EA029940B1 - Применение композиции для лечения и профилактики заболевания слизистой оболочки дыхательных путей - Google Patents
Применение композиции для лечения и профилактики заболевания слизистой оболочки дыхательных путей Download PDFInfo
- Publication number
- EA029940B1 EA029940B1 EA201300609A EA201300609A EA029940B1 EA 029940 B1 EA029940 B1 EA 029940B1 EA 201300609 A EA201300609 A EA 201300609A EA 201300609 A EA201300609 A EA 201300609A EA 029940 B1 EA029940 B1 EA 029940B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- molecular weight
- average molecular
- million
- range
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 title claims abstract description 14
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 title abstract description 10
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 248
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 44
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 245
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 243
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 39
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 13
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002407 tissue scaffold Substances 0.000 abstract 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 35
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 18
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 18
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 17
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 17
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 17
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 17
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 13
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 13
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 12
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 11
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 9
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 9
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 7
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 7
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 7
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 7
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 7
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 6
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 6
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 5
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 5
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 5
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 4
- -1 aluminum ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 4
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 4
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 3
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 3
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 210000002379 periodontal ligament Anatomy 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 208000019064 esophageal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCBKUAAGVVLOX-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCOCC1 DZCBKUAAGVVLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZAJOEGTZDUSKS-UHFFFAOYSA-N 5-aminofluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(N)=CC=C21 GZAJOEGTZDUSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010074063 Ischaemic enteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 1
- 206010028034 Mouth ulceration Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000002492 Rungia klossii Nutrition 0.000 description 1
- 244000117054 Rungia klossii Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000012876 acute enteritis Diseases 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000021735 chronic enteritis Diseases 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 1
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Chemical class 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical class NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M sodium;9,10-dioxoanthracene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)[O-] SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000003384 transverse colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
В изобретении предложено применение композиции разновидностей гиалуроновой кислоты для лечения или профилактики расстройств или заболеваний слизистой оболочки дыхательных путей. Композиция содержит смесь разных видов гиалуроновой кислоты, различающихся средним значением молекулярной массы, а также различными реологическими свойствами, изолирующими свойствами, способностью образовывать каркас ткани, а также характеристиками разложения. Получающаяся композиция демонстрирует оптимальный баланс между адгезионными свойствами, способностью образовывать каркас ткани и продолжительностью лечения при лечении или профилактике расстройств и заболеваний слизистой оболочки дыхательных путей.
Description
изобретение относится к композиции гиалуроновых кислот для лечения и профилактики расстройств или заболеваний слизистой оболочки, при которых наблюдаются такие симптомы, как изъязвление, воспаление, аллергическая реакция и кровотечение.
Предпосылки создания предлагаемого изобретения
Гиалуроновая кислота, которая известна также как гиалуронан или гиалуронат, наименование которой используется также для обозначения гиалуроната натрия и которая сокращенно в целом обозначается как НА (НА - аббревиатура от йуа1итотс асИ - гиалуроновая кислота), является природным макромолекулярным гликозаминогликаном, макромолекула которого содержит дисахариды, состоящие из чередующихся Ν-ацетил-Э-глюкозамина и Ό-глюкуроновой кислоты, связанных через посредство чередующихся гликозидовых связей β-1,3 и β-1,4. Гиалуроновая кислота, существующая в природе и имеющая молекулярную массу в диапазоне от 50 тыс Да до нескольких миллионов дальтон, обычно обладает высокой вязкостью.
Гиалуроновая кислота, существующая в природе, является внеклеточным материалом, который обладает упругостью и заполняет пространство между клетками и коллагеновыми волокнами и покрывает некоторые эпидермальные ткани, главным образом, для защиты и смазывания клеток, для обеспечения платформы для переноса регуляторных Т-клеток, а также для стабилизации коллагеновой сети и защиты коллагеновой сети от механического повреждения. Кроме того, гиалуроновая кислота является основным смазывающим агентом в сухожилиях и сухожильных влагалищах, а также на поверхности синовиальной мембраны, что обеспечивается благодаря смазывающей функции и высокой демпфирующей способности, кроме того, гиалуроновая кислота является фактором, способствующим реологической механике тканей, движению и клеточной пролиферации (см. Ос1рссН. В. с1 а1., 1997, Нуа1игопап: Гипйатейа1 ρτίηαр1ек апб аррйсайопк ш сапсег, 1. йисгп. Мей., 242, 41-48), а также участвует во взаимодействии рецепторов на поверхности некоторых клеток, в частности является главным рецептором ί'.'Ό44. СЭ44 находит широкое применение в качестве маркера активированных лимфоцитов (см. Тебег Р., е1 а1., 2002, Кеко1ийоп оГ 1ип§ шйаттайоп Ьу СЭ44, §с1епсе).
Гиалуроновая кислота в форме натриевой соли в последнее время находит применение при клиническом лечении глаз, кожи, в ортопедии, в хирургии, при лечении артрита, терапии артерий, а также в области косметики. Гиалуроновая кислота с ионами щелочных металлов, ионами щелочно-земельных металлов (например, с ионами магния), ионами алюминия, ионами аммония, а также в форме соли с замещением иона аммония может быть носителем для способствования абсорбции лекарственного средства (см. патент Бельгии № 904547). Из солей, образуемых гиалуроновой кислотой с тяжелыми металлами, соль серебра используется в качестве фунгицида, а соль золота используется для лечения ревматоидного артрита (см. публикацию АО 87/05517).
В патенте США № 5888986 раскрывается способ и связанная с ним структура для применения гиалуроновой кислоты в эффективной концентрации для лечения цистита, при этом среднее значение молекулярной массы гиалуроновой кислоты превышает 200 тыс Да. При осуществлении описанного в упомянутой публикации изобретения используется только одна разновидность гиалуроновой кислоты с определенным значением молекулярной массы. Например, для лечения цистита используется гиалуроновая кислота со средним значением молекулярной массы 620 тыс Да или 1,9 млн Да. Однако невозможно использовать единственную разновидность гиалуроновой кислоты с определенным средним значением молекулярной массы одновременно для скорого лечения и устойчивого действия.
В заявке на патент США № 2005/0080037 раскрывается использование гиалуроновой кислоты для лечения острого и чрезмерного растяжения связок и реакции на нее, при этом молекулярная масса гиалуроновой кислоты находится в только в диапазоне от 900 тыс Да до 1,2 млн Да, и эта единственная разновидность гиалуроновой кислоты с определенным средним значением молекулярной массы не обеспечивает возможности скорого исцеления и продолженного действия одновременно.
В патенте США № 7354910 раскрывается, что гиалуроновая кислота и гиалуронат с молекулярной массой в пределах от 600 тыс Да до 1,2 млн Да может применяться для лечения воспалительного заболевания кишечника. Однако гиалуроновая кислота и гиалуронат всего с одним средним значением молекулярной массы не в состоянии после введения в организм пациента обеспечить одновременно немедленное и устойчивое лекарственное действие, поэтому это очень неудобно для пациента в клиническом отношении.
В Европейском патенте № 1369119 раскрывается применение гиалуроновой кислоты для лечения аутоиммунных заболеваний, при этом молекулярная масса этой гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 0,6 до 3 млн Да. Однако упомянутым патентом предусматривается использование только одной разновидности гиалуроновой кислоты с определенным средним значением молекулярной массы, не обеспечивающей скорого и в то же время долговременного действия.
Слизистые оболочки или мукозы являются выстилающим материалом в большинстве случаев эндодермального происхождения, они покрыты эпителием и участвуют в процессах всасывания (желудочнокишечный тракт) и секреции (желудочно-кишечный и дыхательный тракты). Они выстилают полости, обращенные к внешней среде и к внутренним органам и примыкающие к коже на некоторых участках
- 1 029940
тела: у ноздрей, около рта, губ, век, ушей, в области гениталий и ануса. Липкая густая текучая среда, выделяемая слизистыми оболочками и железами, называется слизью. Термин слизистая оболочка употребляется тогда, когда она находится в теле, и не всякая слизистая оболочка выделяет слизь.
Глаз.
Конъюнктивитом называется воспаление конъюнктивы (наиболее внешний слой глаза и внутренняя поверхность век). Чаще всего он возникает из-за инфекции или как аллергическая реакция (см. Кюйагбк А., Мау 2010, "СоищисйуШк", Реб1а!г Реу 31(5)): 196-208).
Ухо.
Отит - это общий термин для воспаления или инфекции уха как у человека, так и у других животных. Различают отит наружный, который поражает наружное ухо и ушной канал, отит среднего уха, который поражает среднее ухо, и внутренний отит, который поражает внутреннее ухо.
Аллергический ринит.
Ринит - это воспаление носовых слизистых оболочек, характеризуется комплексом симптомов, который состоит из любой комбинации следующих симптомов: чихание, заложенность носа, зуд в носу и ринорея. Глаза, уши, полости и глотка также могут быть поражены при рините. Аллергический ринит является наиболее распространенной формой ринита, и им поражено приблизительно 20% населения. Аллергический ринит не является угрожающим жизни заболеванием, однако он может вызвать осложнения, которые могут существенно понизить качество жизни, что приводит к ряду косвенных расходов (см. Вонище! 1. е! а1. А11егдю ιΐιίπίΐίδ тападетеп! роске! геГегепсе 2008, А11егду 2008 Аид.; 63(8): 990-996). В заявке на патент США № 20050107330 раскрывается фармацевтическая композиция для лечения ринита путем местного применения, содержащая по меньшей мере один кислотный гликозоаминогликан. Однако это изобретение содержит также по меньшей мере один пригодный для местного применения и оказывающий на слизистую оболочку сосудосуживающее или детумесцентное действие симпатомиметик или его физиологически приемлемые соли или производные. Но в этой публикации ни прямо, ни косвенно не раскрывается комбинация двух разных разновидностей гиалуроновой кислоты, различающихся средними значениями молекулярной массы.
Рот.
Оральная мукоза - это эпителий слизистой оболочки ротовой полости. Язва ротовой полости представляет собой открытое поражение во рту или, что реже, трещину в слизистой оболочке или в эпителии на губах или вокруг рта. Есть различные типы язв ротовой полости, вызываемые разными причинами: физическим истиранием, кислыми фруктами, инфекцией, другими медицинскими факторами, медикаментами, а также онкологическими и неспецифическими процессами. Однажды образовавшись, такая язва может поддерживаться воспалением и/или вторичной инфекцией. Два распространенных типа язвы ротовой полости - это афтозные язвы (афтозный стоматит) и простой герпес (герпесная лихорадка, пузырьковый лишай). Простой герпес вокруг губ вызывается вирусами (см. ТМ. Са81д11а, е! а1., Ос!оЬег 2006, "Λρΐιΐΐιοιίδ 8!ота!Ш8", Етебесше (хуеЬьЧе)).
Бронхит.
Бронхит представляет собой воспаление слизистых оболочек бронхов - дыхательных путей, через которые воздух проходит из трахеи в легкие. Принято выделять две категории бронхита: острый и хронический, у каждого из которых свои уникальные этиология, патология и терапия. Острый бронхит часто возникает в ходе течения острого вирусного заболевания, например обычного насморка или гриппа. Хронический бронхит чаще всего развивается при повторяющихся повреждениях дыхательных путей при вдыхании раздражающих веществ. Наиболее распространенной причиной хронического бронхита является курение сигарет, на втором месте загрязненный воздух, на третьем - работа с раздражающими веществами (Сойеи, 1оиа1йаи апб Аббат Ро\\бег1у. 1пГес1юи8 ЭЕеакеь 2"'1 еб. МокЬу (ЕБеу1ег), 2004, "Сйар!ег 33: ВгопсЫбк, ВгогШиеЛаЧь апб Сукбс Р1Ьго818"). В заявке на патент США № 20030171332 раскрывается способ лечения респираторных заболеваний с помощью полисахарида, способного связывать СЭ44. Однако в этой публикации раскрывается использование гиалуроновой кислоты только одной разновидности.
Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта.
Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта - это наиболее внутренний слой его стенки, который окружает просвет или открытое пространство внутри трубки. Этот слой вступает в непосредственный контакт с пищевым комком и отвечает за всасывание, переваривание и секрецию, которые являются важными составляющими процесса пищеварения.
Эта слизистая оболочка в каждом органе желудочно-кишечного тракта весьма специфична: слизистая оболочка желудка обращена к кислой среде (низкое значение рН), в тонком кишечнике слизистая оболочка всасывает много разных веществ, а слизистая оболочка толстого кишечника всасывает также определенное количество воды. Для удовлетворения различных требований этих органов структура слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта может содержать инвагинации секреторных желез (например, желудочная ямка) или же она может иметь складчатую структуру для увеличения площади поверхности.
Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта образует барьер между организмом и содержи- 2 029940
мым тракта, которое не только содержит питательные вещества, но и нагружено потенциально вредными микроорганизмами и токсинами. Проблема состоит в том, чтобы обеспечить эффективное проникновение питательных веществ через эпителий, ни в коем случае не допуская прохождения через него и попадания в организм животного-пациента вредных молекул и организмов. Эти исключительные свойства слизистой оболочки желудка и кишечника называются "желудочно-кишечным барьером". В общем, токсины и микроорганизмы, способные пройти через единственный слой из эпителиальных клеток, получают беспрепятственный доступ к большому кругу кровообращения.
Гастроэзофагиальнорефлюксная болезнь (СЕРП) - это хронические симптомы или повреждение слизистой оболочки, вызываемое желудочной кислотой, поднимающейся из желудка в пищевод. Типичным симптомом является изжога. Причиной гастроэзофагиальнорефлюксной болезни обычно бывают изменения в барьере между желудком и пищеводом, в том числе аномальное расслабление нижнего пищеводного сфинктера, который в норме должен держать верхушку желудка закрытой; ослабленный выброс желудочного рефлюкса из пищевода или грыжа пищеводного отверстия. Эти изменения могут быть перманентными или временными ("переходными") (см. Эе УаиЬ К.К., 1999, "ИрйаГей дшйеЬпек йог 1Пс Й1адио818 апй 1геа1теп1 ой да81гое8орйадеа1 гейих Й18еа8е. ТЬе Ргасйсе Рагате1ег8 СоттШее ой 1Ье Лтепсап Со11еде ой Са81гоеп1его1о§у", Ат 1 Са81гоеп1его1 94(6): 1434-42).
Пептическая язва.
Широко известна пептическая язва, которая известна также как язвенная болезнь, она представляет собой язву (определяется как изъязвления слизистой оболочки размером 0,5 см и более) области желудочно-кишечного тракта, обычно кислотной природы и потому причиняющая сильную боль. От 70 до 90% случаев пептической язвы связаны с НеЬсоЬас1ег ру1оп. спиральной бактерией, которая живет в кислотной среде желудка. Язвы могут вызываться или усугубляться также некоторыми лекарственными средствами, в частности аспирин, плавикс (клопидогрел), ибупрофен и другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства.
Вопреки распространенному мнению, пептические язвы возникают больше в двенадцатиперстной кишке (первая часть тонкого кишечника, сразу за желудком), чем в желудке. Около 4% случаев язвы желудка вызваны злокачественной опухолью, поэтому для того, чтобы убедиться в отсутствии рака, требуется многократная биопсия. Язвы двенадцатиперстной кишки обычно доброкачественны. Места возникновения пептической язвы классифицируются следующим образом: желудок (язва желудка), двенадцатиперстная кишка (язва двенадцатиперстной кишки), пищевод (язва пищевода), дивертикул подвздошной кишки (язва дивертикула подвздошной кишки).
Выше охарактеризованы некоторые заболевания или расстройства, связанные со слизистой оболочкой, но применение предлагаемого изобретения ими не ограничивается. До сих пор эти заболевания или расстройства лечили с помощью различных лекарственных средств или терапии. Однако такое лечение в большинстве случаев осуществляется с использованием лекарственных средств сложного состава, приготовление которых связано с весьма специфическими способами, и лечение не является простым и безопасным. Ни в одном источнике информации из предшествующего уровня техники не раскрывается предусматриваемое предлагаемым изобретением комбинирование гиалуроновой кислоты двух разновидностей, различающихся средними значениями молекулярной массы (низкомолекулярной гиалуроновой кислоты (ЬМ^НА) (далее сокращенно - низкомолекулярная гиалуроновая кислота) и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты (НМ^НА) (далее сокращенно - высокомолекулярная гиалуроновая кислота), так что разница их средних значений молекулярной массы составляет 1,5 млн Да, что значит, что специалист в данной отрасли не может прийти к идее предлагаемого изобретения путем тривиального комбинирования информации из предшествующего уровня техники.
Краткое описание предлагаемого изобретения
Для преодоления недостатков предшествующего уровня техники предлагаемым изобретением предусматривается создание способа лечения заболеваний слизистой оболочки путем введения в организм пациента, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества смеси различающихся средним значением молекулярной массы разновидностей гиалуроновой кислоты, содержащей по меньшей мере две композиции гиалуроновой кислоты, благодаря чему обеспечивается снижение остроты или полное устранение вышеуказанных проблем.
Целью предлагаемого изобретения является использование биологической активности по меньшей мере двух различающихся средними значениями молекулярной массы разновидностей гиалуроновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей для лечения расстройств или заболеваний слизистой оболочки. Низкомолекулярная гиалуроновая кислота и высокомолекулярная гиалуроновая кислота различаются адгезионной способностью, изолирующими свойствами и скоростью разложения. Гиалуроновая кислота со средним значением молекулярной массы меньше 1,5 млн Да относится к категории низкомолекулярной гиалуроновой кислоты, а гиалуроновая кислота со средним значением молекулярной массы больше 1,5 млн Да относится к категории высокомолекулярной гиалуроновой кислоты. Таким образом, желаемую композицию может образовывать смесь низкомолекулярной гиалуроновой кислоты и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты, при этом низкомолекулярная гиалуроновая кислота обладает способностью обволакивать поверхность воспаления при лечении и профилактике расстройств или
- 3 029940
заболеваний слизистой оболочки (например, конъюнктивита, отита, аллергического ринита, гингивита, язвы ротовой полости, бронхита, гастроэзофагиальнорефлюксной болезни, эзофагита, гастрита, энтерита, пептической язвы, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, уретрита, цистита или вагинита), а высокомолекулярная гиалуроновая кислота обладает способностью замедлять процесс разложения, благодаря чему обеспечивается продление времени действия. При таком решении может быть достигнуто сочетание скорого начала лечения и растянутого во времени высвобождения лекарственного агента.
Таким образом, предлагаемым изобретением предусматривается композиция, применяемая для лечения или профилактики расстройств или заболеваний слизистых оболочек у млекопитающих животных или человека и содержащая терапевтически эффективное количество смеси различных разновидностей гиалуроновой кислоты, содержащей низкомолекулярную гиалуроновую кислоту и высокомолекулярную гиалуроновую кислоту, при этом среднее значение молекулярной массы низкомолекулярной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 50 тыс Да до 1,5 млн Да, а среднее значение молекулярной массы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 1,5 млн Да до 5 млн Да, при этом средние значения молекулярной массы низкомолекулярной гиалуроновой кислоты и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты различаются по меньшей мере на 0,5 млн Да, а соотношение низкомолекулярной гиалуроновой кислоты и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты в смеси находится в диапазоне от 20:80 до 80:20 по массе.
Другие цели, преимущества и новые признаки предлагаемого изобретения станут более ясными из последующего его подробного описания со ссылками на прилагаемые чертежи.
Сценарий предлагаемого изобретения представляется в замедлении разложения гиалуроновой кислоты ферментом гиалуронидазой. Линейная (низкомолекулярная) или глобулярная (высокомолекулярная) гиалуроновая кислота разлагается на мелкие фрагменты, в то время как глобулярная гиалуроновая кислота может компенсировать убыль низкомолекулярной гиалуроновой кислоты, внося вклад в терапевтический эффект, состоящий в его продлении во времени. Хорошо известно, что действие гиалуронидазы может использоваться как маркер воспаления, о чем вкратце будет сказано ниже. Таким образом, комбинация низкомолекулярной гиалуроновой кислоты и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты используется для осуществления терапевтического эффекта, сопровождаемого продлением его действия во времени. Поэтому обеспечивается возможность восполнения убыли более коротких молекул гиалуроновой кислоты, результатом чего является продление времени исцеления раны или обеспечение мягкого барьера с целью изолирования с защитой ткани от повреждения. Далее следует подробное описание сценария.
Композиция согласно предлагаемому изобретению, используемая для лечения и профилактики расстройств или заболеваний слизистой оболочки, содержит терапевтически эффективное количество смеси разновидностей гиалуроновой кислоты, содержащей низкомолекулярную гиалуроновую кислоту и высокомолекулярную гиалуроновую кислоту. Низкомолекулярная гиалуроновая кислота образует на основе повторяющихся дисахаридных единиц линейную структуру (см. фиг. 1); однако в высокомолекулярной гиалуроновой кислоте при ее реакции с амином карбоксильные группы макромолекул линейной гиалуроновой кислоты реагируют с диаминами, триаминами и полиаминами в тех же или в других макромолекулах гиалуроновой кислоты для образования амидных связей и образования межмолекулярных или внутримолекулярных мостиков. В результате этой реакции начинающаяся свернутая структура гиалуроновой кислоты трансформируется в глобулярную сферическую наночастицу (см. патент США № 7879818). Эти гиалуроновые кислоты с разными средними значениями молекулярной массы различаются реологическими свойствами, адгезионными свойствами, функционированием в качестве каркаса для поддержки тканей и свойствами, характеризующими их распадение в растворах, и поэтому смесь этих разных разновидностей гиалуроновой кислоты может обеспечить баланс лечебного эффекта и скорости разложения при лечении и профилактике расстройства или заболевания слизистой оболочки, а также достижение надлежащего и продленного лечебного эффекта.
В публикации авторства ТгапсЬераш Г. и др. сообщается, что гиалуроновая кислота имеет разные биологические функции в зависимости от ее молярной массы. С физико-химической точки зрения исследование гидролиза природной гиалуроновой кислоты, катализируемого гиалуронидазой бычьих тестикул, позволяет предположить, что кинетические параметры зависят от длины молекулярной цепи гиалуроновой кислоты. Катализируемый гиалуронидазой гидролиз гиалуроновой кислоты был использован в новом способе получения фрагментов гиалуроновой кислоты с разными значениями молярной массы (ТгапсЬераш Р. е! а1., А сошр1е!е ке! оГ Ьуа1игопап ГгадтепЬ оЫатеб Ггот йубго1у818 са1а1у/еб Ьу йуа1иготбаке: АррЬсабоп !о 81иб1е8 оГ Ьуа1игопап такк бМпЬиОоп Ьу 5ипр1е НРЬС безасеу Апа1. Вюсйет., 2006 1ап. 15; 348(2): 232-42). Подобным же образом та же самая исследовательская группа открывает также, что гиалуроновая кислота имеет различные биологические функции, которые в сильной степени зависят от длины молекулярной цепи гиалуроновой кислоты. Считается, что катализируемый гиалуронидазой гидролиз гиалуроновой кислоты участвует в управлении балансом между более длинными и более короткими молекулярными цепями гиалуроновой кислоты. Представляется, что более короткие молекулярные цепи гиалуроновой кислоты слишком коротки для того, чтобы образовывать стабильный ком- 4 029940
плекс, а более длинные молекулярные цепи гиалуроновой кислоты тоже встречают трудности при образовании комплекса, вероятно, по причине стерических затруднений. Имеются сообщения о том, что гиалуронидаза имеет отношение к воспалению. Действие гиалуронидазы синовиальной жидкости могло бы использоваться в качестве маркера синовиального воспаления (см. Ыадауа Н. с1 а1., ΕχαιηίηαΙίοη оГ куиоУ1а1 Яшб аиб кегит Нааке асйуйу ак а эо1и1 тагкег ίη гНситаЮЛ аПйпйк аиб ок1еоаг1йпОк раОеШк. Аии. Кйеит. Όίκ., 1999, 58(3): 186-8). Гиалуроновая кислота является главным компонентом внеклеточной матрицы периодонтальной связки РОЬ, вносящей вклад в структурное и функциональное единство. Гиалуроновая кислота вносит вклад в буферный эффект периодонтальной связки при жевании, она имеет важное значение также при воспалении и заживлении ран. На основе исследований можно сделать вывод, что фибробласт периодонтальной связки выделяет гиалуронидазу и генерирует активность гиалуронидазы, играющей существенную роль для внеклеточного метаболизма гиалуроновой кислоты в физиологических состояниях и состоянии воспаления (см. Ойио 8. е1 а1., Ехртеккюи аиб асйуйу οί йуа1игошбаке ίη йитаи репобоШа1 йдатеи! ййтоЫакй. ί. РетюбойоЕ, 2002, 73(11): 1331-7). Короткие фрагменты гиалуроновой кислоты, катализированные гиалуронидазой, участвуют в воспалительных процессах и ангиогенезе, в то время как природная гиалуроновая кислота в воспалительных процессах и ангиогенезе не участвует (см. выше публикацию Ттаисйерат Р. е1 а1.).
Согласно предлагаемому изобретению гиалуроновая кислота со средним значением молекулярной массы ниже 1,5 млн Да характеризуется как низкомолекулярная гиалуроновая кислота, при этом с точки зрения предлагаемого изобретения предпочтительным считается среднее значение молекулярной массы в диапазоне от 50 тыс Да до 1,5 млн Да, более предпочтительным считается среднее значение молекулярной массы в диапазоне от 0,1 до 1,5 млн Да, и наиболее предпочтительным считается среднее значение молекулярной массы в диапазоне от 0,1 до 0,5 млн Да. Гиалуроновая кислота со средним значением молекулярной массы выше 1,5 млн Да характеризуется как высокомолекулярная гиалуроновая кислота, при этом с точки зрения предлагаемого изобретения предпочтительным считается среднее значение молекулярной массы в диапазоне от 1,5 до 5 млн Да, а наиболее предпочтительным считается среднее значение молекулярной массы в диапазоне от 1,5 до 2,5 млн Да. Когда композиция, содержащая смесь низкомолекулярной гиалуроновой кислоты и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты, вводится в организм нуждающегося в таком введении пациента, низкомолекулярная гиалуроновая кислота быстро обволакивает воспаленный участок, на котором требуется лечение или профилактика расстройства или заболевания слизистой оболочки, в то время как высокомолекулярная гиалуроновая кислота обеспечивает продление действия низкомолекулярной гиалуроновой кислоты. Таким образом достигается скорое излечение и поддерживается эффект высвобождения лекарственного агента. Общая структурная химическая формула гиалуроновой кислоты показана на фиг. 1.
Гиалуроновая кислота характеризуется не только молекулярной массой, но и характеристической вязкостью в растворе (η), которая прямо связана с молекулярной массой полимера уравнением МаркаКуна-Хаувинка: [η] = ΚΜα, где М - молекулярная масса, К и α - константы.
Для гиалуроновой кислоты коэффициент К = 0,00057, а показатель α = 0,75 при следующих условиях: 0,15-мольный раствор хлорида натрия (ЫаС1) в фосфатном буфере, рН 7,5, 20°С (см. "81аибатб Ошбе Гот Сйатайей/айои аиб Текйид оГ Нуа1игоиаи ак 81атйид Ма1ег1а1к Шеибеб Гот Ике ίη Вютебюа1 аиб Т188ие Еидшеетеб Мебюа1 Ргобис! Аррйсайоик," обозначение по А8ТМ (Американское общество испытаний и материалов): Р 2347-03).
Результаты испытаний, проведенных при создании предлагаемого изобретения, свидетельствуют, что гиалуроновая кислота с высоким средним значением молекулярной массы может компенсировать убыль гиалуроновой кислоты с низким средним значением молекулярной массы даже при действии на последнюю гиалуронидазы (см. фиг. 2) или искусственного желудочного сока (см. фиг. 3). Результаты испытаний указывают на то, что гиалуроновая кислота может восполняться в среде, в которой наличествует гиалуронидаза, или в среде желудочно-кишечного тракта с обеспечением долговременного эффекта. Время поддержания эффекта очевидным образом увеличивалось при повышенной степени разложения под действием гиалуронидазы всех трех разновидностей гиалуроновой кислоты (см. фиг. 2). Время поддержания медленно увеличивалось с увеличением меры разложения всех трех разновидностей гиалуроновой кислоты в кислой среде (см. фиг. 3). Для проведения исследований в экспериментальных параметрах использовались имитированные физиологические состояния, однако реальные физиологические среды более сложны, что может привести к несколько другим результатам. Однако тенденция разложения гиалуроновой кислоты не изменится благодаря ее природному свойству, в соответствии с которым гиалуроновая кислота с высоким средним значением молекулярной массы может компенсировать убыль гиалуроновой кислоты с низким средним значением молекулярной массы.
Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления предлагаемого изобретения композиция содержит смесь низкомолекулярной и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты в форме соли в массовом соотношении 1:1 (но не исключительно), а согласно одному из более предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения массовое соотношение между низкомолекулярной гиалуроновой кислотой и высокомолекулярной гиалуроновой кислотой в составе смеси может регулиро- 5 029940
ваться в диапазоне от 20:80 до 80:20. Смесь разных разновидностей гиалуроновой кислоты с более высоким отношением массы низкомолекулярной гиалуроновой кислоты к массе высокомолекулярной гиалуроновой кислоты может быть полезной с точки зрения ускорения лечения, а при более высоком отношении массы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты к массе низкомолекулярной гиалуроновой кислоты обеспечивается удлинение периода разложения для более продолжительного лечения.
Используемый в настоящем описании термин "слизистая оболочка" включает (но не исчерпывается этим) слизистую оболочку глаза, слизистую оболочку уха, слизистую оболочку носа, слизистую оболочку ротовой полости, слизистую оболочку дыхательного тракта, слизистую оболочку желудочнокишечного тракта, слизистую оболочку мочеиспускательного тракта и генитальную слизистую оболочку, а в число расстройств и заболеваний слизистых оболочек, для лечения с помощью предлагаемого изобретения входят симптомы изъязвления, воспалительная и аллергическая реакция, а также кровотечение. К предпочтительным с точки зрения применения предлагаемого изобретения расстройствам и заболеваниям слизистой оболочки относятся (перечень не исчерпывающий): конъюнктивит, отит, аллергический ринит, гингивит, язва ротовой полости, бронхит, гастроэзофагиальнорефлюксная болезнь, эзофагит, гастрит, энтерит, пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, уретрит, цистит и вагинит. К более предпочтительным с точки зрения применения предлагаемого изобретения видам энтерита относятся (перечень не исчерпывающий) острый энтерит, хронический энтерит, инфекционный энтерит, ишемический энтерит, лучевой энтерит и лекарственный энтерит. К более предпочтительным с точки зрения применения предлагаемого изобретения видам пептической язвы относятся (перечень не исчерпывающий) язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, язва пищевода и язва дивертикула подвздошной кишки. К наиболее предпочтительным с точки зрения применения предлагаемого изобретения видам воспалительного заболевания кишечника относятся (перечень не исчерпывающий) болезнь Крона и язвенный колит. К более предпочтительным с точки зрения применения предлагаемого изобретения видам синдрома раздраженного кишечника относятся (перечень не исчерпывающий) глютеновая болезнь, синдром недостаточного всасывания фруктозы, легкие инфекции, такие паразитарные инфекции, как жиардиаз, функциональный хронический запор и хроническая функциональная боль в животе.
Результаты проведенных при создании предлагаемого изобретения испытаний с очевидностью показывают, что всасывание гиалуроновой кислоты в пораженных тканях толстого кишечника выше, чем в нормальных тканях толстого кишечника (Р < 0,01; см. фиг. 4). При сравнении гиалуроновой кислоты трех разновидностей, различающихся значениями средней молекулярной массы и подвергающихся всасыванию в пораженных тканях толстого кишечника, было с очевидностью показано, что флуоресцентный показатель всасывания гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 350 тыс Да поврежденными тканями толстого кишечника выше, чем у двух других разновидностей гиалуроновой кислоты (с молекулярными массами 2 и 1 млн Да). Кроме того, флуоресцентный показатель всасывания гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1 млн Да как нормальными, так и пораженными тканями толстого кишечника выше, чем у гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 2 млн Да. Этот результат объясняет проявляемый низкомолекулярной гиалуроновой кислотой эффект быстрого рассеивания и обволакивания, который обеспечивает быстрое заживление мелких ран и защиту ткани от дальнейшего поражения. Благодаря сочетанию этих характеристик предлагаемое изобретение позволяет создать способ быстрого лечения с постоянной интенсивностью или профилактики расстройств или заболеваний слизистой оболочки.
Еще один предпочтительный вариант осуществления композиции согласно предлагаемому изобретению предусматривает наличие в ее составе эксципиента для получения и введения в организм пациента лекарственной формы для глаза, уха, для перорального применения, для носа, дыхательного тракта, желудочно-кишечного тракта, или же для местного применения. Более предпочтительный вариант лекарственной формы для перорального применения предполагает выбор из следующей группы: твердая лекарственная форма, раствор, в том числе суспензия (но не только), таблетки, включая таблетку с контролируемым высвобождением активного вещества (но не только), и капсулы, включая капсулу с кишечнорастворимой оболочкой (но не только). Наиболее предпочтительный вариант осуществления твердой лекарственной формы представляет собой лекарственную форму для перорального применения в дневной дозе от 50 до 1000 мг. Более предпочтительный вариант лекарственной формы для желудочно-кишечного тракта предполагает выбор из следующей группы: твердая лекарственная форма, перфузия, клизма, суппозиторий и раствор, в том числе суспензия (но не только). Более предпочтительный вариант лекарственной формы для местного применения предполагает выбор из следующей группы: перфузия, клизма, суппозиторий, аэрозоль, ингаляция и капли.
Предпочтительное с точки зрения применения предлагаемого изобретения лечение аллергического ринита или бронхита предполагает введение в организм нуждающегося в лечении пациента композиции согласно предлагаемому изобретению в качестве адъюванта, используемого в смеси совместно с антигистаминными, антиаллергическими, антиконгестивными, стероидными или противоастматическими лекарственными средствами. Предпочтительное с точки зрения применения предлагаемого изобретения лечение энтерита предполагает введение в организм нуждающегося в лечении пациента композиции со- 6 029940
гласно предлагаемому изобретению в качестве адъюванта, используемого в смеси совместно с лекарственным средством из класса антибиотиков или антиспазматиков. Предпочтительное с точки зрения применения предлагаемого изобретения лечение пептической язвы предполагает введение в организм нуждающегося в лечении пациента композиции согласно предлагаемому изобретению, в качестве адъюванта, используемого в смеси совместно с лекарственным средством из класса коагулянтов, антибиотиков, антацидов, блокаторов Н2, блокаторов водородно-калиевого ионного насоса, циклопротективных агентов или мукозопротективных агентов. Предпочтительное с точки зрения применения предлагаемого изобретения лечение воспалительного заболевания кишечника предполагает введение в организм нуждающегося в лечении пациента композиции согласно предлагаемому изобретению в качестве адъюванта, используемого совместно в смеси с лекарственным средством из класса стероидов, иммуносупрессорных агентов, антибиотиков, с 5-аминосалициловой кислотой и ее производными или с противовоспалительными агентами.
Предлагаемое изобретение использовали для лечения воспалительного заболевания кишечника с помощью разных различающихся средним значением молекулярной массы разновидностей гиалуроновой кислоты, смешанных в разных соотношениях, которые отмечены изменениями средней массы тела. Как показано на фиг. 5А и 5В, группа А представляет смесь высокомолекулярной гиалуроновой кислоты и низкомолекулярной гиалуроновой кислоты в массовом соотношении 8:2, а группа В представляет смесь высокомолекулярной гиалуроновой кислоты и низкомолекулярной гиалуроновой кислоты в массовом соотношении 1:1. Группа С представляет контрольную группу, для которой вместо смеси двух разновидностей гиалуроновой кислоты использовали забуференный фосфатом физиологический раствор. Хотя статистически значимые результаты представлены в дни 5 и 6 испытаний, важность представляет тенденция изменения средней массы тела в каждой группе на протяжении от дня 1 до 14 испытаний. Эти тенденции таковы, что в группах А и В обеспечивается облегчение при колите, который также относится к воспалительным заболеваниям кишечника. При изменениях средней массы тела между контрольной группой (группа С) и группами, к которым применялась смесь разных разновидностей гиалуроновой кислоты (группы А и В), эффект лечения колита обеспечивает поддержание среднего значения массы тела в группах, которым давали гиалуроновую кислоту, на более высоком уровне, чем в контрольной группе на протяжении всего периода испытаний вплоть до дня 14 (см. фиг. 5А). Интересно также то, что тенденция указывает, что в группе В лечебный эффект в целом лучше, чем в группе А, что значит, что лучший лечебный эффект обеспечивается при более высокой доле низкомолекулярной гиалуроновой кислоты. Это может быть аргументом в поддержку технического признака предлагаемого изобретения, согласно которому высокомолекулярная гиалуроновая кислота компенсирует убыль низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с целью продления лечебного эффекта.
Достоинством предлагаемого изобретения является то, что чесание в носу может служить простым показателем аллергического симптома, и результатом улучшения состояния является уменьшение количества почесываний носа. Результаты показывают в день 28 значительную разницу между состоянием контрольной группы (которой вводили только забуференный фосфатом физиологический раствор) и группы, которой вводили гиалуроновую кислоту, что свидетельствует о том, что аллергический симптом индуцирован успешно (см. фиг. 6). Хотя результат в день 30 не имеет статистически значимой разницы, все же аллергический симптом очевидным образом уменьшается между контрольной группой и группой, получающей лечение гиалуроновой кислотой. Поэтому тенденция к смягчению аллергического симптома в высокой степени подтверждается результатами введения в организм пациентов смеси разных разновидностей гиалуроновой кислоты согласно предлагаемому изобретению (см. фиг. 6).
В разных экспериментах результаты могут несколько различаться, однако всегда наблюдается обусловленная предлагаемым изобретением тенденция, состоящая в том, что композиция согласно предлагаемому изобретению обеспечивает смягчение расстройства или заболевания слизистой оболочки, в том числе аллергические симптомы. С целью надлежащей иллюстрации результатов, предлагаемое изобретение было подтверждено несколькими родственными экспериментами с более коротким временем тестирования; однако при реальном применении предлагаемого изобретения к млекопитающим время было бы более длительным, чем в экспериментах. Поэтому на основе теоретических представлений и результатов испытаний, полученных при создании предлагаемого изобретения, пригодная для применения в предлагаемом изобретении высокомолекулярная гиалуроновая кислота должна обеспечивать долговременное способствование осуществляющемуся на данный момент лечебному эффекту низкомолекулярной гиалуроновой кислоты в организме пациента и/или его компенсацию.
Лечение воспалительного заболевания кишечника согласно предпочтительному варианту осуществления предлагаемого изобретения может проводиться путем введения в организм пациента, нуждающегося в соответствующем лечении, смеси разных разновидностей гиалуроновой кислоты согласно предлагаемому изобретению в качестве адъюванта, используемого в смеси совместно с лекарственным средством из следующего перечня: антиаллергическое лекарственное средство, антиспазматическое лекарственное средство, антидиарейное лекарственное средство, нейролитическое лекарственное средство, транквилизатор, наркотический анальгетик, антидепрессант или антагонист серотонина.
Согласно предпочтительному варианту осуществления композиции для перорального приема (на- 7 029940
пример, таблетка с кишечнорастворимым покрытием), кишечнорастворимая оболочка обладает высокой сопротивляемостью к растворению и перевариванию в желудке и растворяется только по достижении кишечника, в частности толстого кишечника, с высвобождением смеси разных разновидностей гиалуроновой кислоты для образования в воспаленном толстом кишечнике (область восходящей ободочной кишки и поперечной ободочной кишки) защитной оболочки для ускорения заживления воспаленной области, а также для продления лечебного эффекта путем увеличения длительности разложения.
Согласно предпочтительному варианту осуществления композиции для состава суппозитория суппозиторий, содержащий смесь разных видов гиалуроновой кислоты, вводится в анус, в результате чего далее происходит растворение композиции в прямой кишке с распространением ее на другие области толстого кишечника (например, до области нисходящей ободочной кишки) для образования в воспаленном толстом кишечнике защитной оболочки для ускорения заживления воспаленной области, а также для достижения устойчивого высвобождения лекарственного средства.
Согласно предпочтительному варианту осуществления композиции для перфузии (например, в форме клизмы), смесь разновидностей гиалуроновой кислоты, содержащаяся в композиции, является основным активным ингредиентом, который смешан с эксципиентом (в качестве которого может быть использован, например, забуференный фосфатом физиологический раствор в виде раствора или суспензии) и который используется непосредственно в мягкой трубке для введения упомянутой смеси в толстый кишечник. Смесь разновидностей гиалуроновой кислоты будет введена в толстый кишечник и распространится на другие области толстого кишечника (например, до области нисходящей ободочной кишки) для образования в воспаленном толстом кишечнике защитной оболочки для ускорения заживления воспаленной области, а также для достижения устойчивого высвобождения лекарственного средства.
С точки зрения предлагаемого изобретения предпочтительным пациентом для лечения с применением смеси разновидностей гиалуроновой кислоты является млекопитающее животное. С точки зрения предлагаемого изобретения наиболее предпочтительным пациентом для лечения с применением смеси разновидностей гиалуроновой кислоты является человек.
Согласно вышеприведенному описанию по меньшей мере две разновидности фармацевтически приемлемой соли гиалуроновой кислоты, различающихся молекулярной массой, смешиваются для быстрого обволакивания раны или воспаленной поверхности и укорачивают период лечения и продлевают процесс разложения с целью увеличения длительности обволакивания. Таким образом достигаются ускорение лечения и поддержание эффекта высвобождения лекарственного средства. Предлагаемое изобретение обеспечивает более легкий и безопасный способ лечения вышеуказанных расстройств и заболеваний, а также более дешевый способ помощи пациентам, предоставляя им лучший выбор.
Предлагаемое изобретение описывалось выше для одного из его конкретных лучших вариантов осуществления, однако должно быть понятно, что для специалиста в данной отрасли очевидны различные альтернативные варианты, модификации и вариации, особенно в свете последующего описания. Соответственно все такие альтернативные варианты, модификации и вариации, соответствующие духу предлагаемого изобретения, предполагаются охватываемыми его объемом. Излагаемое здесь письменно и показываемое на прилагаемых чертежах должно пониматься как иллюстративный материал, не накладывающий ограничений на идею предлагаемого изобретения.
Краткое описание прилагаемых чертежей
На фиг. 1 показана общая структурная химическая формула гиалуроновой кислоты.
На фиг. 2 показано время удержания разновидностей гиалуроновой кислоты при гель-проникающей хроматографии, при этом по вертикальной оси отложено время удержания при гель-проникающей хроматографии, а по горизонтальной оси - время разложения гиалуроновой кислоты в растворе, содержащем гиалуронидазу.
На фиг. 3 показано время удержания разновидностей гиалуроновой кислоты при гель-проникающей хроматографии, при этом по вертикальной оси отложено время удержания при гель-проникающей хроматографии, а по горизонтальной оси - время разложения гиалуроновой кислоты в искусственном желудочном соке.
На фиг. 4 иллюстрируется аффинитет разновидностей гиалуроновой кислоты в нормальных и воспаленных тканях толстого кишечника.
На фиг. 5А проиллюстрирован эффект лечения колита двумя разновидностями гиалуроновой кислоты, определяемый динамикой средней массы тела крыс на протяжении дней 1-9 испытаний.
На фиг. 5В проиллюстрирован эффект лечения колита двумя разновидностями гиалуроновой кислоты, определяемый динамикой средней массы тела крыс на протяжении дней 1-14 испытаний.
На фиг. 6 проиллюстрировано действие образца гиалуроновой кислоты на почесывания носа, индуцируемые у крыс яичным белком (10 мкг/мкл на ноздрю), при этом наблюдалась значительная разница между группой, к которой применялось лечение с помощью гиалуроновой кислоты, и контрольной группой в день 28 испытаний (*р < 0,05).
- 8 029940
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения
Пример 1. Разложение гиалуроновой кислоты в растворе гиалуронидазы в концентрации 1 ЕД/мл.
Процедура.
1. Высокомолекулярный порошкообразный гиалуронат натрия в количестве 0,25 г (ННА; средняя молекулярная масса 2 млн Да; от компании "Фреда" (Ргеба)) (ННА - аббревиатура от Ыдй-то1еси1аг йуа1итошс ааб - высокомолекулярная гиалуроновая кислота) и низкомолекулярный гиалуронат натрия в количестве 0,25 г (ЬНА; средняя молекулярная масса 0,35 млн Да; от компании "Фреда" (Ргеба)) (ЬНА аббревиатура от 1о\\-то1еси1аг йуа1иготс асМ - низкомолекулярная гиалуроновая кислота) добавляли к забуференному фосфатом физиологическому раствору в объеме 50 мл соответственно для получения двух 0,5%-ных растворов, после чего в течение 6 ч выполняли перемешивание до полного растворения порошков.
2. Низкомолекулярный порошкообразный гиалуронат натрия в количестве 0,05 г и высокомолекулярный порошкообразный гиалуронат натрия в количестве 0,2 г (соотношение 2:8; порошкообразный гиалуронат натрия с промежуточным значением средней молекулярной массы; МНА) (МНА - аббревиатура от теФит то1еси1аг \\'е1д111 йуа1иготс асФ - гиалуроновая кислота с промежуточной молекулярной массой; далее сокращенно также среднемолекулярная гиалуроновая кислота) добавляли к забуференному фосфатом физиологическому раствору в объеме 50 мл, после чего в течение 6 ч выполняли перемешивание до полного растворения порошка.
3. Раствор подвижной фазы системы гель-проникающей хроматографии приготовляли следующим образом: (1) порошкообразный Ыа2НРО4 в количестве 35,49 г добавляли к деионизированной дистиллированной воде в объеме 450 мл и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре для получения 0,5-мольного раствора Ыа2НРО4 и (2) к дистиллированной воде в объеме 250 мл добавляли порошкообразный ЫаН2РО4 в количестве 18 г и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре для получения 0,5-мольного раствора ЫаН2РО4.
4. Раствор гиалуронидазы в концентрации 1 ЕД/мл получали растворением порошкообразной гиалуронидазы в забуренном фосфатом физиологическом растворе при температуре 4°С.
5. Образец гиалуроновой кислоты в объеме 2 мл, раствор гиалуронидазы в концентрации 10 ЕД/мл в объеме 1 мл и забуференный фосфатом физиологический раствор в объеме 7 мл в течение 3 мин подвергали перемешиванию с помощью турбулизатора в стеклянной пробирке емкостью 15 мл.
6. Трубку встряхивали со скоростью 50 об/мин в водяной бане. Через 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 и 120 мин отбирали пробу раствора в объеме 1 мл и всякий раз вносили гиалуронидазу в объеме 1 мл. Каждый объем 1 мл раствора фильтровали через фильтр 0,45 мкм. 20 мкл раствора вводили в систему гельпроникающей хроматографии, после чего строили график.
7. Параметры системы гель-проникающей хроматографии: (1) колонка: 2х ОМРАх 1 (ΤδΚ-гель); (2) скорость течения подвижной фазы: 1 мл в 1 мин; (3) температура: 30°С.
8. Все величины - это средние значения по η наблюдениям. Гистологический показатель анализировали согласно критерию Стьюдента.
Результаты.
На фиг. 2 на графике гель-проникающей хроматографии показано время удержания разновидностей гиалуроновой кислоты. По вертикальной оси отложено время удержания в системе гель-проникающей хроматографии, а по горизонтальной оси отложено время разложения гиалуроновой кислоты в растворе, содержащем гиалуронидазу. Горизонтальные пунктирные линии последовательно от верхней к нижней представляют время удержания для следующих разновидностей гиалуроновой кислоты: со средним значением молекулярной массы 2 млн Да, со средним значением молекулярной массы 1 млн Да, со средним значением молекулярной массы 350 тыс Да и со средним значением молекулярной массы 17 тыс Да. Время удержания очевидным образом увеличивалось с возрастанием степени разложения всех трех разновидностей гиалуроновой кислоты. Через 15 мин процесса разложения среднее значение молекулярной массы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты и среднее значение молекулярной массы среднемолекулярной гиалуроновой кислоты понизилось до приблизительно 1 млн Да. Через 37 мин процесса разложения среднее значение молекулярной массы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты и среднее значение молекулярной массы среднемолекулярной гиалуроновой кислоты понизилось до приблизительно 350 тыс Да. Через 90 мин процесса разложения среднее значение молекулярной массы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты, среднее значение молекулярной массы среднемолекулярной гиалуроновой кислоты и среднее значение молекулярной массы низкомолекулярной гиалуроновой кислоты понизилось до такой степени, что не осталось очевидной разницы между ними, при этом среднее значение молекулярной массы у всех этих разновидностей гиалуроновой кислоты было выше 17 тыс Да.
Пример 2. Разложение гиалуроновой кислоты в 0,1 N растворе хлорида натрия (ЫаС1).
Процедура.
1. Низкомолекулярную гиалуроновую кислоту, среднемолекулярную гиалуроновую кислоту и высокомолекулярную гиалуроновую кислоту получали так же, как описано в примере 1.
2. Раствор подвижной фазы системы гель-проникающей хроматографии получали так же, как описано в примере 1.
- 9 029940
3. Искусственный желудочный сок (0,1 N раствор хлорида натрия (ЫаС1)) приготовляли путем перемешивания 17,5 N раствора хлорида натрия ЩаС1) в объеме 5,72 мл и дистиллированной воды в объеме 90 мл перемешивали в течение 10 мин для получения маточного раствора.
4. Гиалуроновую кислоту каждой разновидности: высокомолекулярную, среднемолекулярную и низкомолекулярную перемешивали с искусственным желудочным соком, который брали в объеме 8 мл, с помощью турбулизатора в стеклянной пробирке емкостью 15 мл.
5. Трубку встряхивали со скоростью 50 об/мин в водяной бане при температуре 37°С. Через 6, 12, 24, 48 ч отбирали пробу раствора в объеме 1 мл и всякий раз вносили искусственный желудочный сок в объеме 1 мл. Каждый объем 1 мл раствора фильтровали через фильтр 0,45 мкм. 20 мкл раствора вводили в систему гель-проникающей хроматографии, после чего строили график.
6. Все величины это средние значения по η наблюдениям. Гистологический показатель анализировали согласно критерию Стьюдента.
Результаты.
На фиг. 3 на графике гель-проникающей хроматографии показано время удержания разных разновидностей гиалуроновой кислоты. По вертикальной оси отложено время удержания в системе гельпроникающей хроматографии, а по горизонтальной оси отложено время разложения гиалуроновой кислоты в искусственном желудочном соке. Горизонтальные пунктирные линии последовательно от верхней к нижней представляют время удержания для следующих разновидностей гиалуроновой кислоты: со средним значением молекулярной массы 2 млн Да, со средним значением молекулярной массы 1 млн Да, со средним значением молекулярной массы 350 тыс Да и со средним значением молекулярной массы 17 тыс Да. Время удержания медленно увеличивалось с увеличением степени разложения всех трех разновидностей гиалуроновой кислоты. Через 7 ч процесса разложения средние значения молекулярной массы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты и среднемолекулярной гиалуроновой кислоты понизилось до приблизительно 1 млн Да. Через 31 ч процесса разложения среднее значение молекулярной массы среднемолекулярной гиалуроновой кислоты понизилось до приблизительно 350 тыс Да. Через 35 ч процесса разложения среднее значение молекулярной массы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты понизилось до приблизительно 350 тыс Да. Эти результаты свидетельствуют о том, что в среде искусственного желудочного сока происходило медленное разложение гиалуроновой кислоты, в то время как через 6 ч процесса разложения средние значения молекулярной массы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты и среднемолекулярной гиалуроновой кислоты были выше 1 млн Да, а через 24 ч процесса разложения средние значения молекулярной массы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты и среднемолекулярной гиалуроновой кислоты были выше 350 тыс Да.
Пример 3. Адгезия гиалуроновой кислоты в ткани толстого кишечника (система отображения ίη νίνο - νίδίοη-3).
Процедура.
1. Низкомолекулярную гиалуроновую кислоту и высокомолекулярную гиалуроновую кислоту приготовляли так же, как описано в примере 1. Среднемолекулярная гиалуроновая кислота (МНА; [средняя] молекулярная масса 1 млн Да; от компании "Фреда" (Ргеба)) добавляли к забуференному фосфатом физиологическому раствору, взятому в объеме 50 мл, после чего в течение 6 ч выполняли перемешивание, в результате которого происходило полное растворения порошка, и раствор был готов для использования на следующих стадиях процедуры.
2. Флуоресцентную гиалуроновую кислоту приготовляли согласно следующей процедуре:
(1) в 100 мл дистиллированной воды растворяли морфолиноэтанолсульфоновую свободную кислоту (2-Щ-морфолино)этансульфоновая кислота; от компании "Калбиокем" (Са1Ъюсйет)) (МЕ§ - аббревиатура от 2-(Ν-ιηοΓρ1ιο1ίηο) еФапехиНошс аск -2-(Ы-морфолино)этансульфоновая кислота) в количестве 0,39 г;
(2) путем добавления порошкообразного флуоресцеинамина к 95%-ному этиловому спирту, взятому в объеме 9 мл, и последующего перемешивания в течение 10 мин с ограждением от света получали раствор А;
(3) путем добавления порошкообразного хлористого этилена (ЕЭС -сокращенное обозначение N-(3диметиаминопропил)-Ы-этилкарбодиимид гидрохлорида (N-(3-^^теΐЬу1ат^ηο ргору1)-Н-е1йу1 са^Ъοά^^тИе Ьуά^οсЫο^^άе); от компании "Сигма" (81дта)) в количестве 359 мг к буферу МЕ§, взятому в объеме 9 мл, и последующего перемешивания в течение 10 мин получали раствор В;
(4) путем добавления порошкообразного нормального гидроксисукцинимида от компании "Сигма" (81дта) в количестве 216 г к буферу МЕ§, взятому в объеме 9 мл, и последующего перемешивания в течение 10 мин получали раствор С;
(5) раствор А в объеме 3 мл медленно добавляли по каплям к 0,5%-ному раствору гиалуроновой кислоты, взятому в объеме 50 мл, после чего полученную смесь в течение 10 мин подвергали перемешиванию с ограждением от света;
(6) раствор В в объеме 3 мл и раствор С в объеме 5 мл по отдельности по каплям добавляли к раствору, полученному на шаге (5), после чего полученную смесь в течение 10 мин подвергали перемешиванию с ограждением от света;
- 10 029940
(7) 0,02 моль буфер МЕЗ медленно добавляли к раствору, полученному на шаге (6) до достижения объема 100 мл, после чего полученную смесь подвергали перемешиванию в течение 24 ч при комнатной температуре с ограждением от света;
(8) полученный в результате реакции продукт вливали в диализную трубку (молекулярная масса: в диапазоне приблизительно от 12000 до 14000 Да) с дистиллированной водой в объеме 5 л в качестве диализного раствора, после чего полученную смесь подвергали перемешиванию в течение пяти суток при 4°С с ограждением от света, при этом диализный раствор меняли каждые 12 ч до тех пор, пока диализный раствор не лишался флуоресценции;
(9) жидкость после диализа разливали в пластиковые тубы для центрифугирования объемом 50 см3 и помещали на ночь в морозильную камеру при температуре -20°С, после чего выполняли сушку в сублимационной сушильной установке с ограждением от света;
(10) полученную в результате сушки порошкообразную флуоресцентную гиалуроновую кислоту хранили в рефрижераторе при температуре -20°С;
(11) порошкообразную флуоресцентную гиалуроновую кислоту в количестве 50 мг медленно добавляли к забуференному фосфатом физиологическому раствору, взятому в объеме 10 мл, после чего полученную смесь подвергали перемешиванию в течение 6 ч до полного растворения порошка.
3. Ткань толстого кишечника крыс Спрага-Доули (ЗБ-та!) в возрасте от семи до восьми недель вырезали скальпелем и затем промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором, после чего нарезали на участки длиной 3-4 см с окончательным пропитыванием забуференным фосфатом физиологическим раствором.
4. Пораженную ткань толстого кишечника приготовляли путем натирания зубной щеткой двадцатью движениями в продольном направлении с последующим пропитыванием забуференным фосфатом физиологическим раствором.
5. Нормальную и пораженную ткани толстого кишечника помещали в лунки 12-луночного планшета, после чего в каждую лунку добавляли 0,5%-ный раствор флуоресцентной гиалуроновой кислоты в количестве 1 мл, а затем встряхивали планшет в течение 2 ч при комнатной температуре. Излишек раствора флуоресцентной гиалуроновой кислоты отсасывали 2 ч спустя, после чего ткани помещали на 10 мин в забуференный фосфатом физиологический раствор для пропитывания с трехкратным удалением забуференного фосфатом физиологического раствора.
6. Очищенную ткань толстого кишечника помещали в лунки 12-луночного планшета выстилающим слоем кверху, после чего помещали на платформу системы отображения ίη νίνο от компании "Ксеноген" (Хеподеп)). Параметр по умолчанию был установлен на основе зеленого флуоресцентного протеина, в то время как возбуждение было при длине волны 465 нм, а эмиссия при длине волны 500 нм, после чего изображение снималось компьютерной программой.
7. Все величины - это средние значения по η наблюдениям. Гистологический показатель анализировали согласно критерию Стьюдента.
Результаты.
Флуоресцентный показатель был определен численно и упорядочен, как показано на фиг. 2. Флуоресцентный показатель нормальной ткани толстого кишечника был принят за единицу. Другие ткани толстого кишечника были калиброваны определенной величиной. Полученный результат с очевидностью свидетельствует, что степень всасывания разновидностей гиалуроновой кислоты с одним и тем же средним значением молекулярной массы поврежденными тканями толстого кишечника является более высокой, чем степень их всасывания нормальными тканями толстого кишечника (Р < 0,01). Сравнение разновидностей гиалуроновой кислоты с тремя различными средними значениями молекулярной массы в отношении их всасывания поврежденными тканями толстого кишечника с очевидностью свидетельствует, что флуоресцентный показатель всасывания гиалуроновой кислоты со средним значением молекулярной массы 350 тыс Да выше, чем флуоресцентные показатели всасывания двух других разновидностей гиалуроновой кислоты с другими средними значениями молекулярной массы (2 и 1 млн Да). Кроме того, флуоресцентный показатель всасывания гиалуроновой кислоты со средним значением молекулярной массы 1 млн Да как нормальными, так и поврежденными тканями толстого кишечника выше, чем флуоресцентный показатель всасывания гиалуроновой кислоты со средним значением молекулярной массы 2 млн Да.
Пример 4. Изменение массы тела крыс при введении и без введения в организм животных гиалуроновой кислоты с целью лечения колита.
Процедура.
1. Назначение испытаний. Индуцирование колита у свободных от специфической флоры крыс Спрага-Доули с помощью 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислоты с целью оценки лечебного или профилактического действия двух разновидностей гиалуроновой кислоты, различающихся пропорцией смешения.
2. Цель испытаний. Препарат ΙΒΌ98, содержащий низкомолекулярную гиалуроновую кислоту и высокомолекулярную гиалуроновую кислоту (при этом среднее значение молекулярной массы низкомолекулярной гиалуроновой кислоты составляло 2 млн Да, а среднее значение молекулярной массы высо- 11 029940
комолекулярной гиалуроновой кислоты составляло 350 тыс Да), перемешанные в пропорциях 8:2 и 1:1 по массе, были категоризированы как группа А и группа В соответственно и растворены в забуференном фосфатом физиологическом растворе до получения концентрации 0,125% (мас./об.).
3 Методика.
(1) Объект испытаний. Отбирали крыс восьминедельного возраста и распределяли их в три группы: животных группы А лечили смесью высокомолекулярной гиалуроновой кислоты и низкомолекулярной гиалуроновой кислоты в соотношении 8:2;
животных группы В лечили смесью высокомолекулярной гиалуроновой кислоты и низкомолекулярной гиалуроновой кислоты в соотношении 1:1;
животных группы С лечили забуференным фосфатом физиологическим раствором вместо гиалуроновой кислоты.
(2) Животные: крысы всех испытуемых групп голодали в течение двух дней. В испытательный день 1 животные были анестезированы для введения 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислоты (концентрация 50 мг/мл) в объеме 1 мл через прямую кишку. В течение испытательных дней 4-14 животным групп А и В ежедневно вводили через прямую кишку соответствующий препарат ΙΒΌ98 в объеме 1 мл. В испытательный день 9 измеряли массу тела у половины животных групп А и В. Массу тела второй половины животных измеряли в испытательный день 14. Все крысы контрольной группы голодали в течение двух дней. В испытательный день 1 животные были анестезированы для введения 2,4,6тринитробензолсульфоновой кислоты (концентрация 50 мг/мл) в объеме 1 мл через прямую кишку. В течение испытательных дней 4-14 животным этой группы ежедневно вводили через прямую кишку забуференный фосфатом физиологический раствор в объеме 1 мл. В испытательный день 9 измеряли массу тела у половины животных контрольной группы С. Изменения массы тела другой половины крыс контрольной группы С определяли в испытательный день 14.
Результаты.
1. Показатель воспаления: в испытаниях, проведенных при создании предлагаемого изобретения, изменение массы тела использовалось в качестве показателя для оценки положительного эффекта при лечении воспалительного заболевания кишечника. Изменение массы тела является удобным и прямым показателем результата лечения.
2. Тенденция изменения массы тела свидетельствует, что у подопытных животных обеих групп А и В на протяжении испытательных дней 1-14 наблюдается положительный эффект лечения колита, который относится к воспалительным заболеваниям кишечника (см. фиг. 5А и 5В). При сравнении изменений средней массы тела у животных подопытных групп и животных контрольной группы видно, что на протяжении испытательных дней 1-14 эффект лечения колита у подопытных животных групп, получавших лечение с помощью гиалуроновой кислоты, выше, чем у животных контрольной группы даже в испытательный день 14 (см. фиг. 5В).
Пример 5. Действие гиалуроновой кислоты на течение аллергического заболевания.
Процедура.
1. Назначение испытаний. Индуцирование аллергического заболевания у свободных от специфической флоры крыс Спрага-Доули.
2. Цель испытаний. Препарат ΙΒΌ98, содержащий низкомолекулярную гиалуроновую кислоту и высокомолекулярную гиалуроновую кислоту (при этом среднее значение молекулярной массы низкомолекулярной гиалуроновой кислоты составляло 2 млн Да, а среднее значение молекулярной массы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты составляло 350 тыс Да), перемешанные в пропорции 1:1 по массе, растворяли в забуференном фосфатом физиологическом растворе с получением раствора гиалуроновой кислоты в концентрации 0,125% (мас./об.).
3 Методика.
(1) Объект испытаний. Отбирали девять крыс в возрасте восемь недель и случайным образом распределяли в две группы: контрольная группа (введение только забуференного фосфатом физиологического раствора) состояла из четырех животных, а подопытная группа (лечение гиалуроновой кислотой) состояла из пяти животных.
(2) В течение испытательных дней 1-7 крысам внутрибрюшинно ежедневно вводили физиологический раствор, содержащий яичный альбумин (в количестве 1 мг) и квасцы (в количестве 10 мг). В течение испытательных дней 8-13 за состоянием животных только наблюдали. В течение испытательных дней 14-27 с помощью микропипетки в обе носовые выемки капали яичный альбумин в физиологическом растворе (10 мкг/10 мкл в каждую ноздрю). Эффект гиалуроновой кислоты на носовые симптомы у крыс после антигенной провокации оценивали в день 28 и в день 30 после общей сенсибилизации. За 1 ч до капельного введения яичного альбумина животным капали раствор гиалуроновой кислоты или забуференный фосфатом физиологический раствор (25 мкл в каждую ноздрю). После закапывания яичного альбумина в физиологическом растворе (10 мкг/10 мкл в каждую ноздрю) в обе носовые выемки животных помещали в наблюдательные камеры (по одному в камеру) и считали почесывания носа в течение 30 мин. Частоту почесываний носа определяли как количество почесываний носа каждые 30 мин).
- 12 029940
Результаты.
1. Показатель смягчения аллергических симптомов: в качестве показателя смягчения симптомов аллергии использовалась частота почесываний носа.
2. Эффект образца гиалуроновой кислоты на индуцированные антигеном аллергические симптомы проиллюстрирован на фиг. 6. Средняя частота почесываний носа при индуцировании аллергических симптомов яичным альбумином составляла 56,25±16,1 раза/30 мин в день 28 и 70,0±41,3 раза/30 мин в день 30. У животных из группы, к которой применяли раствор гиалуроновой кислоты, частота почесываний носа по сравнению с контрольной группой значительно уменьшалась в день 28 и очевидным образом была ниже в день 30.
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение композиции для использования при лечении или профилактике расстройства или заболевания слизистой оболочки дыхательных путей, содержащей терапевтически эффективное количество смеси разных разновидностей гиалуроновой кислоты, содержащей гиалуроновую кислоту с низким средним значением молекулярной массы (низкомолекулярная гиалуроновая кислота) и гиалуроновую кислоту с высоким средним значением молекулярной массы (высокомолекулярная гиалуроновая кислота), при этом среднее значение молекулярной массы низкомолекулярной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 50 тыс Да до 1,5 млн Да, а среднее значение молекулярной массы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 1,5 до 5 млн Да, при этом значение 1,5 млн Да исключено как из диапазона молекулярной массы низкомолекулярной гиалуроновой кислоты, так и из диапазона молекулярной массы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты, при этом средние значения молекулярной массы низкомолекулярной гиалуроновой кислоты и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты различаются по меньшей мере на 0,5 млн Да, а соотношение низкомолекулярной гиалуроновой кислоты и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты в смеси находится в диапазоне от 20:80 до 80:20 по массе.
- 2. Применение по п.1, в котором среднее значение молекулярной массы низкомолекулярной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 0,1 до 1,5 млн Да.
- 3. Применение по п.2, в котором среднее значение молекулярной массы низкомолекулярной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 0,1 до 0,5 млн Да.
- 4. Применение по п.1, в котором среднее значение молекулярной массы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 1,5 до 3,5 млн Да.
- 5. Применение по п.4, в котором среднее значение молекулярной массы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 1,5 до 2,5 млн Да.
- 6. Применение по п.1, в котором низкомолекулярная гиалуроновая кислота и высокомолекулярная гиалуроновая кислота находятся в соотношении 1:1 по массе.
- 7. Применение по п.1, в котором упомянутая композиция является жидкой лекарственной формой, а упомянутое терапевтически эффективное количество смеси разных разновидностей гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 0,05 до 50 мг/мл.
- 8. Применение по п.7, в котором упомянутая композиция является жидкой лекарственной формой, а упомянутое терапевтически эффективное количество смеси разных разновидностей гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 0,05 до 5 мг/мл.
- 9. Применение по п.1, в котором расстройство или заболевание слизистой оболочки дыхательных путей имеет симптомы воспаления, аллергической реакции или кровотечения.
- 10. Применение по п.1, в котором расстройство или заболевание слизистой оболочки дыхательных путей выбрано из группы: аллергический ринит, бронхит.
- 11. Применение по п.1, в котором композиция дополнительно содержит эксципиент для получения и введения в организм пациента лекарственной формы для дыхательного тракта.
- 12. Применение по п.11, в котором упомянутая лекарственная форма для дыхательного тракта выбрана из группы: аэрозоль, ингаляция.
- 13. Применение по п.10, в котором композицию используют в качестве адъюванта при лечении аллергического ринита или бронхита, используемого совместно с антигистаминными, антиаллергическими, антиконгестивными, стероидными или противоастматическими лекарственными средствами.- 13 029940
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11173628.6A EP2545925B1 (en) | 2011-07-12 | 2011-07-12 | Compositions comprising hyaluronic acid for treating and preventing mucosa related diseases |
| PCT/US2012/045259 WO2013009519A2 (en) | 2011-07-12 | 2012-07-02 | Materials for treating and preventing mucosa related disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201300609A1 EA201300609A1 (ru) | 2014-06-30 |
| EA029940B1 true EA029940B1 (ru) | 2018-06-29 |
Family
ID=45406907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201300609A EA029940B1 (ru) | 2011-07-12 | 2012-07-02 | Применение композиции для лечения и профилактики заболевания слизистой оболочки дыхательных путей |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20140010847A1 (ru) |
| EP (1) | EP2545925B1 (ru) |
| JP (1) | JP2014523435A (ru) |
| KR (1) | KR20130099193A (ru) |
| CN (1) | CN103702671A (ru) |
| AU (1) | AU2012283037A1 (ru) |
| BR (1) | BR112013020809A2 (ru) |
| CA (1) | CA2823786C (ru) |
| EA (1) | EA029940B1 (ru) |
| ES (1) | ES2665254T3 (ru) |
| WO (1) | WO2013009519A2 (ru) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101412776B1 (ko) * | 2013-03-11 | 2014-07-01 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 각결막염 치료용 점안제 조성물 및 이의 제조 방법 |
| US9572832B2 (en) * | 2013-08-29 | 2017-02-21 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Compound of glycosaminoglycan and its fabrication method as well as application |
| KR102237601B1 (ko) | 2013-10-31 | 2021-04-08 | 삼성전자주식회사 | 자석 매립형 모터 및 자석 매립형 모터를 가지는 압축기 |
| EP2985019B1 (en) | 2014-08-16 | 2021-10-20 | Church & Dwight Co., Inc. | Nasal composition having anti-viral properties |
| EP2985027B1 (en) | 2014-08-16 | 2021-03-31 | Church & Dwight Co., Inc. | Nasal composition comprising mixture of hyaluronic acids and saline solution |
| CN104606224A (zh) * | 2015-01-13 | 2015-05-13 | 河北柯瑞生物医药有限公司 | 一种清洗液及其制备方法 |
| WO2016120684A1 (en) * | 2015-01-27 | 2016-08-04 | Apharm S.R.L. | Combination of hyaluronic acid and macrogol and pharmaceutical compositions containing it |
| KR101911377B1 (ko) * | 2016-12-01 | 2018-10-25 | 주식회사 진켐 | 항염 조성물 |
| IT201700057635A1 (it) * | 2017-05-26 | 2018-11-26 | Drugs Minerals And Generics Italia S R L In Forma Abbreviata D M G Italia S R L | Composizione per uso nel trattamento dei sintomi extra-esofagei del reflusso gastrico |
| GB201713362D0 (en) * | 2017-08-21 | 2017-10-04 | Givaudan Sa | Improvements in or relating to organic compounds |
| US10857020B2 (en) | 2017-09-14 | 2020-12-08 | Olympus Corporation | Gastrointestinal track constricting method |
| US10555801B2 (en) | 2018-03-05 | 2020-02-11 | Olympus Corporation | Gastrointestinal-tract constricting method |
| US10561489B2 (en) | 2018-03-05 | 2020-02-18 | Olympus Corporation | Gastrointestinal-tract constricting method |
| US10918454B2 (en) * | 2018-04-02 | 2021-02-16 | Olympus Corporation | Gastrointestinal tract constricting method |
| JP2021521280A (ja) * | 2018-04-12 | 2021-08-26 | マトルクス セラピューティクス コーポレーション | 弾性線維分解を治療するための組成物及び方法 |
| KR102188593B1 (ko) * | 2019-04-03 | 2020-12-09 | 서울대학교산학협력단 | 두 가지의 상이한 분자량의 히알루론산을 포함하는 인공타액 |
| IT201900024958A1 (it) * | 2019-12-20 | 2021-06-20 | Neilos S R L | Composizione per la protezione della mucosa gastro-intestinale e per la prevenzione e il trattamento di patologie ad essa associate |
| KR102501175B1 (ko) * | 2020-02-03 | 2023-02-16 | 엠앤에이치바이오 주식회사 | 난청 치료용 제어 방출형 제제 및 이의 제조방법 |
| IT202000003092A1 (it) * | 2020-02-17 | 2021-08-17 | Neilos S R L | Composizione per la protezione della mucosa gastro-intestinale e per la prevenzione e il trattamento di patologie ad essa associate |
| IT202100002531A1 (it) * | 2021-02-04 | 2022-08-04 | Biofficina Srls | Bevanda funzionale antiossidante ed antinfiammatoria |
| WO2022170405A1 (pt) * | 2021-02-12 | 2022-08-18 | Master Indústria E Comércio De Produtos Odontológicos E Farmacêuticos Ltda Me | Composição farmacêutica de hialuronato de sódio aquosa em forma de spray nasal |
| CN116059241A (zh) * | 2021-11-04 | 2023-05-05 | 华熙生物科技股份有限公司 | 提高机体免疫力、促进胃肠道健康的含透明质酸或其盐的组合物及其应用 |
| CN116114882A (zh) * | 2022-09-19 | 2023-05-16 | 张司晨 | 一种促进消化道黏膜修复的组合物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110166098A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Wu Tsung-Chung | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease |
| US20110166100A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Wu Tsung-Chung | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease |
| US20110166099A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Wu Tsung-Chung | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1229075B (it) | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
| CA1291123C (en) | 1986-03-14 | 1991-10-22 | Abraham Nimrod | Heavy metal salts of hyaluronic acid useful as antimicrobial agents |
| US5492936A (en) | 1990-11-30 | 1996-02-20 | Allergan, Inc. | Bimodal molecular weight hyaluronate formulations and methods for using same |
| IN181358B (ru) | 1995-02-14 | 1998-05-30 | Bioniche Inc | |
| IT1281876B1 (it) * | 1995-05-10 | 1998-03-03 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Acido ialuronico e suoi derivati esterei per la preparazione di matrici per il rilascio controllato di farmaci. |
| CA2154103C (en) * | 1995-07-18 | 1998-02-24 | Samuel Simon Asculai | Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain |
| DE60034667T2 (de) * | 1999-02-01 | 2008-03-13 | Dermal Research Laboratories, Inc. | Pharmazeutische zusammensetzung aus komplexen kohlenhydraten und deren anwendung |
| JP2003089647A (ja) * | 1999-03-10 | 2003-03-28 | Takada Seiyaku Kk | 関節性疾患治療剤 |
| EP1292314A2 (en) * | 2000-05-23 | 2003-03-19 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury comprising the use of glycosaminoglycans |
| ATE417617T1 (de) | 2001-03-15 | 2009-01-15 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Mittel zur steurung der expression von il-12 |
| US20030171332A1 (en) | 2001-05-23 | 2003-09-11 | Abraham William M. | Treatment of respiratory conditions associated with bronchoconstriction with aerosolized hyaluronic acid |
| JP4335005B2 (ja) | 2001-10-18 | 2009-09-30 | 生化学工業株式会社 | 炎症性腸疾患処置剤 |
| DE10240635A1 (de) | 2002-09-03 | 2004-03-11 | Arvinmeritor Gmbh | Führungsmechanik für einen Deckel eines Schiebehebedachs |
| US7060691B2 (en) * | 2002-10-10 | 2006-06-13 | Giuseppe Petrigni | Pharmaceutical colloidal preparation useful in the treatment of respiratory diseases |
| CN1314361C (zh) * | 2003-04-02 | 2007-05-09 | 李安虎 | 一种关节保健饮品或食品及其制备方法 |
| DK1677806T3 (da) | 2003-10-09 | 2009-02-23 | Robert John Petrella | Sammensætninger til behandling af akut og overbelastningsforårsaget forstuvning og forstrækning ved anvendelse af hyaluronsyre |
| DE10356248A1 (de) | 2003-11-13 | 2005-06-23 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Rhinitiden |
| US7879818B2 (en) | 2005-12-23 | 2011-02-01 | Janos Borbely | Hyaluronic acid-based cross-linked nanoparticles |
| WO2007131546A1 (en) * | 2006-05-11 | 2007-11-22 | Sandra Gobbo | Hyaluronic acid binary mixtures and therapeutic use thereof |
| KR100927579B1 (ko) | 2006-12-13 | 2009-11-23 | 주식회사 엘지생명과학 | 히아루론산 및/또는 그것의 염을 함유하는 아토피성피부염의 개선 및 치료를 위한 조성물 |
| US9597277B2 (en) * | 2006-12-22 | 2017-03-21 | Croma-Pharma Gesellschaft M.B.H. | Use of polymers |
| KR20080074583A (ko) * | 2007-02-09 | 2008-08-13 | 주식회사 핸슨바이오텍 | 히알루론산으로 이루어지는 알러지 질환 예방 및 치료용약제, 식품 및 화장품 |
| IT1396468B1 (it) | 2008-11-11 | 2012-12-14 | Farma Derma Srl | Uso topico di acido ialuronico ad azione filmogena in preparati per il trattamento e profilassi di patologie delle vie respiratorie. |
| TWI516269B (zh) * | 2009-08-14 | 2016-01-11 | 禾伸堂生技股份有限公司 | 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物 |
| TWI383796B (zh) * | 2009-08-14 | 2013-02-01 | Holy Stone Healthcare Co Ltd | Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer |
| HUE037474T2 (hu) * | 2011-07-07 | 2018-08-28 | Holy Stone Healthcare Co Ltd | Készítmény gyulladással kapcsolatban rendellenesség kezelésében és megelõzésében történõ alkalmazásra |
-
2011
- 2011-07-12 ES ES11173628.6T patent/ES2665254T3/es active Active
- 2011-07-12 EP EP11173628.6A patent/EP2545925B1/en active Active
-
2012
- 2012-07-02 JP JP2014520210A patent/JP2014523435A/ja active Pending
- 2012-07-02 AU AU2012283037A patent/AU2012283037A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-02 US US13/996,952 patent/US20140010847A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-02 CN CN201280004393.2A patent/CN103702671A/zh active Pending
- 2012-07-02 BR BR112013020809A patent/BR112013020809A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-07-02 CA CA2823786A patent/CA2823786C/en active Active
- 2012-07-02 EA EA201300609A patent/EA029940B1/ru unknown
- 2012-07-02 WO PCT/US2012/045259 patent/WO2013009519A2/en active Application Filing
- 2012-07-02 KR KR1020137018070A patent/KR20130099193A/ko not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-08-26 US US15/248,146 patent/US10709731B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110166098A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Wu Tsung-Chung | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease |
| US20110166100A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Wu Tsung-Chung | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease |
| US20110166099A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Wu Tsung-Chung | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2012283037A1 (en) | 2013-07-11 |
| ES2665254T3 (es) | 2018-04-25 |
| NZ613779A (en) | 2015-07-31 |
| EP2545925B1 (en) | 2018-02-14 |
| JP2014523435A (ja) | 2014-09-11 |
| CA2823786C (en) | 2017-01-17 |
| EP2545925A1 (en) | 2013-01-16 |
| US10709731B2 (en) | 2020-07-14 |
| BR112013020809A2 (pt) | 2018-07-10 |
| US20140010847A1 (en) | 2014-01-09 |
| EA201300609A1 (ru) | 2014-06-30 |
| CN103702671A (zh) | 2014-04-02 |
| US20160361347A1 (en) | 2016-12-15 |
| WO2013009519A3 (en) | 2013-03-07 |
| KR20130099193A (ko) | 2013-09-05 |
| WO2013009519A2 (en) | 2013-01-17 |
| CA2823786A1 (en) | 2013-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA029940B1 (ru) | Применение композиции для лечения и профилактики заболевания слизистой оболочки дыхательных путей | |
| EA029905B1 (ru) | Применение композиции для лечения или профилактики заболевания, связанного с воспалением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у млекопитающего животного или человека | |
| KR930003117B1 (ko) | 황산화 이당류를 활성성분으로 함유하는 염증예방 또는 치료용 제약조성물 | |
| JP6000397B2 (ja) | キトサン化合物を用いて創傷を処置するための方法および組成物 | |
| TW201434497A (zh) | 含聚葡萄糖胺的劑型 | |
| US8722644B2 (en) | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer | |
| TWI446915B (zh) | 玻尿酸混合物用於製造治療或預防黏膜相關病變或疾病之組成物的用途 | |
| US9029347B2 (en) | Method and mixture for treating and preventing inflammatory bowel disease | |
| NZ613779B2 (en) | Materials for treating and preventing mucosa related disease | |
| NZ611857B2 (en) | Composition for use in treating and preventing inflammation related disorder |