EA035031B1 - Биологически активное производное аллоферона-1 - Google Patents
Биологически активное производное аллоферона-1 Download PDFInfo
- Publication number
- EA035031B1 EA035031B1 EA201401291A EA201401291A EA035031B1 EA 035031 B1 EA035031 B1 EA 035031B1 EA 201401291 A EA201401291 A EA 201401291A EA 201401291 A EA201401291 A EA 201401291A EA 035031 B1 EA035031 B1 EA 035031B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alloferon
- gly
- phe
- mice
- val
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к белкам и биологически активным пептидам с иммуномодулирующей, противораковой и противовирусной активностью, а также лекарственным средствам на их основе. Замена в молекуле Аллоферона-1 гистидина на фенилаланин позволяет получить производные, содержащие заместители в ароматическом кольце. Заменой гистидина в положении 1 на фенилаланин, содержащий аминогруппу в пара-положении ароматического звена, получено производное Аллоферона-1: Phe(p-NH)-Gly-Val-Ser-Gly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val-His-Gly. Полученный пептид стимулирует индукцию интерлейкина-18, интерферон-гамма, подавляет вирусы гриппа А и В и, следовательно, обладает иммуномодулирующей, противораковой и противовирусной активностью. Указанное производное Ааллоферона-1 может быть использовано для создания лекарственных средств.
Description
Изобретение относится к белкам и биологически активным пептидам с иммуномодулирующей и противовирусной активностью.
Известна группа противовирусных пептидов, выделенных из насекомых с общей формулой XpHisGly-X2-His-Gly-Val-X3, или их фармацевтически приемлемые соли, или эфиры, или амиды, где Xi отсутствует либо содержит не менее 1 аминокислоты; Х2 содержит не менее 1 аминокислоты либо представляет собой пептидную связь; Х3 отсутствует либо содержит не менее 1 аминокислоты, причем указанные аминокислоты выбраны из групп: алифатической, ароматической или гетероциклической (патент РФ № 2172322, МПК C07K 7/06, C07K 7/08, A61K 38/08, A61K 38/10, A61P 37/02, опубл. 20.08.2001 г.).
На основе одного из пептидов этой группы Аллоферона-1, имеющего структуру His-Gly-Val-SerGly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val-His-Gly, был разработан лекарственный препарат Аллокин-альфа лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, который выпускается с 2003 г. в качестве лекарственного средства для лечения хронического рецидивирующего герпеса 1 и 2 типа, острого гепатита В и папилломовирусных инфекций.
Противовирусная активность Аллоферона-1 обусловлена многими факторами.
Так установлено, что он обладает прямым противовирусным действием (1). Однако основным механизмом биологической активности Аллоферона-1 можно считать индукцию цитокинов, в том числе интерферона-альфа (2) и интерлейкина-18 (3).
Семейство пептидов, описываемое общей формулой
X1 -His-Gly-X2-His-Gly- Val-Хз включает большое число молекул, построенных на основе природных аминокислот, обладающих широким спектром биологических свойств.
Одной из возможностей изменения молекул и соответственно их биологической активности является введение в состав пептида химически модифицированных аминокислот. Наиболее простым объектом для модификации является введение в молекулу Аллоферона-1 фенилаланина, содержащего заместители в ароматическом ядре.
Технической задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является создание новых производных пептида Аллоферона-1, обладающих повышенной биологической активностью, которые могут быть использованы для создания лекарственных препаратов для лечения и профилактики вирусных и микробных инфекций, а также опухолей.
Для решения поставленной технической задачи путем замены в молекуле Аллоферона-1 гистидина в положении 1 на фенилаланин, имеющий в пара-положении нуклеофильный заместитель, получен пептид
Phe(p-NH2)-Gly-Val-Ser-Gly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val-His-Gly
Рке(р-ЛН2)-Аллоферон
Технический результат состоит в том, что полученный пептид обладает высокой иммуномодулирующей, противораковой и противовирусной активностью, что будет подтверждено примерами.
Синтез пептида произведен по стандартной Fmoc-процедуре твердофазным способом. Удаление защиты производилось 20%-ным раствором пиперидина в диметилформамиде. Реакцию сочетания проводили с помощью HBTU в присутствии HOBt и NMM в течение 2 ч при комнатной температуре. Финишное отделение пептида проводили с помощью TFA, EDT и воды (95:2,5:2,5) в течение 2 ч при комнатной температуре.
Сырой пептид промывали холодным диэтиловым эфиром, растворяли в воде и лиофилизовали. Очистка пептида производилась методом HPLC с использованием колонок TOSOH Bioscience C18 (21,5x300 мм) (Tosoh, Japan) с UV-детектором 210/240 нм. Процесс проводили в градиенте водаацетонитрил, содержащий 0,1% TFA при скорости потока 7 мл/мин. Очищенный лиофилизованный пептид имел чистоту более 95%.
Финишная стадия получения пептида - лиофилизация из раствора в 50% уксусной кислоте.
Химическая идентификация пептида была подтверждена методом масс-спектрометрии с использованием масс-спектрометра типа Microflex LT MALDI-TOF (Bruker Daltonics GmbH).
Возможность достижения цели изобретения подтверждается следующими примерами.
Пример 1. Изучение влияния Phe(p-NH2)-Аллоферона на индукцию IL-18.
Индукция осуществлялась путем введения подкожно Phe(p-NH2)-Аллоферона и для сравнения Аллоферона-1 однократно в дозе 2 мг на 1 кг веса лабораторных животных. Для эксперимента использовались мыши линии BALB/C, самки, массой 16-22 г, возраста 14 недель, полученные из питомника лабораторных животных и прошедшие необходимый карантин. Температура окружающей среды была 22±2°C, относительная влажность 60±5%, содержание аммиака составляло 10 ppm, углекислого газа - не превышало 0,15% к объему воздуха, кратность воздухообмена составляла 10-15 крат/ч при скорости движения воздуха - 0,3 м/с. Фильтрование воздуха обеспечивали с помощью фильтров грубой фильтрации. Кормили мышей гранулированным комбикормом, изготовленным в соответствии со стандартами приготовления кормов для лабораторных животных. Корм предварительно стерилизовали в автоклаве с использованием вакуума при 121°C и 1,2 атм в течение 20 мин. Кормление проводили 1 раз в сутки из расчета 8,0 г
- 1 035031 на одну мышь, после чистки клеток. Питьевую воду заливали в бутылки-поилки вместимостью 200 мл и стерилизовали при 121°C и 1,2 атм в течение 45 мин, пробки автоклавировали отдельно. Поилки ежедневно заменяли на новые. Определялся уровень интерлейкина-18 (IL-18) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием специфических антител. Количество IL-18 в сыворотке определяли на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 24, 32, 40, 48, 56 ч после введения препаратов.
Параллельно изучалось фоновое количество IL-18, присутствующее в сыворотке крови исследуемых животных. Для этой цели использовалось 14 мышей в качестве контрольной группы, которые получали подкожную инъекцию физиологического раствора. В опытной группе использовалось 84 животных. В случае контрольной группы доверительный интервал рассчитывался по измерениям разведения одного и того же образца. В опытной группе доверительный интервал вычислялся относительно трех образцов от трех животных на каждую измеряемую точку.
Через 3-4 ч после введения у пептидов наблюдается небольшой достоверный пик увеличения концентрации IL-18. Через 24 ч наблюдается второй пик значительного увеличения содержания IL-18 в сыворотке крови опытной группы животных, который длиться около 20 ч. Наличие первого пика на 3-4 ч возможно обусловлено не специфической индукцией. Значительное повышение IL-18 на 2-3-й день эксперимента свидетельствует о специфической способности препаратов индуцировать изучаемый цитокин. Результаты испытания препарата приведены в табл. 1.
Таблица 1
Динамика концентрации ИЛ-18 (пг/мл) в крови мышей после введения Phe(p-NH2)-Аллоферона
Интервал между наблюдения -ми, часы
Контроль
Аллоферон-1
Phe(p-NH2)Аллоферон
216±15
210±18
208±20
213±17
223±12
203±29 211±21
213±17
218±12
212±22
220±15
200±30
204±28
213±17
218±12 216±18 245±15 250±16 220±25 212±30 213±17 224±12 229±11 240±15 362±22 354±14
242±18 291±19
230±17 236±12 255±13 257±14 244±16 227±13 229±11 244±15 252±19 305±25 395±18 373±19 231±28 475±25
Введение как Phe(p-NH2)-Аллоферона, так и Аллоферона-1 вызвало индукцию ИЛ-18, которая длилась до 3 суток. Максимальная концентрация ИЛ-18 достигается спустя 32 ч после однократного введения пептида. Характер индукции - интенсивность и временной диапазон - для пептидов одинакова. При этом Phe(p-NH2)-Аллоферон показывают более высокий уровень индукции интерлейкина-18, чем Аллоферон-1.
Максимальный уровень интерлейкина-18 был зафиксирован для Phe(p-NH2)-Аллоферона через 32 ч (395 пг/мл). Фоновый уровень в среднем в группе контрольных животных составил 200 пг/мл.
Пример 2. Изучение интерфероногенности Phe(p-NH2)-Аллоферона.
Активность определялась путем введения Phe(p-NH2)-Аллоферона и Аллоферона-1 подкожно однократно в дозе 1 мг на 1 кг веса лабораторных животных. Для эксперимента использовались мыши линии BALB/C, самки, массой 16-22 г, возраста 18 недель, содержавшиеся в соответствии с протоколом, изложенным выше в примере 1. Определялся уровень интерферон-гамма в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием специфических антител. Количество интерферона в сыворотке определяли на 3, 6, 12, 16, 24, 32, 40 и 48 ч после введения препарата.
Параллельно изучалось фоновое количество интерферон-гамма, присутствующее в сыворотке исследуемых животных. Для этой цели использовалось 8 мышей в качестве контрольной группы, которые получали подкожную инъекцию физиологического раствора. Среднее значение по контрольной группе на 5% уровне значимости составило 29±8 пг/мл исследуемой сыворотки. В каждой опытной группе также использовались по 8 мышей, которые получали подкожную инъекцию в дозе 25 мкг с изучаемым Phe(p-NH2)-Аллофероном, а также Аллофероном-1. Результаты испытания препаратов представлены в табл. 2.
- 2 035031
Таблица 2
Изучение динамики индукции интерферон-гамма
Интервал между наблюдениями, часы | Контроль | Аллоферон-1 | Phe(p-NH2)Аллоферон |
3 | 30+7 | 91+16 | 101+17 |
6 | 28+5 | 88+12 | 99+13 |
12 | 29+8 | 62+5 | 63+6 |
16 | 31+6 | 46+7 | 40+12 |
24 | 28+9 | 38+6 | 36+9 |
32 | 28+12 | 28+7 | 34+14 |
40 | 30+6 | 22+7 | 22+10 |
48 | 29+13 | 29+12 | 25+8 |
Полученные данные свидетельствуют о том, что Phe(p-NH2)-Аллоферон вызывает индукцию интерферон-гамма, превышающую уровень индукции Аллоферона-1.
На основании вышеизложенного можно утверждать, что разработанный пептид обладает всеми заявленными свойствами.
Пример 3. Изучение влияния Phe(p-NH2)-Аллоферона на резистентность мышей к вирусу гриппа А.
Антивирусное действие пептида изучали на модели летальной вирусной инфекции мышей вирусом гриппа А. Суспензию вируса вводили интраназально в дозе, соответствующей 10 LD50. Аллоферон-1 и Phe(p-NH2)-Аллоферон в 0,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида вводили внутрибрюшинно за одни сутки до инокуляции вируса, затем через 1, 2, 4, 6 и 8 дней после инокуляции. Препараты испытывали в дозе 25 мкг. В контроле мышам вводили равный объем растворителя. Критерием эффективности служила выживаемость животных через 10 суток после инфицирования вирусом. Для проведения эксперимента были отобраны половозрелые белые мыши, самцы, весом 20,0-22,0 г, полученные из питомника лабораторных животных и прошедшие необходимый карантин. Содержание мышей осуществлялось по протоколу, изложенному выше в примере 1. В эксперименте были использованы 60 мышей.
Введение Phe(p-NH2)-Аллоферона и Аллоферона-1 инфицированным животным вызывало дозозависимый протекторный эффект (табл. 3). Препараты в дозе 25 мкг вызывали значительное увеличение числа выживших в течение срока наблюдения животных. Эффект данной дозы высокодостоверен.
Таблица 3
Изучение влияния Phe(p-NH2)-Аллоферона на резистентность мышей к вирусу гриппа А
Препарат | Доза, мкг | К-во ЖИВОТНЫХ | Смертность через 10 суток после введения вируса | |
N | % | |||
Контроль | - | 20 | 14 | 70 |
Аллоферон-1 | 25 | 20 | 5 | 25** |
РНе(р-МН2)-Аллоферон | 25 | 20 | 1 | 5*** |
**Р<0,01.
***Р<0,001.
Таким образом, результаты примера 3 свидетельствуют о том, что Phe(p-NH2)-Аллоферон в дозе 25 мкг оказывает выраженное антивирусное действие на мышей, инфицированных вирусом гриппа А, превышающее антивирусное действие Аллоферона-1.
Пример 4. Изучение влияния Phe(p-NH2)-Аллоферона на резистентность мышей к вирусу гриппа В.
Исследование влияния Phe(p-NH2)-Аллоферона на устойчивость мышей к вирусу гриппа В проводилось на 120 мышах. Для проведения эксперимента были отобраны половозрелые белые мыши, самцы, весом 20,0-22,0 г, полученные из питомника лабораторных животных и прошедшие необходимый карантин. Содержание мышей осуществлялось по протоколу, изложенному выше в примере 1. Мышей инфицировали штаммом LEE 1/40 вируса гриппа В, взятым в инфекционной дозе, соответствующих 30 LD50. В качестве позитивного контроля использовали специфический антивирусный препарат Рибавирин.
Аллоферон-1 и Phe(p-NH2)-Аллоферон вводили внутрибрюшинно в дозе 25 мкг за 1 сутки до инфицирования вирусом, затем через 1, 2, 4, 6 и 8 суток.
Результаты изложены в табл. 4.
- 3 035031
Таблица 4 Изучение влияния пептидов на резистентность мышей к вирусу гриппа В
Препарат | Доза вируса (ЛД50) | К-во животных | Смертность через 10 суток после введения вируса | |
N | % | |||
Контроль | 30 | 20 | 16 | 80 |
Рибавирин | 30 | 20 | 12 | 60 |
Аллоферон-1 | 30 | 20 | 6 | 30** |
Phe(p-NH2)- Аллоферон | 30 | 20 | 1 | 5*** |
**Р<0,01. ***Р<0,001.
В контроле интраназальное введение вируса вызвало тяжелую пневмонию с высокой летальностью (80%). На этом фоне Рибавирин при высокой инфекционной нагрузке (30 LD50) в условиях данного эксперимента оказался малоэффективным. В то же время Phe(p-NH2)-Аллоферон оказал выраженное протекторное действие, превышающее антивирусное действие Аллоферон-1.
Таким образом, результаты примера 4 свидетельствуют о том, что Phe(p-NH2)-Аллоферон в дозе 25 мкг оказывает выраженное антивирусное действие на мышей, инфицированных вирусом гриппа В, существенно превышающее защитный эффект Рибавирина, хорошо зарекомендовавшего себя антивирусного средства, а также Аллоферона-1 и может служить основой для создания новых антивирусных препаратов.
<110>
<120>
Перечень последовательностей
Общество с ограниченной ответственностью «ЮНИТ МФ » Obshchestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu «UNIT MF»
Биологически активное производное Аллоферона-1
Biologically active derivates of Alloferon-l
130>
RU2013141484
RU 2013141484
2013-09-10
160>
170>
Patentin version 3.5 <210>
<211>
<212>
белок artificial sequence искусственная последовательность <220>
<223>
Peptide 1
Пептид 1 <220>
<221>
<222>
<223>
misk feature
Xaa can be phenylalanine having a amino group in para-position
Xaa может быть фенилаланином, имеющим амино-группу в пара-положении
400>
Xaa Gly Val Ser Gly His Gly Gln His Gly Val His Gly
5 10
Claims (2)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Производное Аллоферона-1 с аминокислотной последовательностью Phe(p-NH2)-Gly-Val-SerGly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val-His-Gly, обладающее высокой иммуномодулирующей, противораковой и противовирусной активностью.
- 2. Иммуномодулирующая, противораковая и противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая производное Аллоферона-1 по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании со вспомогательными веществами.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013141484/15A RU2576830C2 (ru) | 2013-09-10 | 2013-09-10 | Биологически активные производные аллоферона-1 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201401291A2 EA201401291A2 (ru) | 2016-01-29 |
EA201401291A3 EA201401291A3 (ru) | 2016-02-29 |
EA035031B1 true EA035031B1 (ru) | 2020-04-20 |
Family
ID=53285405
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201401291A EA035031B1 (ru) | 2013-09-10 | 2014-12-19 | Биологически активное производное аллоферона-1 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EA (1) | EA035031B1 (ru) |
RU (1) | RU2576830C2 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102040913B1 (ko) | 2017-09-12 | 2019-11-05 | (주)클래시스 | 냉각 지방 분해 시술용 동상 방지 패드 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2267496C2 (ru) * | 2004-01-15 | 2006-01-10 | Сергей Иванович Черныш | Противоопухолевые и антивирусные пептиды |
RU2470031C2 (ru) * | 2011-02-18 | 2012-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Аллоферон" | Биологически активные пептидные комплексы |
-
2013
- 2013-09-10 RU RU2013141484/15A patent/RU2576830C2/ru active
-
2014
- 2014-12-19 EA EA201401291A patent/EA035031B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2267496C2 (ru) * | 2004-01-15 | 2006-01-10 | Сергей Иванович Черныш | Противоопухолевые и антивирусные пептиды |
RU2470031C2 (ru) * | 2011-02-18 | 2012-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Аллоферон" | Биологически активные пептидные комплексы |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KUCZER Mariola et al. New Alloferon Analogues: Synthesis and Antiviral Properties, Chem Biol Drug Des, 2013, 81 (2): p. 302-309. doi: 10.1111/cbdd.12020. Epub 2012, Nov 19 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA201401291A3 (ru) | 2016-02-29 |
EA201401291A2 (ru) | 2016-01-29 |
RU2013141484A (ru) | 2015-03-20 |
RU2576830C2 (ru) | 2016-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112020367B (zh) | 用于治疗急性呼吸道传染病的抗病毒免疫调节剂 | |
US11186619B2 (en) | Antimicrobial peptides based on CMAP27 | |
CN106232616B (zh) | 两亲性合成抗菌肽、其药物组合物及其用途 | |
JP2020109109A (ja) | 新しいcath2誘導体。 | |
KR101184833B1 (ko) | Hcg 절편들을 포함하는 점막 및 경구 투여용 조성물 | |
AU666890B2 (en) | Muramyl compounds for treatment of septic shock | |
ZA200605804B (en) | Antitumoral and antiviral peptides | |
CN111303245B (zh) | 一种抗合胞病毒膜融合抑制剂 | |
KR101267967B1 (ko) | 면역 관련 질병을 예방 및 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
AU705418B2 (en) | Peptides having immunomodulatory activity | |
CA2133569A1 (en) | Novel lipophilic oligopeptides with immunomodulating activity | |
EP1006124B1 (en) | Immunomodulatory materials from Calliphora vicina larvae, their preparation and use | |
CN106883299A (zh) | 脂肪组织靶向多肽及其制备方法和应用 | |
RU2576830C2 (ru) | Биологически активные производные аллоферона-1 | |
CN1781933B (zh) | 胸腺素α1活性片段环肽类似物及其聚乙二醇化衍生物 | |
US8080522B2 (en) | Polyethlene glycol modifications of thymosin alpha-1 | |
RU2575069C2 (ru) | Биологически активный пептид и иммуномодулирующая и противовирусная фармацевтическая композиция | |
KR102609962B1 (ko) | 히스티딘 유도체를 포함하는 트라이펩타이드 및 이를 포함하는 항균 조성물 | |
EA031772B1 (ru) | Пептиды, индуцирующие повышенное образование интерферона-гамма и il-18, и иммуномодулирующая, противовирусная фармацевтическая композиция | |
AU671118B2 (en) | Tachykinin antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
US20200023033A1 (en) | Composition for treating pulmonary fibrosis comprising alloferon | |
ES2350039T3 (es) | Compuestos inmunomoduladores que contienen gamma-glutamilo y beta-aspartilo y métodos con ellos. | |
CN110563814B (zh) | 具有免疫调节作用的多肽及其应用 | |
KR20180014360A (ko) | 만성 염증성 장 질환 치료용 또는 장 기능 개선용 조성물 | |
RU2283663C1 (ru) | Иммуномодулятор с противоопухолевой активностью и лекарственное средство на его основе |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |