JP2016521721A - 膀胱がんの治療で使用するためのピラゾロピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、膀胱がんの治療のための医薬を調製するための式(I)に対応する化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。【化1】
Description
本発明は、膀胱がんの治療のための医薬を調製するため、のFGF(線維芽細胞増殖因子)受容体阻害剤である、ピラゾロピリジン誘導体の治療上の使用に関する。
FGFは、胚発生中に多数の細胞により、および種々の病態下での成人組織の細胞により合成されるポリペプチドのファミリーである。
膀胱がんは、工業国では6番目に多いがんであり、米国では4番目であり、米国では、毎年63000以上の症例が診断され、13000名以上が亡くなっている(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3)。これらのがんは、50歳の年齢を超える個体に主に影響し、その集団は、大いに増加している。世界中で、少なくとも300000の症例が、毎年検出され、この数は、増加している。彼らは、2つの主要な群:i)基底膜の上皮または下にある筋肉(underlying muscle)を透過せず(乳頭腫ステージTaおよびT1;非特許文献2)、診断された症例の70%と80%の間を表す表在性の乳頭および非浸潤性形態およびii)浸潤性形態(ステージT2、T3およびT4;非特許文献2)に分類される。
表在性および非浸潤性膀胱がんに罹患している患者は、良好な生命予後を有するが、この疾患は、しばしば多巣性細胞腫を表し、非常に高い再発率(70%)を示す。現在の治療は、反復され且つ浸潤性の手段(マイトマイシンBのような化学療法の膀胱内点滴注入と組み合わせた経尿道切除術、またはウシ型弱毒結核菌ワクチン(BCG)の溶液の膀胱内注入)を必要とし、各回、数日の入院を必要とする(非特許文献4)。全てのこれらの特徴は、必要とする医学的経過観察によって、この疾患を極端に高価にしている。さらに、最近の治療は、少数の症例のみに治癒をもたらし(30%未満)、それらは、排尿中の疼痛、悪心、発熱、排尿の間の時間間隔における相当な減少、膀胱刺激などのような多数の副作用を引き起こす(非特許文献5)。結局として、最近の薬剤の多数の副作用を避けつつ、膀胱がんについての治癒的処置が、なお必要とされている。
最近、これらの膀胱の表在性尿路上皮がん(UC)と突然変異形態のFGF受容体3(FGF−R3)の発現との間の関連が示された。これに関連して、突然変異形態のFGF−R3の発現と低いグレード/ステージの膀胱UCとの間に非常に強力な相関性があった。これらの突然変異は、尿路上皮乳頭腫でも同定され、乳頭UCの警鐘である病巣の原因であると提唱された(非特許文献2;非特許文献6)。主要な突然変異は、位置Arg248およびSer249にあるFGF−R3の細胞外ドメインにあり(75%の症例)、位置Gly372および382、Ser373、Tyr375およびAla393における膜貫通ドメインにあり(25%の症例)、または位置Lys652にあるチロシンキナーゼドメインにもある(2.5%の症例)(非特許文献2;非特許文献7)。2つの最も共通の突然変異は、Ser249のまたはTyr375のシステインへの置換であり、鎖間ジスルフィド架橋により受容体のリガンド非依存性の持続的二量体形成に至り、受容体の、および下にある細胞内シグナル伝達経路の恒久的活性化を生じる(非特許文献8;非特許文献9)。これらの「機能獲得型」突然変異は、腫瘍細胞の増殖に、ならびに集密を越えて成長するおよびアポトーシスに耐えるそれらの能力に寄与する(非特許文献10;非特許文献11;非特許文献12)。さらに、FGF−R3タンパク質の発現は、これらの突然変異の存在と、これらのFGF−R3突然変異を担持する表在性腫瘍の大半で発現が増大したことと強力に関連する(非特許文献13)一方で、これらの突然変異形態は、健康な尿路上皮では検出されない(非特許文献14)ことが分かる。
Ser249Cys突然変異は、膀胱UCで最も多い突然変異である。この突然変異は、表在性のUCの70%超で存在する。siRNAアプローチ法を用いたこの突然変異形態のFGF−R3の発現の減少は、この突然変異受容体が、基質への膀胱がん腫瘍細胞非依存性の結合の増殖および成長を制御することを示すことが可能になった(非特許文献10)。したがって、この突然変異形態のFGF−R3は、表在性および非浸潤性膀胱がんの治療についての選択の治療上の標的であるように見える。その文献で記述されるTCC97−7細胞株は、FGF受容体−3Ser249Cys−突然変異依存性膀胱がんを治療するための化合物の効果、およびこの突然変異受容体の過剰発現を研究するための適切な系統である(非特許文献9;非特許文献12)。したがって、この系統は、FGF受容体3のSer249Cys突然変異のプロ腫瘍(pro-tumor)効果を相殺する本発明のFGF−R拮抗剤の能力を評価するために使用されてきた。
Gwynnら、2006年
Knowlesら、2008年
Jemalら、2005年
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/bladder/Patient/page1
Oosterlinkら、2002年
Wuら、2005年
Dodurgaら、2011年
di Martinoら、2005年
Qingら、2009年
Tomlinsonら、2007年b
di Martinoら、2009年
Lamontら、2011年
Tomlinsonら、2007年a
Ottoら、2009年
したがって、本発明の対象は、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I):
[式中、
●R1は、
○ ハロゲン原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −COR10基(ここで、R10は、ヒドロキシル基または−NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)を表す)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −NHSO2CH3基、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される、1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I):
●R1は、
○ ハロゲン原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −COR10基(ここで、R10は、ヒドロキシル基または−NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)を表す)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −NHSO2CH3基、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される、1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
またはR1は、下記の式A:
(式中、R11およびR11’は、それらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する、したがって、基(A)がジヒドロベンゾイミダゾロニル基を有利に形成する)
の二環式基を表し、
●R2は、ハロアルキル基を表し、
●R3は、
○ 1つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○ ヘテロアリール基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C3)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を表す]
に対応し、ただし、(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外であるピラゾロピリジン誘導体である化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
の二環式基を表し、
●R2は、ハロアルキル基を表し、
●R3は、
○ 1つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○ ヘテロアリール基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C3)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を表す]
に対応し、ただし、(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外であるピラゾロピリジン誘導体である化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
式(I)の化合物は、塩基の形態で存在してよく、または酸もしくは塩基で、特に薬学的に許容される酸もしくは塩基で塩化されていてもよい。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
これらの塩は、薬学的に許容される酸で有利に調製されるが、例えば式(I)の化合物を精製または単離するための用途のものである他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。
本発明の状況では、本明細書に明記されない限り、以下のとおり理解されよう。
− ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子;
− アルキル基:1個から4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖、飽和脂肪族炭化水素系基。明記することができる例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基などが挙げられる;
− シクロアルキル基:特に明記されない限り、3個から6個の炭素原子を有する環状アルキル基。明記することができる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基などが挙げられる;
− アルコキシ基:ラジカル−O−アルキル(ここで、アルキル基は、先に定義されるとおりである)。明記することができる例としては、−O−(C1〜C4)アルキルまたは−(C1〜C4)−アルコキシ基、特に(i)−O−C1アルキル基として、メトキシ基、(ii)−O−C2アルキル基として、エトキシ基、(iii)−O−C3アルキル基として、プロピルオキシまたは−O−イソプロピル基、および(iv)−O−C4アルキル基として、ブトキシ、−O−イソブチルまたは−O−tert−ブチル基が挙げられる;
− ハロアルキル基:上で定義されるとおりのアルキル基(ここで、水素原子の全てまたはいくつかが、ハロゲン原子、有利にはフッ素原子で置換される);
− アリール基:6個と8個の間の炭素原子を含む環状芳香族基、例えばフェニル基;
− ヘテロアリール:窒素、酸素または硫黄のような1つまたはそれ以上の異種原子、例えば1個と4個の間の異種原子を含めた3個と10個の間の原子を含む環状芳香族基であって、この基は、1つの環を含む、環状芳香族基。例として、明記することができるのは、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリル基である;
− ヘテロシクロアルキル:5個から8個の原子(その内1個または2個が、酸素または窒素のような異種原子である)を含む単環アルキル基。特に明記することができるのは、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペリジニル基である。
− ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子;
− アルキル基:1個から4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖、飽和脂肪族炭化水素系基。明記することができる例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基などが挙げられる;
− シクロアルキル基:特に明記されない限り、3個から6個の炭素原子を有する環状アルキル基。明記することができる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基などが挙げられる;
− アルコキシ基:ラジカル−O−アルキル(ここで、アルキル基は、先に定義されるとおりである)。明記することができる例としては、−O−(C1〜C4)アルキルまたは−(C1〜C4)−アルコキシ基、特に(i)−O−C1アルキル基として、メトキシ基、(ii)−O−C2アルキル基として、エトキシ基、(iii)−O−C3アルキル基として、プロピルオキシまたは−O−イソプロピル基、および(iv)−O−C4アルキル基として、ブトキシ、−O−イソブチルまたは−O−tert−ブチル基が挙げられる;
− ハロアルキル基:上で定義されるとおりのアルキル基(ここで、水素原子の全てまたはいくつかが、ハロゲン原子、有利にはフッ素原子で置換される);
− アリール基:6個と8個の間の炭素原子を含む環状芳香族基、例えばフェニル基;
− ヘテロアリール:窒素、酸素または硫黄のような1つまたはそれ以上の異種原子、例えば1個と4個の間の異種原子を含めた3個と10個の間の原子を含む環状芳香族基であって、この基は、1つの環を含む、環状芳香族基。例として、明記することができるのは、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリル基である;
− ヘテロシクロアルキル:5個から8個の原子(その内1個または2個が、酸素または窒素のような異種原子である)を含む単環アルキル基。特に明記することができるのは、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペリジニル基である。
本出願で、用語「の治療のための医薬の調製における式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用」は、「の治療における使用のための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩」と同義であると理解することができる。
本発明の対象である第1のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ ハロゲン原子、有利にはフッ素原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −COR10基(ここで、R10は、ヒドロキシル基または−NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)を表す)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子
を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −NHSO2CH3基、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基、有利にはフェニルまたはピリジニル基を表し、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ ハロゲン原子、有利にはフッ素原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −COR10基(ここで、R10は、ヒドロキシル基または−NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)を表す)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子
を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −NHSO2CH3基、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基、有利にはフェニルまたはピリジニル基を表し、
またはR1は、下の式A:
(式中、R11およびR11’が、それらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する、したがって、基(A)は、ジヒドロベンゾイミダゾロニル基を有利に形成する)
の二環式基を表し、
●R2は、
○ −CF3基、または
○ −CHF2基
から有利に選択されるハロアルキル基
を表し、
●R3は、
○ 1つまたはそれ以上のアルコキシ基、有利にはメトキシ基で場合により置換された、アリール基、有利にはフェニル基、
または
○ ヘテロアリール基、有利にはピリジニル基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C3)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を表す]
に対応し、ただし、(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
の二環式基を表し、
●R2は、
○ −CF3基、または
○ −CHF2基
から有利に選択されるハロアルキル基
を表し、
●R3は、
○ 1つまたはそれ以上のアルコキシ基、有利にはメトキシ基で場合により置換された、アリール基、有利にはフェニル基、
または
○ ヘテロアリール基、有利にはピリジニル基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C3)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を表す]
に対応し、ただし、(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
本発明の対象である第2のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ ハロゲン原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −CONR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
●R2は、ハロアルキル基を表し、
●R3は、
○ 1つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○ ヘテロアリール基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C3)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を独立に表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ ハロゲン原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −CONR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
●R2は、ハロアルキル基を表し、
●R3は、
○ 1つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○ ヘテロアリール基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C3)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を独立に表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
本発明の対象である第3のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ ハロゲン原子、有利にはフッ素原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −CONR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基、有利にはフェニルまたはピリジニル基を表し、
●R2は、
○ −CF3基、または
○ −CHF2基
から有利に選択されるハロアルキル基
を表し、
●R3は、
○ 1つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、有利にはフェニル基、
または
○ ヘテロアリール基、有利にはピリジニル基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C3)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を独立に表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ ハロゲン原子、有利にはフッ素原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −CONR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基、有利にはフェニルまたはピリジニル基を表し、
●R2は、
○ −CF3基、または
○ −CHF2基
から有利に選択されるハロアルキル基
を表し、
●R3は、
○ 1つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、有利にはフェニル基、
または
○ ヘテロアリール基、有利にはピリジニル基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C3)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を独立に表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
本発明の対象である第4のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)(式中、
●R2は、
○ −CF3基、または
○ −CHF2基
から有利に選択されるハロアルキル基を表す)
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)(式中、
●R2は、
○ −CF3基、または
○ −CHF2基
から有利に選択されるハロアルキル基を表す)
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
本発明の対象である第5のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ フッ素原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここでR5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −COR10基(ここで、R10は、ヒドロキシル基または−NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)を表す)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −NHSO2CH3基、
○ −OR9基(ここでR9は、メチル基を表す)
から選択される、1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニルまたはピリジニル基
を表す、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ フッ素原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここでR5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −COR10基(ここで、R10は、ヒドロキシル基または−NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)を表す)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −NHSO2CH3基、
○ −OR9基(ここでR9は、メチル基を表す)
から選択される、1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニルまたはピリジニル基
を表す、
またはR1は、下の式A:
(式中、R11およびR11’は、それらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成し、したがって、基(A)が、有利にジヒドロベンゾイミダゾロニル基を形成する)
の二環式基を表し、
●R2は、基:
○ −CF3、または
○ −CHF2
を表し、
●R3は、
○ メトキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○ ピリジニル基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C2)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖(C1〜C3)アルキル基を独立に表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
の二環式基を表し、
●R2は、基:
○ −CF3、または
○ −CHF2
を表し、
●R3は、
○ メトキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○ ピリジニル基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C2)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖(C1〜C3)アルキル基を独立に表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
本発明の対象である第6のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ フッ素原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −CONR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −OR9基(ここで、R9は、メチル基を表す)、
から選択される、1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニルまたはピリジニル基
を表し、
●R2は、基:
○ −CF3、または
○ −CHF2
を表し、
●R3は、
○ メトキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○ ピリジニル基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C2)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖(C1〜C3)アルキル基を独立に表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ フッ素原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −CONR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −OR9基(ここで、R9は、メチル基を表す)、
から選択される、1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニルまたはピリジニル基
を表し、
●R2は、基:
○ −CF3、または
○ −CHF2
を表し、
●R3は、
○ メトキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○ ピリジニル基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C2)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖(C1〜C3)アルキル基を独立に表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
本発明の対象である第7のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ ハロゲン原子、有利にはフッ素原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −COR10基(ここで、R10は、ヒドロキシル基または−NR5R5’基(ここでR5およびR5’は、下に定義されるとおりである)を表す)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒
素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −NHSO2CH3基、
○ −OR9基(ここで、R9は、メチル基を表す)、
から選択される、1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニル基
を表す、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ ハロゲン原子、有利にはフッ素原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −COR10基(ここで、R10は、ヒドロキシル基または−NR5R5’基(ここでR5およびR5’は、下に定義されるとおりである)を表す)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒
素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −NHSO2CH3基、
○ −OR9基(ここで、R9は、メチル基を表す)、
から選択される、1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニル基
を表す、
またはR1は、下の式A:
(式中、R11およびR11’が、それらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成し、したがって、基(A)が、有利にジヒドロベンゾイミダゾロニル基を形成する)
の二環式基を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖(C1〜C3)アルキル基を独立に表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
の二環式基を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖(C1〜C3)アルキル基を独立に表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
本発明の対象である第8のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ ハロゲン原子、有利にはフッ素原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −CONR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される、1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖(C1〜C3)アルキル基を独立に表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ ハロゲン原子、有利にはフッ素原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −CONR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される、1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖(C1〜C3)アルキル基を独立に表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
本発明の対象である第9のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ シアノ基、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される、1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、ピリジニル基
を表す]
に対応する化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ シアノ基、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される、1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、ピリジニル基
を表す]
に対応する化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
本発明の対象である第10のサブグループは、膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、式(I)(式中、R4は、水素原子を表す)に対応する化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
本発明の対象である第11のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R4は、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を独立に表す]
に対応する化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R4は、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を独立に表す]
に対応する化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
別個にまたは組み合わせて考慮すると、上で定義されるサブグループも、本発明の一部を形成する。
治療上の使用のための一般式(I)の化合物として、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
化合物1. 3−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
化合物2. 2−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
化合物3. ジメチル−[3−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]アミン、
化合物4. N,N−ジメチル−3−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
化合物5. [4−(4−ジフルオロメチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]ピロリジン−1−イルメタノン塩酸塩、
化合物6. [3−(4−ジフルオロメチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]ピロリジン−1−イルメタノン塩酸塩、
化合物7. 4−ジフルオロメチル−3−フェニル−6−(3−ピペリジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン塩酸塩、
化合物8. 2−アミノ−5−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル、
化合物9. 2−メトキシ−5−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ニコチノニトリル、
化合物10. 2−アミノ−5−[3−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル、
化合物11. 2−アミノ−5−(4−ジフルオロメチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル、
化合物12. 2−アミノ−5−[4−ジフルオロメチル−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル、
化合物13. N−[3−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]メタンスルホンアミド塩酸塩、
化合物14. 2−アミノ−5−[4−ジフルオロメチル−1−(2−ジメチルアミノエチル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル、
化合物15. 5−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン、
化合物16. 4−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニルアミン、
化合物17. N−メチル−3−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンズアミド塩酸塩、
化合物18. 6−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、
化合物19. ジメチル−[4−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]アミン、
化合物20. 2−フルオロ−5−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル、
化合物21. N−[3−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]メタンスルホンアミド、
化合物22. 2−アミノ−5−(4−ジフルオロメチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル塩酸塩、
化合物23. 4−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)安息香酸、
化合物24. 6−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン塩酸塩、
またはその薬学的に許容される塩が特に挙げられる。
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
化合物1. 3−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
化合物2. 2−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
化合物3. ジメチル−[3−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]アミン、
化合物4. N,N−ジメチル−3−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
化合物5. [4−(4−ジフルオロメチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]ピロリジン−1−イルメタノン塩酸塩、
化合物6. [3−(4−ジフルオロメチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]ピロリジン−1−イルメタノン塩酸塩、
化合物7. 4−ジフルオロメチル−3−フェニル−6−(3−ピペリジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン塩酸塩、
化合物8. 2−アミノ−5−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル、
化合物9. 2−メトキシ−5−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ニコチノニトリル、
化合物10. 2−アミノ−5−[3−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル、
化合物11. 2−アミノ−5−(4−ジフルオロメチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル、
化合物12. 2−アミノ−5−[4−ジフルオロメチル−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル、
化合物13. N−[3−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]メタンスルホンアミド塩酸塩、
化合物14. 2−アミノ−5−[4−ジフルオロメチル−1−(2−ジメチルアミノエチル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル、
化合物15. 5−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン、
化合物16. 4−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニルアミン、
化合物17. N−メチル−3−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンズアミド塩酸塩、
化合物18. 6−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、
化合物19. ジメチル−[4−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]アミン、
化合物20. 2−フルオロ−5−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル、
化合物21. N−[3−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]メタンスルホンアミド、
化合物22. 2−アミノ−5−(4−ジフルオロメチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル塩酸塩、
化合物23. 4−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)安息香酸、
化合物24. 6−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン塩酸塩、
またはその薬学的に許容される塩が特に挙げられる。
上記の化合物は、ACDLABS10.0ACD/name(Advanced Chemistry development)またはAutoNom(Beilstein Informations system)ソフトウエアによりIUPAC命名法を使用して命名されたことに留意すべきである。
以降本明細書で、用語「保護基(P)」は、最初に、合成中にヒドロキシルまたはアミンのような反応性官能基を保護でき、第2に、合成の終点で無傷な反応性官能基を再生できる基を意味することが意図される。保護基の、ならびに保護および脱保護法の例も、Protective Groups in Organic Synthesis、Greeneら、第3版(John Wiley & Sons,Inc.、New York)で示される。
一般式(I)の化合物を、以降の方法に従って調製することができる。
R2が−CF3基を表す場合、Polish Journal of Chemistry、1983年、57巻、789頁に記述される以下の反応スキームにより、2−アミノピラゾール(III)およびエチル4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタノエート(II)から出発して、式(IV)の化合物を、文献で知られる方法により得る。
R2が−CHF2基を表す場合、式(IV)の化合物は、2−アミノピラゾール(III)およびエチル4,4−ジフルオロ−3−オキソブタノエートの重合により先に記述されるものに類似の方法により得られる。
式(XII)(式中、R2は−CHF2または−CF3基を表す)の化合物は、POCl3の存在下、式(IV)(式中、R2は、−CHF2基または−CF3を表す)の化合物の塩素化により得られる。
式(VI)(式中R2は、−CF3基を表し、R3はフェニルを表す)の化合物は、Polish Journal of Chemistry、1983年、57巻、789頁に記述される以下の反応スキームにより、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(V)およびエチル4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタノエートから出発して、文献で知られる方法により得られる。
式(VI)(式中、R2は−CHF2基を表す)の化合物は、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(V)およびエチル4,4−ジフルオロ−3−オキソブタノエートから出発して、先に記述されるものと類似の方法により得られる。
スキーム1は、式(I)(式中、R1が先に定義されるとおりであり、R2は、−CF3または−CHF2基を表す)の化合物を得るための経路を示す。
式(VII)の化合物を得るために、式(VI)の化合物を、POBr3の存在下で臭素化反応にかける。式(VIII)の化合物を得るために、式(VII)の化合物を、保護基P(テトラヒドロピランなど)の存在下でアルキル化反応にかける。式(IX)の化合物を得るために、式(VIII)の化合物を、パラジウム触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなど)の、リガンド(トリフェニルホスフィンなど)の、および塩基(リン酸カリウム二水和物など)の存在下で、スズキカップリングにより、フェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応にかける。式(I)(式中、R1は、先に定義されるとおりであり、R2は、−CF3または−CHF2基を表す)の化合物を得るために、式(IX)の化合物を、酸性媒体(塩酸またはトリフルオロ酢酸のような)中で脱保護反応にかける。
式(I)(式中、R1は、先に定義されるとおりであり、R2は、−CF3または−CHF2基を表す)の化合物を得るために、式(VII)の化合物を、スズキカップリングにより、パラジウム触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなど)の、リガンド(トリフェニルホスフィンなど)の、および塩基(リン酸カリウム二水和物のような)の存在下で、フェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応にかけることが場合によりできる。
スキーム2は、式(I)(式中、R1およびR4が、水素原子について以外は先に定義されるとおりである)の化合物を得るための経路を示す。
式(X)および(XI)の化合物を得るために、式(VII)の化合物を、塩基(炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなど)の、およびハロゲン化誘導体R4−Xの存在下で、アルキル化反応にかける。式(I)(式中、R1およびR4は、先に定義されるとおりである)の化合物を得るために、式(X)の化合物を、スズキカップリングにより、パラジウム触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなど)の、リガンド(トリフェニルホスフィンなど)の、および塩基(リン酸カリウム二水和物など)の存在下で、フェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応にかける。
スキーム3は、式(I)(式中、R2は、−CHF2または−CF3基を表し、R1、R3およびR4は、水素原子以外は先に定義されるとおりである)の化合物を得るための経路を示す。
式(XIII)の化合物を得るために、式(XII)の化合物を、N−ヨードスクシンイミドの存在下で、ヨウ素化反応にかける。その後、式(XIV)および(XV)の化合物を得るために、式(XIII)の化合物を、ハロゲン化誘導体R4−Xの、および塩基(炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなど)の存在下で、アルキル化反応にかける。式(XVI)の化合物を得るために、式(XIV)の化合物を、パラジウム触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなど)の、リガンド(トリフェニルホスフィンなど)の、および塩基(リン酸カリウム二水和物など)の存在下で、スズキカップリングにより、フェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応にかける。式(I)(式中、R2は、−CHF2または−CF3基を表し、R1、R3およびR4は、水素原子以外は先に定義されるとおりである)の化合物を得るために、式(XVI)の化合物を、パラジウム触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなど)の、リガンド(トリフェニルホスフィンなど)の、および塩基(リン酸カリウム二水和物など)の存在下で、スズキカップリングにより、フェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応にかける。
スキーム4は、式(I)(式中、R2は−CHF2または−CF3基を表し、R1およびR3は、水素原子以外は先に定義されるとおりである)の化合物を得るための経路を示す。
式(XVII)の化合物を得るために、式(XIII)の化合物を、保護基P(テトラヒドロピランなど)の存在下でアルキル化反応にかける。式(XVIII)の化合物を得るために、式(XVII)の化合物を、パラジウム触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなど)の、リガンド(トリフェニルホスフィンなど)のおよび塩基(リン酸カリウム二水和物など)の存在下で、スズキカップリングにより、フェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応にかける。式(XIX)の化合物を得るために、式(XVIII)の化合物を、パラジウム触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなど)の、リガンドの、および塩基(リン酸カリウム二水和物など)の存在下で、スズキカップリングにより、フェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応にかける。その後、式(I)(式中、R2は、−CHF2または−CF3基を表し、R1およびR3は、水素原子以外は先に定義されるとおりである)の化合物を得るために、式(XIX)の化合物を、酸性媒体(塩酸またはトリフルオロ酢酸など)中での脱保護反応にかける。
上のスキームで、それらの調製方法が記述されていない場合、出発化合物、反応体および中間体は、商業的に入手可能であるか、または文献に記述されているか、そこに記述されるか当業者に知られている方法に従って調製することができる。
その態様の別のものにより、本発明の対象は、上で定義される式(II)から(XIX)の化合物でもある。これらの化合物は、式(I)の化合物を合成するための中間体として有用である。
以下の略語および分子式を使用する:
AcOH:酢酸
PTSA:パラ−トルエンスルホン酸
DME:エチレングリコールジメチルエーテル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
AcOH:酢酸
PTSA:パラ−トルエンスルホン酸
DME:エチレングリコールジメチルエーテル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
続く実施例で、
− NMR分析を、Bruker Avance250MHz、300MHz、400MHzおよび600MHz装置で行った。下に記述されるとおりプロトン磁気共鳴(1H NMR)スペクトルを、参照としてDMSO−d6ピークを使用して、DMSO−d6で400MHzまたは600MHzで記録する。化学シフトδを、100万当たりの部で表す(ppm)。観察されたシグナルは、以下の方法で表される:s=一重線;d=二重線;t=三重線;bs=広範な一重線または未分離ピーク(unresolved peak);H=プロトン(回転異性体については、HMおよびHmは、それぞれ、主要またはマイナー異性体Mおよびmを示すために使用される)。
− 融点を、Buchi B−545装置で測定した。
− 質量分析を、Alliance2695装置(UV:PDA996、MS:ZQ(シンプルQuad)ZQ2)、Waters UPLC Acquity(UV:Acquity PDA、MS:SQD(シンプルQuad)SQW)で行った。
− NMR分析を、Bruker Avance250MHz、300MHz、400MHzおよび600MHz装置で行った。下に記述されるとおりプロトン磁気共鳴(1H NMR)スペクトルを、参照としてDMSO−d6ピークを使用して、DMSO−d6で400MHzまたは600MHzで記録する。化学シフトδを、100万当たりの部で表す(ppm)。観察されたシグナルは、以下の方法で表される:s=一重線;d=二重線;t=三重線;bs=広範な一重線または未分離ピーク(unresolved peak);H=プロトン(回転異性体については、HMおよびHmは、それぞれ、主要またはマイナー異性体Mおよびmを示すために使用される)。
− 融点を、Buchi B−545装置で測定した。
− 質量分析を、Alliance2695装置(UV:PDA996、MS:ZQ(シンプルQuad)ZQ2)、Waters UPLC Acquity(UV:Acquity PDA、MS:SQD(シンプルQuad)SQW)で行った。
(化合物3)
N,N−ジメチル−3−[1−メチル−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]アニリン
3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オール
3−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン2g(12.5mmol)を、AcOH/H2Oの1/1混合物16ml中のエチル4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタノエート2.1g(11.4mmol)に添加した。反応媒体を、90℃で、18時間加熱し、その後冷却した。得られた沈殿物を、ろ取し、水性20%酢酸溶液で洗浄し、その後、50℃で、18時間、減圧下で乾燥させた。固形物2.5gを得た。
MH+:280
N,N−ジメチル−3−[1−メチル−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]アニリン
3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オール
3−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン2g(12.5mmol)を、AcOH/H2Oの1/1混合物16ml中のエチル4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタノエート2.1g(11.4mmol)に添加した。反応媒体を、90℃で、18時間加熱し、その後冷却した。得られた沈殿物を、ろ取し、水性20%酢酸溶液で洗浄し、その後、50℃で、18時間、減圧下で乾燥させた。固形物2.5gを得た。
MH+:280
6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
POBr33.1g(10.8mmol)を、トルエン20ml中の3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オール1g(3.8mmol)に添加した。反応媒体を90℃で、18時間加熱した。反応媒体を減圧下で濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を4/1ヘキサン/酢酸エチル混合物で実施した。固形物338mgを得た。
MH+=306
POBr33.1g(10.8mmol)を、トルエン20ml中の3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オール1g(3.8mmol)に添加した。反応媒体を90℃で、18時間加熱した。反応媒体を減圧下で濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を4/1ヘキサン/酢酸エチル混合物で実施した。固形物338mgを得た。
MH+=306
6−ブロモ−1−メチル−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
ヨウ化メチル2.18ml(35mmol)および炭酸カリウム4.8g(35.08mmol)を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、無水DMF200ml中の6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン10g(29mmol)に添加した。反応媒体を、2時間撹拌し、その後水で加水分解した。水性相を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた無色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン/ジクロロメタン混合物で実施した。無色油状物7.03gを得た。
MH+=356
ヨウ化メチル2.18ml(35mmol)および炭酸カリウム4.8g(35.08mmol)を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、無水DMF200ml中の6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン10g(29mmol)に添加した。反応媒体を、2時間撹拌し、その後水で加水分解した。水性相を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた無色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン/ジクロロメタン混合物で実施した。無色油状物7.03gを得た。
MH+=356
N,N−ジメチル−3−[1−メチル−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]アニリン
[3−(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸0.111g(0.67mmol)、リン酸カリウム二水和物0.418g(1.68mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム13mg(0.01mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)3ml中の6−ブロモ−1−メチル−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン200mg(0.56mmol)に添加した。反応媒体を、150℃で15分間、マイクロ波で加熱し、その後水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン/ジクロロメタン混合物で実施した。白色固形物157mgを得た。
MH+:396
融点:95℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.10(s,1H)7.61(d,J=2.3Hz,1H)7.58(d,J=7.8Hz,1H)7.46〜7.55(bs,5H)7.39(t,J=7.8Hz,1H)6.93(dd,J=8.2Hz,2.3Hz,1H)4.24(s,3H)3.03(s,6H)
[3−(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸0.111g(0.67mmol)、リン酸カリウム二水和物0.418g(1.68mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム13mg(0.01mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)3ml中の6−ブロモ−1−メチル−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン200mg(0.56mmol)に添加した。反応媒体を、150℃で15分間、マイクロ波で加熱し、その後水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン/ジクロロメタン混合物で実施した。白色固形物157mgを得た。
MH+:396
融点:95℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.10(s,1H)7.61(d,J=2.3Hz,1H)7.58(d,J=7.8Hz,1H)7.46〜7.55(bs,5H)7.39(t,J=7.8Hz,1H)6.93(dd,J=8.2Hz,2.3Hz,1H)4.24(s,3H)3.03(s,6H)
(化合物5)
{4−[4−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]フェニル}(ピロリジン−1−イル)メタノン
6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
エチル4,4−ジフルオロ−3−オキソブタノエート10g(60.2mmol)を、酢酸/H2Oの混合物中の3−アミノピラゾール5g(60.2mmol)に添加した。反応媒体を、85℃で、8時間加熱した。周囲温度に戻った後、得られた沈殿物をろ取し、水で洗浄し、その後減圧下で乾燥させた。7.2gの固形物を得て、これを、POCl328.7g(187.1mmol)に取り込んだ。反応媒体を、85℃で4時間加熱し、その後減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後、溶出を、酢酸エチル/シクロヘキサン混合物で行い、白色固形物2.56gを得た。
MH+:204
{4−[4−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]フェニル}(ピロリジン−1−イル)メタノン
6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
エチル4,4−ジフルオロ−3−オキソブタノエート10g(60.2mmol)を、酢酸/H2Oの混合物中の3−アミノピラゾール5g(60.2mmol)に添加した。反応媒体を、85℃で、8時間加熱した。周囲温度に戻った後、得られた沈殿物をろ取し、水で洗浄し、その後減圧下で乾燥させた。7.2gの固形物を得て、これを、POCl328.7g(187.1mmol)に取り込んだ。反応媒体を、85℃で4時間加熱し、その後減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後、溶出を、酢酸エチル/シクロヘキサン混合物で行い、白色固形物2.56gを得た。
MH+:204
6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
N−ヨードスクシンイミド12.1g(54.03mmol)を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、ジクロロエタン200ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン10g(49.12mmol)に添加した。反応媒体を、還流で9時間加熱し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。水性相を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた固形物を、最少量のジクロロメタンに取り込み、ろ過し、その後、減圧下、50℃で18時間乾燥させた。
ベージュ色固形物12.63gを得た。
MH+:330
融点:175℃
N−ヨードスクシンイミド12.1g(54.03mmol)を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、ジクロロエタン200ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン10g(49.12mmol)に添加した。反応媒体を、還流で9時間加熱し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。水性相を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた固形物を、最少量のジクロロメタンに取り込み、ろ過し、その後、減圧下、50℃で18時間乾燥させた。
ベージュ色固形物12.63gを得た。
MH+:330
融点:175℃
6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
ジヒドロピラン3.77ml(41.34mmol)およびPTSA0.655g(3.44mmol)を、0℃で、不活性窒素雰囲気下で、無水ジクロロメタン150ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン11.3g(34.45mmol)に添加した。反応媒体を、3時間、周囲温度で撹拌し、その後水で加水分解した。水性相を、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン/ペンタン混合物に取り込んだ。得られた沈殿物を、ろ取し、ペンタンでリンスし、その後減圧下、50℃で18時間乾燥させた。ベージュ色粉末11.93gを得た。
MH+=413
融点:157℃
ジヒドロピラン3.77ml(41.34mmol)およびPTSA0.655g(3.44mmol)を、0℃で、不活性窒素雰囲気下で、無水ジクロロメタン150ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン11.3g(34.45mmol)に添加した。反応媒体を、3時間、周囲温度で撹拌し、その後水で加水分解した。水性相を、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン/ペンタン混合物に取り込んだ。得られた沈殿物を、ろ取し、ペンタンでリンスし、その後減圧下、50℃で18時間乾燥させた。ベージュ色粉末11.93gを得た。
MH+=413
融点:157℃
6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
フェニルボロン酸1.18g(1.2mmol)、リン酸カリウム二水和物14.40g(58.03mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム447mg(0.39mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)4ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン8g(19.34mmol)に添加した。反応媒体を、90℃で、アルゴン下で加熱し、その後水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出は、ヘプタン/ジクロロメタン混合物で実施した。白色固形物4.59gを得た。
MH+=364
融点=122℃
フェニルボロン酸1.18g(1.2mmol)、リン酸カリウム二水和物14.40g(58.03mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム447mg(0.39mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)4ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン8g(19.34mmol)に添加した。反応媒体を、90℃で、アルゴン下で加熱し、その後水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出は、ヘプタン/ジクロロメタン混合物で実施した。白色固形物4.59gを得た。
MH+=364
融点=122℃
{4−[4−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]フェニル}(ピロリジン−1−イル)メタノン
[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]ボロン酸0.263g(1.2mmol)、リン酸カリウム二水和物0.747g(3.01mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム23mg(0.02mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下、DME/H2O混合物(1/1)4ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン365mg(1mmol)に添加した。反応媒体を、15分間、150℃でマイクロ波で加熱し、その後、水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。白色発泡体432mgを得た。
MH+:503
融点:82℃
[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]ボロン酸0.263g(1.2mmol)、リン酸カリウム二水和物0.747g(3.01mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム23mg(0.02mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下、DME/H2O混合物(1/1)4ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン365mg(1mmol)に添加した。反応媒体を、15分間、150℃でマイクロ波で加熱し、その後、水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。白色発泡体432mgを得た。
MH+:503
融点:82℃
{4−[4−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]フェニル}(ピロリジン−1−イル)メタノン
ジオキサン中塩酸の4N溶液1.07mlを周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、メタノール8ml中の{4−[4−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]フェニル}(ピロリジン−1−イル)メタノン432mg(0.86mmol)に添加した。反応媒体を、4時間周囲温度で撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。水性相を、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた白色固形物を、ジクロロメタン/ペンタン混合物に取り込み、ろ過し、その後、減圧下、50℃で18時間乾燥させた。白色粉末300mgを得た。
MH+:419
融点:248℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:14.27(br.s,1H)8.29(d,J=8.4Hz,2H)8.03(s,1H)7.71(d,J=8.4Hz,2H)7.65〜7.69(bs,2H)7.47〜7.56(bs,3H)7.33(t,J=54.6Hz,1H)3.51(t,J=6.7Hz,2H)3.45(t,J=6.4Hz,2H)1.78〜1.96(m,4H)
ジオキサン中塩酸の4N溶液1.07mlを周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、メタノール8ml中の{4−[4−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]フェニル}(ピロリジン−1−イル)メタノン432mg(0.86mmol)に添加した。反応媒体を、4時間周囲温度で撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。水性相を、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた白色固形物を、ジクロロメタン/ペンタン混合物に取り込み、ろ過し、その後、減圧下、50℃で18時間乾燥させた。白色粉末300mgを得た。
MH+:419
融点:248℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:14.27(br.s,1H)8.29(d,J=8.4Hz,2H)8.03(s,1H)7.71(d,J=8.4Hz,2H)7.65〜7.69(bs,2H)7.47〜7.56(bs,3H)7.33(t,J=54.6Hz,1H)3.51(t,J=6.7Hz,2H)3.45(t,J=6.4Hz,2H)1.78〜1.96(m,4H)
(化合物8)
2−アミノ−5−{3−フェニル−1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}ベンゾニトリル
6−ブロモ−3−フェニル−1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
塩酸1−(2−クロロエチル)ピペリジン0.403g(2.19mmol)および炭酸カリウム0.606g(4.38mmol)を、不活性窒素雰囲気下で、周囲温度で、無水DMF10ml中の6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン0.5g(1.46mmol)に添加した。反応媒体を、50℃で6時間加熱し、その後水で加水分解した。水性相を、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。黄色油状物0.440gを得た。
MH+=454
2−アミノ−5−{3−フェニル−1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}ベンゾニトリル
6−ブロモ−3−フェニル−1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
塩酸1−(2−クロロエチル)ピペリジン0.403g(2.19mmol)および炭酸カリウム0.606g(4.38mmol)を、不活性窒素雰囲気下で、周囲温度で、無水DMF10ml中の6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン0.5g(1.46mmol)に添加した。反応媒体を、50℃で6時間加熱し、その後水で加水分解した。水性相を、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。黄色油状物0.440gを得た。
MH+=454
2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビス(1,3,2−ジオキサボロラン)6g(23.6mmol)、酢酸ナトリウム2.4g(29.5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム540mg(0.59mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン386mg(1.38mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、ジオキサン95ml中の2−アミノ−5−クロロベンゾニトリル3g(19.7mmol)に添加した。反応媒体を、90℃で30時間加熱し、その後水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、石油エーテルで取り込んだ。得られた沈殿物を、ろ取し、その後減圧下で、50℃で18時間乾燥させた。白色固形物2.81gを得た。
MH+:245
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビス(1,3,2−ジオキサボロラン)6g(23.6mmol)、酢酸ナトリウム2.4g(29.5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム540mg(0.59mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン386mg(1.38mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、ジオキサン95ml中の2−アミノ−5−クロロベンゾニトリル3g(19.7mmol)に添加した。反応媒体を、90℃で30時間加熱し、その後水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、石油エーテルで取り込んだ。得られた沈殿物を、ろ取し、その後減圧下で、50℃で18時間乾燥させた。白色固形物2.81gを得た。
MH+:245
2−アミノ−5−{3−フェニル−1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}ベンゾニトリル
2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル0.142g(0.58mmol)、リン酸カリウム二水和物0.361g(1.46mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム11mg(0.01mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)3ml中の6−ブロモ−3−フェニル−1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン220mg(0.49mmol)に添加した。反応媒体を、150℃で15分間、マイクロ波で加熱し、その後、水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。得られたベージュ色固形物を、ジクロロメタン/ペンタン混合物に取り込み、ろ過し、その後減圧下で、50℃で18時間乾燥させた。ベージュ色粉末150mgを得た。
MH+:491
融点:195℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.49(d,J=2.2Hz,1H)8.34(dd,J=8.9Hz,2.2Hz,1H)8.10(s,1H)7.49(bs,5H)6.95(d,J=8.9Hz,1H)6.66(s,2H)4.72(t,J=6.5Hz,2H)2.83(t,J=6.5Hz,2H)2.41〜2.48(bs,4H)1.28〜1.41(bs,6H)
2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル0.142g(0.58mmol)、リン酸カリウム二水和物0.361g(1.46mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム11mg(0.01mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)3ml中の6−ブロモ−3−フェニル−1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン220mg(0.49mmol)に添加した。反応媒体を、150℃で15分間、マイクロ波で加熱し、その後、水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。得られたベージュ色固形物を、ジクロロメタン/ペンタン混合物に取り込み、ろ過し、その後減圧下で、50℃で18時間乾燥させた。ベージュ色粉末150mgを得た。
MH+:491
融点:195℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.49(d,J=2.2Hz,1H)8.34(dd,J=8.9Hz,2.2Hz,1H)8.10(s,1H)7.49(bs,5H)6.95(d,J=8.9Hz,1H)6.66(s,2H)4.72(t,J=6.5Hz,2H)2.83(t,J=6.5Hz,2H)2.41〜2.48(bs,4H)1.28〜1.41(bs,6H)
(化合物9)
2−メトキシ−5−[1−メチル−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリジン−3−カルボニトリル
2−メトキシ−5−[1−メチル−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリジン−3−カルボニトリル
2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリル0.175g(0.67mmol)、リン酸カリウム二水和物0.418g(1.68mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム13mg(0.01mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)3ml中の6−ブロモ−1−メチル−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン200mg(0.56mmol)に添加した。反応媒体を、150℃で15分間、マイクロ波で加熱し、その後、水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン/ジクロロメタン混合物で実施した。得られた白色固形物を、ジクロロメタン/ペンタン混合物に取り込み、ろ過し、その後減圧下で、50℃で18時間乾燥させた。ベージュ色粉末132mgを得た。
MH+:410
融点:250℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.46(d,J=2.5Hz,1H)9.26(d,J=2.5Hz,1H)8.31(s,1H)7.47〜7.55(bs,5H)4.27(s,3H)4.12(s,3H)
2−メトキシ−5−[1−メチル−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリジン−3−カルボニトリル
2−メトキシ−5−[1−メチル−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリジン−3−カルボニトリル
2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリル0.175g(0.67mmol)、リン酸カリウム二水和物0.418g(1.68mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム13mg(0.01mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)3ml中の6−ブロモ−1−メチル−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン200mg(0.56mmol)に添加した。反応媒体を、150℃で15分間、マイクロ波で加熱し、その後、水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン/ジクロロメタン混合物で実施した。得られた白色固形物を、ジクロロメタン/ペンタン混合物に取り込み、ろ過し、その後減圧下で、50℃で18時間乾燥させた。ベージュ色粉末132mgを得た。
MH+:410
融点:250℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.46(d,J=2.5Hz,1H)9.26(d,J=2.5Hz,1H)8.31(s,1H)7.47〜7.55(bs,5H)4.27(s,3H)4.12(s,3H)
(化合物8)
2−アミノ−5−{4−(トリフルオロメチル)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}ベンゾニトリル
2−[6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミン
塩酸2−クロロ−N,N−ジメチルエタンアミン0.252g(1.75mmol)および炭酸カリウム0.484g(3.51mmol)を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、無水DMF10ml中の6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン0.5g(1.46mmol)に添加した。反応媒体を、50℃で6時間加熱し、その後水で加水分解した。水性相を、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。無色油状物0.271gを得た。
MH+=414
2−アミノ−5−{4−(トリフルオロメチル)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}ベンゾニトリル
2−[6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミン
塩酸2−クロロ−N,N−ジメチルエタンアミン0.252g(1.75mmol)および炭酸カリウム0.484g(3.51mmol)を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、無水DMF10ml中の6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン0.5g(1.46mmol)に添加した。反応媒体を、50℃で6時間加熱し、その後水で加水分解した。水性相を、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。無色油状物0.271gを得た。
MH+=414
2−アミノ−5−{4−(トリフルオロメチル)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}ベンゾニトリル
2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル0.240g(0.98mmol)、リン酸カリウム二水和物0.488g(1.97mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム15mg(0.01mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)4ml中の2−[6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミン271mg(0.66mmol)に添加した。反応媒体を、150℃で15分間、マイクロ波で加熱し、その後水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。得られた固形物を、メタノール/H2O混合物に取り込み、ろ過し、その後減圧下、50℃で18時間乾燥させた。ベージュ色粉末203mgを得た。
MH+:451
融点:183℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.49(d,J=2.2Hz,1H)8.34(dd,J=9.0Hz,2.2Hz,1H)8.11(s,1H)7.46〜7.52(bs,5H)6.96(d,J=9.0Hz,1H)6.63〜6.70(bs,2H)4.71(t,J=6.4Hz,2H)2.85(t,J=6.4Hz,2H)2.21(s,6H)
2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル0.240g(0.98mmol)、リン酸カリウム二水和物0.488g(1.97mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム15mg(0.01mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)4ml中の2−[6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミン271mg(0.66mmol)に添加した。反応媒体を、150℃で15分間、マイクロ波で加熱し、その後水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。得られた固形物を、メタノール/H2O混合物に取り込み、ろ過し、その後減圧下、50℃で18時間乾燥させた。ベージュ色粉末203mgを得た。
MH+:451
融点:183℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.49(d,J=2.2Hz,1H)8.34(dd,J=9.0Hz,2.2Hz,1H)8.11(s,1H)7.46〜7.52(bs,5H)6.96(d,J=9.0Hz,1H)6.63〜6.70(bs,2H)4.71(t,J=6.4Hz,2H)2.85(t,J=6.4Hz,2H)2.21(s,6H)
(化合物11)
2−アミノ−5−[4−(ジフルオロメチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル
6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
ピリジン−3−イルボロン酸0.238g(1.93mmol)、リン酸カリウム二水和物1.44g(5.80mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム44mg(0.04mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)10ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン800mg(1.93mmol)に添加した。反応媒体を、90℃で、アルゴン下で加熱し、その後、水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。黄色粉末517mgを得た。
MH+:365
2−アミノ−5−[4−(ジフルオロメチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル
6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
ピリジン−3−イルボロン酸0.238g(1.93mmol)、リン酸カリウム二水和物1.44g(5.80mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム44mg(0.04mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)10ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン800mg(1.93mmol)に添加した。反応媒体を、90℃で、アルゴン下で加熱し、その後、水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。黄色粉末517mgを得た。
MH+:365
2−アミノ−5−[4−(ジフルオロメチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル
2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル0.160g(0.67mmol)、リン酸カリウム二水和物0.408g(1.64mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム13mg(0.01mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)4ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン200mg(0.55mmol)に添加した。反応媒体を、150℃で15分間、マイクロ波で加熱し、その後水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。得られた黄色固形物を、ジクロロメタン/ペンタン混合物に取り込み、ろ過し、その後減圧下、50℃で18時間乾燥させた。黄色粉末204mgを得た。
MH+:447
融点:150℃
2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル0.160g(0.67mmol)、リン酸カリウム二水和物0.408g(1.64mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム13mg(0.01mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)4ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン200mg(0.55mmol)に添加した。反応媒体を、150℃で15分間、マイクロ波で加熱し、その後水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。得られた黄色固形物を、ジクロロメタン/ペンタン混合物に取り込み、ろ過し、その後減圧下、50℃で18時間乾燥させた。黄色粉末204mgを得た。
MH+:447
融点:150℃
2−アミノ−5−[4−(ジフルオロメチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル
ジオキサン中の4Nの塩酸溶液0.57mlを、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、8/2ジオキサン/アセトン混合物5ml中の2−アミノ−5−[4−(ジフルオロメチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル204mg(0.46mmol)に添加した。反応媒体を、24時間撹拌し、その後、メタノールおよびジオキサン中の4Nの塩酸溶液0.6mlを添加した。反応媒体を、24時間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。得られた沈殿物を、ろ取し、水でリンスし、その後50℃で18時間減圧下で乾燥させた。黄色粉末131mgを得た。
MH+:363
融点:296℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 14.26(br.s.,1H)8.82(d,J=1.6Hz,1H)8.68(dd,J=4.8,1.6Hz,1H)8.33(d,J=2.1Hz,1H)8.24(dd,J=8.9,2.1Hz,1H)8.05(dt,J=7.9,1.8Hz,1H)7.98(s,1H)7.54(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)7.28(t,J=54.7Hz,1H)6.95(d,J=8.9Hz,1H)6.62(s,2H)
ジオキサン中の4Nの塩酸溶液0.57mlを、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、8/2ジオキサン/アセトン混合物5ml中の2−アミノ−5−[4−(ジフルオロメチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル204mg(0.46mmol)に添加した。反応媒体を、24時間撹拌し、その後、メタノールおよびジオキサン中の4Nの塩酸溶液0.6mlを添加した。反応媒体を、24時間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。得られた沈殿物を、ろ取し、水でリンスし、その後50℃で18時間減圧下で乾燥させた。黄色粉末131mgを得た。
MH+:363
融点:296℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 14.26(br.s.,1H)8.82(d,J=1.6Hz,1H)8.68(dd,J=4.8,1.6Hz,1H)8.33(d,J=2.1Hz,1H)8.24(dd,J=8.9,2.1Hz,1H)8.05(dt,J=7.9,1.8Hz,1H)7.98(s,1H)7.54(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)7.28(t,J=54.7Hz,1H)6.95(d,J=8.9Hz,1H)6.62(s,2H)
(化合物12)
2−アミノ−5−[4−(ジフルオロメチル)−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル
6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−(3−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
ピリジン−3−イルボロン酸0.294g(1.93mmol)、リン酸カリウム二水和物1.44g(5.80mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム44mg(0.04mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)10ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン800mg(1.93mmol)に添加した。反応媒体を、90℃で、アルゴン雰囲気下で加熱し、その後、水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン/ジクロロメタン混合物で実施した。白色固形物655mgを得た。
MH+:394
融点:144℃
2−アミノ−5−[4−(ジフルオロメチル)−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル
6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−(3−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
ピリジン−3−イルボロン酸0.294g(1.93mmol)、リン酸カリウム二水和物1.44g(5.80mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム44mg(0.04mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)10ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン800mg(1.93mmol)に添加した。反応媒体を、90℃で、アルゴン雰囲気下で加熱し、その後、水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン/ジクロロメタン混合物で実施した。白色固形物655mgを得た。
MH+:394
融点:144℃
2−アミノ−5−[4−(ジフルオロメチル)−3−(3−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル
2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル0.149g(0.61mmol)、リン酸カリウム二水和物0.478g(1.52mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム12mg(0.01mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)3ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−(3−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン200mg(0.51mmol)に添加した。反応媒体を、150℃で15分間、マイクロ波で加熱し、その後水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン/ジクロロメタン混合物で実施した。得られたベージュ色固形物を、石油エーテルに取り込み、ろ過し、その後減圧下、50℃で18時間乾燥させた。黄色粉末204mgを得た。
MH+:476
融点:130℃
2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル0.149g(0.61mmol)、リン酸カリウム二水和物0.478g(1.52mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム12mg(0.01mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、DME/H2O混合物(1/1)3ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−(3−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン200mg(0.51mmol)に添加した。反応媒体を、150℃で15分間、マイクロ波で加熱し、その後水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン/ジクロロメタン混合物で実施した。得られたベージュ色固形物を、石油エーテルに取り込み、ろ過し、その後減圧下、50℃で18時間乾燥させた。黄色粉末204mgを得た。
MH+:476
融点:130℃
2−アミノ−5−[4−(ジフルオロメチル)−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル
ジオキサン中の4Nの塩酸溶液0.57mlを、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、メタノール5ml中の2−アミノ−5−[4−(ジフルオロメチル)−3−(3−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル165mg(0.35mmol)に添加した。反応媒体を、24時間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。水性相を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を石油エーテルに取り込んだ。得られた沈殿物を、ろ取し、水でリンスし、その後減圧下で、50℃で18時間乾燥させた。黄色粉末86mgを得た。
MH+:392
融点:233℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 14.06(br.s.,1H)8.33(d,J=1.6Hz,1H)8.23(dd,J=8.9Hz,1.6Hz,1H)7.94(s,1H)7.42(t,J=8.0Hz,1H)7.25(t,J=54.6Hz,1H)7.19〜7.22(bs,2H)7.05(d,J=8.0Hz,1H)6.94(d,J=8.9Hz,1H)6.60(s,2H)3.82(s,3H)
ジオキサン中の4Nの塩酸溶液0.57mlを、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、メタノール5ml中の2−アミノ−5−[4−(ジフルオロメチル)−3−(3−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル165mg(0.35mmol)に添加した。反応媒体を、24時間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。水性相を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を石油エーテルに取り込んだ。得られた沈殿物を、ろ取し、水でリンスし、その後減圧下で、50℃で18時間乾燥させた。黄色粉末86mgを得た。
MH+:392
融点:233℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 14.06(br.s.,1H)8.33(d,J=1.6Hz,1H)8.23(dd,J=8.9Hz,1.6Hz,1H)7.94(s,1H)7.42(t,J=8.0Hz,1H)7.25(t,J=54.6Hz,1H)7.19〜7.22(bs,2H)7.05(d,J=8.0Hz,1H)6.94(d,J=8.9Hz,1H)6.60(s,2H)3.82(s,3H)
(化合物番号14)
N,N−ジメチル−4−[3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]アニリン
6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
[2−(クロロメトキシ)エチル(トリメチル)シラン]7.3g(43.8mmol)およびトリエチルアミン6.11ml(43.8mmol)を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、無水DMF100ml中の6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン10g(29mmol)に添加した。反応媒体を、2時間撹拌し、その後水で加水分解した。水性相を、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた無色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン/酢酸エチル混合物で実施した。無色油状物13.3gを得た。
MH+=472
N,N−ジメチル−4−[3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]アニリン
6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
[2−(クロロメトキシ)エチル(トリメチル)シラン]7.3g(43.8mmol)およびトリエチルアミン6.11ml(43.8mmol)を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、無水DMF100ml中の6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン10g(29mmol)に添加した。反応媒体を、2時間撹拌し、その後水で加水分解した。水性相を、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた無色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン/酢酸エチル混合物で実施した。無色油状物13.3gを得た。
MH+=472
N,N−ジメチル−4−[3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]アニリン
[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸0.168g(1.02mmol)、リン酸カリウム二水和物0.63g(2.54mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム19.6mg(0.02mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、1/1DME/H2O混合物4ml中の6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン0.4g(0.85mmol)に添加した。反応媒体を、150℃で15分間、マイクロ波で加熱した。反応媒体を、水で加水分解し、その後酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン/ジクロロメタン混合物で実施した。黄色固形物380mgを得た。
MH+:513
融点:98℃
[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸0.168g(1.02mmol)、リン酸カリウム二水和物0.63g(2.54mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム19.6mg(0.02mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、1/1DME/H2O混合物4ml中の6−ブロモ−3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン0.4g(0.85mmol)に添加した。反応媒体を、150℃で15分間、マイクロ波で加熱した。反応媒体を、水で加水分解し、その後酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン/ジクロロメタン混合物で実施した。黄色固形物380mgを得た。
MH+:513
融点:98℃
N,N−ジメチル−4−[3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]アニリン
THF中の1NのTBAF溶液3.56ml(3.56mmol)を、周囲温度で、不活性雰囲気下で、N,N−ジメチル−4−[3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]アニリン0.38g(0.74mmol)に添加した。反応媒体を、還流下で8時間加熱し、その後THF中の1NのTBAF溶液1mlを添加し、加熱を8時間継続した。この工程を3回繰り返し、その後反応媒体を、水で加水分解し、減圧下で濃縮した。残留物を、H2O/メタノール混合物に取り込んだ。得られた沈殿物を、ろ取し、水でリンスし、50℃で、減圧下で18時間乾燥させた。黄色固形物260mgを得た。
MH+:383
融点:227℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 14.16(br.s.,1H)8.14(d,J=9.1Hz,2H)7.96(s,1H)7.44〜7.54(bs,5H)6.85(d,J=9.1Hz,2H)3.03(s,6H)
THF中の1NのTBAF溶液3.56ml(3.56mmol)を、周囲温度で、不活性雰囲気下で、N,N−ジメチル−4−[3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]アニリン0.38g(0.74mmol)に添加した。反応媒体を、還流下で8時間加熱し、その後THF中の1NのTBAF溶液1mlを添加し、加熱を8時間継続した。この工程を3回繰り返し、その後反応媒体を、水で加水分解し、減圧下で濃縮した。残留物を、H2O/メタノール混合物に取り込んだ。得られた沈殿物を、ろ取し、水でリンスし、50℃で、減圧下で18時間乾燥させた。黄色固形物260mgを得た。
MH+:383
融点:227℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 14.16(br.s.,1H)8.14(d,J=9.1Hz,2H)7.96(s,1H)7.44〜7.54(bs,5H)6.85(d,J=9.1Hz,2H)3.03(s,6H)
(化合物番号19)
2−アミノ−5−{4−(ジフルオロメチル)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}ベンゾニトリル
6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
N−ヨードスクシンイミド12.1g(54.03mmol)を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、ジクロロエタン200ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン10g(49.12mmol)に添加した。反応媒体を、還流で9時間加熱し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。反応媒体を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた固形物を最少量のジクロロメタンに取り込み、ろ過し、その後50℃で18時間減圧下で乾燥させた。
ベージュ色固形物12.63gを得た。
MH+:330
融点:175℃
2−アミノ−5−{4−(ジフルオロメチル)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}ベンゾニトリル
6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
N−ヨードスクシンイミド12.1g(54.03mmol)を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、ジクロロエタン200ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン10g(49.12mmol)に添加した。反応媒体を、還流で9時間加熱し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。反応媒体を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた固形物を最少量のジクロロメタンに取り込み、ろ過し、その後50℃で18時間減圧下で乾燥させた。
ベージュ色固形物12.63gを得た。
MH+:330
融点:175℃
2−[6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミン
塩酸2−クロロ−N,N−ジメチルエタンアミン1g(7.28mmol)および炭酸セシウム4.74g(14.57mmol)を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、無水DMF30ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン2g(6.07mmol)に添加した。反応媒体を、6時間撹拌し、その後、塩酸2−クロロ−N,N−ジメチルエタンアミン0.5gおよび炭酸セシウム2.4gを添加した。反応媒体を、18時間、周囲温度で撹拌し、その後水で加水分解した。水性相を、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた茶色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。ベージュ色固形物1.51gを得た。
MH+=401
塩酸2−クロロ−N,N−ジメチルエタンアミン1g(7.28mmol)および炭酸セシウム4.74g(14.57mmol)を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、無水DMF30ml中の6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン2g(6.07mmol)に添加した。反応媒体を、6時間撹拌し、その後、塩酸2−クロロ−N,N−ジメチルエタンアミン0.5gおよび炭酸セシウム2.4gを添加した。反応媒体を、18時間、周囲温度で撹拌し、その後水で加水分解した。水性相を、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた茶色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。ベージュ色固形物1.51gを得た。
MH+=401
2−[6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミン
フェニルボロン酸0.06g(0.5mmol)、リン酸カリウム二水和物0.371g(1.5mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム11mg(0.01mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、1/1DME/H2O混合物3ml中の2−[6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミン200mg(0.5mmol)に添加した。反応媒体を、90℃で、封止管中で24時間加熱した。反応媒体を、水で加水分解し、その後ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。黄色油状物0.07gを得た。
MH+:351
フェニルボロン酸0.06g(0.5mmol)、リン酸カリウム二水和物0.371g(1.5mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム11mg(0.01mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、1/1DME/H2O混合物3ml中の2−[6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミン200mg(0.5mmol)に添加した。反応媒体を、90℃で、封止管中で24時間加熱した。反応媒体を、水で加水分解し、その後ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。黄色油状物0.07gを得た。
MH+:351
2−アミノ−5−{4−(ジフルオロメチル)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}ベンゾニトリル
2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル0.178g(0.73mmol)、リン酸カリウム二水和物0.452g(1.82mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム14mg(0.01mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、1/1DME/H2O混合物3ml中の2−[6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミン213mg(0.61mmol)に添加した。反応媒体を、150℃で15分間、マイクロ波で加熱した。反応媒体を、水で加水分解し、その後ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。得られた残留物を、ジクロロメタン/ペンタン混合物に取り込んだ。得られた沈殿物を、ろ取し、その後減圧下で、50℃で、18時間乾燥させた。白色固形物0.161gを得た。
MH+:433
融点:163℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.40(d,J=2.2Hz,1H)、8.30(dd,J=9.0,2.2Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.65(dd,J=7.7,1.7Hz,2H)、7.46〜7.55(bs,3H)、7.28(t,J=54.6Hz,1H)、6.96(d,J=9.0Hz,1H)、6.62(s,2H)、4.69(t,J=6.3Hz,2H)、2.85(t,J=6.3Hz,2H)、2.21(s,6H)
2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル0.178g(0.73mmol)、リン酸カリウム二水和物0.452g(1.82mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム14mg(0.01mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下で、1/1DME/H2O混合物3ml中の2−[6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミン213mg(0.61mmol)に添加した。反応媒体を、150℃で15分間、マイクロ波で加熱した。反応媒体を、水で加水分解し、その後ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン/メタノール混合物で実施した。得られた残留物を、ジクロロメタン/ペンタン混合物に取り込んだ。得られた沈殿物を、ろ取し、その後減圧下で、50℃で、18時間乾燥させた。白色固形物0.161gを得た。
MH+:433
融点:163℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.40(d,J=2.2Hz,1H)、8.30(dd,J=9.0,2.2Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.65(dd,J=7.7,1.7Hz,2H)、7.46〜7.55(bs,3H)、7.28(t,J=54.6Hz,1H)、6.96(d,J=9.0Hz,1H)、6.62(s,2H)、4.69(t,J=6.3Hz,2H)、2.85(t,J=6.3Hz,2H)、2.21(s,6H)
本発明による化合物を、膀胱がんの治療のためのそれらの活性を決定するための薬理学上の試験にかけた。
FGF受容体3のSer249Cys突然変異を担持するTCC97−7型の膀胱がん腫瘍細胞の血清で誘導される増殖を阻害するFGF−R拮抗剤の許容力の評価
これを行うために、2000個の細胞を、完全培地(Ham−F/12、1%FCS、2mMグルタミン、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、1%インスリン/トランスフェリン/セレン、ヒドロコルチゾン)50μl中に午前中に播種した。その午後に、1または10μMの最終濃度を得るために、完全培養培地での希釈の後に、種々の化合物50μlを、2または20μMで添加した。3日後、96穴プレートのウェルの細胞で被覆された表面積を測定することによって、細胞増殖を評価した。Incucyte装置(Essen BioScience)を使用して、この表面積を測定した。細胞増殖の阻害率は、FGF−R拮抗剤の非存在下で培養されたTCC97−7細胞により占められる表面積を0%阻害であるとみなすことにより計算される。100%阻害は、もはや細胞を含有しないウェルに対応する。本発明の化合物は、10μM未満または等しい用量で20%より大きいかまたは等しい阻害が観察される瞬間から活性であるとみなされる。
これを行うために、2000個の細胞を、完全培地(Ham−F/12、1%FCS、2mMグルタミン、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、1%インスリン/トランスフェリン/セレン、ヒドロコルチゾン)50μl中に午前中に播種した。その午後に、1または10μMの最終濃度を得るために、完全培養培地での希釈の後に、種々の化合物50μlを、2または20μMで添加した。3日後、96穴プレートのウェルの細胞で被覆された表面積を測定することによって、細胞増殖を評価した。Incucyte装置(Essen BioScience)を使用して、この表面積を測定した。細胞増殖の阻害率は、FGF−R拮抗剤の非存在下で培養されたTCC97−7細胞により占められる表面積を0%阻害であるとみなすことにより計算される。100%阻害は、もはや細胞を含有しないウェルに対応する。本発明の化合物は、10μM未満または等しい用量で20%より大きいかまたは等しい阻害が観察される瞬間から活性であるとみなされる。
したがって、化合物1から24は、1または10μMの用量で、20%より多くまで、TCC97−7細胞増殖を阻害する能力がある。(表番号2)。
血清を補足された培地中で培養された、FGF−R3のSer249Cys突然変異を担持するTCC97−7膀胱がん細胞のATP含量を減少させるFGF−R拮抗剤の許容力の評価
これを行うために、3000個の細胞を、完全培地(Ham−F/12、1%FCS、2mMグルタミン、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、1%インスリン/トランスフェリン/セレン、ヒドロコルチゾン)50μlに播種した。16時間後、1および10μMの最終濃度を得るために、完全培養培地で希釈した後に、種々の化合物50μlを、2および20μMで添加した。3日後、供給者の推奨に従いCell Titer−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキット(Promega、フランス国)を使用して、細胞のATP含量を測定した。拮抗剤の非存在下で培養された細胞のATP含量を0%阻害とみなすことにより、細胞内ATPの量の阻害率を計算した。100%阻害は、ATP含量がゼロであるウェルに相当する。本発明の化合物は、10μMより少ないかまたは等しい用量で、20%より大きいかまたは等しい阻害が観察される瞬間から活性であるとみなされる。
これを行うために、3000個の細胞を、完全培地(Ham−F/12、1%FCS、2mMグルタミン、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、1%インスリン/トランスフェリン/セレン、ヒドロコルチゾン)50μlに播種した。16時間後、1および10μMの最終濃度を得るために、完全培養培地で希釈した後に、種々の化合物50μlを、2および20μMで添加した。3日後、供給者の推奨に従いCell Titer−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキット(Promega、フランス国)を使用して、細胞のATP含量を測定した。拮抗剤の非存在下で培養された細胞のATP含量を0%阻害とみなすことにより、細胞内ATPの量の阻害率を計算した。100%阻害は、ATP含量がゼロであるウェルに相当する。本発明の化合物は、10μMより少ないかまたは等しい用量で、20%より大きいかまたは等しい阻害が観察される瞬間から活性であるとみなされる。
したがって、化合物1から24は、1または10μMの用量で、20%より多くまで、TCC97−7細胞中での細胞内ATPの量を阻害する能力がある(表番号3)。
その別の態様により、本発明は、活性成分として、膀胱がんの治療のための式(I)の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。これらの医薬組成物は、膀胱がんの治療のために使用される、有効用量の少なくとも1つの式(I)による化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびさらに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含有する。前記賦形剤は、所望の薬学上の形態および投与の方法により、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
その別の態様により、本発明は、膀胱がん、特に野生型または突然変異体FGFR3遺伝子を発現する表在性の膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、上で記述されるとおりの化合物の使用に関する。
その別の態様により、本発明は、膀胱がん、特に野生型の遺伝子TP53を発現する表在性の膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、上で記述されるとおりの化合物の使用に関する。
その別の態様により、本発明は、膀胱がんが、非筋肉浸潤性である膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、上で記述されるとおりの化合物の使用に関する。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用(topical)、局所(local)、気管内、鼻腔内、経皮、膀胱内または直腸投与のための医薬組成物で、上の式(I)の活性成分、またはその任意の塩、溶媒和物または水和物は、上述の障害または疾患の予防または治療のための、単位投与形態で、従来の薬学上の賦形剤との混合物として動物に、およびヒトに投与される。
適切な単位投与形態としては、錠剤、軟質または硬質ゲルカプセル剤、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口形態、舌下、頬側、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入、外用、経皮、皮下、筋肉内、膀胱内または静脈内投与形態による投与の形態、直腸投与形態、およびインプラントが挙げられる。外用用途のために、式(I)による化合物を、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用できる。
本発明の使用による医薬組成物は、経口で投与されるのが好ましい。
例として、錠剤形態での本発明による化合物の単位投与形態は、以下の構成成分を含むことができる:
FGF受容体阻害剤化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
FGF受容体阻害剤化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
本発明は、膀胱がんの治療のための医薬としての、上に定義されるとおりの医薬組成物にも関する。
本発明の使用による式(I)の化合物は、単独で、または抗血管新生活性を有する1つまたはそれ以上の化合物と、もしくは1つまたはそれ以上の細胞毒性化合物(化学療法)と組み合わせて、またはさらに放射線治療と組み合わせて投与される。したがって、本発明の対象は、1つまたはそれ以上の抗がん活性成分との、および/または放射線療法と組み合わせて、上に定義されるとおりの式(I)の化合物の使用でもある。
経口投与のための本発明による組成物は、0.01から700mgの推奨用量を含む。高または低投与量が適切である特定の症例がある可能性があり、そのような投与量は、本発明の内容から逸脱しない。通常の診療により、各患者について適切な投与量は、投与の方法、および患者の年齢、体重および反応により、ならびに疾患の進行の程度によっても、医師により決定される。
その別の態様により、本発明は、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の有効用量を患者に投与することを含む、膀胱がんを治療する方法にも関する。
Claims (15)
- 膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I):
●R1は、
○ ハロゲン原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −COR10基(ここで、R10は、ヒドロキシル基または−NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)を表す)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −NHSO2CH3基、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される、1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
またはR1は、下記の式A:
の二環式基を表し、
●R2は、ハロアルキル基を表し、
●R3は、
○ 1つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○ ヘテロアリール基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C3)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外であるピラゾロピリジン誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。 - 膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ ハロゲン原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −CONR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
●R2は、ハロアルキル基を表し、
●R3は、
○ 1つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○ ヘテロアリール基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C3)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を独立に表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。 - 膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ ハロゲン原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −COR10基(ここで、R10は、ヒドロキシル基または−NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)を表す)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −NHSO2CH3基、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される、1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基を表す、
またはR1は、下の式A:
の二環式基を表し、
●R2は、
○ −CF3基、
○ −CHF2基
から選択されるハロアルキル基
を表し、
●R3は、
○ 1つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○ ヘテロアリール基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C3)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。 - 膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)
[式中、
●R1は、
○ ハロゲン原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −CONR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
●R2は、
○ −CF3基、
○ −CHF2基
から選択されるハロアルキル基
を表し、
●R3は、
○ 1つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○ ヘテロアリール基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C3)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を独立に表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。 - 膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式(I)[式中、
●R1は、
○ フッ素原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −COR10基(ここで、R10は、ヒドロキシル基または−NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)を表す)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −NHSO2CH3基、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される、1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニルまたはピリジニル基
を表す、
またはR1は、下の式A:
の二環式基を表し、
●R2は、
○ −CF3基、
○ −CHF2基から選択されるハロアルキル基
を表し、
●R3は、
○ 1つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○ ヘテロアリール基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C3)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を表す]
に対応し、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である請求項1または3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。 - 膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
●R1は、
○ フッ素原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −CONR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −OR9基(ここで、R9は、メチル基を表す)
から選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニルまたはピリジニル基
を表し、
●R2は、基:
○ −CF3、または
○ −CHF2
を表し、
●R3は、
○ メトキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○ ピリジニル基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ R5およびR5’は下に定義されるとおりである−NR5R5’基か、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C2)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖(C1〜C3)アルキル基を独立に表し、
ただし、式(I)の化合物は3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である、請求項2または4に記載の一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。 - 膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
[式中、
●R1は、
○ ハロゲン原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −COR10基(ここで、R10は、ヒドロキシル基または−NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)を表す)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −NHSO2CH3基、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される、1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニル基を表す、
またはR1は、下の式A:
の二環式基を表し、
●R3は、
○ メトキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○ ピリジニル基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C2)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖(C1〜C3)アルキル基を独立に表す]
であり、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である、請求項1または3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。 - 膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
一般式(I)[式中、
●R1は、
○ ハロゲン原子、
○ シアノ基、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR7R8基、
○ −CONR5R5’基(ここで、R5およびR5’は、下に定義されるとおりである)、
○ −CONR6R6’基(ここで、R6およびR6’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する)、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニル基
を表し、
●R3は、
○ メトキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○ ピリジニル基
を表し、
●R4は、
○ 水素原子、
○ R5およびR5’は下に定義されるとおりである−NR5R5’基で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C2)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖(C1〜C3)アルキル基を独立に表す]
の、ただし、3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の、請求項2または4に記載の使用。 - 膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
一般式(I)[式中、
●R1は、
○ シアノ基、
○ −OR9基(ここで、R9は、直鎖(C1〜C3)アルキル基を表す)
から選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、ピリジニル基を表す]
の化合物の、またはその薬学的に許容される塩の、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。 - 膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、一般式(I)(式中、R4は、水素原子である)の化合物の、またはその薬学的に許容される塩の、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- 膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
一般式(I)[式中、
●R4は、
○ −NR5R5’基(ここで、R5およびR5’は下に定義されるとおりである)で、またはR6およびR6’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−NR6R6’基で場合により置換された、直鎖(C1〜C3)アルキル基
を表し、
●R5およびR5’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を独立に表す]
の化合物の、またはその薬学的に許容される塩の、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。 - 膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
請求項1〜11のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物:
化合物1. 3−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
化合物2. 2−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
化合物3. ジメチル−[3−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]アミン、
化合物4. N,N−ジメチル−3−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
化合物5. [4−(4−ジフルオロメチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−フェニル]ピロリジン−1−イルメタノン、
化合物6. [3−(4−ジフルオロメチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]ピロリジン−1−イルメタノン、
化合物7. 4−ジフルオロメチル−3−フェニル−6−(3−ピペリジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、
化合物8. 2−アミノ−5−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル、
化合物9. 2−メトキシ−5−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ニコチノニトリル、
化合物10. 2−アミノ−5−[3−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル、
化合物11. 2−アミノ−5−(4−ジフルオロメチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル、
化合物12. 2−アミノ−5−[4−ジフルオロメチル−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル、
化合物13. N−[3−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]メタンスルホンアミド塩酸塩、
化合物14. 2−アミノ−5−[4−ジフルオロメチル−1−(2−ジメチルアミノエチル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル、
化合物15. 5−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン、
化合物16. 4−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニルアミン、
化合物17. N−メチル−3−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンズアミド塩酸塩、
化合物18. 6−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、
化合物19. ジメチル−[4−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラ
ゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]アミン、
化合物20. 2−フルオロ−5−(3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル、
化合物21. N−[3−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)フェニル]メタンスルホンアミド、
化合物22. 2−アミノ−5−(4−ジフルオロメチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル塩酸塩、
化合物23. 4−(1−メチル−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)安息香酸、
化合物24. 6−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−3−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン塩酸塩、
の内の1つ、またはその薬学的に許容される塩の使用。 - 野生型または突然変異FGFR3遺伝子を発現する表在性の膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 遺伝子TP53の野生型形態を発現する表在性の膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 膀胱がんは非筋肉浸潤性である、膀胱がんの治療のための医薬を調製するための請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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