EA030558B1 - Применение производных пиразолопиридина для лечения рака мочевого пузыря - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к применению соединения, соответствующего формуле (I)или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.

Description

Изобретение относится к применению соединения, соответствующего формуле (I)

030558 B1

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения

рака мочевого пузыря.

030558

Настоящее изобретение относится к терапевтическому применению производных пиразолопиридина, которые являются ингибиторами рецепторов FGF (фактора роста фибробластов), к получению лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.

FGF представляют собой семейство полипептидов, синтезируемых большим количеством клеток во время эмбрионального развития и клетками тканей взрослого организма при различных патологических состояниях.

Рак мочевого пузыря занимает шестое место среди наиболее распространенных видов рака в развитых странах и четвертое в Соединенных Штатах Америки, что составляет в последней более 63000 случаев, диагностируемых ежегодно, и более 13000 случаев смертельных исходов (Gwynn et al., 2006; Knowles et al., 2008; Jemal et al., 2005). Данный вид рака поражает главным образом индивидуумов в возрасте старше 50, численность которых значительно возрастает. Во всем мире ежегодно регистрируют по меньшей мере 300000 случаев, и данное число повышается. Этот вид рака разделяют на 2 основные группы: (i) поверхностные, папиллярные и неинвазивные формы, которые не прорастают в эпителий с базальной мембраной или расположенные ниже мышцы (папиллома стадий Ta и T1; Knowles et al., 2008), и составляют от 70 до 80% диагностированных случаев, и (ii) инвазивные формы (стадии T2, T3 и T4; Knowles et al., 2008).

Несмотря на то что пациенты, страдающие от поверхностного и неинвазивного рака мочевого пузыря, имеют хороший прогноз продолжительности жизни, данное заболевание часто представлено в виде многоочаговых карцином с высокой частотой рецидивирования (70%). Современное лечение требует периодических инвазивных процедур (трансуретральная резекция в сочетании с внутрипузырной инстилляцией химиотерапевтического препарата, такого как митомицин В, или внутрипузырное вливание раствора аттенуированной бациллы Кальметта-Герена (BCG)), при этом в каждом случае требуется госпитализация на несколько дней (http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/bladder/Patie nt/page1). Все эти особенности делают лечение данного заболевания чрезвычайно дорогостоящим по причине необходимости в последующем диспансерном наблюдении. Кроме того, современные способы лечения являются излечивающими лишь для меньшей части случаев (менее 30%) и они вызывают многочисленные побочные эффекты, такие как боль во время мочеиспускания, тошнота, лихорадка, значительное сокращение интервалов между актами мочеиспускания, раздражение мочевого пузыря и т.д. (Oosterlink et al., 2002). Таким образом, радикальный способ лечения форм рака мочевого пузыря с устранением при этом множества побочных эффектов современных лечебных средств по-прежнему является необходимым.

Не так давно была продемонстрирована взаимосвязь между поверхностными формами рака уротелия (UC) мочевого пузыря и экспрессией мутантной формы FGF-рецептора 3 (FGF-R3). В связи с этим была установлена значительная корреляция между экспрессией мутировавших форм FGF-R3 и UC мочевого пузыря низкой степени злокачественности/в начальной стадии. Эти мутации также выявляли в уротелиальных папилломах, и предположили, что они являются ответственными за возникновение очагов, которые являются признаками папиллярных форм UC (Knowles et al., 2008; Wu et al., 2005). Ключевые мутации происходят во внеклеточном домене FGF-R3 (в 75% случаев) в положениях Arg248 и Ser249, в трансмембранном домене (в 25% случаев) в положениях Gly372 и 382, Ser373, Tyr375 и Ala393 или еще в тирозинкиназном домене (в 2,5% случаев) в положении Lys652 (Knowles et al., 2008; Dodurga et al., 2011). Две наиболее распространенные мутации представляют собой замену Ser249 или Tyr375 на цистеин, приводящую к лигандзависимой конститутивной димеризации рецептора посредством дисульфидного мостика внутри цепи, что приводит в результате к постоянной активации рецептора и нисходящих внутриклеточных сигнальных путей (di Martino et al., 2005; Qing et al., 2009). Эти мутации "приобретения функции" способствуют пролиферации опухолевых клеток и их способности к росту за пределами конфлюентности и противостоять апоптозу (Tomlinson et al, 2007b; di Martino et al., 2009; Lamont et al., 2011). Кроме того, по-видимому, белок FGF-R3 в значительной степени коррелирует с присутствием данных мутаций с повышенной экспрессией в большинстве поверхностных опухолей, несущих эти FGFR3 мутации (Tomlinson et al., 2007a), тогда как данные мутировавшие формы не выявляют в клетках здорового эпителия (Otto et al., 2009).

Ser249Cys мутация представляет собой наиболее распространенную мутацию в клетках UC мочевого пузыря. Она присутствует в более чем 70% поверхностных форм рака UC. Снижение экспрессии данной мутировавшей формы FGF-R3 с использованием подхода миРНК дало возможность показать, что этот мутировавший рецептор контролирует пролиферацию и рост опухолевых клеток при раке мочевого пузыря независимо от прикрепления к субстрату (Tomlinson et al., 2007b). Таким образом, полагают, что эта мутировавшая форма FGF-R3 является терапевтической мишенью при выборе для лечения поверхностной и неинвазивной форм рака мочевого пузыря. Клеточная линия TCC97-7, описанная в литературных источниках, представляет собой линию, применяемую для изучения эффекта соединений в отношении лечения форм рака мочевого пузыря, зависимых от Ser249Cys мутации в FGF-рецепторе 3 и сверхэкспрессии этого мутировавшего рецептора (Q ing et al., 2009; Lamount et al., 2011). Поэтому эту линию использовали для оценки способности антагонистов FGF-R по настоящему изобретению противодействовать туморогенным эффектам Ser249Cys мутации в FGF-рецепторе 3.

- 1 030558

В настоящем изобретении раскрыто терапевтическое применение соединения, которое представляет собой производное пиразолопиридина, соответствующее формуле (I)

в которой

Ri представляет собой арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из

атома галогена, цианогруппы,

группы -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже,

группы -NR₇R₈ так, что R₇ и R₈ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота или атома кислорода,

группы -COR₁₀, где R₁₀ представляет собой гидроксильную группу, или группы -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже,

группы -CONR6R6', где R5 и образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота или атома кислорода,

группы -NHSO₂CH₃,

группы -OR₉, где R₉ представляет собой линейную (С₁-С₃)алкильную группу, или R₁ представляет собой бициклическую группу согласно формуле A ниже

в которой R₁₁ и R₁₁' образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота и атома кислорода, так, что группа (A) преимущественно образует дигидробензимидазолинильную группу,

R2 представляет собой галогеналкильную группу,

R3 представляет собой

арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими алкоксигруппами, или

гетероарильную группу,

R4 представляет собой атом водорода,

линейную (С₁-С₃)алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже, или группой -NR6R6' так, что R5 и R образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота или атома кислорода,

R₅ и R₅', которые могут быть идентичными или отличающимися, представляют собой атом водорода или линейную алкильную группу, при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3метоксифенил)-6-(4-метоксифенил)-1-метил-4-(трифторметил)пиразоло[3,4-Ь]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыр^я.

Объектом настоящего изобретения является применение соединения производного пиразолопиридина формулы (I)

в которой

R1 представляет собой фенильную или пиридильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

атома галогена, цианогруппы,

группы -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже,

группы -NR₇R₈ так, что R₇ и R₈ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные

- 2 030558

из атома азота или атома кислорода,

группы -CORio, где R₁₀ представляет собой гидроксильную группу, или группу -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже,

группы -CONR₆R₆', где R₆ и R₆' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота или атома кислорода,

группы -NHSO₂CH₃,

группы -OR₉, где R₉ представляет собой линейную (С₁-С₃)алкильную группу, или R₁ представляет собой бициклическую группу формулы A ниже

в которой R₁₂ и R₁₂' образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота и атома кислорода,

R2 представляет собой галогеналкильную группу, представляющую собой алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, в которой несколько или все атомы водорода замещены атомами галогена,

R₃ представляет собой

фенильную группу, необязательно замещенную одной алкоксигруппой, определенную как радикал -O-алкил, где алкильная группа содержит 1-4 атома углерода,

или

пиридильную группу,

R4 представляет собой атом водорода,

линейную (С₁-С₃)алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже, или группой -NR₆R₆' так, что R₆ и R₆' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

R₅ и R₅', которые могут быть идентичными или отличающимися, представляют собой атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3-метоксифенил)-6-(4-метоксифенил)-1-метил-4(трифторметил)пиразоло [3,4-b] пиридина,

или их фармацевтически приемлемую соль для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.

Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или образовывать соль с помощью кислот или оснований, в частности фармацевтически приемлемых кислот или оснований. Такие соли присоединения являются частью настоящего изобретения.

Эти соли преимущественно получают с помощью фармацевтически приемлемых кислот, но соли других кислот, которые полезны, например, для очищения или выделения соединений формулы (I), также составляют часть настоящего изобретения.

В контексте настоящего изобретения, если в тексте не указано иное, следующие термины следует понимать как

атом галогена: атом фтора, хлора, брома или йода;

алкильная группа: линейная или разветвленная, насыщенная алифатическая углеводородная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Примеры, которые можно упомянуть, включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную группы и т.д.;

циклоалкильная группа: циклическая алкильная группа, если не указано иное, с 3-6 атомами углерода. Примеры, которые можно упомянуть, включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную группы и т.д.;

алкоксигруппа: радикал -O-алкил, в котором алкильная группа определена ранее. Примеры, которые можно упомянуть, включают -О-(C₁-C₄)алкильную или - (C₁-C₄)-алкоксигруппы, и, в частности в качестве (i) Ю-С^лкильной группы метоксигруппу, в качестве (ii) -O-С-алкильной группы этоксигруппу, в качестве (iii) -O-^алкильной группы пропилокси- или -O-изопропильную группу и в качестве (iv) -OС₄алкильной группы бутокси-, -O-изобутильную или -O-трет-бутильную группу;

галогеналкильная группа: алкильная группа, определенная выше, в которой все или некоторые атомы водорода замещены атомами галогена, преимущественно атомами фтора;

арильная группа: циклическая ароматическая группа, содержащая от 6 до 8 атомов углерода, например фенильная группа;

гетероарильная: циклическая ароматическая группа, содержащая от 3 до 10 атомов, в том числе 1 или несколько гетероатомов, например от 1 до 4 гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, при

- 3 030558

этом данная группа содержит одно кольцо. В качестве примеров можно упомянуть тиенильную, пиридинильную, пиразолильную, имидазолильную, тиазолильную и триазолильную группы;

гетероциклоалкил: моноциклическая циклоалкильная группа, содержащая от 5 до 8 атомов, 1 или 2 из которых являются гетероатомами, такими как кислород или азот. В частности, можно упомянуть пирролидинильные, морфолинильные и пиперидинильные группы.

В настоящей заявке выражения "применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения" можно понимать как синонимичные выражению "соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении".

Первая подгруппа, которая является объектом настоящего изобретения, представляет собой применение соединения общей формулы (I), в которой

R₁ представляет собой фенильную или пиридинильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

атома галогена, цианогруппы,

группы -NR₅R₅', где R₅ и R₅ определены ниже,

группы -NR₇R₈ так, что R- и R₈ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий от 5 до 8 атомов в кольце, 1 или 2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

группы -CONR₅R₅', где R₅ и R₅ определены ниже,

группы -CONR₆R₆. где R₆ и R_e образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий от 5 до 8 атомов в кольце, 1 или 2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

группы -OR₉, где R₉ представляет собой линейную (С₁-С₃)алкильную группу,

R₂ представляет собой галогеналкильную группу, представляющую собой алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, в которой несколько или все атомы водорода замещены атомами галогена;

R3 представляет собой

фенильную группу, необязательно замещенную одной алкоксигруппой, определенной как радикал -O-алкил, где алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, предпочтительно метоксигруппой,

или

пиридинильную группу,

R4 представляет собой атом водорода,

линейную (^-^алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR₅R₅. где R₅ и R₅ определены ниже, или группой -NR₆R₆ так, что R₆ и R₆ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий от 5 до 8 атомов в кольце, 1 или 2 из которых являются гетероатомами, выбранными из атома азота или атома кислорода,

R₅ и R₅₉ которые могут быть идентичными или отличающимися, независимо представляют собой атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода,

при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3-метоксифенил)-6-(4метоксифенил)-1-метил-4-(трифторметил)пиразоло [3,4-b]пиридина,

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.

Вторая подгруппа, которая является объектом настоящего изобретения, представляет собой применение соединения общей формулы (I), в которой

R1 представляет собой фенильную или пиридильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

атома галогена, цианогруппы,

группы -NR₅R₅₉ где R₅ и R₅ определены ниже,

группы -NR7R8 так, что R7 и R8 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

группы -CORi₀, где R₁₀ представляет собой гидроксильную группу или группу NR₅R₅, где R₅ и R₅ определены ниже,

группы -CONR₆R₆. где R₆ и R_e образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

группы -NHSO₂CH₃,

группы -OR₉, где R₉ представляет собой линейную (C₁-C₃)алкильную группу, или R1 представляет собой бициклическую группу формулы A ниже

- 4 030558

R.

λ /С^Р,₂'

(A)

в которой R₁₂ и R12' образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота и атома кислорода,

R₂ представляет собой галогеналкильную группу, выбранную из группы -CF₃, группы -CHF₂,

R₃ представляет собой

фенильную группу, необязательно замещенную одной алкоксигруппой, определенной как радикал -O-алкил, в котором алкильная группа содержит 1-4 атомов углерода,

или

пиридильную группу,

R4 представляет собой атом водорода,

линейную (С₁-С₃)алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже, или группой -NR₆R6' так, что R₆ и образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

R₅ и R_5S которые могут быть идентичными или отличающимися, представляют собой атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода,

при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3-метоксифенил)-6-(4метоксифенил)- 1-метил-4-(трифторметил)пиразоло [3,4-b] пиридина,

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.

Третья подгруппа, которая является объектом настоящего изобретения, представляет собой применение соединения общей формулы (I), в которой

R1 представляет собой фенильную или пиридильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

атома галогена, цианогруппы,

группы -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже,

группы -NR₇R₈ так, что R₇ и R₈ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

группы -CONR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже,

группы -CONR<5R₆', где R<5 и R₆' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

группы -OR₉, где R₉ представляет собой линейную (^-^алкильную группу,

R2 представляет собой галогеналкильную группу, выбранную из группы -CF₃, группы -CHF2,

R3 представляет собой

фенильную группу, необязательно замещенную одной алкоксигруппой, определенной как радикал -O-алкил, где алкильная группа содержит 1-4 атома углерода,

или

пиридильную группу,

R4 представляет собой атом водорода,

линейную (^-^алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже, или группой -NR₆R₆' так, что R₆ и образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

R₅ и R₅', которые могут быть идентичными или отличающимися, независимо представляют собой атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода,

при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3-метоксифенил)-6-(4метоксифенил)- 1-метил-4-(трифторметил)пиразоло [3,4-b] пиридина,

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.

- 5 030558

Четвертая подгруппа, которая является объектом настоящего изобретения, представляет собой применение соединения общей формулы (I), в которой

Ri представляет собой фенильную или пиридинильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

атома фтора, цианогруппы,

группы -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже,

группы -NR₇R₈ так, что R₇ и R₈ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

группы -COR₁₀, где R₁₀ представляет собой гидроксильную группу, или группу -NR₅R₅', где R₅ и R определены ниже,

группы -CONR₆R₆·, где R₆ и R₆' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

группы -NHSO₂CH₃,

группы -OR₉, где R₉ представляет собой линейную (С₁-С₃)алкильную группу, или R₁ представляет собой бициклическую группу формулы A ниже

в которой R₁₂ и R₁₂' образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий один 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота и атома кислорода,

R2 представляет собой галогеналкильную группу, выбранную из группы -CF₃, группы -CHF₂,

R₃ представляет собой

фенильную группу, необязательно замещенную одной алкоксигруппой, определенной как радикал -O-алкил, где алкильная группа содержит 1-4 атома углерода,

или

пиридильную группу,

R4 представляет собой атом водорода,

линейную (^-^алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже, или группой -NR₆R₆' так, что R₆ и R₆' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

R₅ и R₅', которые могут быть идентичными или отличающимися, представляют собой атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода,

при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3-метоксифенил)-6-(4метоксифенил)- 1-метил-4-(трифторметил)пиразоло [3,4-b| ι шридш 1а,

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.

Пятая подгруппа, которая является объектом настоящего изобретения, представляет собой применение соединения общей формулы (I), в которой

R1 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

атома фтора, цианогруппы,

группы -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже,

группы -NR7R8 так, что R7 и R8 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

группы -CONR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже,

группы -CONR₆R₆', где R₆ и R₆' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

группы -OR9, где R9 представляет собой метильную группу,

R2 представляет собой группу

-CF3 или

- 6 030558

-CHF2,

R₃ представляет собой

фенильную группу, необязательно замещенную метоксигруппой, или

пиридинильную группу,

R4 представляет собой атом водорода,

линейную (С1-С₂)алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже, или группой -NR₆R<5' так, что R<5 и К; образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

R₅ и R₅', которые могут быть идентичными или отличающимися, независимо представляют собой атом водорода или линейную (С₁-С₃)алкильную группу,

при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3-метоксифенил)-6-(4метоксифенил)-1-метил-4-(трифторметил)пиразоло[3,4-Ь]пиридина,

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.

Шестая подгруппа, которая является объектом настоящего изобретения, представляет собой применение соединения общей формулы (I), в которой

R₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

атома галогена, цианогруппы,

группы -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже,

группы -NR₇R₈ так, что R₇ и R₈ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

группы -COR₁₀, где R₁₀ представляет собой гидроксильную группу, или группы -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже,

группы -CONR<5R₆', где R5 и К; образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

группы -NHSO₂CH₃,

группы -OR₉, где R₉ представляет собой линейную (^-^алкильную группу, или R₁ представляет собой бициклическую группу формулы A ниже

в которой R₁₂ и R₁₂' образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота и атома кислорода,

R3 представляет собой

фенильную группу, необязательно замещенную метоксигруппой, или

пиридинильную группу,

R4 представляет собой атом водорода,

линейную (^-^алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже, или группой -NR₆R<5' так, что R₆ и R; образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота и атома кислорода,

R₅ и R₅₃ которые могут быть идентичными или отличающимися, независимо представляют собой атом водорода или линейную (^-^алкильную группу,

при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3-метоксифенил)-6-(4метоксифенил)-1-метил-4-(трифторметил)пиразоло[3,4-Ь]пиридина,

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.

Седьмая подгруппа, которая является объектом настоящего изобретения, представляет собой применение соединения общей формулы (I), в которой

R₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

- 7 030558

атома галогена, цианогруппы,

группы -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже,

группы -NR₇R₈ так, что R₇ и R₈ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

группы -CONR₅R₅', где R₅ и R₅ определены ниже,

группы -CONRR₆'. где R<5 и R_e образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

группы -OR₉, где R₉ представляет собой линейную (С₁-С₃)алкильную группу,

R₃ представляет собой

фенильную группу, необязательно замещенную метоксигруппой, или

пиридинильную группу,

R₄ представляет собой атом водорода,

линейную (С₁-С₂)алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR₅R₅', где R₅ и R₅ определены ниже, или группой -NR₆R₆' так, что R₆ и R_e образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

R₅ и R₅₉ которые могут быть идентичными или отличающимися, независимо представляют собой атом водорода или линейную (С1-С3)алкильную группу,

при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3-метоксифенил)-6-(4метоксифенил)-1-метил-4-(трифторметил)пиразоло [3,4-Ь]пиридина,

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.

Восьмая подгруппа, которая является объектом настоящего изобретения, представляет собой применение соединения общей формулы (I), в которой

R1 представляет собой пиридинильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

цианогруппы,

группы -OR9, где R9 представляет собой линейную (С1-С3)алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.

Девятая подгруппа, которая является объектом настоящего изобретения, представляет собой применение соединения формулы общей формулы (I), в которой R4 представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.

Десятая подгруппа, которая является объектом настоящего изобретения, представляет собой применение соединения общей формулы (I), в которой

R4 представляет собой

линейную (С-^алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR₅R₅', где R₅ и R₅ определены ниже, или группой -NR₆R₆' так, что R₆ и R₆ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

R₅ и R₅₉ которые могут быть идентичными или отличающимися, независимо представляют собой атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода,

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.

Определенные выше подгруппы, которые взяты отдельно или в комбинации, также составляют часть настоящего изобретения.

В качестве соединений общей формулы (I) для терапевтического применения можно, в частности, упомянуть

- 8 030558

соединение 1. 3-(1-Метил-3-фенил-4-трифторметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензамид,

соединение 2. 2-Фтор-Ы-метил-5-(1-метил-3-фенил-4трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензамид,

соединение 3. Диметил-[3-(1- метил-З-фенил-4-трифторметил1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]амин,

соединение 4. N,N-диметил-3-(1- метил-З-фенил-4трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензамид,

соединение 5. [4-(4-Дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-6-ил)фенил]пирролидин-1-ил-метанон,

соединение 6. [3-(4-Дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-6-ил)фенил]пирролидин-1-ил-метанон,

соединение 7. 4-Дифторметил-З-фенил-6-(З-пиперидин-1-илфенил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин,

соединение 8. 2-Амино-5-[1-(2-диметиламино-этил)-3-фенил4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]бензонитрил,

соединение 9. 2-Метокси-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)никотинонитрил,

соединение 10. 2-Амино-5-[З-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6ил]бензонитрил,

соединение 11. 2-Амино-5-(4-дифторметил-3-пиридин-3-ил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензонитрил,

соединение 12. 2-Амино-5-[4-дифторметил-З-(3метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]бензонитрил,

соединение 13. N-[3-(3-фенил-4-трифторметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]метансульфонамида гидрохлорид,

соединение 14. 2-Амино-5-[4-дифторметил-1-(2диметиламиноэтил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6ил]бензонитрил,

соединение 15. 5-(3-Фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-6-ил)-1,З-дигидробензимидазол-2-он,

соединение 16. 4-(3-Фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-6-ил)фениламин,

соединение 17. N-метил-З-(3-фенил-4-трифторметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензамида гидрохлорид,

соединение 18. 6-(4-Метоксифенил)-З-фенил-4-трифторметил1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин,

соединение 19. Диметил-[4-(3-фенил-4-трифторметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]амин,

соединение 20. 2-Фтор-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензонитрил,

соединение 21. N-[3-(1-Метил-3-фенил-4-трифторметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]метансульфонамид,

соединение 22. 2-Амино-5-(4-дифтор метил-3-фенил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензонитрила гидрохлорид,

соединение 23. 4-(1-Метил-3-фенил-4-трифторметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензойная кислота,

соединение 24. 6- (4-Морфолин-4-ил-фенил)-З-фенил-4трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина гидрохлорид,

или их фармацевтически приемлемую соль для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.

Следует отметить, что приведенные выше соединения названы согласно номенклатуре IUPAC при помощи программного обеспечения ACDLABS 10.0 ACD/name (Advanced Chemistry development) или

- 9 030558

AutoNom (Beilstein Informations system).

Ниже в настоящем документе выражение "защитная группа (P)" означает группу, которая, вопервых, в ходе синтеза защищает реакционноспособную химическую группу, такую как гидроксил или амин, и, во-вторых, по завершении синтеза восстанавливает реакционноспособную функциональную группу в неизменном виде. Примеры защитных групп, а также способы защиты и снятия защиты представлены в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).

Соединения формулы (I) можно получать в соответствии со следующими способами.

Соединение формулы (IV), если R₂ представляет собой группу -CF₃, получают при помощи способов, известных из литературных источников, начиная с 2-аминопиразола (III) и этил-4,4,4-трифтор-3оксобутаноата (II) согласно следующей схеме реакции, описанной в Polish Journal of Chemistry,. 1983, 57, 789

Соединение формулы (IV), если R2 представляет собой группу -CHF2, получают при помощи способа, аналогичного описанному ранее, путем конденсации 2-аминопиразола (III) и этил-4,4-дифтор-3оксобутаноата

Соединение формулы (XII), в котором R₂ представляет собой группу -CHF₂ или -CF₃, получают путем хлорирования в присутствии POCl₃ соединения формулы (IV), в котором R₂ представляет собой группу -CHF₂ или -CF₃.

Соединение формулы (VI), в котором R2 представляет собой группу -CF3, a R3 представляет собой фенил, получают при помощи способов, известных из литературных источников, начиная с 3-фенил-Шпиразол-5-амина (V) и этил-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата согласно следующей схеме реакции, описанной в Polish Journal of Chemistry, 1983, 57, 789

Соединение формулы (V), в котором R2 представляет собой группу -CHF2, получают при помощи способа, аналогичного описанному ранее, начиная с 3-фенил-Ш-пиразол-5-амина (V) и этил-4,4-дифтор3-оксобутаноата.

Схема 1 представляет каскад реакций для получения соединений формулы (I), в которой R1 определен ранее, a R2 представляет собой группу -CF3 или -CHF2

Схема 1 (Способ 1)

Соединение формулы (VI) подвергают реакции бромирования в присутствии POBr3 для получения соединения формулы (VII). Соединение формулы (VII) подвергают реакции алкилирования в присутствии защитной группы P (такой как тетрагидропиран) для получения соединения формулы (VIII). Для по- 10 030558

лучения соединения формулы (IX) соединение формулы (VIII) подвергают реакции в присутствии палладиевого катализатора (такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий), лиганда (такого как трифенилфосфин) и основания (такого как калия фосфата дигидрат) с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными фенилборонатными эфирами, или сложными гетероарилборонатными эфирами согласно сочетанию по Сузуки. Соединение формулы (IX) подвергают реакции снятия защитной группы в кислой среде (такой как хлористо-водородная кислота или трифторуксусная кислота) для получения соединений формулы (I), в которой Ri определен ранее, a R₂ представляет собой группу -CF₃ или -CHF₂.

Соединение формулы (VII) можно необязательно подвергать реакции в присутствии палладиевого катализатора (такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий), лиганда (такого как трифенилфосфин) и основания (такого как калия фосфата дигидрат) с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными фенилборонатными эфирами, или сложными гетероарилборонатными эфирами согласно сочетанию по Сузуки для получения соединения формулы (I), в которой R_i определен ранее, a R₂ представляет собой группу -CF₃ или -CHF₂.

На схеме 2 представлен каскад реакций для получения соединений формулы (I), в которой R₁ и R4 определены ранее, за исключением атома водорода

Соединение формулы (VII) подвергают реакции алкилирования в присутствии основания (такого как цезия карбонат или калия карбонат) и галогенизированного производного R₄-X для получения соединений формул (X) и (XI). Соединение формулы (X) подвергают реакции в присутствии палладиевого катализатора (такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий), лиганда (такого как трифенилфосфин) и основания (такого как калия фосфата дигидрат) с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными фенилборонатными эфирами, или сложными гетероарилборонатными эфирами согласно сочетанию по Сузуки для получения соединений формулы (I), в которой R₁ и R₄ определены ранее.

На схеме 3 представлен каскад реакций для получения соединений формулы (I), в которой R2 представляет собой группу -CHF₂ или -CF₃, a R₁, R₃ и R₄ определены ранее, за исключением атома водорода

Схема 3 (Способ 3)

Соединение формулы (XII) подвергают реакции йодирования в присутствии N-йодсукцинимида для получения соединения формулы (XIII). Соединение формулы (XIII) затем подвергают реакции алкилирования в присутствии галогенизированного производного R₄-X и основания (такого как цезия карбонат или калия карбонат) для получения соединений формул (XIV) и (XV). Для получения соединения формулы (XVI) соединение формулы (XIV) подвергают реакции в присутствии палладиевого катализатора

- 11 030558

(такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий), лиганда (такого как трифенилфосфин) и основания (такого как калия фосфата дигидрат) с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными фенилборонатными эфирами, или сложными гетероарилборонатными эфирами согласно сочетанию по Сузуки. Соединение формулы (XVI) подвергают реакции в присутствии палладиевого катализатора (такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий), лиганда (такого как трифенилфосфин) и основания (такого как калия фосфата дигидрат) с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными фенилборонатными эфирами, или сложными гетероарилборонатными эфирами согласно сочетанию по Сузуки для получения соединений формулы (I), в которой R₂ представляет собой группу -CHF₂ или -CF₃, a R_b R₃ и R4 определены ранее, за исключением атома водорода.

На схеме 4 представлен каскад реакций для получения соединений формулы (I), в которой R₂ представляет собой группу -CHF₂ или -CF₃, a Ri и R₃ определены ранее, за исключением атома водорода

Соединение формулы (XIII) подвергают реакции алкилирования в присутствии защитной группы P (такой как тетрагидропиран) для получения соединения формулы (XVII). Для получения соединения формулы (XVIII) соединение формулы (XVII) подвергают реакции в присутствии палладиевого катализатора (такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий), лиганда (такого как трифенилфосфин) и основания (такого как калия фосфата дигидрат) с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными фенилборонатными эфирами, или сложными гетероарилборонатными эфирами согласно сочетанию по Судзуки. Для получения соединения формулы (XIX) соединение формулы (XVIII) подвергают реакции в присутствии палладиевого катализатора (такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий), лиганда и основания (такого как калия фосфата дигидрат) с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными фенилборонатными эфирами, или сложными гетероарилборонатными эфирами согласно сочетанию по Сузуки. Соединение формулы (XIX) затем подвергают реакции снятия защитной группы в кислой среде (такой как хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота) для получения соединения формулы (I), в которой R₂ представляет группу -CHF2 или -CF3, a Ri и R3 определены ранее, за исключением атома водорода.

В представленных выше схемах исходные соединения, реагенты и промежуточные продукты при отсутствии описания способа их получения являются коммерчески доступными или описанными в литературе либо их можно получить в соответствии со способами, описанными в ней или известными специалистам в данной области.

Соединения формул (II)-(XIX), определенных выше, можно использовать в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы (I).

Использовали следующие сокращения и эмпирические формулы.

AcOH - уксусная кислота,

PTSA - паратолуолсульфоновая кислота,

DME - диметиловый эфир этиленгликоля,

DMF - Ν,Ν-диметилформамид,

DMSO - диметилсульфоксид,

TBAF - тетрабутиламмония фторид,

TFA - трифторуксусная кислота,

THF - тетрагидрофуран.

В следующих примерах ЯМР-анализы проводили с использованием приборов Bruker Avance 250, 300, 400 и 600 МГц. Спектры протонно-магнитного резонанса (¹Н ЯМР), описанные ниже, регистрировали при 400 или 600 МГц в DMSO-d₆, используя пики DMSO-d₆ в качестве эталона. Химические сдвиги δ выражены в миллионных долях (ppm). Полученные сигналы выражали следующим образом: s - синглет; d - дуплет; t - триплет; bs - уширенный синглет или неразрешенный пик; H - протон (для ротамеров, H_M и Hm используют для обозначения основного или минорного изомеров, M и m соответственно).

Точки плавления измеряли при помощи прибора Buchi B-545.

Масс-спектрометрические анализы проводили при помощи прибора Alliance 2695 (УФ: PDA 996, MS: ZQ (простой Quad) ZQ2), Waters UPLC Acquity (UV: Acquity PDA, MS: SQD (простой Quad) SQW).

Пример 1 (соединение 3). ММДиметил-3-['1-метил-3-фенил-4-(трифторметил)-'1И-пиразоло [3,4-b] пиридин-6-ил]анилин.

3-Фенил-4-(трифторметил)-Ш-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ол.

2 г (12,5 ммоль) 3-фенил-Ш-пиразол-5-амина добавляли к 2,1 г (11,4 ммоль) этил-4,4,4-трифтор-3оксобутаноата в 16 мл смеси AcOH/H₂O, 1/1. Реакционную среду нагревали при 90°C в течение 18 ч, а затем охлаждали. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 20%-ным водным раствором уксус- 12 030558

ной кислоты, а затем высушивали при пониженном давлении при 50°C в течение 18 ч. Получали 2,5 твердого вещества.

MH+=280.

6-Бром-3-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин.

3.1 г (10,8 ммоль) POBr₃ добавляли к 1 г (3,8 ммоль) 3-фенил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4Ь]пиридин-6-ола в 20 мл толуола. Реакционную среду нагревали при 90°C в течение 18 ч. Реакционную среду концентрировали при пониженном давлении, а затем очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование с помощью смеси 4/1 гексан/этилацетат. Получали 338 мг твердого вещества.

MH+=306.

6-Бром-1-метил-3-фенил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло [3 ,4-Ь]пиридин.

2,18 мл (35 ммоль) метилиодида и 4,8 г (35,08 ммоль) калия карбоната добавляли при температуре окружающей среды к 10 г (29 ммолей) 6-бром-3-фенил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридина в 200 мл безводного DMF в инертной атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное бесцветное масло очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью гептана/дихлорметана. Получали 7,03 г бесцветного масла.

MH+=356.

N, N-Диметил-3-[1-метил-3-фенил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]анилин.

O, 111 г (0,67 ммоль) [3-(диметиламино)фенил] бороновой кислоты, 0,418 г (1,68 ммоль) калия фосфата дигидрата и 13 мг (0,01 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 200 мг (0,56 ммоль) 6-бром-1-метил-3-фенил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридина в 3 мл смеси DME/H₂O (1/1) в инертной атмосфере аргона. Реакционную среду нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 15 мин, а затем гидролизовали водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью гептана/дихлорметана. Получали 157 мг твердого белого вещества.

MH+=396.

Точка плавления 95°C.

'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,10 (s, 1H), 7,61 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,58 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,467,55 (bs, 5H), 7,39 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,93 (dd, J=8,2 Гц, 2,3 Гц, 1H), 4,24 (s, 3H), 3, 03 (s, 6H).

Пример 2 (соединение 5).

{4-[4-( Дифторметил)-3-фенил-Ш-пиразоло [3 ,4-Ь]пиридин-6-ил] фенил}(пирролидин-1-ил)метанон.

6-Хлор-4-(дифторметил)-Ш-пиразоло [3,4-Ь]пиридин.

10 г (60,2 ммоль) этил-4,4-дифтор-3-оксобутаноата добавляли к 5 г (60,2 ммоль) 3-аминопиразола в смеси уксусной кислоты/H₂O. Реакционную среду нагревали при 85°C в течение 8 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды полученный осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении. Получали 7,2 г твердого вещества, которое затем поглощали при помощи 28,7 г (187,1 ммоль) POCl₃. Реакционную среду нагревали при 85°C в течение 4 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. После очистки при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводили элюирование смесью этилацетат/циклогексан, получали 2,56 белого твердого вещества.

MH+=204.

6-Хлор-4-(дифторметил)-3-иод-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин.

12.1 г (54,03 ммоль) N-иодсукцинимида добавляли при температуре окружающей среды в инертной атмосфере азота к 10 г (49,12 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридина в 200 мл дихлорэтана. Реакционную среду нагревали с обратным холодильником в течение 9 ч, а затем гидролизовали насыщенным водным раствором натрия гидрокарбоната. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок поглощали минимальным количеством дихлорметана, фильтровали, а затем высушивали при пониженном давлении при 50°C в течение 18 ч.

Получали 12,63 г бежевого твердого вещества.

MH+=330.

Точка плавления 175°C.

6-Хлор-4-(дифторметил)-3 -иод-1 -(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин.

3,77 мл (41,34 ммоль) дигидропирана и 0,655 г (3,44 ммоль) PTSA добавляли при 0°C к 11,3 г (34,45 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-3-иод-Ш-пиразоло[3,4-Ь]пиридина в 150 мл безводного дихлорметана в инертной атмосфере азота. Реакционную среду перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды, а затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток поглощали смесью дихлорметана/пентана. Полученный оса- 13 030558

док отфильтровывали, промывали пентаном, а затем высушивали при пониженном давлении при 50°C в течение 18 ч. Получали 11,93 г бежевого порошка.

MH+=413.

Точка плавления 157°C.

6-Хлор-4-(дифторметил)-3 -фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин.

1,18 г (1,2 ммоль) фенилбороновой кислоты, 14,40 г (58,03 ммоль) калия фосфата дигидрата и 447 мг (0,39 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 8 г (19,34 ммоль) 6-хлор-4(дифторметил)-3-иод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридина в 4 мл смеси DME/H₂O (1/1) в инертной атмосфере аргона. Реакционную среду нагревали при 90°C в атмосфере аргона, а затем гидролизовали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью гептана/дихлорметана. Получали 4,59 мг твердого белого вещества.

MH+=364.

Точка плавления 122°C.

{4-[4-(Дифторметил)-3-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]фенил}(пирролидин-1-ил)метанон.

0,263 г (1,2 ммоль) [4-(пирролидин-1-ил-карбонил)фенил]бороновой кислоты, 0,747 г (3,01 ммоль) калия фосфата дигидрата и 23 мг (0,02 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 365 мг (1 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-3-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридина в 4 мл смеси DME/H2O (1/1) в инертной атмосфере аргона. Реакционную среду нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 15 мин, а затем гидролизовали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью дихлорметана/метанола. Получали 432 мг белой пены.

MH+=503.

Точка плавления 82°C.

{4-[4-(Дифторметил)-3-фенил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]фенил}(пирролидин-1-ил)метанон.

1,07 мл 4N раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане добавляли при температуре окружающей среды в инертной атмосфере азота к 432 мг (0,86 ммоль) {4-[4-(дифторметил)-3-фенил-1(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]фенил}(пирролидин-1-ил)метанона в 8 мл метанола. Реакционную среду перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды, а затем гидролизовали насыщенным водным раствором натрия гидрокарбоната. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное белое твердое вещество поглощали смесью дихлорметана/пентана, фильтровали, а затем высушивали при пониженном давлении при 50°C в течение 18 ч. Получали 300 мг белого порошка.

MH+=419.

Точка плавления 248°C.

'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 14,27 (br. s, 1H), 8,29 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,65-7,69 (bs, 2H), 7,47-7,56 (bs, 3H), 7,33 (t, J=54,6 Гц, 1H), 3,51 (t, J=6,7 Гц, 2H), 3,45 (t, J=6,4 Гц, 2H), 1,78-1,96 (m, 4H).

Пример 3 (соединение 8). 2-Амино-5-{3-фенил-1-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-4-(трифторметил)-1Hпиразоло [3,4-b]пиридин-6-ил}бензонитрил.

6-Бром-3-фенил-1-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-4-(трифторметил)-1H-пиразоло [3,4-Ь| пиридин.

0,403 г (2,19 ммоль) 1-(2-хлорэтил)пиперидина гидрохлорида и 0,606 г (4,38 ммоль) калия карбоната добавляли при температуре окружающей среды к 0,5 г (1,46 ммоль) 6-бром-3-фенил-4(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 10 мл безводного DMF в инертной атмосфере азота. Реакционную среду нагревали при 50°C в течение 6 ч, а затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное оранжевое масло очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью дихлорметана/метанола. Получили 0,440 г желтого масла.

MH+=454.

2-Амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил.

6 г (23,6 ммоль) 4,4,4',4',5,5,5',₅'-октаметил-2,2'-бис-(1,3,2-диоксаборолана), 2,4 г (29,5 ммоль) натрия ацетата, 540 мг (0,59 ммоль) трис-(дибензилиденацетон)дипалладия и 386 мг (1,38 ммоль) трициклогексилфосфина добавляли к 3г (19,7 ммоль) 2-амино-5-хлорбензонитрила в 95 мл диоксана в инертной атмосфере аргона. Реакционную среду нагревали при 90°C в течение 30 ч, а затем гидролизовали водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток поглощали петролейным эфиром. Полученный осадок отфильтровывали, а затем высушивали при пониженном давлении при 50°C в течение 18 ч. Получали 2,81 мг твердого белого вещества.

- 14 030558

MH+=245.

2-Амино-5-{3-фенил-1-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-4-(трифторметил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-6ил}бензонитрил.

0,142 г (0,58 ммоль) 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила, 0,361 г (1,46 ммоль) калия фосфата дигидрата и 11 мг (0,01 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 220 мг (0,49 ммоль) 6-бром-3-фенил-1-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-4-(трифторметил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридина в 3 мл смеси DME/H₂O (1/1) в инертной атмосфере аргона. Реакционную среду нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 15 мин, а затем гидролизовали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью дихлорметана/метанола. Полученное бежевое твердое вещество поглощали смесью дихлорметана/пентана, фильтровали, а затем высушивали при пониженном давлении при 50°C в течение 18 ч. Получали 150 мг бежевого порошка.

MH+=491.

Точка плавления 195°.

'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,49 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,34 (dd, J=8,9 Гц, 2,2 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,49 (bs, 5H), 6,95 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,66 (s, 2H), 4,72 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,83 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,41-2,48 (bs, 4H), 1,28-1,41 (bs, 6H).

Пример 4 (соединение 9). 2-Метокси-5-[1-метил-3-фенил-4-(трифторметил)-Ш-пиразоло[3,4b]пиридин-6-ил]пиридин-3-карбонитрил.

2-Метокси-5-[1 -метил-3 -фенил-4-(трифторметил)-Ш-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-6-ил]пиридин-3карбонитрил.

0,175 г (0,67 ммоль) 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3карбонитрила, 0,418 г (1,68 ммоль) калия фосфата дигидрата и 13 мг (0,01 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 200 мг (0,56 ммоль) 6-бром-1-метил-3-фенил-4(трифторметилДШ-пиразолоЕД-^пиридина в 3 мл смеси DME/H₂O (1/1) в инертной атмосфере аргона. Реакционную среду нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 15 мин, а затем гидролизовали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью гептана/дихлорметана. Полученное белое твердое вещество поглощали смесью дихлорметана/пентана, фильтровали, а затем высушивали при пониженном давлении при 50°C в течение 18 ч. Получали 132 мг бежевого порошка.

MH+=410.

Точка плавления 250°C.

'll ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm 9,46 (d, J=2,5 Гц, 1H), 9,26 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,477,55 (bs, 5H), 4,27 (s, 3H), 4, 12 (s, 3H).

Пример 5 (соединение 8). 2-Амино-5-{4-(трифторметил)-1-[2-(диметиламино)этил]-Шпиразоло [3,4-b]пиридин-6-ил}бензонитрил.

2-[6-Бром-3 -фенил-4-(трифторметил)-Ш-пиразоло [3 ,4-Ь]пиридин-1 -ил l-N.N-диметилэтанамин.

0,252 г (1,75 ммоль) 2-хлор-^^диметилэтанамина гидрохлорида и 0,484 г (3,51 ммоль) калия карбоната добавляли при температуре окружающей среды к 0,5 г (1,46 ммоль) 6-бром-3-фенил-4(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 10 мл безводного DMF в инертной атмосфере азота. Реакционную среду нагревали при 50°C в течение 6 ч, а затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное оранжевое масло очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью дихлорметана/метанола. Получили 0,271 г бесцветного масла.

MH+=414.

2-Амино-5-{4-(трифторметил)-1-[2-(диметиламино)этил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил}бензонитрил.

0,240 г (0,98 ммоль) 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила, 0,488 г (1,97 ммоль) калия фосфата дигидрата и 15 мг (0,01 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 271 мг (0,66 ммоль) 2-[6-бром-3-фенил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил]-N,Nдиметилэтанамина в 4 мл смеси DME/H2O (1/1) в инертной атмосфере аргона. Реакционную среду нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 15 мин, а затем гидролизовали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью дихлорметана/метанола. Полученное твердое вещество поглощали смесью метанола/ЩО, фильтровали, а затем высушивали при пониженном давлении при 50°C в течение 18 ч. Получали 2 03 мг бежевого порошка.

MH+=451.

- 15 030558

Точка плавления 183°C.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,49 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,34 (dd, J=9,0 Гц, 2,2 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,46-7,52 (bs, 5H), 6,96 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,63-6,70 (bs, 2H), 4,71 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,85 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,21 (s, 6H).

Пример 6 (соединение 11). 2-Амино-5-[4-(дифторметил)-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4ЭДпиридин-6-ил^ензонитрил.

6-Хлор-4-(дифторметил)-3 -(пиридин-3 -ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло |3.4-b| пиридин.

0,238 г (1,93 ммоль) пиридин-3-ил-бороновой кислоты, 1,44 г (5,80 ммоль) калия фосфата дигидрата и 44 мг (0,04 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 800 мг (1,93 ммоль) 6-хлор-4(дифторметил)-3-иод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 10 мл смеси DME/H₂O (1/1) в инертной атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 90°C в атмосфере аргона, а затем гидролизовали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью дихлорметана/метанола. Получали 517 мг бежевого порошка.

MH+=365.

2-Амино-5-[4-(дифторметил)-3-(пиридин-3 -ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-пиразоло [3,4b] пиридин-6-ил] бензонитрил.

0,160 г (0,67 ммоль) 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила, 0,408 г (1,64 ммоль) калия фосфата дигидрата и 13 мг (0,01 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 200 мг (0,55 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-3-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Hпиразоло[3,4-b]пиридина в 4 мл смеси DME/H₂O (1/1) в инертной атмосфере аргона. Реакционную среду нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 15 мин, а затем гидролизовали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью дихлорметана/метанола. Полученное желтое твердое вещество поглощали смесью дихлорметана/пентана, фильтровали, а затем высушивали при пониженном давлении при 50°C в течение 18 ч. Получали 204 мг желтого порошка.

MH+=447.

Точка плавления 150°C.

2-Амино-5-[4-(дифторметил)-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил.

0,57 мл 4N раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане добавляли при температуре окружающей среды в инертной атмосфере азота к 204 мг (0,46 ммоль) 2-амино-5-[4-(дифторметил)-3(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрила в 5 мл смеси диоксана/ацетона, 8/2. Реакционную среду перемешивали в течение 24 ч, а затем добавляли метанол и 0,6 мл 4N раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивали в течение 24 ч, а затем гидролизовали насыщенным водным раствором натрия гидрокарбоната. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем высушивали при пониженном давлении при 50°C в течение 18 ч. Получали 131 мг желтого порошка.

MH+=363.

Точка плавления 296°C.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 14,26 (br. s., 1H), 8,82 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,68 (dd, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,33 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,24 (dd, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 8,05 (dt, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54 (dd, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,28 (t, J=54,7 Гц, 1H), 6,95 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,62 (s, 2H).

Пример 7 (соединение 12).

2-Амино-5-[4-(дифторметил)-3-(3-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил.

6-Хлор-4-(дифторметил)-3-(3-метоксифенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин.

0,294 г (1,93 ммоль) пиридин-3-ил-бороновой кислоты, 1,44 г (5,80 ммоль) калия фосфата дигидрата и 44 мг (0,04 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 800 мг (1,93 ммоль) 6-хлор-4(дифторметил)-3-иод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 10 мл смеси DME/H₂O (1/1) в инертной атмосфере аргона. Реакционную среду нагревали при 90°C в атмосфере аргона, а затем гидролизовали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью гептана/дихлорметана. Получали 655 мг твердого белого вещества.

MH+=394.

Точка плавления 144°C.

2-Амино-5-[4-(дифторметил)-3-(3-метоксифенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло [3,4b]пиридин-6-ил]бензонитрил.

- 16 030558

0,149 г (0,61 ммоль) 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила, 0,478 г (1,52 ммоль) калия фосфата дигидрата и 12 мг (0,01 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 200 мг (0,51 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-3-(3-метоксифенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)Ш-пиразолоРД-^пиридина в 3 мл смеси DME/H₂O (1/1) в инертной атмосфере аргона. Реакционную среду нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 15 мин, а затем гидролизовали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью гептана/дихлорметана. Полученное бежевое твердое вещество поглощали петролейным эфиром, фильтровали, а затем высушивали при пониженном давлении при 50°C в течение 18 ч. Получали 204 мг желтого порошка.

MH+=476.

Точка плавления 130°C.

2-Амино-5-[4-(дифторметил)-3-(3-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил.

0,57 мл 4N раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане добавляли при температуре окружающей среды в инертной атмосфере азота к 165 мг (0,35 ммоль) 2-амино-5-[4-(дифторметил)-3-(3метоксифенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрила в 5 мл этанола. Реакционную среду перемешивали в течение 24 ч, а затем гидролизовали насыщенным водным раствором натрия гидрокарбоната. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток поглощали петролейным эфиром. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем высушивали при пониженном давлении при 50°C в течение 18 ч. Получали 86 мг желтого порошка.

MH⁺=392.

Точка плавления 233°C.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 14,06 (br. s., 1H), 8,33 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,23 (dd, J=8,9 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,42 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (t, J=54,6 Гц, 1H), 7,19-7,22 (bs, 2H), 7,05 (d, 1=8,0Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,60 (s, 2H), 3, 82 (s, 3H).

Пример 8 (соединение № 14). ^^Диметил-4-[3-фенил-4-(трифторметил)-Ш-пиразоло[3,4Ь]пиридин-6-ил]лнилин.

6-Бром-3-фенил-4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин

7,3 г (43,8 ммоль) [2-(хлорметокси)этил(триметил)силана и 6,11 мл (43,8 ммоль) триэтиламина добавляли при температуре окружающей среды 10 г (29 ммоль) 6-бром-3-фенил-4-(трифторметил)-ШпиразолоРД-ЭДпиридина в 100 мл безводного DMF в инертной атмосфере азота. Реакционную среду перемешивали в течение 2 ч, а затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное бесцветное масло очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью гептана/этилацетата. Получили 13,3 г бесцветного масла.

MH⁺=472.

N, N-Диметил-4-[3-фенил-4-(трифторметил)-1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-Ш-пиразоло [3,4b] пиридин-6-ил] анилин.

O, 168 г (1,02 ммоль) [4-(диметиламино)фенил]бороновой кислоты, 0,63 г (2,54 ммоль) калия фосфата дигидрата и 19,6 мг (0,02 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли 0,4 г (0,85 ммоль) 6бром-3-фенил-4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 4 мл смеси DME/H2O, 1/1, в инертной атмосфере аргона. Реакционную среду нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 15 мин. Реакционную среду гидролизовали водой, а затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью гептана/дихлорметана. Получали 380 мг желтого порошка.

MH⁺=513.

Точка плавления 98°C.

N,N-Диметил-4-[3-фенил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]анилин.

3,56 мл (3,56 ммоль) 1N раствора TBAF в THF добавляли при температуре окружающей среды в инертной атмосфере к 0,38 г (0,74 ммоль) ^^диметил-4-[3-фенил-4-(трифторметил)-1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]анилина. Реакционную среду нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч, а затем добавляли 1 мл 1N раствора TBAF в THF и продолжали нагревать в течение восьми часов. Эту стадию повторяли 3 раза, а затем реакционную среду гидролизовали водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали смесью H₂O/метанол. Осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем высушивали при 50°C при пониженном давлении в течение 18 ч. Получали 260 мг желтого порошка.

MH⁺=383.

Точка плавления 227°C.

- 17 030558

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 14,16 (br. s., 1H), 8,14 (d, J=9,1 Гц, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,44-7,54 (bs, 5H), 6,85 (d, J=9,1 Гц, 2H), 3, 03 (s, 6H).

Пример 9 (соединение № 19). 2-Амино-5-{4-(дифторметил)-1-[2-(диметиламино)этил]-Шпиразоло [3 ,4-Ь]пиридин-6-ил } бензонитрил.

6-Хлор-4-(дифторметил)-3 -иод-1 H-пиразоло [3,4Ф]пиридин.

12,1 г (54,03 ммоль) N-иодсукцинимида добавляли при температуре окружающей среды в инертной атмосфере азота к 10 г (49,12 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 200 мл дихлорэтана. Реакционную среду нагревали с обратным холодильником в течение 9 ч, а затем гидролизовали насыщенным водным раствором натрия гидрокарбоната. Реакционную среду экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок поглощали минимальным количеством дихлорметана, фильтровали, а затем высушивали при пониженном давлении при 50°C в течение 18 ч.

Получали 12,63 г бежевого твердого вещества.

MH⁺=330.

Точка плавления 175°C.

2-[6-Хлор-4-(дифторметил)-3-иодо-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил]-N,N-диметилэтанамин.

1 г (7,28 ммоль) 2-хлор-Н^диметилэтанамина гидрохлорида и 4,74 г (14,57 ммоль) цезия карбоната добавляли при температуре окружающей среды к 2 г (6,07 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-3-иод-Шпиразоло[3,4Ф]пиридина в 30 мл безводного DMF в инертной атмосфере азота. Реакционную среду перемешивали в течение 6 ч, а затем добавляли 0,5 г 2-хлор-Н^диметилэтанамина гидрохлорида и 2,4 г цезия карбоната. Реакционную среду перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды, а затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное коричневое масло очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью дихлорметана/метанола. Получали 1,51 г бежевого твердого вещества.

MH⁺=401.

2-[6-Хлор-4-(дифторметил)-3-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил]-N,N-диметилэтанамин.

0,06 г (0,5 ммоль) фенилбороновой кислоты, 0,371 г (1,5 ммоль) калия фосфата дигидрата и 11 мг (0,01 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 200 мг (0,5 ммоль) 2-[6-хлор-4(дифторметил)-3-иод-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил]-N,N-диметилэтанамина в 3 мл смеси DME/H₂O (1/1) в инертной атмосфере аргона. Реакционную среду нагревали при 90°C в запаянной пробирке в течение 24 ч. Реакционную среду гидролизовали водой, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью дихлорметана/метанола. Получили 0,07 г желтого масла.

MH⁺=351.

2-Амино-5-{4-(дифторметил)-1-[2-(диметиламино)этил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил}бензонитрил.

0,178 г (0,73 ммоль) 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила, 0,452 г (1,82 ммоль) калия фосфата дигидрата и 14 мг (0,01 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 213 мг (0,61 ммоль) 2-[6-хлор-4-(дифторметила)-3-фенила-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил]-N,Nдиметилэтанамина в 3 мл смеси DME/H2O, 1/1, в инертной атмосфере аргона. Реакционную среду нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 15 мин. Реакционную среду гидролизовали водой, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью дихлорметана/метанола. Полученный остаток поглощали смесью дихлорметана/пентана. Полученный осадок отфильтровывали, а затем высушивали при пониженном давлении при 50°C в течение 18 ч. Получали 0,161 мг твердого белого вещества.

MH⁺=433.

Точка плавления 163°C.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,40 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65 (dd, J=7,7, 1,7 Гц, 2H), 7,46-7,55 (bs, 3H), 7,28 (t, J=54,6 Гц, 1H), 6,96 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,69 (t, J=6,3 Гц, 2H), 2,85 (t, J=6,3 Гц, 2H), 2,21 (s, 6H).

Таблица 1

18 030558

№	r2	R3	Ri	r4	Соль	T. пл.: (°C)	M+H+
1	CF3	Ph	conh2	Me	/	/	397
2	CF3	Ph	4% CONHMe	Me	/	/	429
3 Прим. 1	CF3	Ph	NMe2	Me	/	/	397
4	CF3	Ph	CONMe2	Me	/	/	425
5 Прим. 2	chf2	Ph		H	HCl	248	455
6	chf2	Ph	Я.0	H	HCl	/	455
7	chf2	Ph	о	H	HCl	/	441

8 Прим. 5	CF3	Ph	—nh2 ON	^^^NMe2	/	183	451
9 Прим. 4	CF3	Ph	Λ— N -С OMe CN	Me	/	250	410
10 Прим. 3	CF3	Ph	-NH2 CN		/	192	491
И Прим. 6	CHF2	3-py	CN	H	/	296	363
12 Прим. 7	chf2	3MeO-Ph	-NH2 CN	Me	/	233	392
13	CF3	Ph	NHSO2Me	H	HCl	/	433
14 Прим. 8	CHF2	Ph	CN	/\/NMe2	/	163	433
15	CF3	Ph	N^O	H	/	380	396
16	CF3	Ph		H	/	237	355
17	CF3	Ph	CONHMe	H	HCl	/	397
18	CF3	Ph	-OMe	Me	/	181	384
19 Прим. 9	CF3	Ph	-NMe2	H	/	227	383
20	CF3	Ph	CN	H	/	/	383
21	CF3	Ph	NHSO2Me	Me	/	/	447
22	CHF2	Ph	^Q^nh2 CN	H	HCl	282	362
23	CF3	Ph	-COOH	Me	/	/	398
24	CF3	Ph	—<\~/>~N\ /°	H	HCl	/	425

Соединения согласно настоящему изобретению подвергали фармакологическим тестам для определения их активности в отношении лечения рака мочевого пузыря.

Пример 10. Оценка способности антагонистов FGF-R ингибировать индуцированную сывороткой пролиферацию опухолевых клеток типа ТСС97-7 рака мочевого пузыря, несущих Ser249Cys мутацию в FGF-рецепторе 3.

Для этого утром 2000 клеток высевали в 50 мкл полной питательной среды (Ham-F/12, 1% FCS, 2 мМ глутамин, заменимые аминокислоты, натрия пируват, 1% инсулин/трансферрин/селен, гидрокорти- 19 030558

зон). Вечером добавляли 50 мкл разных соединений при концентрации 2 или 20 мкМ после разведения в полной питательной среде для получения конечных концентраций 1 или 10 мкМ. Через 3 дня пролиферацию клеток оценивали путем измерения в 96-луночном планшете площади поверхности лунки, покрытой клетками. Эту площадь поверхности измеряли с использованием прибора Incucyte (Essen BioScience). Процент ингибирования пролиферации клеток рассчитывали с учетом того, что площадь поверхности, занимаемой клетками ТСС97-7, культивируемых в отсутствие антагонистов FGF-R, соответствует ингибированию 0%. 100%-ное ингибирование будет соответствовать лунке, которая больше не содержит клеток. Соединения по настоящему изобретению считают активными с момента установления ингибирования, составляющего более или равного 20%, при дозе, составляющей менее или равной 10 мкМ.

Таким образом, соединения 1-24 способны подавлять пролиферацию клеток ТСС97-7 более чем на 20% в дозе 1 или 10 мкМ (табл. 2).

Таблица 2

Оценка соединений в отношении их способности подавлять пролиферацию клеточной линии ТСС97-7 в присутствии сыворотки

	Подавление пролиферации (%)
	1 мкМ	10 мкМ
соединение 1	8,0	91, 6
соединение 2	4,0	53,2
соединение 3	-32,3	40, 0
соединение 4	5, 0	64,4
соединение 5	45, 7	19, 5

соединение 6	16, 2	83, 9
соединение 7	-50,3	52,2
соединение 8	10, 8	95, 2
соединение 9	27, 6	79, 7
соединение 10	22,8	85, 9
соединение 11	50,4	19, 2
соединение 12	12,1	95, 8
соединение 13	0	57
соединение 15	-3	29
соединение 21	-3	61
соединение 23	8	33

Пример 11. Оценка способности антагонистов FGF-R уменьшать содержание АТФ в клетках ТСС97-7 рака мочевого пузыря, несущих Ser249Cys мутацию в FGF-R3, при их культивировании в дополненной сывороткой питательной среде.

Для этого 3000 клеток высевали в 50 мкл полной питательной среды (Ham-F/12, 1% FCS, 2 мМ глутамин, заменимые аминокислоты, натрия пируват, 1% инсулин/трансферрин/селен, гидрокортизон). Через 16 ч добавляли 50 мкл разных соединений при концентрации 2 или 20 мкМ после разведения в полной питательной среде для получения конечных концентраций 1 или 10 мкМ. Через 3 дня содержание АТФ в клетках измеряли с использованием Cell Titer-Glo® Luminescent Cell Viability Assay kit (Promega, Франция) согласно рекомендациям поставщика. Процент уменьшения количества внутриклеточной АТФ рассчитывали с учетом того, что содержание АТР в клетках, культивируемых при отсутствии антагониста, соответствует уменьшению 0%. 100%-ное ингибирование будет соответствовать лунке, в которой содержание АТФ равно нулю. Соединения по настоящему изобретению считают активными с момента установления ингибирования, составляющего более или равного 20%, при дозе, составляющей менее или равной 10 мкМ.

Таким образом, соединения 1-24 способны уменьшать количество внутриклеточного АТФ в клетках ТСС97-7 более чем на 20% в дозе 1 или 10 мкМ (табл 3).

- 20 030558

Таблица 3

Измерение уменьшения количества внутриклеточного АТФ в клетках ТСС97-7, которые культивировали в присутствии сыворотки и приводили в контакт с разными соединениями

	Уменьшение количества внутриклеточного АТФ (%)
	1 мкМ	10 мкМ
соединение 1	10, 9	41,1
соединение 2	17,9	35, 9
соединение 3	21,3	47,7
соединение 4	23,7	49, 6
соединение 5	37,1	40, 8
соединение 6	26, 9	90,5
соединение 7	20,4	78,0
соединение 8	27,7	97,8
соединение 9	12,3	69, 3
соединение 10	11, 0	94,4
соединение 11	21,5	25, 5
соединение 12	23, 8	75, 8
соединение 13	56	63
соединение 14	32	77
соединение 15	-11	19
соединение 16	24	38
соединение 17	13	69
соединение 18	16	44
соединение 19	30	63
соединение 20	11	26
соединение 21	-1	25
соединение 22	27	53
соединение 23	17	40
соединение 24	6	27

В настоящем документе раскрыто применение фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента соединение формулы (I), для лечения рака мочевого пузыря. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно формуле (I) или фармацевтически приемлемой соли, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, которые применяют для лечения рака мочевого пузыря. Указанные наполнители выбирают в соответствии с фармацевтической формой и предпочтительным способом введения из обычных наполнителей, известных специалистам в данной области.

Согласно другим аспектам настоящее изобретение относится к применению описанных выше соединений для получения лекарственного препарата для лечения форм рака мочевого пузыря и его поверхностных форм, экспрессирующих ген FGFR3 в форме дикого типа или в мутантной форме.

Согласно другим аспектам настоящее изобретение относится к применению описанных выше соединений для получения лекарственного препарата для лечения форм рака мочевого пузыря и его поверхностных форм, экспрессирующих ген дикого типа или мутантный ген ТР53.

Согласно другим аспектам настоящее изобретение относится к применению описанных выше соединений для получения лекарственного препарата для лечения форм рака мочевого пузыря, где формы рака мочевого пузыря не прорастают в мышечный слой.

В фармацевтических композициях для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального, интраназального, трансдермального, внутрипузырного или ректального введения активный ингредиент формулы (I), приведенной выше, или его возможную соль, сольват или гидрат можно вводить животным и людям в форме единичного введения в виде смеси со стандартными фармацевтическими наполнителями для профилактики или лечения указанных выше расстройств или заболеваний.

Соответствующие формы единичного введения включают пероральные формы, такие как таблетки, мягкие или твердые гелевые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные, трансбуккальные, интратрахеальные, внутриглазные и интраназальные формы введения, а также формы ингаляционного, местного, трансдермального, подкожного, внутримышечного, внутрипузырного или внутривенного введения, формы ректального введения и импланты. Для местного применения соединения согласно формуле (I) можно использовать в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов.

Фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе, предпочтительно вводят перо- 21 030558

рально.

В качестве примера форма единичного введения согласно настоящему изобретению в форме таблеток может содержать следующие компоненты:

Соединение-ингибитор рецептора FGF	50,0 мг
Маннитол	223,75 мг
Натрия кроскармелоза	6,0 мг
Кукурузный крахмал	15,0 мг
Гидроксипро пилме т илц еллюло з а	2,25 мг
Стеарат магния	3,0 мг

Настоящее изобретение также описывает определенную выше фармацевтическую композицию в качестве лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.

Соединение формулы (I) согласно применению настоящего изобретения можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими соединениями, характеризующимися антиангиогенной активностью, или с одним или несколькими цитотоксическими соединениями (химиотерапия), или же в комбинации с лучевой терапией.

Композиция согласно настоящему изобретению для перорального введения содержит рекомендуемые дозы от 0,01 до 700 мг. Могут возникать частные случаи, когда более высокие или более низкие дозировки являются целесообразными; такие дозировки не отходят от контекста настоящего изобретения. В соответствии с обычной практикой дозировка, которая подходит для каждого пациента, определяется врачом в соответствии с режимом введения и возрастом, весом и реакцией пациента, а также в соответствии со степенью прогрессирования данного заболевания.

В настоящем документе также описан способ лечения рака мочевого пузыря, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Claims (15)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   в которой R₁ представляет собой фенильную или пиридильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

   атома галогена, цианогруппы,

   группы -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже,

   группы -NR₇R₈ так, что R₇ и R₈ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   группы -COR₁₀, где R₁₀ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже,

   группы -CONR6R6', где Rs и образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота или атома кислорода,

   группы -NHSO₂CH₃,

   группы -OR₉, где R₉ представляет собой линейную (^-^алкильную группу, или R₁ представляет собой бициклическую группу формулы A

   в которой R₁₂ и R₁₂' образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота и атома кислорода,

   R2 представляет собой галогеналкильную группу, представляющую собой алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, в которой несколько или все атомы водорода замещены атомами галогена,

   R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной алкоксигруппой, определенной как радикал -O-алкил, где алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, или пиридильную

   - 22 030558

   группу,

   R₄ представляет собой атом водорода, линейную (^-^алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже, или группой -NR₆R₆' так, что R₆ и R₆' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   R5 и R5', которые могут быть идентичными или отличающимися, представляют собой атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода,

   при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3-метоксифенил)-6-(4метоксифенил)- 1-метил-4-(трифторметил)пиразоло [3,4-b] пиридина,

   или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.
2. 2. Применение соединения по п.1, соответствующего формуле (I), в которой

   R1 представляет собой фенильную или пиридильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

   атома галогена, цианогруппы,

   группы -NR5R5', где R5 и R5' определены ниже,

   группы -NR7R8 так, что R7 и R8 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   группы -CONR5R5', где R5 и R5' определены ниже,

   группы -CONR6R6', где R6 и R6' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   группы -OR₉, где R₉ представляет собой линейную (^-^алкильную группу,

   R2 представляет собой галогеналкильную группу, определенную как алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, в которой несколько или все атомы водорода замещены атомами галогена,

   R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной алкоксигруппой, определенной как радикал -O-алкил, в котором алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, или пиридильную группу,

   R₄ представляет собой атом водорода, линейную (^-^алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR5R5', где R5 и R5' определены ниже, или группой -NR6R6' так, что R6 и R6' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   R5 и R5', которые могут быть идентичными или отличающимися, независимо представляют собой атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода,

   при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3-метоксифенил)-6-(4метоксифенил)- 1-метил-4-(трифторметил)пиразоло [3,4-b] пиридина,

   или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.
3. 3. Применение соединения по п.1, соответствующего формуле (I), в которой

   R1 представляет собой фенильную или пиридильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

   атома галогена, цианогруппы,

   группы -NR5R5', где R5 и R5' определены ниже,

   группы -NR7R8 так, что R7 и R8 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   группы -COR₁₀, где R₁₀ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR₅R₅', где R₅ и R определены ниже,

   группы -CONR6R6', где R6 и R6' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   группы -NHSO₂CH₃,

   группы -OR₉, где R₉ представляет собой линейную (^-^алкильную группу, или R₁ представляет собой бициклическую группу формулы A

   в которой R₁₂ и R₁₂' образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, гетероцик- 23 030558

   лоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота и атома кислорода,

   R₂ представляет собой галогеналкильную группу, выбранную из группы -CF₃, группы -CHF₂,

   R₃ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной алкоксигруппой, определенной как радикал -O-алкил, в котором алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, или пиридильную группу,

   R₄ представляет собой атом водорода, линейную (^-^алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR₅R₅', где R₅ и R₅ определены ниже, или группой -NR₆R₆' так, что R₆ и R₆ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   R5 и R5', которые могут быть идентичными или отличающимися, представляют собой атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода,

   при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3-метоксифенил)-6-(4метоксифенил)-1-метил-4-(трифторметил)пиразоло [3,4-Ь]пиридина,

   или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.
4. 4. Применение соединения по п.2, соответствующего формуле (I), в которой

   R1 представляет собой фенильную или пиридильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

   атома галогена, цианогруппы,

   группы -NR5R5', где R5 и R5' определены ниже,

   группы -NR7R8 так, что R7 и R8 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   группы -CONR₅R_5', где R₅ и R_5' определены ниже,

   группы -CONR₆R_6', где R₆ и R_6' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   группы -OR₉, где R₉ представляет собой линейную (^-^алкильную группу,

   R2 представляет собой галогеналкильную группу, выбранную из группы -CF3, группы -CHF2,

   R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной алкоксигруппой, определенной как радикал -O-алкил, где алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, или пиридильную группу,

   R₄ представляет собой атом водорода, линейную (^-^алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR₅R_5', где R₅ и R_5' определены ниже, или группой -NR₆R_6' так, что R₆ и R_6' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   R₅ и R₅', которые могут быть идентичными или отличающимися, независимо представляют собой атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода,

   при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3-метоксифенил)-6-(4метоксифенил)-1-метил-4-(трифторметил)пиразоло[3,4-Ь|пиридина,

   или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.
5. 5. Применение соединения по любому из предыдущих пп.1 и 3, соответствующего формуле (I), в которой

   R1 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

   атома фтора, цианогруппы,

   группы -NR5R5', где R5 и R5' определены ниже,

   группы -NR7R8 так, что R7 и R8 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   группы -COR10, где R10 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR5R5', где R5 и R5' определены ниже,

   группы -CONR6R6', где R6 и R6' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   группы -NHSO₂CH₃,

   группы -OR₉, где R₉ представляет собой линейную (^^^кильную группу, или R1 представляет собой бициклическую группу формулы A

   - 24 030558

   в которой R₁₂ и R₁₂' образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота и атома кислорода,

   R₂ представляет собой галогеналкильную группу, выбранную из группы -CF₃, группы -CHF₂,

   R₃ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной алкоксигруппой, определенной как радикал -O-алкил, где алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, или пиридильную группу,

   R₄ представляет собой атом водорода, линейную (C₁-C₃)алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR₅R₅', где R₅ и R₅' определены ниже, или группой -NR₆R₆' так, что R₆ и R₆' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   R₅ и R_5', которые могут быть идентичными или отличающимися, представляют собой атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода,

   при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3-метоксифенил)-6-(4метоксифенил)- 1-метил-4-(трифторметил)пиразоло [3,4-b] пиридина,

   или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.
6. 6. Применение соединения с общей формулой (I) по любому из пп.2 или 4, в которой

   R1 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

   атома фтора, цианогруппы,

   группы -NR5R5', где R5 и R5' определены ниже,

   группы -NR7R8 так, что R7 и R8 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   группы -CONR5R5', где R5 и R5' определены ниже,

   группы -CONR6R6', где R6 и R6' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   группы -OR9, где R9 представляет собой метильную группу,

   R2 представляет собой группу -CF3 или -CHF2,

   R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную метоксигруппой, или пиридинильную группу,

   R₄ представляет собой атом водорода, линейную (C₁-C₂)алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR5R5', где R5 и R5' определены ниже, или группой -NR6R6' так, что R6 и R6' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   R₅ и R₅', которые могут быть идентичными или отличающимися, независимо представляют собой атом водорода или линейную (C₁-C₃)алкильную группу,

   при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3-метоксифенил)-6-(4метоксифенил)- 1-метил-4-(трифторметил)пиразоло [3,4-b] пиридина,

   или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.
7. 7. Применение по любому из пп.1 и 3, в котором

   R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

   атома галогена, цианогруппы,

   группы -NR5R5', где R5 и R5' определены ниже,

   группы -NR7R8, так, что R7 и R8 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   группы -COR10, где R10 представляет собой гидроксильную группу, или группы -NR5R5', где R5 и R5' определены ниже,

   группы -CONR6R6', где R6 и R6' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   - 25 030558

   группы -NHSO₂CH₃,

   группы -OR₉, где R₉ представляет собой линейную (C₁-C₃)алкильную группу, или R₁ представляет собой бициклическую группу формулы A

   в которой R₁₂ и R₁₂' образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота и атома кислорода,

   R₃ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную метоксигруппой, или пиридинильную группу,

   R4 представляет собой атом водорода, линейную (^-^алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR5R5', где R5 и R5' определены ниже, или группой -NR6R6' так, что R6 и R6' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота и атома кислорода,

   R5 и R5', которые могут быть идентичными или отличающимися, независимо представляют собой атом водорода или линейную (^-^алкильную группу,

   при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3-метоксифенил)-6-(4метоксифенил)-1-метил-4-(трифторметил)пиразоло[3,4-Ь] пиридина,

   или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.
8. 8. Применение соединения с общей формулой (I) по любому из предыдущих пп.2 и 4, в которой

   R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из

   атома галогена, цианогруппы,

   группы -NR5R5', где R5 и R5' определены ниже,

   группы -NR₇R₈ так, что R₇ и R₈ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   группы -CONR5R5', где R5 и R5' определены ниже,

   группы -CONR6R6', где R6 и R6' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   группы -OR₉, где R₉ представляет собой линейную (^-^алкильную группу,

   R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную метоксигруппой, или пиридинильную группу,

   R4 представляет собой атом водорода, линейную (^-^алкильную группу, необязательно замещенную группой -NR5R5', где R5 и R5' определены ниже, или группой -NR6R6' так, что R6 и R6' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

   R5 и R5', которые могут быть идентичными или отличающимися, независимо представляют собой атом водорода или линейную (^-^алкильную группу,

   при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-(3-метоксифенил)-6-(4метоксифенил)-1-метил-4-(трифторметил)пиразоло[3,4-Ь]пиридина,

   или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.
9. 9. Применение соединения с общей формулой (I) по любому из предыдущих пп.1-6, в которой R₁ представляет собой пиридинильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из цианогруппы, группы -OR₉, где R₉ представляет собой линейную (^-^алкильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.
10. 10. Применение соединения с общей формулой (I) по любому из предыдущих пп.1-9, в которой R₄ представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.
11. 11. Применение по любому из предыдущих пп.1-9 соединения с общей формулой (I), в которой

    R4 представляет собой линейную (CYC-Jалкильную группу, необязательно замещенную группой NR5R5', где R5 и R5' определены ниже, или группой -NR6R6' так, что R6 и R6' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, содержащий 5-8 атомов, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из атома азота или атома кислорода,

    R5 и R5', которые могут быть идентичными или отличающимися, независимо представляют собой

    - 26 030558

    атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода,

    или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения

    рака мочевого пузыря.
12. 12. Применение одного из соединений общей формулы (I) по любому из предыдущих пп.1-11: соединения 1: 3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензамида, соединения 2: 2-фтор-N-метил-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6ил)бензамида,

    соединения 3: диметил-[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]амина,

    соединения 4: N,N-диметил-3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6ил)бензамида,

    соединения 5: [4-(4-дифторметил-3-фенил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-фенил]пирролидин-1илметанона,

    соединения 6: [3-(4-дифторметил-3-фенил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]пирролидин-1илметанона,

    соединения 7: 4-дифторметил-3-фенил-6-(3-пиперидин-1-илфенил)-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридина, соединения 8: 2-амино-5-[1 -(2-диметиламиноэтил)-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4Ь]пиридин-6-ил]бензонитрила,

    соединения 9: 2-метокси-5-(1-метил-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3.4-b| пиридин-6ил)никотинонитрила,

    соединения 10: 2-амино-5-[3-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4Ь] пиридин-6-ил] бензонитрила,

    соединения 11: 2-амино-5-(4-дифторметил-3-пиридин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензонитрила,

    соединения 12: 2-амино-5-[4-дифторметил-3-(3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6ил] бензонитрила,

    соединения 13: Ы-[3-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]метансульфонамида гидрохлорида,

    соединения 14: 2-амино-5-[4-дифторметил-1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенил-1Н-пиразоло [3,4Ь] пиридин-6-ил] бензонитрила,

    соединения 15: 5-(3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-1,3-дигидробензимидазол-2-она,

    соединения 16: 4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)фениламина, соединения 17: Ы-метил-3-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензамида

    гидрохлорида,

    соединения 18: 6-(4-метоксифенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина, соединения 19: диметил-[4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]амина,

    соединения 20: 2-фтор-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензонитрил, соединения 21: Ы-[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]метансульфонамида,

    соединения 22: 2-амино-5-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензонитрила гидрохлорида,

    соединения 23: 4-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензойной

    кислоты,

    соединения 24: 6-(4-морфолин-4-илфенил)-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридина гидрохлорида,

    или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря.
13. 13. Применение соединения по любому из предыдущих пп.1-12 для получения лекарственного препарата для лечения форм рака мочевого пузыря при их поверхностной форме, экспрессирующей ген FGFR3 дикого типа или мутантного типа.
14. 14. Применение соединения по любому из предыдущих пп.1-13 для получения лекарственного препарата для лечения форм рака мочевого пузыря при их поверхностной форме, экспрессирующей форму дикого типа гена ТР53.
15. 15. Применение соединения по любому из предыдущих пп.1-14 для получения лекарственного препарата для лечения форм рака мочевого пузыря, где формы рака мочевого пузыря не являются инвазивными в отношении мышечного слоя.