированных производственных процессах и аппаратах и для способов масштабного производства, требующихся для промышленного производства. Кристаллический продукт не обязательно должен быть чисто кристаллическим: он может сохранять некоторый аморфный материал, но предпочтительно является преимущественно кристаллическим (например, более чем на 50% кристаллическим) или по существу кристаллическим, например по меньшей мере на 75% кристаллическим. Степень кристалличности может быть оценена способами, известными в данной области техники, такими как XRPD.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способы получения соединения (А) в кристаллической форме. Один такой способ включает в себя растворение аморфного материала в умереннополярном растворителе, таком как эфир (например, диэтиловый эфир, ТГФ, диоксан, метил-т-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир), или галогенированном растворителе (например, дихлорметане, трихлорэтилене, тетрахлорэтилене, хлороформе) и индуцирование кристаллизации путем охлаждения или путем добавления углеводородного растворителя, такого как гексан или гексаны, циклогексан, гептан или гептаны, октан или октаны или их смесь. Растворение аморфного материала может потребовать нагревания, особенно при использовании углеводородных или менее полярных эфирных растворителей (МТВЕ, диэтиловый эфир), причем оно может легче происходить в галогенированном растворителе. Если для индуцирования растворения требуется нагревание, для индуцирования кристаллизации может оказаться достаточно охлаждения раствора; когда нагревание не требуется, для индуцирования кристаллизации часто оказывается необходимым добавить углеводородный растворитель.
В предпочтительном способе аморфное соединение (А) растворяют в дихлорметане, и раствор приводят в контакт с углеводородным растворителем, таким как гептан (или циклогексан, или гексаны и т.д.), в условиях, которые способствуют кристаллизации.
Другие способы, в которых получают, по меньшей мере, частично кристаллический материал, включают суспендирование аморфного соединения (А) в гептане, гексане или циклогексане в присутствии некоторого количества МТВЕ; растворение аморфного соединения А в горячем растворителе (выбранном из МТВЕ; 1:1 гептан+этилацетат; 2:1 гептан+этанол; или 1:1 изопропанол+гептан); и растворение аморфного соединения (А) в хорошем растворителе (например, дихлорметане, этилацетате, изопропилацетате, изопропаноле или тетрагидрофуране) и смешивание раствора с плохим растворителем, таким как гексан, гептан, циклогексан, октан или их смесь, с использованием способа осаждения антирастворителем или обратного осаждения антирастворителем. Такие условия кристаллизации обеспечивают материал, который более стабилен, чем первоначально полученный аморфный продукт, который является, по меньшей мере, частично кристаллическим, предпочтительно главным образом или по существу кристаллическим, а также более стабилен и обеспечивает более постоянные эксплуатационные характеристики. Однако материал, кристаллизующийся во многих из этих систем, сохраняет некоторое количество остаточного растворителя, который трудно удалить; поэтому в предпочтительном способе кристаллизации для растворения аморфного соединения (А) используют дихлорметан или аналогичный хлорированный органический растворитель с последующим смешиванием раствора с углеводородным растворителем.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую форму соединения (А), смешанную с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом. Необязательно фармацевтическая композиция может содержать по меньшей мере два фармацевтически приемлемых носителя и/или вспомогательных вещества. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию получают для введения в форме разовой дозы, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения (А) для лечения субъекта с грамотрицательной бактериальной инфекцией. Обычно разовая доза имеет в форму, подходящую для инъекции, инфузии, ингаляции или пероральной доставки.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения субъекта с грамотрицательной бактериальной инфекцией, причем данный способ содержит введение субъекту антибактериально эффективного количества соединения (А) в кристаллической форме или фармацевтической композиции, содержащий соединение (А) в кристаллической форме.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения предлагает фармацевтическую компози- 2 036243 цию, содержащую кристаллическое соединение (А) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
Соответственно композиции и способы можно использовать для лечения субъекта, инфицированного грамотрицательной бактерией, выбранной из группы, состоящей из
Pseudomonas aeruginosa и других Pseudomonas spp., Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia и других Burkholderia spp., Alcaligenes xylosoxidans, Acinetobacter spp., Achromobacter spp., Aeromonas spp., Enterobacter spp., Eschericia coli, Haemophilus spp., Klebsiella spp., Moraxella spp., Bacteroides spp., Francisella spp., Shigella spp., Proteus spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Mannheimia haemolyiticus, Pastuerella spp., Providencia spp., Vibrio spp., Salmonella spp., Bordetella spp., Borrelia spp., Helicobacter spp., Legionella spp., Citrobacter spp., Cedecea spp., Serratia spp., Campylobacter spp., Yersinia spp., Fusobacterium spp. и Neisseria spp.
Кристаллическое соединение и его композиции особенно подходят для лечения лекарственнорезистентных и мультирезистентных штаммов грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa.
Настоящее изобретение также предлагает применение кристаллического соединения (А) для получения лекарственных средств и фармацевтических композиций, применение данного кристаллического соединения при ингибировании LpxC и применение данного кристаллического соединения в качестве лекарственных средств, в частности для лечения бактериальных инфекций у субъекта.
Настоящее изобретение также направлено на способы комбинированной терапии для лечения или предупреждения грамотрицательной бактериальной инфекции у пациентов с использованием кристаллического соединения настоящего изобретения, или его фармацевтических композиций, или наборов, содержащих это кристаллическое соединение или его фармацевтические композиции, в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством. Другие аспекты настоящего изобретения рассмотрены в настоящем документе.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 - SEM кристаллического соединения А.
Фиг. 2 - XRPD кристаллического соединения.
Фиг. 3 - термогравиметрический анализ и анализ с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллического соединения А.
Фиг. 4 - изотермы, демонстрирующие обратимые изменения массы кристаллического соединения А в диапазоне относительной влажности 0-90%.
Подробное описание
Для целей интерпретации этого описания изобретения применяются следующие определения, и в соответствующих случаях термины, используемые в единственном числе, также охватывают множественное число.
Термины, используемые в описании изобретения, имеют следующие значения, если контекст явно не указывает иначе.
LpxC представляет собой аббревиатуру, обозначающую UDP-3-O-(R-3-гидроксидеканоил)-Nацетилглюкозаминдеацетилазу. Без ограничения теорией полагают, что соединение настоящего изобретения обеспечивает свой антибактериальный эффект в основном путем ингибирования LpxC.
При использовании в настоящем документе термин субъект относится к животному. В некоторых аспектах животное является млекопитающим. Субъект также относится, например, к приматам (например, людям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В некоторых вариантах осуществления субъект является человеком. Пациент при использовании в настоящем документе относится к субъекту-человеку.
При использовании в настоящем документе термин ингибировать или ингибирование относится к уменьшению или подавлению указанного состояния, симптома или нарушения или заболевания или к значительному снижению базовой активности биологической активности или процесса.
При использовании в настоящем документе термин лечить или лечение любого заболевания или нарушения относится в одном варианте осуществления к облегчению заболевания или нарушения (т.е. к замедлению, или остановке, или уменьшению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить или лечение относится к ослаб- 3 036243 лению или уменьшению по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления лечить или лечение относится к модулированию заболевания или нарушения физически (например, стабилизация ощущаемого симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра) или обоими способами. В еще одном варианте осуществления лечить или лечение относится к предотвращению или отсрочке начала, или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.
При использовании в настоящем документе используемые в контексте настоящего изобретения термины в единственном числе (особенно в контексте формулы изобретения) следует интерпретировать как охватывающие как единственное, так и множественное число, если иное не указано в настоящем документе и если это явно не противоречит контексту.
Все способы, описанные в настоящем документе, могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если иное не указано в настоящем документе и если это явно не противоречит контексту. Использование любых примеров или языка примеров (например, такой как), предлагаемых в настоящем документе, предназначено только для лучшего освещения настоящего изобретения и не представляет собой ограничения объема настоящего изобретения, отличного от заявленного.
Термин антибактериальное средство относится к средствам, синтезированным или модифицированным в лаборатории, которые обладают или бактерицидной, или бактериостатической активностью. Активное средство в этом контексте ингибирует рост Р. aeruginosa и/или других грамотрицательных бактерий. Термин ингибирование роста указывает на то, что скорость роста величины популяции конкретной бактерии снижается. Таким образом, данный термин включает ситуации, в которых бактериальная популяция растет, но со сниженной скоростью, а также ситуации, когда рост популяции прекращается, а также ситуации, когда число бактерий в популяции уменьшается, или популяция даже исчезает. Если для скрининга ингибиторов используют анализ активности фермента, можно сделать в соединениях модификации бактериального захвата/эффлюкса, растворимости, периода полувыведения и т.д. для того, чтобы получить корреляцию ингибирования фермента с ингибированием роста.
Галогено или галоген при использовании в настоящем документе могут представлять собой фтор, хлор, бром или йод.
В настоящем документе описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими указанными признаками для получения дополнительных вариантов осуществления. Ниже перечислены типичные варианты осуществления.
1. Кристаллическая форма соединения формулы (А):
Один вариант осуществления настоящего изобретения содержит кристаллическую форму, раскрытую в настоящем документе.
2. Кристаллическая форма варианта осуществления 1 с низкой гигроскопичностью. Предпочтительно данная кристаллическая форма демонстрирует увеличение веса из-за гигроскопичности менее приблизительно 5%, когда сухой образец подвергается воздействию относительной влажности вплоть до 80%; более предпочтительно, она демонстрирует увеличение веса из-за гигроскопичности менее приблизительно 10% при относительной влажности вплоть до 90% и обычно менее 5% прироста веса при воздействии относительной влажности вплоть до 90%.
3. Кристаллическая форма варианта осуществления 1, которая содержит стержневидные кристаллы.
4. Кристаллическая форма варианта осуществления 1, которая демонстрирует эндотерму при дифференциальной сканирующей калориметрии между 75 и 90°С. Предпочтительно эндотерма расположена в основном между 80 и 88°С, например приблизительно 80% эндотермы или большее расположено в этом температурном диапазоне.
5. Кристаллическая форма варианта осуществления 1, отличающаяся пиками XRPD при углах дифракции (2 тета) 18,4 и 14,0°.
6. Кристаллическая форма варианта осуществления 5, дополнительно отличающаяся одним или несколькими дополнительными пиками XRPD при углах дифракции (2 тета) 3,9, и 2,5, и 4,4°.
7. Кристаллическая форма варианта осуществления 5, дополнительно отличающаяся дополнительными пиками XRPD при углах дифракции (2 тета) 3,9, и 2,5, и 4,4°.
8. Кристаллическая форма в соответствии с одним из вариантов осуществления 5-7, дополнительно отличающаяся одним или несколькими дополнительными пиками XRPD при углах дифракции (2 тета) 18,8, и/или 5,3°, и/или 21,8°, и/или 22,1°, и/или 18,0°.
- 4 036243
9. Кристаллическая форма в соответствии с одним из вариантов осуществления 5-7, дополнительно отличающаяся дополнительными пиками XRPD при углах дифракции (2 тета) 18,8 и 5,3°.
10. Кристаллическая форма варианта осуществления 9, дополнительно отличающаяся дополнительными пиками XRPD при углах дифракции (2 тета) 21,8 и 22,1°.
11. Кристаллическая форма варианта осуществления 10, дополнительно отличающаяся дополнительным пиком XRPD при угле дифракции (2 тета) 18,0°.
12. Кристаллическая форма варианта осуществления 10, дополнительно отличающаяся дополнительными пиками XRPD при углах дифракции (2 тета) 14,3 и 13,4°. Этот вариант осуществления включает в себя кристаллическую форму в соответствии с любым из вариантов осуществления 5-11, демонстрирующую спектр XRPD, по существу, аналогичный спектру на фиг. 2.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая антибактериально эффективное количество кристаллической формы в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-12; и фармацевтически приемлемый носитель.
Обычно соединение (А) в этой композиции состоит в основном (по меньшей мере на 50%) из кристаллической формы по одному из вариантов осуществления 1-12; предпочтительно, оно состоит, по существу, из кристаллической формы по одному из вариантов осуществления 1-12.
14. Фармацевтическая комбинация, содержащая антибактериально эффективное количество кристаллической формы в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-12, антибактериально эффективное количество второго терапевтического средства, фармацевтически приемлемый носитель.
Обычно соединение (А) в этой комбинация состоит в основном из кристаллической формы в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-12; предпочтительно оно состоит, по существу, из кристаллической формы в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-12.
15. Фармацевтическая комбинация по варианту осуществления 14, в которой второе терапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из ампициллина, пиперациллина, пенициллина G, тикарциллина, имипенема, меропенема, азитромицина, эритромицина, азтреонама, цефепима, цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима, ципрофлоксацина, левофлоксацина, клиндамицина, доксициклина, гентамицина, амикацина, тобрамицина, тетрациклина, тигециклина, рифампицина, ванкомицина и полимиксина.
16. Способ получения высококристаллической формы соединения (А) из некристаллического соединения (А), который содержит растворение некристаллического соединения (А) в галогенированном органическом растворителе с образованием раствора и приведение данного раствора в контакт с углеводородным растворителем для индуцирования осаждения кристаллического соединения (А). Предпочтительно некристаллическое соединение (А) является аморфным или демонстрирует мало данных в пользу кристалличности по XRPD, например менее 10% кристалличности. Высококристаллическая форма соединения (А) является по меньшей мере на 75% кристаллической, обычно по меньшей мере на 80% и часто на 90% или более кристаллической по данным XRPD.
17. Способ по варианту осуществления 16, в котором галогенированный органический растворитель выбирают из дихлорметана, хлороформа, этилендихлорида, трихлорэтилена и тетрахлорэтилена.
18. Способ по варианту осуществления 16 или 17, в котором углеводородный растворитель содержит гексан, циклогексан, гептан, октан или смесь изомеров гексана, гептана или октана.
19. Способ по варианту осуществления 18, в котором углеводородный растворитель представляет собой гептан или смесь изомеров гептана.
20. Кристаллическая форма соединения формулы (А):
которую получают с помощью способа по варианту осуществления 16, 17, 18 или 19. Этот вариант осуществления также может представлять собой кристаллическую форму соединения (А), которую можно получить с помощью способа по п.16, 17, 18 или 19. Кристаллическая форма этого варианта осуществления обычно характеризуется описаниями, приведенными для любого из вариантов осуществления 112.
21. Способ лечения субъекта с грамотрицательной бактериальной инфекцией, содержащий введение нуждающемуся в этом субъекту антибактериально эффективного количества кристаллической формы в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-12 или 20.
22. Способ по варианту осуществления 21, в грамотрицательная бактериальная инфекция является
- 5 036243 инфекцией, содержащий по меньшей мере одну бактерию, выбранную из группы, состоящей из
Pseudomonas aeruginosa и других Pseudomonas spp., Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia и других Burkholderia spp., Alcaligenes xylosoxidans, Acinetobacter spp., Achromobacter spp., Aeromonas spp., Enterobacter spp., Eschericia coli, Haemophilus spp., Klebsiella spp., Moraxella spp., Bacteroides spp., Francisella spp., Shigella spp., Proteus spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Mannheimia haemolyiticus, Pastuerella spp., Providencia spp., Vibrio spp., Salmonella spp., Bordetella spp., Borrelia spp., Helicobacter spp., Legionella spp., Citrobacter spp., Cedecea spp., Serratia spp., Campylobacter spp., Yersinia spp., Fusobacterium spp. и Neisseria spp.
23. Способ по варианту осуществления 22, в котором бактерия представляет собой вид Pseudomonas и необязательно резистентна к одному или нескольким антибиотикам, выбранным из пиперациллина/тазобактама, имипенема, меропенема, азтреонама, цефепима, цефтазидима, метициллина, ципрофлоксацина, левофлоксацина, амикацина, гентамицина и тобрамицина.
24. Кристаллическая форма ^)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-№гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида, получаемая, или кристаллическая форма, полученная с помощью способа в соответствии с одним из вариантов осуществления 16-20, причем галогенированным растворителем является дихлорметан и углеводородным растворителем является гептан.
Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, можно применять или вводить в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами, которые действуют как иммуномодуляторы, например активатором костимулирующей молекулы, или ингибитором иммуноингибирующей молекулы, или вакциной. Белок программируемой смерти 1 (PD-1) является ингибирующим членом расширенного семейства CD28/CTLA4 Т-клеточных регуляторов (Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8). PD-1 экспрессируется на активированных В-клетках, Т-клетках и моноцитах. PD-1 является иммунноингибирующим белком, который отрицательно регулирует сигналы TCR (Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745) и повышающе регулируется при хронических инфекциях. Взаимодействие между PD-1 и PD-L1 может играть роль иммунной контрольной точки, и оно может приводить, например, к уменьшению инфильтрации лимфоцитов, уменьшению опосредованной Тклеточным рецептором пролиферации и/или иммунной эвазии раковыми или инфицированными клетками (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). Иммунная супрессия может быть обращена ингибированием локального взаимодействия PD-1 с PD-L1 или PD-L2; эффект является аддитивным, если также блокируется взаимодействие PD-1 с PD-L2 (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'a. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66). Иммуномодуляция может быть достигнута путем связывания или с иммуноингибирующим белком (например, PD-1), или со связывающими белками, которые модулируют ингибирующий белок (например, PD-L1, PD-L2).
В одном варианте осуществления комбинированные терапии настоящего изобретения включают в себя иммуномодулятор, который является ингибитором или антагонистом ингибирующей молекулы молекулы иммунной контрольной точки. В другом варианте осуществления иммуномодулятор связывается с белком, который естественным образом ингибирует иммуноингибирующую молекулу контрольной точки. При использовании в комбинации с антибактериальными соединениями эти иммуномодуляторы могут усиливать противомикробный ответ и, таким образом, повышать эффективность по сравнению с лечением только антибактериальным соединением. Таким образом, соединение в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-12 или фармацевтическую композицию варианта осуществления 13 можно вводить субъекту, которого подвергают лечению иммуномодулятором; иммуномодулятор и соединение можно вводить вместе или по отдельности, но их одновременно используют для лечения инфекции, поддающейся лечению соединением (А), описанным в настоящем документе.
Термин иммунные контрольные точки относится к группе молекул на клеточной поверхности CD4 и CD8 Т-клеток. Эти молекулы могут эффективно служить в качестве тормозов для подавления модуляции или ингибирования адаптивного иммунного ответа. Молекулы иммунных контрольных точек включают, но без ограничения, молекулу программируемой смерти 1 (PD-1), цитотоксический Тлимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4), B7H1, В7Н4, ОХ-40, CD137, CD40 и LAG3, которые непосредственно ингибируют иммунные клетки. Иммунотерапевтические средства, которые могут играть роль ин- 6 036243 гибиторов иммунных контрольных точек, полезных в способах настоящего изобретения, включают, но без ограничения, ингибиторы PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2В4 и/или TGFR-бета. Ингибирование ингибирующей молекулы может быть осуществлено путем ингибирования на уровне ДНК, РНК или белка. В некоторых вариантах осуществления для ингибирования экспрессии ингибирующей молекулы можно использовать ингибирующую нуклеиновую кислоту (например, дцРНК, миРНК или мшРНК). В других вариантах осуществления ингибитором ингибирующего сигнала является полипептид, например растворимый лиганд или антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который связывается с ингибирующей молекулой.
Иммуномодулятор можно вводить одновременно, до или после одного или нескольких соединений настоящего изобретения и необязательно одной или нескольких дополнительный терапий или терапевтических средств. Терапевтические средства в комбинации можно вводить в любом порядке. Вообще говоря, каждое средство можно вводить в дозе и/или по расписанию, определенному для этого средства. Кроме того, следует понимать, что терапевтические средства, используемые в этой комбинации, можно вводить вместе в одной композиции или вводить по отдельности в различных композициях. Вообще говоря, ожидается, что каждое из терапевтических средств, используемых в комбинации, будет использоваться в количествах, которые не превышают количеств, в которых их используют по отдельности. В некоторых вариантах осуществления количества, используемые в комбинации, ниже, чем используемые по отдельности.
В некоторых вариантах осуществления антибактериальные соединения, описанные в настоящем документе, вводят в комбинации с одним или несколькими иммуномодуляторами, которые являются ингибиторами PD-1, PD-L1 и/или PD-L2. Каждый такой ингибитор может представлять собой антитело, его антигенсвязывающий фрагмент, иммуноадгезин, белок слияния или олигопептид. Примеры таких иммуномодуляторов известны в данной области техники.
В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятор представляет собой анти-PD-l антитело, выбранное из MDX-1106, Merck 3475 или СТ-011.
В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятор представляет собой иммуноадгезин (например, иммуноадгезин, содержащий внеклеточную или связывающую PD-1 часть PD-L1 или PD-L2, слитую с константной областью (например, Fc-областью последовательности иммуноглобулина).
В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятор представляет собой ингибитор PD-1, такой как АМР-224.
В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятор представляет собой ингибитор PD-L1, такой как анти-PD-Ll антитело.
В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятор представляет собой анти-PD-Ll связывающий антагонист, выбранный из YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C или MDX1105. MDX-1105, также известный как BMS-936559, представляет собой анти-PD-Ll антитело, описанное в WO2007/005874. Антитело YW243.55.S70 представляет собой анти-PD-L1 антитело, описанное в WO 2010/077634.
В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятором является ниволумаб (номер регистра CAS: 946414-94-4). К альтернативным названиям ниволумаба относятся MDX-1106, MDX-1106-04, ONO4538 или BMS-936558. Ниволумаб является полностью человеческим моноклональным антителом IgG4, которое специфически блокирует PD-1. Ниволумаб (клон 5С4) и другие человеческие моноклональные антитела, которые специфически связываются с PD-1, раскрыты в US 8008449, ЕР 2161336 и WO 2006/121168.
В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятором является анти-PD-1 антитело пембролизумаб. Пембролизумаб (также называемый ламбролизумабом, MK-3475, MK03475, SCH-900475 или KEYTRUDA®; Merck) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4, которое связывается с PD-1. Пембролизумаб и другие гуманизированные анти-PD-1 антитела раскрыты в документах Hamid, О. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, US 8354509, WO 2009/114335 и WO 2013/079174.
В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятором является пидилизумаб (СТ-011; Cure Tech), гуманизированное моноклональное антитело IgG1k, которое связывается с PD1. Пидилизумаб и другие гуманизированные анти-PD-1 моноклональные антитела раскрыты в WO 2009/101611.
Другие анти-PD1 антитела, используемые в качестве иммуномодуляторов для использования в способах, раскрытых в настоящем документе, включают AMP 514 (Amplimmune) и анти-PD1 антитела, раскрытые в US 8609089, US 2010028330 и/или US 20120114649. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-L1 антителом является MSB0010718C. MSB0010718C (также называемый А09-246-2; Merck Serono) является моноклональным антителом, которое связывается с PD-L1.
В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятором является MDPL3280A (Genentech/Roche), человеческое Fc-оптимизированное моноклональное антитело IgG1, которое связывается с PD-L1. MDPL3280A, и другие человеческие моноклональные антитела к PD-L1 раскрыты в патенте США № 7943743 и публикации США № 20120039906. Другие анти-PD-L1 связывающие средства, используемые в качестве иммуномодуляторов для способов настоящего изобретения, включают
- 7 036243
YW243.55.S70 (см. WO 2010/077634), MDX-1105 (также называемый BMS-936559) и анти-PD-Ll связывающие средства, раскрытые в WO 2007/005874.
В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятором является АМР-224 (B7-DCIg; Amplimmune; например, раскрытый в WO 2010/027827 и WO 2011/066342), который представляет собой Fcслитый растворимый рецептор PD-12, который блокирует взаимодействие между PD1 и В7-Н1.
В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятором является анти-LAG-3 антитело, такое как BMS-986016. BMS-986016 (также называемый BMS986016) представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с LAG-3. BMS-986016 и другие гуманизированные анти-LAG-3 антитела раскрыты в US 2011/0150892, WO 2010/019570 и WO 2014/008218.
В некоторых вариантах осуществления комбинированные терапии, раскрытые в настоящем документе, включают в себя модулятор костимулирующей молекулы или ингибирующей молекулы, например коингибирующий лиганд или рецептор.
В одном варианте осуществления костимулирующий модулятор, например агонист, костимулирующей молекулы выбирают из агониста (например, агонистического антитела, или его антигенсвязывающего фрагмента, или растворимого слияния) 0x4ο, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18) , ICOS (CD278), 4-1ВВ (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 или лиганда CD83.
В другом варианте осуществления комбинированные терапии, раскрытые в настоящем документе, включают в себя иммуномодулятор, который является костимулирующей молекулой, например агонистом, связанным с положительным сигналом, который включает в себя костимулирующий домен CD28, CD27, ICOS и/или GITR.
Примеры агонистов GITR включают, например, белки слияния GITR и анти-GITR антитела (например, двухвалентные анти-GITR антитела), такие как белок слияния GITR, описанный в патенте США № 6111090, европейском патенте № 090505В1, патенте США № 8586023, публикациях РСТ №№ WO 2010/003118 и 2011/090754, или анти-GITR антитело, описанное, например, в патенте США № 7025962, европейском патенте № 1947183В1, патенте США № 7812135, патенте США № 8388967, патенте США № 8591886, европейском патенте № ЕР 1866339, публикации РСТ № WO 2011/028683, публикации РСТ № WO 2013/039954, публикации РСТ № WO 2005/007190, публикации РСТ № WO 2007/133822, публикации РСТ № WO 2005/055808, публикации РСТ № WO 99/40196, публикации РСТ № WO 2001/03720, публикации РСТ № WO 99/20758, публикации РСТ № WO 2006/083289, публикации РСТ № WO 2005/115451, патенте США № 7618632 и публикации РСТ № WO 2011/051726.
В одном варианте осуществления используемый иммуномодулятор представляет собой растворимый лиганд (например, CTLA-4-Ig), или антитело, или фрагмент антитела, которые связываются с PDL1, PD-L2 или CTLA4. Например, молекулу анти-PD-1 антитела можно вводить, например, в комбинации с анти-CTLA-4 антителом, например ипилимумабом. Примеры анти- CTLA4 антител включают тремелимумаб (моноклональное антитело IgG2, доступное от Pfizer, ранее известное как тицилимумаб, СР675206); и ипилимумаб (антитело CTLA-4, также известное как MDX-010, CAS № 477202-00-9).
В одном варианте осуществления молекулу анти-PD-1 антитела вводят после лечения с помощью соединения настоящего изобретения, как описано в настоящем документе.
В другом варианте осуществления молекулу анти-PD-1 или PD-L1 антитела вводят в комбинации с анти-LAG-3 антителом или его антигенсвязывающим фрагментом. В другом варианте осуществления молекулу анти-PD-1 или PD-L1 антитела вводят в комбинации с анти-TIM-3 антителом или его антигенсвязывающим фрагментом. В других вариантах осуществления молекулу анти-PD-1 или PD-L1 антитела вводят в комбинации с анти-LAG-3 антителом и анти- TIM-3 антителом или их антигенсвязывающими фрагментами. Комбинацию антител, перечисленных в настоящем документе, можно вводить по отдельности, например в виде отдельных антител или в виде связанных, например биспецифических или триспецифических, молекул антител. В одном варианте осуществления вводят биспецифическое антитело, которое включает в себя молекулу анти-PD-1 или PD-L1 антитела и анти- TIM-3 или анти-LAG-3 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В некоторых вариантах осуществления комбинацию антител, перечисленных в настоящем документе, используют для лечения бактериальной инфекции, выбранной из описанных в настоящем документе. Эффективность вышеуказанных комбинаций может быть проверена в моделях на животных, известных в данной области техники.
Примеры иммуномодуляторов, которые могут быть использованы в комбинированных терапиях, включают, но без ограничения, например, афутузумаб (доступный от Roche®); пэгфилграстим (Neulasta®); леналидомид (СС-5013, Revlimid®); талидомид (Thalomid®), актимид (СС4047); и цитокины, например IL-21 или IRX-2 (смесь человеческих цитокинов, включающую в себя интерлейкин 1, интерлейкин 2 и интерферон γ, CAS 951209-71-5, доступна от IRX Therapeutics).
Примеры доз таких иммуномодуляторов, которые могут быть использованы в комбинации с антибактериальными соединениями настоящего изобретения, включают дозу молекулы анти-PD-1 антитела приблизительно от 1 до 10 мг/кг, например 3 мг/кг, и дозу анти-CTLA-4 антитела, например ипилимумаба, приблизительно 3 мг/кг.
- 8 036243
Примеры вариантов осуществления способов применения антибактериальных соединений настоящего изобретения в комбинации с иммуномодулятором включают следующие.
i) Способ лечения бактериальной инфекции у субъекта, содержащий введение субъекту кристаллического соединения (А), описанного в настоящем документе, и иммуномодулятора.
ii) Способ по варианту осуществления i), в котором иммуномодулятор является активатором костимулирующей молекулы или ингибитором молекулы иммунной контрольной точки.
iii) Способ по любому из вариантов осуществления i) и ii), в котором активатор костимулирующей молекулы является агонистом одного или нескольких из 0X40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1ВВ (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 и лиганда CD83.
iv) Способ по любому из вариантов осуществления i-iii) выше, в котором ингибитор молекулы иммунной контрольной точки выбирают из PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2В4 и TGFR-бета.
v) Способ по любому из вариантов осуществления i-iii), в котором ингибитор молекулы иммунной контрольной точки выбирают из ингибиторов PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 или CTLA4 или любой их комбинации.
vi) Способ по любому из вариантов осуществления i-v), в котором ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой растворимый лиганд, или антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с молекулой иммунной контрольной точки.
vii) Способ по любому из вариантов осуществления i-vi), в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент происходят от IgG1 или IgG4 (например, человеческих IgG1 или IgG4).
viii) Способ по любому из вариантов осуществления i-vii), в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент подвергают изменению, например мутации, для увеличения или уменьшения одного или нескольких из: связывания Fc-рецептора, гликозилирования антител, количества остатков цистеина, эффекторной клеточной функции или функции комплемента.
ix) Способ по любому из вариантов осуществления i-viii), в котором молекула антитела является биспецифической или мультиспецифической молекулой антитела, которая имеет первую специфичность связывания с PD-1 или PD-L1 и вторую специфичность связывания с TIM-3, LAG-3 или PD-12.
х) Способ по любому из вариантов осуществления i-ix), в котором иммуномодулятор представляет собой αнти-PD-1 антитело, выбранное из ниволумаба, пембролизумаба или пидилизумаба.
xi) Способ по любому из вариантов осуществления i-x), в котором иммуномодулятор представляет собой анти-РО-Ы антитело, выбранное из YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C или MDX-1105.
xii) Способ по любому из вариантов осуществления i-x), в котором иммуномодулятор представляет собой молекулу анти-LAG-3 антитела.
xiii) Способ по варианту осуществления xii), в котором молекулой анти-LAG-3 антитела является BMS-986016.
xiv) Способ по любому из вариантов осуществления i-x), в котором иммуномодулятор представляет собой молекулу анти-PD-1 антитела, вводимую путем инъекции (например, подкожно или внутривенно) в дозе приблизительно от 1 до 30 мг/кг, например приблизительно от 5 до 25 мг/кг, приблизительно от 10 до 20 мг/кг, приблизительно от 1 до 5 мг/кг или приблизительно 3 мг/кг, например от одного раза в неделю до одного раза в 2, 3 или 4 недели.
xv) Способ по варианту осуществления xiv), в котором молекулу αнти-PD-1 антитела вводят в дозе от приблизительно 10 до 20 мг/кг раз в две недели.
xvi) Способ по варианту осуществления xv), в котором молекулу анти-PD-1 антитела, например ниволумаб, вводят внутривенно в дозе от приблизительно 1 до 3 мг/кг, например приблизительно 1, 2 или 3 мг/кг, раз в две недели.
xvii) Способ по варианту осуществления xv), в котором молекулу анти-PD-1 антитела, например ниволумаб, вводят внутривенно в дозе приблизительно 2 мг/кг с 3-недельными интервалами.
Соединения настоящего изобретения, в частности соединения вариантов осуществления 1-12, описанных выше, проявляют большую эффективность в отношении важных лекарственнорезистентных грамотрицательных патогенов, чем соединения гидроксамовой кислоты, о которых сообщалось раньше, или улучшенные профили ненаправленного действия; таким образом, эти соединения особенно полезны для лечения субъектов с лекарственнорезистентными инфекциями или для предупреждения нежелательных побочных эффектов.
Все способы, описанные в настоящем документе, могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если иное не указано в настоящем документе и если это явно не противоречит контексту. Использование любых примеров или языка примеров (например, такой как), предлагаемых в настоящем документе, предназначено только для лучшего освещения настоящего изобретения и не представляет собой ограничения объема настоящего изобретения, отличного от заявленного.
Настоящее изобретение предлагает новые соединения, фармацевтические композиции, включающие в себя данные соединения, способы ингибирования иВР-3-О-^-3-гидроксидеканоил)-Ы- 9 036243 ацетилглюкозаминдеацетилазы (LpxC) и способы лечения грамотрицательных бактериальных инфекций.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ ингибирования фермента деацетилазы в грамотрицательных бактериях, причем данный способ содержит этап приведения грамотрицательных бактерий в контакт с кристаллическим соединением настоящего изобретения.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения субъекта с грамотрицательной бактериальной инфекцией, причем данный способ содержит этап введения нуждающемуся в этом субъекту антибактериально эффективного количества кристаллического соединения (А), необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Соединения настоящего изобретения можно вводить с помощью известных способов, включая пероральный, парентеральный, ингаляцию и т.п. В некоторых вариантах осуществления соединение настоящего изобретения вводят перорально в виде пилюли, пастилки, троше, капсулы, раствора или суспензии. В других вариантах осуществления соединение настоящего изобретения вводят путем инъекции или инфузии. Инфузию обычно проводят внутривенно, часто в течение периода времени от приблизительно 15 мин до 4 ч. В других вариантах осуществления соединение настоящего изобретения вводят интраназально или путем ингаляции; ингаляционные способы особенно полезны для лечения респираторных инфекций. В других вариантах осуществления соединение настоящего изобретения вводят внутривенно, например путем в/в инфузии, причем данное соединение можно вводить, когда оно растворено в любом подходящем внутривенном растворе, таком как лактат Рингера, или изотоническая глюкоза, или солевой раствор.
Соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения состояний, вызываемых продуцированием эндотоксина бактериями и, в частности, грамотрицательными бактериями и бактериями, которые используют LpxC в биосинтезе липополисахарида (LPS) или эндотоксина.
Соединения настоящего изобретения также полезны при лечении пациентов, страдающих или подверженных инфекциям дыхательных путей (пневмонии, абсцессам легких, бронхоэктазам), бактериемии (сепсису), кистозному фиброзу, инфекциям кожи и мягких тканей (ранам, хирургическим инфекциям, осложнениям диабетической стопы, осложненным ожогам), осложненным инфекциям брюшной полости или мочевых путей и заболеваниям, передаваемым половым путем, вызываемым грамотрицательными патогенами. Соединения настоящего изобретения также полезны при состояниях, которые вызываются или усугубляются бактериальным продуцированием липида А и LPS или эндотоксина, таких как сепсис, септический шок, системное воспаление, локализованное воспаление, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и острые обострения хронического бронхита (АЕСВ). Для этих состояний лечение включает в себя введение соединения настоящего изобретения или комбинации соединений настоящего изобретения, необязательно со вторым средством, причем второе средство является вторым антибактериальным средством или вторым не антибактериальным средством.
Для сепсиса, септического шока, системного воспаления, локализованного воспаления, хронической обструктивнаой болезни легких (ХОБЛ) и острых обострений хронического бронхита (АЕСВ) предпочтительные вторые не антибактериальные средства включают антиэндотоксины, включая связывающие эндотоксиновый рецептор антитела, связывающие эндотоксин антитела, антитела против CD14-связывающего белка, антитела против липополисахарид-связывающего белка и ингибиторы тирозинкиназы.
При лечении тяжелых или хронических инфекций дыхательных путей соединения настоящего изобретения можно также использовать со вторыми не антибактериальными средствами, вводимыми путем ингаляции. Предпочтительные не антибактериальные средства, используемые при таком лечении, включают противовоспалительные стероиды, нестероидные противовоспалительные средства, бронхиодиляторы, муколитики, средства для антиастматической терапии и поверхностно-активные вещества для легочной жидкости. В частности, не антибактериальное средство может быть выбрано из группы, состоящей из альбутерола, сальбутерола, будесонида, беклометазона, дексаметазона, недокромила, беклометазона, флутиказона, флунизолида, триамцинолона, ибупрофена, рофекоксиба, напроксена, целекоксиба, недокромила, ипратропиума, метапротеренола, пирбутерола, сальнетерола, бронхиодиляторов, муколитиков, кальфактанта, берактанта, порактанта-альфа, сурфаксина и пульмозима (также называемого дорназа альфа).
Соединение настоящего изобретения можно использовать, отдельно или в комбинации со вторым антибактериальным средством, для лечения тяжелой или хронической инфекции дыхательных путей, включая тяжелые легочные и нозокомиальные инфекции, такие как инфекции, вызываемые
- 10 036243
Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumanii, Alcaligenes xylosoxidans, Flavobacterium meningosepticum, Providencia stuartii и Citrobacter freundi, внебольничные легочные инфекции, такие как инфекции, вызываемые
Haemophilus influenzae, Legionella species, Moraxella catarrhalis, видами Enterobacter, видами Acinetobacter, видами Klebsiella и видами Proteus, и инфекции, вызываемые другими бактериальными видами, такими как виды Neisseria, виды Shigella, виды Salmonella, Helicobacter pylori, Vibrionaceae и виды Bordetella, а также инфекции, вызываемые видами Brucella, Francisella tularensis и/или Yersinia pestis.
Соединение настоящего изобретения можно также использовать в комбинации с другими средствами (партнерами по комбинации), например дополнительным антибиотическим средством, отличным от соединения (А), для лечения бактериальной инфекции у субъекта.
Под термином комбинация понимается или фиксированная комбинация в одной единичной лекарственной форме в виде отдельных лекарственных форм, подходящих для применения вместе или одновременно, или последовательно, или составной набор для комбинированного введения, при котором соединение настоящего изобретения и партнер по комбинации могут быть введены независимо в одно и то же время или по отдельности в пределах временных интервалов, которые, в частности, позволяют партнерам по комбинации демонстрировать кооперативный, например синергический, эффект, или любая их комбинация.
При использовании для лечения грамотрицательных бактерий соединения настоящего изобретения могут делать грамотрицательные бактерии чувствительными к воздействию второго средства, так что их можно использовать в комбинациях или в комбинированных терапиях с другими антибактериальными средствами.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение настоящего изобретения используют в комбинации со вторым антибактериальным средством; неограничивающие примеры вторых антибактериальных средств для такого использования могут быть выбраны из следующих групп.
(1) Макролиды или кетолиды, такие как эритромицин, азитромицин, кларитромицин и телитромицин.
(2) Бета-лактамы, включая пенициллин, такой как пенициллин G, пенициллин V, метициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, нафциллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, тикарциллин, мезлоциллин, пиперациллин, азлоциллин, темоциллин, цефалоспорин, такой как цепалотин, цефапирин, цефрадин, цефалоридин, цефазолин, цефамандол, цефуроксим, цефалексин, цефпрозил, цефаклор, лоракарбеф, цефокситин, цефинетазол, цефотаксим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефтазидим, цефиксим, цефподоксим, цефтибутен, цефдинир, цефпиром, цефепим и карбапенемы, такие как карбапенем, имипенем, меропенем и PZ-601.
(3) Монобактамы, такие как азтреонам.
(4) Хинолоны, такие как налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, норфлоксацин, пефлоксацин, эноксацин, офлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, темафлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, грепафлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин, клинафлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, ситафлоксацин, ганефлоксацин, гемифлоксацин и пазуфлоксацин.
(5) Антибактериальные сульфонамиды и антибактериальные сульфаниламиды, включая парааминобензойную кислоту, сульфадиазин, сульфизоксазол, сульфаметоксазол и сульфаталидин.
(6) Аминогликозиды, такие как стрептомицин, неомицин, канамицин, паромицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин, спектиномицин, сизомицин, дибекалин и изепамицин.
(7) Тетрациклины, такие как тетрациклин, хлортетрациклин, демеклоциклин, миноциклин, окситетрациклин, метациклин, доксициклин, тегациклин.
(8) Рифамицины, такие как рифампицин (также называемый рифампин), рифапентин, рифабутин, безоксазинорифамицин и рифаксимин.
(9) Линкозамиды, такие как линкомицин и клиндамицин.
(10) Гликопептиды, такие как ванкомицин и тейкопланин.
- 11 036243 (11) Стрептограмины, такие как квинупристин и дафлопристин.
(12) Оксазолидиноны, такие как линезолид и тедизолид.
(13) Полимиксин, колистин и колимицин;
(14) Триметоприм и бацитрацин.
(15) Ингибиторы эффлюксной помпы.
Второе антибактериальное средство можно вводить в комбинации с соединением настоящего изобретения, причем второе антибактериальное средство вводят до, одновременно или после соединения или соединений настоящего изобретения. Если желательно одновременное введение соединения настоящего изобретения и второго средства и путь введения одинаков, то соединение настоящего изобретения может быть составлено со вторым средством в одну лекарственную форму. Примером лекарственной формы, содержащей соединение настоящего изобретения и второе средство, является таблетка или капсула.
В некоторых вариантах осуществления комбинация соединения настоящего изобретения и второго антибактериального средства может обеспечивать синергическую активность. Например, использование соединения настоящего изобретения с ванкомицином или цефалоспорином может быть синергическим; таким образом, в некоторых вариантах осуществления соединение настоящего изобретения используют в комбинации с ванкомицином или цефалоспорином, обычно посредством инфузии. Соединение настоящего изобретения и второе антибактериальное средство можно вводить вместе, по отдельности, но одновременно, или последовательно.
При использовании для лечения тяжелых или хронических инфекций дыхательных путей соединение настоящего изобретения можно использовать отдельно или в комбинации со вторым антибактериальным средством; в некоторых вариантах осуществления второе антибактериальное средство вводят посредством ингаляции. Необязательно комбинацию можно вводить в виде одной композиции посредством ингаляции. В случае введения с помощью ингаляции подходящее второе антибактериальное средство выбирают из группы, состоящей из тобрамицина, гентамицина, азтреонама, ципрофлоксацина, полимиксина, колистина, колимицина, ванкомицина, цефалоспоринов, азитромицина и кларитромицина. Иногда предпочтительным является ванкомицин.
Эффективным количеством соединения является количество, необходимое или достаточное для лечения или предотвращения бактериальной инфекции и/или заболевания или состояния, описанного в настоящем документе. В одном примере эффективным количеством соединения (А) является количество, достаточное для лечения бактериальной инфекции у субъекта. В другом примере эффективным количеством ингибитора LpxC является количество, достаточное для лечения у субъекта бактериальной инфекции, такой как, но без ограничения, Pseudomonas aeruginosa и т.п. Эффективное количество может варьироваться в зависимости от таких факторов как размер и вес субъекта, тип заболевания или конкретное соединение настоящего изобретения. Например, на то, каким является эффективное количество, может влиять выбор соединения настоящего изобретения. Средний специалист в данной области техники может изучить факторы, приведенные в настоящем документе, и сделать вывод относительно эффективного количества соединений настоящего изобретения без лишних экспериментов.
На то, каким является эффективное количество, может влиять схема введения. Соединение настоящего изобретения можно вводить субъекту до или после начала бактериальной инфекции. Кроме того, ежедневно или последовательно можно вводить несколько разделенных доз, а также отсроченных доз, или дозу можно непрерывно вводить с помощью инфузии, или она может представлять собой болюсную инъекцию. Кроме того, дозировки соединения(ий) настоящего изобретения могут быть пропорционально увеличены или уменьшены в зависимости от требований терапевтической или профилактической ситуации.
Соединения настоящего изобретения можно использовать в лечении состояний, нарушений или заболеваний, как описано в настоящем документе, или для изготовления фармацевтических композиций для применения в лечении этих заболеваний. Настоящее изобретение предлагает способы применения соединений настоящего изобретения в лечении этих заболеваний или для получения фармацевтических композиций с соединениями настоящего изобретения для лечения этих заболеваний.
Выражение фармацевтическая композиция включает препараты, подходящие для введения млекопитающим, например людям. Когда соединения настоящего изобретения вводят в виде фармацевтических препаратов млекопитающим, например людям, они могут быть даны сами по себе или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, 0,1-99,5% (более предпочтительно 0,5-90%) соединения (А) в качестве активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или необязательно двумя или более фармацевтически приемлемыми носителями.
Фраза фармацевтически приемлемый носитель понятна в данной области техники и включает фармацевтически приемлемый материал, композицию или основу, подходящие для введения соединения настоящего изобретения млекопитающим. Носители включают в себя жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, который участвует в переносе или транспортировке рассматриваемого средства от одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с дру
- 12 036243 гими ингредиентами композиции и не причинять вреда пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразную трагакантовую камедь; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и суппозиторные воски; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы; и другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических композициях. Как правило, фармацевтически приемлемые носители являются стерильными и/или по существу апирогенными.
В композициях также могут присутствовать смачивающие средства, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красящие средства, средства для высвобождения, средства для покрытия, подслащивающие, ароматизирующие и отдушивающие средства, консерванты и антиоксиданты.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п; маслорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, α-токоферол и т.п; и хелатирующие металлы средства, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.
Композиции настоящего изобретения включают подходящие для перорального, назального, ингаляционного, местного, трансдермального, буккального, подъязычного, ректального, вагинального и/или парентерального введения. Композиции могут быть удобно представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармации. Количество активного ингредиента, которое можно объединять с материалом носителя для получения единичной лекарственной формы, обычно представляет собой такое количество соединения, которое дает терапевтический эффект. Как правило, из ста процентов это количество будет лежать в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 99% активного ингредиента, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 70%, наиболее предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 30%.
Способы получения этих составов или композиций включают в себя этап объединения соединения настоящего изобретения с носителем и необязательно одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Вообще говоря, композиции получают путем равномерного и тщательного объединения соединения настоящего изобретения с жидкими носителями, или тонкоизмельченными твердыми носителями, или и с теми и с другими, а затем при необходимости формования продукта.
Композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального введения могут быть в форме капсул, облаток, пилюль, таблеток, пастилок (с использованием ароматизированной основы, например, обычно сахарозы и акациевой или трагакантовой камеди), порошков, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин или сахароза и акациевая камедь), и/или в виде жидкости для полоскания полости рта и т.п., содержащих заранее определенное количество соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента. Соединение настоящего изобретения можно вводить также в виде болюса, электуария или пасты.
В твердых лекарственных формах настоящего изобретения для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.) активный ингредиент смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или любым из следующего: наполнители или расширители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; связывающие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или акациевая камедь; увлажнители, такие как глицерин; дезинтегрирующие средства, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; задерживающие раствор средства, такие как парафин; ускорители впитывания, такие как соединения четвертичного аммония; смачивающие средства, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и красящие средства. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции могут также содержать буферные средства. Твердые композиции аналогичного типа можно также использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах с мягким и твердым содержимым с использованием таких вспомогательных веществ как лактоза или молочные сахара, а также полиэтиленгликоли с высокой молекуляр
- 13 036243 ной массой и т.п.
Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены с использованием связывающего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, дезинтегратора (например, крахмалгликолята натрия или сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия), поверхностно-активного или диспергирующего средства. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.
Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций настоящего изобретения, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть необязательно снабжены линией разлома или покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. Они также могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Они могут быть стерилизованы, например путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед использованием. Эти композиции могут также необязательно содержать замутняющие средства и могут иметь такой состав, что они высвобождают активный ингредиент(ы) только или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно с задержкой. Примеры покрывающих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может быть в микроинкапсулированной форме, если необходимо, с одним или несколькими из вышеописанных вспомогательных веществ.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения соединений настоящего изобретения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активного ингредиента жидкие лекарственные формы могут содержать инертный разбавитель, обычно используемый в данной области техники, такой как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси.
Помимо инертных разбавителей пероральные композиции могут также включать в себя адъюванты, такие как смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подслащивающие, ароматизирующие, окрашивающие, отдушивающие и консервирующие средства.
Суспензии помимо активных соединений могут содержать суспендирующие средства, например этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакантовую камедь и их смеси.
Композиции настоящего изобретения, которые подходят для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или аэрозольные композиции, содержащие такие носители, о которых в данной области техники известно, что они являются подходящими.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения настоящего изобретения включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и средства для ингаляций. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
Порошки и спреи могут содержать помимо соединения настоящего изобретения вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Офтальмологические композиции, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для парентерального введения, содержат одно или несколько соединений настоящего изобретения в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как стерильные изотонические водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии или стерильные порошки, которые могут быть восстановлены до стерильных инъекционных растворов или дисперсий непосредственно перед использованием, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты, растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной крови предполагаемого реципиента, или суспендирующие или загущающие средства.
- 14 036243
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях настоящего изобретения, включают воду, этанол, гликолевые эфиры, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п) и подходящие их смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Правильную текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрывающих материалов, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ.
Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие средства, эмульгирующие средства и диспергирующие средства. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено за счет включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательно включить в композиции изотонические средства, такие как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, пролонгированная абсорбция инъекционной фармацевтической формы может быть обеспечена включением средств, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
Препараты настоящего изобретения можно вводить перорально, парентерально, местно или ректально. Конечно, их вводят в формах, подходящих для каждого способа введения. Например, их вводят в форме таблеток или капсул, посредством инъекции, ингаляции, лосьона для глаз, мази, суппозитория и т.д., введения посредством инъекции, инфузии или ингаляции; местно с помощью лосьона или мази; и ректально с помощью суппозиториев.
Фразы парентеральное введение и вводимый парентерально при использовании в настоящем документе означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно посредством инъекции, и включают без ограничения внутривенные, внутримышечные, внутриартериальные, интратекальные, внутрикапсульные, внутриорбитальные, внутрисердечные, внутрикожные, внутрибрюшинные, транстрахеальные, подкожные, субкутикулярные, внутрисуставные, подкапсульные, субарахноидальные, интраспинальные и интрастернальные инъекцию и инфузию. Иногда предпочтительным способом доставки для соединения настоящего изобретения является внутривенная инфузия. Инфузию можно использовать для доставки одной суточной дозы или нескольких доз. В некоторых вариантах осуществления соединение настоящего изобретения вводят посредством инфузии в течение промежутка времени от 15 мин до 4 ч, обычно от 0,5 до 3 ч. Такую инфузию можно использовать один раз в день, два раза в день или вплоть до трех раз в день.
Фразы системное введение, вводимый системно, периферическое введение и вводимый периферически при использовании в настоящем документе означают введение соединения, лекарственного средства или другого материала, отличное от непосредственного введения в центральную нервную систему, таким образом, что они входят в систему пациента и, таким образом, подвергаются метаболизму и другим подобным процессам, например подкожное введение.
Эти соединения можно вводить людям и другим животным для терапии с помощью любого подходящего способа введения, в том числе перорально, назально, например с помощью распыления, ректально, интравагинально, парентерально, интрацистернально и местно, например с помощью порошков, мазей или капель, в том числе буккально и подъязычно.
Независимо от выбранного способа введения соединения настоящего изобретения, которые можно использовать в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции настоящего изобретения, составляют в фармацевтически приемлемые лекарственные формы с помощью обычных способов, известных специалистам в данной области техники.
Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в фармацевтических композициях настоящего изобретения можно варьировать для получения количества активного ингредиента, которое эффективно для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, но не токсично для пациента.
Выбранный уровень дозировки будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения настоящего изобретения или его сложного эфира, соли или амида, способа введения, времени введения, скорости выведения конкретного используемого соединения, продолжительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или материалов, используемых в комбинации с конкретным используемым соединением, возраста, пола, веса, состояния, общего состояния здоровья и предшествующей истории болезни подвергаемого лечению пациента и подобных факторов, хорошо известных в области медицины.
Врач или ветеринар, являющийся средним специалистом в данной области техники, может легко определить и прописать эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар могут начать вводить дозы соединений настоящего изобретения, используемых в фармацевтической композиции, в количествах меньше требуемого для достижения желаемого терапевтического эффекта и постепенно увеличивать дозировку до достижения желаемого эффекта.
Вообще говоря, подходящей суточной дозой соединения настоящего изобретения будет такое количество соединения, которое является самой низкой дозой, эффективной для получения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно зависит от факторов, описанных выше. Как правило, внутри
- 15 036243 венные и подкожные дозы соединений настоящего изобретения для пациента при использовании для указанных эффектов будут лежать в диапазоне от приблизительно 0,0001 до приблизительно 100 мг на килограмм веса тела в день, часто от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг в день и часто от приблизительно 1,0 до приблизительно 50 мг/кг в день. Общая суточная доза при внутривенном введении обычно составляет 1-4 г в день для типичного субъекта (например, субъекта-человека весом 70 кг); общая суточная доза при ингаляции обычно будет составлять 50-500 мг в день или приблизительно 100200 мг. Эффективным количеством является количество, которое лечит бактериальную инфекцию.
При желании эффективную суточную дозу активного соединения можно вводить в виде одной, двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых по отдельности через соответствующие интервалы в течение дня, необязательно в стандартных лекарственных формах. Для соединений, доставляемых перорально или посредством ингаляции, обычно вводят от одной до четырех доз в день. Соединения, доставляемые посредством инъекции, обычно вводят раз в день или через день. Для соединений, доставляемых внутривенно, обычно вводят от одной до трех доз в день.
В соответствии с вышесказанным настоящее изобретение предлагает в еще одном аспекте фармацевтическую комбинацию, содержащую кристаллическое соединение (А) и b) вспомогательное средство, например второе лекарственное средство, как определено выше;
способ, как определено выше, содержащий совместное введение, например одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества кристаллического соединения (А) и вспомогательного средства, например второго терапевтического средства, как определено выше.
Предполагается, что термины совместное введение или комбинированное введение или т.п., используемые в настоящем документе, охватывают введение выбранных терапевтических средств одному пациенту, и включают схемы лечения, в которых средства не обязательно вводят с помощью одного способа введения или в одно время. Фиксированные комбинации также входят в объем настоящего изобретения. Введение фармацевтической комбинации настоящего изобретения приводит к благоприятному эффекту, например синергическому терапевтическому эффекту, по сравнению с монотерапией с применением только одного из ее фармацевтически активных ингредиентов.
Каждый компонент комбинации в соответствии с настоящим изобретением можно вводить по отдельности, вместе или любой комбинации указанного.
Соединение настоящего изобретения и любое дополнительное средство могут быть составлены в отдельные лекарственные формы. Альтернативно для уменьшения количества лекарственных форм, вводимых пациенту, соединение настоящего изобретения и любое дополнительное средство могут быть составлены вместе в любой комбинации. Например, ингибитор-соединение настоящего изобретения может быть составлен в одну лекарственную форму, а дополнительные средства могут быть составлены вместе в другую лекарственную форму. Любые отдельные лекарственные формы можно вводить в одно и то же время или в разное время.
Альтернативно композиция настоящего изобретения содержит дополнительное средство, как описано в настоящем документе. Все компоненты могут присутствовать в отдельных композициях, комбинированных композициях или в одной композиции.
Примеры
Настоящее изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие. Анализы, используемые во всех примерах, хорошо известны в данной области техники: демонстрация эффективности в этих анализах обычно рассматривается как прогноз эффективности у субъектов.
- 16 036243
СОКРАЩЕНИЯ
Ac | ацетил |
ACN | ацетонитрил |
AcOEt/EtOAc | этилацетат |
AcOH | уксусная кислота |
ВОДН | водный |
CDI | карбонилдиимидазол |
CH3CN | ацетонитрил |
DBU | 1, 8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен |
Boc20 | ди-трет-бутилдикарбонат |
DCE | 1,2-дихлорэтан |
DCM | дихлорметан |
DiBAl-H | гидрид диизобутилалюминия |
DIPEA | N-этилдиизопропиламин |
DMAP | диметиламинопиридин |
DMF | N, N'-диметилформамид |
DMSO | диметилсульфоксид |
EI | ионизация электрораспылением |
Et20 | диэтиловый эфир |
Et3N | триэтиламин |
эфир | диэтиловый эфир |
EtOAc | этилацетат |
EtOH | этанол |
FC | флеш-хроматография |
4 | час(ы) |
HATU | гексафторфосфат 0- (7-азабензотриазол-1-ил)- |
Ν, N, N'N'-тетраметилурония | |
HBTU | гексафторфосфат 0-(бензотриазол-1-ил)- |
- 17 036243
Ν, Ν, Ν', N'-тетраметилурония | |
HCl | соляная кислота |
HMPA | гексаметилфосфорамид |
HOBt | 1-гидроксибензотриазол |
ВЭЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматография |
H2O | вода |
Л | литр(ы) |
LC-MS | жидкостная хроматография/масс-спектрометрия |
LiHMDS | бис(триметилсилил)амид лития |
MgSO4 | сульфат магния |
Me | метил |
Mel | йодметан |
MeOH | метанол |
мг | миллиграмм |
мин | минута(ы) |
мл | миллилитр |
MS | масс-спектрометрия |
NaHCO3 | Бикарбонат натрия |
Na2SO4 | Сульфат натрия |
nh2oh | гидроксиламин |
Pd/C | палладий на углероде |
Pd(OH)2 | гидроксид палладия |
PG | защитнаягруппа |
Ph | фенил |
Ph3P | трифенилфосфин |
Prep | препаративный |
Rf | отношение фронтов |
RP | обратная фаза |
- 18 036243
Rt | время удерживания |
rt | комнатная температура |
SiO2 | силикагель |
SOC12 | тионилхлорид |
TBAF | фторид тетрабутиламмония |
TBDMS | т-бутилдиме тилсилил |
ТЭА | триэтиламин |
ТФУ | трифторуксусная кислота |
ТГФ | тетрагидрофуран |
тех | тонкослойная хроматография |
TsCl | толуолсульфонилхлорид |
Общие условия.
Масс-спектры получали на системах LC-MS с использованием ионизации электрораспылением. Использовали WATERS Acquity Single Quard Detector. [M+H]+ относится к моноизотопным молекуляр ным массам.
Спектры ЯМР получали на ЯМР-спектрометрах с открытым доступом Varian 400 или Varian 500. Спектры измеряли при 298 К и использовали в качестве стандарта пик растворителя. Химические сдвиги для 1Н ЯМР приведены в миллионных долях (м.д.).
Масс-спектры получали на системах LC-MS в одних из следующих условий.
1. Система Waters Acquity UPLC-H class, оснащенная детектором SQD.
Колонка: ACQUITY UPLC HSS C18 (50x2,1) мм, 1,8 мкм.
Температура колонки: окружающая среда.
Подвижная фаза: А) 0,1% FA+5 мМ ацетата аммония в воде. В) 0,1% FA в ацетонитриле.
Градиент: 5-5% растворителя В за 0,40 мин, 5-35% растворителя В за 0,80 мин, 35-55% растворителя В за 1,2 мин, 55-100% растворителя В за 2,5 мин.
Скорость потока: 0,55 мл/мин.
Соединения детектировали с помощью матричного фотодиодного детектора Waters.
2. Система LCMS Waters, оснащенная детектором ZQ 2000.
Колонка: X-BRIDGE C18 (50x4,6) мм, 3,5 мкм.
Температура колонки: окружающая среда.
Подвижная фаза: А) 0,1% NH3 в воде. В) 0,1% NH3 в ацетонитриле.
Градиент: 5-95% растворителя В за 5,00 мин.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Соединения детектировали с помощью матричного фотодиодного детектора Waters.
3. Система Waters ACQUITY UPLC, оснащенная системой ZQ 2000 MS.
Колонка: Kinetex от Phenomenex, 2,6 мкм, 2,1x50 мм.
Температура колонки: 50°С.
Градиент: 2-88% (или 00-45% или 65-95%) растворителя В за период 1,29 мин.
Скорость потока: 1,2 мл/мин.
Соединения детектировали с помощью матричного фотодиодного детектора Waters.
1.1. Синтез ^)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-Жгидрокси-2-метил-2- (метилсульфонил)бутанамида [А]
- 19 036243
Способ А.
Этап 1. Синтез (циклопропилбута-1,3-диин-1-ил)триметилсилана [1.1а].
К раствору (бромэтинил)циклопропана (60 г, 414 ммоль) в пиперидине (345 мл) при 0°С добавляли этинилтриметилсилан (44,7 г, 455 ммоль) и CuI (7,88 г, 41,4 ммоль). Затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением насыщ. водн. раствора NH4Cl и затем экстрагировали с помощью ТВМЕ. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле с гептаном в качестве элюента с получением продукта (42 г, 62% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 0,130,24 (m, 9Н) 0,72-0,91 (m, 4 Н) 1,25-1,36 (m, 1H).
Этап 2. Синтез этил-5-хлор-5-(гидроксиимино)-2-метил-2-(метилсульфонил)пентаноата [1.1b].
NCS (10,8 г, 81 ммоль, 1,2 эквив.) добавляли к раствору этил-5-(гидроксиимино)-2-метил-2(метилсульфонил)пентаноата (17 г, 67,6 ммоль) в DMF (34 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой, рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением продукта (19 г, 98% выход). Неочищенный материал передавали на следующий этап без дальнейшей очистки. LCMS (m/z): 286,2 [М+Н]+.
Этап 3. Синтез Щ)-этил-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутаноата [1.1с].
К раствору 1.1а (8,4 г, 51,8 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляли K2CO3 (14,3 г, 104 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь разбавляли CH2Cl2 (75 мл) и фильтровали. Затем фильтрат помещали в баню с ледяной водой и добавляли 1.1.b (14,79 г, 51,8 ммоль). Затем к вышеуказанному раствору добавляли ТЭА (14,43 мл, 104 ммоль) в течение 30 мин и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли ТВМЕ и промывали водой, рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, EtOAc/гептан 0-60%, с получением (±)-1.1с (9,0 г, 51%). Два энантиомера разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ.
Условия разделения: колонка Chiral AD; скорость потока: 30 мл/мин; растворитель: гептан/EtOH=50/50; давление 1263 фунт/кв. дюйм. Продукт 1: tR 3,76 мин, продукт 2: tR 4,73 мин. Продукт 2 представляет собой желаемый изомер 1.1с (3,0 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 0,84-1,08 (m, 4 Н) 1,32 (t, J=7,14 Гц, 3 Н) 1,45-1,56 (m, 2 Н) 1,68 (s, 3 Н) 2,17 (s, 1H) 2,25-2,40 (m, 1H) 2,53 -2,71 (m, 2 Н) 2,80 (d, J=5, 04 Гц, 1 Н) 3,05 (s, 3 Н) 4,27 (q, J=7,11 Гц, 2 Н) 6,17 (s, 1 Н). LCMS (m/z): 340,3 [М+Н]+.
Этап 4. Синтез Щ)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутановой кислоты [1.1d]
LiOH-H2O (0,3 г, 2,0 ммоль) добавляли к раствору 1.1с (1,2 г, 3,5 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/вода (12 мл, 1/1/1) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся материал подкисляли 3,0 н водн. раствором HCl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением продукта (1,1 г, количественный выход). Неочищенный материал передавали на следующий этап без дальнейшей очистки. LCMS (m/z): 312,3 [М+Н]+.
Этап 5. Синтез (2R)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутанамид [1.1e].
К раствору 1.1d (1,1 г, 3,53 ммоль) в DMF (6 мл) при комнатной температуре добавляли aza-HOBt (0,866 г, 6,36 ммоль), EDC (1,016 г, 5,30 ммоль) и О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) гидроксиламин (0,621 г, 5,30 ммоль), ТЭА (1,477 мл, 10,60 ммоль). Раствор перемешивали при 45°С в течение 3 ч, затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc, промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3. Органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, EtOAc/гептан 0-70% с получением 1,2 г продукта (83% выход). LCMS (m/z) : 411,3 [М+Н]+.
Этап 6. Синтез Щ)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-№гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида [А].
О
II
К раствору 1.1e (1,2 г, 2,92 ммоль) в МеОН (5,0 мл) и DCM (5,0 мл) при 0°С добавляли HCl (0,731 мл,
- 20 036243
4,0 М в диоксане, 2,92 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, ацетон/гептан 0-60% с получением 0,79 г продукта (81% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 10,97 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 6,73 (s, 1Н), 3,06 (s, 3Н), 2,71 (dd, J=17,3, 9,1 Гц, 1Н), 2,56 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 2,47-2,40 (m, 1Н), 2,06-1,95 (m, 1Н), 1,69 (ddd, J=13,3, 8,3, 5,0 Гц, 1Н), 1,50 (s, 3Н), 0,99 (td, J=6,8, 4,0 Гц, 2Н), 0,88-0,82 (m, 2Н). LCMS (m/z): 327,3 [М+Н]+.
Материал, полученный таким способом, был, по существу, чистым, но был аморфным и не демонстрировал четко выраженной точки плавления. Он также поглощал влагу, т.е., находясь на воздухе, в значительной степени поглощал воду и имел склонность к потемнению, когда находился при температуре окружающей среды. Этот материал требовал специального обращения, и его посчитали неподходящим для дальнейшей разработки фармацевтического препарата.
Способ В.
Альтернативный синтез 1.1с.
Этап 7. Синтез этил-2-метил-2-(метилсульфонил)гекс-5-еноата [1.1 f].
К раствору этил-2-(метилсульфонил)пропаноата (50 г, 277 ммоль) в DMF (277 мл) при 0°С добавляли NaH (14,43 г, 60%, 361 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали при 0°С и добавляли 4-бромбут-1-ен (41,2 г, 305 ммоль) в течение 30 мин. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли в высоком вакууме. К остатку добавляли ТВМЕ, а затем гасили насыщ. водн. раствором NHCl. Разделяли фазы, и водный слой экстрагировали с помощью ТВМЕ. Объединенный органический слой промывали рассолом и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, EtOAc/гептан 0-50%, с получением продукта. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3):1,32 (t, J=7,14 Гц, 3 Н) 1,62 (s, 3 Н) 1,91-2,06 (m, 2 Н) 2,12-2,42 (m, 2 Н) 3,04 (s, 3Н) 4,28 (q, J=7,14 Гц, 2Н) 4,92-5,14 (m, 2 Н) 5,64-5,86 (m, 1H).
Этап 8. Разделение 1.1f для получения 1.1f-I и 1.1f-II.
Рацемический материал 1.1f разделяли на энантиомеры 1.1f-I и 1.1 f-II с помощью хроматографии с псевдодвижущимся слоем.
Оборудование | Модуль ПДС BAYCC50 |
Скорость потока | Элюент: 13,58 л/ч Подача: 0,53 л/ч Экстракт: 11,2 л/ч Рафинат: 2,9 л/ч Рециркуляция: 24,00 л/ч |
Подвижная фаза | Гептан:ЕПОН 80:20 |
Колонка | Chiralpak AD 20 мкМ 8х (100x50 мм) |
Время переключения | 71 сек |
Температура | 25°С |
Пик 1 | 5, 5 мин |
Пик 2 | 8,9 мин |
Второй пик представляет собой желаемый изомер этил-^)-2-метил-2-(метилсульфонил)гекс-5еноат 1.1f-II.
Этап 9. Синтез этил-^)-2-метил-2-(метилсульфонил)-5-оксопентаноата [1.1g].
О
II o=s—
OEt
О
О
1.1g
К раствору 1.1f-II (6 г, 25,6 ммоль) в диоксане (128 мл) и воде (43 мл) добавляли 2,6-лутидин (5,49 г,
- 21 036243
51,2 ммоль) и OSO4 (3,25 г, 4% в воде, 0,512 ммоль). Через 30 мин раствор помещали в баню с ледяной водой и добавляли NaIO4 (21,91 г, 102 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водн. раствором 1,0 HCl, рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный материал передавали на следующий этап без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (400 МГц, растворитель): 1,32 (t, J=7,14 Гц, 3 Н) 1,61 (s, 3 Н) 2,22-2,36 (m, 1 Н) 2,43-2,62 (m, 2 Н) 2,63-2,76 (m, 1 Н) 3,07 (s, 3Н) 4,28 (q, J=7,14 Гц, 2Н) 9,69-9,92 (m, 1Н).
Этап 10. Синтез этил-(К)-5-(гидроксиимино)-2-метил-2-(метилсульфонил)пентаноата [1.1h].
К раствору гидрохлорида гидроксиламина (2,0 г, 28,2 ммоль) в воде (26 мл) добавляли NaHCOs (2,4 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли раствор 1.1g (6,0 г, 25 ммоль) в EtOH (26 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся материал экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением продукта 6,4 г. Неочищенный материал передавали на следующий этап без дальнейшей очистки. LCMS (m/z): 252,1 [М+Н]+.
Этап 11. Синтез (К)-этил 4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноата [1.1с].
Соединение 1.1с синтезировали из 1.1h в соответствии с процедурой примера 1.1, этап 2-3. Хиральное разделение на этапе 3 не требуется, поскольку 1.1h энантиомерно чист.
Получение кристаллического соединения (А).
1501 мг соединения А в аморфный форме свободной кислоты растворяли в 5 мл DCM при 25°С и медленно добавляли к 20 мл гептана в течение 5 ч при 55°С. Вначале к стенке контейнера прилипал маслоподобный осадок, и поэтому использовали магнитное перемешивание вместо механической мешалки в течение 1 ч на 300 об/мин. Полученную суспензию выдерживали при 55°С в течение 20 ч при механическом перемешивании на 500 об/мин. Твердые вещества фильтровали в условиях окружающей среды и затем сушили при 60°С в течение 12 ч. Получили 1213 мг кристаллического соединения (А), выход приблизительно 81%.
Этот материал имеет вид стержневидных кристаллов (см. фиг. 1) и имеет достаточно острую точку плавления с пиком 80,8°С. В отличие от аморфного материала, который значительно поглощает влагу при влажности приблизительно 80% или выше, кристаллический продукт имеет низкую гигроскопичность: его масса увеличилась на 1,3% при относительной влажности (RH) 80% и на 3,2% при RH=90%. Спектр XRPD для этого кристаллического материала показан на фиг. 2 (WL=1,54060). Эти данные были собраны с помощью устройства Bruker D8 Advance с использованием детектора LYNXEYE (режим 1D); открытый угол 1,198°, отверстие щели 5 мм, с использованием длины волны Cu K-alpha (0,15406 нм), генератора рентгеновского излучения 40 кВ при 4 мА, величина шага 0,041°, значение 2 тета 2-45°; время сканирования 2162 с. Первая щель Соллера 2,5°; вторая щель Соллера 2,5°; дивергентная щель 0,6 мм; антирассеивающая щель 5,0 мм.
В таблице ниже приведен перечень пиков для спектра XRPD, углы дифракции (2 тета) приведены в градусах.
Угол | Значение d | Отн. интенсивность |
3, 889 | 22,69933 | 100,0% |
2,542 | 34,73140 | 38, 8%· |
4, 403 | 20,05238 | 38, 6% |
18,437 | 4,80827 | 12, 0% |
14,004 | 6,31908 | 12, 0%· |
18,820 | 4,71137 | 11, 8% |
18,769 | 4,72410 | 11, 3% |
- 22 036243
В одном варианте осуществления кристаллическая форма отличается пиками XRPD при углах дифракции (2 тета) 3,9, и 2,5, и 4,4, и 18,4, и 14,0°. Этот вариант осуществления может дополнительно отличаться одним или несколькими дополнительными пиками XRPD при углах дифракции (2 тета) 18,8, и/или 5,3°, и/или 21,8°, и/или 22,1°, и/или 18,0°.
Фармацевтическая активность
Анализ ингибирования LpxC P. aeruginosa.
Белок LpxC P. aeruginosa получают в соответствии с общим способом Hyland et al. (Journal of Bacteriology 1997 179, 2029-2037: Cloning, expression and purification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa: a metalloamidase of the lipid A biosynthesis pathway). Был разработан метод LCMS/MS для количественного определения продукта LpxC с использованием системы капиллярной ВЭЖХ Agilent 1200, связанной с масс-спектрометром Applied Biosystems MDS Sciex 4000QTRAP. Обоими приборами управляли с использованием программного обеспечения Applied Biosystems MDS Sciex Analyst. Продукт реакции LpxC (UDP-3-O-(R-3-гидроксиацил)-глюкозамин) получали гидролизом субстрата LpxC, катализируемым LpxC P.a., и очищали с использованием хроматографии с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C18(2) 4,6x50 мм. Была сгенерирована калибровочная кривая продукта LpxC для оценки чувствительности и динамического диапазона метода LC-MS/MS. Кратко говоря, соединения предварительно инкубировали с 1 нМ LpxC P. aeruginosa в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакции инициировали добавлением 2 мкМ UDP-3-O-(R-3-гидроксидеканоил)-GlcNAc. Реакции проводили в 384-луночном планшете с общим объемом каждой лунки 50 мкл, содержащем фосфат натрия 50 мМ рН 7,5, 0,005% Triton X-100, в течение 20 мин при комнатной температуре. После гашения с помощью 1,8% НОАс (в каждую лунку добавляли 5 мкл 20% НОАс) реакционные смеси анализировали с использованием метода LC-MS/MS и преобразовывали площади пиков в концентрацию продукта с использованием калибровочной кривой продукта LpxC. Общую активность (контроль 0% ингибирования) получали из реакций без ингибиторов, а контролем 100% ингибирования являлся фон при использовании образцов, погашенных до начала реакции. Для определения IC50 площади пиков преобразовывали в процентное ингибирование в Microsoft Excel. На график с помощью XLfit наносили зависимость значений процентного ингибирования от log концентрации соединения. Данные подгоняли под четырехпараметрическое логистическое уравнение с использованием алгоритма нелинейной регрессии в XLfit для получения IC50 и значений углового коэффициента Хилла.
Скрининг и культивирование бактерий
Бактериальные изоляты культивировали из замороженных при -70°С исходных культур за два последовательных пассажа в течение ночи при 35°С в окружающем воздухе на 5% кровяном агаре (Remel, Lenexa, Kans.). Штаммы для контроля качества, P. aeruginosa ATCC 27853, A. baumannii ATCC19606 и Е. coli ATCC 25922, были из Американской коллекции типовых культур (ATCC; Rockville, Md.), a РАО1 были получены от Dr. K. Poole.
Тест на чувствительность
Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) определяли методом микроразведений в бульоне в соответствии с рекомендациями Clinical and Laboratories Institute (CLSI) (CLSI M100-S25, Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-fifth Informational Supplement). Кратко говоря, свежие бактериальные ночные культуры ресуспендировали в стерильном солевом растворе, доводили до 0,5 от стандарта мутности по Мак-Фарланду, а затем разбавляли в 2000 раз в бульоне МюллераХинтона со стандартизированным содержанием катионов II (МНВ; Remel BBL) с получением конечного инокулята приблизительно 5x105 колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл. Получали двухкратные серийные разведения соединений в 100% диметилсульфоксиде (DMSO) при 100-кратной наивысшей конечной концентрации анализа; полученную серию разбавления соединений разбавляли стерильной водой 1:10.
- 23 036243
По 10 мкл серии разведения препарата в 10% DMSO переносили в лунки для микротитрования, и в лунки инокулировали 90 мкл бактериальной суспензии. Для тестирования способности соединений потенцировать активность известных антибиотиков анализ модифицировали следующим образом; известные антибиотики добавляли к бактериальному инокулюму при 1,1-кратной конечной концентрации анализа, указанной в табл. А. Все инокулированные лотки для микроразведения инкубировали в окружающем воздухе при 35 °С в течение 20 ч. После инкубации аналитические планшеты считывали в считывающем устройстве для микротитровальных планшетов на 600 нм и визуально осматривали для подтверждения лунки с конечной точкой MIC по значению OD. Самую низкую концентрацию соединения, которая препятствовала видимому росту, регистрировали как MIC. Выполнение анализа контролировали путем тестирования ципрофлоксацина на штамме лабораторного контроля качества в соответствии с рекомендациями CLSI.
Ингибирующая активность LpxC для выбранных соединений настоящего изобретения на LpxC из P. aeruginosa приведена в таблице А. Анализ MIC для P. aeruginosa, Е. coli и A. baumannii также проводили в присутствии субингибирующих концентраций рифампицина для демонстрации возможного синергизма с другими противомикробными средствами, см. табл. В.
Таблица А. Биологические данные
Номер соединения | Р.А. LpxC 1С50 [мкмоль л Ч |
Номер соединения | Р.А. LpxC 1С50 [мкмоль л-1] |
Ά | 0,003 |
Таблица В. Антибактериальная эффективность и данные о синергизме
№ соед. | MIC Р.А. РАО1 NB52019 (мкг/мл) | MIC Е.С. АТСС 25922 (мкг/мл) | MIC Е.С. АТСС 29522 (+ 2 мкг/мл RIF) (мкг/мл) | MIC А.В. АТСС 19606 (мкг/мл) | MIC А.В. АТСС 19606 (+ 2 мкг/мл RIF) (мкг/мл) |
А | 0,25 | 2 | <0, 06 | >64 | 0, 125 |
Р.Л. =Pseudomonas aeruginosa
Е.С.=Escherichia coli
А.В.=Лcinetobacter baumannii
Специалисты в данной области техники увидят или смогут обнаружить с использованием только обычных экспериментов множество эквивалентов конкретных вариантов осуществления и способов, описанных в настоящем документе. Предполагается, что такие эквиваленты охватываются объемом нижеследующей формулы изобретения.
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллическая форма соединения формулы (А):
- 2. Кристаллическая форма по п.1 с низкой гигроскопичностью.
- 3. Кристаллическая форма по п.1, которая содержит стержневидные кристаллы.
- 4. Кристаллическая форма по п.1, которая демонстрирует эндотерму при дифференциальной скани рующей калориметрии между 75 и 90°С.
- 5. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся пиками XRPD при углах дифракции (2 тета)18,4 и 14,0°.
- 6. Кристаллическая форма по п.5, дополнительно отличающаяся одним или несколькими дополнительными пиками XRPD при углах дифракции (2 тета) 3,9, и 2,5, и 4,4°.
- 7. Кристаллическая форма по любому из пп.5-6, дополнительно отличающаяся одним или несколькими дополнительными пиками XRPD при углах дифракции (2 тета) 18,8, и/или 5,3°, и/или 21,8°, и/или- 24 03624322,1°, и/или 18,0°.
- 8. Кристаллическая форма по любому из пп.5-7, дополнительно отличающаяся дополнительными пиками XRPD при углах дифракции (2 тета) 18,8 и 5,3°.
- 9. Кристаллическая форма по п.8, дополнительно отличающаяся дополнительными пиками XRPD при углах дифракции (2 тета) 21,8 и 22,1°.
- 10. Фармацевтическая композиция, содержащая антибактериально эффективное количество кристаллической формы по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 11. Фармацевтическая комбинация, содержащая антибактериально эффективное количество кристаллической формы по любому из пп.1-9, антибактериально эффективное количество второго терапевтического средства и фармацевтически приемлемый носитель.
- 12. Фармацевтическая комбинация по п.11, в которой второе терапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из ампициллина, пиперациллина, пенициллина G, тикарциллина, имипенема, меропенема, азитромицина, эритромицина, азтреонама, цефепима, цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима, ципрофлоксацина, левофлоксацина, клиндамицина, доксициклина, гентамицина, амикацина, тобрамицина, тетрациклина, тигециклина, рифампицина, ванкомицина и полимиксина.
- 13. Способ получения соединения (А) по любому из пп.1-9 из некристаллического соединения (А), включающий растворение некристаллического соединения (А) в галогенированном органическом растворителе с образованием раствора и приведение данного раствора в контакт с углеводородным растворителем для индуцирования осаждения кристаллического соединения (А).
- 14. Кристаллическая форма соединения формулы (А)которую получают с помощью способа по п.13.
- 15. Способ лечения субъекта с грамотрицательной бактериальной инфекцией, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту антибактериально эффективного количества кристаллической формы по любому из пп.1-9 или 14.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2016085694 | 2016-06-14 | ||
PCT/IB2017/053468 WO2017216705A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-06-12 | Crystalline form of (r)-4-(5-(cyclopropylethynyl)isoxazol-3-yl)-n-hydroxy-2-methyl-2-(methylsulfonyl)butanamide as an antibacterial agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201990012A1 EA201990012A1 (ru) | 2019-05-31 |
EA036243B1 true EA036243B1 (ru) | 2020-10-16 |
Family
ID=59337734
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201990012A EA036243B1 (ru) | 2016-06-14 | 2017-06-12 | Кристаллическая форма (r)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-n-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида как антибактериальное средство |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10071973B2 (ru) |
EP (1) | EP3468957B1 (ru) |
JP (1) | JP6941630B2 (ru) |
KR (1) | KR20190018637A (ru) |
CN (1) | CN109311828A (ru) |
AU (1) | AU2017283768B2 (ru) |
BR (1) | BR112018074983A2 (ru) |
CA (1) | CA3026356A1 (ru) |
CL (1) | CL2018003559A1 (ru) |
CY (1) | CY1123368T1 (ru) |
DK (1) | DK3468957T3 (ru) |
EA (1) | EA036243B1 (ru) |
ES (1) | ES2820502T3 (ru) |
HR (1) | HRP20201524T1 (ru) |
HU (1) | HUE050796T2 (ru) |
IL (1) | IL263299A (ru) |
MA (1) | MA45250B1 (ru) |
MD (1) | MD3468957T2 (ru) |
MX (1) | MX2018015634A (ru) |
PH (1) | PH12018502523A1 (ru) |
PL (1) | PL3468957T3 (ru) |
PT (1) | PT3468957T (ru) |
SG (1) | SG11201810656WA (ru) |
SI (1) | SI3468957T1 (ru) |
TW (1) | TWI746572B (ru) |
UA (1) | UA123790C2 (ru) |
WO (1) | WO2017216705A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201807680B (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107375211B (zh) * | 2017-08-24 | 2021-02-26 | 正大制药(青岛)有限公司 | 一种甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015164458A1 (en) * | 2014-04-22 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Isoxazoline hydroxamic acid derivatives as lpxc inhibitors |
WO2016097995A1 (en) * | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Isoxazole hydroxamic acid compounds as lpxc inhibitors |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0090505B1 (en) | 1982-03-03 | 1990-08-08 | Genentech, Inc. | Human antithrombin iii, dna sequences therefor, expression vehicles and cloning vectors containing such sequences and cell cultures transformed thereby, a process for expressing human antithrombin iii, and pharmaceutical compositions comprising it |
DE59009528D1 (de) | 1989-09-22 | 1995-09-21 | Basf Ag | Carbonsäureamide. |
US6111090A (en) | 1996-08-16 | 2000-08-29 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
DK0920505T3 (da) | 1996-08-16 | 2008-09-08 | Schering Corp | Pattedyrcelleoverfladeantigener og tilhörende reagenser |
JP2001520039A (ja) | 1997-10-21 | 2001-10-30 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ヒト腫瘍壊死因子レセプター様タンパク質、tr11,tr11sv1およびtr11sv2 |
JP2002502607A (ja) | 1998-02-09 | 2002-01-29 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | 新規な腫瘍壊死因子レセプター相同体及びそれをコードする核酸 |
AU6085700A (en) | 1999-07-12 | 2001-01-30 | Genentech Inc. | Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs |
US7125870B2 (en) | 2002-11-06 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Isoxazoline derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme |
ATE514713T1 (de) | 2002-12-23 | 2011-07-15 | Wyeth Llc | Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung |
CA2851462A1 (en) | 2003-01-08 | 2004-07-29 | University Of Washington | Antibacterial agents |
EP1631588A2 (en) | 2003-05-23 | 2006-03-08 | Wyeth | Gitr ligand and gitr ligand-related molecules and antibodies and uses thereof |
US20050048054A1 (en) | 2003-07-11 | 2005-03-03 | Shino Hanabuchi | Lymphocytes; methods |
WO2005055808A2 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-23 | Genzyme Corporation | Compositions and methods to diagnose and treat lung cancer |
GB0409799D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Isis Innovation | Method of generating improved immune response |
EP1765402A2 (en) | 2004-06-04 | 2007-03-28 | Duke University | Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity |
GB0502418D0 (en) | 2005-02-05 | 2005-03-16 | Astrazeneca Ab | Compounds |
WO2006105021A2 (en) | 2005-03-25 | 2006-10-05 | Tolerrx, Inc. | Gitr binding molecules and uses therefor |
DK2439273T3 (da) | 2005-05-09 | 2019-06-03 | Ono Pharmaceutical Co | Humane monoklonale antistoffer til programmeret død-1(pd-1) og fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af anti-pd-1- antistoffer alene eller i kombination med andre immunterapeutika |
CA3201163A1 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-11 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) |
WO2007133822A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-11-22 | Genzyme Corporation | Gitr antibodies for the treatment of cancer |
ES2616355T3 (es) | 2007-06-18 | 2017-06-12 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Anticuerpos para el receptor humano de muerte programada PD-1 |
AU2008275589B2 (en) | 2007-07-12 | 2013-11-21 | Gitr, Inc. | Combination therapies employing GITR binding molecules |
MX2010008786A (es) | 2008-02-11 | 2010-12-01 | Curetech Ltd | Anticuerpos monoclonales para tratamiento de tumores. |
WO2009114335A2 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Merck & Co., Inc. | Pd-1 binding proteins |
US20110177070A1 (en) | 2008-07-02 | 2011-07-21 | Emergent Product Development Seatlle, LLC | TGF-Beta Antagonist Multi-Target Binding Proteins |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
PL2350129T3 (pl) | 2008-08-25 | 2015-12-31 | Amplimmune Inc | Kompozycje antagonistów PD-1 i sposoby stosowania |
EA201170375A1 (ru) | 2008-08-25 | 2012-03-30 | Эмплиммьюн, Инк. | Антагонисты pd-1 и способы их применения |
CN102149820B (zh) | 2008-09-12 | 2014-07-23 | 国立大学法人三重大学 | 能够表达外源gitr配体的细胞 |
WO2010032147A2 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Pfizer Inc. | Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents |
HRP20240240T1 (hr) | 2008-12-09 | 2024-04-26 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Protutijela anti-pd-l1 i njihova uporaba za poboljšanje funkcije t-stanice |
JP5844159B2 (ja) | 2009-02-09 | 2016-01-13 | ユニヴェルシテ デクス−マルセイユUniversite D’Aix−Marseille | Pd−1抗体およびpd−l1抗体ならびにその使用 |
AU2010289677B2 (en) | 2009-09-03 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Llc | Anti-GITR antibodies |
CA2774250C (en) | 2009-10-13 | 2013-12-17 | Pfizer Inc. | C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents |
GB0919054D0 (en) | 2009-10-30 | 2009-12-16 | Isis Innovation | Treatment of obesity |
JP2013512251A (ja) | 2009-11-24 | 2013-04-11 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Pd−l1/pd−l2の同時阻害 |
CA2782453C (en) | 2009-12-16 | 2015-11-24 | Matthew Frank Brown | N-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents |
CN102958942A (zh) | 2009-12-29 | 2013-03-06 | 新兴产品开发西雅图有限公司 | 异二聚体结合蛋白及其应用 |
US8877754B2 (en) | 2010-09-06 | 2014-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
AU2011367819A1 (en) | 2010-11-10 | 2013-05-02 | Achaogen, Inc. | Hydroxamic acid derivatives and their use in the treatment of bacterial infections |
BR112013022536B1 (pt) | 2011-03-07 | 2020-05-26 | Pfizer, Inc. | Derivados flúor-piridinona, suas composições farmacêuticas e usos como agentes antibacterianos |
KR20130140164A (ko) | 2011-04-08 | 2013-12-23 | 화이자 인코포레이티드 | 항박테리아제로서 유용한 이미다졸, 피라졸 및 트라이아졸 유도체 |
AU2012238374B2 (en) | 2011-04-08 | 2015-04-02 | Pfizer Inc. | Isoxazole derivatives useful as antibacterial agents |
WO2013039954A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
DK2785375T3 (da) | 2011-11-28 | 2020-10-12 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1-antistoffer og anvendelser deraf |
AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
WO2014160649A1 (en) | 2013-03-29 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Hydroxamic acid derivatives as lpxc inhibitors for the treatment of bacterial infections |
TW201602065A (zh) * | 2013-10-18 | 2016-01-16 | 大正製藥股份有限公司 | 異羥肟酸衍生物 |
-
2017
- 2017-06-12 HU HUE17739696A patent/HUE050796T2/hu unknown
- 2017-06-12 MX MX2018015634A patent/MX2018015634A/es unknown
- 2017-06-12 WO PCT/IB2017/053468 patent/WO2017216705A1/en unknown
- 2017-06-12 US US15/620,373 patent/US10071973B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-06-12 DK DK17739696.7T patent/DK3468957T3/da active
- 2017-06-12 KR KR1020187035895A patent/KR20190018637A/ko active IP Right Grant
- 2017-06-12 AU AU2017283768A patent/AU2017283768B2/en not_active Ceased
- 2017-06-12 MD MDE20190477T patent/MD3468957T2/ro not_active IP Right Cessation
- 2017-06-12 CA CA3026356A patent/CA3026356A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-12 PL PL17739696T patent/PL3468957T3/pl unknown
- 2017-06-12 EP EP17739696.7A patent/EP3468957B1/en active Active
- 2017-06-12 SG SG11201810656WA patent/SG11201810656WA/en unknown
- 2017-06-12 EA EA201990012A patent/EA036243B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2017-06-12 SI SI201730409T patent/SI3468957T1/sl unknown
- 2017-06-12 BR BR112018074983-4A patent/BR112018074983A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-06-12 PT PT177396967T patent/PT3468957T/pt unknown
- 2017-06-12 JP JP2018565302A patent/JP6941630B2/ja active Active
- 2017-06-12 MA MA45250A patent/MA45250B1/fr unknown
- 2017-06-12 UA UAA201811400A patent/UA123790C2/uk unknown
- 2017-06-12 ES ES17739696T patent/ES2820502T3/es active Active
- 2017-06-12 CN CN201780036712.0A patent/CN109311828A/zh active Pending
- 2017-06-13 TW TW106119562A patent/TWI746572B/zh not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-11-15 ZA ZA2018/07680A patent/ZA201807680B/en unknown
- 2018-11-26 IL IL263299A patent/IL263299A/en unknown
- 2018-11-29 PH PH12018502523A patent/PH12018502523A1/en unknown
- 2018-12-11 CL CL2018003559A patent/CL2018003559A1/es unknown
-
2020
- 2020-09-21 CY CY20201100888T patent/CY1123368T1/el unknown
- 2020-09-23 HR HRP20201524TT patent/HRP20201524T1/hr unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015164458A1 (en) * | 2014-04-22 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Isoxazoline hydroxamic acid derivatives as lpxc inhibitors |
WO2016097995A1 (en) * | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Isoxazole hydroxamic acid compounds as lpxc inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3026356A1 (en) | 2017-12-21 |
MX2018015634A (es) | 2019-03-06 |
CL2018003559A1 (es) | 2019-01-18 |
ES2820502T3 (es) | 2021-04-21 |
TW201803858A (zh) | 2018-02-01 |
BR112018074983A2 (pt) | 2019-03-12 |
SI3468957T1 (sl) | 2020-11-30 |
CY1123368T1 (el) | 2021-12-31 |
CN109311828A (zh) | 2019-02-05 |
IL263299A (en) | 2018-12-31 |
JP2019522645A (ja) | 2019-08-15 |
EP3468957A1 (en) | 2019-04-17 |
HRP20201524T1 (hr) | 2021-03-05 |
AU2017283768A1 (en) | 2018-12-06 |
HUE050796T2 (hu) | 2021-01-28 |
MD3468957T2 (ro) | 2020-11-30 |
US10071973B2 (en) | 2018-09-11 |
KR20190018637A (ko) | 2019-02-25 |
WO2017216705A1 (en) | 2017-12-21 |
AU2017283768B2 (en) | 2019-05-23 |
TWI746572B (zh) | 2021-11-21 |
PL3468957T3 (pl) | 2021-01-25 |
SG11201810656WA (en) | 2018-12-28 |
MA45250B1 (fr) | 2020-09-30 |
PH12018502523A1 (en) | 2019-10-14 |
JP6941630B2 (ja) | 2021-09-29 |
EA201990012A1 (ru) | 2019-05-31 |
PT3468957T (pt) | 2020-09-24 |
UA123790C2 (uk) | 2021-06-02 |
EP3468957B1 (en) | 2020-08-26 |
US20170355684A1 (en) | 2017-12-14 |
ZA201807680B (en) | 2019-08-28 |
DK3468957T3 (da) | 2020-09-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10029994B2 (en) | Isoxazole hydroxamic acid compounds as LpxC inhibitors | |
JP6632746B2 (ja) | 癌を治療するための1−テトラヒドロピラニルカルボニル−2,3−ジヒドロ−1h−インドール化合物 | |
AU2016275764B2 (en) | Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof | |
WO2016020836A1 (en) | Quinolone derivatives as antibacterials | |
WO2015066413A1 (en) | Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections | |
EP3519419B1 (en) | Beta-lactamase inhibitors | |
AU2017283768B2 (en) | Crystalline form of (R)-4-(5-(cyclopropylethynyl)isoxazol-3-yl)-N-hydroxy-2-methyl-2-(methylsulfonyl)butanamide as an antibacterial agent | |
WO2018203302A1 (en) | Tricyclic 2-quinolinones as antibacterials |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |