EA032579B1 - Галогенированные хиназолин-тгф-амины в качестве ингибиторов pde1 - Google Patents

Галогенированные хиназолин-тгф-амины в качестве ингибиторов pde1 Download PDF

Info

Publication number
EA032579B1
EA032579B1 EA201691773A EA201691773A EA032579B1 EA 032579 B1 EA032579 B1 EA 032579B1 EA 201691773 A EA201691773 A EA 201691773A EA 201691773 A EA201691773 A EA 201691773A EA 032579 B1 EA032579 B1 EA 032579B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amine
methoxy
stereoisomer
quinazolin
mmol
Prior art date
Application number
EA201691773A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691773A1 (ru
Inventor
Ян Кехлер
Ларс Кихн Расмуссен
Мортен Ланггард
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA201691773A1 publication Critical patent/EA201691773A1/ru
Publication of EA032579B1 publication Critical patent/EA032579B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Abstract

Настоящее изобретение предусматривает галогенированные хиназолин-ТГФ-амины (соединения (I)) в качестве ингибиторов PDE1 и их применение в качестве лекарственного препарата, в частности, для лечения нейродегенеративных расстройств и психических расстройств.

Description

Настоящее изобретение предусматривает галогенированные хиназолин-ТГФ-амины (соединения (I)) в качестве ингибиторов ΡΌΕ1 и их применение в качестве лекарственного препарата, в частности, для лечения нейродегенеративных расстройств и психических расстройств.
032579 Β1
Область изобретения
Настоящее изобретение предусматривает соединения, которые являются ингибиторами фермента ΡΌΕ1, и их применение в качестве лекарственного препарата, в частности, для лечения нейродегенеративных расстройств и психических расстройств. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, и способы лечения расстройств с использованием соединений согласно настоящему изобретению.
Предпосылки изобретения
В настоящей заявке ссылки на различные публикации приводятся во всей полноте. Раскрытие этих публикаций тем самым включено в настоящую заявку посредством ссылки для более полного описания состояния уровня техники, к которому принадлежит настоящее изобретение.
Вторичные посредники циклические нуклеотиды (οΝ), как циклический аденозинмонофосфат (сАМР) и циклический гуанозинмонофосфат (сОМР), играют основную роль во внутриклеточном каскаде передачи сигналов, регулируя с№зависимые протеинкиназы (РКА и РКО), ЕРАС (активируемые сАМР обменные белки), фосфопротеинфосфатазы и/или с№активируемые катионные каналы. В нейронах это включает активацию сАМР- и сОМР-зависимых киназ и последующее фосфорилирование белков, участвующих в ранней регуляции синаптической передачи, а также в нейрональной дифференциации и выживании. Внутриклеточные концентрации сАМР и сОМР строго регулируются скоростью биосинтеза при помощи циклаз и скоростью деградации при помощи фосфодиэстераз (РОЕ, ЕС 3.1.4.17). РОЕ представляют собой гидролазы, включающие два металла, которые инактивируют сАМР/сОМР посредством каталитического гидролиза З'-сложноэфирной связи, образуя неактивный 5'-монофосфат. Поскольку РОЕ являются единственными средствами деградации циклических нуклеотидов сАМР и сОМР в клетках, РОЕ играют незаменимую роль в передаче сигналов циклическими нуклеотидами. Виды каталитической активности РОЕ обеспечивают разрушение сN в пределах диапазона концентраций во всех клетках, а их разнообразные регуляторные механизмы обеспечивают интеграцию и взаимовлияние с бесчисленными сигнальными путями. Конкретные РОЕ направлены на отдельные компартменты в клетках, где они контролируют уровень сN и формируют микросреду для множества сигналосом сN (5йатгоп Н. РгапсА МЙ81 А. В1оип1. апб 1аск1е Ό. СотЫп. Р11уМо1 Ксу 2011, 91: 651-690).
На основе субстратной специфичности семейства РОЕ можно разделить на три группы: 1) сАМРспецифические РОЕ, которые включают РИЕ4, РЭЕ7 и РИЕ8, 2) сОМР-селективные ферменты - РИЕ5 и РИЕ9, и 3) двухсубстратные РОЕ - РИЕ1, РИЕ2, РИЕ3, а также РИЕ10 и РЭЕ11.
Ранее обозначаемая как кальмодулин-стимулируемая РОЕ (СаМ-РИЕ), РИЕ1 является уникальной в том, что она регулируется в зависимости от Са2+ посредством кальмодулина (СаМ, Са2+-связывающий белок весом 16 кДа) в комплексе с четырьмя Са2+ (для ознакомления см. 5йатгоп Н. ЕтапсЦ Мйы А. В1оий, апб 1аск1е Ό. СотЫп. Рйу8ю1 Кеу 2011, 91: 651-690). Таким образом, это семейство представляет вызывающую интерес регуляторную связь между циклическими нуклеотидами и внутриклеточным Са2+. Семейство РИЕ1 кодируется тремя генами: РИЕ1А (картирован на хромосоме человека 2ц32), РИЕ1В (положение на хромосоме человека, Ьс1: 12с|13) и РИЕ1С (Ьс1: 7р14.3). Они характеризуются альтернативными промоторами и посредством альтернативного сплайсинга образуют множество белков, которые отличаются по своим регуляторным свойствам, сродству к субстрату, специфическим активностям, константам активации СаМ, распределением в тканях и молекулярным весом. Идентифицировано более 10 изоформ у человека. Их молекулярный вес находится в пределах от 58 до 86 кДа на мономер. Νконцевой регуляторный домен, который содержит два Са2+/Са№связывающих домена и два сайта фосфорилирования, дифференцирует их соответствующие белки и модулирует их биохимические функции. РИЕ1 представляет собой двухсубстратную РИЕ, а подтип РИЕ1С обладает равной активностью по отношению к сАМР и сОМР (Кт » 1-3 мкМ), в то время как подтипы РИЕ1А и РИЕ1В характеризуются предпочтением в отношении сОМР (Кт для сОМР » 1-3 мкМ, а для сАМР » 10-30 мкМ).
Подтипы РИЕ1 находятся в большом количестве в мозге и расположены главным образом в полосатом теле (РИЕ1В), гиппокампе (РИЕ1А) и коре (РИЕ1А), и такое расположение консервативно для всех видов (Ату Вегпагб е1 а1. №итоп 2012, 73, 1083-1099). В коре РИЕ1А присутствует главным образом в глубоких слоях коры 5 и 6 (выходных слоях), и используется в качестве специфического маркера для глубоких слоев коры. Ингибиторы РИЕ1 повышают уровни вторичных посредников οΝ, приводя к повышенной возбудимости нейронов.
Таким образом, РИЕ1 представляет собой терапевтическую мишень для регуляции внутриклеточных сигнальных путей предпочтительно в нервной системе, а ингибиторы РИЕ1 могут повышать уровни вторичных посредников сАМР/сОМР, приводя к модуляции нейрональных процессов и к экспрессии генов, связанных с нейрональной пластичностью, нейротропных факторов и нейропротекторных молекул. Такие свойства повышения нейрональной пластичности вместе с модуляцией синаптической передачи делают ингибиторы РИЕ1 хорошими кандидатами в качестве терапевтических средств для многих неврологических и психических состояний. Оценка ингибиторов РИЕ1 в животных моделях (для ознакомления см., например, В1ок1апб е1 а1. Ехрей Ор1пюп оп Тйегареийс Ра1еп(5 (2012), 22(4), 349-354 и Меб1па, А.Е. Етопйега ш №шорйаттасо1оду (2011), 5 (ЕеЬ.), 21) свидетельствовала о потенциале для тера
- 1 032579 певтического применения ингибиторов ΡΌΕ1 при неврологических расстройствах, таких как, например, болезни Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона, и при психических расстройствах, таких как, например, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ΆΌΗΌ), синдром беспокойных ног, депрессия, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (С1А8). Также были представлены заявки на патент, в которых было заявлено, что ингибиторы ΡΌΕ1 применимы при болезнях, которые могут быть облегчены усилением передачи сигнала при участии прогестерона, таких как половая дисфункция у женщин, например ^0-2010065153.
Краткое описание изобретения
Ферменты ΡΌΕ1 экспрессируются в центральной нервной системе (СЫ8), что делает это семейство генов перспективным источником новых мишеней для лечения психических и нейродегенеративных расстройств.
Соединения согласно настоящему изобретению могут обеспечивать альтернативы современным зарегистрированным лекарственным средствам для лечения нейродегенеративных и/или психических расстройств, которые не являются эффективными для всех пациентов. Таким образом, сохраняется потребность в альтернативных способах лечения.
Целью настоящего изобретения является получение соединений, которые являются ингибиторами ΡΌΕ1, и в связи с этим применимы для лечения нейродегенеративных и психических расстройств. Согласно предпочтительному варианту осуществления эти соединения являются селективными ингибиторами ΡΌΕ1.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где X представляет собой галоген, выбранный из фтора, или хлора, или брома;
Вц представляет собой Н;
К2 выбран из группы, состоящей из Η и СгС4алкила, или К2 вместе с К9 и атомами, соединяющими их, образуют насыщенное пятичленное кольцо;
К3 выбран из группы, состоящей из Η и СгС6алкила,
В4 и К5 оба представляют собой Н,
В6 и К7 оба представляют собой Н,
К8 и К9 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Η и СгС6алкила, и фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям соединения I.
Подробное описание изобретения Варианты осуществления настоящего изобретения
Согласно первому варианту осуществления (Е1) настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) (соединение I)
X
где X представляет собой галоген, выбранный из фтора, или хлора, или брома;
Вц представляет собой Н;
К2 выбран из группы, состоящей из Η и СгС4алкила, или К2 вместе с К9 и атомами, соединяющими их, образуют насыщенное пятичленное кольцо;
- 2 032579
Я3 выбран из группы, состоящей из Н и С1 -Сбалкила;
Кд и К5 оба представляют собой Н;
Кб и К7 оба представляют собой Н;
К8 и К9 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н и С1 -Сб алкила, и/или фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям соединения I.
Согласно варианту осуществления (Е2) по (Е1) К2 представляет собой Н или -СН3.
Согласно варианту осуществления (Е3) по (Е1) К2 и К9 образуют пятичленную насыщенную алифатическую кольцевую систему.
Согласно варианту осуществления (Е4) по (Е1) X представляет собой фтор.
Согласно варианту осуществления (Е5) по (Е1) X представляет собой хлор.
Согласно варианту осуществления (Еб) по любому из (Е1)-(Е5) соединение выбирают из группы соединений, приведенных в табл. 1.
Согласно варианту осуществления (Е7) по любому из (Е1)-(Еб) соединение является ингибитором ΡΌΕ1Α.
Согласно варианту осуществления (Е8) по любому из (Е1)-(Еб) соединение является ингибитором ΡΌΕ1Β.
Согласно варианту осуществления (Е9) по любому из (Е1)-(Еб) соединение является ингибитором ΡΌΕ1’.
Согласно варианту осуществления (Е10) соединение по любому из (Е1)-(Еб) предназначено для использования в качестве лекарственного препарата для лечения нейродегенеративных или психических растройств.
Вариант осуществления (Е11): фармацевтическая композиция для лечения нейродегенеративных или психических растройств, содержащая соединение по любому из (Е1)-(Еб) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Вариант осуществления (Е12): фармацевтическая композиция по (Е11) для лечения нейродегенеративного расстройства.
Вариант осуществления (Е13): соединение по любому из (Е1)-(Еб) для получения лекарственного средства для лечениия нейродегенеративного расстройства.
Согласно варианту осуществления (Е14) по любому из вариантов осуществления (Е12)-(Е13) нейродегенеративное расстройство выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как депрессия, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (С1А8).
Вариант осуществления (Е15): применение соединения по любому из пп.1-7 формулы изобретения при производстве лекарственного препарата для лечения нейродегенеративного расстройства, такого как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как депрессия, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (С1А8), или мозгового нарушения, такого как синдром беспокойных ног.
Определения
Ферменты ΡΌΕ1.
Семейство изозимов ΡΌΕ1 включает изоформы ΡΌΕ1, образованные несколькими вариантами сплайсинга. Оно включает три подтипа, ΡΌΕ1Α, ΡΌΕ1Β и ΡΌΕ1’, которые дополнительно подразделяются на различные изоформы. В контексте настоящего изобретения ΡΌΕ1 и ферменты ΡΌΕ1 являются синонимами и относятся к ферментам ΡΌΕ1Α, ΡΌΕ1Β и ΡΌΕ1’, а также к их изоформам.
Заместители.
Используемые в контексте настоящего изобретения выражения галогено и галоген используются взаимозаменяемо и относятся к фтору, хлору, брому или йоду.
Выражения С1-С4алкил и С1-Сбалкил относятся к насыщенному углеводороду с прямой или разветвленной цепью, который имеет от одного до шести атомов углерода включительно. Примеры таких групп включают без ограничения метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил,
2-метил-1-бутил и н-гексил.
Изомерные формы.
Если соединения согласно настоящему изобретению содержат один или несколько хиральных центров, ссылка на любое из соединений будет, если не указано иное, охватывать любые из энантиомерно или диастереомерно чистых соединений, а также смеси энантиомеров или диастереомеров в любом соотношении.
Например, ссылка на соединение 8-фтор-7-метокси-Н-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4амин без какого-либо дополнительного описания охватывает (К)-8-фтор-7-метокси-И-(3-метилтетрагидрофуран-3 -ил)хиназолин-4-амин, (§)-8-фтор-7-метокси-И-(3 -метилтетрагидрофуран-3 -ил)хиназолин4-амин, а также смеси энантиомеров в любом соотношении, в том числе рацемическую смесь (±)8-фтор7-метокси-И-(3 -метилтетрагидрофуран-3 -ил)хиназолин-4-амина.
- 3 032579
Соответственно, ссылка на соединение 8-фтор-7-метокси-И-(2-метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин без какого-либо дополнительного описания охватывает все четыре стереоизомерных варианта, а также их смеси в любом соотношении, в том числе рацемические смеси.
Вышеупомянутое также применимо, если соединения согласно настоящему изобретению содержат более двух хиральных центров.
Ингибиторы ΡΌΕ1.
В контексте настоящего изобретения соединение считается ингибитором ΡΌΕ1, если количество, требуемое для достижения уровня 1С50 в отношении ΡΌΕ1Β, составляет 5 мкмоль или менее, предпочтительно менее 4 мкмоль, например 3 мкмоль или менее, более предпочтительно 2 мкмоль или менее, например 1 мкмоль или менее, в частности 500 нМ или менее. Согласно предпочтительным вариантам осуществления количество ингибитора ΡΌΕ1, необходимое для достижения уровня 1С50 в отношении ΡΌΕ1Β, составляет 400 нМ или менее, например 300 нМ или менее, 200 нМ или менее, 100 нМ или менее или даже 80 нМ или менее, например 50 нМ или менее, например 25 нМ или менее.
Фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также содержит фармацевтически приемлемые соли соединений. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли. Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, а также органических кислот.
Типичные примеры подходящих неорганических кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную кислоты и т.п. Типичные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, ΕΌΤΑ, гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты, теофиллин-уксусные кислоты, а также 8галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин и т.п. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей неорганических или органических кислот включают фармацевтически приемлемые соли, приведенные в Вегде, 8.М. с1 а1., I. Ρΐιαηη. 8с1. 1977, 66, 2, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Как правило, для целей настоящего изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.
Терапевтически эффективное количество.
В данном контексте выражение терапевтически эффективное количество соединения означает количество, достаточное для излечения, облегчения или частичной остановки клинических проявлений данного заболевания и/или его осложнений при терапевтическом вмешательстве, предусматривающем введение указанного соединения. Количество, достаточное для осуществления этого, определяется как терапевтически эффективное количество. Эффективные количества для каждой цели будут зависеть от тяжести заболевания или повреждения, а также от веса и общего состояния субъекта. Следует понимать, что определения соответствующей дозировки можно достигнуть с использованием общепринятого эксперимента путем построения матрицы значений и тестирования различных точек в матрице, что находится в компетенции квалифицированного врача.
В данном контексте выражения лечение и осуществление лечения означают контроль и уход за пациентом с целью противодействия состоянию, такому как заболевание или расстройство. Выражение предназначено для включения полного спектра видов лечения данного состояния, от которого страдает пациент, таких как введение активного соединения для облегчения симптомов или осложнений, для приостановки прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, для смягчения симптомов и осложнений и/или для предотвращения состояния, при этом предотвращение следует понимать как контроль и уход за пациентом с целью противодействия заболеванию, состоянию или расстройству, и оно предусматривает введение активных соединений для предотвращения появления симптомов или осложнений. При этом профилактический (превентивный) и терапевтический (клинический) виды лечения являются двумя отдельными аспектами настоящего изобретения. Подлежащим лечению пациентом предпочтительно является млекопитающее, в частности человек.
Фармацевтические композиции.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество одного из конкретных соединений, раскрытых в экспериментальном разделе в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
- 4 032579
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями в однократных или многократных дозах. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно составлять с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными вспомогательными средствами и наполнителями согласно общепринятым методикам, как, например, методикам, раскрытым в Кетшд1ои: ТНс 8с1еисе апб Ргасбсе о£ РНагтасу, 21‘ь Εάίίίοη, Сеииаго, Еб., Маск РиЫщЫпд Со., Еайои, РА, 2005.
Фармацевтические композиции можно специально составлять для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (в том числе буккальный и подъязычный), чрескожный, интрацистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и внутрикожный) пути. Следует принять во внимание, что путь будет зависеть от общего состояния и возраста подлежащего лечению субъекта, природы подлежащего лечению состояния и активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые лекарственные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, таблетки для рассасывания, порошки и гранулы. При необходимости композиции можно получать с покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия, или же их можно составлять с обеспечением контролированного высвобождения активного ингредиента, такого как замедленное или пролонгированное высвобождение, согласно способам, хорошо известным из уровня техники. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъекционные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, подлежащие ресуспендированию в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях перед применением. Другие подходящие формы введения включают без ограничения суппозитории, аэрозоли, мази, кремы, гели, ингаляторы, кожные пластыри и имплантаты.
Типичные пероральные дозировки варьируют от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. Типичные пероральные дозировки также варьируют от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг веса тела в сутки. Типичные пероральные дозировки дополнительно варьируют от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг веса тела в сутки. Пероральные дозировки обычно вводят одной или несколькими дозировками, как правило, одной-тремя дозировками в сутки. Точная дозировка будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, веса и общего состояния подлежащего лечению субъекта, природы и тяжести подлежащего лечению состояния и каких-либо сопутствующих подлежащих лечению заболеваний, а также других факторов, очевидных специалистам в данной области.
Составы также могут быть представлены в единичной лекарственной форме с помощью способов, известных специалистам в данной области. В качестве примера типичная единичная лекарственная форма для перорального введения может содержать от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,05 до приблизительно 500 мг или от приблизительно 0,5 до приблизительно 200 мг.
В случае парентеральных путей, таких как внутривенное, интратекальное, внутримышечное и подобное введение, типичные дозы составляют порядка половины дозы, используемой для перорального введения.
Настоящее изобретение также предусматривает способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения соединение, используемое в вышеупомянутом способе, является одним из конкретных соединений, раскрытых в экспериментальном разделе в настоящем документе.
Соединения согласно настоящему изобретению, как правило, используют в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Одним примером является кислотно-аддитивная соль соединения, которая характеризуется применимостью свободного основания. Если соединение формулы (I) содержит свободное основание, то такие соли получают общепринятым путем при обработке раствора или суспензии свободного основания формулы (I) молярным эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Выше описаны типичные примеры подходящих органических и неорганических кислот.
Для парентерального введения можно использовать растворы соединений формулы (I) в стерильном водном растворе, водном растворе пропиленгликоля, водном растворе витамина Е или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, если необходимо, а жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Водные растворы являются особенно подходящими для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Соединения формулы (I) можно легко включить в известные стерильные водные среды с помощью стандартных методик, известных специалистам в данной области.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или заполните
- 5 032579 ли, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, сульфат кальция, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают без ограничения сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Подобным образом, носитель или разбавитель может включать любые материалы для замедленного высвобождения, известные из уровня техники, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или смешанные с воском. Затем фармацевтические композиции, образованные путем объединения соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемым носителем, легко вводят в виде множества лекарственных форм, подходящих для раскрытых путей введения. Составы в целях удобства могут быть представлены в единичной лекарственной форме с помощью известных в области фармацевтики способов.
Составы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента и необязательно подходящий наполнитель.
Кроме того, доступные для перорального введения составы могут быть в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии по типу масло-вводе или вода-в-масле.
Если для перорального введения используется твердый носитель, то препарат может быть таблетированным, помещенным в твердую желатиновую капсулу, в форме порошка или пеллеты, или же он может быть в форме пастилки или таблетки для рассасывания. Количество твердого носителя будет существенно варьировать, но будет находиться в диапазоне от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г на дозированную единицу. Если используется жидкий носитель, то препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъекционной жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно получать с помощью общепринятых в данной области способов. Например, таблетки можно получать путем смешивания активного ингредиента с обычными вспомогательными средствами и/или разбавителями, а затем прессования смеси в стандартной таблетирующей машине для получения таблеток. Примеры вспомогательных средств или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Можно использовать любые другие вспомогательные средства или добавки, обычно применяемые для таких целей, как, например, красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Лечение расстройств.
Как упоминалось выше, соединения формулы (I) являются ингибиторами фермента ΡΌΕ1 и в связи с этим применимы для лечения соответствующих неврологических и психических расстройств.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, а также фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение, для применения при лечении нейродегенеративного расстройства, психического расстройства или наркотической зависимости у млекопитающих, в том числе людей, где нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, алкогольной деменции или другой связанной с наркотиками деменции, деменции, ассоциированной с внутричерепными опухолями или травмой мозга, деменции, ассоциированной с болезнью Г ентингтона или болезнью Паркинсона, или деменции, ассоциированной с ΑΙΌ8; делирия; амнестического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; умственной отсталости; нарушения способности к обучению, например нарушения способности к чтению, нарушения способности к математике или нарушения способности к письменному изложению; синдрома дефицита внимания-гиперактивности; и возрастного снижения когнитивных способностей; и где психическое расстройство выбрано из группы, состоящей из шизофрении, например параноидального, гебефренического, кататонического, недифференцированного или остаточного типа; шизофреноформного расстройства; шизоаффективного расстройства, например бредового типа или депрессивного типа; бредового расстройства; интоксикационного психического расстройства, например психоза, индуцированного алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими веществами наркотического действия, опиоидами или фенциклидином; расстройства личности параноидального типа и расстройства личности шизоидного типа; и где наркотической зависимостью является алкогольная, амфетаминовая, кокаиновая или опиатная зависимость.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать как отдельный активный ингредиент или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами в лечении заболеваний или состояний, при которых полезны соединения в соответствии с настоящим изобретением, при этом объединение лекарственных средств вместе является более безопасным или более эффективным, нежели каждое лекарственное средство по отдельности. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или нескольки
- 6 032579 ми другими лекарственными средствами, которые лечат, предотвращают, регулируют, облегчают или снижают риск побочных эффектов или токсичности соединений согласно настоящему изобретению. Такие другие лекарственные средства можно вводить путем и в количестве, обычно применяемыми таким образом, одновременно или последовательно с соединениями согласно настоящему изобретению. Следовательно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, которые содержат один или несколько других активных ингредиентов в дополнение к соединениям согласно настоящему изобретению. Комбинации можно вводить как часть комбинированного препарата в виде единичной лекарственной формы, или как набор, или лечебный протокол, где одно или несколько дополнительных лекарственных средств вводят в отдельных лекарственных формах как часть режима лечения.
Настоящее изобретение предусматривает способ лечения млекопитающего, в том числе человека, страдающего нейродегенеративным расстройством, выбранным из нарушения когнитивных функций или двигательного расстройства, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ лечения нейродегенеративного расстройства или состояния у млекопитающего, в том числе человека, при этом способ включает введение упомянутому млекопитающему количества соединения формулы (I), эффективного для ингибирования ΡΌΕ1.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения субъекта, страдающего психическим расстройством, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Примеры психических расстройств, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают без ограничения синдром дефицита внимания и гиперактивности (ΆΌΗΌ), шизофрению, например, параноидального, гебефренического, кататонического, недифференцированного или остаточного типа; шизофрениформное расстройство; шизоаффективное расстройство, например, бредового типа или депрессивного типа; бредовое расстройство; интоксикационное психическое расстройство, например психоз, индуцированный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими веществами наркотического действия, опиоидами или фенциклидином; расстройство личности параноидального типа и расстройство личности шизоидного типа; при этом тревожное расстройство выбрано из панического расстройства; агорафобии; специфической фобии; социальной фобии; обсессивно-компульсивного расстройства; посттравматического стрессового расстройства; острого стрессового расстройства и генерализованного тревожного расстройства.
Было обнаружено, что соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно преимущественно вводить в комбинации по меньшей мере с одним нейролептическим средством (которым может быть типичное или атипичное антипсихотическое средство) для обеспечения улучшенного лечения психических расстройств, таких как шизофрения. Комбинации, применения и способы лечения согласно настоящему изобретению также могут обеспечивать преимущества при лечении пациентов, которые не способны адекватно отвечать или которые устойчивы к другим известным видам лечения.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает способ лечения млекопитающего, страдающего психическим расстройством, таким как шизофрения, при этом способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), отдельно или в виде комбинированной терапии совместно по меньшей мере с одним нейролептическим средством.
Используемое в настоящем документе выражение нейролептическое средство относится к лекарственным средствам, которые по отношению к когнитивной функции и поведению обладают эффектом антипсихотических лекарственных средств, уменьшающим спутанность сознания, бред, галлюцинации и психомоторное возбуждение у пациентов с психозом. Нейролептические средства, также известные как основные транквилизаторы и антипсихотические лекарственные средства, включают без ограничения типичные антипсихотические лекарственные средства, в том числе фенотиазины, дополнительно разделяемые на алифатические соединения, пиперидины и пиперазины, тиоксантены (например, цисординол), бутирофеноны (например, галоперидол), дибензоксазепины (например, локсапин), дигидроиндолоны (например, молиндон), дифенилбутилпиперидины (например, пимозид), и атипичные антипсихотические лекарственные средства, в том числе бензисоксазолы (например, рисперидон), сертиндол, оланзапин, кветиапин, осанетант и зипрасидон.
Особенно предпочтительными нейролептическими средствами для применения в настоящем изобретении являются сертиндол, оланзапин, рисперидон, кветиапин, арипипразол, галоперидол, клозапин, зипрасидон и осанетант.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ лечения субъекта, страдающего нарушением когнитивных функций, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Примеры нарушений когнитивных функций, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают без ограничения болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, алкогольную деменцию или другую ассоциированную с наркотиками деменцию, деменцию, ассоциированную с внутричерепными опухолями или травмой мозга, деменцию, ассоциированную с болезнью Гентингтона или болезнью Паркинсона, или деменцию, ассоциированную
- 7 032579 с ΆΙΌ8; делирий; амнестическое расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; умственную отсталость; нарушение способности к обучению, например нарушение способности к чтению, нарушение способности к математике или нарушение способности к письменному изложению; синдром дефицита внимания-гиперактивности и возрастное снижение когнитивных способностей.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения двигательного расстройства, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Примеры двигательных расстройств, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают без ограничения болезнь Г ентингтона и дискинезию, ассоциированную с терапией агонистами дофамина. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ лечения двигательного расстройства, выбранного из болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения расстройства настроения, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Примеры расстройств настроения и эпизодов настроения, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают без ограничения большой депрессивный эпизод слабой, умеренной и тяжелой степени, маниакальный или смешанный эпизод настроения, гипоманиакальный эпизод настроения; депрессивный эпизод с типичными признаками; депрессивный эпизод с меланхолическими признаками; депрессивный эпизод с кататоническими признаками; эпизод настроения с дебютом в послеродовой период; постинсультная депрессия; большое депрессивное расстройство; дистимическое расстройство; малое дистимическое расстройство; предменструальное дисфорическое расстройство; постпсихотическое депрессивное расстройство при шизофрении; большое депрессивное расстройство, развивающееся на фоне психотического расстройства, такого как бредовое расстройство или шизофрения; биполярное расстройство, например биполярное расстройство I, биполярное расстройство II и циклотимическое расстройство. Подразумевается, что расстройство настроения является психическим расстройством.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ лечения расстройства, включающего в качестве симптома дефицит внимания и/или когнитивных функций у млекопитающего, в том числе человека, при этом способ включает введение упомянутому млекопитающему количества соединения формулы (I), эффективного для лечения упомянутого расстройства.
Другие расстройства, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, представляют собой обсессивно-компульсивные расстройства, синдром Туретта и другие тиковые расстройства.
Как используется в настоящем документе, и если не указано иное, нейродегенеративное расстройство или состояние относится к расстройству или состоянию, которое вызвано дисфункцией и/или гибелью нейронов в центральной нервной системе. Лечение этих расстройств и состояний можно облегчать путем введения средства, которое предотвращает дисфункцию или гибель нейронов, подверженных риску при этих расстройствах или состояниях, и/или усиливает функцию поврежденных или здоровых нейронов таким образом, чтобы компенсировать потерю функции, вызванную дисфункцией или гибелью подверженных риску нейронов. Используемое в настоящем документе выражение нейротрофическое средство относится к веществу или средству, которое обладает некоторыми или всеми из этих свойств.
Примеры нейродегенеративных расстройств и состояний, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают без исключения болезнь Паркинсона; болезнь Гентингтона; деменцию, например болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, деменцию, ассоциированную с АГО8, и лобно-височную деменцию; нейродегенерацию, ассоциированную с травмой мозга; нейродегенерацию, ассоциированную с инсультом, нейродегенерацию, ассоциированную с церебральным инфарктом; индуцированную гипогликемией нейродегенерацию; нейродегенерацию, ассоциированную с эпилептическими приступами; нейродегенерацию, ассоциированную с отравлением нейротоксинами; и мультисистемную атрофию.
Согласно одному варианту осуществления нейродегенеративное расстройство или состояние включает нейродегенерацию средних шипиковых нейронов полосатого тела у млекопитающего, в том числе человека.
Согласно дополнительному варианту осуществления настоящего изобретения нейродегенеративным расстройством или состоянием является болезнь Гентингтона.
Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в данном документе, включены при помощи ссылки в данный документ во всей своей полноте и в той же степени, как если бы каждая ссылка была индивидуально и конкретно обозначена для включения при помощи ссылки и приведена во всей своей полноте (в максимальной степени, допускаемой законом).
Заголовки и подзаголовки используют в настоящем документе исключительно для удобства, и их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.
Применение всевозможных примеров или типичной фразы (в том числе так, например, например, к примеру и как таковой) в настоящем описании предназначено исключительно для лучшего освещения настоящего изобретения и не является ограничением объема настоящего изобретения, если не указано иное.
Цитирование и включение патентных документов в настоящий документ служит исключительно
- 8 032579 для удобства и не отражает какую-либо оценку действительности, патентоспособности и/или юридической силы таких патентных документов.
Настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта, перечисленного в приложенной к данному документу формулы изобретения согласно действующему законодательству.
Соединения согласно настоящему изобретению
Номер соединения Название соединения ΡϋΕ1Α 1С50 (нМ) ΡϋΕ1Β 1С50 (нМ) РОЕ1С 1С50 (нМ)
1 Стереоизомер 1 8-фтор-7-метокси-Л/-(3метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 50 9,9 28
1 Стереоизомер 2 8-фтор-7-метокси-Л/-(3метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 250 65 260
2 Стереоизомер 1 8-фтор-7-метокси-Л/метил-Л/(тетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 1100 300 1300
2 Стереоизомер 2 8-фтор-7-метокси-Л/метил-Л/(тетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 100 18 76
3 Стереоизомер 1 8-фтор-7-метокси-Л/-(2метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 1900 650 1800
3 Стереоизомер 2 8-фтор-7-метокси-Л/-(2метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 420 87 260
3 Стереоизомер 3 8-фтор-7-метокси-Л/-(2метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 530 70 310
3 Стереоизомер 4 8-фтор-7-метокси-Л/-(2метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 600 120 410
4 Стереоизомер 1 8-хлор-7-метокси-Л/- (тетрагидрофуран-3- ил)хиназолин-4-амин 790 310 200
4 Стереоизомер 2 8-хлор-7-метокси-Л/- (тетрагидрофуран-3- ил)хиназолин-4-амин 190 45 33
5 Стереоизомер 1 8-хлор-7-метокси-Л/-(2метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 300 49 27
5 Стереоизомер 2 8-хлор-7-метокси-Л/-(2метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 230 37 35
- 9 032579
5 Стереоизомер 3 8-хлор-7-метокси-Л/-(2метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 1500 460 250
5 Стереоизомер 4 8-хлор-7-метокси-Л/-(2метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 450 58 36
6 Стереоизомер 1 8-хлор-7-метокси-Л/метил-Л/(тетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 1800 330 140
6 Стереоизомер 2 8-хлор-7-метокси-Л/метил-Л/(тетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 150 15 11
7 Стереоизомер 2 8-хлор-7-метокси-Л/-(3метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 490 75 48
7 Стереоизомер 1 8-хлор-7-метокси-Л/-(3метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 200 23 11
8 Стереоизомер 1 цис-4-(8-фтор-7метоксихиназолин-4ил)гексагидро-2Нфуро[3,2-Ь]пиррол 72 21 60
8 Стереоизомер 2 цис-4-(8-фтор-7метоксихиназолин-4ил)гексагидро-2Нфуро[3,2-Ь]пиррол 4034 2200 2500
9 Стереоизомер 1 цис-4-(8-хлор-7метоксихиназолин-4- 156 40 23
ил)гексагидро-2Н- фуро[3,2-Ь]пиррол
9 Стереоизомер 2 цис-4-(8-хлор-7метоксихиназолин-4ил)гексагидро-2Нфуро[3,2-Ь]пиррол 2260 1200 550
10 Стереоизомер 1 цис-4-(8-бром-7метоксихиназолин-4ил)гексагидро-2Нфуро[3,2-Ь]пиррол 147 49 11
10 Стереоизомер 2 цис-4-(8-бром-7метоксихиназолин-4ил)гексагидро-2Нфуро[3,2-Ь]пиррол 10% 47% 210
11 Стереоизомер 1 8-хл о р-7 -м ето кси -Λ/метил-Л/-(3метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 292 65 33
11 Стереоизомер 2 8-хлор-7-метокси-Л/метил-Л/-(3метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 152 31 15
12 Стереоизомер 1 8-хлор-Л/-(2,3диметилтетрагидрофуран3-ил)-7метоксихиназолин-4-амин 853 200 130
12 Стереоизомер 2 8-хлор-Л/-(2,3диметилтетрагидрофуран3-ил)-7метоксихиназолин-4-амин 286 65 38
- 10 032579
12 Стереоизомер 3 8-хлор-Л/-(2,3- диметилтетрагидрофуран- 3-ил)-7- метоксихиназолин-4-амин 145 21 14
12 Стереоизомер 4 8-хлор-Л/-(2,3- диметилтетрагидрофуран- 3-ил)-7- метоксихиназолин-4-амин 76 7 4
13 Стереоизомер 1 8-хлор-Л/-(2,3- диметилтетрагидрофуран- 3-ил)-7-метокси-Л/- метилхиназолин-4-амин 2550 410 200
13 Стереоизомер 2 8-хлор-Л/-(2,3- диметилтетрагидрофуран- 3-ил)-7-метокси-Л/- метилхиназолин-4-амин 207 34 17
13 Стереоизомер 3 8-хлор-Л/-(2,3- диметилтетрагидрофуран- 3-ил)-7-метокси-Л/- метилхиназолин-4-амин 85 7 5
13 Стереоизомер 4 8-хлор-Л/-(2,3- диметилтетрагидрофуран- 3-ил)-7-метокси-Л/- метилхиназолин-4-амин 300 26 13
14 Стереоизомер 1 8-хлор-7-метокси-Л/метил-Л/-(2метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 2642 510 200
14 Стереоизомер 2 8-хлор-7-метокси-Л/метил-Л/-(2- 170 18 10
метилтетрагидрофуран-3- ил)хиназолин-4-амин
14 Стереоизомер 3 8-хлор-7-метокси-Л/метил-Л/-(2метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 1532 490 200
14 Стереоизомер 4 8-хлор-7-метокси-Л/метил-Л/-(2метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 285 30 14
15 Стереоизомер 1 8-фтор-7-метокси-Л/метил-Л/-(3метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 688 110 320
15 Стереоизомер 2 8-фтор-7-метокси-Л/метил-Л/-(3метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 333 47 81
16 Стереоизомер 1 8-фтор-7-метокси-Л/- (тетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 1180 430 1200
16 Стереоизомер 2 8-фтор-7-метокси-Л/- (тетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 315 81 230
17 Стереоизомер 3 N-(2,3диметилтетрагидрофуран3-ил)-8-фтор-7метоксихиназолин-4-амин 451 100 390
17 Стереоизомер 2 N-(2,3- диметилтетрагидрофуран- 73 5 22
- 11 032579
3-ил)-8-фтор-7- метоксихиназолин-4-амин
17 Стереоизомер 4 N-(2,3диметилтетрагидрофуран3-ил)-8-фтор-7метоксихиназолин-4-амин 408 140 440
17 Стереоизомер 1 N-(2,3диметилтетрагидрофуран3-ил)-8-фтор-7метоксихиназолин-4-амин 184 27 98
18 Стереоизомер 2 8-фтор-7-метокси-/\/метил-/\/-(2метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 2467 550 1400
18 Стереоизомер 1 8-фтор-7-метокси-/\/метил-/\/-(2метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 1732 510 1100
18 Стереоизомер 3 8-фтор-7-метокси-/\/метил-Л/-(2метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 200 47 87
18 Стереоизомер 4 8-фтор-7-метокси-/\/метил-Л/-(2метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин 515 60 120
19 Стереоизомер 1 N-(2,3- диметилтетрагидрофуран3-ил)-8-фтор-7-метокси-Л/метилхиназолин-4-амин 229 32 86
19 Стереоизомер 2 N-(2,3- диметилтетрагидрофуран- 3-и л )-8-фтор-7-метокси-/\/- метилхиназолин-4-амин 185 32 55
19 Стереоизомер 3 N-(2,3- диметилтетрагидрофуран- 3-и л )-8-фтор-7-метокси-/\/- метилхиназолин-4-амин 2487 420 1200
19 Стереоизомер 4 N-(2,3- диметилтетрагидрофуран- 3-и л )-8-фтор-7-метокси-/\/- метилхиназолин-4-амин 97 10 34
Экспериментальный раздел
Получение соединений согласно настоящему изобретению.
X
/СЕ /Н
О
*1 у I
н
Н Λ
7 у
Кэ—7\ —^6
/ \
*8 к7
Соединения общей формулы I в соответствии с настоящим изобретением можно получать, как описано в следующих схемах реакций. Если иное не указано, на схемах реакций и в следующем обсуждении Кд-Кдо и X являются такими, как определено выше. На схеме 1 ниже показана реакция связывания между соединением формулы II и производным 3-аминотетрагидрофурана формулы III с получением соединений замещенного галогенированного хиназолин-ТНЕ-амина формулы I.
- 12 032579
Схема 1
П III
Е представляет собой уходящую группу, например С1, Вг, I, метансульфонил, 4-толуолсульфонил. Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, например, толуол, необязательно в присутствии карбонатного основания, в диапазоне температур от приблизительно 0 до приблизительно 200°С. Другие подходящие растворители включают бензол, хлороформ, диоксан, этилацетат, 2-пропанол и ксилол. Альтернативно, можно использовать смеси растворителей, такие как толуол/2-пропанол. Предпочтительно реагенты нагревают с обратным холодильником в ΏΜ8Θ или ΏΜΕ в течение периода времени от приблизительно 2 до приблизительно 24 ч, необязательно используя микроволновую печь.
Реакцию, показанную на схеме 1, можно также легко проводить с помощью способа, катализируемого палладием. Обычно смесь соединения формулы II, соединения формулы III и источника палладия(11), такого как Рб(ОАс)2 или Рб2(ПЬа)3, нагревают в подходящем растворителе, таком как толуол, в присутствии бисфосфинового лиганда, такого как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил ВЕЛАР, и алкоксидного основания, такого как трет-бутоксид натрия. Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 7 ч с последующей очисткой продукта при помощи препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта.
Исходные материалы формулы II, т.е. хиназолины, или коммерчески доступны, или могут быть получены, как описано в литературе, например Песйап!ягейег, М1сйае1 А. и соавт. из международной заявки РСТ 2013192345, поданной 27 декабря 201з г., Агтагедо, А111геб Ь.р. апб Кеесе, РЫШр А. АиДгаНап 1оигпа1 оГ СКетШгу, 34(7), 1561-6; 1981, или как описано в данной патентной заявке.
Исходные материалы формулы III или коммерчески доступны, или могут быть получены способами, аналогичными способам, описанным в литературе, например ^ΐρΓ, Ре1ег; Мапороую, Магуа Ώ. ВейДеш 1оигпа1 оГ Огдатс СКеипДгу (2011), 7, 824-830, УозЫтйяи, Υ. е! а1. 1оигпа1 оГ Огдатс СКепиДгу (2010), 75(11), 3843-3846, 8Ыаи, Т.Р. е! а1. Вюогдатс & МеП1ста1 СйетШгу Ье11ег8 (2009), 19(4), 11101114.
Соединения формулы I, где К2 не является водородом, можно получать алкилированием соединений формулы IV, где К2 является водородом, при помощи алкилгалогенида формулы V, как показано на схеме 2.
Данную реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид, тетрагидрофуран или ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как карбонатное основание, например, карбонат калия, или третичного аминного основания, например, триэтиламина или диизопропилэтиламина, или сильного основания, такого как гидрид натрия, при температуре в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 100°С.
Раскрытое в данном документе настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
Общие способы.
Аналитические данные ЬС-М8 получали с использованием способов, определенных ниже.
Способ 1. Использовали систему ЬСМ8 АдПеп! 1200 с детектором ЕЬ8. Колонка: АдПеп! ТС-С18, 5 мкм, 2,1x50 мм; температура колонки: 50°С; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); способ: линейное градиентное элюирование с А:В = 99:1-0:100 за 4,0 мин при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ 2. Использовали систему ЬСМ8 АдПеп! 1200 с детектором ЕЬ8. Колонка: ХВпбде 8Ые1ПКР18, 5 мкм, 50x2,1 мм; температура колонки: 40°С; система растворителей: А = вода/ЛН3-Н2О (99,95:0,05) и В = ацетонитрил; способ: линейное градиентное элюирование с А:В = 95:5-0:100 за 3,4 мин при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ 3. Использовали систему ЬСМ8 АдПеп! 1200 с детектором ЕЬ8. Колонка: ХВпбде
- 13 032579
8ЫеМКР18, 5 мкм, 50x2,1 мм; температура колонки: 40°С; система растворителей: А = водаЖН3-Н2О (99,95:0,05) и В = ацетонитрил; способ: линейное градиентное элюирование с А:В = 99:1-0:100 за 3,4 мин при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ 4. Использовали систему ЬСМ8 Ад)1еп1 1100 с детектором ЕЬ8. Колонка: УМС ΟΌ8-ΑΡ, 5 мкм, 50x2,0 мм; температура колонки: 50°С; система растворителей: А = 0,1% ТРА в воде, а В = 0,05% ТРА в ацетонитриле; способ: линейное градиентное элюирование с А:В = 99:1-5:95 за 3,5 мин при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ 5. Использовали систему ЬСМ8 Адйеп! 1200 с детектором ЕЬ8. Колонка: Ад)1еп1 ТС-С18 5 мкм; 2,1x50 мм; температура колонки: 50°С; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); способ: элюирование в линейном градиенте с А:В = 90:10-0:100 за 4,0 мин при скорости потока 0,8 мл/мин.
Очистку посредством препаративной ЬС-М8 выполняли на устройстве РЕ 8с1ех АР1 150ЕХ с химической ионизацией при атмосферном давлении. Колонка: УМС ΟΌ8-Α 50x20 мм с размером частиц 5 мкм; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,965:0,035) и В = ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота (94,965:5:0,035); способ: линейное градиентное элюирование с А:В = 80:20-0:100 за 7 мин при скорости потока 22,7 мл/мин. Сбор фракций выполняли с помощью массспектроскопического детектирования М8 с разделенным потоком.
Препаративную 8РС выполняли на приборе Тйаг 80. Приведенные в качестве примера условия не ограничиваются приведенными ниже: Колонка ΑΌ 250x30 мм с размером частиц 20 мкм; температура колонки: 38°С, подвижная фаза: сверхкритический СО2/Е1ОН (0,2% ΝΗ3Η2Ο) = 45/55.
4-Хлор-8-фтор-7-метоксихиназолин.
Стадия 1. Коммерчески доступную (СА8 1180497-45-3) 2-амино-3-фтор-4-метоксибензойную кислоту (8 г, 43,21 ммоль) и ацетат аммония (67 г, 864 моль) в триметоксиметане (250 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Смесь отфильтровывали и промывали водой (3x20 мл), белое твердое вещество сушили под вакуумом с получением 8-фтор-7-метоксихиназолин-4(3Н)-она (8 г, 95%).
Стадия 2. К смеси 8-фтор-7-метоксихиназолин-4(3Н)-она (4,0 г, 20,6 ммоль) и диизопропилэтиламина (11 г, 82 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли РОС13 (6,32 г, 41,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Смесь затем охлаждали до 20°С и выливали в ледяную воду (100 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (3x10 мл) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 3 г 4-хлор-8-фтор-7-метоксихиназолина (70%).
Пример 1
8-Фтор-7-метокси-^(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин.
Смесь 4-хлор-8-фтор-7-метоксихиназолина (560 мг, 2,63 ммоль), (±)-3-метилтетрагидрофуран-3амингидрохлорида (400 мг, 2,92 ммоль) и К2СО3 (800 мг, 5,84 ммоль) в ИМ8О (30 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Раствор затем выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (3x10 мл), сушили над Мд8СМ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 320 мг (±)-8-фтор7-метокси-Ν-(3 -метилтетрагидрофуран-3 -ил)хиназолин-4-амина (44%).
Рацемическую смесь (320 мг) очищали разделением посредством 8РС (колонка: ΑΥ (250 ммx30 мм, 5 мкм)) и нумеровали согласно порядку элюирования.
Стереоизомер 1 (первое элюирование посредством 8РС): 140 мг, 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8,66 (з, 1Н), 7,44 (δ, δ = 8,8 Гц, 1Н), 7,19 (ΐ, δ = 8,4 Гц, 1Н), 5,68 (з, 1Н), 4,16 (δ, 1= 9,2 Гц, 1Н), 4,05 (з, 3Н), 4,02-3,98 (т, 2Н), 3,87 (δ, δ = 9,2 Гц, 1Н), 2,66-2,60 (т, 1Н), 2,17-2,09 (т, 1Н), 1,75 (з, 3Н).
- 14 032579
ЬС-М8: (масса/заряд) 278,1 (МН) 1к (мин, способ 1) = 1,84 мин.
[α]ο 20 = 18° (с = 0,1 мг/мл, метанол).
Стереоизомер 2 (второе элюирование посредством 8ЕС): 160 мг,
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,66 (8, 1Н), 7,44 (йй, й = 8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,19 (1, й = 8,4 Гц, 1Н), 5,70 (8, 1Н), 4,16 (й, й = 9,2 Гц, 1Н), 4,05 (8, 3Н), 4,02-3,98 (т, 2Н), 3,87 (й, й = 9,2 Гц, 1н), 2,66-2,60 (т, 1Н), 2,162,09 (т, 1Н), 1,75 (8, 3Н).
ЬС-М8: (масса/заряд) 278,1 (МН) 1К (мин, способ 1) = 1,84 мин.
8-Фтор-7-метокси-Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин.
Стадия 1. Раствор 4-хлор-8-фтор-7-метоксихиназолина (440 мг, 2,06 ммоль), тетрагидрофуран-3амина (200 мг, 2,29 ммоль) и диизопропилэтиламина (600 мг, 4,58 ммоль) в ЭМЕ (30 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Раствор концентрировали под вакуумом, а остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 500 мг 8-фтор-7-метокси-К-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (83%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. К раствору 8-фтор-7-метокси-К-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (480 мг, 1,83 ммоль) в ТНЕ (20 мл) добавляли 60% суспензию КаН в минеральном масле (100 мг, 2,74 ммоль) при 0°С, затем его перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем позволяли нагреться до комнатной температуры. Добавляли метилйодид (388 мг, 2,74 ммоль) при 20°С и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Раствор гасили насыщ. водн. ЧН4С1 (2 мл), а затем концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали солевым раствором (3x10 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 230 мг 8-фтор-7-метокси-К-метил-К-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (46%).
Смесь стереоизомеров (230 мг) очищали разделением посредством 8ЕС (колонка: ΆΟ-Η (250 ммх30 мм, 5 мкм)) и нумеровали согласно порядку элюирования.
Стереоизомер 1 (первое элюирование посредством 8ЕС): 75 мг, 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,66 (8, 1Н), 7,77-7,74 (т, 1Н), 7,19-7,15 (т, 1Н), 5,29-5,23 (т, 1Н),
4,17-4,12 (т, 1Н), 4,07 (8, 3Н), 3,99 (й, й = 5,6 Гц, 2Н), 3,75 (ς, й = 7,6 Гц, 1Н), 3,32 (8, 3Н), 2,49-2,44 (т, 1Н), 2,12-2,08 (т, 1Н).
ЬС-М8: (масса/заряд) 278,1 (МН) 1к (мин, способ 1) = 1,78 мин.
[α]ο 20 = -15° (с = 0,1 мг/мл, метанол).
Стереоизомер 2 (второе элюирование посредством 8ЕС): 80 мг, 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,66 (8, 1Н), 7,76 (йй, й = 9,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,18 (йй, й = 9,2, 8,0 Гц, 1Н), 5,31-5,23 (т, 1Н), 4,17-4,12 (т, 1Н), 4,06 (8, 3Н), 3,99 (й, й = 5,6 Гц, 2Н), 3,75 (ς, й = 7,6 Гц, 1Н), 3,32 (8, 3Н), 2,48-2,44 (т, 1Н), 2,12-2,08 (т, 1Н).
ЬС-М8: (масса/заряд) 278,1 (МН) 1к (мин, способ 1) = 1,79 мин.
[α]ο 20 = 16° (с = 0,1 мг/мл, метанол).
Пример 3
8-Фтор-7-метокси-К-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин.
Раствор 4-хлор-8-фтор-7-метоксихиназолина (500 мг, 2,35 ммоль), 2-метилтетрагидрофуран-3амингидрохлорида (388 мг, 2,82 ммоль) и диизопропилэтиламина (607 мг, 4,70 ммоль) в ОМЕ (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Раствор концентрировали под вакуумом, а остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейно
- 15 032579 го эфира с получением 600 мг 8-фтор-7-метокси-Ы-(2-метилтеграгидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина в виде смеси всех четырех возможных стереоизомеров (84%).
Смесь стереоизомеров (600 мг) очищали разделением посредством 8РС (колонка: ΆΌ (250 ммх30 мм, 5 мкм)) и нумеровали согласно порядку элюирования.
Стереоизомер 1 (первое элюирование посредством 8РС): 180 мг, '|| ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,66 (8, 1Н), 7,47 (άά, 1 = 8,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,21 (1, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 5,72 (4, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 4,64-4,58 (т, 1Н), 4,09-3,98 (т, 6Н), 2,59-2,50 (т, 1Н), 2,00-1,96 (т, 1Н), 1,36 (4, 1 = 6,4 Гц, 3Н).
ЬС-М8: (масса/заряд) 278,1 (МН+) 1к (мин, способ 1) = 1,84 мин.
[а]с 20 = -23° (с = 0,1 мг/мл, метанол).
Стереоизомер 2 (второе элюирование посредством 8РС): 80 мг, '|| ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8,65 (8, 1Н), 7,48 (44, 1 = 9,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,24-7,20 (т, 1Н), 5,68 (4, 1 = 8,4Гц, 1Н), 5,07-5,02 (т, 1Н), 4,11-4,01 (т, 5Н), 3,85-3,82 (т, 1Н), 2,56-2,50 (т, 1Н), 2,03-1,99 (т, 1Н), 1,26 (4, 1 = 6,0 Гц, 3Н).
ЬС-М8: (масса/заряд) 278,1 (МН+) Ц (мин, способ 1) = 1,82 мин.
|</.|| + = 22° (с = 0,1 мг/мл, метанол).
Стереоизомер 3 (третье элюирование посредством 8РС): 180 мг, '|| ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8,64 (8, 1Н), 7,48 (44, 1 = 9,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,24-7,19 (т, 1Н), 5,71 (4, 1 = 8,4Гц, 1Н), 5,07-5,02 (т, 1Н), 4,11-4,01 (т, 5Н), 3,85-3,82 (т, 1Н), 2,56-2,50 (т, 1Н), 2,03-1,97 (т, 1Н), 1,26 (4, 1 = 6,4 Гц, 3Н).
ЬС-М8: (масса/заряд) 278,1 (МН+) Ц (мин, способ 1) = 1,81 мин.
[а]с 20 = -21° (с = 0,1 мг/мл, метанол).
Стереоизомер 4 (четвертое элюирование посредством 8РС): 80 мг, '|| ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8,66 (8, 1Н), 7,47 (44, 1 = 8,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,21 (1, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 5,72 (4, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 4,64-4,60 (т, 1Н), 4,09-3,98 (т, 6Н), 2,59-2,50 (т, 1Н), 2,00-1,93 (т, 1Н), 1,36 (4, 1 = 6,4 Гц, 3Н).
ЬС-М8: (масса/заряд) 278,1 (МН+) 1к (мин, способ 1) = 1,85 мин.
[а]с 20 = 34° (с = 0,1 мг/мл, метанол).
Синтез промежуточного соединения II.
С1
4,8-Дихлор-7-метоксихиназолин.
Стадия 1. К суспензии коммерчески доступной (СА8 33234-36-5) 2-хлор-3-метоксибензойной кислоты (19,5 г, 104 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) и Н2О (100 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли бром (10,8 мл, 209 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Затем охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном (3x200 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3x300 мл), сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали с получением 23 г 6-бром-2-хлор-3-метоксибензойной кислоты (83%).
Стадия 2. К суспензии 6-бром-2-хлор-3-метоксибензойной кислоты (10 г, 38 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (12,2 мл, 56,6 ммоль), триэтиламин (15,8 мл, 113 ммоль) и третбутанол (18,0 мл, 188 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч в Ν2. Смесь выпаривали и остаток разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, водой, насыщ. водн. NаНСО3, солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 12 г трет-бутил-(6-бром-2-хлор-3метоксифенил)карбамата (95%).
Стадия 3. К ледяному раствору трет-бутил-(6-бром-2-хлор-3-метоксифенил)карбамата (12 г, 37 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Раствор затем концентрировали, а осадок разбавляли дихлорметаном, доводили до рН 9 при помощи насыщ. водн. NаНСΟ3, промывали водой, сушили над Ν;·ι28Ο.·|. отфильтровывали и концентрировали с получением 8,3 г 6-бром-2-хлор-3-метоксианилина (98%).
Стадия 4. К раствору 6-бром-2-хлор-3-метоксианилина (8,3 г, 35 ммоль) в метаноле (300 мл) добавляли 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (2,90 г, 7,02 ммоль), Р4(АсО)2 (1,58 г, 7,02 ммоль) и триэтиламин (4,89 мл, 35,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере СО (3 МПа) в течение 2 дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, а
- 16 032579 остаток растворяли в дихлорметане. Полученный в результате раствор промывали водой, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 5,0 г метил-2-амино-3-хлор-4-метоксибензоата (65%).
Стадия 5. К раствору метил-2-амино-3-хлор-4-метоксибензоата (4,95 г, 23,0 ммоль) в смеси ТНР (60 мл) и Н2О (30 мл) добавляли Ь1ОН-Н2О (2,89 г, 68,8 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение 3 дней. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подкисляли водн. КН8О4 до рН 3, отфильтровывали и осадок на фильтре собирали, промывали водой и сушили с получением 3,2 г 2-амино-3-хлор-4-метоксибензойной кислоты (69%).
Стадия 6. К раствору 2-амино-3-хлор-4-метоксибензойной кислоты (700 мг, 3,47 ммоль) в СН(ОМе)3 (40 мл) добавляли ацетат аммония (5,35 г, 69,4 ммоль). Смесь затем нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали и осадок на фильтре собирали, промывали водой и сушили с получением 630 мг 8-хлор-7-метоксихиназолин-4(3Н)она (86%).
Стадия 7. К ледяному раствору 8-хлор-7-метоксихиназолин-4(3Н)-она (630 мг, 2,99 ммоль) в толуоле (15 мл) по каплям добавляли РОС13 (0,56 мл, 6,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,08 мл, 12,0 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и аккуратно выливали в ледяную воду. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметана и этилацетата с получением 580 мг 4,8-дихлор-7-метоксихиназолина (85%).
Пример 4
С1
8-Хлор-7-метокси-№(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин.
К раствору 4,8-дихлор-7-метоксихиназолина (650 мг, 2,84 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляли тетрагидрофуран-3-амин (297 мг, 3,41 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,99 мл, 5,7 ммоль). Через смесь барботировали Ν2 в течение 5 мин. Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение 3 ч в атмосфере Ν2. Неочищенную смесь концентрировали и остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 650 мг 8-хлор-7-метокси-№(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (82%).
Рацемическую смесь (650 мг) очищали разделением посредством 8РС (колонка: СЫга1 Рак ΛΏ 5 мкм, Оа1се1 Сйеш1са1 1п4из1пез, ЫД 250x30 мм внутренний диаметр) и нумеровали согласно порядку элюирования.
Стереоизомер 1 (первое элюирование посредством 8РС): 200 мг, 1Н ЯМР (СН3ОН, 400 МГц): δ 8,45 (з, 1Н), 8,20 (ά, I =9,29 Гц, 1Н), 7,38 (4, I =9,29 Гц, 1Н), 3,99-4,07 (т, 5Н), 3,77-3,89 (т, 2Н), 2,32-2,42 (т, 1Н), 2,04-2,14 (т, 1Н).
ЬС-М8: (масса/заряд) 280,1 (МН+) 1к (мин, способ 2) = 1,58 мин. [α]ο 20 = +38,3° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 2 (второе элюирование посредством 8РС): 200 мг, 1Н ЯМР (СН3ОН, 400 МГц): δ 8,45 (з, 1Н), 8,20 (4, I =9,29 Гц, 1Н), 7,38 (4, I =9,05 Гц, 1Н), 3,99-4,07 (т, 5Н), 3,77-3,89 (т, 2Н), 2,32-2,42 (т, 1Н), 2,04-2,14 (т, 1Н).
ЬС-М8: (масса/заряд) 280,1 (МН+) 1к (мин, способ 1) = 1,57 мин. [α]ο 20 = -32,0° (с = 0,10, метанол).
Пример 5
8-Хлор-7-метокси-№(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин.
К раствору 4,8-дихлор-7-метоксихиназолина (450 мг, 1,96 ммоль) в ΏΜΡ (20 мл) добавляли 2метилтетрагидрофуран-3-амин (смесь всех 4 стереоизомеров) (322 мг, 2,36 ммоль) и диизопропилэтила
- 17 032579 мин (1,03 мл, 5,89 ммоль). Через смесь барботировали Ν2 в течение 5 мин, а затем ее нагревали при 100°С в течение ночи. Неочищенную смесь концентрировали и остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 450 мг 8-хлор-7-метокси-Х-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (78%) в виде смеси всех четырех возможных стереоизомеров.
Смесь стереоизомеров (750 мг) очищали разделением посредством 8ГС (колонка: СЫга1 Ρак АО 5 мкм, Оа1се1 Сйеш1еа1 МизГОез, Πά) и нумеровали согласно порядку элюирования.
Стереоизомер 1 (первое элюирование посредством 8ГС): 131 мг,
Ή ЯМР (СО30О, 400 МГц): δ 8,45 (δ, 1Η), 8,19 (ά, 1 =9,6 Гц, 1Η), 7,39 (ά, 1 =9,2 Гц, 1Η), 4,52-4,57 (т, 1Η), 4,04 (δ, 4Η), 3,97-4,02 (т, 2Η), 2,41 -2,50 (т, 1Η), 1,97-2,04 (т, 1Η), 1,32 (ά, 1=6,4 Гц, 3Η).
ЬС-М8: (масса/заряд) 294,1 (МН) 1к (мин, способ 1) = 1,93 мин.
[α]ο 20 = -59,3° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 2 (второе элюирование посредством 8ГС): 97 мг,
Ή ЯМР (СО30О, 400 МГц): δ 8,43 (δ, 1Η), 8,25 (ά, 1 =9,2 Гц, 1Η), 7,39 (ά, 1 =9,6 Гц, 1Η), 5,01-5,06 (т, 1Η), 4,09-4,14 (т, 2Η), 4,04 (δ, 3Η), 3,72 (ς, 1 =8,0 Гц, 3Η), 2,40-2,46 (т, 1Η), 2,10-2,14 (т, 1Η), 1,09 (ά, 1 =6,0 Гц, 3Η).
ЬС-М8: (масса/заряд) 294,1 (ММ I ) 1к (мин, способ 2) = 1,73 мин.
[α]ο 20 = -28,3° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 3 (третье элюирование посредством 8ГС): 37 мг, 'Н ЯМР (СО30О уапап 400): δ 8,43 (δ, 1Η), 8,24 (ά, 1 =9,2 Гц, 1Η), 7,38 (ά, 1 =9,2 Гц, 1Η), 5,00-5,05 (т, 1Η), 4,10-4,14 (т, 2Η), 4,04 (δ, 3Η), 3,72 (ς, 1 =8,0 Гц, 3Η), 2,41-2,46 (т, 1Η), 2,09-2,14 (т, 1Η), 1,09 (ά, 1 =6,4 Гц, 3Η).
ЬС-М8: (масса/заряд) 294,1 (ΜΗ') 1К (мин, способ 1) = 1,73 мин.
[α]ο 20 = +29,3° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 4 (четвертое элюирование посредством 8ГС): 50 мг, 'Н ЯМР (Н000269489 Н20773-029-4А Ме0О уапап 400): δ 8,46 (δ, 1Η), 8,20 (ά, 1 =9,2 Гц, 1Η), 7,39 (ά, 1 =9,2 Гц, 1Η), 4,53-4,57 (т, 1Η), 4,04 (δ, 3Η), 3,97-4,02 (т, 3Η), 2,43-2,48 (т, 1Η), 1,99-2,04 (т, 1Η),
1,32 (ά, 1 =6,4 Гц, 3Η).
ЬС-М8: (масса/заряд) 294,1 (ММ I') 1к (мин, способ 1) = 1,77 мин.
[α]ο 20 = +62,7° (с = 0,10, метанол).
Пример 6
8-Хлор-7-метоксиХ-метилХ-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин, стереоизомер 1.
К ледяному раствору стереоизомера 1 8-хлор-7-метокси-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4амина (150 мг, 0,54 ммоль) в смеси ΤΗΕ (4 мл) и диметилформамида (2 мл) добавляли ΝΗ (32 мг, 0,81 ммоль, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли метилйодид (100 мг, 0,70 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем гасили насыщ. ΝΗ4Γ1 (водн.) (2 мл). Неочищенную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали посредством препаративной ТЬС (дихлорметан/метанол=50/1) с получением 8-хлор7-метокси-Х-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (стереоизомер 1). 23 мг (14%).
'Н ЯМР (СО30О, 400 МГц): δ 8,49 (δ, 1Η), 8,11 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 7,39 (ά, 1 =9,6 Гц, 1Η), 5,24-5,30 (т, 1Η), 4,10-4,13 (т, 1Η), 4,06 (δ, 3Η), 3,94-3,98 (т, 2Η), 3,73 (ς, 1 =8,0 Гц, 1Η), 3,34 (δ, 3Η), 2,45-2,49 (т, 1Η), 2,13-2,18 (т, 1Η).
ЬС-М8: (масса/заряд) 294,0 (МЫ4) 1к (мин, способ 3) = 2,55 мин.
[α]ο 20 = 19,3° (с = 0,10, СИСЬ).
8-Хлор-7-метокси-Х-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин, стереоизомер 2.
К ледяному раствору стереоизомера 2 8-хлор-7-метокси-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4амина (150 мг, 0,54 ммоль) в смеси ΤΗΕ (4 мл) и 1)МГ (2 мл) добавляли ΝιΗ (32 мг, 0,81 ммоль, 60% в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли СЧД (100 мг, 0,70 ммоль) при 0°С. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили нас. ΝΗ4Γ1 (водн.) (2 мл). Затем концентрировали и остаток очищали посредством препаративной ТЬС (дихлорметан/метанол=50/1) с получением стереоизомера 2 8-хлор-7-метокси-Х-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина. 25 мг (16%).
'Н ЯМР (Н000271637 Н20773-033-2В Ме0О уапап 400): δ 8,49 (δ, 1Η), 8,11 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 7,40 (ά, 1=9,6 Гц, 1Η), 5,24-5,31 (т, 1Η), 4,10-4,13 (т, 1Η), 4,06 (δ, 3Η), 3,94-3,98 (т, 2Η), 3,73 (ς, 1=7,6 Гц, 1Η),
- 18 032579
3,34 (δ, 3Н), 2,44-2,49 (т, 1Н), 2,13-2,18 (т, 1Н).
БС-М8: (масса/заряд) 294,0 (МН+) ΐκ (мин, способ 1) = 2,11 мин. [α]Ώ20 =-7,7°(с = 0,10, СНС13).
Пример 7
С1
8-Хлор-7-метокси-П-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин.
К раствору 4,8-дихлор-7-метоксихиназолина (350 мг, 1,53 ммоль) в ΏΜ8Ο (30 мл) добавляли 3метилтетрагидрофуран-3-амин (210 мг, 1,53 ммоль) и ПаНСО3 (257 мг, 3,06 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры и гасили при помощи Н2О (10 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи Н2О (50 мл), сушили над Па28О4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной НРЬС с получением 200 мг 8-хлор-7-метокси-П~-(3метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (45%).
Рацемическую смесь (200 мг) очищали разделением посредством 8РС (колонка: СЫга1рак АО 250x30 мм внутренний диаметр, 5 мкм) и нумеровали согласно порядку элюирования.
Стереоизомер 1 (первое элюирование посредством 8РС): 43 мг,
Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8,46 (δ, 1Н), 8,21 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,39 (ά, I =9,6 Гц, 1Н), 4,19 (ά, 1=9,2
Гц, 1Н), 4,04 (δ, 3Н), 3,93-3,99 (т, 3Н), 2,56-2,62 (т, 1Н), 2,13-2,20 (т, 1Н), 1,67 (δ, 3Н). БС-М8: (масса/заряд) 294,0 (МН+) ΐκ (мин, способ 4) = 2,16 мин.
[α]ο 20 = +8,3°(с = 0,10, СНС13).
Стереоизомер 2 (второе элюирование посредством 8ГС): 39 мг, 1Н ЯМР (СП3ОП, 400): δ 8,46 (δ, 1Н), 8,21 (ά, I =9,2 Гц, 1Н), 7,39 (ά, I =9,2 Гц, 1Н), 4,19 (ά, I =9,2 Гц,
БС-М8: (масса/заряд) 294,0 (МН ) ΐκ (мин, способ 4) = 2,17 мин. [α]π20 = -5,7°(с = 0,10, СНОД.
Пример 8
N
О' цис-4-(8-Фтор-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-Ь]пиррол.
Смесь 4-хлор-8-фтор-7-метоксихиназолина (320 мг, 1,50 ммоль), цис-гексагидро-2Н-фуро[3,2Ь]пиррола (200 мг, 1,77 ммоль) и диизопропилэтиламина (457 мг, 3,54 ммоль) в 1)\11; (30 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Раствор концентрировали под вакуумом, остаток разбавляли дихлормета ном (100 мл), промывали солевым раствором (3x10 мл), сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением рацемического цис-4-(8-фтор-7-метоксихиназолин4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-Ь]пиррола (300 мг, 69%).
Рацемат цис-4-(8-фтор-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-Ь]пиррола (300 мг) очищали разделением посредством 8ГС (колонка: 1С (250 ммх30 мм, 10 мкм)) и нумеровали согласно порядку элюирования.
Стереоизомер 1 100 мг (33%), 1Н ЯМР (ΟϋΟ13, 400 МГц): δ 8,62 (δ, 1Н), 7,90 (άά, I =9,2,1,6 Гц, 1Н), 7,15 (ί, I = 8,8 Гц, 1Н), 5,15 (ί,
2,18-2,15 (т, 1Н), 2,04-2,01 (т, 1Н).
БС-М8 (масса/заряд) 290,1 (МН+) ΐκ (мин, способ 1) = 1,81 мин.
[α]ο20 = +181,3° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 2 100 мг (33%), 1Н ЯМР (ΟϋΟ13, 400 МГц): δ 8,63 (δ, 1Н), 7,91 (άά, I = 9,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,15 (ί, I = 8,8 Гц, 1Н), 5,15 (ί, I = 4,8 Гц, 1Н), 4,60 (ί, I = 4,4 Гц, 1Н), 4,12-4,09 (т, 2Н), 4,06 (δ, 3Н), 3,95-3,91 (т, 2Н), 2,44-2,33 (т, 2Н),
2,18-2,15 (т, 1Н), 2,04-2,01 (т, 1Н).
БС-М8 (масса/заряд) 290,1 (МН+) ΐκ (мин, способ 1) = 1,80 мин.
- 19 032579 [α]ο 20 = -202° (с = 0,10, метанол).
Пример 9
цис-4-(8-Хлор-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-Ь]пиррол.
К раствору 4,8-дихлор-7-метоксихиназолина (350 мг, 1,53 ммоль) в ΏΜΡ (12 мл) добавляли гексагидро-2Н-фуро[3,2-Ь]пиррол (208 мг, 1,84 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,54 мл, 3,0 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 2 мин, ее нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, суспендировали в этилацетате и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали и промывали этилацетатом с получением 4-(8хлор-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-Ь]пиррола (400 мг, 99%). Рацемат 4-(8-хлор-7метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-Ь]пиррола (400 мг) очищали разделением посредством 8РС (колонка: СЫга1 Се1 ΟΙ 20 мкм, Оа1ее1 Сйеш1еа1 1пДиз1пез, ЫД, 250x30 мм внутренний диаметр) и нумеровали согласно порядку элюирования.
Стереоизомер 1 106 мг (26,5%), 1Н ЯМР (СО30О, 400 МГц): δ 8,47 (з, 1Н), 8,31 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,40 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,20 (ΐ, I =4,8 Гц, 1Н), 4,61 (ΐ, I =4,0 Гц, 1Н), 4,14-4,18 (т, 2Н), 4,08 (з, 3Н), 3,92-3,95 (т, 2Н), 2,43-2,48 (т, 1Н), 2,29-
2,32 (т, 1Н), 2,07-2,13 (т, 1Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 306,1 (МН') 1К (мин, способ 1) = 1,88 мин.
[α]ο 20 = +280° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 2 102 мг (25,5%), 1Н ЯМР (СО30О, 400 МГц): δ 8,44 (з, 1Н), 8,28 (ά, I =9,6 Гц, 1Н), 7,37 (ά, I =9,6 Гц, 1Н), 5,17 (ΐ, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,59 (ΐ, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,09-4,15 (т, 2Н), 4,05 (з, 3Н), 3,87~3,94 (т, 2Н), 2,37-2,48 (т, 1Н), 2,24-
2,32 (т, 1Н), 1,99-2,15 (т, 1Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 306,1 (МН') 1К (мин, способ 1) = 1,89 мин.
[α]ο 20 = -301° (с = 0,10, метанол).
Промежуточное соединение III.
Стадия 1. К суспензии 2-амино-3-бром-4-метоксибензойной кислоты (СА81180497-47-5) (5,50 г, 22,4 ммоль) в триметоксиметане (100 мл) добавляли ΝΠ4ΟΑο (17,2 г, 224 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали до 25°С, твердое вещество отфильтровывали, промывали при помощи Н2О (50 мл) и сушили под вакуумом с получением 3,50 г 8-бром-7-метоксихиназолин-4(3Н)-она (61,4%).
Стадия 2. К ледяному раствору 8-бром-7-метоксихиназолин-4(3Н)-она (3,50 г, 13,7 ммоль) в сухом толуоле (50 мл) по каплям добавляли диизопропилэтиламин (7,09 г, 54,9 ммоль) и Р0С13 (18 г, 0,12 моль). Смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч, затем охлаждали до 25°С и выливали в Н2О (100 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органический слой сушили над Να28Ο4, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметана и этилацетата с получением 2,4 г 8-бром-4-хлор-7-метоксихиназолина (64%).
Пример 10
- 20 032579 цис-4-(8-Бром-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-Ь]пиррол.
К раствору 8-бром-4-хлор-7-метоксихиназолина (1,30 г, 4,75 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) добавляли гексагидро-2Н-фуро[3,2-Ь]пиррол (860 мг, 7,60 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,84 г, 14,3 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 5 мин, и ее нагревали при 100°С в течение 12 ч в атмосфере Ν2. Смесь концентрировали под вакуумом, остаток растворяли в дихлорметане (50 мл). Смесь доводили до рН 8 при помощи насыщ. водн. NаНСΟз. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические фазы сушили над Να28ϋ4. отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента дихлорметана и этилацетата с получением 1,6 г 4-(8-бром-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-Ь]пиррола (95%).
Рацемат цис-4-(8-бром-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-Ь]пиррола (1,6 г) очищали посредством 8ЕС (колонка: ΑΌ 250 ммх50 мм, 10 мкм) разделения и пронумеровали согласно порядку элюирования.
Стереоизомер 1 651 мг (39,3%), '|| ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 8,70 (8, 1Н), 8,11 (4, I = 9,2 Гц, 1Н), 7,12 (4, 1= 9,2 Гц, 1Н), 5,16-5,14 (т, 1Н), 4,58-4,55 (т, 1Н), 4,14-4,08 (т, 2Н), 4,05 (8, 3 Н), 3,94-3,91 (т, 2Н), 2,44-2,31 (т, 2Н), 2,16-2,15 (т, 1Н), 2,03-1,95 (т, 1Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 350,0 (МН+) (мин, способ 1) = 2,02 |α| 2 = +303° (с = 0,10, СНС13).
Стереоизомер 2 564 мг (35,2%), '|| ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,70 (8, 1Н), 8,11 (4, I = 9,2 Гц, 1Н), 7,12 (4, I = 9,2 Гц, 1Н), 5,16-5,14 (т, 1Н), 4,58-4,56 (т, 1Н), 4,13-4,07 (т, 2Н), 4,05 (8, 3Н), 3,94-3,90 (т, 2Н), 2,44-2,31 (т, 2Н), 2,16-2,14 (т, 1Н), 2,01-1,98 (т, 1Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 350,0 (МН+) (мин, способ 1) = 2,02.
|α| 2 = -233°(с = 0,10, СНС13).
Пример 11
С1
8-Хлор-7-метоксиХ-метилХ-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин.
Стереоизомер 1.
К ледяному раствору стереоизомера 2 (пример 7) 8-хлор-7-метоксиХ-(3-метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амина (200 мг, 0,681 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли №1Н (60% дисперсия в минеральном масле) (41 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли Ме1 (126 мг, 0,885 ммоль) при 0°С и перемешивали при 25°С в течение 3 ч. К смеси добавляли Н2О (5 мл) и удаляли ТНЕ под вакуумом. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи Н2О (10 мл), сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТЬС, элюируя дихлорметаном/метанолом=50/1, с получением 156 мг стереоизомера 1 8-хлор-7-метоксиХ-метилХ-(3метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (70,7%).
' Н ЯМР (ΓΙΓΟΙλ 400 МГц): δ 8,49 (8, 1Н), 8,08 (4, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,39 (4, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,37 (4, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,05 (8, 3Н), 3,97 - 3,85 (т, 3Н), 3,35 (8, 3Н), 2,47-2,41 (т, 1Н), 2,31 -2,27 (т, 1Н), 1,69 (8, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 308,1 (МН+) (мин, способ 1) = 1,932.
[а]с 20 = +20,33° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 2.
К ледяному раствору стереоизомера 1 (пример 7) 8-хлор-7-метоксиХ-(3-метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амина (200 мг, 0,681 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли №1Н (60% дисперсию в минеральном масле) (41 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли Ме1 (126 мг, 0, 885 ммоль). Смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли Н2О (5 мл) и удаляли ТНЕ под вакуумом. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (10 мл), сушили над №28О4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТЬС, элюируя дихлорметаном/метанолом=50/1, с получением 141 мг стереоизомера 2 8-хлор-7-метоксиХ-метилХ-(3метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (63,9%).
' Н ЯМР (ΓΙΓΟΙλ 400 МГц): δ 8,49 (8, 1Н), 8,08 (4, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,39 (4, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,37 (4, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,05 (8, 3Н), 3,97 - 3,85 (т, 3Н), 3,35 (8, 3Н), 2,47 -2,44 (т, 1Н), 2,31 - 2,6 (т, 1Н), 1,68 (8, 3Н).
- 21 032579
ЬС-М8 (масса/заряд) 308,1 (МН') ίκ (мин, способ 1) = 1,950. [α]ο 20 = -26,33° (с = 0,10, метанол).
Пример 12
С1
8-Хлор-Х-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метоксихиназолин-4-амин.
К раствору 4,8-дихлор-7-метоксихиназолина (1,8 г, 7,9 ммоль) в ΏΜ8Ο (30 мл) добавляли 2,3диметилтетрагидрофуран-3-амин (905 мг, 7,86 ммоль) и ХаНСО3 (660 мг, 7,86 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч, а затем охлаждали до 20°С. Н2О (30 мл) добавляли в смесь, осадок отфильтровывали и промывали водой (50 мл), сушили и очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметана и метанола с получением 8-хлор-Х-(2,3диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метоксихиназолин-4-амина (1,2 г, 50 ммоль).
Смесь всех 4 стереоизомеров 8-хлор-Х-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метоксихиназолин-4амина (2,4 г) очищали посредством 8ГС (колонка: Α8 300 ммх50 мм, 10 мкм). Стереоизомеры нумерова ли согласно порядку их элюирования.
Стереоизомер 1 400 мг (15,8%), 1Н ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц): δ 8,47 (8, 1Н), 8,17 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,38 (б, 6=8,8 Гц, 1Н), 4,52 (ц, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,04 (з, 3Н), 4,02 - 3,96 (т, 1Н), 3,86 (ц, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,61-2,55(т, 1Н), 2,19 - 2,13 (т, 1Н), 1,65 (з, 3Н), 1,06 (б, 1=6,4 Гц, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 308,1 (МН+) (мин, способ 5) = 1,267. [α]ο 20 = +20,00° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 2 300 мг (11,9%), 'Н ЯМР (СО30О, 400 МГц): δ 8,47 (з, 1Н), 8,16 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,38 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,51 (ц, 1=6,4
Гц, 1Н), 4,04 (з, 3Н), 4,02 - 3,97 (т, 1Н), 3,86 (ц, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,61-2,55 (т, 1Н), 2,19 - 2,13 (т, 1Н), 1,65 (з, 3Н), 1,06 (б, 1=6,4 Гц, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 308,1 (МН+) ίκ (мин, способ 5) = 1,272. [α]ο 20 = -13,33° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 3 600 мг (23,7%), 'И ЯМР (СО30О, 400 МГц): δ 8,46 (з, 1Н), 8,20 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,36 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,47 (ц, 1=6,4
Гц, 1Н), 4,03 (з, 3Н), 3,99 - 3,90 (т, 2Н), 2,71 - 2,66 (т, 1Н), 2,26 - 2,21 (т, 1Н), 1,57 (з, 3н), 1,26 (б, 1=6,4 Гц, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 308,1 (МН+) ίκ (мин, способ 5) = 1,295. [α]ο 20 = -25,33° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 4 700 мг (27,7%), 'И ЯМР (СО30О, 400 МГц): δ 8,46 (з, 1Н), 8,21 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,36 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,47 (ц, 1=6,4
Гц, 1Н), 4,04 (з, 3Н), 3,99 - 3,90 (т, 2Н), 2,71 - 2,66 (т, 1Н), 2,26 - 2,21 (т, 1Н), 1,57 (з, 3н), 1,26 (б, 1=6,4 Гц, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 308,1 (МН+) ίκ (мин, способ 5) = 1,30. [α]ο 20 = +43,67° (с = 0,10, метанол).
Пример 13
8-Хлор-Х-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метокси-Х-метилхиназолин-4-амин.
Стереоизомер 1.
К ледяному раствору стереоизомера 1 из примера 12 (200 мг, 0,650 ммоль) в ТНТ (10 мл) добавляли ХаН (60% дисперсия в минеральном масле) (39 мг, 0,98 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли ΜеI (120 мг, 0,845 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до 25°С и перемешивали в течение 3 ч. К смеси добавляли Н2О (5 мл) и удаляли ТНТ под вакуумом. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2х20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи Н2О
- 22 032579 (10 мл), сушили над Ха28О4, концентрировали под вакуумом и очищали посредством препаративной ТЬС, используя дихлорметан/метанол=50/1, с получением стереоизомера 1 8-хлор-Х-(2,3диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метокси-Х-метилхиназолин-4-амина (118 мг, 57%).
1Н ЯМР (’Ώ3ΟΠ, 400 МГц): δ 8,54 (з, 1Н), 8,12 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,4б (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,09 (з, 3Н), 4,07 - 4,04 (т, 1Н), 3,94 - 3,88 (т, 1Н), 3,40 (з, 3Н), 2,бб - 2,58 (т, 1Н), 2,2б - 2,21 (т, 1Н), 1,73 (з, 3Н), 0,9б (ά, 1=6,4 Гц, 3Н).
БС-М8 (масса/заряд) 322,2 (МН+) (мин, способ 5) = 1,46.
[α]ο 20 = -9,67° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 2.
К ледяному раствору стереоизомера 2 из примера (200 мг, 0,б50 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли ХаН (б0% дисперсия в минеральном масле) (39 мг, 0,98 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли Ме1 (120 мг, 0,845 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч, а затем добавляли Н2О (5 мл). ТНР удаляли под вакуумом, а остаток экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи Н2О (10 мл), сушили над Ха28О4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТЬС, используя дихлорметан/метанол=50/1, с получением стереоизомера 2 8-хлор-Х-(2,3диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метокси-Х-метилхиназолин-4-амина (120 мг, 57%).
1Н ЯМР (’Ώ3ΟΠ, 400 МГц): δ 8,54 (з, 1Н), 8,12 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,4б (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,09 (з, 3Н), 4,07 - 4,04 (т, 1Н), 3,94 - 3,88 (т, 1Н), 3,40 (з, 3Н), 2,бб - 2,58 (т, 1Н), 2,25 - 2,21 (т, 1Н), 1,73 (з, 3Н), 0,9б (ά, 1=6,0 Гц, 3Н).
БС-М8 (масса/заряд) 322,2 (МН+) (мин, способ 5) = 1,46.
[α]ο 20 = +5,33° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 3.
К ледяному раствору стереоизомера 3 из примера 12 (200 мг, 0,б50 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли ХаН (б0% дисперсия в минеральном масле) (39 мг, 0,98 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли Ме1 (120 мг, 0,845 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч, а затем добавляли Н2О (5 мл). ТНР удаляли под вакуумом, а остаток экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи Н2О (10 мл), сушили над Ха28О4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТЬС, используя дихлорметан/метанол=50/1, с получением стереоизомера 3 8-хлор-Х-(2,3диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метокси-Х-метилхиназолин-4-амина (78 мг, 37%).
1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц): δ 8,61 (з, 1Н), 8,08 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,48 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,50 - 4,47 (т, 1Н) 4,10 (з, 3Н), 3,95 - 3,91 (т, 1Н), 3,88 - 3,84 (т, 1Н), 3,31 (з, 3Н), 2,67-2,62 (т, 1Н), 2,32-2,26 (т, 1Н), 1,65 (з, 3Н), 1,39 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 322,2 (МН+) (мин, способ 5) = 1,50.
[α]ο 20 = -49,33° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 4.
К ледяному раствору стереоизомера 4 из примера 12 (200 мг, 0,650 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли ХаН (60% дисперсия в масле) (39 мг, 0,98 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли Ме1 (120 мг, 0,845 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. За тем добавляли Н2О (5 мл) и удаляли ТНР под вакуумом. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи Н2О (10 мл), сушили над Ха28О4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТЬС, используя дихлорметан/метанол=50/1, с получением стереоизомера 4 8-хлор-Х-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3ил)-7-метокси-Х-метилхиназолин-4-амина (92 мг, 44%).
1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц): δ 8,62 (з, 1Н), 8,08 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,48 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,50 - 4,47 (т, 1Н) 4,10 (з, 3Н), 3,95 - 3,91 (т, 1Н), 3,88 - 3,84 (т, 1Н), 3,32 (з, 3Н), 2,67 - 2,62 (т, 1Н), 2,32 - 2,26 (т, 1Н), 1,65 (з, 3Н), 1,39 (ά, 1=7,6 Гц, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 322,2 (МН+) (мин, способ 5) = 1,50.
[α]ο 20 = +33,33° (с = 0,10, метанол).
Пример 14
8-Хлор-7-метокси-Х-метил-Х-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин Стереоизомер 1.
- 23 032579
К ледяному раствору стереоизомера 1 из примера 5 (8-хлор-7-метокси-Ы-(2-метилтетрагидрофуран-
3-ил)хиназолин-4-амин) (250 мг, 0,851 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли 60% суспензию ΝαΗ в минеральном масле (61 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли МЫ (181 мг, 1,28 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 30°С в течение 3 ч к смеси добавляли Н2О (5 мл). ТНЕ удаляли под вакуумом, а остаток экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи Н2О (10 мл), сушили над Ν;·ι28Ο4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТЬС, используя дихлорметан/ метанол=50/1, с получением стереоизомера 1 8-хлор-7-метокси-№метил-№(2-метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амина (192 мг, 70%).
'|| ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 8,75 (8, 1Н), 7,92 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,17 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,82 - 4,76 (т, 1Н), 4,18 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,08 (8, 3Н), 4,05 - 4,02 (т, 2Н), 3,29 (8, 3Н), 2,54 - 2,49 (т, 1Н), 2,18-2,11 (т, 1Н), 1,28 (б, 1=6,0 Гц, 3Н).
БС-М8 (масса/заряд) 308,1 (МН+) (мин, способ 1) = 1,96.
[а]с 20 = -46,00° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 2.
К ледяному раствору стереоизомера 2 из примера 5 (8-хлор-7-метокси-№(2-метилтетрагидрофуран-
3-ил)хиназолин-4-амин) (250 мг, 0,851 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли 60% суспензию в минеральном масле NаΗ (61 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли МеI (181 мг, 1,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 3 ч перед добавлением Н2О (5 мл). ТНЕ удаляли под вакуумом, а остаток экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи Н2О (10 мл), сушили над №ьБО4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТЬС, используя дихлорметан/метанол=50/1, с получением стереоизомера 2 8-хлор-7-метокси-№метил-№(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (217 мг, 80%).
'|| ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 8,70 (8, 1Н), 7,95 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,14 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,47 - 5,42 (т, 1Н), 4,20 - 4,17 (т, 1Н), 4,07 (8, 3Н), 4,05 - 4,02 (т, 2Н), 3,73 Щ, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,38 (8, 3Н), 2,47 - 2,42 (т, 1Н), 2,33 - 2,30 (т, 1Н), 1,28 (б, 1=6,4 Гц, 3Н).
БС-М8 (масса/заряд) 308,1 (МН+) (мин, способ 1) = 1,94.
[а]с 20 = -48,00° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 3.
К ледяному раствору стереоизомера 3 из примера 5 (8-хлор-7-метокси-№(2-метилтетрагидрофуран3-ил)хиназолин-4-амин) (160 мг, 0,545 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли 60% суспензию NаΗ в минеральном масле (39 мг, 0,98 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли МеI (116 мг, 0,817 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 3 ч, а затем добавляли Н2О (5 мл). ТНЕ удаляли под вакуумом, а остаток экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи Н2О (10 мл), сушили над №ьБО4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТЬС, используя дихлорметан/метанол=50/1, с получением стереоизомера 3 8-хлор-7-метокси-№метил-№(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (139 мг, 81%).
'|| ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 8,70 (8, 1Н), 7,95 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,14 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,47 - 5,42 (т, 1Н), 4,20 - 4,16 (т, 1Н), 4,07 (8, 3Н), 4,05 - 4,02 (т, 2Н), 3,75 - 3,73 (т, 1Н), 3,38 (8, 3Н), 2,47 - 2,42 (т, 1Н), 2,34 - 2,30 (т, 1Н), 1,28 (б, 1=6,0 Гц, 3Н).
БС-М8 (масса/заряд) 308,1 (МН+) Ц (мин, способ 1) = 1,96.
[а]с 20 = +52,67° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 4.
К ледяному раствору стереоизомера 4 из примера 5 (8-хлор-7-метокси-№(2-метилтетрагидрофуран3-ил)хиназолин-4-амин) (200 мг, 0,681 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли 60% суспензию NаΗ в минеральном масле (49 мг, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли МеI (145 мг, 1,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 3 ч, а затем добавляли Н2О (5 мл). ТНЕ удаляли под вакуумом, а остаток экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи Н2О (10 мл), сушили над №ьБО4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТЬС, дихлорметан/метанол=50/1, с получением стереоизомера 4 8-хлор-7-метокси-№метил-№(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (184 мг, 85%).
'|| ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 8,75 (8, 1Н), 7,92 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,17 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,82-4,76 (т, 1Н), 4,19-4,16 (т, 1Н), 4,08 (8, 3Н), 4,05-4,02 (т, 2Н), 3,29 (8, 3Н), 2,54-2,49 (т, 1Н), 2,18-2,11 (т, 1Н), 1,28 (б, 1=6,4 Гц, 3Н).
БС-М8 (масса/заряд) 308,1 (МН+) Ц (мин, способ 1) = 1,94.
[а]с 20 = +35,33° (с = 0,10, метанол).
- 24 032579
Пример 15
Ε
8-Фтор-7-метокси-К-метил-К-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин.
Стереоизомер 1.
К раствору стереоизомера 1 из примера 1 (8-фтор-7-метокси-К-(3-метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин) (200 мг, 0,721 ммоль) в ТНЕ (4 мл) добавляли 60% суспензию КаН в минеральном масле (43 мг, 1,1 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь нагревали до 20°С. Добавляли МеI (154 мг, 1,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. КН4С1 (0,5 мл) и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТЬС, используя этилацетат, с получением 150 мг стереоизомера 1 8-фтор-7-метокси-К-метил-К-(3-метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амина (70%).
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,65 (з, 1Н), 7,73 (бб, 1 = 9,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,19 (бб, 1 = 9,6, 8,0 Гц, 1Н), 4,35 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 4,07 (з, 3Н), 4,02-3,88 (т, 3Н), 3,31 (з, 3Н), 2,41-2,35 (т, 1Н), 2,28-2,24 (т, 1Н),
1,71 (з, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 292,1 (МН') ΐκ (мин, способ 1) = 1,83 [α]ο 20 = +38,33° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 2.
К раствору стереоизомера 2 из примера 1 (8-фтор-7-метокси-К-(3-метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амин) (200 мг, 0,721 ммоль) в ТНЕ (4 мл) добавляли 60% суспензию в минеральном масле КаН (43 мг, 1,1 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин перед нагревом до 20°С. Добавляли МеI (154 мг, 1,08 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 12 ч. Раствор гасили при помощи насыщ. водн. КН4С1 (1мл) и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали солевым раствором (3x8 мл), сушили над Мд804 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТЬС, используя этилацетат, с получением 160 мг стереоизомера 2 8-фтор-7-метокси-К-метил-К-(3-метилтетрагидрофуран-3ил)хиназолин-4-амина (75%).
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,65 (з, 1Н), 7,73 (бб, 1 = 9,6,1,6 Гц, 1Н), 7,18 (бб, 1 = 9,2, 8,0 Гц, 1Н), 4,35 (б, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 4,02 (з, 3Н), 4,00-3,88 (т, 3Н), 3,31 (з, 3Н), 2,43-2,35 (т, 1Н), 2,28-2,24 (т, 1Н),
1,71 (з, 3Н).
1.С-М8 (масса/заряд) 292,1 (МН') ΐκ (мин, способ 1) = 1,83.
[α]ο 20 = -30,00° (с = 0,10, метанол).
Пример 16
Е
8-Фтор-7-метокси-К-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин.
Раствор 4-хлор-8-фтор-7-метоксихиназолина (400 мг, 1,88 ммоль), тетрагидрофуран-3-амина (192 мг, 2,26 ммоль) и диизопропилэтиламина (486 мг, 3,76 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметана/этилацетата с получением 360 мг 8-фтор-7-метокси-К-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (72%).
Рацемат 8-фтор-7-метокси-К-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (360 мг) очищали разделением посредством 8ЕС (колонка: АО-Н (250 ммх30 мм, 5 мкм)) и нумеровали согласно порядку элюирования.
Стереоизомер 1 150 мг (42%).
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,66 (з, 1Н), 7,48 (бб, 1 = 9,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,22-7,18 (т, 1Н), 5,86 (б, 1 =
6,4 Гц, 1Н), 4,99-4,94 (т, 1Н), 4,05-3,99 (т, 1Н), 3,99 (з, 3Н), 3,97-3,96 (т, 1Н), 3,91-3,86 (т, 2Н), 2,49-2,43 (т, 1Н), 2,05-2,00 (т, 2Н).
1.С-М8 (масса/заряд) 264,1 (МН') ΐκ (мин, способ 1) = 1,72.
[α]ο 20 = +29,33° (с = 0,10, метанол).
- 25 032579
Стереоизомер 2 150 мг (42%).
'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,66 (δ, 1Н), 7,48 (ά, I = 8,8 Гц, 1Н), 7,22-7,18 (т, 1Н), 5,86 (ά, I = 6,4 Гц, 1Н), 4,99-4,94 (т, 1Н), 4,05-4,00 (т, 1Н), 4,00 (8, 3Н), 3,97-3,96 (т, 1Н), 3,91-3,88 (т, 2Н), 2,49-2,44 (т, 1Н), 2,05-2,00 (т, 2Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 264,1 (МН') 1Е (мин, способ 1) = 1,72.
[α]ο 20 = -34,67° (с = 0,10, метанол).
Пример 17
Х-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метоксихиназолин-4-амин.
К раствору 4-хлор-8-фтор-7-метоксихиназолина (1,00 г, 4,70 ммоль) в ЭМ8О (15 мл) добавляли 2,3диметилтетрагидрофуран-3-амин (541 мг, 4,70 ммоль) и ХаНСО3 (395 мг, 4,70 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч, а затем охлаждали до 25°С. Добавляли Н2О (50 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2x50 мл), сушили над №28О4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметана и метанола с получением 700 мг Х-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метоксихиназолин-4-амина (51%).
2,3 г смеси всех 4 стереоизомеров Х-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метоксихиназолин-4-амина очищали посредством 8РС (колонка: СЫга1 Рак АО, 5 мкм, Оа1се1 Скет1са1 ^йизФез, Σίά, 250x30 мм внутренний диаметр).
Стереоизомер 3 300 мг (13%).
'И ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,66 (δ, 1Н), 7,43-7,41 (т, 1Н), 7,21-7,17 (т, 1Н), 5,74 (8, 1Н), 4,05 (8, 3Н), 3,92-3,85 (т, 3н), 2,97-2,91 (т, 1Н), 2,10-2,03 (т, 1Н), 1,71 (δ, 3Н), 1,36 (ά, I = 6,4 Гц, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 292,1 (МНЦ + (мин, способ 1) = 1,88.
[α]ο 20 = -25,67° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 4 300 мг (13%).
'И ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,64 (δ, 1Н), 7,42-7,39 (т, 1Н), 7,19-7,15 (т, 1Н), 5,71 (δ, 1Н), 4,02 (δ, 3Н), 3,89-3,82 (т, 3н), 2,94-2,88 (т, 1Н), 2,08 - 2,01 (т, 1н), 1,69 (δ, 3Н), 1,33 (ά, I = 6,4Гц, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 292,1 (МНЦ 1Е (мин, способ 1) = 1,86.
[α]ο 20 = +27,33° (с = 0,10, метанол).
Посредством первой очистки при помощи 8РС получали смесь стереоизомеров 1 и 2. Эту смесь подвергали второй очистке при помощи 8РС (колонка: СЫга1 Рак А8, 5 мкм, Оа1се1 СЬет1еа1 ^άπδ^δ, Σίά, 250x30 мм внутренний диаметр) хроматографии с получением.
Стереоизомер 2 600 мг (26%).
'И ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,60 (δ, 1Н), 7,45-7,42 (т, 1Н), 7,15-7,11 (т, 1Н), 5,63 (δ, 1Н), 4,27 (ς, 1=
6,4 Гц, 1Н), 3,99 (δ, 3Н), 3,95-3,85 (т, 2н), 2,72-2,66 (т, 1н), 2,22-2,17 (т, 1н), 1,56 (δ, 3н), 1,23 (ά, I = 6,4 Гц, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 292,1 (МНЦ 1Е (мин, способ 1) = 1,90.
[α]ο 20 = +41,33° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 1 600 мг (26%).
'И ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,60 (δ, 1Н), 7,44-7,42 (т, 1Н), 7,16-7,12 (т, 1Н), 5,61 (δ, 1Н), 4,27 (ς, 1=
6,4 Гц, 1Н), 4,00 (δ, 3Н), 3,99-3,87 (т, 2Н), 2,73-2,66 (т, 1н), 2,22-2,18 (т, 1Н), 1,57 (δ, 3н), 1,23 (ά, I = 6,0 Гц, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 292,1 (МНЦ 1Е (мин, способ 1) = 1,89.
[α]ο 20 = -23,67° (с = 0,10, метанол).
Пример 18
8-Фтор-7-метокси-К-метил-Х-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин
- 26 032579
Стереоизомер 1.
К раствору стереоизомера 2 из примера 3 (№(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7метоксихиназолин-4-амин) (150 мг, 0,540 ммоль) в сухом ТНЕ (5 мл) добавляли 60% суспензию NаΗ в минеральном масле (32 мг, 0,81 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли СН31 (92 мг, 0,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С перед добавлением насыщ. водн. N^01 (5 мл). Неочищенную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (5 мл), сушили над №ь8О.-| и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии с использованием градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 135 мг стереоизомера 1 8фтор-7-метокси-№метил-№(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (86%).
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8,62 (з, 1Н), 7,79 (δδ, 1 = 9,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,17-7,13 (т, 1Н), 5,50-5,45 (т, 1Н), 4,20-4,16 (т, 1Н), 4,07 (з, 3Н), 4,04-4,03 (т, 1Н), 3,77-3,71 (т, 1Н), 3,39 (з, 3Н), 2,46-2,42 (т, 1Н), 2,33-2,29 (т, 1Н), 1,29 (δ, 1 = 6,8 Гц, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 292,1 (МН+) 1К (мин, способ 2) = 1,80.
[а]с 20 = +43,00° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 2.
К раствору стереоизомера 1 из примера 3 (№(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7метоксихиназолин-4-амин) (150 мг, 0,540 ммоль) в ТНЕ (5 мл) добавляли 60% суспензию NаΗ в минеральном масле (32 мг, 0,81 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, а затем добавляли метилйодид (92 мг, 0,65 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 2 ч при 0°С, а затем добавляли насыщ. водн. кН4С1 (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (5 мл), сушили над №28О4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с использованием градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 130 мг стереоизомера 2 8-фтор-7-метокси№метил-Н-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (82,5%).
1Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 8,67 (з, 1Н), 7,76 (δ, 1 = 9,6 Гц, 1Н), 7,20-7,16 (т, 1Н), 4,83 (Ьгз, 1Н), 4,19-4,16 (т, 1Н), 4,07-4,02 (т, 5Н), 3,31 (з, 3Н), 2,50 (Ьгз, 1Н), 2,13 (Ьгз, 1Н), 1,30 (δ, 1 = 6,0 Гц, 3Н).
ЙС-М8 (масса/заряд) 292,1 (МН+) 1К (мин, способ 2) = 1,82.
[а]с 20 = -30,00° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 3.
К раствору стереоизомера 3 из примера 3 (№(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7метоксихиназолин-4-амин) (150 мг, 0,540 ммоль) в ТНЕ (5 мл) добавляли 60% суспензию NаΗ в минеральном масле (32 мг, 0,81 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли метилйодид (77 мг, 0,54 ммоль) при 0°С и перемешивание продолжали в течение 2 ч при 0°С. Реакционную смесь гасили при помощи насыщ. водн. №Н4С1 (5 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (5 мл), сушили над №ь8О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии с использованием градиента петролейного эфира и этилацетата с получением стереоизомера 3 8-фтор-7-метокси-Нметил-Н-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (110 мг (69,8%)).
1Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 8,61 (з, 1Н), 7,79 (δδ, 1 = 9,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,17-7,13 (т, 1Н), 5,49-5,45 (т, 1Н), 4,21-4,16 (т, 1Н), 4,06 (з, 3Н), 4,04-4,02 (т, 1Н), 3,77-3,73 (т, 1Н), 3,39 (з, 3Н), 2,46-2,42 (т, 1Н), 2,33-2,29 (т, 1Н), 1,29 (δ, 1 = 6,4 Гц, 3Н).
ЙС-М8 (масса/заряд) 292,1 (МН+) ΐκ (мин, способ 2) = 1,81.
[а]с 20 = -73,00° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 4.
К раствору стереоизомера 4 из примера 3 (№(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7метоксихиназолин-4-амин) (150 мг, 0,541 ммоль) в ТНЕ (5 мл) добавляли 60% суспензию NаΗ в минеральном масле (32 мг, 0,81 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем перемешивание с метилйодидом (92 мг, 0,65 ммоль) продолжали в течение 2 ч при 0°С. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. кН4С1 (5 мл).
Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (5 мл), сушили над №ь8О4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с использованием градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 120 мг стереоизомера 4 8-фтор-7-метокси-Н-метил-Н-(2метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (76,2%).
1Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 8,66 (з, 1Н), 7,76 (δδ, 1 = 9,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,20-7,16 (т, 1Н), 4,86-4,81 (т, 1Н), 4,19-4,14 (т, 1Н), 4,07 (з, 3Н), 4,06-4,02 (т, 2Н), 3,31 (з, 3Н), 2,54-2,48 (т, 1Н), 2,17-2,10 (т, 1Н), 1,30 (δ, 1 = 6,4 Гц, 3Н).
ЙС-М8 (масса/заряд) 292,1 (МН+) ΐκ (мин, способ 2) = 1,82.
[а]с 20 = +90,33° (с = 0,10, метанол).
- 27 032579
Пример 19
К-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метокси-К-метилхиназолин-4-амин
Е
Стереоизомер 1.
К ледяному раствору стереоизомера 3 из примера 17 (К-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8фтор-7-метоксихиназолин-4-амин) (200 мг, 0,687 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли 60% дисперсию КаН в минеральном масле (55 мг, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин., а затем добавляли Ме1 (146 мг, 1,03 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до 30°С и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли Н2О (5 мл) и удаляли ТНЕ под вакуумом. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2x20 . Объединенные органические фазы промывали при помощи Н2О (10 мл), сушили над Ка28О4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТЬС, используя петролейный эфир и этилацетат 1/1, с получением стереоизомера 1 К-(2,3-диметилтетрагидрофуран3-ил)-8-фтор-7-метокси-К-метилхиназолин-4-амина 127 мг (60,4%).
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8,66(8, 1Н), 7,71 (йй, й = 9,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,21-7,17 (т, 1Н), 4,81 (ς, й =
6,4 Гц, 1Н), 4,06 (8, 3Н), 4,04-4,01 (т, 1Н), 3,94-3,87 (т, 1Н), 3,31 (8, 3Н), 2,48-2,40 (т, 1Н), 2,17-2,13 (т, 1Н), 1,71 (8, 3Н), 0,93 (й, й= 6,4 Гц, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 306,2 (МН+) 1К (мин, способ 1) = 1,89.
[α]ο 20 = -8,00° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 2.
К ледяному раствору стереоизомера 2 из примера 17 (К-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8фтор-7-метоксихиназолин-4-амин) (200 мг, 0,687 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли 60% суспензию КаН в минеральном масле (55 мг, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли Ме1 (146 мг, 1,03 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 30°С и перемешивали в течение 2 ч. К смеси добавляли Н2О (5 мл) и удаляли ТНЕ под вакуумом. Остаток экстрагировали ди хлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи Н2О (10 мл), сушили над Ка28О4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТЬС, используя петролейный эфир и этилацетат 1/1, с получением стереоизомера 2 N-(2,3диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метокси-К-метилхиназолин-4-амина (70 мг, 33%).
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8,72(8, 1Н), 7,71 (йй, й = 9,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,22-7,18(т, 1Н), 4,38-4,35 (т, 1Н), 4,06 (8, 3Н), 3,93-3,89 (т, 1Н), 3,84-3,80 (т, 1Н), 3,22 (8, 3Н), 2,54-2,50 (т, 1Н), 2,30-2,25 (т, 1Н), 1,60 (8, 3Н), 1,37 (й, й = 6,0 Гц, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 306,2 (МН+) 1К (мин, способ 1) = 1,93.
[α]ο20 = +38,00° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 3.
К ледяному раствору стереоизомера 4 из примера 17 (К-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8фтор-7-метоксихиназолин-4-амин) (200 мг, 0,687 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли 60% суспензию КаН в минеральном масле (55 мг, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли метилйодид (146 мг, 1,03 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 30°С и перемешивали в течение 2 ч. К смеси добавляли Н2О (5 мл) и удаляли ТНЕ под вакуумом. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (10 мл), сушили над Ка28О4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТЬС, используя петролейный эфир и этилацетат 1/1, с получением стереоизомера 3 N-(2,3диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метокси-К-метилхиназолин-4-амина (103 мг, 49,2%).
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8,66 (8, 1Н), 7,72 (йй, й = 9,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,21-7,17 (т, 1Н), 4,84-4,80 (т, 1Н), 4,06 (8, 3Н), 4,04-4,01 (т, 1Н), 3,94-3,89 (т, 1Н), 3,31 (8, 3Н), 2,48-2,40 (т, 1Н), 2,17-2,13 (т, 1Н),
1,71 (8, 3Н), 0,93 (й, й = 6,4 Гц, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 306,2 (МН+) 1к (мин, способ 1) = 1,88.
[α]ο20 = +13,00° (с = 0,10, метанол).
Стереоизомер 4.
К ледяному раствору стереоизомера 1 из примера 17 (К-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8фтор-7-метоксихиназолин-4-амин) (200 мг, 0,687 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли 60% суспензию КаН (55 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли метилйодид (146 мг, 1,03 ммоль). Смеси позволяли нагреться до 30°С и перемешивали в течение 2 ч. К сме си добавляли Н2О (5 мл) и удаляли ТНЕ под вакуумом. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи Н2О (10 мл), сушили над Ка28О4 и кон
- 28 032579 центрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТЬС, используя петролейный эфир и этилацетат = 1/1, с получением стереоизомера 4 №(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метокси^-метилхиназолин-4-амина (73 мг, 35%).
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 8,72 (з, 1Н), 7,72 (44, I = 9,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,22-7,18 (т, 1Н), 4,39-4,35 (т, 1Н), 4,06 (з, 3Н), 3,92-3,89 (т, 1Н), 3,84-3,80 (т, 1Н), 3,22 (з, 3Н), 2,54-2,50 (т, 1Н), 2,30-2,25 (т, 1Н), 1,60 (з, 3Н), 1,37 (4, I = 6,4 Гц, 3Н).
ЬС-М8 (масса/заряд) 306,2 (МН+) ΐκ (мин, способ 1) = 1,90.
[α]ο 20 = -54,33° (с = 0,10, метанол).
Анализ ингибирования ΡΌΕ1.
Анализы в отношении ΡΌΕ1Α, ΡΌΕ1Β и РЭЕ1С проводили следующим образом: анализы проводили в 60 мкл образцов, содержащих фиксированное количество фермента ΡΌΕ1 (достаточное для превращения 20-25% субстрата циклического нуклеотида), буфер (50 мМ 4ΕΡΕ8 с рН 7,6; 10 мМ МдС12; 0,02% Т\уееп 20), 0,1 мг/мл Β8Α, 15 нМ меченного тритием сАМР и различные количества ингибиторов. Реакции инициировали путем добавления субстрата циклического нуклеотида и обеспечивали протекание реакций в течение 1 ч при комнатной температуре перед их завершением посредством смешивания с 20 мкл (0,2 мг) гранул 8ΡΑ из силиката иттрия (ГегкайПтег). Обеспечивали осаждение гранул в течение 1 ч в темноте перед подсчетом планшетов на устройстве для подсчета ^а11ас 1450 М1сгоЬе!а. Измеренные сигналы переводили в активность относительно неингибированного контроля (100%) и значения 1С50 рассчитывали при помощи ΧΙΡΐΐ (модель 205, ΙΌΒ8).

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение со структурой
    Соединение (I), где Χ представляет собой галоген, выбранный из фтора, или хлора, или брома;
    К1 представляет собой Н;
    К2 выбран из группы, состоящей из Н и С1-С4алкила, или К2 вместе с К9 и атомами, соединяющими их, образуют насыщенное пятичленное кольцо;
    К3 выбран из группы, состоящей из Н и С1-С6алкила;
    К4 и К5 оба представляют собой Н;
    К6 и К7 оба представляют собой Н;
    К8 и К9 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н и С1-С6алкила, и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения I.
  2. 2. Соединение по п.1, где К2 представляет собой Н или -СН3.
  3. 3. Соединение по п.1, где К2 и К9 образуют пятичленное насыщенное кольцо.
  4. 4. Соединение по п.1, где X представляет собой фтор.
  5. 5. Соединение по п.1, где X представляет собой хлор.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    8-фтор-7-метокси^-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
    8-фтор-7-метокси-^метил-^(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
    8-хлор-7-метокси^-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
    8-фтор-7-метокси^-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
    8-хлор-7-метокси^-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
    8-хлор-7-метокси-^метил-№(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
    8-хлор-7-метокси^-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина; цис-4-(8-фтор-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-Ь]пиррола; цис-4-(8-хлор-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-Ь]пиррола; цис-4-(8-бром-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-Ь]пиррола;
    - 29 032579
    8-хлор-7-метокси-№метил-№(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
    8-хлор-№(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метоксихиназолин-4-амина;
    8-хлор-№(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метокси-№метилхиназолин-4-амина; 8-хлор-7-метокси-№метил-№(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
    8-фтор-7 -метокси-№метил-№(3 -метилтетрагидрофуран-3 -ил)хиназолин-4-амина;
    8-фтор-7 -метокси-№(тетрагидрофуран-3 -ил)хиназолин-4-амина;
    N-(2,3 -диметилтетрагидрофуран-3 -ил) -8-фтор-7-метоксихиназо лин-4-амина;
    8-фтор-7 -метокси-№метил-№(2-метилтетрагидрофуран-3 -ил)хиназолин-4-амина и №(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метокси-№метилхиназолин-4-амина.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-6 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей, при этом указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения нейродегенеративных или психических расстройств.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-6 в изготовлении лекарственного препарата для лечения нейродегенеративных или психических расстройств.
EA201691773A 2014-04-04 2015-03-27 Галогенированные хиназолин-тгф-амины в качестве ингибиторов pde1 EA032579B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201400194 2014-04-04
PCT/EP2015/056713 WO2015150254A1 (en) 2014-04-04 2015-03-27 Halogenated quinazolin-thf-amines as pde1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691773A1 EA201691773A1 (ru) 2017-01-30
EA032579B1 true EA032579B1 (ru) 2019-06-28

Family

ID=52779655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691773A EA032579B1 (ru) 2014-04-04 2015-03-27 Галогенированные хиназолин-тгф-амины в качестве ингибиторов pde1

Country Status (38)

Country Link
US (2) US10005764B2 (ru)
EP (1) EP3126354B1 (ru)
JP (1) JP6554116B2 (ru)
KR (1) KR20160138084A (ru)
CN (2) CN106132953B (ru)
AP (1) AP2016009521A0 (ru)
AR (1) AR101155A1 (ru)
AU (1) AU2015239696B2 (ru)
CA (1) CA2943011A1 (ru)
CL (1) CL2016002515A1 (ru)
CR (1) CR20160463A (ru)
CY (1) CY1122784T1 (ru)
DK (1) DK3126354T3 (ru)
DO (1) DOP2016000263A (ru)
EA (1) EA032579B1 (ru)
EC (1) ECSP16082599A (ru)
ES (1) ES2776359T3 (ru)
GE (1) GEP20186920B (ru)
GT (1) GT201600213A (ru)
HR (1) HRP20200369T1 (ru)
IL (1) IL248078B (ru)
JO (1) JO3628B1 (ru)
LT (1) LT3126354T (ru)
MA (1) MA39837B1 (ru)
MX (1) MX364519B (ru)
PE (1) PE20161380A1 (ru)
PH (1) PH12016501938A1 (ru)
PL (1) PL3126354T3 (ru)
PT (1) PT3126354T (ru)
RS (1) RS60017B1 (ru)
RU (1) RU2692808C2 (ru)
SG (1) SG11201608190YA (ru)
SI (1) SI3126354T1 (ru)
SV (1) SV2016005297A (ru)
TW (1) TWI664178B (ru)
UA (1) UA119166C2 (ru)
WO (1) WO2015150254A1 (ru)
ZA (1) ZA201606566B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2016009521A0 (en) 2014-04-04 2016-10-31 Lundbeck & Co As H Halogenated quinazolin-thf-amines as pde1 inhibitors
JP7111720B2 (ja) 2016-12-28 2022-08-02 ダート・ニューロサイエンス・エルエルシー Ｐｄｅ２阻害剤としての置換ピラゾロピリミジノン化合物
DK3717488T3 (da) * 2017-11-27 2021-12-13 Dart Neuroscience Llc Substituerede furanopyrimidinforbindelser som pde1-inhibitorer
CN117105809B (zh) * 2023-10-20 2024-05-03 中国农业大学 一种苯甲酰苯胺化合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007096743A1 (en) * 2006-02-23 2007-08-30 Pfizer Products Inc. Substituted quinazolines as pde10 inhibitors
WO2007103370A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Amgen Inc. Quinazoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB0229281D0 (en) * 2002-12-16 2003-01-22 Novartis Ag Organic compounds
CN1784391B (zh) * 2003-03-03 2010-06-09 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作离子通道调控剂的喹唑啉
GB0327319D0 (en) * 2003-11-24 2003-12-24 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
US20060019975A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Pfizer Inc Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
US20060183763A1 (en) * 2004-12-31 2006-08-17 Pfizer Inc Novel pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds
US8796180B2 (en) * 2009-09-24 2014-08-05 Basf Se Aminoquinazoline compounds for combating invertebrate pests
US20130116241A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
TW201609713A (zh) * 2013-12-19 2016-03-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之喹唑啉－ｔｈｆ－胺
TW201611834A (en) * 2014-02-07 2016-04-01 Lundbeck & Co As H Hexahydrofuropyrroles as PDE1 inhibitors
TW201625605A (zh) 2014-04-04 2016-07-16 賽諾菲公司 用於治療糖尿病、肥胖、血脂異常及相關病症之作為ｇｐｒ１１９調節劑的經取代之稠合雜環類
CR20160448A (es) 2014-04-04 2016-12-14 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de piridina
CN106458984A (zh) 2014-04-04 2017-02-22 豪夫迈·罗氏有限公司 作为***素受体激动剂的5，6‑双取代的吡啶‑2‑甲酰胺
AP2016009521A0 (en) 2014-04-04 2016-10-31 Lundbeck & Co As H Halogenated quinazolin-thf-amines as pde1 inhibitors
PL3536685T3 (pl) 2014-04-04 2022-05-16 Pfizer Inc. Bicykliczne skondensowane związki heteroarylowe lub arylowe i ich zastosowanie jako inhibitory IRAK4
TW201623286A (zh) 2014-04-04 2016-07-01 賽諾菲公司 作為ｇｐｒ１１９調控劑用於治療糖尿病、肥胖、血脂異常及相關病症之異吲哚啉酮化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007096743A1 (en) * 2006-02-23 2007-08-30 Pfizer Products Inc. Substituted quinazolines as pde10 inhibitors
WO2007103370A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Amgen Inc. Quinazoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN106132953B (zh) 2019-03-22
SG11201608190YA (en) 2016-10-28
LT3126354T (lt) 2020-03-25
CY1122784T1 (el) 2021-05-05
ECSP16082599A (es) 2017-02-24
US10526319B2 (en) 2020-01-07
MA39837B1 (fr) 2020-05-29
GT201600213A (es) 2019-07-29
PH12016501938A1 (en) 2017-02-06
KR20160138084A (ko) 2016-12-02
CA2943011A1 (en) 2015-10-08
CL2016002515A1 (es) 2016-12-16
AU2015239696A1 (en) 2016-10-06
EP3126354B1 (en) 2020-01-22
TW201620901A (zh) 2016-06-16
JP2017509680A (ja) 2017-04-06
DOP2016000263A (es) 2016-11-30
JO3628B1 (ar) 2020-08-27
AP2016009521A0 (en) 2016-10-31
AR101155A1 (es) 2016-11-30
RS60017B1 (sr) 2020-04-30
CR20160463A (es) 2017-03-06
RU2692808C2 (ru) 2019-06-27
RU2016138743A3 (ru) 2019-01-15
AU2015239696B2 (en) 2019-10-24
HRP20200369T1 (hr) 2020-08-07
CN106132953A (zh) 2016-11-16
ZA201606566B (en) 2017-11-29
TWI664178B (zh) 2019-07-01
PT3126354T (pt) 2020-03-17
GEP20186920B (en) 2018-11-12
PL3126354T3 (pl) 2020-06-15
DK3126354T3 (da) 2020-03-09
ES2776359T3 (es) 2020-07-30
PE20161380A1 (es) 2017-01-15
IL248078B (en) 2018-11-29
CN109999039A (zh) 2019-07-12
RU2016138743A (ru) 2018-05-07
US20190144434A1 (en) 2019-05-16
EP3126354A1 (en) 2017-02-08
JP6554116B2 (ja) 2019-07-31
US10005764B2 (en) 2018-06-26
SV2016005297A (es) 2016-11-30
MX364519B (es) 2019-04-30
UA119166C2 (uk) 2019-05-10
SI3126354T1 (sl) 2020-04-30
EA201691773A1 (ru) 2017-01-30
MX2016012955A (es) 2016-12-07
US20170022186A1 (en) 2017-01-26
WO2015150254A1 (en) 2015-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3580224B1 (en) Ask1 inhibiting agents
WO2021058018A1 (en) Inhibitors of kras g12c
US10526319B2 (en) Halogenated quinazolin-THF-amines as PDE1 inhibitors
US10030007B2 (en) Quinazolin-THF-amines as PDE1 inhibitors
WO2022067462A1 (en) Process for preparing inhibitors of kras g12c
US9718832B2 (en) Hexahydrofuropyrroles as PDE1 inhibitors
OA18062A (en) Halogenated quinazolin-THF-amines as PDE1 inhibitors.
WO2024099400A1 (en) Intermediates and process of compounds for the degradation of egfr kinase
WO2024099402A1 (en) Intermediates and process of compounds for the degradation of egfr kinase
KR20220140731A (ko) 키나아제 억제제로 작용하는 다환성 화합물
OA17911A (en) Quinazolin-THF-amines as PDE1 inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TJ TM