EA030735B1 - ПРИМЕНЕНИЕ sGC СТИМУЛЯТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОГО СКЛЕРОЗА (SSc) - Google Patents

ПРИМЕНЕНИЕ sGC СТИМУЛЯТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОГО СКЛЕРОЗА (SSc) Download PDF

Info

Publication number
EA030735B1
EA030735B1 EA201291309A EA201291309A EA030735B1 EA 030735 B1 EA030735 B1 EA 030735B1 EA 201291309 A EA201291309 A EA 201291309A EA 201291309 A EA201291309 A EA 201291309A EA 030735 B1 EA030735 B1 EA 030735B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
systemic sclerosis
fibrosis
ssc
sclerosis
scleroderma
Prior art date
Application number
EA201291309A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291309A1 (ru
EA030735B9 (ru
Inventor
Клаудиа Хирт-Дитрих
Петер Занднер
Йоханнес-Петер Сташ
Андреас Кнорр
Георгес Фон Дегенфельд
Михаель Хан
Маркус Фольманн
Original Assignee
Адверио Фарма Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102010021637A external-priority patent/DE102010021637A1/de
Application filed by Адверио Фарма Гмбх filed Critical Адверио Фарма Гмбх
Publication of EA201291309A1 publication Critical patent/EA201291309A1/ru
Publication of EA030735B1 publication Critical patent/EA030735B1/ru
Publication of EA030735B9 publication Critical patent/EA030735B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Описано применение sGC стимуляторов (sGC = растворимая гуанилилциклаза) для предупреждения и лечения фиброзных заболеваний, таких как системный склероз, склеродермия и сопутствующий фиброз внутренних органов.

Description

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2018.09.28
(21) Номер заявки
201291309
(22) Дата подачи заявки 2011.05.24
(51) Int. Cl. C07D 471/04 (2006.01) A61K31/437 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P 15/00 (2006.01)
(54) ПРИМЕНЕНИЕ sGC СТИМУЛЯТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОГО СКЛЕРОЗА (SSc)
(31) 10 2010 021 637.2; 10170413.8
(32) 2010.05.26; 2010.07.22
(33) DE; EP
(43) 2013.06.28
(86) PCT/EP2011/058433
(87) WO 2011/147810 2011.12.01
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АДВЕРИО ФАРМА ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Хирт-Дитрих Клаудиа, Занднер Петер, Сташ Йоханнес-Петер, Кнорр Андреас, Фон Дегенфельд Георгес, Хан Михаель, Фольманн Маркус (DE)
(74) Представитель:
Юрчак Л.С. (KZ)
(56) WO-A1-03095451 WO-A1-9816223 WO-A1-0006569 DE-A1-19943635 WO-A1-2010031791 US-A1-2009286782 WO-A2-02067851
030735 B1
(57) Описано применение sGC стимуляторов (sGC = растворимая гуанилилциклаза) для предупреждения и лечения фиброзных заболеваний, таких как системный склероз, склеродермия и сопутствующий фиброз внутренних органов.
030735 B1
030735
Применение sGC стимуляторов (sGC = растворимая гуанилилциклаза)для предупреждения и лечения фиброзных заболеваний, таких как системный склероз, склеродермия и сопутствующий фиброз внутренних органов.
Основа изобретения Системный склероз
Патогенез системного склероза (SSc) пока не понятен и остается не выясненным. Однако, склеродермия является не врожденным, не инфекционным заболеванием и возможно является автоиммунным заболеванием. SSc имеет большую вариацию симптомов запускаемых избыточным отложением внеклеточной матрицы в коже, что приводит к фиброзу кожи. Поздние стадии SSc характеризуются прогрессивным фиброзом тканей, поражающим другие внутренние органы, такие как кишки, легкие или почки. В связи с этим склеродермия является признаком заболеваний, включающих также, например, фиброз легких, фиброз почек, фиброз сердца, кишок или кровеносных сосудов. Было предположено, что воспаление, аутоиммунные нарушения или повреждения сосудов активируют фибробласты. Фибропролиферация сопровождается избыточным производством внеклеточной матрицы, в которой преобладает коллаген типа I, а это приводит к прогрессивному фиброзу тканей, который может вызывать недостаточность органов и приводить к высокой заболеваемости и смертности пациентов с последней стадией SSc (Harris и др., 2005 - Kelley's Textbook of Rhematology 7th edition. Elsevier Saunders, Philadelphia PA).
Пока не существует обоснованной системы лечения систематического склероза (SSc) и современная терапия основывается на подавлении иммунной системы с помощью кортикостероидов, циклофосфамидов, метотрексатов. В последнее время ингибиторы киназы исследуются в качестве иммуноподавителей и антифиброзных агентов при SSc, однако толерантность ограничена среди SSc пациентов (Khanna и Denton, 2010 - Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 24:387-400; Ong и Denton 2010 - Curr. Opin. Rheumatol. 22:264-272; Spiera, 2011 - Ann. Rheum. Dis. Epub Mar 2011). Эти терапии, проводимое единичное лечение или комбинированное лечение имеют ограниченную эффективность и вызывают различные побочные эффекты. В связи с этим существует настоятельная необходимость в путях альтернативного лечения SSc, которые являются эффективными и спасают людей.
Антифиброзный эффект cGMP
Циклические нуклеотиды, циклические аденозинмонофосфаты (сАМР) и циклические гуанозинмонофосфаты (cGMP), были открыты десятилетия назад и представляют собой один из наиболее важных вторичных путей передачи сообщений внутри клеток. Хорошо установлено, что регулирование внутриклеточного cGMP резерва может существенно влиять на физиологию и патофизиологию и является одним из базовых принципов фармакологического вмешательства (Evgenov и др., 2006 - Nat. Rev. Drug. Discov. 5 (9) :755-768). Наряду с лечением сердечно-сосудистых, легочных или CNS(центральной нервной системы) нарушений, существует достаточно доказательств того, что увеличение количества cGMP является очень эффективной возможностью лечения также и урологических нарушений (Sandner и др., 2009 - Handbook Exper. Pharmacol. 191:507-531). PDE5 ингибиторы являются золотым стандартом для лечения эрективных дисфункций (ED), но было показано что PDE5 ингибиторы могут оказаться полезными для лечения симптоматики доброкачественной гиперплазии простаты (BPH), которая характеризуется сверхактивным мочевым пузырем (ОАВ) и низкими симптомами мочеиспускательного тракта (LUTS) (Porst и др., 2008 -Curr. Urol. Rep. 9:295-301;.McVary и др., 2007 - J. Urol. 177:1071-1077, J Urol. 177:1401-1407; Kaplan и Gonzalez, 2007 - Rev. Urol. 9:73-77). Антифиброзные эффекты варденафила, sGC стимуляторов и sGC активаторов пока не поняты. Существует несколько статей относительно антифиброзных эффектов оксида азота, который повидимому опосредывается с помощью cGMP в других органах, и PDE5 ингибиторов или гуанилатциклазы стимуляторов, показавших эффективность при фиброзе полового члена (болезнь Пейрони) (Ferrini и др., 2006 - В. J. Urol. 97:625-633) и при фиброзе печени (Knorr и др., 2008 Arzneimittelforschung 58:71-80), соответственно.
Неизвестно, участвует ли NO/cGMP система в SSc и может ли увеличение количества cGMP представить вариант лечения этой болезни. Мы высказали гипотезу, что - независимо от эндогенного производства NO/cGMP - sGC стимуляторы и активаторы могут представлять собой эффективный вариант лечения системного склероза (SSc).
В связи с этим были исследованы sGC стимуляторы и sGC активаторы, то есть пример 27, которому соответствует формула соединения
- 1 030735
и его комбинации с PDE5 ингибиторам in vitro и in vivo на животных моделях для SSc. Эксперименты in vivo включают исследование индуцированного блеомицином фиброза кожи и легких у мышей и исследование фиброза кожи у TSK-мышей. Наряду с этим, проводилось тестирование интервала доз с антифиброзным потенциалом на мышах с телеметрическими имплантантами для анализа кровяного давления и частоты сокращений сердца.
Было открыто in vivo на наших моделях животных, что
sGC стимуляторы или sGC активаторы, то есть соединения формулы 27, формулы 3, формулы 6, значительно уменьшают толщину кожи, содержание гидроксипролина в коже и число кожных миофибробластов при индуцированной блеомицином SSc у мышей, когда проводят назначение в превентивных дозовых режимах (пример А: табл. 1, табл. 2). Эти данные предполагают антифиброзный эффект при системном склерозе в том случае, когда соединения дают превентивно.
sGC стимуляторы или sGC активаторы, то есть соединение формулы 27, значительно уменьшает толщину кожи, содержание гидроксипролина в коже и число кожных миофибробластов при индуцированной блеомицином SSc у мышей, когда проводят назначение в режиме терапевтических доз после установившегося фиброза (пример В: табл. 3). Эти данные предполагают антифиброзный эффект и регрессию установившегося фиброза при системном склерозе в том случае, когда соединения принимаются терапевтически.
sGC стимуляторы или sGC активаторы, то есть соединение формулы 27, значительно уменьшает толщину кожи, содержание гидроксипролина в коже и число кожных миофибробластов у TSK мышей. Поскольку TSK мыши уже проявляют установленный фиброз до начала лечения, соединение 27 вызывает регресс фиброза (пример С: табл. 4). Эти данные предполагают антифиброзный эффект и регрессию установленного фиброза при системном склерозе, когда соединения дают терапевтически.
sGC стимуляторы или sGC активаторы, то есть соединения формулы 27, формулы 3, формулы 4, формулы 6 были исследованы у находящихся в сознании мышей с помощью телеметрических имплантатов и проводился мониторинг кровяного давления и частоты сокращений сердца (пример D). Соединения формулы 27, формулы 3, формулы 4, формулы 7 не изменяли или изменяли умеренно гемодинамические профили мышей при дозировках с антифиброзными свойствами (пример D: фигуры 1, 2А, 2В, 3А, 3В, 4А, 4В). Эти данные предполагают прямую антифиброзную моду действия sGC стимуляторов и sGC активаторов независимо от понижения кровяного давления этими веществами.
sGC стимуляторы или sGC активаторы, например, соединение формулы 27, одно или в комбинации с PDE5 ингибиторами (то есть варденафилом) блокирует TGF-индуцированную экспрессию коллагеновых генов in vitro в человеческих кожных фибробластах (пример Е). Эти данные предполагают прямое антифиброзное влияние на уровень производства коллагена.
Так, мы совершенно неожиданно открыли и в первый раз, что sGC стимуляторы или sGC активаторы, например, соединение формулы 27, предотвращают фиброз и вызывают регресс установившегося фиброза на различных животных моделях воспалительного или не воспалительного SSc, включая модели фиброза, индуцированные блеомицином и модели TSK-мышей.
Наряду с этим, не было обнаружено значительного эффекта на системное кровяное давление, что показывает в первую очередь, что эти sGC стимуляторы обладают прямыми антифиброзными свойствами при SSc независимо от уменьшения кровяного давления.
Более того, sGC стимуляторы и sGC активаторы блокируют TGF-бета индуцирующий синтез коллагена, предполагая широкий антифиброзный эффект в случае других фиброзных нарушений, кроме SSc.
Обобщая можно сказать, что эти данные показывают в первый раз, что sGC стимуляторы и sGC активаторы, например, соединения формулы 27, формулы 3, формулы 4, формулы 6 представляют собой будущий возможный вариант лечения SSc.
Открытие данного изобретения
Фиброзные нарушения при назначении терапевтических агентов данного изобретения, которые в особенности и с существенным успехом могут быть подвергнуты лечению упомянутыми выше sGC стимуляторами или sGC активаторами, включают, но не ограничиваются ими, системный склероз (SSc), системный склероз (SSc), сопровождаемый фиброзом и фиброзными заболеваниями.
Системный склероз (SSc) относится к, но не ограничивается диффузным системным склерозом (dSSc), ограниченным системным склерозом (lSSc), перекрывающимися типом системного склероза, недифференцированным типом системного склероза, системный склероз мышечной склеродермии, фиброз кожи, склеродермия, почечная фиброзная дермопатия (NFD), почечный системный фиброз (NSF), образование келоида.
Сопутствующий SSc фиброз относится к фиброзу внутренних органов, включая, но не ограничивая фиброз кишок, легких, печени и кровеносных сосудов.
Фиброзные заболевания включают, но не ограничиваются ими, условия при которых есть избыток коллагена - независимо от его этиологии, то есть аутоиммунных нарушений, радиационной терапии, интоксикаций, диабетов, хирургических вмешательств - приводят к фиброзу кожи, кишок, печени, легких, сердца, мочевого пузыря, простаты, кровеносных сосудов или любых других локализованных или общих фиброзных условий в тканях.
- 2 030735
Предметом изобретения является применение соединения выбранного из группы, включающей соединения формул (3) (6) и (27) для предупреждения и/или лечения системного склероза и системного склероза, сопутствующего фиброзу внутренних органов, которые приведены ниже:
метил-4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Ы-пиразоло[3,4-Ь]-пиридин-3-ил]-5-пиримидинил(метил) карбамат (3), открытый в WO 03/095451, смотри пример 8,
метил-{4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло-[3,4-Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-5ил}карбамат (6),
3-(4-амино-5-циклопропилпиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин (27), известный как BAY 41-2272, открытый в WO 00/06568, смотри пример 1.
Соединения формул (3), ((6) и (27) известны в качестве sGC стимуляторов. Более предпочтительны соединения формул (3) и (6).
Предпочтительно системный склероз (SSc) выбран из диффузного системного склероза (dSSc), ограниченного системного склероза (lSSc), перекрывающегося типа системного склероза, недифференцированного типа системного склероза, системного склероза мышечной склеродермии, фиброза кожи, склеродермии, почечной фиброзной дермопатии (NFD), нефро-генного системного фиброза (NSF), образования келоида.
Предпочтительно системный склероз (SSc) выбран из системного склероза (SSc), сопутствующего фиброзу внутренних органов, причем предпочтительно внутренние органы включают кишку, легкое, почку и кровеносные сосуды.
Можно использовать комбинации стимуляторов и/или активаторов растворимой гуанилатциклазы с PDE5 ингибиторами для предотвращения и лечения фиброзных заболеваний, таких как системный склероз, склеродермия и сопутствующий фиброз внутренних органов. Следующие PDE 5 ингибиторы являются более предпочтительными для комбинации с sGC стимуляторами:
тадалафил ((6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино
(1',2':1,6)пиридо(3 ,4-Ь)индол- 1,4-дион),
варденафил (2-(2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1 -ил-1 -сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропил-3 H-имидазо(5,1 -^-(^Л^триазин^-он),
силденафил (3 - [2-этокси-5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)сульфонилфенил] -7-метил-9-пропил-1-2,4,7,8тетразабицикло-[4.3.0]нона-3,8,10-триен-5-он),
уденафил 5-[2-пропилокси-5-(1-метил-2-пирродинилэтиламидосульфонил)фенил]метил-3-пропил1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3^)пиримидин-7-он,
- 3 030735
дасантафил 7-(3-бром-4-метоксибензил)-1-этил-8-[[(1,2)-2-гидроксициклопентил]амино]-3-(2-гидроксиэтил) -3,7 -дигидро -1 -пурин-2,6 -дион,
аванафил 4-{[(3-хлор-4-метоксифенил)метил]амино}-2-[(2Б)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]Ы-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид,
мироденафил, лоденафил, UK 369.003, UK 371.800, SLx 2101 of Surface Logix, LAS 34179, триазоло[1,2-]ксантин, 6-метил-4-пропил-2-[2-пропокси-5-(4-метилпиперазино)сульфонил]фенил или соли, гидраты или гидраты солей.
Более предпочтительны комбинации соединений формул (3), (6) и/или (27) с варденафилом и/или силденафилом.
Более предпочтительны комбинации соединений формул (3), (6) (и/или (27) с варденафилом и/или силденафилом для применения с целью предотвращения и/или лечения системного склероза (SSc).
Более предпочтительны соединения формул 3 и/или 6 для применения для предотвращения и/или лечения системного склероза (SSc).
Можно применять, как минимум, одно из соединений формул 3 и/или 6 в комбинации с варденафилом или силденафилом для предотвращения и/или лечения склеродермии.
Можно использовать комбинацию стимуляторов растворимой гуанилатциклазы с иммуноподавляющей терапией (например, циклофосфамид CYP, метотрексат МТХ,), с ингибиторами киназы, (например, сорафениб, регорафениб, иматиниб, дасатиниб), с глюкокортикоидами (например, преднизолон, метилпреднизолон), с анти-CD20 антителами, с Р144 бета-гликаном, с абатацептом.
Можно использовать комбинацию стимуляторов растворимой гуанилатциклазы с АСЕ-ингибиторами (например, каптоприл, эналаприл), с блокаторами кальциевого канала (например, нифедипин), простаноидами (например, илопрост), антагонистами эндотелина (например, босентан).
Другим предпочтительным вариантом данного изобретения являются соединения, указанные выше, для применения для предотвращения и лечения системного склероза (SSc), диффузного системного склероза (dSSc), ограниченного системного склероза (lSSc), перекрывающегося типа системного склероза, недифференцированного типа системного склероза, системного склероза мышечной склеродермии, фиброза кожи, склеродермии, почечной фиброзной дермопатии (NFD), образования келоида.
Другим предпочтительным вариантом данного изобретения являются соединения, предназначенные для применения при предотвращении и/или лечении системного склероза (SSc), сопутствующего фиброзу внутренних органов, включая фиброз кишок, легких, почек и кровеносных сосудов.
Другим предметом данного изобретения является применение соединения, выбранного из группы, включающей соединения формул (3), (6) и (27) в эффективном количестве для получения лекарств для предотвращения и/или лечения системного склероза (SSc).
Другим предметом данного изобретения является применение соединения, выбранного из группы, включающей соединения формул (3), (6) и (27), в эффективном количестве для получения лекарств для предотвращения и/или лечения диффузного системного склероза (dSSc), ограниченного системного склероза (lSSc), перекрывающегося типа системного склероза, недифференцированного типа системного склероза, системного склероза мышечной склеродермии, фиброза кожи, склеродермии, почечной фиброзной дермопатии (NFD), образования келоида.
Другим предметом данного изобретения является применение соединения, выбранного из группы, включающей соединения формул (3), (6) и (27), в эффективном количестве для получения лекарств для предотвращения и/или лечения системного склероза (SSc), сопутствующего фиброзу внутренних органов, предпочтительно включая фиброз кишок, легких, почки и кровяных сосудов, содержащих эффективное количество соединения и/или комбинации, указанной выше.
Как минимум, одно соединение или одна комбинация, указанные выше, могут входить в состав фармацевтического препарата, применяемого для предотвращения и/или лечения системного склероза (SSc).
Как минимум, одно соединение или одна комбинация, указанные выше, могут входить в состав фармацевтического препарата, применяемого для предотвращения и/или лечения системного склероза (SSc), диффузного системного склероза (dSSc), ограниченного системного склероза (lSSc), перекрывающегося типа системного склероза, недифференцированного типа системного склероза, системного склероза мышечной склеродермии, фиброза кожи, склеродермии, почечной фиброзной дермопатии (NFD), образования келоида.
Как минимум, одно соединение или одна комбинация, указанные выше, могут входить в состав фармацевтического препарата, применяемого для предотвращения и/или лечения системного склероза (SSc), сопутствующего фиброзу внутренних органов, включая фиброз кишок, легких, почки и кровяных сосудов.
Фармацевтическая композиция приготавливается так, чтобы она была совместима с предполагаемым путем назначения. Возможные пути назначения включают, парентеральный, например, внутривенный, внутрикожный, подкожный оральный (например, ингаляция), чрескожный (локально) через слизистую оболочку и ректально. Фармацевтические композиции для применения в виде инъекций включают стерильные водные растворы (в случае растворимости в воде) или дисперсии и стерильные порошки для
- 4 030735
приготовления без подготовки стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, фармацевтически приемлемый полиол, такой как глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и подходящие их смеси. Подходящая жидкотекучесть может быть установлена, например, в результате использования покрытий, таких как лецитин, при задании требуемых размеров частиц в случае дисперсий и при использовании поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может быть достигнуто различными антибактериальными и антигрибковыми агентами, например, парабенс, хлоробутанол, фенол, аскорбиновая кислота, тимеросал и тому подобные. Во многих случаях может оказаться предпочтительным включение изотонических агентов, например, сахаров, полиспиртов, таких маитол, сорбитол, хлористый натрий в композиции.
Оральные композиции, как правило, включают инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для целей орального терапевтического назначения активное соединение может применяться вместе с наполнителями в виде таблеток, пастилок или капсул. Оральные композиции можно также приготовить, используя флюидный носитель для применения в качестве жидкости для полоскания рта, в котором соединение во флюидном носителе применяется орально для прополаскивания и отхаркивания или проглатывания.
Фармацевтически приемлемые связующие агенты и/или вспомогательные материалы могут быть включены в качестве части композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобные могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений похожей природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая смола или желатина; наполнитель, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как алгиниковая кислота, примогель или coni крахмал; смазывающие средства, такие как стеарат магния или стеротес; способствующие скольжению средства, такие как коллоидальная двуокись кремния; подслащивающие агенты, такие как сахароза и сахарин; или придающие приятный вкус агенты, такие как перечная мята, метил-салицилат или апельсиновый привкус.
Для назначения при ингаляции соединения переводят в форму аэрозолевых спреев в виде находящейся под давлением емкости или автомата, который содержит подходящий несущий газ, например, такой газ двуокись углерода или, распылитель.
Системное назначение может быть также трансмукозальным (через слизистую оболочку) или чрескожным. Для трансмукозального или чрескожного назначения в препаратах применяются подходящие способствующие проникновению через барьер вещества. Такие способствующие проникновению вещества общеизвестны специалистам, и включают, например, для трансмукозального назначения детергенты, желчные соли и производные фусидовой кислоты. Трансмукозальное назначение может быть осуществлено путем применения насальных спреев или суппозитариев. Для чрескожного назначения активные соединения включают в такие препараты, как мази, целебные мази, гели или кремы, известные специалистам.
Соединения могут быть также приготовлены в виде суппозиторий (например, с обычной основой для суппозитория, такой как масло какао и другие глицериды) или удерживаемые клизмы для ректального введения.
В одном варианте активные соединения приготовлены в смеси с носителями, которые защищают соединение от быстрого выведения из организма, такие как препараты с контролируемым высвобождением, включая инплантаты и микрокапсулированные высвобождающие системы. Могут применяться биоразрушаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетаты, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полиакриловая кислота.
Иллюстрации
Фиг. 1 - влияние соединения примера 27 на величину артериального кровяного давления (слева) и на частоту пульса (= частоту сокращений сердца) (справа).
Фиг. 2А и фиг. 2В - влияние соединения примера 3 на систолическое кровяное давление (2А) и на частоту пульса (2В).
Фиг. 4А и фиг. 4В - влияние соединения примера 6 на систолическое кровяное давление (4А) и на частоту пульса (4В).
- 5 030735
Экспериментальная часть А Примеры
Сокращения и акронимы:
XPHOS дициклогексил (2',4',6'-триизопропил-бифенил-
2-ил)фосфин
расч. рассчитанный
ПХИ Прямая химическая ионизация (в МС)
ДМФ Диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
от теор. От теории (выход)
экв. Эквивалент
ИЭП Ионизация электронным пучком (в МС)
Et Этил
ТГФ Тетрагидрофуран
УФ Ультрафиолетовая спектрометрия
ЖХВР Жидкостная хроматография высокого разрешения
МСВР Масс-спектрометрия высокого разрешения
ЖХ/МС Жидкостная хроматография сопряженная с массспектрометрией
LiHMDS Гексаметилдисилазид лития
Me Метил
мин Минут
МС ЯМР Масс-спектрометрия Спектрометрия ядерного магнитного резонанаса
Pd2dba3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий
Ph Фенил
о/о Объем/объемное отношение (в растворе)
Rt Время удерживания (в ЖХВР)
ЖХ/МС-способы.
Способ 1. МС прибор: Waters ZQ; ЖХВР прибор: Agilent 1100 серии; УФ DAD; колонка: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 20x4 мм; элюент А: 1л воды + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кислоты, элюент В: 1л ацетонитрила + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А 3,0 мин, 10% А 4,0 мин, 10% А 4,1 мин, 100% А (скорость потока 2,5 мл/мин); печь: 55°C; скорость потока: 2 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.
Способ 2. Прибор: Waters ACQUITY SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 мкм 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0,25 мл 99-процентной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,25 мл 99-процентной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 1,2 мин, 5% А 2,0 мин, 5% А; печь: 50°C; скорость потока: 0,40 мл/мин; УФ-детектирование: 210-400 нм.
Исходные соединения и промежуточные соединения
Пример 1А. 2,6-Дихлор-5-фторникотинамид
- 6 030735
Суспензию 25 г (130,90 ммоль) 2,6-дихлор-5-фтор-3-цианопиридина в концентрированной серной кислоте (125 мл) перемешивают при температуре 60-65°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры содержание колбы выливают в ледяную воду и экстрагируют три раза этилацетатом (по 100 мл каждый раз). Объединенные органические фазы промывают водой (100 мл) и затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), сушат и концентрируют на роторном испарителе. Полученный материал сушат при высоком вакууме. Выход: 24,5 г (90% от теор.). 'H ЯМР (400 МГц, ДМСОde): δ = 7,95 (br s, 1H), 8,11 (br s, 1H), 8,24 (d, 1H).
Пример 2А. 2-Хлор-5-фторникотинамид
К суспензии 21,9 г (335,35 ммоль) цинка в метаноле (207 мл) примешивают при комнатной температуре 44 г (210,58 ммоль) 2,6-дихлор-5-фторникотинамида. Затем добавляют (18,5 мл) уксусной кислоты и смесь нагревают с перемешиванием при температуре рефлюкса в течение 24 ч. После этого содержимое колбы декантируют от цинка, и добавляют этилацетат (414 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (414 мл), после чего следует интенсивное экстракционное перемешивание. Затем реакционную смесь фильтруют, просасывая через кизельгур, и профильтрованный продукт промывают три раза этилацетатом (по 517 мл каждый раз). Отделяют органическую фазу и водную фазу промывают этилацетатом (258 мл). Объединенные органические фазы промывают один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (414 ml), сушат и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученные кристаллы смешивают с дихлорметаном (388 мл) и экстракционно перемешивают в течение 20 мин. Снова выполняют фильтрование с просасыванием, и фильтровальный продукт промывают диэтиловым эфиром и отсасывают досуха. Выход: 20,2 г (53% от теор.). 'H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ = 7,87 (br s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,10 (br s, 1H), 8,52 (d, 1H).
Пример 3А. 2-Хлор-5-фторникотинонитрил
К суспензии 46,2 г (264,66 ммоль) 2-хлор-5-фторникотинамида в дихлорметане (783 мл) примешивают 81,2 мл (582,25 ммоль) триэтиламина и охлаждают до 0°C. Затем медленно добавляют по каплям при перемешивании 41,12 мл (291,13 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты и перемешивают при температуре 0°C в течение 1,5 ч. После этого реакционный раствор промывают два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (по 391 мл каждый раз), сушат и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Выход: 42,1 г (90% от теор.). 'H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ = 8,66 (dd, 1H), 8,82 (d, 1H).
Пример 4А. 5-Фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин
Суспензию 38,5 г (245,93 ммоль) 2-хлор-5-фторникотинонитрила вводят в 1,2-этандиол (380 мл) и затем примешивают гидрат гидразина (119,6 мл, 2,459 моль). Смесь нагревают в условиях рефлюкса при перемешивании в течение 4 ч. После охлаждения продукт выпадает в осадок. К желтым кристаллам примешивают воду (380 мл) и подвергают экстракционному перемешиванию при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем суспензию фильтруют с отсасыванием через фильтр Фритте, продукт фильтрования промывают водой (200 мл) и охлажденным до температуры -10°C ТГФ (200 мл). Остаток сушат при высоком вакууме над пятиокисью фосфора. Выход: 22,8 г (61% от теор.). 'H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ= 5,54 (s, 2H), 7,96 (dd, 1H), 8,38 (m, 1H), 12, 07 (m, 1H).
Пример 5А. 5-Фтор-3-йод-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин
В ТГФ (329 мл) помещают 10 г (65,75 ммоль) 5-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина и охлаждают до температуры 0°C. Затем медленно добавляют 16,65 мл (131,46 ммоль) комплекса трифторида бора диэтилового эфира. Реакционную смесь охлаждают до температуры -10°C. После этого медленно добавляют раствор 10,01 г (85,45 ммоль) изопентилнитрита в ТГФ (24,39 мл), после чего следует пере- 7 030735
мешивание в течение 30 мин. Смесь разбавляют холодным диэтиловым эфиром (329 мл) и полученное твердое вещество отделяют фильтрованием. Полученную таким путем диазониевую соль добавляют порциями к охлажденному до температуры 0°C раствору 12,81 г (85,45 ммоль) йодистого натрия в ацетоне (329 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (1,8 л) и экстрагируют 2 раза этилацетатом (по 487 мл каждый раз). Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия (244 мл), сушат, фильтруют и отгоняют растворитель. В результате получают 12,1 г (86% чистоты, 60% от теор.) желательного соединения в виде коричневого твердого вещества. Сырой продукт подвергают реакции без дальнейшей очистки. ЖХ-МС (способ 1): Rt = 1,68 мин; МС (ИЭПпол): m/z = 264 (М+И)+.
Пример 6А. 5-Фтор-1-(2-фторбензил)-3-йод-1И-пиразоло[3,4-Ь]пиридин
В ДМФ (25 38 мл) помещают 141 г (4 62,11 ммоль) соединения примера 5А, а затем добавляют 96,09 г (508,32 ммоль) 2-фторбензилбромида и 165,62 г (508,32 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлористого натрия (13 67 0 мл) и экстрагируют 2 раза этилацетатом (5858 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия (3905 мл), сушат, фильтруют и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат 97:3) и из продуктных фракций отгоняют растворитель. Полученное твердое вещество растворяют в дихлорметане и промывают 1 раз насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (500 мл), а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия (500 мл). Отгоняют растворитель из продукта до сухости и остаток суспендируют с диэтиловым эфиром, выделяют фильтрованием с отсасыванием и сушат при высоком вакууме. Получают 106,6 г (62% от теор.) желательного соединения. ЖХ-МС (способ 1): Rt = 2,57 мин. МС (ИЭПпол): m/z = 372 (М+И)+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): δ= 5,73 (s, 2H), 7,13-7,26 (m, 3H), 7,33-7,41 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,69-8,73 (m, 1H).
Пример 7А. 2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-нитропиримидин-4,6диамин
В 1,4-диоксан (86 мл) вводят 860 мг (2,32 ммоль) соединения примера 6А в атмосфере аргона и реакционную смесь продувают аргоном в течение 10 мин. Затем добавляют 3,51 мл (6,95 ммоль) гексабутилдиолова и 483 мг (2,55 ммоль) 2-хлор-5-нитропиримидин-4,6-диамина (приготовленного способом, описанным в Helvetica Chimica Acta (1951), 34, 835-40). После этого добавляют 860 мг (0,744 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и реакционную смесь нагревают в условиях рефлюкса в течение ночи. Затем охлаждают до комнатной температуры, смешивают с водой и экстрагируют 2 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель. Остаток подвергают экстрационному перемешиванию в этилацетате, а остаток выделяют фильтрованием и сушат при высоком вакууме. Получают 355 мг (62% чистоты, 24% от теор.) желательного соединения. Сырой продукт подвергают реакции без дальнейшей очистки. ЖХ-МС (способ 2): Rt = 1,03 мин. МС (ИЭПпол): m/z = 399 (М+Щ+.
Пример 8А. 5-Фтор-1 -(2-фторбензил)-1 H-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбонитрил
Суспензию 16,03 г (43,19 ммоль) 5-фтор-1 -(2-фторбензил)-3-йод-1 H-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (пример 6А) и 4,25 г (47,51 ммоль) цианида меди вводят в ДМСО (120 мл) и перемешивают при температуре 150°C в течение 2 ч. После охлаждения содержимого колбы до температуры около 40°C, его выли- 8 030735
вают в водный раствор концентрированного аммиака (90 мл) и воды (500 мл), примешивают этилацетат (200 мл) и подвергают короткому экстракционному перемешиванию. Водную фазу отделяют и экстрагируют два раза этилацетатом (по 200 мл каждый раз). Объединенные органические фазы промывают 2 раза 10-процентным водным раствором хлористого натрия (по 100 мл каждый раз), сушат и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Сырой продукт подвергают реакции без дальнейшей очистки. Выход: 11,1 г (91% от теор.). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ = 5,87 (s, 2H), 7,17-7,42 (m, 4H), 8,52 (dd, 1H), 8,87 (dd, 1H).
Пример 9А. Ацетат 5-фтор-1-(2-фторбензил)-Ш-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-карбоксимидамида
К 2,22 г (41,07 ммоль) метоксида натрия в метаноле (270 мл) добавляют 11,1 г (41,07 ммоль) 5фтор-1-(2-фторбензил)-Ш-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-карбонитрила (пример 8А) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют 2,64 г (49,29 ммоль) хлористого аммония и (9,17 мл) уксусной кислоты и смесь нагревают в течение ночи при условиях рефлюкса. Отгоняют растворитель до сухости и остаток помещают в воду (100 мл) и этилацетат (100 мл) и подгоняют до значения pH 10, используя 2Н водный раствор гидроксида натрия. Проводят интенсивное перемешивание при комнатной температуре в течение около 1 ч. Полученную суспензию фильтруют отсасыванием, и продукт фильтрования промывают этилацетатом (100 мл), водой (100 мл) и снова этилацетатом (100 мл). Остаток сушат при высоком вакууме над пятиокисью фосфора. Выход: 9,6 г (78% от теор.). МС (ИЭПпол): m/z = 288 (М+H)3. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ = 1,85 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 7,14-7,25 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H).
Пример 10А. 2-[5-Фтор-1 -(2-фторбензил)-1 H-пиразоло [3,4-Ъ]пиридин-3 -ил]-5- [(Е)-фенилдиазенил] пиримидин-4,6-диамин
К воде (40 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоте (7,07 мл) примешивают при перемешивании 3,85 г (41,34 ммоль) анилина и эту смесь охлаждают до температуры 0°C. Затем добавляют по каплям раствор 2,85 г (41,34 ммоль) нитрита натрия в воде (21 мл) при температуре от 0 до 5°C, после этого перемешивают при температуре 0°C в течение 15 мин. Затем быстро добавляют по каплям при температуре 0°C раствор 4,28 г (52,25 ммоль) ацетата натрия в воде (19 мл), и после этого при тщательном перемешивании добавляют по каплям раствор 2,73 г (41,34 ммоль) малононитрила в этаноле (10 мл). Перемешивают в течение 2 ч при температуре 0°C, полученный осадок отделяют фильтрованием с отсасыванием и промывают 3 раза водой (по 50 мл каждый раз) и петролейным эфиром (50 мл). Еще влажный остаток растворяют в ДМФ (46 мл) и добавляют по каплям при температуре около 85°C к раствору 9,5 г (33,07 ммоль) ацетата 5-фтор-1-(2-фторбензил)-Ш-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-карбоксимидамида (пример 9А) в ДМФ (46 мл) и триэтиламине (5,76 мл). Смесь затем перемешивают при температуре 100°C в течение 4 ч и дают охладиться в течение ночи до комнатной температуры. Смесь выливают в воду (480 мл) и подвергают экстракционному перемешиванию при комнатной температуре в течение 1 ч. После осаждения проводят выделение путем фильтрования с отсасыванием, промывают 2 раза водой (по 10 0 мл каждый раз) и 2 раза метанолом (по 50 мл каждый раз) и затем сушат при высоком вакууме. Выход: 9,6 г (59% от теор.). ЖХ-МС (способ 2): Rt = 1,21 мин. МС (ИЭПпол): m/z = 458 (М+Щ+.
Пример 11А. 2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-Ш-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил]-пиримидин-4,5,6триамин
- 9 030735
Вариант А. Получение, исходящее из примера 7А.
В пиридин (30 мл) помещают 378 мг (0,949 ммоль) соединения примера 7А и затем добавляют 143 мг (0,135 ммоль) палладия (10-процентный на углероде). Смесь гидрируют в течение ночи при комнатной температуре при стандартном давлении водорода. После этого фильтруют суспензию через кизельгур и фильтровальный осадок промывают этанолом. Из фильтрата отгоняют растворитель и получают 233 мг (81% чистоты, 51% от теор.) желательного соединения, которое подвергают реакции без дальнейшей очистки.
Вариант В. Получение, исходящее из примера 10А.
В ДМФ (800 мл) помещают 39,23 г (85,75 ммоль) соединения примера 10А, а затем добавляют 4 г палладия (10-процентный на углероде). Смесь гидрируют в течение ночи при комнатной температуре при стандартном давлении водорода. Реакционную смесь фильтруют через кизельгур и фильтр промывают небольшим количеством ДМФ, а затем небольшим количеством метанола, и отгоняют растворитель до сухости. Остаток примешивают к этилацетату и тщательно перемешивают, осадок фильтруют с отсасыванием, промывают этилацетатом и диизопропиловым эфиром и сушат при высоком вакууме над сикапентом.
Выход: 31,7 г (100% от теор.). ЖХ-МС (способ 2): Rt+ = 0,81 мин. МС (ИЭПпол): m/z = 369 (М+И)+.
Рабочие примеры
Пример 1. Метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил} карбамат
В пиридин (600 мл) помещают в атмосфере аргона 31,75 г (86,20 ммоль) соединения примера 11A и охлаждают до температуры 0°C. Добавляют по каплям раствор 6,66 мл (86,20 ммоль) метилхлорформата в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь доводят до комнатной температуры, отгоняют растворитель при пониженном давлении и повторно совместно перегоняют с толуолом. Остаток перемешивают с водой/метанолом и затем фильтруют через фильтр Фритте, после этого промывают этанолом и этилацетатом. Затем остаток снова перемешивают с диэтиловым эфиром, выделяют фильтрованием с отсасыванием и сушат при высоком вакууме. Выход: 24,24 г (65% от теор.). ЖХ-МС (способ 2): Rt = 0,79 мин. МС (ИЭПпол): m/z = 427 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ = 3,62 (Ъг. s, 3Н), 5,79 (s, 2Н), 6,22 (Ъг. s, 4Н), 7,10 - 7,19 (m, 2Н), 7,19-7,26 (m, 1Н), 7,32-7,40 (m, 1Н), 7,67 (Ъг. s, 0.2Н), 7,99 (Ъг. s, 0.8Н), 8,66 (m, 1Н), 8,89 (d, 1Н).
Пример А. Фиброз кожи, вызванный блеомицином.
Локальный фиброз кожи был вызван у 6-недельных, свободных от патогенов женских особей DBA/2 мышей (Charles River, Sulzfeld, Германия) путем повторной (каждый другой день) подкожной инъекции блеомицина (0,5 мг/мл в солевом физиологическом растворе) в определенном месте наверху спины. Контрольным мышам делали инъекции аналогичным образом только солевым раствором для сравнения. Для всех групп инъекционный объем составлял 100 мкл. Сопутствующе обработке блеомицином, мышей обрабатывали орально тестируемым лекарством или носителем. Мышей обрабатывали а) носителем, Ъ) 1 мг/кг примера 27, и с) 3 мг/кг примера 27, дважды в день через роторасширитель в течение 21 дня. После этого 3 недельного периода обработки животных убивают и получают образцы кожи для анализа.
Гистологический анализ.
Инъецированные образцы кожи фиксируют в 4-процентном формалине и заливают парафином. На гистологических секциях делают метки гематоксилином и эозином для определения толщины кожи. Толщина кожи определяется как самое большое расстояние между стыком эпидерма и кожи и стыком кожи и подкожного жира. Измерения проводят на измерительном приборе, приспособленном для измерения на мышах.
Опыты с гидроксипролином.
Для анализа содержания коллагена в образцах кожи проводят опыты с гидропролином. После пищеварения берут образец на биопсию (0 3мм) и помещают в 6М НС1 на три часа при температуре 120°C, добавляют хлорамин Т (0,06 М) и образцы перемешивают и инкубируют в течение 20 мин при комнатной температуре. Добавляют 3,15М перхлорной кислоты и 20-процентный р-диметиламинобензальдегид и образцы инкубируют еще в течение 20 мин при температуре 60°C. Поглощение измеряют при 557 нм.
Иммуногистохимия для актина α-гладких мышц.
Экспрессию актина α-гладких мышц (aSMA) анализируют в секциях, помещенных в парафин. По- 10 030735
сле депарафинизации образцы инкубируют в 3-процентном альбумине бычьей сыворотки, за которым следует инкубирование в 3-процентной H2O2. aSMA положительные клетки в секции мыши определяют путем инкубирования с моноклональным анти-aSMA антителом (клон 1А4, фирмы Sigma-Aldrich, Steinheim, Германия). Неуместные изотипы антител в тех же самых концентрациях были использованы для контроля (фирма Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, США). Антитела помеченные пероксидазой хрена (фирма Dako, Hamburg, Германия) были использованы в качестве вторичных антител. Экспрессия NICD и aSMA была визуализована с помощью раствора субстрата DAB пероксидазы (фирма SigmaAldrich). Число миофибробластов было посчитано у 4 различных секций поврежденной кожи для каждой мыши с помощью измерительного прибора, приспособленного для измерения на мышах.
Параметры фиброза выражены в виде х-кратных изменений по отношению к контролю, обработанному носителем.
Эти зависящие от дозы и важные эффекты видны из других примеров, таких как с соединениями примера 3, примера 6, проведенных аналогичным образом.
Таблица 2. Влияние соединений примера 3 и примера 6 на развитие фиброза кожи,
индуцированное блеомицином
а) Блеомицин + носитель Ь) Блеомицин + 1,0 мг/кг примера 3 с) Блеомицин + 0.3 мг/кг примера 6 d) Блеомицин + 1 мг/кг примера 6 е) Блеомицин + 3 мг/кг примера 6
Толщина кожи 1,71 1,38 1,41 1,24 1,19
Содержание коллагена 1,56 1,38 1,41 1,28 1,20
Подсчет миофибробластов 3,86 2,55 3,13 2,05 1,49
Параметры фиброза выражены в виде х-кратных изменений по отношению к контролю, обработанному носителем.
Пример В. Фиброз кожи, индуцированный блеомицином.
Локальный фиброз кожи был индуцирован у 6-месячных, свободных от патогенов, женских особий DBA/2 мышей (фирма Charles River, Sulzfeld, Г ермания) путем повторной (каждый другой день) подкожной инъекции блеомицина (0,5 мг/мл в солевом физиологическом растворе) в определенном месте наверху спины. Контрольным мышам делали инъекции аналогичным образом только солевым раствором для сравнения. Для всех групп инъекционный объем составлял 100 мкл. Исследование включало 4 ответвления с
a) мышами, получающими солевую инъекцию в течение 6 недель (служащими для сравнения),
b) мышами, получающими инъекцию блеомицина в течение 6 недель,
c) мышами, получающими инъекцию блеомицина в течение 6 недель и дополнительно обработку соединением примера 27 (3 мг/кг) дважды в день через питательную желудочную трубку в течение последних 3 недель,
d) мышами, получающими первые 3 недели инъекцию блеомицина и в течение следующих 3 недель солевую инъекцию.
Через 6 недель животных забивают и получают образцы кожи для анализа.
Проводят гистологический анализ, гидроксипролиновые опыты и иммуногистохимию для актина aгладких мышц, как описано в разделе примера А.
- 11 030735
Таблица 3. Влияние соединения примера 27 (3 мг/кг п.о. = перорально) на установившийся фиброз кожи, индуцированный блеомицином
Ь) Блеомицин 6 недель с) Блеомицин 6 недель + 3 недели соединения примера 27 d) Блеомицин 3 недели + 3 недели NaCl
Толщина кожи 1,57 1,26 1,40
Подсчет миофибробластов 3,87 1,68 3,50
Параметры фиброза выражены в виде х-кратных изменений по отношению к контролю, обработанному носителем (группа а).
Пример С. Модель мышей с натянутой кожей.
Наряду с моделью мышей с фиброзом кожи, индуцированным блеомицином, была использована модель мышей с натянутой кожей (Tsk-1) при системном склерозе, для того чтобы определить антифиброзный потенциал тестируемых лекарств. В связи с доминантной мутацией в фибриллине-1, фенотип Tsk-1 характеризуется увеличенной толщиной подкожной клетчатки. Генотипирование Tsk-1 мышей было проведено с помощью PCR(полимеразной цепной реакции) при участии следующих инициаторов: мутированный фибриллин-1/TskH ускоряющий инициатор: 5'-GTTGGCAACTATACCTGCAT-3', реверсный инициатор: 5'-CCTTTCCTGGTAACATAGGA-3'. Tsk-1 мышей обрабатывали ежедневно тестируемыми лекарствами или наполнителем, соответственно, орально через желудочный шланг. Дополнительно группу соответствующих мышей дикого типа (ра/ра) обрабатывали наполнителем. Обработку начинают проводить в возрасте 5 недель. Через 5 недель обработки мышей убивают ударом по затылку и получают образцы кожи для анализа. Проводят гистологический анализ, гидроксипролиновые опыты и иммуногистохимию для актина α-гладких мышц, как описано в разделе примера А.
Таблица 4. Влияние соединения примера 27 на установившийся фиброз кожи в Tsk-мышах
Tsk-Ι + Носитель Tsk-Ι + 1 мг/кг соединения примера 27 Tsk-Ι + 3 мг/кг соединения примера 27
Толщина подкожной 5,03 3,46 2,88
клетчатки
Содержание коллагена 2,46 1,61 1,67
Подсчет миофибробластов 2,64 2,12 1,70
Параметры фиброза выражены в виде х-кратных изменений по отношению к контролю, обработанным носителем дикого типа мышам.
Пример D.
Гемодинамические влияния, например, соединений примера 3, примера 4, примера 6 были проанализированы у бодрствующих мышей. Были использованы телеметрические имплантаты (DSI®). Сигналы поступали на приемные платы RMC1-DSI®, информация собиралась и анализировалась с помощью физиологической платформы программного обеспечения PONEMAH®.
Мыши получали одно из плацебо (тилос) или 0,3 мг/кг соединения примера 27, 1 мг/кг соединения примера 27, 3 мг/кг соединения примера 27 (фиг. 1), 1,0 мг/кг соединения примера 3, 3,0 мг/кг соединения примера 3, 10,0 мг/кг соединения примера 3 (фиг. 2А, 2В), 1,0 мг/кг соединения примера 4, 3,0 мг/кг соединения примера 4, 10,0 мг/кг соединения примера 4 (фиг. 3А/3В), 0,3 мг/кг соединения примера 6, 1,0 мг/кг соединения примера 6, 3,0 мг/кг, 10,0 мг/кг соединения примера 6 (фиг. 4А/4В). Проводился мониторинг кровяного давления и частоты пульса перед применением и после применения плацебо (но- 12 030735
сителя) или соединений. На фиг. 1 показано влияние соединения примера 27 на кровяное давление (слева) и частоту пульса (справа), на фиг. 2 показано влияние соединения примера 3 на кровяное давление (фиг. 2А) и на частоту пульса (фиг. 2В), на фиг. 3 показано влияние соединения примера 4 на кровяное давление (фиг. 3А) и на частоту пульса (фиг. 3В), на фиг. 4 показано влияние соединения примера 6 на кровяное давление (фиг. 4А) и на частоту пульса (фиг. 4В).
Пример Е.
Влияние соединения примера 27 и варденафила как по-отдельности, так и в комбинации было проанализировано in vitro на человеческих кожных фибропластах in vitro. Соединение примера 27, варденафил и их комбинация значительно блокируют TGF бета-индуцированную экспрессию коллагеновых генов и отложения гидроксипролина (HP).
Литературные ссылки:
Evgenov O.V., Pacher Р., Schmidt P.M. и др., (2006): NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential. Nat. Rev. Drug. Discov. 5(9):755-68.
Ferrini M.G., Kovanecz I., Nolazco G., (2006): Effects of long-term
vardenafil treatment on the development of fibrotic plaques in a rat model of Peyronie's disease. B. J. U. 97:625-633.
Harris ED. и др., (2005): Kelley's Textbook of Rhematology 7th edition. Elsevier Saunders, Philadelphia PA.
Kaplan S.A., Gonzalez R.R., (2007): Phosphodiesterase type 5
inhibitors for the treatment of male lower urinary tract symptoms.
Rev. Urol. 9(2):73-77.
Khanna D. и Denton C.P., (2010) Evidence-based management of rapidly
progressing Systemic Sclerosis. Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol.
24:387-400.
Knorr A., Hirth-Dietrich C., Alonso-Alija С. и др. , (2008): Nitric
oxide-independent activation of soluble guanylate cyclase by BAY 602770 in experimental liver fibrosis. Arzneimittelforschung 58:71-80.
MVary К К. T. McVary, W. Monnig, J. L. Camps, Jr., J. M. Young, L.
J. Tseng и G. van den Ende (2007) : Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial. J. Urol.
177: 1071-1077.
McVary K.T., Roehrborn C.G., Kaminetsky J.C., Auerbach S.M., Wachs B., Young J.M., Esler A., Sides G.D., Denes B.S., (2007): Tadalafil
relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol. 177:1401-1407.
Ong VH. и Denton CP., (2010): Innovative therapies for Systemic Sclerosis Curr. Opin. Rheumatol. 22:264-272.
Porst H., Sandner P., Ulbrich E., (2008): Vardenafil in the
treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Curr. Urol. Rep. 9:295-301.
Sandner P., Neuser D., Bischoff E., (2009): Erectile dysfunction and
lower urinary tract. Handb. Exp. Pharmacol. 191:507-531.
Spiera R., Gordon J., Mersten J., Magro C., Mehta M. , Wildmann H.,
Kloiber S., Kirou K. , Lyman S., Crow M., (2011): Imatinib mesylate
(Gleevec) in the treatment of diffuse cutaneous Systemic Sclerosis: results of a lyear, phse IIa, single-arm open-label clinical trial.
Ann. Rheum. Dis. Epub Mar 11, 2011
- 13 030735

Claims (2)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение соединения, выбранного из группы, включающей соединения формул (3), (6) и (27):
для предотвращения и/или лечения системного склероза (SSc).
2. Применение по п.1, где системный склероз (SSc) выбран из диффузного системного склероза (dSSc), ограниченного системного склероза (lSSc), перекрывающегося типа системного склероза, недифференцированного типа системного склероза, системного склероза мышечной склеродермии, фиброза кожи, склеродермии, почечной фиброзной дермопатии (NFD), нефрогенного системного фиброза (NSF), образования келоида.
3. Применение по п.1, где системный склероз (SSc) выбран из диффузного системного склероза (dSSc).
4. Применение по п.1, где системный склероз (SSc) выбран из системного склероза (SSc), сопутствующего фиброзу внутренних органов.
5. Применение по п.4, где внутренние органы включают кишку, легкое, почку и кровеносные сосуды.
6. Применение соединения формулы (3)
для предотвращения и/или лечения системного склероза (SSc).
7. Применение по п.6, где системный склероз (SSc) выбран из диффузного системного склероза (dSSc), ограниченного системного склероза (lSSc), перекрывающегося типа системного склероза, недифференцированного типа системного склероза, системного склероза мышечной склеродермии, фиброза кожи, склеродермии, почечной фиброзной дермопатии (NFD), нефрогенного системного фиброза (NSF), образования келоида.
8. Применение по п.6, где системный склероз (SSc) выбран из диффузного системного склероза (dSSc).
9. Применение по п.6, где системный склероз (SSc) выбран из системного склероза (SSc), сопутст- 14 030735
вующего фиброзу внутренних органов.
10. Применение по п.9, где внутренние органы включают кишку, легкое, почку и кровеносные сосуды.
11. Применение соединения, выбранного из группы, включающей соединения формул (3), (6) и
(27):
в эффективном количестве для приготовления лекарственного средства для предотвращения и/или лечения системного склероза (SSc).
12. Применение соединения, выбранного из группы, включающей соединения формул (3), (6) и
(27):
- 15 030735
в эффективном количестве для приготовления лекарственного средства для предотвращения и/или лечения диффузного системного склероза (dSSc), ограниченного системного склероза (lSSc), перекрывающегося типа системного склероза, недифференцированного типа системного склероза, системного склероза мышечной склеродермии, фиброза кожи, склеродермии, почечной фиброзной дермопатии (NFD), образования келоида.
13. Применение соединения, выбранного из группы, включающей соединения формул (3), (6) и
(27):
в эффективном количестве для приготовления лекарственного средства для предотвращения и/или лечения системного склероза (SSc), сопутствующего фиброзу внутренних органов.
-2 0 2 4 6 я -10 12 14 16 18 20 22 24
(часов)
Пример 27 0,3 мг/кг Пример 27 1 мг/кг
(часов)
-ώ—Пример 27 3 мг/кг 0,5%-ный тилос 10 мл/л
EA201291309A 2010-05-26 2011-05-24 ПРИМЕНЕНИЕ sGC СТИМУЛЯТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОГО СКЛЕРОЗА (SSc) EA030735B9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010021637A DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2010-05-26 Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP10170413 2010-07-22
PCT/EP2011/058433 WO2011147810A1 (en) 2010-05-26 2011-05-24 THE USE OF sGC STIMULATORS, sGC ACTIVATORS, ALONE AND COMBINATIONS WITH PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SYSTEMIC SCLEROSIS (SSc).

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201291309A1 EA201291309A1 (ru) 2013-06-28
EA030735B1 true EA030735B1 (ru) 2018-09-28
EA030735B9 EA030735B9 (ru) 2019-02-28

Family

ID=45003356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291309A EA030735B9 (ru) 2010-05-26 2011-05-24 ПРИМЕНЕНИЕ sGC СТИМУЛЯТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОГО СКЛЕРОЗА (SSc)

Country Status (31)

Country Link
US (1) US10189856B2 (ru)
EP (1) EP2576548B1 (ru)
JP (1) JP5883852B2 (ru)
KR (1) KR101881174B1 (ru)
CN (1) CN103038232B (ru)
AU (1) AU2011257336B2 (ru)
CA (2) CA2800709C (ru)
CL (1) CL2012003281A1 (ru)
CR (1) CR20120597A (ru)
CY (1) CY1116703T1 (ru)
DK (1) DK2576548T3 (ru)
EA (1) EA030735B9 (ru)
ES (1) ES2549979T3 (ru)
HK (1) HK1183868A1 (ru)
HR (1) HRP20150987T1 (ru)
HU (1) HUE025162T2 (ru)
IL (1) IL223128A (ru)
MA (1) MA34249B1 (ru)
ME (1) ME02207B (ru)
MX (1) MX2012013574A (ru)
MY (1) MY170094A (ru)
NZ (1) NZ603799A (ru)
PL (1) PL2576548T3 (ru)
PT (1) PT2576548E (ru)
RS (1) RS54261B1 (ru)
SG (1) SG185690A1 (ru)
SI (1) SI2576548T1 (ru)
TN (1) TN2012000550A1 (ru)
UA (1) UA116521C2 (ru)
WO (1) WO2011147810A1 (ru)
ZA (1) ZA201208824B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ603799A (en) 2010-05-26 2014-10-31 Bayer Ip Gmbh The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (ssc).
DE102010021637A1 (de) * 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
AU2011326241B2 (en) 2010-11-09 2016-11-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC stimulators
EP2594270A3 (en) * 2011-11-18 2013-07-31 BIP Patents The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc)
CN102491974B (zh) 2011-12-12 2013-08-07 南京药石药物研发有限公司 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
CN106117194A (zh) 2011-12-27 2016-11-16 铁木医药有限公司 可用作sgc刺激剂的2‑苄基、3‑(嘧啶‑2‑基)取代的吡唑类
JP6140738B2 (ja) * 2012-03-06 2017-05-31 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換アザ二環およびその使用
GEP20176631B (en) * 2012-09-07 2017-02-27 Boehringer Ingelheim Int Alkoxy pyrazoles as soluble guanylate cyclase activators
WO2014047325A1 (en) * 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
SG11201506211RA (en) 2013-02-21 2015-09-29 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
CN116059196A (zh) * 2013-03-15 2023-05-05 斯克利普斯研究所 用于诱导软骨形成的化合物和方法
EP3024455A1 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
ES2718379T3 (es) * 2013-10-15 2019-07-01 Toa Eiyo Ltd Derivado de ácido 4-aminometilbenzoico
US20160324856A1 (en) 2014-01-13 2016-11-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders
AU2015273454B2 (en) 2014-06-13 2019-09-05 Inventiva PPAR compounds for use in the treatment of fibrotic diseases.
TW201625584A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
TWI711615B (zh) 2014-07-22 2020-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑的雜環羧酸
EP3291811B1 (en) 2015-05-06 2019-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
SI3325013T2 (sl) * 2015-07-23 2023-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatorji/aktivatorji topne gvanilat ciklaze v kombinaciji z zaviralcem NEP in/ali antagonistom angiotenzina II in njihova uporaba
US10736885B2 (en) 2015-10-07 2020-08-11 Aiviva Biopharma, Inc. Compositions and methods of treating dermal fibrotic disorders
EP3389655A2 (en) 2015-12-14 2018-10-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION
CA3008776A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Novartis Ag Indane derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
WO2017136309A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NONALCOHOLIC STEATOHEPATITIS (NASH)
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
CN108690016B (zh) * 2017-04-11 2022-08-12 广东东阳光药业有限公司 吡唑并吡啶类化合物及其用途
US11242335B2 (en) 2017-04-11 2022-02-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
EP3574905A1 (en) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group
MX2021000363A (es) 2018-07-11 2021-04-29 Cyclerion Therapeutics Inc Uso de estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sgc) para el tratamiento de trastornos mitocondriales.
CN111638329B (zh) * 2020-06-09 2021-06-01 南方医科大学 一种用于检测布鲁氏菌病elispot检测试剂盒及其应用
EP3925953A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
CN115160312B (zh) * 2022-06-29 2023-12-26 常州制药厂有限公司 一种维立西呱关键中间体及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998016223A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von 1-benzyl-3-(substituiertes-hetaryl)-kondensierten pyrazol-derivaten zur belandlung von speziellen erkrankungen des herz-kreislaufsystems und des zentralnervensystems
WO2000006569A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
DE19943635A1 (de) * 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
WO2002067851A2 (en) * 2000-12-29 2002-09-06 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications iiic
WO2003095451A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
US20090286782A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-19 Ibrahim Prabha N Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2010031791A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Biovitrum Ab (Publ) New compounds ii

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5380945A (en) 1989-06-21 1995-01-10 Abbott Laboratories Guanidino compounds as regulators of nitric oxide synthase
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
CZ302691B6 (cs) 1998-07-08 2011-09-07 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US6538023B1 (en) 2000-09-15 2003-03-25 Tsuyoshi Ohnishi Therapeutic uses of green tea polyphenols for sickle cell disease
DE10054278A1 (de) * 2000-11-02 2002-05-08 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Osteoporose
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
GB0202254D0 (en) * 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Prevention of scarring
WO2005113490A1 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Icagen, Inc. Sulfone-containing prodrugs
DE102004038328A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendungen von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten
DE102005016345A1 (de) 2005-04-09 2006-10-12 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten
DE102005047945A1 (de) * 2005-07-16 2007-01-18 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen
US20100016305A1 (en) 2005-07-18 2010-01-21 Bayer Healthcare Ag novel use of activators and stimulators of soluble guanylate cyclase for the prevention or treatment of renal disorders
RU2009145935A (ru) 2007-05-12 2011-06-20 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE) Стимуляторы ргц, активаторы ргц и комбинации для лечения урологических нарушений
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
EA201070339A1 (ru) 2007-09-06 2010-10-29 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Активаторы растворимой гуанилатциклазы
WO2009068652A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Smithkline Beecham Corporation 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines as soluble guanylate cyclase activators
WO2009071504A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Smithkline Beecham Corporation 2,6-disubstituted pyridines as soluble guanylate cyclase activators
EP2264017A4 (en) * 2008-04-04 2011-07-27 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic derivative and its use
WO2010065275A1 (en) 2008-11-25 2010-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2010081647A2 (en) 2009-01-17 2010-07-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators of sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
DK2421519T3 (en) 2009-04-23 2017-02-06 Univ Zuerich NMDA RECEPTOR BLOCKERS FOR THE TREATMENT OF SEAL CELL ANAEMS
JP5960061B2 (ja) * 2009-12-18 2016-08-02 エクソドス ライフ サイエンシーズ リミテッド パートナーシップ 末梢血管疾患を治療するための方法および組成物
JP6143461B2 (ja) 2010-02-05 2017-06-07 アドヴェリオ・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ｓＧＣ刺激剤又はｓＧＣ活性化剤単独及びＰＤＥ５阻害剤と組合せた嚢胞性線維症処置
NZ603799A (en) 2010-05-26 2014-10-31 Bayer Ip Gmbh The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (ssc).

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998016223A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von 1-benzyl-3-(substituiertes-hetaryl)-kondensierten pyrazol-derivaten zur belandlung von speziellen erkrankungen des herz-kreislaufsystems und des zentralnervensystems
WO2000006569A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
DE19943635A1 (de) * 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
WO2002067851A2 (en) * 2000-12-29 2002-09-06 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications iiic
WO2003095451A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
US20090286782A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-19 Ibrahim Prabha N Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2010031791A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Biovitrum Ab (Publ) New compounds ii

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013526598A (ja) 2013-06-24
WO2011147810A1 (en) 2011-12-01
JP5883852B2 (ja) 2016-03-15
EA201291309A1 (ru) 2013-06-28
US20140038956A1 (en) 2014-02-06
ME02207B (me) 2016-02-20
PL2576548T3 (pl) 2015-11-30
EP2576548B1 (en) 2015-06-24
KR101881174B1 (ko) 2018-07-23
ES2549979T3 (es) 2015-11-03
CA2800709C (en) 2017-04-04
US10189856B2 (en) 2019-01-29
HRP20150987T1 (hr) 2015-10-23
SI2576548T1 (sl) 2015-11-30
SG185690A1 (en) 2012-12-28
CY1116703T1 (el) 2017-03-15
CA2955143A1 (en) 2011-12-01
CA2800709A1 (en) 2011-12-01
DK2576548T3 (en) 2015-09-28
AU2011257336B2 (en) 2015-11-19
HK1183868A1 (zh) 2014-01-10
AU2011257336A1 (en) 2012-12-20
ZA201208824B (en) 2014-01-29
EA030735B9 (ru) 2019-02-28
TN2012000550A1 (en) 2014-04-01
MX2012013574A (es) 2013-01-24
PT2576548E (pt) 2015-09-16
MY170094A (en) 2019-07-05
CR20120597A (es) 2013-03-11
NZ603799A (en) 2014-10-31
HUE025162T2 (en) 2016-04-28
EP2576548A1 (en) 2013-04-10
MA34249B1 (fr) 2013-05-02
CL2012003281A1 (es) 2013-05-17
RS54261B1 (en) 2016-02-29
KR20130116001A (ko) 2013-10-22
IL223128A0 (en) 2013-02-03
CA2955143C (en) 2020-02-11
IL223128A (en) 2016-05-31
CN103038232B (zh) 2016-01-20
UA116521C2 (uk) 2018-04-10
CN103038232A (zh) 2013-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030735B1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ sGC СТИМУЛЯТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОГО СКЛЕРОЗА (SSc)
ES2275628T3 (es) Uso de un agonista/antagonista de estrogenos para el tratamiento de disfucion sexual femenina.
US9499551B2 (en) Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines for treating cancer or inflammatory diseases
RU2330851C9 (ru) ПИРИДО[2,3-b]ПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ НАРУШЕНИЯ, КОТОРЫЕ ОБУСЛОВЛЕНЫ НЕПРАВИЛЬНО НАПРАВЛЕННЫМИ ПРОЦЕССАМИ КЛЕТОЧНОЙ СИГНАЛЬНОЙ ТРАНСДУКЦИИ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
JP2020512343A (ja) 血液疾患を処置するための化合物及び組成物
CN101790527A (zh) Rho激酶的苯并噻吩抑制剂
JP2002524564A (ja) ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤としてのカルボリン誘導体
JP2022511112A (ja) Ａｌｋ５阻害剤としてのナフチリジンおよびキノリン誘導体
BR112021003492A2 (pt) 2,4-diaminoquinolina substituída como novo medicamento para doenças relacionadas com fibrose, autofagia e catepsinas b (ctsb), l (ctsl) e d (ctsd)
JP2023502662A (ja) Ａｌｋ５阻害剤としての置換１，５－ナフチリジンまたはキノリン
CN110914253B (zh) 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
KR20030027865A (ko) 성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는 약학 조성물 및 키트
EP4308097A1 (en) Non-hydroxamate hdac6 inhibitors and related methods of use
KR20220081631A (ko) 염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 피롤로-피리딘 유도체 화합물의 신규 용도
WO2022135534A1 (zh) 取代的含氮双环化合物及其用途
EA045696B1 (ru) Соединения, ингибиторирующие rip1, и способы их изготовления и применения
CN101001630A (zh) 选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂与pdev抑制剂的组合

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU